(57)【要約】  透析治療のために体外血液回路を循環する血液にリン吸着剤を直接接触させることなく、血液中のリンを効率的に除去することが可能な血液透析器を提供する。  筒状のケーシングと、前記ケーシング内にその長さ方向に沿って装填される中空糸状透析膜とを備え、前記ケーシング内および前記中空糸状透析膜内のうちのいずれか一方に血液が流通し、他方に透析液が流通される血液透析器であって、  リン吸着剤は、前記透析液が流通される前記ケーシング内または前記中空糸状透析膜内に存在することを特徴とする血液透析器。
2011125758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液透析器に供給される透析組成物であって、透析液とこの透析液に固体状態で分散されるリン吸着剤とを含むことを特徴とする透析組成物。
【請求項２】
前記リン吸着剤は、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ベーマイト状酸化アルミニウムおよびこれらの酸処理物、この酸処理物中の水酸基を炭酸置換させたもの、炭酸亜鉛、含硫酸・酸化チタン様化合物、含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物および含炭酸・酸化チタン様化合物からなる群から選ばれる少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１記載の透析組成物。
【請求項３】
リン吸着剤が下記式(1)で表される化合物である請求項１または２記載の透析組成物。
（ＴｉＯ２）（ＣＯ３）X（ＳＯ４）ｙ（ＯＨ）Z・ｎＨ２Ｏ       (1)
［式(1)中、ｘは０≦ｘ＜１；ｙは０≦ｙ＜１；ｚは０≦ｚ＜２；ｎは０≦ｎ≦６である。］
【請求項４】
透析組成物の総量あたり、リン吸着剤が０．０１〜５重量％含まれる、請求項１〜３のいずれかに記載の透析組成物。
【請求項５】
筒状のケーシングと、
前記ケーシング内にその長さ方向に沿って装填される中空糸状透析膜と、
前記ケーシング内および前記中空糸状透析膜内のうちのいずれか一方に血液を供給するための血液供給手段と、
前記ケーシング内および前記中空糸状透析膜内のうちのいずれか他方に、透析液とこの透析液に固体状態で分散されるリン吸着剤とを混合することにより透析組成物を調製して、当該透析組成物を供給するための供給手段とを備えることを特徴とする血液透析システム。
【請求項６】
前記リン吸着剤は、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ベーマイト状酸化アルミニウムおよびこれらの酸処理物、この酸処理物中の水酸基を炭酸置換させたもの、炭酸亜鉛、含硫酸・酸化チタン様化合物、含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物および含炭酸・酸化チタン様化合物からなる群から選ばれる少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項５記載の血液透析システム。
【請求項７】
リン吸着剤が下記式(1)で表される化合物である請求項５または６記載の血液透析システム。
（ＴｉＯ２）（ＣＯ３）X（ＳＯ４）ｙ（ＯＨ）Z・ｎＨ２Ｏ       (1)
［式(1)中、ｘは０≦ｘ＜１；ｙは０≦ｙ＜１；ｚは０≦ｚ＜２；ｎは０≦ｎ≦６である。］
【請求項８】
筒状のケーシングと、前記ケーシング内にその長さ方向に沿って装填される中空糸状透析膜とを備え、前記ケーシング内および前記中空糸状透析膜内のうちのいずれか一方に血液が流通し、他方に透析液が流通される血液透析器であって、
リン吸着剤が、前記透析液が流通される前記ケーシング内または前記中空糸状透析膜内に存在することを特徴とする血液透析器。
【請求項９】
前記透析液が流通される前記ケーシング内または前記中空糸状透析膜内に存在する前記リン吸着剤は、前記透析液に固体状態で分散されることを特徴とする請求項８記載の血液透析器。
【請求項１０】
前記リン吸着剤は、前記透析液が流通される前記ケーシング内に充填されることを特徴とする請求項８記載の血液透析器。
【請求項１１】
前記リン吸着剤は、前記透析液が流通される前記中空糸状透析膜の内周面または外周面に担持されることを特徴とする請求項８記載の血液透析器。
【請求項１２】
前記リン吸着剤は、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ベーマイト状酸化アルミニウムおよびこれらの酸処理物、この酸処理物中の水酸基を炭酸置換させたもの、炭酸亜鉛、含硫酸・酸化チタン様化合物、含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物および含炭酸・酸化チタン様化合物からなる群から選ばれる少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項８〜１１のいずれかに記載の血液透析器。
【請求項１３】
リン吸着剤が下記式(1)で表される化合物である請求項８〜１２のいずれかに記載の血液透析器。
（ＴｉＯ２）（ＣＯ３）X（ＳＯ４）ｙ（ＯＨ）Z・ｎＨ２Ｏ       (1)
［式(1)中、ｘは０≦ｘ＜１；ｙは０≦ｙ＜１；ｚは０≦ｚ＜２；ｎは０≦ｎ≦６である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、透析組成物、血液透析システムおよび血液透析器に関する。更に、本発明は、これらを使用した血液透析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液透析患者は、リン排泄除去が極めて不十分であるため、体内にリンが蓄積し、高リン血症に怠る。高リン血症は、二次副甲状腺機能亢進症、およびそれに伴う腎性骨異栄養症の発症原因になり、患者の生命予後やクオリティオブライフ（ＱＯＬ）に著しい影響を及ぼす。【０００３】
このようなことから、血液透析患者は血液透析、血液ろ過透析、血液ろ過等の透析療法により、体内に蓄積したリンを定期的（通常、週３回、１回４時間の透析治療）に除去し、高リン血症に至らないよう治療されている。しかしながら、透析療法のみではリンの除去が不十分であるため、血液透析患者はさらに経口のリン吸着剤を服薬することにより体内のリン量を是正している。【０００４】
詳細には、健常成人が１日に摂取する１０００ｍｇのリンを血液透析患者が摂取した場合、通常、腎臓から排出されるはずのリン（６５０ｍｇ）が体内に蓄積し、１週間で４５５０ｍｇも蓄積する。通常の血液透析では、１回の透析で８００〜１０００ｍｇ程度のリンの除去が可能で、週３回の透析で約３０００ｍｇのリンを除去することが可能となる。しかしながら、その除去量（３０００ｍｇ）は、１週間で蓄積されたリン量（４５５０ｍｇ）を上回ることができず、結果として体内にリンが蓄積される。【０００５】
前述したように透析治療を行ったにも拘わらず、体内にリンが蓄積する血液透析患者は、経口薬（リン吸着剤）を服薬しなければならず、服薬したリン吸着剤による副作用（便秘、腹痛、腹部膨満感、高カルシウム血症など）と対峙しながら生活をおくらなければならい。【０００６】
