(57)【要約】５−ＨＴ2C受容体アゴニストを有効成分として含有する線維筋痛症治療剤。【選択図】図４
2011071136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ＨＴ2C受容体アゴニストを有効成分として含有する線維筋痛症治療剤。
【請求項２】
有効成分が下記一般式（I）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である請求項１記載の治療剤。
【化１】
2011071136.tif 000016
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｙ環：Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択される１又は２以上のヘテロ原子を１〜３個有していても良い不飽和５員ヘテロ環、又は、Ｎ原子を１〜２個有する不飽和６員ヘテロ環；
Ｘ：結合又はＣ；
Ｖ：Ｎ又はＣＨ；
Ａ：ハロゲン若しくはＣ3〜8シクロアルキルで置換されていても良い直鎖又は分岐のＣ1〜6アルキレン；
Ｒ1及びＲ2：同一又は異なってＨ、Ｃ1〜6アルキル、或いは、Ｒ1とＲ2若しくはＲ1とＡはこれらが結合するＮ原子と一体となって３〜８員含窒素飽和ヘテロ環を形成しても良い；
Ｒ3及びＲ4：同一又は異なってＨ、Ｃ1〜6アルキル、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−、アミノ、Ｃ1〜6アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1〜6アルキル）2−Ｎ−、Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−又はハロゲン；
Ｒ5〜Ｒ9：同一又は異なって、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、ＯＨ又はＣ1〜6アルキル−Ｏ−；
点線部分は任意の二重結合を意味する。
但し、点線部分が二重結合であるときはＲ6とＲ8は存在しない。Ｘが結合であるときは点線部分は単結合であり、Ｒ7とＲ8は存在しない。）
【請求項３】
有効成分が下記一般式（I’）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である請求項２記載の治療剤。
【化２】
2011071136.tif 000017
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びＲ15：同一又は異なって、Ｈ又はＣ1〜6アルキル；
Ｒ13：Ｃ1〜5アルキル。）
【請求項４】
有効成分が下記化合物又はこれらの製薬学的に許容される塩である請求項３記載の治療剤。
（Ｓ）−２−（７−エチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−２−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−２−（３、７−ジエチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−１−メチル−２−（７−プロピル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）エチルアミン；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−エチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−２−（４，７−ジエチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−２−（７−ブチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；若しくは
（Ｓ）−２−（７−イソペンチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン。
【請求項５】
有効成分が（Ｓ）−２−（７−エチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン又はその製薬学的に許容される塩である請求項４記載の治療剤。
【請求項６】
有効成分が下記一般式（II）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である請求項１記載の治療剤。
【化３】
2011071136.tif 000018
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ21：Ｈ又はＣ1〜8アルキル；
Ｒ22：Ｃ1〜8アルキル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1〜8アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜8アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1〜8アルキル、ＯＨ、又はＣＨ2ＯＨ；
Ｒ22a：Ｈ、或いは、Ｒ22とＲ2aは一体となって−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する；
Ｒ23：ハロゲン、ペルハロＣ1〜8アルキル、ＣＮ、−ＳＲ25、−ＮＨＲ25、−Ｎ（Ｒ25）2、アリール又はヘテロアリール。ここで該アリールは必要に応じてＣ1〜8アルキル、ハロゲン、ペルハロＣ1〜8アルキル及びＣ1〜8アルキル−Ｏ−から選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは必要に応じてハロゲン及びＣ1〜8アルキルから選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ24：Ｈ、ハロゲン、ペルハロＣ1〜8アルキル、ＣＮ、−ＳＲ25、−ＮＨＲ25、−Ｎ（Ｒ25）2、アリール又はヘテロアリール。ここで該アリールは必要に応じてＣ1〜8アルキル、ハロゲン、ペルハロＣ1〜8アルキル及びＣ1〜8アルキル−Ｏ−から選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは必要に応じてハロゲン及びＣ1〜8アルキルから選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
或いは、Ｒ23とＲ24はそれらが結合している原子と共に、１つのＯ原子を有する５員又は６員ヘテロ環を形成していてもよい。；
Ｒ25：独立してＣ1〜8アルキル、Ｃ1〜8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜8アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1〜8アルキル−またはペルハロＣ1〜8アルキル又はアリル；
Ｒ26：Ｈ又はＣ1〜8アルキル；
但し、Ｒ26がＣ1〜8アルキルの場合、Ｒ24はＨ以外である。）
【請求項７】
有効成分が下記化合物又はこれらの製薬学的に許容される塩である請求項６記載の治療剤。
８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；若しくは
８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン。
【請求項８】
有効成分が、（１Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン又はその製薬学的に許容される塩である請求項７記載の治療剤。
【請求項９】
有効成分が下記一般式（III）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である請求項１記載の治療剤。
【化４】
2011071136.tif 000019
（式中
Ｒ31：Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜5アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−又はフェニル−Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ32、Ｒ33：各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1〜5アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ペルフルオロＣ1〜6アルキル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1〜5アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、アミノ、Ｃ1〜6アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1〜6アルキル）2−Ｎ−、ペルフルオロＣ1〜6アルキル−Ｏ−、Ｃ1〜5アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ1〜5アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、フェニル−Ｃ1〜6アルキル−、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル−。ここで、フェニルまたはヘテロアリール部分を有するいずれの置換基もそのフェニルまたはヘテロアリール部分がハロゲン、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルキル−Ｏ−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ34、Ｒ35：各々独立して、Ｈ又はＣ1〜6アルキル、或いは、Ｒ34とＲ35はそれらの結合する炭素と共に、Ｃ4〜8単環式アルカン、Ｃ4〜8単環式アルケン、Ｃ5〜10架橋二環式アルカン、Ｃ5〜10架橋二環式アルケン、ピラン及びチオピラン（ここで、Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ2に酸化されていてもよい）から選択される環状部分を形成し、ここでＲ34及びＲ35により形成される環状部分はハロゲン、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6アルキル−Ｏ−から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ36、Ｒ37：各々独立して、Ｈ又はＣ1〜6アルキル；
ｎ：１又は２；
但し、点線部分は任意の二重結合を示す。
ここで、ヘテロアリールとは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式芳香族環基を意味する。）
【請求項１０】
有効成分が、下記化合物又はこれらの製薬学的に許容されるその塩である請求項９記載の治療剤。
４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−フェニル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
１−（トリフルオロメチル）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；若しくは
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン。
【請求項１１】
有効成分が、（−）−（９ａＲ，１２ａＳ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン又はその製薬学的に許容される塩である請求項１０記載の治療剤。
【請求項１２】
有効成分が、
（Ｓ）−２−（７−エチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
（１Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
（−）−（９ａＲ，１２ａＳ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
又はこれらの製薬学的に許容される塩である請求項１記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、とりわけ線維筋痛症治療剤に係るものである。
【背景技術】
【０００２】
線維筋痛症(fibromyalgia)は、全身の耐えがたい慢性疼痛を中核症状として、不眠、全身の疲労感や鬱症状など種々の随伴症状を伴う慢性疼痛疾患である。線維筋痛症の症状は極めて多彩である。線維筋痛症の疼痛症状としては、筋組織などの深部組織の慢性の痛み、および指圧時の痛みを伴うことが特徴である。また、触アロディニアや冷アロディニアと呼ばれる、通常では痛みを起さない触刺激や冷刺激により起こる痛みを伴うことも多い。さらに、熱刺激に対する感受性が亢進する熱性痛覚過敏を伴うことも多い。また、線維筋痛症患者は、他の疼痛疾患（末梢神経障害、ヘルペス後疼痛、複合性局所性疼痛症候群、糖尿病性神経障害、癌性疼痛、リウマチ、変形性関節症、手術後急性痛など）患者と比べても、鬱や不安などの感情障害、疲労感、睡眠障害、過敏性腸症候群などの随伴症状を伴う割合が高い。他の疼痛疾患では痛みの原因の器質的障害あるいは機能的障害が明確であるのに対して、線維筋痛症患者では痛みを説明する原因が明確ではない。また、線維筋痛症の診断基準はアメリカリウマチ学会(the American College of Rheumatology)によって、身体の広範囲に及ぶ痛みが3ヶ月以上続いていること、及び、全身にある（骨に接する靭帯、腱、筋肉など）18箇所の圧痛点の内11箇所以上での圧痛がみられることと定められている。この診断基準は他の疼痛疾患の診断基準とは明確に異なる。すなわち線維筋痛症は、症状、痛みの原因、診断基準等の観点から、他の疼痛疾患とは明確に異なる、独立して存在する慢性疾患である。【０００３】
線維筋痛症の有病率は人口の約2％であり、極めて多くの患者が存在する。しかしながら、十分に有効な治療方法が存在しないため、有効性の高い新しい治療方法の開発が強く望まれている。【０００４】
線維筋痛症の病態機序は十分には解明されていない。線維筋痛症の特徴である全身の耐えがたい慢性疼痛および不眠、全身の疲労感や鬱症状など種々の随伴症状を、末梢レベルの異常では十分に説明することが出来ないことから、線維筋痛症の病態機序には中枢神経系の疼痛制御機構の異常が関与すると考えられている（例えば、非特許文献１参照）。実際に機能的核磁気共鳴画像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)や、単一光子放射断層撮影(single-photon emission tomography, SPET)を用いた研究結果は、線維筋痛症患者の脳機能には異常があることを示している（例えば、非特許文献２，３参照）。【０００５】
線維筋痛症患者においては種々の神経伝達物質、サイトカイン、あるいはホルモンの量的変動および機能的異常が示唆されている。線維筋痛症患者の脳脊髄液中の興奮性アミノ酸、サブスタンスＰ、あるいは神経成長因子（nerve growth factor）の濃度は非患者群と比較して高い。一方、線維筋痛症患者の脳脊髄液中のセロトニン、ドパミン、あるいはノルエピネフリンの代謝物濃度は非患者群と比較して低い（例えば、非特許文献４参照）。脳の島皮質（insula）における脳内興奮性伝達物質である興奮性アミノ酸量と線維筋痛症患者の疼痛レベルに相関があることが報告されている（例えば、非特許文献５参照）。
また、線維筋痛症患者において、痛み刺激に対する脳内ドパミンの放出機構に異常があることが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。線維筋痛症患者の皮膚組織からインターロイキン−1や腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor）などのサイトカインが検出されている（例えば、非特許文献６参照）。また、線維筋痛症患者の成長ホルモン、あるいはインスリン様成長因子（insulin-like growth factor）の分泌機能が低下していることが示唆されている（例えば、非特許文献４参照）。このように、線維筋痛症の病態機序には多くの神経伝達物質、サイトカイン、あるいはホルモンなどが寄与している可能性が示唆されているが、現時点ではどの変化が発症原因で、どれが付随現象であるのか、未解明である。すなわち、線維筋痛症の病態機序は解明されていない（例えば、非特許文献６参照）。【０００６】
最近、神経のＣａ2+チャネルリガンドのプレガバリン、選択的セロトニン・ノルエピネフリン取込阻害剤であるデュロキセチン、あるいはドパミン受容体アゴニストであるプラミペキソールが、線維筋痛症患者の疼痛症状スコアを、プラセボ群と比較して統計学的に有意に軽減することが報告された（例えば、非特許文献７〜９参照）。
しかしながら、これらの薬剤の効果は限定的であり、線維筋痛症患者の疼痛を主体とする症状に十分に効果のある治療方法は未だにない。従って、効果が十分で、かつ副作用の少ない、さらに優れた治療薬の開発が強く求められている。【０００７】
線維筋痛症の治療薬の創製の為には、表面妥当性、構成概念妥当性、予測妥当性の観点において、線維筋痛症の病態を十分に反映し、かつ被験物質を効率的にスクリーニングすることが出来る病態モデル動物が不可欠である。本発明者らは、哺乳動物に生体内アミン量を低下させる薬物（例えば、レセルピン）を投与することにより、線維筋痛症の特徴的な症状である慢性疼痛症状（筋肉痛と触アロディニア）および鬱症状を持続的に発症し、かつ治療薬の臨床効果予測性が優れる病態モデル動物とそれを用いたスクリーニング方法を開発した（例えば、非特許文献１０参照）。【０００８】
５−ＨＴ2C受容体は少なくとも１４あるセロトニン受容体サブタイプのうちの一つであり、Gタンパク質共役型の受容体である。５−ＨＴ2C受容体は末梢組織にはほとんど発現しておらず、一方、中枢神経系には広範に発現している。中枢神経系においては、脈絡叢（choroid plexus）、前頭前野（prefrontal cortex）、前嗅核（anterior olfactory nucleus）、海馬（hippocampus）、扁桃体(amygdala)、大脳基底核（basal ganglia）、側座核（nucleus accumbens）、腹側被蓋野（ventral tegmental area）、視床下部（hypothalamus）などに分布している。中枢神経系における発現分布パターンや５−ＨＴ2C受容体のノックアウトマウスの解析結果などから、５−ＨＴ2C受容体は肥満、代謝調節障害、てんかん、不安、睡眠障害、薬物依存、運動障害、強迫性障害、統合失調症、鬱などの種々の病態に関与している可能性が示唆されている（例えば、非特許文献１１,１２参照）【０００９】
５−ＨＴ2C受容体は多くの病態に関与していることが示唆されることから、５−ＨＴ2C受容体アゴニストは種々の疾患の治療あるいは予防薬として有用である可能性がある。５−ＨＴ2C受容体アゴニストは多数知られており（例えば、非特許文献１１，１２,１３参照）、それらの適用可能性のある疾患として中枢神経障害（例えば、うつ病、異型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック障害、睡眠障害、性機能障害、統合失調症、片頭痛、および頭部疼痛もしくは他の疼痛に付随する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動異常、痴呆に付随する行動障害、器質性精神障害、幼児期における精神障害、激越、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール中毒症、薬物依存症、肥満、過食症、神経性食欲不振もしくは月経前緊張症；中枢神経系の損傷）；心血管障害（例えば、血栓症）；胃腸障害（例えば、胃腸運動機能不全）；尿毒症；睡眠時無呼吸；肥満；眼内圧亢進；糖尿病が挙げられている（例えば、特許文献１〜６等；あるいは非特許文献１１，１２参照）。また、尿失禁に対する治療効果も報告されている（例えば、特許文献７，８）。【００１０】
５−ＨＴ2C受容体の内因性のアゴニストであるセロトニンは、脊髄における内因性疼痛制御機構において重要な働きをしていると考えられている。５−ＨＴ受容体アゴニストの外因性投与は内因性疼痛制御機構を賦活し、鎮痛作用を示す可能性がある。これまでに５−ＨＴ2C受容体アゴニストの外因性投与が、炎症性疼痛動物モデル（フォルマリン投与モデルなど）や神経因性疼痛動物モデル（脊髄神経結紮モデルなど）において鎮痛作用を示すことが示されている（例えば、非特許文献１４,１５参照）。一方、線維筋痛症の病態を十分に反映し、かつ被験物質を効率的にスクリーニングすることが出来る病態モデル動物は、本発明者らが哺乳動物に生体内アミン量を低下させる薬物（例えば、レセルピン）を投与することにより、線維筋痛症の特徴的な症状である慢性疼痛症状（筋肉痛と触アロディニア）および鬱症状を持続的に発症し、かつ治療薬の臨床効果予測性が優れる線維筋痛症モデル動物を開発する以前は存在しなかった（例えば、非特許文献１０参照）。従って、５−ＨＴ2C受容体アゴニストの線維筋痛症治療効果について検証することは、本発明者らが線維筋痛症モデル動物を開発する以前は極めて困難であった。すなわち、これまでに５−ＨＴ2C受容体アゴニストの線維筋痛症治療効果については未解明であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ９８／５６７６８公報
【特許文献２】ＷＯ０１／８３４８７公報
【特許文献３】ＷＯ０３／８６３０６公報
【特許文献４】ＷＯ０３／９１２５０公報
【特許文献５】ＷＯ０３／３３４９７公報
【特許文献６】ＷＯ０６／１９８８６公報
【特許文献７】ＷＯ０４／９６１９６公報
【特許文献８】ＷＯ０６／２２４２０公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Nature Clinical Practice Rheumatology, 2006年, 第2巻, p90-97
【非特許文献２】Journal of Rheumatology, 2004年, 31巻, p364-378
【非特許文献３】American Journal of the Medical Sciences, 1998年, 315巻, p385-396
【非特許文献４】Current Opinion in Investigational Drugs, 2007年, 第16巻, p829-841
【非特許文献５】Arthritis & Rheumatism 2008年, 第58巻, p903-907
【非特許文献６】Joint Bone Spine, 2008年, 第75巻, p273-279
【非特許文献７】The Journal of Rheumatology, 2008年, 35巻, p502-514
【非特許文献８】Pain, 2008年, 第136巻, p432-444
【非特許文献９】Arthritis & Rheumatism, 2005年, 第52巻, p2495-2505
【非特許文献１０】Pain, 2009年，第146巻，第1-2号，p26-33
【非特許文献１１】Pharmacology & Therapeutics, 2008年, 第119巻, 第1号, p7-23
【非特許文献１２】Current opinion in drug discovery & development, 2008年，第11巻,第4号, p438-445
【非特許文献１３】Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006年, 第6巻, p1927-1970
【非特許文献１４】Anesthesia & Analgesia, 2003年, 第96巻, 第4号, p1072-1078
【非特許文献１５】Pain, 2004年, 第108巻, 第1-2号, p163-169
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは、非特許文献１０に報告した線維筋痛症の病態モデル動物を用いたスクリーニング方法により、新規な作用機序の線維筋痛症の治療薬の創製を目指して、鋭意研究を行った。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
その結果、５−ＨＴ2C受容体アゴニストの投与により線維筋痛症の病態モデル動物に対する優れた慢性疼痛改善効果を確認して発明を完成させた。
すなわち、本発明は、５−ＨＴ2C受容体アゴニストを有効成分として含有する線維筋痛症治療剤に関する。
また、本発明は、５−ＨＴ2C受容体アゴニストを有効成分として含有する線維筋痛症治療用医薬組成物に関する。
また、本発明は、線維筋痛症治療剤の製造のための５−ＨＴ2C受容体アゴニストの使用に関する。
また、本発明は、線維筋痛症の治療のための５−ＨＴ2C受容体アゴニストに関する。
また、本発明は、患者に５−ＨＴ2C受容体アゴニストの有効量を投与することを特徴とする線維筋痛症の治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、未だ十分な効果のある治療法のない難治性慢性疾患である線維筋痛症の治療剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】レセルピンの反復投与処置の雄ラット（A）および雌ラット（B）の筋圧痛閾値への影響を示した図である。
【図２】レセルピン反復投与処置の処置の雄ラット（A）および雌ラット（B）の皮膚痛覚閾値への影響を示した図である。
【図３】レセルピンの反復投与後1日（A）、3日（B）、5日（C）、7日（D）および14日（E）の強制水泳試験における無動時間を示した図である。
【図４】レセルピンの反復投与誘発筋圧痛閾値低下に対するＹＭ３４８の効果を示した図である。
【図５】レセルピンの反復投与誘発筋圧痛閾値低下に対するロルカセリンの効果を示した図である。
【図６】レセルピンの反復投与誘発筋圧痛閾値低下に対するバビカセリンの効果を示した図である。
【図７】レセルピンの反復投与誘発筋圧痛閾値低下に対するロルカセリンの効果に対するSB242084の拮抗作用を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
【００１８】
５−ＨＴ2C受容体アゴニストは、５−ＨＴ2C受容体に結合して薬理学的反応を引き起こす物質である。５−ＨＴ2C受容体アゴニストは、該受容体の最大活性化を引き起こすフルアゴニスト(full agonist)、およびフルアゴニストと比べて部分的な活性化を引き起こすパーシャルアゴニスト(partial agonist)を含む。
５−ＨＴ2C受容体アゴニストは、５−ＨＴ2C受容体活性化を測定する機能アッセイにおいて、好ましくは１０μＭ未満のＥＣ50、より好ましくは１μＭ未満のＥＣ50、さらに好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50、さらにより好ましくは１０ｎＭ未満のＥＣ50を有する。ＥＣ50は、例えば細胞内カルシウムイオン濃度の変化を蛍光強度を指標として測定する細胞系でのfunctional assay等によって測定することができる。
５−ＨＴ2C受容体アゴニストは、例えば、５−ＨＴ2C受容体結合試験における５０％阻害濃度（ＩＣ50）が約１０μＭ未満、より好ましくは約１μＭ未満、さらに好ましくは１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１０ｎＭ未満の阻害活性を有するものがより好ましい。
【００１９】
具体的には、５−ＨＴ2C受容体アゴニストとしては、ＥＰ０５７２８６３、ＥＰ０８６３１３６、ＥＰ１２１３０１７、ＵＳＰ３２５３９８９、ＵＳＰ３６７６５５８、ＵＳＰ３６５２５８８、ＵＳＰ４０８２８４４、ＵＳＰ４９７１９６９、ＵＳＰ５４９４９２８、ＵＳＰ５６４６１７３、ＵＳＰ６３１０２０８、ＷＯ９７／４２１８３、ＷＯ９８／３０５４６、ＷＯ９８／３０５４８、ＷＯ９８／３３５０４、ＷＯ９８／５６７６８、ＷＯ９９／０２１５９、ＷＯ９９／４３６４７（ＵＳＰ６２８１２４３）、ＷＯ００／１２４７５（ＵＳＰ６３８０２３８）、ＷＯ００／１２５０２（ＵＳＰ６３６５５９８）、ＷＯ００／１２５１０（ＵＳＰ６４３３１７５）、ＷＯ００／１２４７５、ＷＯ００／１２４８１（ＵＳＰ６５５２０６２）、ＷＯ００／１２４８２、ＷＯ００／１２５０２、ＷＯ００／１６７６１、ＷＯ００／１７１７０、ＷＯ００／２８９９３、ＷＯ００／３５９２２（ＵＳＰ６３７２７４５）、ＷＯ００／４４７３７、ＷＯ００／４４７５３、ＷＯ００／６４８９９、ＷＯ００／７７００１、ＷＯ００／７７００２、ＷＯ００／７７０１０、ＷＯ００／７６９８４（ＵＳＰ６４６５４６７）、ＷＯ０１／０９１１１、ＷＯ０１／０９１２２、ＷＯ０１／０９１２３（ＵＳＰ６６３８９３６）、ＷＯ０１／０９１２６、ＷＯ０１／１２６０２、ＷＯ０１／１２６０３（ＵＳＰ６７０６７５０）、ＷＯ０１／４０１８３、ＷＯ０１／６６５４８（ＵＳＰ６５８３１３４）、ＷＯ０１／７０２０７、ＷＯ０１／７０２２３、ＷＯ０１／７２７５２（ＵＳＰ６７３４３０１）、ＷＯ０１／８３４８７、ＷＯ０２／０４４５６、ＷＯ０２／０４４５７、ＷＯ０２／０８１７８、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０２／２４７００、ＷＯ０２／２４７０１、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４０４５６、ＷＯ０２／４０４５７、ＷＯ０２／４２３０４、ＷＯ０２／４４１５２（ＵＳＰ６４７９５３４）、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／５１８４４（ＵＳＰ６６１０６８５）、ＷＯ０２／５９１２４、ＷＯ０２／５９１２７、ＷＯ０２／５９１２９、ＷＯ０２／７２５８４、ＷＯ０２／７４７４６、ＷＯ０２／８３８６３、ＷＯ０２／９８３５０、ＷＯ０２／９８４００、ＷＯ０２／９８８６０、ＷＯ０３／００６６３、ＷＯ０３／００６６６、ＷＯ０３／０４５０１、ＷＯ０３／０６４６６、ＷＯ０３／１１２８１、ＷＯ０３／１４１１８、ＷＯ０３／１４１２５、ＷＯ０３／２４９７６、ＷＯ０３／２８７３３、ＷＯ０３／５７１６１、ＷＯ０３／５７２１３、ＷＯ０３／５７６７３、ＷＯ０３／５７６７４、ＷＯ０３／６２２０５、ＷＯ０３／６４４２３、ＷＯ０３／８６３０６（ＵＳＰ６９５３７８７）、ＷＯ０３／８７０８６、ＷＯ０３／８９４０９、ＷＯ０３／９１２５０（ＵＳＰ７１２９２３７）、ＷＯ０３／９１２５１、ＷＯ０３／９１２５７、ＷＯ０３／９７６３６、ＷＯ０４／００８２９、ＷＯ０４／００８３０（ＵＳＰ６６６７３０３）、ＷＯ０４／１６２５６、ＷＯ０４／５６３２４、ＷＯ０４／７８７１８、ＷＯ０４／８１０１０、ＷＯ０４／０８７１５６、ＷＯ０４／８７６６２、ＷＯ０４／８７６９２、ＷＯ０４／８９８９７、ＷＯ０４／０９６１９６、ＷＯ０４／９６２０１、ＷＯ０４／１���２７６９、ＵＳ２００４１９２７５４、ＷＯ０５／００８４９、ＷＯ０５／０３０９６、ＥＰ１５００３９１、ＷＯ０５／１６９０２、ＷＯ０５／１９１８０、ＵＳ２００５０８００７４、ＷＯ０５／３５５３３、ＷＯ０５／４０１４６、ＷＯ０５／４１８５６、ＷＯ０５／４２４９０、ＷＯ０５／４２４９１、ＷＯ０５／４４８１２、ＷＯ０６／０４９３１、ＷＯ０６／２８９６１、ＷＯ０６／６５６００、ＷＯ０６／６５７０６、ＷＯ０６／８６４６４、ＷＯ０６／１０３５１１、ＷