(57)【要約】  本発明は、筋細胞または脂肪細胞分化調節作用を有し、糖尿病、肥満症、脂質異常症等の疾患等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物を提供する。  本発明は、式：2012008549.tif 000031〔式中、各記号は明細書記載のとおり〕で表される化合物またはその塩を提供する。
2012008549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012008549.tif 000028
〔式中、
Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、
ＸはＣＨまたはＮを示し、
Ｙは結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、
Ｌ１はＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基またはＣ２−６アルキニレン基を示し、
Ｌ２はＣ1−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基またはＣ２−６アルキニレン基を示し、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は（１）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員複素環基、（２）ベンゼン環と５または６員複素環との縮合複素環基であり、該縮合複素環基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、（３）−ＰＯ（ＯＲ３）２または（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４を示し、
Ｒ３はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４はＣ１−６アルキル基を示し、および
ｍは０、１または２を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｌ1がＣ２−６アルケニレン基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｌ２がＣ１−６アルキレン基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａが、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｙが結合手または−Ｏ−である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２が
（1）１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル、オキサジアゾリルまたはモルホリニル、
（2）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいベンズイミダゾリル、
（3）−ＰＯ（ＯＣＨ３）２または−ＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２、または
（4）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ３
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イルである請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
式（II）：
【化２】
2012008549.tif 000029
〔式中の記号は請求項１と同意義である。〕で表される請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
式（II）：
【化３】
2012008549.tif 000030
〔式中、
Ａが、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、結合手または−Ｏ−であり、
Ｌ１が、Ｃ２−６アルケニレン基であり、
Ｌ２が、Ｃ１−６アルキレン基であり、
Ｒ１が、水素原子であり、および
Ｒ２が、
（1）１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イル、
（2）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいベンズイミダゾール−１−イル、
（3）−ＰＯ（ＯＣＨ３）２または−ＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２、または
（4）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ３
である。〕で表される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミドまたはその塩。
【請求項１１】
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミドまたはその塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１３】
筋細胞または脂肪細胞分化調節薬である請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
筋細胞または脂肪細胞分化関連疾患の予防または治療剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１５】
糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防または治療剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防または治療方法。
【請求項１７】
糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１８】
糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防または治療に使用するための請求項１記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として優れた性質を有する新規複素環化合物およびその用途に関する。詳しくは、本発明は、筋細胞または脂肪細胞分化調節作用を有し、筋芽細胞の分化促進、脂肪細胞の分化抑制、またはNF-kBの活性化を阻害することに基づく種々の薬理作用を示し、糖尿病、肥満症、脂質異常症等の筋細胞または脂肪細胞分化調節関連疾患の予防・治療剤として有用な複素環化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグおよびその用途等に関する。
［発明の背景］【０００２】
筋芽細胞分化、脂肪細胞分化、またはNF-kBの活性化は、各種疾患において重要な役割をはたしていると考えられている。例えば糖尿病、肥満症、脂質異常症等の疾患においては、筋芽細胞分化抑制、脂肪細胞分化促進、またはNF-kB活性が亢進し、疾患の発症、増悪に関わっていると考えられている。実際に、脂肪組織量が増加した状態である肥満症は糖尿病、高血圧、脂質異常症等のリスクファクターであり、また、糖尿病および肥満症では筋量が低下すると報告されている。Diabetes (2006)55, 1813-1818（非特許文献１）には、２型糖尿病患者では筋量が低下していることが記載されており、Mechanisms of Ageing and Development (2003)124, 495-502（非特許文献２）には、体幹の肥満と筋量の低下に関連があることが示されている。プロテアソーム阻害剤によってNF-kB経路が抑制されると筋量が増加するとの報告もある。
骨格筋は、ヒトでは600以上存在して体重に占める割合が最も大きい組織であり、インスリン刺激により糖を消費する。一方、肥満症は脂肪組織量が増加した状態であり、肥満時の脂肪細胞からはアディポネクチンの分泌低下およびTNF-α等の炎症性サイトカイン等の分泌亢進によりインスリン抵抗性等による代謝異常または臓器障害が生じると考えられている。これらのことから、筋量の増加および脂肪細胞の分化抑制は糖脂質代謝の改善に役立つと考えられている。
ステロイドホルモンは、筋量を増加することが知られている。しかしながら、ステロイドホルモンにはさまざまな副作用も知られている。ミオスタチンの抗体およびミオスタチンの受容体であるアクチビンの可溶化受容体により筋量を増加させることも検討されているが、未だ実用化されていない。また、ステロイドホルモン、ミオスタチンの抗体またはアクチビンの可溶化受容体による脂肪細胞分化抑制作用は報告されていない。
糖尿病、肥満症、脂質異常症等の予防・治療薬のニーズは依然として高く、強力かつ副作用の少ない治療薬の開発が切望されている。【０００３】
ＵＳ２００５／０２７７６３８（特許文献１）およびＵＳ２００５／０１３７２４３（特許文献２）には、下式【０００４】
【化１】
2012008549.tif 000003
【０００５】
［式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選ばれ；
Ｂはアルキレン、アルケニル、カルボニルアルキル、シクロアルキル、−ＮＲｂ−および−ＮＲｂ−アルキル；
Ｄは結合手またはアルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルからなる群から選ばれ；
Ｅはアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、アルコキシ、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、 アリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、アリール−ＮＨ−、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリールアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリールアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アリールアルキル−ＮＨ−、アリールアルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリールアルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、アリールアルコキシ、アリールアルキル−Ｓ−、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−ＮＨ−、シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルコキシ、シクロアルキル−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルケニル−ＮＨ−、シクロアルケニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニル−Ｓ−、シクロアルケニル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルケニル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロサイクル、ヘテロサイクル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロサイクル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロサイクル−ＮＨ−、ヘテロサイクル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロサイクル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロサイクル−Ｏ−、ヘテロサイクル−Ｓ−、ヘテロサイクル−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロサイクル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロサイクルアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロサイクルアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロサイクルアルキル−ＮＨ−、ヘテロサイクルアルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロサイクルアルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロサイクルアルキル−Ｏ−、ヘテロサイクルアルキル−Ｓ−、ヘテロサイクルアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロサイクルアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−からなる群から選ばれ；
Ｒ１は水素およびアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ３はＲｃＲｄＲ−；
Ｒ４は水素およびアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４およびＲｃは互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく；
Ｒ５はそれぞれ独立して水素およびアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒaは水素およびアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒｂは水素およびアルキルからなる群から選ばれ；
ＲｂおよびＲ１は互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選ばれ、またはＲｃおよびＲｄは互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく；
Ｚは水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれ；
ｍは１、２、または３である。但し、Ｂが−ＮＲｂ−または−ＮＲｂ−アルキルの場合、Ｄはアルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルからなる群から選ばれる。］
で表される化合物等がメラニン凝集ホルモン拮抗薬として摂食障害、肥満症、生殖異常、精神疾患等の予防・治療用途を有することが開示されている。【０００６】
また、ＷＯ０２／５００９１（特許文献３）には、下式【０００７】
【化２】
2012008549.tif 000004
【０００８】
［式中、Ｒは水素、シアノ、（ＣＨ２）ｎＡ−Ｘ−Ｒ４または（ＣＨ２）ｎＲ５；
Ａは−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ６］−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ７）−；
Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニル；
Ｒ２は水素またはヒドロキシル保護基；
Ｒ３は水素またはハロゲン；
Ｘは結合手、鎖状Ｃ１−１０アルキレン、鎖状Ｃ２−１０アルケニレンまたは鎖状Ｃ２−１０アルキニレンであり、それらの鎖状基は（i）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（ＮＯＲ６）−から選ばれる２価の基を間に有してもよい、および／または（ii）Ｃ１−４アルキル、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、＝ＮＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｙ）ＮＲ９または置換されていてもよいフェニル；
Ｒ４は水素、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよい９から１０員の縮合二環炭素環、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、５員のヘテロアリールは酸素原子、硫黄原子、窒素原子の少なくとも１個のヘテロ原子を含み、６員のヘテロアリールは１個から３個の窒素原子を含む、置換されていてもよい５−６員ヘテロサイクリック、またはＲ４は酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含む少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい９または１０員の縮合二環へテロサイクリック；
Ｒ５は少なくとも１個の窒素原子を含む５または６員のヘテロサイクリックであり、オキソ基または酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する９または１０員の縮合二環へテロサイクリックから選ばれる１個または２個の群によって置換されていてもよい；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル、１個または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニル；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、フェニル（１個または２個のＣ１−４アルキルによって置換されていてもよい）またはＲ８およびＲ９は独立してフェニル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール、または１個から３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシから選ばれる１個または２個の群によって置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
Ｙは酸素原子または硫黄原子；ｎは０または１から３の整数；
ｍは０、１または２。］で表される化合物等が全身または局所の細菌感染等の予防・治療用途を有することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＵＳ２００５／０２７７６３８
【特許文献２】ＵＳ２００５／０１３７２４３
【特許文献３】ＷＯ０２／５００９１
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Diabetes (2006)55, 1813-1818
【非特許文献２】Mechanisms of Ageing and Development (2003)124, 495-502