このようなことから、特許文献１には体外血液回路に血液中に蓄積されたリンを除去するリン吸着部を血液透析器とは別に配設した血液透析システムが開示されている。すなわち、この血液透析システムは血液透析患者の血液が循環される体外血液回路を備え、体外血液回路には、血液ポンプおよび血液透析器が介装されている。血液透析器は、例えば筒状のケーシングと、このケーシング内に装填され、血液が流通する透析膜とを備える。血液が透析膜を流通する間、周知の透析液が透析液供給装置からケーシング内に供給され、透析膜を介して血液と接触し、その後ケーシング外部に排出される。このとき、血液透析器内では拡散の原理によって、電解質物質等が血液と透析液の間で移動が起こり、例えば、リンのような物質は血液から透析液に移動して血液から除去される。特許文献１では、血液ポンプの吐出側と血液透析器の間の体外血液回路にリン吸着部が配設されており、リン吸着部は容器と、この容器内に充填されたリン吸着剤とを備えている。【０００７】
特許文献１の血液透析システムは、血液透析患者の血液中のリンを血液透析器による除去に加えて、リン吸着部でもリンを吸着し、除去することが可能になる。しかしながら、リン吸着部では血液とリン吸着剤とが直接的に接触するため、血液中の必要な成分まで吸着剤が吸着する可能性や吸着剤成分の血液への混入、さらには吸着剤の生体適合性に起因する悪影響（副作用）等が発生する恐れがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−１０２３３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
血液透析患者は、腎臓の排泄機能低下により体内にリンの蓄積量が多くなり、高リン血症が見られる。このため、透析治療による血液中のリンの除去が行われている。しかしながら、透析治療で除去される血液中のリンは血液と透析液の濃度勾配による拡散の原理でなされているため、その除去量は現在の透析時間および回数では限界がある。【００１０】
特許文献１には、１回の透析でリンの除去量を上げるために体外血液回路にリン吸着部を組み込むことが開示されている。しかしながら、血液とリン吸着剤とが直接的に接触するため、血液中の必要な成分まで吸着剤が吸着する可能性や吸着剤成分の血液への混入、さらには吸着剤の生体適合性に起因する悪影響（副作用）等が発生する恐れがある。【００１１】
本発明は、特許文献１のように透析治療のために体外血液回路を循環する血液にリン吸着剤を直接接触させることなく、血液中のリンを効率的に除去するために用いる透析組成物を提供する。【００１２】
また、本発明は、特許文献１のように透析治療のために体外血液回路を循環する血液にリン吸着剤を直接接触させることなく、血液中のリンを効率的に除去することが可能な血液透析システムおよび血液透析器を提供する。【００１３】
さらに、本発明は、特許文献１のように透析治療のために体外血液回路を循環する血液にリン吸着剤を直接接触させることなく、血液中のリンを効率的に除去する血液透析方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第１側面によると、血液透析器に供給される透析組成物であって、透析液とこの透析液に固体状態で分散されるリン吸着剤とを含むことを特徴とする透析組成物が提供される。【００１５】
本発明の第２側面によると、筒状のケーシングと、
前記ケーシング内にその長さ方向に沿って装填される中空糸状透析膜と、
前記ケーシング内および前記中空糸状透析膜内のうちのいずれか一方に血液を供給するための血液供給手段と、
前記ケーシング内および前記中空糸状透析膜内のうちのいずれか他方に透析液とこの透析液に固体状態で分散されるリン吸着剤とを混合することにより透析組成物を調製して、当該透析組成物を供給するための供給手段とを備えることを特徴とする血液透析システムが提供される。【００１６】
本発明の第３側面によると、筒状のケーシングと、前記ケーシング内にその長さ方向に沿って装填される中空糸状透析膜とを備え、前記ケーシング内および前記中空糸状透析膜内のうちのいずれか一方に血液が流通し、他方に透析液が流通される血液透析器であって、
リン吸着剤は、前記透析液が流通される前記ケーシング内または前記中空糸状透析膜内に存在することを特徴とする血液透析器が提供される。【００１７】
本発明の第４側面によると、上記透析組成物、血液透析システム、または血液透析器を使用して、血液透析患者の血液を透析する方法が提供される。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、透析治療のために体外血液回路を循環する血液にリン吸着剤を直接接触させることなく、血液中のリンの効率的な除去に好適な透析組成物を提供できる。【００１９】
また、本発明によれば、透析治療のために体外血液回路を循環する血液にリン吸着剤を直接接触させることなく、血液中のリンを効率的に除去することが可能な血液透析システムおよび血液透析器を提供できる。【００２０】
さらに、本発明によれば、透析治療のために体外血液回路を循環する血液にリン吸着剤を直接接触させることなく、血液中のリンを効率的に除去する血液透析方法を提供できる。【００２１】
このように、本発明は、いずれの態様であっても、血液透析、血液ろ過透析及び血液ろ過等のような透析患者における血液浄化療法（血液透析方法）において、リン吸着剤が血中に混入することを回避しつつ血中のリンを効率的に除去できるので、高い安全性と効率的な血中リン濃度の低下を実現でき、従来技術の問題点を克服できる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】第２実施形態に係る血液透析システムを示す概略図である。
【図２】中空子状半透膜が装填されたケーシング内（血液透析器）に透析液のみを供給する従来の血液透析システムでの血液中のリン濃度および透析液中のリン濃度を示す図である。
【図３】第２実施形態に係る血液透析システムでの血液中のリン濃度および透析組成物中のリン濃度を示す図である。
【図４】第２実施形態に係る血液透析システムの別の態様を示す概略図である。
【図５】第３実施形態に係る血液透析器を示す概略図である。
【図６】第３実施形態に係る別の血液透析器を示す概略図である。
【図７】図６の血液透析器に組み込まれる中空糸状半透膜を示す概略斜視図である。
【図８】図６の血液透析器に組み込まれる中空糸状半透膜の別の態様示す概略斜視図である。
【図９】実施例で使用した含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物（２）のＸ線回折結果を示す図である。
【図１０】実施例で使用した含炭酸・酸化チタン様化合物のＸ線回折結果を示す図である。
【図１１】比較例１および実施例１によるリン除去試験の実施前および実施後の疑似血液中のリン濃度を示す図である。
【図１２】比較例２および実施例２−３によるリン除去試験の実施前および実施後の疑似血液中のリン濃度を示す図である。
【図１３】比較例２および実施例４−５によるリン除去試験の実施前および実施後の疑似血液中のリン濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明の実施形態に係る透析組成物、血液透析システム、血液透析器および血液透析方法を詳細に説明する。
