(57)【要約】  経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから非侵襲で血糖値を経時的に演算する血糖値推定装置である。複数の検量モデルあるいは検量モデル作成用の複数のデータセットから検量モデルを作成する検量モデル作成手段を備える。被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差である差分スペクトルを求めるように構成されており、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。これにより、血糖値の推定、殊に経時的にモニタリングする際にきわめて精度の高い推定を行うことができるものである。
2011013694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから非侵襲で血糖値を経時的に演算する血糖値推定装置であって、複数の検量モデルあるいは検量モデル作成用の複数のデータセットから検量モデルを作成する検量モデル作成手段を備えており、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差である差分スペクトルを求めるように構成されており、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする血糖値推定装置。
【請求項２】
測定期間内に上記差分スペクトルの変化に応じた検量モデルの変更を複数回行うものであることを特徴とする請求項１記載の血糖値推定装置。
【請求項３】
上記差分スペクトルの変化に応じた上記検量モデル選択に用いる基準スペクトルを一定時間以後に変更するものであることを特徴とする請求項１または２に記載の血糖値推定装置。
【請求項４】
測定期間内に検量モデル変更を複数回行うにあたり、変更を行なう以前に用いた検量モデルと新たに採用した検量モデルとで夫々推定値を演算し、得られた２つの推定値が一致するようにバイアス補正を行った上で以降の血糖値推定を行うものであることを特徴とする請求項２記載の血糖値推定装置。
【請求項５】
演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける水ピークの成長に応じて行うものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの項に記載の血糖値推定装置。
【請求項６】
演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける脂肪ピークの成長に応じて行うものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの項に記載の血糖値推定装置。
【請求項７】
演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける水ピークの成長と脂肪ピークの成長とに応じて行うものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの項に記載の血糖値推定装置。
【請求項８】
複数の検量モデルあるいは検量モデルの作成用の複数のデータセットは、水の光学定数変化と脂肪の光学定数変化の少なくとも一方を外乱として組み込んだ数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載に血糖値推定装置。
【請求項９】
水ピーク成長に対応する検量モデル、あるいは水ピーク成長に対応する検量モデル作成用のデータセットは、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも表皮組織に水分量変化を与えた数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の血糖値推定装置。
【請求項１０】
脂肪ピーク成長に対応する検量モデル、あるいは脂肪ピーク成長に対応する検量モデル作成用のデータセットは、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも皮下組織に脂肪濃度変化を与えた数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の血糖値推定装置。
【請求項１１】
脂肪ピーク成長に対応する検量モデル、あるいは脂肪ピーク成長に対応する検量モデル作成用のデータセットは、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも表皮組織に散乱特性変化を与えた数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の血糖値推定装置。
【請求項１２】
前記血糖値推定装置は、さらに光源と、測定プローブと、演算装置とを備えており、
前記光源は、光を放出するように構成されており、
前記測定プローブは、前記光を受けるように構成されており、受けた光を生体に照射するように構成されており、これにより生体に照射された前記光は生体によって散乱反射されて、拡散反射光が発生し、
前記測定プローブは、前記拡散反射光を受けるように構成されており、
前記演算装置は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学スペクトルを取り出すように構成されており、
前記演算装置は、前記検量モデル作成手段を有していることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の血糖値推定装置。
【請求項１３】
前記演算装置は、測定手段と、血糖値推定手段とを有しており、
前記測定手段は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学的スペクトルを取り出すように構成されており、
前記血糖値推定手段は、測定手段によって経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の血糖値推定装置。
【請求項１４】
前記検量モデル作成手段は、基準スペクトル設定手段と、測定スペクトル設定手段と、差分スペクトル算出手段と、検量モデル変更手段とを有しており、
基準スペクトル設定手段は、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、
測定スペクトル設定手段は、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した生体スペクトルを測定スペクトルとして設定するように構成されており、
差分スペクトル算出手段は、上記測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差を差分スペクトルとして求めるように構成されており、
検量モデル変更手段は、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の血糖値推定装置。
【請求項１５】
前記測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されており、かつ、前回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されており、
前記差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出し、
前記差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出し、
前記差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出し、
前記検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の血糖値推定装置。
【請求項１６】
前記測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されており、かつ、現在の測定スペクトルの前の回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されており、
前記基準スペクトル設定手段は、基準スペクトルを設定してから第１の所定の時間が経過するごとに、再び被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、
前記基準スペクトル測定手段は、前記測定スペクトル設定手段が第１測定スペクトルを測定したときよりも第２の所定の時間前に測定された基準スペクトルを第１基準スペクトルとして設定するように構成されており、
前記基準スペクトル測定手段は、第１基準スペクトルの前の回に設定された基準スペクトルを第２基準スペクトルとして設定するように構成されており、
前記差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと第１基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出し、
前記差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと第２基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出し、
前記差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出し、
前記検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の血糖値推定装置。
