(57)【要約】  既存薬に比べてより効果の高い高血圧症または正常高値血圧症、および腎機能障害の治療薬または予防薬を提供する。  下記式（Ｉ）2011162390.tif 000009で表される２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、高血圧症または正常高値血圧症、および腎機能障害の治療または予防のための徐放性医薬組成物。
2011162390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2011162390.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基またはピペリジノ基を表し、
Ｒ２は、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基またはＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、高血圧症もしくは正常高値血圧症の治療または予防のための徐放性医薬組成物。
【請求項２】
高血圧症または正常高値血圧症が、高尿酸血症もしくは痛風を伴う高血圧症または正常高値血圧症である、請求項１に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項３】
高血圧症または正常高値血圧症が、腎機能障害を伴う高血圧症または正常高値血圧症である、請求項１に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項４】
上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、腎機能障害の治療または予防のための徐放性医薬組成物。
【請求項５】
腎機能障害が、高尿酸血症または痛風を伴う腎機能障害である、請求項４に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項６】
腎機能障害が、高血圧症または正常高値血圧症を伴う腎機能障害である、請求項４に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項７】
腎機能障害が、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、またはＩｇＡ腎症である、請求項４〜６のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【請求項８】
上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜７のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
【請求項９】
高血圧症もしくは正常高値血圧症の治療または予防に有効な量の下記式（Ｉ）
【化２】
2011162390.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基またはピペリジノ基を表し、
Ｒ２は、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基またはＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩を、徐放性に投与することを含む、高血圧症もしくは正常高値血圧症の治療方法または予防方法。
【請求項１０】
高血圧症または正常高値血圧症が、高尿酸血症もしくは痛風を伴う高血圧症または正常高値血圧症である、請求項９に記載の治療方法または予防方法。
【請求項１１】
高血圧症または正常高値血圧症が、腎機能障害を伴う高血圧症または正常高値血圧症である、請求項９に記載の治療方法または予防方法。
【請求項１２】
腎機能障害の治療または予防に有効な量の上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩を、徐放性に投与することを含む、腎機能障害の治療方法または予防方法。
【請求項１３】
腎機能障害が、高尿酸血症または痛風を伴う腎機能障害である、請求項１２に記載の治療法または予防用法。
【請求項１４】
腎機能障害が、高血圧症または正常高値血圧症を伴う腎機能障害である、請求項１２に記載の治療法または予防用法。
【請求項１５】
腎機能障害が、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、またはＩｇＡ腎症である、請求項１２〜１４のいずれかに記載の治療法または予防用法。
【請求項１６】
上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはその医薬上許容される塩である、請求項９〜１５のいずれかに記載の治療方法または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧症または正常高値血圧症の治療または予防のための徐放性医薬組成物、およびそれを用いる治療方法または予防方法に関する。
さらに、本発明は腎機能障害の治療または予防のための徐放性医薬組成物、およびそれを用いる治療方法または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キサンチンオキシダーゼ阻害薬は尿酸合成を阻害することで血液中の尿酸値を低下させる作用を有し、高尿酸血症および通風を改善する。【０００３】
一方、高尿酸血症は高血圧と関連があることが指摘されており、実際に高尿酸血症が高血圧発症の危険因子であるという報告がある（非特許文献1）。したがって高尿酸血症を改善するキサンチンオキシダーゼ阻害薬は、高血圧の治療薬となる可能性がある。【０００４】