【００２４】
（第１実施形態）
第１実施形態に係る透析組成物は、血液透析器に供給される透析組成物であって、透析液とこの透析液に固体状態で分散されるリン吸着剤とを含む。
【００２５】
透析液は、周知のもの、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム（またはクエン酸ナトリウム）、酢酸（またはクエン酸）、ブドウ糖等を含むＡ液と炭酸水素ナトリウム等を含むＢ液と希釈のための水との混合液が用いられる。
【００２６】
リン吸着剤は、その成分が透析液に溶解し、血液透析器よりその成分が血液に混入することによる人体への影響を生じさせないために、リン吸着剤は水（もしくは透析液）に溶解し難い物質であることが好ましい。リン吸着剤は、特に水（もしくは透析液）に難溶性の物質又は不溶性の物質であることがより好ましい。ここで、「水（もしくは透析液）に難溶性又は不溶性」とは、第１５改正日本薬局方で規定する「極めて溶けにくい」または「ほとんど溶けない」に相当することを意味し、具体的にはリン吸着剤１ｇを水（もしくは透析液）中に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて３０分以内に溶解させるのに要する水（もしくは透析液）の量が、１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満の場合には「極めて溶けにくい」、また１００００ｍＬ以上の場合には「ほとんど溶けない」を意味するものである。リン吸着剤は、透析液の抵抗物質とならないよう、粘性が低く膨潤性の少ないものであることがさらに好ましい。このような水（もしくは透析液）に難溶性または不溶性のリン吸着剤は、例えば酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ベーマイト状酸化アルミニウム、またはこれらの酸処理物、この酸処理物中の水酸基を炭酸置換させたもの、或いは炭酸亜鉛、含硫酸・酸化チタン様化合物（ＴｉＯ２の結晶構造に硫酸イオンが固溶体的に構造に取り込まれたもの）、含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物（ＴｉＯ２の結晶構造に硫酸イオン及び炭酸イオンが固溶体的に構造に取り込まれたもの）、含炭酸・酸化チタン様化合物（ＴｉＯ２の結晶構造に炭酸イオンが固溶体的に構造に取り込まれたもの）等が挙げられ、これらは混合しても用いることができる。特に、リン吸着剤は炭酸基（ＣＯ3）を含有する含炭酸・酸化チタン様化合物であることが好ましい。
【００２７】
上記リン吸着剤の内、含硫酸・酸化チタン様化合物、含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物および含炭酸・酸化チタン様化合物としては、具体的には、以下の式(1)で表される化合物が例示される。
（ＴｉＯ２）（ＣＯ３）X（ＳＯ４）ｙ（ＯＨ）Z・ｎＨ２Ｏ       (1)
式(1)中、ｘは０≦ｘ＜１；ｙは０≦ｙ＜１；ｚは０≦ｚ＜２；ｎは０≦ｎ≦６である。
【００２８】
式(1)で表される化合物においてｙが０の場合、本発明において好適に使用される含炭酸・酸化チタン様化合物に該当する。
【００２９】
これらの含硫酸・酸化チタン様化合物、含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物および含炭酸・酸化チタン様化合物は、公知の手法により製造することができる。含硫酸・酸化チタン様化合物については、例えば、四塩化チタン等のハロゲン化チタンと、硫酸アンモニウム等の硫酸塩とを水溶液中で混合して強酸性条件下で９０〜１００℃程度で加熱加水分解し、水洗・乾燥させることにより、含硫酸・酸化チタン様化合物が得られる。
【００３０】
また、含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物については、例えば、上記手法により得た含硫酸・酸化チタン様化合物を懸濁させた水溶液に、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩を加えて処理し、水洗・乾燥させることにより、含硫酸・酸化チタン様化合物の硫酸基（ＳＯ４）の一部が炭酸基（ＣＯ３）に置換され、含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物が得られる。
【００３１】
また、含炭酸・酸化チタン様化合物については、例えば、上記手法により得た含硫酸・酸化チタン様化合物を懸濁させた水溶液に、炭酸二ナトリウム等の炭酸塩を加えてｐＨを６〜８程度に調整し、６０〜８０℃程度で処理し、水洗・乾燥させることにより、硫酸基（ＳＯ４）が炭酸基（ＣＯ３）に置換され、含炭酸・酸化チタン様化合物が得られる。
【００３２】
リン吸着剤は、血液透析器に供給されるまでに固体状態で分散されていればよく、Ａ液、Ｂ液または透析液に固体状態で分散させて使用してもよい。粉末型透析剤を用いる場合は、リン吸着剤を粉末型透析剤と混合してＡ液又はＢ液を調製し、リン吸着剤が固体状態で分散した透析液として調製してもよい。
【００３３】
リン吸着剤は、透析液への分散性および血液透析器への適用時のリン吸着性能を考慮して１〜３０μｍ、より好ましくは５〜２０μｍの平均粒径を有することが望ましい。ここで、リン吸着剤の粒径は、レーザー回折散乱法により測定される値であり、平均粒径は累積体積５０％値を示す。
【００３４】
透析組成物中のリン吸着剤の量は、例えば吸着剤の種類、つまり吸着剤のリン吸着性能、透析組成物の血液透析器への供給量のような条件によって調節される。ある態様において、リン吸着剤の量は透析液とリン吸着剤の総量に対して０．０１〜５重量％、より好ましくは０．１〜３重量％であることが望ましい。
【００３５】
このような第１実施形態に係る透析組成物は、後述する血液透析システムへの適用において血液中のリン濃度の効率的な除去に寄与する。
【００３６】
（第２実施形態）
第２実施形態に係る血液透析システムを図１を参照して詳細に説明する。
【００３７】
血液透析器１は、フランジ２ａ，２ｂで両端が封じられた筒状のケーシング３を備える。フランジ２ａ，２ｂは、中央付近に貫通穴（図示せず）がそれぞれ開口されている。これらのフランジ２ａ，２ｂの外面には、貫通穴と連通する体外血液回路である配管４がそれぞれ連結されている。配管４には、透析患者の血液を複数の中空子状半透膜内に供給するためのポンプ（図示せず）が介装されている。前記第１実施形態で説明した透析組成物の供給手段である調製装置５は供給管６を通してケーシング３に連結されている。調製装置５は、透析液とリン吸着剤とを望ましい割合で混合することにより透析組成物を調製する。より詳細には、調製装置５は、透析液を収容する透析液収容部と、リン吸着剤を収容するリン吸着剤収容部と、各々の収容部に収容された透析液とリン吸着剤を所望の割合で混合するための混合部、透析液とリン吸着剤を混合して得られた透析組成物をケーシング内に供給するための供給部を備えていればよい。なお、供給管６はケーシング３の右側フランジ２ｂ近傍の側面に連結されている。排出管７は、ケーシング３の左側フランジ２ａ近傍の側面に連結されている。
【００３８】
複数の中空子状半透膜８は、ケーシング３の中央にその長手方向に沿って互いに平行になるように装填されている。
【００３９】
このような第２実施形態に係る血液透析器の作用を以下に説明する。
【００４０】
透析患者の体内から取り出された血液は、体外血液回路である配管４を流通する間に透析器１によって透析作用を受け、再び透析患者の体内に戻される。血液の循環速度、循環量は、配管４に介装された血液ポンプ（図示せず）によって制御される。
【００４１】
ケーシング内に透析液のみを供給する従来の透析形態において、血液ポンプの駆動により透析患者の血液が配管４から左側のフランジ２ａを通してケーシング３内に装填された複数の中空子状半透膜８内に供給され、右側のフランジ２ｂから再び配管４に排出される。同時に、透析液がケーシング３の右端部側の供給管６から供給され、ケーシング３の左端部側の排出管７から排出される。つまり、血液が複数の中空子状半透膜８内を左から右に向って流通する間、透析液が複数の中空子状半透膜８を装填したケーシング３内を右から左に向って血液の流れと逆の方向に流通する。ケーシング内３では中空子状半透膜８による拡散の原理に従って、血液中のリンが透析液に移動する。このとき血液中のリンの透析液への移動量は血液中のリンの絶対濃度が高いほど増加するものの、透析液のリン濃度の増加に伴って減少してリンの除去が制限される。
【００４２】
これを血液の流れ方向および透析液の流れ方向を横軸に、血液および透析液のリン濃度を左右の縦軸にとった図２を参照して具体的に説明する。一般的な透析療法では、血液中のリン濃度はリンが透析液に拡散、移動することによりその流入側から流出側に向って減少する。一方、透析液のリン濃度は、血液中のリンが透析液に拡散、移動するため、その流入側である血液の流出側からその流出側である血液の流入側に向って増加する。前記血液中のリンの透析液への移動量の関係から、リンの絶対濃度の高い血液流入側ではリンの透析液への拡散、移動が大きいために、比較的急峻に減少し、リンの効率的な除去がなされる。しかしながら、血液中のリン濃度の絶対量の低下に加え、透析液中のリン濃度が増加する血液の流入側と流出側の中間点付近以降では、血液中のリンの透析液への拡散、移動が低下し、そのリン濃度の減少が緩慢になる。その結果、中空子状半透膜８から流出される血液中のリンを効率的に除去することが困難になる。
【００４３】
このようなことから第２実施形態では、調製装置５から透析液９とこの透析液９に分散されるリン吸着剤１０とを含む透析組成物１１が複数の中空子状半透膜８を装填したケーシング３内を血液の流れと逆の方向に流通し、血液中から透析組成物１１に拡散、移動されたリンをリン吸着剤１０で吸着して透析組成物１１がケーシング３内を流通する間、透析液９のリン濃度をゼロに近似した値にできるため、以下に説明するように血液中のリンが透析組成物に移動する量を著しく増大でき、血液中のリンを効率的に除去できる。
【００４４】
図３は、第２実施形態における血液の流れ方向および透析組成物の流れ方向（横軸）と、血液および透析組成物のリン濃度（左右の縦軸）の関係を示す図である。血液流入側では、リンの絶対濃度が高く、加えて透析組成物のリン濃度がゼロに近似した値であるため、血液中のリンが透析組成物の透析液に拡散、移動する量を増大でき、血液中のリン濃度を急激に減少できる。血液中のリン濃度の絶対量が低下する血液の流入側と流出側の中間点付近以降においても、透析組成物中のリン濃度がゼロに近似した値であるため、血液中のリンから透析組成物への拡散、移動が高い状態を維持され、血液中のリン濃度を継続して減少できる。その結果、ケーシングに透析液のみを供給する形態に比べて中空子状半透膜８から配管４に流出される血液中のリンを極めて効率的に除去することができる。
【００４５】
したがって、第２実施形態に係る血液透析システムは次のような作用、効果を奏する。
・中空糸状半透膜の血液流出側において血液中のリン濃度を著しく減少できる、つまり１回の透析操作での血液中のリン除去量を増大できる。このため、透析と併用する経口リン吸着薬の服薬量をゼロまたは減少させることができる。その結果、透析患者の経口リン吸着薬の服薬に伴う消化器症状のような副作用を軽減できる。また、服薬量の減少により医療費を削減できる。
・リン吸着剤は、体外血液回路を循環する血液に直接接触させず、透析液に固体状態で分散させた透析組成物として透析液の流路内で使用するため、血液へのリン吸着剤による副作用および血液へのリン吸着剤の混入を回避できる。その結果、極めて安全な血液透析治療を遂行できる。
【００４６】
なお、第２実施形態の血液透析システムにおいて透析組成物の供給手段は図１に示す透析組成物調製装置に限定させない。例えば、図４に示すように透析液調製装置１２と供給管６にリン吸着剤（もしくはリン吸着剤の懸濁液）を導入するためのリン吸着剤源１３とかを構成してもよい。
【００４７】
第２実施形態の血液透析システムにおいて、血液を中空糸状半透膜内に流通させ、透析組成物を中空糸状半透膜が装填されたケーシング内を流通させたが、それらの血液および透析組成物の流路を反対、つまり血液を中空糸状半透膜が装填されたケーシング内を流通させ、透析組成物を中空糸状半透膜内に流通させる形態にしてもよい。
【００４８】
（第３実施形態）
第３実施形態の血液透析器は、筒状のケーシングと、ケーシング内にその長さ方向に沿って装填される中空糸状透析膜とを備え、ケーシング内および中空糸状透析膜内のうちのいずれか一方に血液が流通し、他方に透析液が流通される血液透析器であって、リン吸着剤は前記透析液が流通されるケーシング内または中空糸状透析膜内に散在する。
【００４９】
リン吸着剤の散在形態は、１）透析液に固体状態で分散される、２）透析液が流通されるケーシング内に充填される、３）透析液が流通される中空糸状透析膜の内周面または外周面に担持される。
【００５０】
第３実施形態の血液透析器を図面を参照して具体的に説明する。
【００５１】
図５は、第３実施形態に係る、透析液が流通されるケーシング内にリン吸着剤が充填されている態様の血液透析器を示す概略図である。なお、図５において前述した図１と同様な部材は同符号を付して説明を省略する。
【００５２】
血液透析器１は、前述したフランジ２ａ，２ｂで両端が封じられた筒状のケーシング３を備える。フランジ２ａ，２ｂの外面には、配管４がそれぞれ連結されている。配管４には、透析患者の血液を複数の中空子状半透膜内に供給するためのポンプ（図示せず）が介装されている。調製装置（図示せず）で調製された透析液の供給管６は、ケーシング３の右側フランジ２ｂ近傍に連結されている。排出管７は、ケーシング３の左側フランジ２ａ近傍の側面に連結されている。
【００５３】
前述した複数の中空子状半透膜８は、ケーシング３の中央にその長手方向に沿って互いに平行になるように装填されている。中空子状半透膜８が装填されるケーシング３内には、リン吸着剤（例えば粒状のリン吸着剤）１４が充填されている。なお、供給管６および排出管７のケーシング３との連結部には粒状のリン吸着剤１４の外部への流出を防ぐために目開きが粒状のリン吸着剤１４の径より小さいメッシュ（図示せず）が配置されている。
【００５４】
リン吸着剤の種類は、前記第１実施形態と同様なものを用いることができる。
【００５５】
リン吸着剤は、粒状の場合、球、楕円体のような球状物、正方形、長方形のような多角形、三角錐、四角錐のような多角錐、または円柱、三角柱、四角柱のような柱状物等が挙げられる。リン吸着剤は、粒状に限らず、塊状であってもよい。
【００５６】
リン吸着剤は、粒状の場合、５０〜１０００μｍ、より好ましくは１００〜５００μｍの平均粒径を有することが望ましい。当該平均粒径は、累積体積５０％値を示し、その測定方法については、前記第１実施形態に記載する通りである。
【００５７】
このような図５に示す第３実施形態に係る血液透析器の作用を以下に説明する。
【００５８】
透析患者の体内から取り出された血液は、体外血液回路である配管４を流通する間に透析器１によって透析作用を受け、再び透析患者の体内に戻される。血液ポンプ（図示せず）の駆動により透析患者の血液が配管４から左側のフランジ２ａを通してケーシング３内に装填された複数の中空子状半透膜８内に供給され、右側のフランジ２ｂから再び配管４に排出される。同時に、透析液９がケーシング３の右端部側に供給され、ケーシング３の左端部側の排出管７から排出される。つまり、血液が複数の中空子状半透膜８内を左から右に向って流通する間、透析液９が複数の中空子状半透膜８を装填したケーシング３内を右から左に向って血液の流れと逆の方向に流通する。ケーシング内３では中空子状半透膜８による拡散の原理に従って、血液中のリンが透析液に移動する。このとき血液中のリンの透析液への移動量は、前述したように血液中のリンの絶対濃度が高いほど増加するものの、透析液のリン濃度の増加に伴って減少する傾向にある。
【００５９】
第３実施形態では、ケーシング３内に例えば粒状のリン吸着剤１４が充填され、中空子状半透膜８内を流通する血液中から透析液に拡散、移動されたリンをリン吸着剤１４で吸着して透析液がケーシング３内を流通する間、透析液９のリン濃度をゼロに近似した値にできるため、以下に説明するように血液中のリンが透析液に移動する量を著しく増大でき、血液中のリンを効率的に除去できる。
【００６０】
すなわち、血液流入側ではリンの絶対濃度が高く、加えて透析液のリン濃度がゼロに近似した値であるため、前述した図３と同様、血液中のリンが透析液に拡散、移動する量を増大でき、血液中のリン濃度を急激に減少できる。血液中のリン濃度の絶対量が低下する血液の流入側と流出側の中間点付近以降においても、透析液のリン濃度がゼロに近似した値であるため、血液中のリンから透析液への拡散、移動が高い状態を維持され、血液中のリン濃度を継続して減少できる。その結果、中空子状半透膜８から配管４に流出される血液中のリンを極めて効率的に除去することができる。
【００６１】
したがって、図５に示す第３実施形態に係る血液透析器は前述した第２実施形態と同様、１回の透析操作での血液中のリン除去量を増大できるため、透析と併用する経口リン吸着薬の服薬量をゼロまたは減少させることができる。その結果、透析患者の経口リン吸着薬の服薬に伴う消化器症状のような副作用を軽減できる。
【００６２】
リン吸着剤は、体外血液回路を循環する血液に直接接触せず、透析液の流路であるケーシング３内に充填して使用するため、血液へのリン吸着剤による副作用および血液へのリン吸着剤の混入を回避できる。その結果、極めて安全な血液透析治療を遂行できる。
【００６３】
次に、第３実施形態の別の血液透析器を図６および図７を参照して説明する。図６は、第３実施形態に係る、透析液が流通される中空糸状透析膜の外周面にリン吸着剤が担持されている態様の血液透析器を示す概略図、図７は図６の血液透析器に組み込まれる中空糸状半透膜を示す斜視図である。なお、図６において前述した図１と同様な部材は同符号を付して説明を省略する。
【００６４】
複数の中空子状半透膜８は、ケーシング３の中央にその長手方向に沿って互いに平行になるように装填されている。中空子状半透膜８は、図７に示すようにその外周面にリン吸着剤（例えば複数の粉末状リン吸着剤）１５が担持されている。
【００６５】
リン吸着剤の種類は、前記第１実施形態と同様なものを用いることができる。
【００６６】
リン吸着剤は、粉末状の場合、０．１〜３０μｍ、より好ましくは１〜２０μｍの平均粒径を有することが望ましい。当該平均粒径は、累積体積５０％値を示し、その測定方法については、前記第１実施形態に記載する通りである。
【００６７】
リン吸着剤は、中空子状半透膜の外周面に１０〜９０％の面積率で担持することが好ましい。リン吸着剤を中空子状半透膜の外周面に担持させるには、公知の手法により中空子状半透膜の外周面にリン吸着剤を固定化すればよい。
【００６８】
このような図６および図７に示す第３実施形態に係る、透析液が流通される中空糸状透析膜の外周面にリン吸着剤が担持されている態様の血液透析器の作用を以下に説明する。
【００６９】
第３実施形態に係る当該態様の血液透析器では、図７に示すように中空子状半透膜８の外周面（透析液が流通する面）に例えば粉末状リン吸着剤１５が担持されているため、中空子状半透膜８内を流通する血液中から透析液９に拡散、移動されたリンをリン吸着剤１５で迅速に吸着して透析液９がケーシング３内を流通する間、透析液９のリン濃度をゼロに近似した値にできるため、以下に説明するように血液中のリンが透析液に移動する量を著しく増大でき、血液中のリンを効率的に除去できる。
【００７０】
すなわち、血液流入側ではリンの絶対濃度が高く、加えて透析液のリン濃度がゼロに近似した値であるため、前述した図３と同様、血液中のリンが透析液に拡散、移動する量を増大でき、血液中のリン濃度を急激に減少できる。血液中のリン濃度の絶対量が低下する血液の流入側と流出側の中間点付近以降においても、透析液のリン濃度がゼロに近似した値であるため、血液中のリンから透析液への拡散、移動が高い状態を維持され、血液中のリン濃度を継続して減少できる。その結果、中空子状半透膜８から配管４に流出される血液中のリンを極めて効率的に除去することができる。
【００７１】
したがって、図６に示す第３実施形態に係る当該態様の血液透析器は前述した第１実施形態と同様、１回の透析操作での血液中のリン除去量を増大できるため、透析と併用する経口リン吸着薬の服薬量をゼロまたは減少させることができる。その結果、透析患者の経口リン吸着薬の服薬に伴う便秘のような副作用を軽減できる。
【００７２】
リン吸着剤は、体外血液回路を循環する血液に直接接触させず、透析液の流路である中空子状半透膜８の外周面に担持して使用するため、血液へのリン吸着剤による副作用および血液へのリン吸着剤の混入を回避できる。その結果、極めて安全な血液透析治療を遂行できる。
【００７３】
第３実施形態に係る当該態様の血液透析器において、血液を中空糸状半透膜内に流通させ、透析液を中空糸状半透膜が装填させたケーシング内を流通させたが、それらの血液および透析液の流路を反対、つまり血液を中空糸状半透膜が装填させたケーシング内を流通させ、透析液を中空糸状半透膜内に流通させる形態にしてもよい。このような血液透析器では、図８に示すように透析液を流通させる中空糸状半透膜の内周面にリン吸着剤（例えば複数の粉末状リン吸着剤）１５を担持する。中空糸状半透膜の内周面に担持させるリン吸着剤の種類、平均粒径、担持、担持手法等については、中空子状半透膜の外周面に担持させる場合と同様である。
【００７４】
（第４実施形態）
第４実施形態の血液透析方法は、透析患者に対して、上記透析組成物、血液透析システム、または血液透析器を使用して血液透析を行うことを特徴とする。本第４実施形態において、透析患者に血液透析を行う方法については、上記透析組成物、血液透析システム、または血液透析器を使用する限りにおいて、特に制限されず、透析時間、血液の流量や流速、透析液の流量や流速等については、通常の血液透析と同様の条件を採用できる。
【００７５】
本発明において、上記第１〜４実施形態の適用対象となる患者については、腎不全患者等の血液透析が必要とされている患者である限り、特に制限されないが、本発明によれば、血中のリンを効率的に除去できるので、特に、高リン血症を伴っている腎不全患者が好適である。
【実施例】
【００７６】
以下、本発明の実施例を説明する。但し、本発明は、以下に例示する実施例によって限定的に解釈されるものではない。【００７７】
[リン吸着剤の製造]
１．含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物の製造
水１１．５Ｌに硫酸アンモニウム２．６３ｋｇを溶解し、さらに４９％（Ｗ／Ｗ）の四塩化チタン水溶液７．７１ｋｇを添加し混合した。ｐＨ１以下の強酸性下で、１００℃３時間の加熱加水分解を行い、その後一晩放置して自然冷却した。得られた生成沈殿物をフィルタープレスを用いて濾過、水洗した。この水洗物（４ｋｇ）を水２５Ｌに懸濁し、この懸濁液の撹拌下に炭酸水素ナトリウム１．５ｋｇを少量ずつ添加した。炭酸水素ナトリウムを全量添加した後、約１時間攪拌を継続し、この懸濁液を再度、フィルタープレスにて濾過、水洗した。得られた水洗物を６０℃で６時間乾燥して含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物を得た。本条件による含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物の製造は２回（すなわち、２ロット）行った。以下、ロット毎に、含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物（１）及び含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物（２）と表記する。【００７８】
２．含炭酸・酸化チタン様化合物の製造
水１１．５Ｌに硫酸アンモニウム２．６３ｋｇを溶解し、さらに４９％（Ｗ／Ｗ）の四塩化チタン水溶液７．７１ｋｇを添加し混合した。ｐＨ１以下の強酸性下で、１００℃３時間の加熱加水分解を行い、その後一晩放置して自然冷却した。得られた生成沈殿物をフィルタープレスを用いて濾過、水洗した。この水洗物（４ｋｇ）を水２５Ｌに懸濁し、この懸濁液の撹拌下に炭酸二ナトリウムをｐＨ７になるまで少量ずつ添加した。ｐＨ７になった時点で７０℃に加温し、再び炭酸ナトリウムをｐＨ７になるまで少量ずつ添加した。ｐＨ７が７になった後、約１時間攪拌を継続し、この懸濁液を再度、フィルタープレスにて濾過、水洗した。得られた水洗物を４０℃で１２時間乾燥して含炭酸・酸化チタン様化合物を得た。【００７９】
[含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物および含炭酸・酸化チタン様化合物の組成分析]
得られた含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物および含炭酸・酸化チタン様化合物の組成について、以下の方法により測定した。【００８０】
１．酸化チタン含量の測定方法
試料を乾燥し、その約０．２ｇを精密に量った。この化合物を３００ｍＬのビーカーに移し、硫酸１５ｍＬおよび硫酸アンモニウム６ｇを加え、時計皿で覆った後、初めは低く加温し、次に徐々に温度を上げて溶解させた。冷却後、水を加えて正確に２５０ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量りとり、過酸化水素０．３ｍＬを加え、０．０１ｍｏｌ／Ｌエチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム液２５ｍＬを正確に加え、水１００ｍＬを加えた。この液を２０℃以下に保ちながら硝酸（１＋２）を加えてｐＨを１〜２に調整し、キシレノールオレンジ試液１ｍＬを加えた後、自動滴定装置を用いて０．０１ｍｏｌ／Ｌ硝酸ビスマス液で滴定した。終点は、光度滴定法により判定した。別に、同様の操作にて空試験を行った。
前記測定結果を下記式に代入して酸化チタン含量（試料に含まれるチタンから換算したＴｉＯ２量）を求めた。
酸化チタン含量（％）＝（Ｂ−Ｔ）×ｆ×０．７９８８／試料採取量（ｇ）／１０００×２５０／５×１００
ここで、
Ｂ：空試験における０．０１ｍｏｌ／Ｌ硝酸ビスマス液の消費量（ｍＬ）、
Ｔ：０．０１ｍｏｌ／Ｌ硝酸ビスマス液の消費量（ｍＬ）、
ｆ：０．０１ｍｏｌ／Ｌ硝酸ビスマス液のファクター、
である。
なお、０．０１ｍｏｌ／Ｌエチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム液１ｍＬの消費に要するＴｉＯ２量は、０．７９８８ｍｇである。【００８１】
２．硫酸含量の測定方法
試料を乾燥し、その約０．５ｇを精密に量り、フッ化水素酸２．５ｍＬを加え溶解し、水を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量りとり、内標準液（１０００ｐｐｍ硝酸イオン標準液）１ｍＬを正確に加えた後、水を加えて正確に１００ｍＬとし、試料溶液とした。
別に、フッ化水素酸２．５ｍＬに水を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量りとり、内標準液１ｍＬ、１０００ｐｐｍ硫酸イオン標準液１ｍＬを正確に加えた後、水を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。 
試料溶液および標準溶液につき、下記表１に示す条件のイオンクロマトグラフ法により試験を行い、標準溶液の硝酸イオンに対する硫酸イオンの面積比（ＱＳ）および試料溶液の硝酸イオンに対する硫酸イオンの面積比（ＱＴ）より下記式に基づいて硫酸含量を求めた。
硫酸含量（％）＝１０×ｆ× ＱＴ／ＱＳ／試料採取量（ｇ）
ここで、式中のｆは１０００ｐｐｍ硫酸イオン標準液のファクターである。【００８２】
【表１】
2011125758.tif 000003
【００８３】
３．炭酸含量の測定方法
以下の試験方法は、ＪＩＳＲ９０１１：２００６石灰の試験方法  １８.二酸化炭素定量方法  １８．１炭酸バリウム逆滴定法を参考にし、かつＪＩＳＲ９０１１：２００６に記載の図１の装置を用いて行った。なお、本文の血液透析システムで説明した図１との混同を避けるために、ＪＩＳＲ９０１１：２００６に記載の図１を図ａに置き換えて説明する。
試料約２ｇを精密に量り、試料分解フラスコ（図ａのＢ）に入れた。なお、煮沸を円滑にするために、沸騰石を数個入れた。
０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム標準溶液２０ｍＬを正確に量りとり、ガス吸収器の三角フラスコ（図ａのＤ）に入れ、直ちに塩化バリウム溶液を３００ｍＬの標線まで加えて球状部（図ａのＣ）をはめ、ゴムバンドを掛けてからガス吸収器と試料分解フラスコとを連結した。
連結管のピンチコック（図ａのＨ）でガラス管（図ａのＧ）をはさんでガスの通路を開き、吸収器の球状部のガラスコックも開いた。活栓漏斗（図ａのＡ）に硫酸（１→２）を満たし、フラスコを静かに振り回しながら漏斗の活栓を開いて酸を少しずつ流下させ、５０ｍＬの標線まで加えた。次に、ヒーター（図ａのバーナーの代わり）によりフラスコを加熱し、溶液が煮沸して試料が溶解してから、更に１０分間煮沸を継続した。
加熱が終わった後、ヒーターを止めると同時に手早くピンチコック（図ａのＨ）でゴム管（図ａのＦ）を閉じて、球状部のガラスコックも閉じ、図ａのＦをガラス管（図ａのＧ）から離し、ガラスコックの先端に図ａのＦを連結させた。吸収部を上下に激しく約５分間振り混ぜた後、ピンチコックおよびガラスコックを開いて球状部内に残った吸収液を三角フラスコ内に流下させた。次に、三角フラスコから球状部を取り外してゴム栓（図ａのＪ）をはめ、ビュレット（図ａのＫ）の先を深く差し込んで０．２ｍｏｌ／Ｌの塩酸標準溶液で滴定し、赤色が消えたときを終点とした。
別に、同様の操作にて空試験を行った。
前記測定結果を下記式に代入して炭酸（ＣＯ３）含量を求めた。
炭酸含量（％）＝｛（Ｂ−Ｔ）×ｆ×０．００４４／試料採取量（ｇ）×６０／４４×１００｝／｛１−（乾燥減量／１００）｝
Ｔ：０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸標準溶液の消費量(ｍＬ)、
Ｂ：空試験における０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸標準溶液の消費量(ｍＬ)、
ｆ：０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸標準溶液のファクター
乾燥減量：下記「４．乾燥減量の測定方法」により求めた乾燥減量（％）
である。【００８４】
４．乾燥減量の測定方法
試料１ｇを、１０５℃で、３時間乾燥処理し、処理前後の重量変化を測定した。乾燥処理前の試料の重量を１００％として、乾燥処理後の試料において減量した重量の割合を乾燥減量として求めた。【００８５】
５．組成分析の結果
前記測定方法による含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物および含炭酸・酸化チタン様化合物の酸化チタン含量、硫酸含量、炭酸含量および乾燥減量を下記表２に示す。【００８６】
【表２】
2011125758.tif 000004
【００８７】
６．粒度測定
上記で得られた含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物（２）および含炭酸・酸化チタン様化合物について、レーザー回折散乱法により平均粒径（累積体積５０％値）を測定した。具体的には、平均粒径の測定条件を以下に示す。
装置：マイクロトラックＨＲＡ（日機装株式会社）
Ｗｅｔ 試料供給装置ＶＳＲ
溶媒：水
溶媒屈折率：１．３３
粒子屈折率：１．８１
この結果、含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物（２）の平均粒径は１３．０μｍであり、含炭酸・酸化チタン様化合物の平均粒径は１６．５μｍであった。【００８８】
７．Ｘ線回折分析
上記で得られた含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物（２）および含炭酸・酸化チタン様化合物について、粉末Ｘ線回折装置を用いて、Ｘ線回折分析を行った。Ｘ線回折分析の測定条件を以下に示す。
装置：粉末Ｘ線回折装置（リガク株式会社）
ＲＩＮＴ２０００
Ｘ線：Ｃｕ  Ｋ−ＡＬＰＨＡ１／４０ｋＶ／２０ｍＶ
発散スリット：１ｄｅｇ．
散乱スリット：１ｄｅｇ．
受光スリット：０．１５ｍｍ
スキャンステップ：０．０２０°
走査範囲：５．０００〜７０．０００°【００８９】
含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物（２）の結果を図９、および含炭酸・酸化チタン様化合物の結果を図１０に示す。【００９０】
[リン除去試験（透析試験）]
１．透析試験方法
ダイアライザーとして、旭化成メディカル株式会社製のＡＭ−ＢＣ−０８Ｆ又は旭化成クラレメディカル株式会社製のＫＦ−０８Ｃを使用して、下記の試験を行った。ダイアライザーの透析液供給口に透析液供給ラインを接続し、透析液排出口には透析液排出ラインを接続した。一方、ダイアライザーの血液流入口には血液流入ラインを接続し、血液流出口には血液流出ラインを接続し、血液流出ラインから流出される疑似血液は再度、ダイアライザーに循環しないリン除去試験ライン（透析装置）を組立てた。なお、疑似血液は塩化ナトリウム６６．６２ｇ、塩化カリウム３．７３ｇ、塩化カルシウム二水和物１．８４ｇ、塩化マグネシウム六水和物３．０５ｇ、リン酸水素二ナトリウム（無水）２．８４ｇ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．３ｍＬおよびブドウ糖２０．００ｇを正確に量り、水を加えて溶かし正確に１Ｌとし、疑似血液Ａ液とした。別に炭酸水素ナトリウム１６．８ｇを正確に量り、水を加えて溶かし正確に１Ｌとし、疑似血液Ｂ液とした。約８Ｌの水に疑似血液Ａ液１Ｌを加え良く撹拌した後、疑似血液Ｂ液１Ｌを加え、全体の液量を１０Ｌとし、疑似血液とした。この疑似血液のリン濃度は６２．０ｐｐｍとした。【００９１】
（比較例１）
ダイアライザーとして、旭化成メディカル株式会社製のＡＭ−ＢＣ−０８Ｆを使用した。リン除去試験ラインのダイアライザーの血液流入口に前記疑似血液を血液ポンプを用いて血液流入ラインを介して１００ｍＬ／分の流量で連続的に供給し、疑似血液を血液流出口から血液流出ラインを通して排出させた。一方、透析液（キンダリー透析剤２Ｅ号；扶桑薬品工業株式会社製）のみをダイアライザーの透析液供給口にチュービングポンプを用いて透析液供給ラインを介して３００ｍＬ／分の流量で連続的に供給し、透析液排出口から透析液排出ラインを通して排出させた。透析液の供給開始１５分後にダイアライザーの血液流出口に接続した血液流出ラインから疑似血液を採取するリン除去試験を実施した。リン除去試験後の疑似血液のリン濃度については、後述する条件で測定した。【００９２】
（比較例２）
ダイアライザーとして、旭化成クラレメディカル株式会社製のＫＦ−０８Ｃを使用すること以外は、上記比較例１と同条件でリン除去試験を実施した。【００９３】
（実施例１）
ダイアライザーとして、旭化成メディカル株式会社製のＡＭ−ＢＣ−０８Ｆを使用した。透析液（キンダリー透析剤２Ｅ号；扶桑薬品工業株式会社製）１００ｍＬあたり０．１ｇの含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物（１）（リン吸着剤）を固体状態で分散させて懸濁し、本発明の透析組成物を調製した。この透析組成物を用いて比較例１と同様な方法でリン除去試験を実施した。【００９４】
（実施例２）
ダイアライザーとして、旭化成クラレメディカル株式会社製のＫＦ−０８Ｃを使用した。透析液（キンダリー透析剤２Ｅ号；扶桑薬品工業株式会社製）１００ｍＬあたり１ｇの含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物（２）（リン吸着剤）を固体状態で分散させて懸濁し、本発明の透析組成物を調製した。この透析組成物を用いて比較例１と同様な方法でリン除去試験を実施した。【００９５】
（実施例３）
ダイアライザーとして、旭化成クラレメディカル株式会社製のＫＦ−０８Ｃを使用した。透析液（キンダリー透析剤２Ｅ号；扶桑薬品工業株式会社製）１００ｍＬあたり３ｇの含硫酸・炭酸・酸化チタン様化合物（２）（リン吸着剤）を固体状態で分散させて懸濁し、本発明の透析組成物を調製した。この透析組成物を用いて比較例１と同様な方法でリン除去試験を実施した。【００９６】
（実施例４）
ダイアライザーとして、旭化成クラレメディカル株式会社製のＫＦ−０８Ｃを使用した。透析液（キンダリー透析剤２Ｅ号；扶桑薬品工業株式会社製）１００ｍＬあたり１ｇの含炭酸・酸化チタン様化合物（リン吸着剤）を固体状態で分散させて懸濁し、本発明の透析組成物を調製した。この透析組成物を用いて比較例１と同様な方法でリン除去試験を実施した。【００９７】
（実施例５）
ダイアライザーとして、旭化成クラレメディカル株式会社製のＫＦ−０８Ｃを使用した。透析液（キンダリー透析剤２Ｅ号；扶桑薬品工業株式会社製）１００ｍＬあたり３ｇの含炭酸・酸化チタン様化合物（リン吸着剤）を固体状態で分散させて懸濁し、本発明の透析組成物を調製した。この透析組成物を用いて比較例１と同様な方法でリン除去試験を実施した。【００９８】
２．リン濃度の測定方法
各比較例および実施例で採取した疑似血液中のリン濃度を以下の方法で測定した。
疑似血液中のリン濃度測定方法
１５分間流した後の疑似血液について、１００ｍＬあたり６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を０．４８ｍＬ加え試料液とした。この液２０ｍＬおよび１０００ｐｐｍ硝酸イオン溶液（内標準液）１ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとし試料溶液とした。
別に、塩化ナトリウム６６．６２ｇ、塩化カリウム３．７３ｇ、塩化カルシウム二水和物１．８４ｇ、塩化マグネシウム六水和物３．０５ｇ、リン酸水素二ナトリウム（無水）２．８４ｇ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．３ｍＬおよびブドウ糖２０．００ｇを正確に量り、水を加えて溶かし正確に１Ｌとし、標準原液Ａとした。
また、炭酸水素ナトリウム１６．８ｇを正確に量り、水を加えて溶かし正確に１Ｌとし、標準原液Ｂとした。
１０ｍＬの標準原液Ａ、１０ｍＬの標準原液Ｂを正確に量りとり、水を加えて正確に１００ｍＬとし標準原液（リン濃度：６２ｐｐｍ）とした。標準原液１００ｍＬあたり６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を０．４８ｍＬ加え、この液２０ｍＬおよび１０００ｐｐｍ硝酸イオン溶液（内標準液）１ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとし標準溶液とした。
標準溶液および試料溶液を下記表３に示す操作条件のイオンクロマトグラフ法により試験を行い、内標準液（硝酸イオン）のピーク面積に対する標準溶液および試料溶液のリン酸イオンピークの面積比ＱＳＡおよびＱＴＡを求め、次式より試料溶液中のリン濃度（Ｐ）を算出した。
疑似血液中のリン（Ｐ）濃度（ｐｐｍ）＝６２×ＱＴＡ／ＱＳＡ【００９９】
【表３】
2011125758.tif 000005
【０１００】
３．結果
比較例１〜２および実施例１〜５によるリン除去試験を実施したときの疑似血液中のリン濃度を図１１〜１３に示す。なお、図１１は比較例１および実施例１によるリン除去試験の実施結果、図１２は比較例２および実施例２〜３によるリン除去試験の実施結果、ならびに図１３は比較例２および実施例４〜５によるリン除去試験の実施結果を示す。【０１０１】
図１１〜１３から明らかなように、リン吸着剤を含む透析液を用いる場合（実施例１〜５）は、透析液のみを用いる場合（比較例１〜２）に比して、顕著にリンを除去できることが確認された。また、各条件におけるリン除去効率、及びリン除去率の向上割合について下表４に纏める。この表４からも、透析液にリン吸着剤を含有させた場合に、リン除去率が格段顕著に向上していることが明らかである。なお、リン除去率（％）およびリン除去率の向上割合（％）は、下記式から算出した。
リン除去効率（％）＝
｛（ダイアライザー通過前のリン濃度）−（ダイアライザー通過後のリン濃度）｝／（ダイアライザー通過前のリン濃度）×１００
リン除去率の向上割合（％）＝
｛（実施例のリン除去率）−（対応する比較例のリン除去率）｝／（（対応する比較例のリン除去率）×１００【０１０２】
【表４】
2011125758.tif 000006
【０１０３】
なお、念のため付言すると、リンの除去能は、透析組成物の種類だけでなく、ダイアライザーの性能にも依拠している。参考のために、本透析試験に使用したＡＭ−ＢＣ−０８およびＫＦ−０８Ｃの性能を表５に示す。ＫＦ−０８Ｃは、ＡＭ−ＢＣ−０８Ｆに比べてリンのクリアランスが低いため、ダイアライザーの種類以外は同一条件であっても、比較例２は比較例１よりもリン除去効率が低下している（表４参照）。このようにダイアライザーの性能によりリン除去率が影響されるものの、本試験結果は、いずれのダイアライザーを使用した場合であっても、透析液にリン吸着剤を含有させることにより、リン吸着剤を含有させない場合に比べて、リンの除去効率が顕著に向上することを実証されている。【０１０４】
【表５】
2011125758.tif 000007
【符号の説明】
【０１０５】
１…血液透析器、３…ケーシング、５…調製装置、８…中空子状半透膜、９…透析液、１０，１４，１５…リン吸着剤、１１…透析組成物。
【図１】
2011125758.tif 000008
【図２】
2011125758.tif 000009
【図３】
2011125758.tif 000010
【図４】
2011125758.tif 000011
【図５】
2011125758.tif 000012
【図６】
2011125758.tif 000013
【図７】
2011125758.tif 000014
【図８】
2011125758.tif 000015
【図９】
2011125758.tif 000016
【図１０】
2011125758.tif 000017
【図１１】
2011125758.tif 000018
【図１２】
2011125758.tif 000019
【図１３】
2011125758.tif 000020
【国際調査報告】
2011125758.tif 000021
2011125758.tif 000022
2011125758.tif 000023
2011125758.tif 000024
2011125758.tif 000025
2011125758.tif 000026
2011125758.tif 000027