【請求項１７】
前記第１基準スペクトルは、前記第１測定スペクトルを測定するよりも前に測定された基準スペクトルであり、かつ、最も新しい基準スペクトルであることを特徴とする請求項１６に記載の血糖値推定装置。
【請求項１８】
前記血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることを特徴とする請求項１〜１７のいずれかに記載の血糖値推定装置。
【請求項１９】
前記検量モデル変更手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルの差を算出していないとき、前記複数の検量モデルあるいは前記検量モデル作成用の複数のデータセットから所定の検量モデルを作成するように構成されており、
前記血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、前記あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることを特徴とする請求項１〜１８のいずれかに記載の血糖値推定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は近赤外光を用いる血糖値推定装置、殊に血糖値を経時的にモニタリングする際に好適に用いることができる血糖値推定装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近赤外光を生体組織に照射して生体組織内を拡散反射した光あるいは透過光を測定し、得られる信号やスペクトルから生体組織における生体成分や性状の定性・定量分析を行うことは、生体内の種々の情報を非侵襲的に、試薬なしに、且つその場で即時に得ることができることから医療分野における多くの用途で注目されており、血中酸素濃度測定については既に広く利用されている。【０００３】
そして、このような近赤外分光法による生体成分濃度測定の血糖値測定への応用については、以前より糖尿病患者の血糖値管理という点でニーズが高かったが、近年、集中治療室（ＩＣＵ）で血糖値を適切な範囲に管理することが医療効果の向上に好ましいことが検証されたために、この方面での応用が期待されている。【０００４】
ここにおいて、生体組織から得られた近赤外スペクトルから血糖値を測定する手法は、特開２００６‐８７９１３号公報などをはじめとして多く提案されている。図２は上記公報に開示された非侵襲式の光学式血糖値推定装置を示しており、ハロゲンランプ１から発光された近赤外光は熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４、光ファイババンドル５を介して生体組織６に入射される。光ファイババンドル５は測定用光ファイバ７とリファレンス用光ファイバ８とを備え、測定用光ファイバ７の先端は測定用プローブ９に接続され、リファレンス用光ファイバ８の先端は基準板１８に対向するリファレンス用プローブ１０に接続されている。さらに、測定プローブ９およびリファレンスプローブ１０は光ファイバを介して測定側出射体１１，リファレンス側出射体１２にそれぞれ接続されている。【０００５】
測定プローブ９とリファレンスプローブ１０は、その端面に図２(b)に示すように、円周上に配置された多数本の発光ファイバ２０と中心に配置された１本の受光ファイバ１９で構成されており、発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌは例えば０．６５ｍｍに設定されている。【０００６】
人体の前腕部などの生体組織６の表面に測定プローブ９の先端面を所定圧力で接触させて近赤外スペクトル測定を行う時、光源１から光ファイババンドル５に入射した近赤外光は、測定用光ファイバ７内を伝達し、測定用プローブ９の先端から同心円周上に配置された多数本の発光ファイバ２０より生体組織６の表面に照射される。【０００７】
生体組織６に照射されたこの測定光は、生体組織内で拡散反射した後に拡散反射光の一部が測定プローブ９の先端に配置されている受光ファイバ１９に受光される。受光された光はこの受光ファイバ１９を介して、測定側出射体１１から出射され、レンズ１３を通して回折格子１４に入射し、分光された後、受光素子１５において検出され、受光素子１５からの光信号はＡ／Ｄコンバータ１６でＡＤ変換された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に入力され、演算装置では得られたスペクトルデータを解析することで血糖値を算出する。図中２２はシャッターである。【０００８】
リファレンス測定はセラミック板など基準板１８を反射した光を測定し、これを基準光として扱う。すなわち、光源１から光ファイババンドル５に入射した近赤外光はリファレンス用光ファイバ８を通して、リファレンス用プローブ１０の先端から基準板１８の表面に照射される。基準板１８に照射された光の反射光はリファレンス用プローブ１０の先端に配置された受光ファイバ１９を介してリファンレス側出射体１２から出射される。上記の測定側出射体１１とレンズ１３の間、及びこのリファンレス側出射体１２とレンズ１３の間にはそれぞれシャッター２２が配置してあり、シャッター２２の開閉によって測定側出射体１１からの光とリファンレス側出射体１２からの光のいずれか一方が選択的に通過するようになっている。【０００９】
ここで、発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌを上記値に設定しているのは、表面より表皮、真皮、皮下組織の層状構造を有する皮膚組織のうち、真皮部分のスペクトルを選択的に測定するためである。【００１０】
ところで、血糖値の定量に際しては、対象とする生体組織中のグルコース濃度信号が非常に小さいために、測定したスペクトルから血糖値を演算する検量モデル（検量線）の良否が定量精度に大きく影響する。【００１１】
適切な検量モデルを選択するという点では、特許第３９３１６３８号公報において、近赤外スペクトル形状から皮膚厚みを推定し、予め複数個準備された検量モデルから皮膚組織の推定皮膚厚みに応じて定量に用いる検量モデルを選択することが提案されている。【００１２】
また、推定精度の高い検量モデルの作成には、多数のデータが必要となるが、この点に対するシミュレーションの有用性は、上記特開２００６−８７９１３号公報などにおいても知られたところであり、また、該公報においては、シミュレーションによって求めた吸光度スペクトルと基準吸光度スペクトルの間の差分である差分吸光度スペクトルを求め、この差分吸光度スペクトルに、測定した被験者からの吸光度スペクトルを合成して合成吸光度スペクトルを求め、この合成吸光度スペクトルを多変量解析することで検量モデルを作成する手法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開２００６−８７９１３号公報
【特許文献２】特開２００４−１３８４５４号公報
【特許文献３】特許第３９３１６３８号公報
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】T.L. Troy and S.N. Thennadil, J. Biomedical Optics, 6, 167 (2001)
【非特許文献２】C.R. Simpson, M. Kohl, M. Essenpreis, M. Cope, Phys. Med. Biol., 43, 2465 (1998)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
一般的な近赤外分光法では、検量モデルの作成にあたり、バリエーションに富んだ多くのスペクトルを収集して、これらスペクトルより検量モデルを作成することがロバストな定量に有効である。しかし、この考えは、定量を目的とする対象成分に対して十分なＳＮ比が確保されている場合に成り立つものであり、生体成分、とりわけ血糖値のような微量成分の定量を行う場合には、どのような外乱に対しても対応できる検量モデルよりも、測定を行う期間内に生じる外乱のみに対応できる検量モデルを用いるほうが、現実的で精度良い結果を得ることができる。【００１６】
また、このような検量モデルを用いるにあたっては、測定を行う期間内に生じる外乱をどのように予測して、適用する検量モデルをどのような基準で選択するかが精度良い測定を行う上で重要となる。【００１７】
さらに、数値シミュレーションによりスペクトルを合成して検量モデルを作成する場合、どのような外乱をどのように設定するかということも、測定精度の向上という点で重要である。高精度の測定を行うには、測定期間内に生じる外乱をシミュレーションに組み込んでスペクトルを合成する必要がある。また、外乱設定においてはその設定が単純で簡単であることが好ましいことは言うまでもない。【００１８】
本発明はこのような点に着目してなされたもので、微量成分である血糖値の推定、殊に経時的にモニタリングする際に極めて精度の高い推定を行うことができる血糖値推定装置を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから非侵襲で血糖値を経時的に演算する血糖値推定装置であり、複数の検量モデルあるいは検量モデル作成用の複数のデータセットから検量モデルを作成する検量モデル作成手段を備えており、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差である差分スペクトルを求めるように構成されており、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることに特徴を有している。血糖値の演算に用いる検量モデルを差分スペクトルの変化に応じて変更するものである。【００２０】