また、高尿酸血症は腎機能障害と関連があることも指摘されており、動物実験により高尿酸血症が腎機能障害の発症、進展に病因的な役割を果たしていること、および臨床において腎機能予後不良の危険因子であるという報告がある（非特許文献2,3）。したがって高尿酸血症を改善するキサンチンオキシダーゼ阻害薬は、腎機能障害の治療薬となる可能性がある。【０００５】
一方、キサンチンオキシダーゼ阻害薬は、尿酸合成を阻害するとともに活性酸素種の発生も抑制することが知られている（非特許文献4）。活性酸素種は細胞障害性を有することから高血圧や腎機能障害の発症に関与する可能性が示唆されている（非特許文献5）。したがって、キサンチンオキシダーゼ阻害薬は活性酸素種の生成を阻害することから、尿酸低下作用によらず高血圧や腎機能障害の改善作用を有する可能性がある。【０００６】
本発明で用いられる２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸等の２−フェニルチアゾール化合物は、キサンチンオキシダーゼを阻害して尿酸を低下させる作用を有し高尿酸血症および痛風の治療薬となり得ること（非特許文献6）、ならびに血圧低下作用を有し高血圧の治療薬となり得ること、腎機能を保持する作用を有し腎機能障害の治療薬となり得ることが知られている（特許文献1,2）。しかし、徐放性に投与することによりその効果が格段に高まることは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０６４０１５
【特許文献２】ＷＯ２００７／０１９１５３
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ.２００６；４８：１０３１−１０３６
【非特許文献２】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ.２００４；４４：６４２−６５０
【非特許文献３】Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ.２００３；４１：１１８３−１１９０
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ.２００４；５５５：５８９−６０６
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ.２００８；２１（２）：１７５−１７９
【非特許文献６】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ.２００５;５２:９１６−９２３.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、既存薬に比べてより効果の高い高血圧症または正常高値血圧症の治療薬または予防薬を提供することである。また、本発明の目的は、既存の方法に比べてより効果の高い高血圧症または正常高値血圧症の治療方法または予防方法を提供することである。【００１０】
さらに、本発明の目的は、既存薬に比べてより効果の高い腎機能障害の治療薬または予防薬を提供することである。また、本発明の目的は、既存の方法に比べてより効果の高い腎機能障害の治療方法または予防方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、かかる課題について鋭意研究を行ったところ、本発明で用いる２−フェニルチアゾール化合物を徐放性に投与することによって、速放性に投与するよりも格段に優れた薬効が得られることを見出した。【００１２】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）【００１３】
【化１】
2011162390.tif 000003
【００１４】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基またはピペリジノ基を表し、
Ｒ２は、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基またはＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、高血圧症または正常高値血圧症の治療または予防のための徐放性医薬組成物である。【００１５】
また、本発明は、上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、腎機能障害の治療または予防のための徐放性医薬組成物である。【００１６】
また、本発明は、高血圧症または正常高値血圧症の治療または予防に有効な量の上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩を、徐放性に投与することを含む、高血圧症または正常高値血圧症の治療方法または予防方法である。【００１７】
また、本発明は、腎機能障害の治療または予防に有効な量の上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩を、徐放性に投与することを含む、腎機能障害の治療方法または予防方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩を、速放性に投与するよりも、徐放性に投与することで格段に強い治療効果または予防効果を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明で用いられる下記式（Ｉ）
【００２０】
【化２】
2011162390.tif 000004
【００２１】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基またはピペリジノ基を表し、