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、糖尿病、肥満症、脂質異常症等の疾患等の筋細胞または脂肪細胞分化調節関連疾患の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬理作用、物理化学的性質等を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、式（Ｉ）：【００１３】
【化３】
2012008549.tif 000005
【００１４】
〔式中、
Ａは置換されていてもよいベンゼン環を示し、
ＸはＣＨまたはＮを示し、
Ｙは結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、
Ｌ１はＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基またはＣ２−６アルキニレン基を示し、
Ｌ２はＣ1−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基またはＣ２−６アルキニレン基を示し、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は（１）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員複素環基、（２）ベンゼン環と５または６員複素環との縮合複素環基であり、該縮合複素環基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、（３）−ＰＯ（ＯＲ３）２または（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４を示し、
Ｒ３はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４はＣ１−６アルキル基を示し、および
ｍは０、１または２を示す。〕
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、筋細胞または脂肪細胞分化調節作用を有し、筋芽細胞の分化促進、脂肪細胞の分化抑制、または/およびNF-kBの活性化を阻害することに基づく種々の薬理作用を示し、糖尿病、肥満症、脂質異常症等の筋細胞または脂肪細胞分化調節関連疾患の予防・治療に有用であることを初めて見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。【００１５】
すなわち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）；
（２）Ｌ1がＣ２−６アルケニレン基である上記（１）記載の化合物またはその塩；
（３）Ｌ２がＣ１−６アルキレン基である上記（１）または（２）記載の化合物またはその塩；
（４）Ａが、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、上記（１）、（２）または（３）記載の化合物またはその塩；
（５）Ｙが結合手または−Ｏ−である上記（１）、（２）、（３）または（４）記載の化合物またはその塩；
（６）Ｒ２が
（1）１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル、オキサジアゾリルまたはモルホリニル、
（2）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいベンズイミダゾリル、
（3）−ＰＯ（ＯＣＨ３）２または−ＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２、または
（4）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ３
である、上記（１）、（２）、（３）、（４）または（５）記載の化合物またはその塩；
（６Ａ）Ｒ２が、１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリルまたはモルホリニルである上記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の化合物またはその塩；
（７）Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イルである上記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の化合物またはその塩；
（７Ａ）Ｒ２が、−ＰＯ（ＯＣＨ３）２、−ＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である上記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の化合物またはその塩；
（７Ｂ）Ｒ２が、１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イルである上記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の化合物またはその塩；
（８）式（II）：【００１６】
【化４】
2012008549.tif 000006
【００１７】
〔式中の記号は上記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（６Ａ）、（７）、（７Ａ）または（７Ｂ）と同意義である。〕
で表される上記（１）記載の化合物またはその塩；
（９）式（II）：【００１８】
【化５】
2012008549.tif 000007
【００１９】
〔式中、
Ａが、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、結合手または−Ｏ−であり、
Ｌ１が、Ｃ２−６アルケニレン基であり、
Ｌ２が、Ｃ１−６アルキレン基であり、
Ｒ１が、水素原子であり、および
Ｒ２が、
（1）１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イル、
（2）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいベンズイミダゾール−１−イル、
（3）−ＰＯ（ＯＣＨ３）２または−ＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２、または
（4）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ３
である。〕で表される、上記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の化合物またはその塩；
（１０）(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミドまたはその塩；
（１１）(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミドまたはその塩；
（１１Ａ）上記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（６Ａ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８）、（９）、（１０）または（１１）記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
（１２）上記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（６Ａ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８）、（９）、（１０）、（１１）または（１１Ａ）記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（１３）筋細胞または脂肪細胞分化調節薬である上記（１２）記載の医薬；
（１４）筋細胞または脂肪細胞分化関連疾患の予防または治療剤である上記（１２）記載の医薬；
（１５）糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防または治療剤である上記（１２）記載の医薬；
（１６）上記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（６Ａ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８）、（９）、（１０）または（１１）記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防または治療方法；
（１７）糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防または治療剤を製造するための、上記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（６Ａ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８）、（９）、（１０）または（１１）記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
（１８）糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防または治療に使用するための（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（６Ａ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８）、（９）、（１０）または（１１）記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ；
等に関する。
【発明の効果】
【００２０】
化合物（Ｉ）は、筋細胞または／および脂肪細胞分化調節作用を有し、糖尿病、肥満症または脂質異常症等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。【００２１】
（発明の詳細な説明）
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。【００２２】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。【００２３】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキレン基」は、特に断りのない限り、
メチレン（−ＣＨ２−）；
エチレン（−（ＣＨ２）２−）；
−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−；
−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−；
−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−、等を意味する。【００２４】
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニレン基」は、特に断りのない限り、
−ＣＨ＝ＣＨ−；
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−；
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−；
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−；
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−；等を意味する。【００２５】
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニレン基」は、特に断りのない限り、
−Ｃ≡Ｃ−；
−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２−メチルブタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル等を意味する。【００２６】
Ａは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。【００２７】
Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」における「ベンゼン環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。【００２８】
該置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)４ないし７員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d) ４ないし７員複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) ４ないし７員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
（32）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（33）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（34）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００２９】
Ａは、好ましくは、
（1）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（2）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。【００３０】
Ａは、より好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環である。【００３１】
Ｘは、ＣＨまたはＮを示す。【００３２】
Ｙは、結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示す。
Ｙは、好ましくは、結合手または−Ｏ−である。
Ｙはより好ましくは、結合手である。【００３３】
Ｌ１は、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基またはＣ２−６アルキニレン基を示す。
Ｌ１は、好ましくは、Ｃ２−６アルケニレン基である。
Ｌ１は、より好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。【００３４】
Ｌ２は、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基またはＣ２−６アルキニレン基を示す。
Ｌ２は、好ましくは、Ｃ１−６アルキレン基である。
Ｌ２は、より好ましくは、メチレンまたはエチレンである。
Ｌ２は、さらにより好ましくは、エチレンである。【００３５】
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ１は、好ましくは水素原子である。【００３６】
Ｒ２は（１）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員複素環基、（２）ベンゼン環と５または６員複素環基との縮合複素環基であり、該縮合複素環基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、（３）−ＰＯ（ＯＲ３）２または（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４を示す。【００３７】
Ｒ２で示される「ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員複素環基」の「５または６員複素環基」としては、例えば、５または６員芳香族複素環基または５または６員非芳香族複素環基等が挙げられる。【００３８】
該５または６員芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基が挙げられる。【００３９】
５または６員芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。【００４０】
該５または６員非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員非芳香族複素環基が挙げられる。【００４１】
５または６員非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリン−４−イル）、チオモルホリニル（例、チオモルホリン−４−イル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基等が挙げられる。【００４２】
Ｒ２で示される「ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員複素環基」における「５または６員複素環基」は、好ましくは、イミダゾリル、オキサジアゾリルまたはモルホリニル（好ましくはオキサジアゾリルまたはモルホリニル、より好ましくはオキサジアゾリル）であり、より好ましくは、イミダゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イル（好ましくは１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イル、より好ましくは１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）である。【００４３】
Ｒ２で示される「ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員複素環基」は、好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル、オキサジアゾリルまたはモルホリニル（好ましくはオキサジアゾリルまたはモルホリニル、より好ましくはオキサジアゾリル）であり、より好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イル（好ましくは１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イル、より好ましくは１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）である。【００４４】
Ｒ２で示される「ベンゼン環と５または６員複素環との縮合複素環基であり、該縮合複素環基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい」の「縮合複素環基」としては、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）等の縮合複素環基が挙げられる。【００４５】
Ｒ２で示される「ベンゼン環と５または６員複素環との縮合複素環基であり、該縮合複素環基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい」の「縮合複素環基」は、好ましくは、ベンズイミダゾリルであり、より好ましくは、ベンズイミダゾール−１−イルである。【００４６】