この時、測定期間内に上記差分スペクトルの変化に応じた検量モデルの変更を複数回行うことが正確な血糖値推定を行う上で好ましい。【００２１】
また、上記差分スペクトルの変化に応じた上記検量モデル選択に用いる基準スペクトルを一定時間以後に変更することも好ましい。【００２２】
測定期間内に検量モデル変更を複数回行うにあたり、変更を行なう以前に用いた検量モデルと新たに採用した検量モデルとで夫々推定値を演算し、得られた２つの推定値が一致するようにバイアス補正を行った上で以降の血糖値推定を行ってもよい。【００２３】
演算に用いる検量モデルの変更は、上記差分スペクトルにおける水ピーク（１４５０ｎｍ前後）の成長に応じて行うか、あるいは脂肪ピーク（１７３０ｎｍ前後）の成長に応じて行うとよい。【００２４】
また、演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける水ピークの成長と脂肪ピークの成長とに応じて行うものであってもよい。【００２５】
複数の検量モデルあるいは検量モデル作成用の複数のデータセットは、水の光学定数変化と脂肪の光学定数変化の少なくとも一方を外乱として組み込んだ数値シミュレーションで作成したものとすると、正確な血糖値推定を行うことができる。【００２６】
水ピーク成長に対応する検量モデル、あるいは水ピーク成長に対応する検量モデル作成用のデータセットは、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも表皮組織に水分量変化を与えた数値シミュレーションで作成したものとしたり、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも皮下組織に脂肪濃度変化を与えた数値シミュレーションで作成したものとしたり、あるいは皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも表皮組織に散乱特性変化を与えた数値シミュレーションで作成したものとするのが好ましい。【００２７】
また、血糖値推定装置は、さらに光源と、測定プローブと、演算装置とを備えている。光源は、光を放出するように構成されている。測定プローブは、前記光を受けるように構成されている。測定プローブは、受けた光を生体に照射するように構成されており、これにより生体に照射された前記光は生体によって散乱反射されて、拡散反射光が発生する。測定プローブは、前記拡散反射光を受けるように構成されている。演算装置は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学スペクトルを取り出すように構成されている。演算装置は、前記検量モデル作成手段を有していることが好ましい。【００２８】
また、演算装置は、測定手段と、血糖値推定手段とを有している。測定手段は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学的スペクトルを取り出すように構成されている。血糖値推定手段は、測定手段によって経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることが好ましい。【００２９】
好ましくは、検量モデル作成手段は、基準スペクトル設定手段と、測定スペクトル設定手段と、差分スペクトル算出手段と、検量モデル変更手段とを有している。基準スペクトル設定手段は、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されている。測定スペクトル設定手段は、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した生体スペクトルを測定スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、上記測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差を差分スペクトルとして求めるように構成されている。検量モデル変更手段は、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。【００３０】
また、測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されていることが好ましい。そして、測定スペクトル設定手段は、前回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出するように構成されている。検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。【００３１】
また、次のような構成も好ましい。すなわち、前記測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されている。測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルの前の回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されている。基準スペクトル設定手段は、基準スペクトルを設定してから第１の所定の時間が経過するごとに、再び被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されている。基準スペクトル測定手段は、前記測定スペクトル設定手段が第１測定スペクトルを測定したときよりも第２の所定の時間前に測定された基準スペクトルを第１基準スペクトルとして設定するように構成されている。基準スペクトル測定手段は、第１基準スペクトルの前の回に設定された基準スペクトルを第２基準スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと第１基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと第２基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出するように構成されている。検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。【００３２】
そして、第１基準スペクトルは、次の（１）及び（２）の２つの条件を満たすことが好ましい。（１）第１基準スペクトルは、前記第１測定スペクトルを測定するよりも前に測定された基準スペクトルであること。（２）第１基準スペクトルは、第１測定スペクトルを測定するよりも前に測定された基準スペクトルのうちの最も新しい基準スペクトルであること。【００３３】
血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることが好ましい。【００３４】
前記検量モデル変更手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルの差を算出していないとき、前記複数の検量モデルあるいは前記検量モデル作成用の複数のデータセットから所定の検量モデルを作成するように構成されていることが好ましい。これに伴い、血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、前記あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されている。
【発明の効果】
【００３５】
本発明においては、差分スペクトルの変化に応じて血糖値の推定のための演算に用いる検量モデルを変更するものであり、適切な時期に適切な検量モデルに切り換えることができるために、血糖値の推定精度を高くすることができ、殊に経時的に血糖値をモニタリングする際に非常に好適に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の実施の形態の一例における動作を示すフローチャートである。
【図２】本発明に係る血糖値推定装置の概略図である。
【図３】本発明におけるシミュレーションに用いた発光・受光系のモデルの概略図である。
【図４】本発明のシミュレーションに用いた各皮膚組織の吸光係数の説明図である。
【図５】本発明のシミュレーションに用いた各皮膚組織の散乱係数の説明図である。
【図６】(a)〜(h)は実施例における差分スペクトルの経時変化を示す説明図である。
【図７】同上の実施例における推定血糖値と実測血糖値を比較する説明図である。
【図８】(a)〜(h)は他の実施例における差分スペクトルの経時変化を示す説明図である。
【図９】同上の実施例における推定血糖値と実測血糖値を比較する説明図である。
【図１０】比較例における推定血糖値と実測血糖値を比較する説明図である。
【図１１】演算回路のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本実施形態の血糖値推定装置の基本構成を説明する。図２は、本実施形態の血糖値推定装置の概略図を示している。図２に示すように、本実施形態の血糖値推定装置は、ハロゲンランプ１と、熱遮蔽板２と、レンズ４と、光ファイババンドル５と、測定プローブ９と、リファレンス用プローブ１０と、測定側出射体１１と、リファレンス側出射体１２と、レンズ１３と、レンズ２２と、回折格子１４と、受光素子１５と、Ａ／Ｄコンバータ１６と、演算装置１７とを有している。
【００３８】