Ｒ２は、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基またはＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩は、例えば、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸であり、かかる化合物はＷＯ９２／０９２７９記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
【００２２】
上記式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【００２３】
本発明の有効成分の投与量としては、高血圧症もしくは正常高値血圧症、高尿酸血症もしくは痛風を伴う高血圧症もしくは正常高値血圧症、腎機能障害を伴う高血圧症もしくは正常高値血圧症、腎機能障害、高尿酸血症もしくは痛風を伴う腎機能障害、または高血圧症もしくは正常高値血圧症を伴う腎機能障害の治療または予防に有効な量であり、かつ、患者の年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等に応じて定めることができる。
【００２４】
本発明の治療剤または予防剤は、連日投与、または間歇的に投与しても良く、一日当たりの投与回数は、１回または２〜３回に分けて行うことができる。
【００２５】
本発明における「徐放性医薬組成物」とは、有効血中濃度を長時間、例えば１３時間以上、好ましくは１６時間以上、さらに好ましくは１８時間以上維持することのできる組成物をいう。
【００２６】
本発明における「徐放性に投与する」とは、有効血中濃度が長時間、例えば１３時間以上、好ましくは１６時間、さらに好ましくは１８時間以上維持されるように投与することをいう。徐放性医薬組成物の製剤形態、および徐放性に投与するための製剤形態として徐放性製剤が挙げられる。
【００２７】
ここで、「有効血中濃度」とは、治療または予防の対象となる疾患に対する有効血中濃度をいう。有効血中濃度は、当業者が実験的または臨床的に定めることができる。
【００２８】
かかる徐放性製剤としては、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形、経口剤及び非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、および吸入剤等）のいずれの投与経路の製剤であっても使用することができる。かかる製剤は、既知の方法で製造することができる。
【００２９】
かかる徐放性製剤は、通常、製剤化に用いられる一般的な添加剤に、徐放化剤を加えて調製される。本発明において徐放化剤とは、生体内で、製剤からの有効成分の溶出を制御するために添加する添加剤であり、その例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子類、エチルセルロース等の水不溶性高分子類、メタアクリル酸共重合体等の腸溶性高分子類、ポリ乳酸等の生分解性高分子類、等を挙げることができる。製剤化に用いられる一般的な添加剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びリン酸水素カルシウム等の賦形剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリム等の崩壊剤；タルク、及びステアリン酸類等の滑沢剤；ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びエチルセルロース等のコーティング剤；着色剤；半固形製剤の場合、白色ワセリン等の基剤、液状製剤の場合、エタノール等の溶剤、エタノール等の溶解補助剤、パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、ブドウ糖等の等張化剤、クエン酸類等の緩衝剤、Ｌ−アスコルビン酸等の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のキレート剤、及びポリソルベート８０等の懸濁化剤・乳化剤、等を挙げることができる。徐放性製剤の剤形、徐放化剤、添加剤について、当業者は適宜選択することができるが、例えば、本発明の有効成分とヒドロキシプロピルメチルセルロース等の徐放化剤を含有しその徐放化剤が製剤全体にマトリックス状に分布したマトリックス型の製剤、結晶セルロース等を含有する核粒子を本発明の有効成分とヒドロキシプロピルメチルセルロース等の徐放化剤を含有する層で被覆した顆粒、本発明の有効成分と乳糖等の賦形剤を含有する素錠をエチルセルロース等の徐放化剤で被覆した膜制御型の錠剤が挙げられる。
【００３０】
本発明における高血圧症は、１４０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧および／または９０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧として定義される。また、本発明における正常高値血圧症は、１３０ｍｍＨｇ以上１４０ｍｍＨｇ未満の範囲の収縮期血圧および／または８５ｍｍＨｇ以上９０ｍｍＨｇ未満の範囲の拡張期血圧として定義される。
【００３１】
また、本発明における高血圧症は、高尿酸血症もしくは痛風を伴う高血圧症もしくは正常高値血圧症、および腎機能障害を伴う高血圧症もしくは正常高値血圧症を含む。
【００３２】
本発明における腎機能障害とは、原因となる腎疾患の種類によらず、正常値を超える蛋白またはアルブミンが尿中に持続的に排泄される状態、例えば、軽度の場合、尿中アルブミン排泄量が３０ｍｇ／日以上、２０μｇ／分以上もしくは３０ｍｇ／ｇクレアチニン（ｍｇ／ｇＣｒ、尿中アルブミン／クレアチニン比）以上の状態、および／または各国の基準に従って血清クレアチニン値から算出される推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下の状態として定義され、中度から重度の場合、例えば尿蛋白排泄量が０．５ｇ／日以上または尿中アルブミン排泄量が３００ｍｇ／日以上、２００μｇ／分以上もしくは３００ｍｇ／ｇクレアチニン（ｍｇ／ｇＣｒ、尿中アルブミン／クレアチニン比）以上の状態、および／または各国の基準に従って血清クレアチニン値から算出される推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下の状態として定義される。
【００３３】
本発明を用いて腎機能障害を治療または予防することにより、腎機能障害の原因となる疾患、例えば、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、ＩｇＡ腎症などを治療または予防することができる。
【００３４】
また、本発明における腎機能障害は、高尿酸血症もしくは痛風を伴う腎機能障害、および高血圧症もしくは正常高値血圧症を伴う腎機能障害を含む。
【実施例】
【００３５】
実施例１
自然発症高血圧モデルにおけるフェブキソスタットの速放性および徐放性投与による効果を確認した。
１２週齢の雄性ＳＨＲ(Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  Ｒａｔ：高血圧自然発症ラット)を、1週間以上の検疫後、検体に用いた。１３週齢からＴａｉｌ−Ｃｕｆｆ法血圧計（ＢＰ−２０００、Ｖｉｓｉｔｅｃｈ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｎａｐａ  Ｐｌａｃｅ，ＮＣ，ＵＳＡ）による血圧測定の馴化を２週間行った。馴化終了後、１５週齢時に血圧測定を行い、収縮期血圧に偏りがないように、検体を３つの群（各群１０匹）に群わけ後、投与を開始した。第１群のコントロール群には、水道水を投与した。第２群にはフェブキソスタットを飲水投与した。第３群にはフェブキソスタットを強制経口投与した。【００３６】
飲水投与は、フェブキソスタットを溶解させた水溶液を自由飲水させることで行った。これにより単回経口投与と比べて長時間にわたって薬物を血中に暴露すること、すなわち徐放性投与が実現できる。一方、経口投与はフェブキソスタットを０．５％ＭＣ溶液に２ ｍｇ／ｍＬの濃度となるように懸濁させた溶液を５ ｍＬ／ｋｇにて強制経口投与することで行った。これにより投与後に速やかに血中濃度が上昇し、時間経過とともに血中濃度が消失することから、速放性投与が実現できる。１８日間投与を行った後に、Ｔａｉｌ−Ｃｕｆｆ法により収縮期血圧を測定した。この群構成、フェブキソスタットの投与量、収縮期血圧の測定値（平均値±標準誤差：ｍｍＨｇ）を表１に示す。【００３７】
本評価によりフェブキソスタットを徐放性に投与することで、速放性に投与するよりもより強力に血圧を低下させることが確認できた。【００３８】
【表１】
2011162390.tif 000005
【００３９】
実施例２
アドリアマイシン誘発腎症マウスモデルにおけるフェブキソスタットの速放性および徐放性投与による効果を確認した。アドリアマイシン誘発腎症モデルは糸球体上皮細胞に障害が起き、蛋白尿を呈する腎機能障害モデルとして知られている。【００４０】
７週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊマウスを1週間以上の検疫後、検体に用いた。【００４１】
８週齢時に２４時間蓄尿を実施し、蓄尿した尿中のアルブミン量をＥＬＩＳＡ法により測定した。尿中アルブミン排泄量に偏りがないように、検体を３つの群に群わけ後、投与を開始した。第１群のコントロール群には、水道水を投与した。第２群にはフェブキソスタットを飲水投与した。第３群にはフェブキソスタットを強制経口投与した。【００４２】
飲水投与は、フェブキソスタットを溶解させた水溶液を自由飲水させることで行った。これにより単回経口投与と比べて長時間にわたって薬物を血中に暴露すること、すなわち徐放性投与が実現できる。一方、経口投与はフェブキソスタットを０．５％ＭＣ溶液に懸濁させた溶液をゾンデにて強制経口投与することで行った。これにより投与後に速やかに血中濃度が上昇し、時間経過とともに血中濃度が消失することから、速放性投与が実現できる。初日の投与開始後、マウスにアドリアマイシン１０ｍｇ／ｋｇを尾静脈より投与した。その後、連続して５日間飲水または経口投与を行い、投与開始５日後に２４時間蓄尿を実施し、蓄尿した尿中のアルブミン量をＥＬＩＳＡ法により測定した。群構成およびフェブキソスタットの投与量および各群の尿中アルブミン排泄量（平均値±標準誤差：ｍｇ／ｄａｙ）を表２に示す。【００４３】
本評価によりフェブキソスタットを徐放性に投与することで、速放性に投与するよりもより腎機能障害を改善することが確認できた。【００４４】
【表２】
2011162390.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明は、高血圧症または正常高値血圧症の治療または予防に使用することができる。また、本発明は、腎機能障害の治療または予防に使用することができる。
【国際調査報告】
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2011162390.tif 000012
2011162390.tif 000013
2011162390.tif 000014
2011162390.tif 000015