Ｒ２で示される「ベンゼン環と５または６員複素環との縮合複素環基であり、該縮合複素環基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい」は、好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンズイミダゾリルであり、より好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンズイミダゾール−１−イルである。【００４７】
Ｒ２で示される「−ＰＯ（ＯＲ３）２」のＲ３は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示す。
Ｒ３は、好ましくは、メチルまたはエチルである。【００４８】
Ｒ２で示される「−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４」のＲ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。【００４９】
Ｒ４は、好ましくは、メチルである。【００５０】
Ｒ２で示される「−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４」のｍは、０、１または２を示す。【００５１】
ｍは、好ましくは、２である。【００５２】
Ｒ２は、好ましくは、
（1）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル、オキサジアゾリルまたはモルホリニル；
（2）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンズイミダゾリル;
（3）−ＰＯ（ＯＣＨ３）２または−ＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２；
（4）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ３；
等である。【００５３】
Ｒ２は、より好ましくは、
（1）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イル；
（2）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンズイミダゾール−１−イル;
（3）−ＰＯ（ＯＣＨ３）２または−ＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２；
（4）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ３；
等である。【００５４】
Ｒ２は、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イルである。【００５５】
Ｒ２は、さらに好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イルである。【００５６】
Ｒ２は、さらに好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イルである。【００５７】
Ｒ２は、特に好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。【００５８】
式（Ｉ）中、置換基である−Ｙ−Ｌ２−Ｒ２の置換位置はパラ位【００５９】
【化６】
2012008549.tif 000008
【００６０】
が好ましい。【００６１】
化合物（Ｉ）の好適な例として、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
式：【００６２】
【化７】
2012008549.tif 000009
【００６３】
［式中、
Ａが、
（1）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（2）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、結合手または−Ｏ−であり、
Ｌ１が、Ｃ２−６アルケニレン基（例、−ＣＨ＝ＣＨ−）であり、
Ｌ２が、Ｃ１−６アルキレン基（例、メチレン、エチレン）であり、
Ｒ１が、水素原子であり、および
Ｒ２が、
（1）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イル、
（2）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンズイミダゾール−１−イル、
（3）−ＰＯ（ＯＣＨ３）２または−ＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２、または
（4）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ３
である。］で表される、化合物またはその塩。【００６４】
［化合物Ｂ］
式：【００６５】
【化８】
2012008549.tif 000010
【００６６】
［式中、
Ａが、
（1）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（2）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、結合手であり、
Ｌ１が、Ｃ２−６アルケニレン基（例、−ＣＨ＝ＣＨ−）であり、
Ｌ２が、Ｃ１−６アルキレン基（例、メチレン、エチレン）であり、
Ｒ１が、水素原子であり、および
Ｒ２が、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたはモルホリン−４−イル
である。］で表される、化合物またはその塩。【００６７】
［化合物Ｃ］
・(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミドまたはその塩。
・(2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミドまたはその塩。
・(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミドまたはその塩。
・(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミドまたはその塩。
・(2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミドまたはその塩。
・(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]プロパ-2-エンアミドまたはその塩。【００６８】
［化合物Ｄ］
・(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミドまたはその塩。
・(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミドまたはその塩。【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。【００７０】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。【００７１】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。【００７２】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。【００７３】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【００７４】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。【００７５】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【００７６】
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
また、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物（例えば、無水物）であっても、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。【００７７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素または胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。【００７８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【００７９】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【００８０】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
本発明の化合物(Ｉ)は、例えば、以下の反応式1に示す方法により製造することができる。以下の反応式において、各原料化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。
原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
反応式1【００８１】
【化９】
2012008549.tif 000011
【００８２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物(II)をアミド化反応に付すことにより、化合物(Ｉ)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物(II)と化合物(III)とを直接縮合させる方法、または、化合物(II)の反応性誘導体と化合物(III)とを反応させる方法等を用いて行われる。
化合物(II)と化合物(III)とを直接縮合させる方法は、通常、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
該縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドおよびその塩酸塩等のカルボジイミド系縮合試薬；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド等のリン酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート等慣用の縮合剤等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)１モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
縮合剤の使用量は、化合物(II)１モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
縮合剤として、上記したカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤(例、1-ヒドロキシ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール水和物、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシコハク酸イミド、N-ヒドロキシフタルイミド等)を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、上記したリン酸系縮合試薬を用いる場合、通常トリエチルアミン等の有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることができる。
上記した縮合促進剤または有機アミン性塩基の使用量は、化合物(II)１モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
反応温度は、通常、-30〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜60時間である。【００８３】
前記した化合物(II)の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミド)、イミダゾリド、または混合酸無水物(例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物等)等が挙げられる。
例えば、反応性誘導体として酸無水物または酸ハライドを用いる場合、反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なお、反応に悪影響を及ぼさない溶媒として、上記アミド類を用いる場合、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)の反応性誘導体１モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
塩基の使用量は、化合物(II)の反応性誘導体に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜3当量である。
反応温度は、通常、-30〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。【００８４】
また、反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、化合物(II)とクロロ炭酸エステルとを塩基の存在下に反応させ、さらに化合物(III)と反応させる。
該クロロ炭酸エステルとしては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、アニリン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)１モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
クロロ炭酸エステルの使用量は、化合物(II)１モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
塩基の使用量は、化合物(II)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜3当量である。
反応温度は、通常、-20〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。【００８５】
このようにして得られる化合物(Ｉ)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、上記反応式1で原料化合物として用いられる化合物(III)は、自体公知の方法、例えば、アイエルファルマコ(Farmaco)、1992年、47巻、335頁、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.)、1975年、18巻、833頁、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.)、2000年、43巻、2049頁、WO2003/106416またはWO2004/39365等に記載の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。【００８６】
化合物(II)またはその塩は、以下の反応式2に示す方法で製造することができる。
反応式2【００８７】
【化１０】
2012008549.tif 000012
【００８８】
［式中、Ｒ２０は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物(IV)または化合物(V)を加水分解反応に付すことにより、化合物(II)を製造することができる。
本反応は、自体公知の方法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化バリウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属等が挙げられる。
酸または塩基の使用量は、通常、化合物(IV)または化合物(V)に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物(IV)または化合物(V)に対して、約2〜約50当量、塩基の使用量は、化合物(IV)または化合物(V)に対して、約1.2〜約10当量である。
含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン等のケトン類から選ばれる1種以上の溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。また、酸を用いて加水分解反応を行う場合、過剰の酸を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常、約-20〜約150℃、好ましくは約-10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.1〜約20時間である。
このようにして得られる化合物(II)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【００８９】
化合物(II)またはその塩のうち、Ｌ１が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物(II-1)は、以下の反応式3に示す方法で製造することもできる。
反応式3【００９０】
【化１１】
2012008549.tif 000013
【００９１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
化合物(II-1)は、化合物(VI)をクネベナーゲル(Knoevenagel)縮合反応[オーガニックリアクションズ(Organic Reactions)、1942年、1巻、210頁またはオーガニックリアクションズ(Organic Reactions)、1967年、15巻、204頁]またはそれに準じた方法に付すことにより製造することができる。
本反応では、化合物(VI)とマロン酸とを塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
該塩基としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類；ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の第2級アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン等の第3級アミン類等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；メタノール、エタノール等のアルコール類；水等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
マロン酸の使用量は、化合物(VI)１モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
該塩基の使用量は、化合物(VI)に対して、通常0.01〜10当量、好ましくは0.1〜1当量である。
反応温度は、通常、-30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
このようにして得られる化合物(II-1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【００９２】
反応式2で原料化合物として用いられる化合物(IV)は、自体公知の方法により製造することができる。例えば、化合物(IV)またはその塩のうち、L1が-CH=CH-である化合物(IV-1)またはL1が-CH2CH2-である化合物(IV-2)は、以下の反応式4に示す方法で製造することができる。
反応式4【００９３】
【化１２】
2012008549.tif 000014
【００９４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）増炭反応
本工程では、化合物(VI)と有機リン試薬とを、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物(IV-1)を製造することができる。
有機リン試薬としては、例えばジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチル、ジメチルホスホノ酢酸エチル等が挙げられる。
有機リン試薬の使用量は、化合物(VI)１モルに対して、好ましくは約1〜10モルである。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(VI)に対して、好ましくは約1〜約5当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約-50〜約150℃、好ましくは約-10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
このようにして得られる化合物(IV-1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。また、化合物(IV-1)を分離精製せずに、化合物(IV-1)を含む反応混合物を次の反応の原料として用いてもよい。【００９５】
（工程２）水素化反応
本反応は、自体公知の方法に従い、水素雰囲気下、またはギ酸等の水素源および金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
金属触媒としては、例えばパラジウム-炭素、パラジウム-炭酸バリウム、パラジウム黒、酸化白金、白金-炭素、ラネーニッケル、ウィルキンソン触媒等の遷移金属触媒等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物(IV-1)１モルに対して、好ましくは約0.01〜約10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約-50〜約150℃、好ましくは約-10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
このようにして得られる化合物(IV-2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、上記反応式3および4で原料化合物として用いられる化合物(VI)は、自体公知の方法、例えば、ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、1980年、14巻、2583頁、ジャーナルオブザケミカルソサイアティーパーキントランザクション1(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1)、2001年、2583頁、バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)、2007年17巻、662頁、オーガニックレターズ(Org. Lett.)、2005年、7巻、4673頁、ケミカルアンドファーマシューティカルブルチン(Chem. Pharm. Bull.)、1993年、41巻、139頁、WO2004/48365、US2006/142576、US6509329またはWO2005/75458等に記載の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。【００９６】
化合物(V)またはその塩は、以下の反応式5に示す方法で製造することができる。
反応式5【００９７】
【化１３】
2012008549.tif 000015
【００９８】
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｅは脱離基（例えば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等）を示し、Ｍは金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、銅、水銀、亜鉛等を示し、これらは錯化していてもよい。）を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
化合物(V)は、例えば化合物(VII)と化合物(IX)とを光延反応に付すことによって製造することができる。
本反応は、自体公知の方法に従い、ホスフィン化合物およびアゾ化合物の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ホスフィン化合物としては、例えばトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルピリジルホスフィン、シアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。
アゾ化合物としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペリジン等が挙げられる。
化合物(IX)の使用量は、化合物(VII)１モルに対して、通常1〜20当量、好ましくは1〜10当量である。
ホスフィン化合物およびアゾ化合物の使用量は、化合物(VII)１モルに対して、通常1〜50当量、好ましくは1〜10当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約-20〜約150℃、好ましくは約-10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.1〜約20時間である。
このようにして得られる化合物(V)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【００９９】
化合物(V)は、化合物(VII)をその反応性誘導体である化合物(VIII)に変換した後、該化合物(VIII)と金属シアン化物(X)とを反応させることによっても製造することができる。
化合物(VIII)は、化合物(VII)と適当な活性化試薬とを、必要により塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによって製造することができる。
ここで、活性化試薬としては、前記した脱離基Eに対応するものが用いられる。活性化試薬の具体例としては、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル等が挙げられる。
活性化試薬の使用量は、化合物(VII)１モルに対して、好ましくは約1〜約10モルである。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(VII)に対して、好ましくは約1〜約10当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約-20〜約150℃、好ましくは約-10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.1〜約20時間である。
このようにして得られる化合物(VIII)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。また、化合物(VIII)を分離精製せずに、化合物(VIII)を含む反応混合物を次の反応の原料として用いてもよい。
化合物(VIII)と金属シアン化物(X)との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、水と混合して用いてもよい。前記溶媒を水と混合して用いる場合、水の混合率は、溶媒に対し、体積比で例えば0.1〜1000%、好ましくは1〜100%である。
金属シアン化物(X)の使用量は、化合物(VIII)１モルに対して、通常1〜20当量、好ましくは1〜10当量である。
反応温度は、通常、約-20〜約150℃、好ましくは約-10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.1〜約20時間である。
このようにして得られる化合物(V)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【０１００】
上記反応式5で、原料化合物として用いられる化合物(VII)は、自体公知の方法またはこれに準じた方法にしたがって製造することができる。
例えば、上記反応式4で示した化合物(VI)、化合物(IV-1)または化合物(IV-2)を、自体公知の還元反応またはこれに準じた方法に付すことにより、それぞれL1が-CH2-である化合物(VII-1)、L1が-CH=CHCH2-である化合物(VII−2)またはL1が-CH2CH2CH2-である化合物(VII-3)を製造することができる。【０１０１】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０１０２】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの保護基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１０３】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの保護基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１０４】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの保護基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１０５】
保護されたカルボニル基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。【０１０６】
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの保護基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１０７】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。【０１０８】
上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。【０１０９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１１０】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、および融解熱など）を持つ、室温で２種若しくはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法を適用して製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。【０１１１】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。【０１１２】
ここで、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０１１３】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。【０１１４】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【０１１５】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。【０１１６】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。【０１１７】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。【０１１８】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。【０１１９】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。【０１２０】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。【０１２１】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。【０１２２】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。【０１２３】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０１２４】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０１２５】
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。【０１２６】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。【０１２７】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【０１２８】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０１２９】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【０１３０】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【０１３１】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【０１３２】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。【０１３３】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。【０１３４】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【０１３５】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、後述する各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。【０１３６】
本発明化合物は、筋細胞の分化促進活性を有することから、筋分化抑制により、または筋分化抑制により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患の予防または治療薬として有用である。【０１３７】
筋分化抑制により、または筋分化抑制により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患としては、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満症および肥満合併症、睡眠時無呼吸症候群、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質等）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋原性筋萎縮（筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、ミオパチー等）、神経原性筋萎縮（筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、遺伝性ニューロパチー等）、廃用性筋萎縮症、サルコペニア症、心筋梗塞、狭心症、心不全、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中等）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（TG）血症、低HDLコレステロール（HDL-C）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、高尿酸血症、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等）、内臓肥満症候群、黄班浮腫、脂質異常症、性機能障害、筋萎縮症、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神分裂病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害（例、過食症等）、低血糖症、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、癌（例、乳癌等）、免疫系疾患（例、免疫不全等）、多発性硬化症、急性腎不全等が挙げられる。ここで、糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病および肥満型糖尿病が含まれる。また、脂質異常症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等が含まれる。【０１３８】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。【０１３９】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。【０１４０】
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、判定基準が報告されている。【０１４１】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。【０１４２】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。【０１４３】
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。【０１４４】
さらに、本発明化合物は、脂肪細胞の分化抑制活性を有することから、脂肪細胞分化亢進により、または脂肪細胞分化亢進により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患の予防または治療薬として有用である。
脂肪細胞分化亢進により、または脂肪細胞分化亢進により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患としては、例えば、肥満合併症、睡眠時無呼吸症候群、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質等）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィー、サルコペニック  オベシティー、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中等）、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（TG）血症、低HDLコレステロール（HDL-C）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、腫脹、神経痛、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、心疾患（例、心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、不整脈、頻脈、心筋梗塞等）、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全移行、高血圧症、肺性心、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等）、血管肥厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法等）および心移植後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓等）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨変形・変形脊椎症、骨肉腫、骨髄腫、骨形成不全、側弯症等の非代謝性骨疾患、骨欠損、骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等）、炎症性疾患（例、網膜症、腎症、神経障害、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、アトピー性皮膚炎、クローン病・潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、髄膜炎、炎症性眼疾患、肺炎・珪肺・肺サルコイドーシス・肺結核等の炎症性肺疾患等）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー等）、薬物依存、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症等）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫等）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症等）、虚血性末梢循環障害、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、１．５型糖尿病（ＬＡＤＡ（Latent Autoimmune Diabetes in Adults））、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全（ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance））、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）等）、糖尿病性合併症（例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等）、尿失禁、代謝・栄養障害（例、肥満症（例、悪性肥満細胞（malignant mastocytosis）、外因性肥満（exogenous obesity）、過インスリン性肥満症（hyperinsulinar obesity）、過血漿性肥満（hyperplasmic obesity）、下垂体性肥満（hypophyseal adiposity）、減血漿性肥満症（hypoplasmic obesity）、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity）、視床下部性肥満（hypothalamic obesity）、症候性肥満症（symptomatic obesity）、小児肥満（infantile obesity）、上半身肥満（upper body obesity）、食事性肥満症（alimentary obesity）、性機能低下性肥満（hypogonadal obesity）、全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）、単純性肥満（simple obesity）、中心性肥満（central obesity）等）、摂食亢進症（hyperphagia）等）、高脂血症、高コレステロール血症、耐糖能異常等）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、内臓肥満症候群、男性または女性の性機能障害、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞等）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、糖尿病性ネフロパシー、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害等）、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症等）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、その他の循環器系疾患（例、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病等）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（例、慢性を含む肝炎、肝硬変等）、消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道または胃の静脈瘤破裂等）、血液・造血器疾患（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症等）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸等）癌等）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症等）、泌尿器・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症等）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症等）、感染症（例、サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症等）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群等）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬等）等が挙げられる。本発明化合物は、特に糖尿病、肥満症、脂質異常症等の予防又は治療に使用することが望ましい。【０１４５】
さらに、本発明化合物は、NF-kB活性化を抑制する作用を有することから、NF-kB活性化により、またはNF-kB活性化により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患の予防または治療薬として有用である。【０１４６】
NF-kB活性化により、またはNF-kB活性化により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患としては、各種炎症性疾患が挙げられる。このような炎症性疾患としては、例えば、関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、喘息、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、アレルギー疾患、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等）、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）、炎症性腸疾患等の消化器疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害等）、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリスマトーデス、内臓炎症性疾患（例、腎炎、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎等）、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症等）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等等）、髄膜炎、心筋炎、心筋症、虚血性心疾患、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法等）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、内皮機能障害、その他の循環器系疾患（例、間欠性跛行、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等）、子宮内膜症、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群等）、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質等）、癌、アジソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染等）、汎発性血管内凝固症候群等が挙げられる。【０１４７】
本発明化合物は体重増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重増加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準による）と定義される。【０１４８】
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。【０１４９】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によって適宜選択することができる。例えば、本発明化合物を糖尿病、肥満症、脂質異常症、脂肪肝炎、悪液質、または筋萎縮症の成人患者に経口投与する場合の投与量は、活性成分である「化合物（Ｉ）」の１回量として、通常約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜４５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜２ｍｇ／ｋｇである。この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【０１５０】
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。【０１５１】
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬剤と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤等が挙げられる。【０１５２】
本発明化合物の併用薬剤としては、具体的には、以下のものが挙げられる。【０１５３】
他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1等）、経口インスリン製剤等）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩等）等）、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩等）、β３アゴニスト（例、N-5984等）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物等）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬等）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941等）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739等）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物等）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597等）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。【０１５４】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール等）、WO2004/039365記載の化合物等）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate）等）、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン等）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン等）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190等）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０１５５】
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸等）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン等）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan）等）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol）等）、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア等）、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib）等）、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid  ethyl esters 90等）等が挙げられる。【０１５６】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シニルジピン等）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール等）、クロニジン等が挙げられる。【０１５７】
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン等）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン等）、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト等）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット等）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン等）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498等）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat）等）、β3アゴニスト（例、N-5984等）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918等）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン等）、NFκ阻害薬（例、HE-3286等）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin）等）、GPR119作動薬（例、PSN-821等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656等）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン等）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド等）等）、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307等）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335等）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体等）、摂食抑制薬（例、P-57等）等が挙げられる。【０１５８】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。【０１５９】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンまたはネオフルツロン等が好ましい。【０１６０】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（IL）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等が挙げられ、なかでもIL-1、IL-2、IL-12等のインターロイキン類が好ましい。【０１６１】
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン等の非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。【０１６２】
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)等）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム等）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)等）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物等）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)等）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)等）等が挙げられる。【０１６３】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)等が挙げられる。【０１６４】
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２等が挙げられる。【０１６５】
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)等が挙げられる。【０１６６】
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。【０１６７】
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）等が挙げられる。【０１６８】
さらに、動物モデルまたは臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート等）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）、成長ホルモン、IGF-1、または悪液質を誘導する因子であるTNF-α、LIF、IL-6、オンコスタチンＭに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。【０１６９】
さらに、糖化阻害剤(例、ALT-711等）、神経再生促進薬(例、Y-128、VX853、prosaptide等）、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン等）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル(Trileptal)、ケプラ(Keppra)、ゾネグラン(Zonegran)、プレギャバリン(Pregabalin)、ハーコセライド(Harkoseride)、カルバマゼピン等）、抗不整脈薬（例、メキシレチン等）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ABT-594等）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ABT-627等）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル等）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ等）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンMR剤等）、α2受容体作動薬（例、クロニジン等）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン等）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル等）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン等）、ミダゾラム、ケトコナゾール等も本発明化合物と併用することができる。【０１７０】
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、特に限定されず、本発明化合物と併用薬剤が組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、または逆の順序での投与）
等が挙げられる。【０１７１】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。【０１７２】
本発明化合物と併用薬剤とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【実施例】
【０１７３】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０１７４】
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。
クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
SDは標準偏差（Standard Deviation）を示す。【０１７５】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s: シングレット(singlet)
d: ダブレット(doublet)
t: トリプレット(triplet)
q: クァルテット(quartet)
m: マルチプレット(multiplet)
br: ブロード(broad)
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴【０１７６】
以下の実施例において、融点、核磁気共鳴スペクトル(NMR)およびマススペクトル(MS)は以下の条件により測定した。【０１７７】
融点測定機器: 柳本微量融点測定器、またはビュッヒ社 融点測定器 B-545型。【０１７８】
NMR測定機器: バリアン社 Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社AVANCE 300。【０１７９】
MS測定機器: ウオーターズ社 ZQ2000、カラム: SHISEIDO CAPCELLPAK C18 UG120 1.5 mm I.D.×35 mm S-3μm、溶媒: A液0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液 0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液 = 90/10)、0.01分(A液/B液 = 90/10)、2.00分(A液/B液 = 5/95）、2.75分(A液/B液 = 5/95）、2.76分(A液/B液 = 90/10）、3.45分(A液/B液 = 90/10)、流速: 0.5 mL/min、検出法: UV 220 nm、イオン化法: ESI positive。または、MS測定機器: アジレント社 G6100、カラム: ZORBAX Extend-C18 Rapid Resolution HT 3.0×30 mm 1.8 micron 600 bar、溶媒: A液0.01 M酢酸アンモニウム含有水、B液 0.01 M酢酸アンモニウム含有アセトニトリル、グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液 = 90/10)、0.20分(A液/B液 = 90/10)、1.50分(A液/B液 = 0/100）、2.00分(A液/B液 = 90/10）、流速: 1.2 mL/min、検出法: UV 220 nm、イオン化法: ESIpositiveまたはESI negative。データは実測値を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基またはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークまたはフラグメントイオンピークが観測される。【０１８０】
実施例における分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器: Waters社分取HPLCシステム、カラム: SunFire Prep C18 OBD5 μm 30×50 mm Column、溶媒: A液 0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液 0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液 = 90/10)、1.20分(A液/B液 = 90/10)、5.20分(A液/B液 = 0/100)、7.00分(A液/B液 = 0/100)、7.01分(A液/B液 = 90/10)、8.50分(A液/B液 = 90/10)、流速: 70 mL/min、検出法: UV 220 nm。
または、機器: Waters社分取HPLCシステム、カラム: YMC CombiPrep ODS-A(50×20 mm.I.D S-5 μm, 12 nm)、溶媒: A液0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液 0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液 = 90/10）、0.20分(A液/B液 = 90/10）、4.20分(A液/B液 = 0/100）、6.30分(A液/B液 = 0/100)、6.31分(A液/B液 = 90/10)、流速: 25 mL/min、検出法: UV 220 nm。【０１８１】
実施例1
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド【０１８２】
A) 4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルバルデヒド
4-クロロピリジン-3-カルバルデヒド (33.44 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(39.1 g) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (6.73 g)、2 M炭酸カリウム水溶液 (314.4 mL) および 1,2-ジメトキシエタン (500 mL) の混合物を6 時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (28.04 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.40 (2H, m), 8.82 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.16 (1H, s), 10.08 (1H, s).【０１８３】
B) (2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸
水素化ナトリウム(55% 油性, 16.23 g) および無水テトラヒドロフラン (1 L) の混合物溶液に15 ℃以下を保持しながらホスホノ酢酸トリエチル (83.39 g) をゆっくり加えた後、1 時間、撹拌した。反応混合物に0 ℃以下を保持しながら 4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルバルデヒド(57.57 g) の無水テトラヒドロフラン (500 mL) 溶液をゆっくり加えた後、室温で 18 時間、撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、黄色固体 (91.6 g) を得た。抽出後の水層に 1 M 塩酸を加えて、pH = 4-5にし、析出した固体をろ取し、水洗および少量の酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、標題化合物の粗固体 (5.79 g) を得た。
上記黄色固体(91.6 g) を濃塩酸 (1.3 L) に懸濁させ、6 時間、加熱還流した。反応混合物を 10 ℃以下まで冷却し、48% 水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH = 4-5にし、析出した固体をろ取し、水洗後、乾燥し、標題化合物の粗固体(62.33 g) を得た。上記標題化合物の粗固体 (5.79 g) と合わせ、エタノールで再結晶し、標題化合物 (43.65 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.64 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.43 (6H, m), 8.63 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.04 (1H, s), 12.57 (1H, brs).【０１８４】
C) (2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸 (18.0 g)、4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]アニリン (14.0 g)、トリエチルアミン (14.97 g)、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド (18.84 g) およびジクロロメタン (2.5 L) の混合物を室温で 17 時間、撹拌した。反応混合物を水、1 M 水酸化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、メタノール (600 mL) を加えた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、固体を得た。得られた固体をエタノールで再結晶し、標題化合物 (25.0 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.18 (2H, t, J= 15.5 Hz),6.89 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (6H, m), 7.57 (2H, d,J = 8.5 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.92 (1H, s), 9.12 (1H, s), 10.24 (1H, brs).【０１８５】
実施例2
(2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド【０１８６】
A) (2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸エチル
水素化ナトリウム(60% 油性, 0.71 g) および無水テトラヒドロフラン(25 mL) の混合物に氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル (3.63 g) をゆっくり加えた後、水素ガスの発生が終了するまで撹拌した。反応混合物に氷冷下、4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-カルバルデヒド (2.88 g) の無水テトラヒドロフラン (5 mL) 溶液をゆっくり加えた後、1 時間、撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.85 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+284.2【０１８７】
B) (2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸
(2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸エチル (2.75 g)、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (7.3 mL)、テトラヒドロフラン(15 mL) および メタノール(15 mL) の混合物を室温で 5 時間、撹拌した。反応混合物に水を加え、溶媒を減圧下留去し、10% クエン酸水溶液を加えて、pH = 5-6とし、析出した固体をろ取、水洗後、乾燥した。得られた固体を熱エタノールに懸濁、撹拌させ、ゆっくり室温まで冷却した。懸濁液をろ過し、得られた固体をエタノールで洗浄、乾燥し、標題化合物 (2.12 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+256.2【０１８８】
C) (2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド
(2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸 (0.30 g)、オキサリルクロリド (0.12 mL) および無水テトラヒドロフラン (10 mL) の混合物に氷冷下、N,N-ジメチルホルムアミド (2 滴) を加え、室温で 30 分間、撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を 4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]アニリン (0.25 g) の N,N-ジメチルアセトアミド (10 mL) 溶液に氷冷下、加えた。反応混合物を室温で 1 時間、撹拌した後、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。析出した固体をろ取、水洗、乾燥した。得られた固体をエタノールで再結晶し、標題化合物(0.37 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08-3.23 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.15-7.21 (2H, m), 7.28-7.34 (3H, m), 7.60 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 15.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.41 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.91 (1H, s).【０１８９】
実施例3
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド【０１９０】
A) 2-メチル-5-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1,3,4-オキサジアゾール
(2E)-3-(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン酸 (5.46 g)、N-メチルモルホリン (3.404 g) およびテトラヒドロフラン (100 mL) の混合物に0 ℃ でクロロギ酸イソブチル (4.72 mL) を滴下し同温で 30 分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をヒドラジン一水和物(6.478 g) およびテトラヒドロフラン (100 mL) の混合物に0 ℃ で滴下した。混合物を0 ℃ で2 時間、撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (100 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランおよび酢酸エチル混合溶媒に溶解させ、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣と1,1,1-トリエトキシエタン (13.76 g)、メタンスルホン酸 (0.37mL) およびテトラヒドロフラン (100 mL) の混合物を 9 時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して標題化合物(5.776 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.61 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (2H, d, J = 9.0 Hz).【０１９１】
B) 4-[2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]アニリン
2-メチル-5-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1,3,4-オキサジアゾール (2.00 g)、テトラヒドロフラン (75 mL) およびメタノール (75 mL) の混合物にパラジウム-炭素(Pd:10%, 50% 含水, 200 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で 6 時間、撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (1.807 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 2.92-3.12 (4H, m), 3.59 (2H, brs), 6.63 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz).【０１９２】
C) (2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸 (730 mg)、4-[2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]アニリン (640 mg)、1-ヒドロキシ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール一水和物 (505 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (733 mg) および N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) の混合物を室温で21時間、撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製した。得られた固体を含水エタノールで再結晶して標題化合物 (941 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 3.10 (4H, s), 6.59 (1H, d, J= 15.4 Hz), 7.12-7.23 (4H, m), 7.27-7.39 (3H, m), 7.44-7.60 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.91 (1H, s).【０１９３】
実施例4
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド【０１９４】
A) 4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル
3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパン酸エチル (16.7 g)、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン (14.9 g) およびトルエン (250 mL) の混合物を終夜、加熱還流した後、溶媒を減圧下留去し、油状物 (21.0 g) を得た。
S-メチルイソチオ尿素硫酸塩 (13.2 g) のエタノール (350 mL) 溶液に 0 ℃でナトリウムエトキシド (20% エタノール溶液、6.47 g) をゆっくり加えた後、室温で 15 分間、撹拌した。析出物をろ別し、ろ液を上記油状物 (21.0 g) のテトラヒドロフラン (250 mL) 溶液に加えた。反応混合物を 3 時間、加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (21.0 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 8.94 (1H, s).【０１９５】
B) [4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-イル]メタノール
4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル (21.0 g) のトルエン (500 mL) 溶液に-78 ℃で水素化ジイソブチルアルミニウム (15% トルエン溶液、124 mL) を加えた。反応混合物を-78 ℃で 1.5 時間、撹拌した後、酢酸を加えて、反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (10.3 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.63 (3H, s), 4.69 (2H, s), 7.18-7.23 (2H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 8.66 (1H, s).【０１９６】
C) [4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル]メタノール
[4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-イル]メタノール (10.3 g)、ラネーニッケル (77 g) およびエタノール (500 mL) の混合物を 2 時間、加熱還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.8 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (2H, s), 7.19-7.26 (2H, m), 7.74-7.78 (2H, m), 8.91 (1H, s), 9.22 (1H, s).【０１９７】
D) 4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-カルバルデヒド
[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル]メタノール (4.8 g)、二酸化マンガン (28 g) およびテトラヒドロフラン (300 mL) の混合物を室温で終夜、撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (3.6 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.34 (2H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 9.27 (1H, s), 9.44 (1H, s), 10.17 (1H, s).【０１９８】
E) (2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル]プロパ-2-エン酸
水素化ナトリウム(60% 油性, 1.14 g) および N,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) の混合物に氷冷下ホスホノ酢酸トリエチル (6.4 g) をゆっくり加えた後、水素ガスの発生が終了するまで撹拌した。反応混合物に氷冷下 4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-カルバルデヒド (5.25 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) 溶液をゆっくり加えた後、1 時間、撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、水酸化リチウム一水和物 (4.0 g)、水 (30 mL)、テトラヒドロフラン (100 mL) およびエタノール (100 mL) の混合物を室温で 30 分間、撹拌した。反応混合物に 1 M 塩酸 を加えて、pH = 3 とした後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル/石油エーテルで再結晶して標題化合物 (4.16 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.75 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.43-7.50 (3H, m), 7.69-7.71 (2H, m), 9.24 (2H, s).【０１９９】
F) (2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル]プロパ-2-エン酸 (977 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド (1滴) およびテトラヒドロフラン(20 mL) の混合物にオキサリルクロリド (0.51 mL) を加え、室温で4時間、撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解させ、トリエチルアミン (0.61 mL) および 4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]アニリン (833 mg) を加え、室温で1.5時間、撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製した。得られた固体を含水エタノールで再結晶して標題化合物 (924 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08-3.26 (4H, m), 6.61 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.22 (4H, t, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.33 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.24 (1H, s).【０２００】
実施例5
(2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド【０２０１】
A) 4-(4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル
3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパン酸エチル (22.8 g)、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン (19.3 g) およびトルエン (350 mL) の混合物を終夜、加熱還流した後、溶媒を減圧下留去し、油状物 (28.5 g) を得た。
S-メチルイソチオ尿素硫酸塩 (18.6 g) のエタノール (350 mL) 溶液に 0 ℃でナトリウムエトキシド (20% エタノール溶液、9.04 g) をゆっくり加えた後、室温で 15 分間、撹拌した。析出物をろ別し、ろ液を上記油状物 (28.5 g) のテトラヒドロフラン (250 mL) 溶液に加えた。反応混合物を 3 時間、加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (23.1 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.66 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.98-7.00 (2H, m), 7.63-7.66 (2H, m), 8.87 (1H, s).【０２０２】
B) [4-(4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-イル]メタノール
4-(4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル (23.1 g) のトルエン (500 mL) 溶液に-78 ℃で水素化ジイソブチルアルミニウム (15% トルエン溶液、131 mL) を加えた。反応混合物を-78 ℃で 1.5 時間、撹拌した後、酢酸を加えて、反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (13.5 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.03-7.05 (2H, m), 7.79-7.81 (2H, m), 8.63 (1H, s).【０２０３】
C) [4-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-イル]メタノール
[4-(4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-イル]メタノール (13.5 g)、ラネーニッケル (96 g) およびエタノール (500 mL) の混合物を 2 時間、加熱還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (8.6 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.90 (1H, s), 9.22 (1H, s).【０２０４】
D) 4-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルバルデヒド
[4-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-イル]メタノール (8.6 g)、二酸化マンガン (48 g) およびテトラヒドロフラン (300 mL) の混合物を室温で終夜、撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (5.32 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (3H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.21 (1H, s), 9.39 (1H, s), 10.17 (1H, s). 【０２０５】
E) (2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-イル]プロパ-2-エン酸
水素化ナトリウム (60% 油性, 1.09 g) および N,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) の混合物に氷冷下ホスホノ酢酸トリエチル (6.12 g) をゆっくり加えた後、水素ガスの発生が終了するまで撹拌した。反応混合物に氷冷下 4-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルバルデヒド (5.32 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) 溶液をゆっくり加えた後、1 時間、撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、水酸化リチウム一水和物 (3.6 g)、水 (30 mL)、テトラヒドロフラン (100 mL) およびエタノール (100 mL) を室温で 30 分間、撹拌した。反応混合物に 1 M 塩酸 を加えて、pH = 3 とした後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (3.42 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 9.24 (2H, d, J = 10.4 Hz), 12.67 (1H, brs).【０２０６】
F) (2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-イル]-N-{4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド
(2E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-イル]プロパ-2-エン酸 (1.025 g)、N,N-ジメチルホルムアミド (1滴) およびテトラヒドロフラン(20 mL) の混合物にオキサリルクロリド (0.51 mL) を加え、室温で 3 時間、撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解させ、トリエチルアミン (0.61 mL) および 4-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]アニリン (833 mg) を加え、室温で3時間、撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製した。得られた固体を含水エタノールで再結晶して標題化合物 (913 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07-3.27 (4H, m), 3.88 (3H, s), 6.59 (1H, d, J= 15.4Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.33 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.21 (1H, s).【０２０７】
実施例6
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]プロパ-2-エンアミド【０２０８】
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸 (300 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド (1滴) およびテトラヒドロフラン(10 mL) の混合物にオキサリルクロリド (0.11 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解させ、4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリン (215 mg) を加え、室温で1.5時間、撹拌した。反応混合液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させた後、ろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して標題化合物(379 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38-2.49 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.66-3.75 (4H, m), 6.58 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.14-7.23 (2H, m), 7.28-7.39 (6H, m), 7.55 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.91 (1H, s).【０２０９】
実施例7
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-{4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド【０２１０】
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸 (0.24 g)、4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン (0.19 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.25 g)、1-ヒドロキシ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール (0.20 g) および N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合物を室温で 15 時間、撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、固体を得た。得られた固体をアセトン/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (0.28 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.34-7.50 (8H, m), 7.63-7.70 (2H, m), 8.63 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.93 (1H, s), 10.38 (1H, s).【０２１１】
実施例8
(2E)-N-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エンアミド【０２１２】
実施例7に準ずる方法により、(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸 (0.24 g) および4-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル)アニリン (0.22 g) から標題化合物 (0.34 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.44 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.18-7.67 (14H, m), 8.39 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.90 (1H, s), 10.30 (1H, s).【０２１３】
実施例9
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]プロパ-2-エンアミド【０２１４】
実施例7に準ずる方法により、(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸 (0.24 g) および4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)アニリン (0.17 g) から標題化合物 (0.27 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.10 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.91 (1H, s), 7.10-7.36 (8H, m), 7.56-7.62 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.88 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.94 (1H, s).【０２１５】
実施例10
(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]-N-[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イルメトキシ)フェニル]プロパ-2-エンアミド【０２１６】
実施例2のC)に準ずる方法により、(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸 (0.27 g) および4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イルメトキシ)アニリン(0.21 g) から標題化合物 (0.18 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.42 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.01-7.07 (2H, m), 7.35-7.63 (8H, m), 8.63 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.92 (1H, s), 9.31 (1H, s), 10.22 (1H, s).【０２１７】
実施例11
(4-{[(2E)-3-(4-フェニルピリジン-3-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)ホスホン酸ジエチル【０２１８】
実施例7に準ずる方法により、(2E)-3-(4-フェニルピリジン-3-イル)プロパ-2-エン酸 (225 mg) および(4-アミノベンジル)ホスホン酸ジエチル(304 mg) から標題化合物 (276 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+451.2【０２１９】
実施例12
(4-{[(2E)-3-(4-フェニルピリジン-3-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)ホスホン酸ジメチル【０２２０】
実施例7に準ずる方法により、(2E)-3-(4-フェニルピリジン-3-イル)プロパ-2-エン酸 (225 mg) および(4-アミノベンジル)ホスホン酸ジメチル(269 mg) から標題化合物 (286 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+423.2【０２２１】
実施例13
[4-({(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノイル}アミノ)ベンジル]ホスホン酸ジエチル【０２２２】
実施例7に準ずる方法により、(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸 (486 mg) および(4-アミノベンジル)ホスホン酸ジエチル (606 mg) から標題化合物 (650 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.13 (2H, d, J = 21.6 Hz), 3.90-4.10 (4H, m), 6.75 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.13-7.37 (7H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.69 (1H, brs), 8.89 (1H, s).【０２２３】
実施例14
[4-({(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノイル}アミノ)ベンジル]ホスホン酸ジメチル【０２２４】
実施例7に準ずる方法により、(2E)-3-[4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸 (486 mg) および(4-アミノベンジル)ホスホン酸ジメチル (540 mg) から標題化合物 (560 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.20 (2H, d, J = 29.1 Hz), 3.59 (6H, d, J = 10.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.16-7.25 (2H, m), 7.36-7.64 (8H, m), 8.61 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.91 (1H, s), 10.26 (1H, s).【０２２５】
表１および表２に、実施例化合物の化学名、構造式およびMSの実測値を示す。【０２２６】
【表１】
2012008549.tif 000016
【０２２７】
【表２】
2012008549.tif 000017
【０２２８】
試験例１：筋芽細胞における細胞分化促進活性の評価
（１）マウス由来筋芽細胞株C2C12細胞（大日本製薬）を、10%仔牛胎児血清（GIBCO）、100ユニット/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシン添加高グルコースイーグル改変ダルベッコ培地（GIBCO）（以下、増殖培地とする）で継代し、5000cells/cm2で播種して37℃、5%CO2濃度下で培養した。
（２）細胞がサブコンフルエントに達したときに、2%馬血清（GIBCO）および、ペニシリン、ストレプトマイシンおよび被験化合物を添加した高グルコースイーグル改変ダルベッコ培地（GIBCO）（以下、分化培地とする）に培地を交換して2日間培養した。このとき対照群には被験化合物に代わりDMSO溶液を添加した。
（３）細胞をPBSで洗浄後、0.5% NP-40溶液を添加して細胞を凍結融解にて溶解し、細胞抽出液を遠心分離してその上清中のクレアチニンキナーゼ活性を筋分化の指標として測定した。クレアチニンキナーゼ活性は、CPKIIテストワコー（和光純薬）を用いてキットのマニュアルに従って測定した。実施例7から実施例14の化合物を使用した試験についてはBCA Protein Assay Kit(Thermo Scientific)を用いて測定した総蛋白量で補正した。
表3に化合物処理を行ったC2C12細胞におけるクレアチニンキナーゼ活性を示す。表3の数値は化合物無添加の場合のCK活性を100%として化合物添加群のCK活性を表した数値を示し、化合物は1μM添加して測定した。【０２２９】
【表３】
2012008549.tif 000018
【０２３０】
表3に示すように、被験化合物はC2C12筋芽細胞において筋細胞に特異的に発現しているクレアチニンキナーゼの活性を増強させ、すなわち、筋細胞分化を促進した。【０２３１】
試験例2：筋細胞における糖代謝促進活性の評価
（１）試験例１と同様にしてC2C12細胞を増殖培地で培養した。サブコンフルエントに達した後、分化培地に培地を交換して2日から3日ごとに培地を交換しながら細胞が分化して筋管形成をするまで3日間から4日間培養した。
（２）顕微鏡下で筋管形成を確認した後、化合物(1μM)を分化培地に添加して2日間培養した。細胞をクレブス-リンゲル  HEPESリン酸バッファー（10mM HEPES, pH7.4, 131mM NaCl, 4.7mM KCl, 2.5mM CaCl2-2H2O, 1.2mM MgSO4-7H2O, 1.2mM KH2PO4）で洗浄後、5mMグルコース、0.2%脂肪酸不含牛血清アルブミンを添加したクレブス-リンゲル  HEPESリン酸バッファーに培地を置き換え、37℃で4時間培養した。
（３）培養上清の乳酸濃度をDetarminer  LA  キット（協和メディックス）を用いて測定した。
表4に化合物を添加したC2C12細胞の培養上清中の乳酸濃度を示す。表4の数値は乳酸濃度を薬剤無添加の場合を100%として表した化合物添加群での濃度を示す。【０２３２】
【表４】
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【０２３３】
表4に示すように、被験化合物は分化したC2C12筋細胞で乳酸産生すなわち解糖を促進した。【０２３４】
試験例3：高脂肪食負荷マウスにおける抗肥満作用の評価
雄性C57BL/6Jマウス（日本クレア）に5週齢から高脂肪食（45kcal%fat、D12451、リサーチダイエット）を40週間与えたマウスを用いた。3週間馴化飼育した後、体重、摂餌量、体脂肪率、血漿トリグリセリド、インスリンおよびレプチン濃度を測定し、群間で差がないように1群6匹で4群に分けた。血漿総コレステロール濃度は日立自動分析装置7180を用いて測定した。4群に分けたラットのうち3群には実施例1の化合物をメチルセルロース水溶液に懸濁して3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kgを1日1回4週間反復経口投与した。残りの１群には0.5%メチルセルロース水溶液を同様に経口投与し、これを対照群とした。投与終了日に体重および血漿総コレステロール濃度を測定した。結果を表5に示す。表5の数値はｎ＝６の平均値±標準偏差を示す（ｎはマウス数を示す）。【０２３５】
【表５】
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【０２３６】
表5に示したように、実施例1の化合物は10mg/kg投与以上で体重減少作用を示した。また、このときの血漿指標を見ると、総コレステロール濃度が低下して、脂質代謝が改善していることが示され、筋細胞分化促進または/および脂肪細胞分化抑制作用を有する化合物が優れた抗肥満症作用および脂質異常症の改善作用を有することが確認された。【０２３７】
試験例4：筋細胞におけるNF-kB活性化抑制作用
（１）NF-kBレポータープラスミドを導入したC2C12細胞（C2C12/NF-kB-luc、Panomics）を20000cells/cm2で播種して100μg/mlハイグロマイシンを添加した増殖培地で実施例1と同様に培養した。
（２）実施例1、実施例8、実施例9、実施例10または実施例11の化合物を添加した分化培地で1時間培養後、TNF-αを10ng/mLになるよう添加し4時間培養した。
（３）培地中のルシフェラーゼ活性をStedy-Glo ルシフェラーゼアッセイシステム（Promega）を用いて測定した。ルシフェラーゼ活性を測定することにより、NF-kB活性を評価した。
表6から表10にTNF-α無添加時のNF-kB活性を１としたときの活性を示す。表6から表10のデータはn=8の平均値±標準偏差を示す（nはサンプル数を示す）。【０２３８】
【表６】
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【０２３９】
【表７】
2012008549.tif 000022
【０２４０】
【表８】
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【０２４１】
【表９】
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【０２４２】
【表１０】
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【０２４３】
表6から表10に示すように、被験化合物を添加することにより、TNF-αにより誘導したNF-kB活性を濃度依存的に抑制した。【０２４４】
試験例5：KKAyマウスにおける抗糖尿病作用の評価
雌性KKAyマウス（12-13週齡、日本クレア）を、餌、水ともに自由摂取下で飼育した。被験化合物投与の2週間前から粉末CE-2（日本クレア）で馴化飼育した。体重、血中グリコヘモグロビン％（GHb%）値、血漿グルコース、トリグリセリドおよび総コレステロール濃度を測定し、投与開始時にそれらの測定値が均一になるように3群または5群（6匹／群）に分けた。化合物は2週間混餌投与した（0.01-0.03％）。最終日にGHb%を測定した。GHb%は東ソー自動グリコヘモグロビン分析計（HLC-723GHbV Alc2.2）を用いて測定した。表11の数値は投与前値から投与後測定した値の変化量で、n=6の平均値±標準偏差を示す（ｎはマウス数を示す）。【０２４５】
【表１１】
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【０２４６】
表11に示すように、被験化合物はKKAyマウスの糖化ヘモグロビン値を低下させた。以上の結果から、筋細胞分化促進または/および脂肪細胞分化抑制作用を有する化合物が優れた抗糖尿病作用を有することが確認された。【０２４７】
試験例6：脂肪細胞の分化抑制作用の評価  
3T3-L1細胞(ATCC)を増殖培地中でコンフルエントになるまで培養した。培地に1μM  dexamethasone、0.5mM  3-isobutyl-1-methylxanthineおよび5μg/mL インスリンを添加し、3日間培養し、増殖培地に4μg/mL インスリンを添加した培地に交換してさらに3日間培養した。化合物（1μM）を添加する場合は、コンフルエントに達した後の6日間添加して培養した。培養期間終了後、Adipogenesis Assay Kit (CHEMICON) を用いて、形成された脂肪滴を定量した。表12の数値は化合物無添加の場合を100%とした相対値を示す。ｎはサンプル数を示す。【０２４８】
【表１２】
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【０２４９】
表12に示すように、実施例1および実施例２の化合物は脂肪脂肪分化における細胞への脂質蓄積量を低下させ、脂肪細胞分化抑制作用を持つことが示された。【０２５０】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物          ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース          １０ｍｇ
３）乳糖                      １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
計                          ６０ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                      ３０ｇ
２）乳糖                                  ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １ｇ
１０００錠  計                            １４０ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。
この製粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０２５１】
本発明化合物は、筋細胞または脂肪細胞分化調節作用を有し、糖尿病、肥満症、脂質異常症等の疾患等の予防・治療に有用である。【０２５２】
本出願は、日本で出願された特願２０１０−１６０２４０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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