ハロゲンランプ１は、いわゆる光源である。したがって、図２においてはハロゲンランプ１が採用されているが、光源はハロゲンランプ１に限定されるものではない。光源１は、光を発するように構成されている。光源１が発した光は、熱遮蔽板２に照射される。レンズ４は、熱遮蔽板２から見て、ハロゲンランプ１と反対側に設けられている。ハロゲンランプ１が発した光は、ピンホール３を介して、レンズ４に導入される。レンズに導入された光は、続いて光ファイババンドル５の第１端に入射する。
【００３９】
光ファイババンドル５は、測定用光ファイバ７とリファレンス用光ファイバ８とを備える。測定用光ファイバ７の第１端及びリファレンス用光ファイバ８の第１端は、光ファイババンドル５の第１端に相当する。測定用光ファイバ７は、第２端に測定用プローブ９が接続されている。測定用プローブ９は、光ファイバを介して測定側出射体１１に接続されている。リファレンス用光ファイバ８の第２端は、リファレンス用プローブ１０に接続されている。リファレンス用プローブ１０は、光ファイバを介してリファレンス側出射体１２に接続されている。
【００４０】
測定側出射体１１は、レンズ１３，回折格子１４，受光素子１５を介して、Ａ／Ｄコンバータ１６と光学的に接続されている。また、リファレンス側出射体１２も、レンズ１３，回折格子１４，受光素子１５を介して、Ａ／Ｄコンバータ１６と光学的に接続されている。そして、Ａ／Ｄコンバータは、演算装置１７と接続されている。
【００４１】
図１１は、演算装置１７のブロック図を示している。図１１に示すように、演算装置１７は、測定手段１００と、検量モデル作成手段１３０と、血糖値推定手段１１０と、表示手段１２０とを有している。測定手段１００は、第１信号を受けるように構成されている。測定手段１００は、第１信号から、生体の光学的スペクトルを測定するように構成されている。言い換えると、測定手段１００は、第１信号から、生体の光学的スペクトルを取り出すように構成されている。生体の光学的スペクトルは、水が吸収する光のピーク波長や、脂肪が吸収する光のピーク波長などが例示される。水が吸収する光のピーク波長は、１４３０ｎｍ以上１４８０ｎｍ以下である。脂肪が吸収する光のピーク波長は、１６７０ｎｍ以上１７８０ｎｍ以下である。また、水が吸収する光のピーク波長と脂肪が吸収する光のピーク波長の両方を生体の光学的スペクトルとすることもできる。そして、検量モデル作成手段１３０は、基準スペクトル設定手段１３１と、測定スペクトル設定手段１３２と、差分スペクトル算出手段１３３と、検量モデル変更手段１３４と、差分スペクトルデータセット１３５とを有している。
【００４２】
基準スペクトル設定手段１３１は、第１信号を受けるように構成されている。基準スペクトル設定手段１３１は、第１信号から、生体の光学的スペクトルを測定するように構成されている。言い換えると、基準スペクトル設定手段１３１は、第１信号から、生体の光学的スペクトルを取り出すように構成されている。そして、基準スペクトル設定手段１３１が測定した生体の光学スペクトルを基準スペクトルとして設定する。
【００４３】
測定スペクトル設定手段１３２は、演算装置１７が第１信号を受けてから所定の時間経過したときに測定スペクトル設定手段１３２が第１信号から測定した生体の光学的スペクトルを、測定スペクトルとして設定する。
【００４４】
差分スペクトル算出手段１３３は、基準スペクトルと測定スペクトルとの差である差分スペクトルを算出する。そして、差分スペクトル算出手段１３３は、経時的に差分スペクトルを算出するように構成されている。そして、差分スペクトル算出手段１３３は、差分スペクトル同士の差を、差分スペクトルの変化として算出する。
【００４５】
検量モデル変更手段１３４は、差分スペクトルの変化に応じて演算に用いる検量モデルを変更する。
【００４６】
血糖値推定手段１１０は、測定手段１００で測定した生体の光学的スペクトルと、検量モデル変更手段１３４によって変更された検量モデルを用いて、血糖値を推定する。
【００４７】
表示手段１２０は、血糖値推定手段１１０が推定した血糖値を表示する。
【００４８】
このようにして、検量モデル作成手段１３０は、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルとして設定し、基準スペクトル測定時以外の時間に測定した測定スペクトルと上記スペクトルとの差である差分スペクトルを求め、差分スペクトルの変化に応じて演算に用いる検量モデルを変更する。
【００４９】
そして、演算装置１７は、検量モデルと生体の光学的スペクトルから、血糖値を推定する。演算装置１７は、推定した血糖値を演算装置１７の表示装置などに表示する。
【００５０】
このような血糖値推定装置は、次のように動作する。まず、光源が光を発すると、光はピンホール３を通って、レンズ４に入射する。レンズ４に入射した光は、光ファイババンドル５の第１端から、光ファイババンドル５の内部に入射する。光ファイババンドル５の内部に入射した光は、測定用光ファイバ７とリファレンス用光ファイバ８とを通る。測定用光ファイバ７を通った光は、測定プローブ９を介して、人体に照射される。人体に照射された光は、人体の内部において拡散反射され、これにより拡散反射光を発生する。測定プローブ９は、拡散反射光を受ける。測定プローブ９が受けた拡散反射光は、光ファイバを介して測定側出射体１１に送られる。測定側出射体１１から放出された光は、レンズ２２及び回折格子１４を介して、受光素子１５に照射される。光を受けた受光素子１５は、拡散反射光に対応する電気信号を発生し、続いてＡ／Ｄコンバータ１６に電気信号を送る。Ａ／Ｄコンバータ１６は、拡散反射光に対応する電気信号をＡＤ変換することにより、第１信号を作成する。第１信号は、Ａ／Ｄコンバータ１６から演算装置１７の測定手段１００，基準スペクトル設定手段１３１、測定スペクトル設定手段１３２に送られる。
【００５１】
測定手段１００が最初に第１信号を受けると、測定手段１００は、第１信号から生体の光学的スペクトルを取り出す。測定手段１００は、生体の光学的スペクトルを、血糖値推定手段１１０に送る。血糖値推定手段１１０は、光学的スペクトルと検量モデルとから、非侵襲で血糖値を演算する。なお、光学的スペクトルを血糖値推定手段１１０が受けたとき、差分スペクトル算出手段１３３は未だ差分スペクトルを算出していない。したがって、検量モデル変更手段１３４は、差分スペクトルの差に基づいて検量モデルを変更できない。したがって、血糖値推定手段１１０は、第１光学スペクトルと、あらかじめ定められた差分スペクトルデータセット１３５に基づいて作成された初期検量モデルとから血糖値を推定している。そして、血糖値推定手段１１０で推定された血糖値は、表示手段１２０によって表示される。
【００５２】
また、測定手段１００が第１信号から光学的スペクトルを取り出したとき、基準スペクトル設定手段１３１も第１信号から光学的スペクトルを取り出す。そして、基準スペクトル設定手段１３１は、光学スペクトルを基準スペクトルとして設定する。
【００５３】
そして、測定手段１００は、５分ごとに第１信号から生体の光学的スペクトルを取り出す。そして、血糖値推定手段１１０は、５分ごとに取り出された光学的スペクトルと、あらかじめ定められた差分スペクトルデータセット１３５に基づいて作成された検量モデルとから、血糖値を５分ごとに推定する。すなわち、血糖値推定手段１１０は５分ごとに測定される生体の光学的スペクトルと、あらかじめ定められた差分スペクトルデータセット１３５に基づいて作成された初期検量モデルとから血糖値を非侵襲で経時的に推定している。
【００５４】
続いて、基準スペクトル設定手段１３１が基準スペクトルを設定してから３０分経過したとき、測定スペクトル設定手段１３２は、基準スペクトル設定手段１３１が基準スペクトルを設定してから３０分後に測定スペクトル設定手段１３２が測定した生体の光学的スペクトルを第２測定スペクトルとして設定する。
【００５５】
続いて、基準スペクトル設定手段１３１が基準スペクトルを設定してから６０分経過したとき、測定スペクトル設定手段１３２は、基準スペクトル設定手段１３１が基準スペクトルを設定してから６０分後に測定スペクトル設定手段１３２が測定した生体の光学的スペクトルを第１測定スペクトルとして設定する。
【００５６】
したがって、第２測定スペクトルは、第１測定スペクトルの前の回に測定した測定スペクトルに相当する。
【００５７】
差分スペクトル算出手段１３３は、第２測定スペクトルと基準スペクトルとの差を算出して、これにより第２差分スペクトルを算出する。また、差分スペクトル算出手段１３３は、第１測定スペクトルと基準スペクトルとの差を算出して、これにより第１差分スペクトルを算出する。続いて、差分スペクトル算出手段１３３は、第１差分スペクトルと第２差分スペクトルとの差を算出する。差分スペクトル算出手段１３３は、第１差分スペクトルと第２差分スペクトルとの差を、差分スペクトルの変化として算出する。
【００５８】
検量モデル変更手段１３４は、差分スペクトルの変化に対応する差分スペクトルデータセット１３５を、複数の差分スペクトルデータセット１３５から選択する。そして、検量モデル変更手段１３４は、選択された差分スペクトルデータセット１３５から、検量モデルを作成する。検量モデル変更手段１３４によって作成された最新の検量モデルは、検量モデル変更手段１３４から血糖値推定手段１１０に送られる。
【００５９】
血糖値推定手段１１０が検量モデル変更手段１３４から最新の検量モデルを受けると、血糖値推定手段１１０は、初期検量モデルを、最新の検量モデルに変更する。そして、血糖値推定手段１１０は、５分ごとに測定される生体の光学的スペクトルと最新の検量モデルとに基づいて、血糖値を非侵襲で経時的に推定する。経時的に推定された血糖値は、表示手段１２０に経時的に表示される。
【００６０】
そして、上述の各動作が連続的に行われる。すなわち、検量モデルは、３０分ごとに、最新の外乱を反映した検量モデルとして変更される。また、生体の光学スペクトルは、５分ごとに測定される。そして、血糖値推定手段１１０は、最新の検量モデルと、５分ごとに測定される生体の光学的スペクトルとに基づいて血糖値を推定する。
【００６１】
なお、測定スペクトル設定手段１３２は、基準スペクトル設定手段１３１が基準スペクトルを設定してから３０分ごとに測定スペクトルを設定し直している。しかしながら、測定スペクトルを設定し直す間隔は、３０分ごとに限られない。たとえば、１分〜１００分までの任意の間隔でもよい。
【００６２】
また、測定手段１００は、生体の光学的スペクトルを５分ごとに測定している。しかしながら、測定手段１００が光学的スペクトルを測定する間隔は、５分ごとに限られない。たとえば、１分〜１００分までの任意の間隔でもよい。
【００６３】
また、光源が光を発すると、光はピンホール３を通って、レンズ４に入射する。レンズ４に入射した光は、光ファイババンドル５の第１端から、光ファイババンドル５の内部に入射する。光ファイババンドル５の内部に入射した光は、測定用光ファイバ７とリファレンス用光ファイバ８とを通る。リファレンス用光ファイバ８を通った光は、リファレンス用プローブ１０を介して、基準板１８に照射される。基準板１８に照射された光は、基準板１８によって反射され、これにより反射光を発生する。リファレンス用プローブ１０は、反射光を受ける。リファレンス用プローブ１０が受けた反射光は、光ファイバを介して測定側出射体１２に送られる。測定側出射体１２から放出された光は、レンズ１３及び回折格子１４を介して、受光素子１５に照射される。光を受けた受光素子１５は、反射光に対応する電気信号を発生し、続いてＡ／Ｄコンバータ１６に電気信号を送る。Ａ／Ｄコンバータ１６は、反射光に対応する電気信号をＡＤ変換することにより、第２信号を作成する。演算装置１７は、第１信号に含まれる生体の光学的スペクトルと、検量モデルと、第１信号に含まれる生体の光学的スペクトルに対応する第２信号に含まれる光学的スペクトルとから非侵襲で血糖値を経時的により正確に演算する。
【００６４】
本発明を実施の形態の一例に基づいて詳述すると、本発明は、皮膚組織を対象として近赤外スペクトル測定を行うことで血糖値を推定するものであるが、生体の皮膚組織は、大きく表皮、真皮、皮下組織の３層の組織で構成されており、表皮組織は角質層を含む組織で、組織内に毛細血管はあまり発達していない。また、皮下組織は主に脂肪組織で構成されている。したがって、この二つの組織内に含まれる水溶性の生体成分濃度、特に、グルコース濃度と血中グルコース濃度（血糖値）との相関は低いと考えられる。
【００６５】
一方、真皮組織は毛細血管が発達していることと、水溶性の高い生体成分濃度、特に、グルコースが組織内で高い浸透性を有することから、組織内生体成分濃度、特に、グルコース濃度は間質液（ＩＳＦ: Interstitial Fluid）と同様に血糖値に追随して変化すると考えられる。このために本発明では真皮組織を標的としたスペクトル測定を行うために、図２に示した装置と同様の構成、殊に波長が１３００ｎｍ以上２５００ｎｍ以下の近赤外光を用いるとともに、発光部と受光部との中心間距離Ｌが０．６５ ｍｍに設定された近赤外スペクトル測定プローブを皮膚に接触させて近赤外スペクトル測定を行うものとしている。
【００６６】
また、本発明においては複数の検量モデル（もしくは検量モデル作成用の複数のデータセット）を必須としているが、この検量モデルの作成には数値シミュレーションを用いることが有効である。
【００６７】
近赤外スペクトル形状の差異は角質水分量、表皮組織の肌理の細かさ、皮膚組織の厚さ等の皮膚性状特性によって生じるが、数値シミュレーションを用いてスペクトルを合成する場合、上記の皮膚性状特性は、表皮、真皮、皮下組織を含む皮膚組織の光学的な吸収係数、散乱係数、異方散乱パラメータのような光学特性値として表すことができる。
【００６８】
シミュレーションスペクトルの演算手法としては、モンテカルロ法やランダムウォーク法等の確率統計的手法を用いたシミュレーションや光拡散方程式から近赤外スペクトルを演算する手法を用いることができる。
【００６９】
モンテカルロ法を例にとると、媒体中（生体組織）の近赤外光の伝播は吸収と散乱の確率分布に基づく関数でシミュレーションすることができ、実際の演算では、光を数多くの光束として、それぞれの光束の伝播経路を媒体の光学特性に基づき追跡することで、所定の受発光条件における近赤外スペクトルを再現することができる。
【００７０】
皮膚組織の近赤外スペクトルのシミュレーションを行なう手順としては、測定対象とする皮膚組織の構造、吸収係数、散乱係数、屈折率、異方散乱パラメータの光学特性値と、演算を行うフォトン数とを決定し、コンピュータ演算することにより行う。
【００７１】
皮膚組織でのシミュレーションを行なう場合、皮膚構造が表皮組織、真皮組織及び皮下組織層で構成されていることから、皮下組織層より下の層を含めた層状構造として単純にモデル化すればよく、各層の厚さ、吸収係数、散乱係数、異方散乱パラメータを決定すれば、被験者の皮膚組織の近赤外スペクトルの再現が数値シミュレーションで可能となる。フォトン数には、通常、数十万から数百万程度の数が用いられる。
【００７２】
モンテカルロ法による数値シミュレーションの例を次に示す。このシミュレーションに用いた発光・受光系のモデルは、図３に示すように、発光用光ファイバを外半径Ｌ２＝０．７３７５ｍｍ、内半径Ｌ３＝０．５６２５ｍｍのリング状、受光用光ファイバを外径Ｌ４＝０．１７５ｍｍの円形、受発光間隔Ｌ＝０．６５ｍｍとし、図２に示したプローブの構造を模擬している。
【００７３】
数値シミュレーションでは、実験に用いた光ファイバのＮＡ（Numerical Aperture）が０．２であることから、検出用光ファイバに到達したフォトンのうち、最終的な角度が１１．５ °以下のフォトンのみを検出している。また、入力フォトン数は１００万個とした。モンテカルロ法に用いた皮膚構造は表皮組織（０．１ ｍｍ）、真皮組織（０．９ ｍｍ）及び皮下組織層（２．０ ｍｍ）で構成され、皮下組織層より下の層は完全な吸収体とした。
【００７４】
図４および図５にシミュレーションに用いた各皮膚組織の光学特性値を示す。図４において真皮組織の吸収係数は水分６０％とたんぱく質１５％を重ね合わせた。また、表皮組織の吸収係数は水２０％とし、皮下組織層の吸収係数はコレステロールの吸収係数を用いている。図５の真皮組織及び皮下組織層の散乱係数は、Troy らと Simpson らの文献（非特許文献１，２）を参考に、表皮層と真皮層の散乱係数を同じとし、各組織の異方散乱パラメータは０．９、屈折率は１．３７として波長に対して一定としている。
【００７５】
以下、本発明を実施例に沿って説明する。
【００７６】
［実施例１］
定量に用いた近赤外光は１４３０ｎｍから１８５０ｎｍの波長範囲であり、実験は被験者の左腕前腕部分に測定プローブを装着し、座位安静状態で２回の糖負荷を行うことで血糖値を変化させている。糖負荷は液体状の栄養補助食品（カロリーメイト（商品名・大塚食品）を用いた。実測血糖値は、簡易血糖計（ダイアセンサー、アークレイ）を用い、指先を穿刺することで得た血液より測定した。
【００７７】
本実施例においては、図１のフローチャートに示すように、被験者から得た実測スペクトルを基準スペクトルに設定した。実験開始時に用いる検量モデルは、差分スペクトルデータセットを基準スペクトルに加算して作成したスペクトルデータセットを多変量解析することで得たものである。差分スペクトルデータセットは、予め数値シミュレーションにより血糖値変動および外乱変動を付与して合成したもので、組み込む外乱の種類に応じて複数個準備してある。
【００７８】
実験開始時には外乱状態を判断する差分スペクトルを持たないために、予め作成した複数の差分スペクトルデータセットから、外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットを用いた。この差分スペクトルデータセットには、真皮組織における血糖値、水分量、蛋白質濃度、脂質濃度の変化を他の外乱要因として組み込み、これらの濃度変化に伴う吸光度変化とその濃度変化に伴う体積分率の変化が水に置き換わることを仮定して吸光係数、散乱係数を変化させている。また、温度変化について水のピークシフトとして付与している。また、散乱係数と異方散乱パラメータについては独立して変化させている。なお、外乱の付与の方法は上述のものに限るものではない。
【００７９】
また、シミュレーションを行なった皮膚組織は、その構造を表皮組織（０．１ ｍｍ）、真皮組織（０．９ｍｍ）、皮下組織層（２．０ ｍｍ）、その下層を完全吸収体として単純モデル化している。皮膚厚さは定数となっているが、皮膚厚さをパラメータに入れて同様の操作で回帰モデルを算出してもよいのはもちろんである。
【００８０】
検量モデルの作成は、差分スペクトルデータセットを基準スペクトルに加算して作成したスペクトルデータセットを基に、血糖値を目的変量、シミュレーションスペクトルを説明変量とした多変量解析により行っている。多変量解析には重回帰分析、ＰＬＳ回帰分析、主成分回帰分析、ニューラルネット等を用いることが可能であるが、本実施例においてはＰＬＳ回帰分析を用いた。
【００８１】
近赤外光による血糖値の推定は、得られた検量モデルに５分毎に測定した実測スペクトルの各波長の吸光度を代入することで行う。
【００８２】
用いる検量モデルの判断は、３０分毎に実測スペクトルと基準スペクトルの差分スペクトルをとり、スペクトル変化を判断することで行った。本実施例における差分スペクトルの経時変化を図６に示す。本実施例においては３０分毎に用いる検量モデルの判断を行っているが、この時間間隔に限るものではなく、必要時に適宜行うものや、一定時間毎に行うものでもよい。
【００８３】
また、本実施例においては、検量モデルの選択を脂肪の吸収ピーク波長（１７３０ｎｍ）を基に判断を行うものとした。判断は１７３０ｎｍの差分吸光度が０．００２を超えるか否かという単純なもので行った。図６から分かるように、３回目（図６(c)参照）の判断までは脂肪ピーク成長が上記判断基準を満たしていないために、実験開始時に用いた検量モデル、すなわち外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットから作成した検量モデルをそのまま用いて血糖値の推定を行なった。
【００８４】
４回目（図６(d)参照）の判断以降は、脂肪ピーク成長が基準を超えているために、予め準備した差分データセットから、外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させた差分データセットを用いた。この差分スペクトルデータセットに組み込んだ他の外乱要因は、上記の外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットと同様である。外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させたならば、皮膚組織内部への光到達状態が変化し、結果として皮下組織に存在する脂肪の影響を変化させたものとなる。
【００８５】
検量モデルの作成は、実験開始時と同様に差分スペクトルデータセットを基準スペクトルに加算して作成したスペクトルデータセットをもとに、血糖値を目的変量、シミュレーションスペクトルを説明変量とした多変量解析により行なった。
【００８６】
本実施例で予め準備した差分スペクトルデータセットは上記の２セットであり、脂肪吸収ピーク波長（１７３０ｎｍ）の差分吸光度により血糖値推定に用いる検量モデルの判断を行っている。
【００８７】
そして４回目の判断を行なった時点において、それ以前に用いていた検量モデルと新たに作成した検量モデルでそれぞれ血糖値を推定し、得られた２つの推定血糖値が一致するようにバイアス補正を行った上で、新たに作成した検量モデルを用い以降の血糖値推定を行なった。
【００８８】
上記の手法で行った推定血糖値４２と、採血による実測血糖値４１との比較を図７に示す。図中Ｓ１は基準スペクトル測定時を示す。実測血糖値４１と推定血糖値４２の相関係数は０．８１で、実測血糖値４１からの誤差±２０％以内に推定血糖値４２が存在する割合は９２．３%であった。
【００８９】
比較例として、実施例１と同じ実験データを用い、スペクトル変化を判断することなく単一の検量モデルで血糖値を推定した。用いた検量モデルは、スペクトル表皮組織に外乱を付与せずに真皮層にのみ血糖値、水分量、蛋白質濃度、脂質濃度変化と、温度変化、散乱係数と異方散乱パラメータを上記実施例１と同様に変化させた差分スペクトルデータセットを用いて作成した。検量モデル作成手順も実施例と同様である。図１０にこの場合の推定血糖値４２と採血による実測血糖値４１との比較を示す。なお、本比較例では実施例１のように実験開始時からの安定した血糖値予測ができなかったので、実験開始後３５分後での実測スペクトルを基準スペクトルとして血糖値推定を行なった。本比較例における実測血糖値４１と推定血糖値４２の相関係数は０．３６で、実測血糖値４１からの誤差±２０％以内に推定血糖値４２が存在する割合は７０．６％であった。
【００９０】
［実施例２］
本実施例の血糖値推定の手順は実施例１と同じであるが、脂肪吸収ピーク波長（１７３０ｎｍ）の差分吸光度をそのまま用いるのでなく、基準波長を１６５０ｎｍ（１４３０ｎｍから１８５０ｎｍの波長範囲で吸光度が最小になる波長）に定め、基準波長と吸収ピーク波長の差分吸光度の差を用いて血糖値推定に用いる検量モデルの変更についての判断を行った。吸光度スペクトルの経時変化はベースラインの変化が無視できない場合もあり、このような場合、本実施例のように基準波長と吸収ピーク波長の差分吸光度の差を判断基準とすることが的確な判断につながる。結果的に血糖値推定の結果は実施例１と同じとなった。基準波長の設定は１６５０ｎｍに限るものではなく、スペクトル変化の特徴を捉えるのに都合が良い波長を選定すれば良い。
【００９１】
［実施例３］
本実施例の血糖値推定の手順は実施例１と同じである。相違点は、検量モデルの選択を水吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）と脂肪吸収ピーク波長（１７３０ｎｍ）の２つの波長を用いて検量モデルの変更の要不要を判断した点にある。ここでの判断は、水吸収ピーク波長の差分吸光度と脂肪吸収ピーク波長の差分吸光度の大きさを比較し、水吸収ピーク波長の方が大きければ、外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットから作成した検量モデルを選択し、脂肪吸収ピーク波長の方が大きければ、外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させた差分データセットから作成した検量モデルを選択するという単純なもので行った。血糖値推定の結果は結果的に実施例１と同じとなった。
【００９２】
［実施例４］
本実施例の血糖値推定の手順は実施例１と同じである。ただし、外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させた差分データセットの代わりに、外乱として皮下組織に脂肪濃度変化を与えた差分データセットを用いた。検量モデル選択の判断は実施例１と同様であるので、脂肪吸収ピーク波長の差分吸光度が０．００２を越えた場合に、本実施例における差分データセットを用いることになる。血糖値推定の結果は結果的に実施例１とほぼ同じとなった。
【００９３】
［実施例５］
本実施例の血糖値推定の手順は実施例１と同じである。相違点は、基準スペクトルを３０分毎に変更し、基準スペクトルに対する３０分後の実測スペクトルの差分スペクトル形状によって検量モデルの変更の判断を行っている点にある。本実施例における差分スペクトルの経時変化を図８に示す。基準スペクトルの見直しは３０分毎に行ったが、この時間間隔に限るものではなく、必要時に適宜行えば一定時間毎に行う必要もない。
【００９４】
本実施例で準備した差分データセットは、外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットと、外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させた差分データセットの２種類である。
【００９５】
実施例１と同様に、実験開始時には外乱状態を判断する差分スペクトルを持たないことから、予め作成した複数の差分スペクトルデータセットから、外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットを用いた。
【００９６】
また、本実施例においては検量モデルの選択判断を水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）を用いて行った。この判断は、水の吸収ピーク波長（１４５０ｎｍ）の差分吸光度と基準波長（１６５０ｎｍ）の差分吸光度の差が正か負かという単純なもので行った。
【００９７】
図８から分かるように、２回目の判断までと６回目の判断は水の吸収ピーク波長の差分吸光度から基準波長の差分吸光度を引いた値が正であるので、外乱として表皮層に水分量変化を与えた差分スペクトルデータセットから作成した検量モデルをそのまま用いて血糖値の推定を行なった。３回目から５回目の判断と７回目以降の判断は、水の吸収ピーク波長の差分吸光度から基準波長の差分吸光度を引いた値が負であるので、予め準備した差分データセットより、外乱として表皮層の異方散乱パラメータ（Ｇファクター）を変化させた差分データセットを用いて血糖値の推定を行った。
【００９８】
差分スペクトルデータセットへ加算する基準スペクトルを３０分毎に変更したことから、上記判断基準に応じた差分スペクトルを用いた検量モデルの作成を３０分毎に行っていることになる。
【００９９】
また、本実施例においても、検量モデルの作成を行った時点において、それ以前に用いていた検量モデルと新たに作成した検量モデルとでそれぞれ血糖値を推定し、得られた２つの推定血糖値が一致するようにバイアス補正を行った上で、新たに作成した検量モデルを用い以降の血糖値推定を行なった。
【０１００】
上記の手法で行った推定血糖値４２と、採血による実測血糖値４１の比較を図９に示す。本実施例における実測血糖値４１と推定血糖値４２の相関係数は０．８１で、実測血糖値４１からの誤差±２０％以内に推定血糖値４２が存在する割合は８８．５％であった。
【０１０１】
本発明は上述のように血糖値推定を目的とするものであるが、ここで示した技術はこれに限定されるものではなく、血糖値以外の生体成分、たとえば尿酸値、コレステロール量、中性脂肪量、アルブミン量、グロブリン量、酸素飽和度、ヘモグロビン量、ミオグロビン量などの生理指標の推定にも応用することができる。
【０１０２】
以上述べたように、本発明の血糖値推定装置は、経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されている。血糖値推定装置は、検量モデル作成手段を有している。検量モデル作成手段は、複数の検量モデルあるいは検量モデルの作成用の複数のデータセットから検量モデルを作成するように構成されている。前記検量モデル作成手段は、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されている。前記検量モデル作成手段は、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差である差分スペクトルを求めるように構成されている。前記検量モデル作成手段は、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。
【０１０３】
これにより、微量成分である血糖値の推定を高い精度で行うことができる血糖値推定装置が得られる。より詳しく説明すると、微量成分である血糖値の推定を経時的にモニタリングする際に、きわめて高い精度の血糖値の推定を行うことができる。
【０１０４】
また、血糖値推定装置は、測定期間内に上記差分スペクトルの変化に応じた検量モデルの変更を複数回行うものである。これにより、変化する外乱に対応する検量モデルが適宜選択される。その結果、正確な血糖値を推定できる。
【０１０５】
また、血糖値推定装置は、差分スペクトルの変化に応じた上記検量モデル選択に用いる基準スペクトルを一定時間以後に変更するものである。これにより、基準スペクトルは、随時更新される。したがって、検量モデルは、随時更新された基準スペクトルを用いて作成される。その結果、正確な血糖値が推定できる。
【０１０６】
また、血糖値推定装置は、測定期間内に検量モデル変更を複数回行うにあたり、変更を行なう以前に用いた検量モデルと新たに採用した検量モデルとで夫々推定値を演算する。続いて、血糖値推定装置は、得られた２つの推定値が一致するようにバイアス補正を行う。血糖値推定装置は、バイアス補正を行った後、以降の血糖値推定を行う。これにより、正確な血糖値を推定できる。
【０１０７】
また、血糖値推定装置は、さらに光源と、測定プローブと、演算装置とを備えている。光源は、光を放出するように構成されている。測定プローブは、前記光を受けるように構成されている。測定プローブは、受けた光を生体に照射するように構成されており、これにより生体に照射された前記光は生体によって散乱反射されて、拡散反射光が発生する。測定プローブは、前記拡散反射光を受けるように構成されている。演算装置は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学スペクトルを取り出すように構成されている。演算装置は、前記検量モデル作成手段を有している。
【０１０８】
また、前記演算装置は、測定手段と、血糖値推定手段とを有している。測定手段は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学的スペクトルを取り出すように構成されている。血糖値推定手段は、測定手段によって経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されている。
【０１０９】
また、前記検量モデル作成手段は、基準スペクトル設定手段と、測定スペクトル設定手段と、差分スペクトル算出手段と、検量モデル変更手段とを有している。基準スペクトル設定手段は、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されている。測定スペクトル設定手段は、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した生体スペクトルを測定スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、上記測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差を差分スペクトルとして求めるように構成されている。検量モデル変更手段は、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。
【０１１０】
前記測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されている。また、測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルの前回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出するように構成されている。検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。これにより、変化する外乱に対応する検量モデルが適宜選択される。その結果、正確な血糖値を推定できる。
【０１１１】
また、実施例５において、基準スペクトルを３０分毎に変更し、基準スペクトルに対する３０分後の実測スペクトルの差分スペクトル形状によって検量モデルの変更の判断を行っている。すなわち、実測スペクトルの３０分前に測定された基準スペクトルを第１基準スペクトルとして使用する。第１基準スペクトルの３０分前に測定された基準スペクトルを第２基準スペクトルとして使用する。
【０１１２】
すなわち、実施例５に示すように、測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されている。測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルの前の回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されている。基準スペクトル設定手段は、基準スペクトルを設定してから第１の所定の時間が経過するごとに、再び被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されている。基準スペクトル測定手段は、前記測定スペクトル設定手段が第１測定スペクトルを測定したときよりも第２の所定の時間前に測定された基準スペクトルを第１基準スペクトルとして設定するように構成されている。基準スペクトル測定手段は、第１基準スペクトルの前の回に設定された基準スペクトルを第２基準スペクトルとして設定するように構成されている。差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと第１基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出する。差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと第２基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出する。差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出する。検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されている。これにより、基準スペクトル及び測定スペクトルは随時更新される。したがって、差分スペクトルも随時更新され、その結果、検量モデルは、更新された差分スペクトルの変化から作成される。そして、更新された検量モデルと、生体の光学的スペクトルとから、血糖値推定装置は、非侵襲で経時的に血糖値を演算する。したがって、正確な血糖値を推定できる。
【０１１３】
また、第１基準スペクトルは、前記第１測定スペクトルを測定するよりも前に測定された基準スペクトルであり、かつ、最も新しい基準スペクトルであることが好ましい。
【０１１４】
また、血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されている。この場合、差分スペクトル算出手段が差分スペクトルの差を算出していない場合であっても、血糖値推定装置は、血糖値を推定することができる。
【０１１５】
検量モデル変更手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルの差を算出していないとき、前記複数の検量モデルあるいは前記検量モデル作成用の複数のデータセットから所定の検量モデルを作成するように構成されている。血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、前記あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されている。この場合も、差分スペクトル算出手段が差分スペクトルの差を算出していない場合であっても、血糖値推定装置は、血糖値を推定することができる。
【０１１６】
また、実施例１に示すように、演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける水ピークの成長に応じて行っている。言い換えると、演算に用いる検量モデルの変更は、前記差分スペクトルにおける水によって吸収される光のピーク波長の変化に基づいて行っている。この水によって吸収される光のピーク波長は、実施例１において、１４５０ｎｍとしている。しかしながら、この水によって吸収される光のピーク波長は、１４５０ｎｍに限定されない。具体的には、水によって吸収される光のピーク波長は、１４３０ｎｍ以上１４８０ｎｍ以下の範囲であればよい。
【０１１７】
また、実施例２に示すように、演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける脂肪ピークの成長に応じて行っている。言い換えると、演算に用いる検量モデルの変更は、前記差分スペクトルにおける脂肪によって吸収される光のピーク波長の変化に基づいて行っている。この脂肪によって吸収される光のピーク波長は、実施例２において、１７３０ｎｍとしている。しかしながら、脂肪によって吸収される光のピーク波長は、１７３０ｎｍに限定されない。具体的には、脂肪によって吸収される光のピーク波長は、１６７０ｎｍ以上１７８０ｎｍ以下の範囲であればよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年3月12日(2012.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから非侵襲で血糖値を経時的に演算する血糖値推定装置であって、複数の検量モデルあるいは検量モデル作成用の複数のデータセットから検量モデルを作成する検量モデル作成手段を備えており、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差である差分スペクトルを求めるように構成されており、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする血糖値推定装置。
【請求項２】
測定期間内に上記差分スペクトルの変化に応じた検量モデルの変更を複数回行うものであることを特徴とする請求項１記載の血糖値推定装置。
【請求項３】
上記差分スペクトルの変化に応じた上記検量モデル選択に用いる基準スペクトルを一定時間以後に変更するものであることを特徴とする請求項１または２に記載の血糖値推定装置。
【請求項４】
測定期間内に検量モデル変更を複数回行うにあたり、変更を行なう以前に用いた検量モデルと新たに採用した検量モデルとで夫々推定値を演算し、得られた２つの推定値が一致するようにバイアス補正を行った上で以降の血糖値推定を行うものであることを特徴とする請求項２記載の血糖値推定装置。
【請求項５】
演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける水ピークの成長に応じて行うものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの項に記載の血糖値推定装置。
【請求項６】
演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける脂肪ピークの成長に応じて行うものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの項に記載の血糖値推定装置。
【請求項７】
演算に用いる検量モデルの変更を、上記差分スペクトルにおける水ピークの成長と脂肪ピークの成長とに応じて行うものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの項に記載の血糖値推定装置。
【請求項８】
複数の検量モデルあるいは検量モデルの作成用の複数のデータセットは、水の光学定数変化と脂肪の光学定数変化の少なくとも一方を外乱として組み込んだ数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載に血糖値推定装置。
【請求項９】
水ピーク成長に対応する検量モデル、あるいは水ピーク成長に対応する検量モデル作成用のデータセットは、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも表皮組織に水分量変化を与えた数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項５に記載の血糖値推定装置。
【請求項１０】
脂肪ピーク成長に対応する検量モデル、あるいは脂肪ピーク成長に対応する検量モデル作成用のデータセットは、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも皮下組織に脂肪濃度変化を与えた数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項６に記載の血糖値推定装置。
【請求項１１】
脂肪ピーク成長に対応する検量モデル、あるいは脂肪ピーク成長に対応する検量モデル作成用のデータセットは、皮膚組織の光伝播を模擬するものであるとともに外乱成分として与える光学定数変化が少なくとも表皮組織に散乱特性変化を与えた数値シミュレーションで作成したものであることを特徴とする請求項５に記載の血糖値推定装置。
【請求項１２】
前記血糖値推定装置は、さらに光源と、測定プローブと、演算装置とを備えており、
前記光源は、光を放出するように構成されており、
前記測定プローブは、前記光を受けるように構成されており、受けた光を生体に照射するように構成されており、これにより生体に照射された前記光は生体によって散乱反射されて、拡散反射光が発生し、
前記測定プローブは、前記拡散反射光を受けるように構成されており、
前記演算装置は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学スペクトルを取り出すように構成されており、
前記演算装置は、前記検量モデル作成手段を有していることを特徴とする請求項１に記載の血糖値推定装置。
【請求項１３】
前記演算装置は、測定手段と、血糖値推定手段とを有しており、
前記測定手段は、前記拡散反射光に含まれる生体の光学的スペクトルを取り出すように構成されており、
前記血糖値推定手段は、測定手段によって経時的に測定された生体の光学的スペクトルと検量モデルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることを特徴とする請求項１２に記載の血糖値推定装置。
【請求項１４】
前記検量モデル作成手段は、基準スペクトル設定手段と、測定スペクトル設定手段と、差分スペクトル算出手段と、検量モデル変更手段とを有しており、
基準スペクトル設定手段は、被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、
測定スペクトル設定手段は、上記基準スペクトル測定時以外の時間に測定した生体スペクトルを測定スペクトルとして設定するように構成されており、
差分スペクトル算出手段は、上記測定スペクトルと上記基準スペクトルとの差を差分スペクトルとして求めるように構成されており、
検量モデル変更手段は、上記差分スペクトルの変化に応じて上記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする請求項１２に記載の血糖値推定装置。
【請求項１５】
前記測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されており、かつ、前回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されており、
前記差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出し、
前記差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出し、
前記差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出し、
前記検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする請求項１４に記載の血糖値推定装置。
【請求項１６】
前記測定スペクトル設定手段は、現在の測定スペクトルを第１測定スペクトルとして設定するように構成されており、かつ、現在の測定スペクトルの前の回の測定スペクトルを第２測定スペクトルとして設定するように構成されており、
前記基準スペクトル設定手段は、基準スペクトルを設定してから第１の所定の時間が経過するごとに、再び被験者の生体スペクトルを測定して基準スペクトルを設定するように構成されており、
前記基準スペクトル測定手段は、前記測定スペクトル設定手段が第１測定スペクトルを測定したときよりも第２の所定の時間前に測定された基準スペクトルを第１基準スペクトルとして設定するように構成されており、
前記基準スペクトル測定手段は、第１基準スペクトルの前の回に設定された基準スペクトルを第２基準スペクトルとして設定するように構成されており、
前記差分スペクトル算出手段は、第１測定スペクトルと第１基準スペクトルとの差を第１差分スペクトルとして算出し、
前記差分スペクトル算出手段は、第２測定スペクトルと第２基準スペクトルとの差を第２差分スペクトルとして算出し、
前記差分スペクトル算出手段は、前記第１差分スペクトルと前記第２差分スペクトルとの間の差を差分スペクトルの変化として算出し、
前記検量モデル変更手段は、前記差分スペクトルの変化に応じて前記演算に用いる検量モデルを変更するように構成されていることを特徴とする請求項１４に記載の血糖値推定装置。
【請求項１７】
前記第１基準スペクトルは、前記第１測定スペクトルを測定するよりも前に測定された基準スペクトルであり、かつ、最も新しい基準スペクトルであることを特徴とする請求項１６に記載の血糖値推定装置。
【請求項１８】
前記血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることを特徴とする請求項１３に記載の血糖値推定装置。
【請求項１９】
前記検量モデル変更手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルの差を算出していないとき、前記複数の検量モデルあるいは前記検量モデル作成用の複数のデータセットから所定の検量モデルを作成するように構成されており、
前記血糖値推定手段は、前記差分スペクトル算出手段が差分スペクトルを算出していないとき、前記あらかじめ定められた検量モデルと、測定手段が経時的に測定した生体の光学的スペクトルとから、非侵襲で血糖値を経時的に演算するように構成されていることを特徴とする請求項１４に記載の血糖値推定装置。
【国際調査報告】
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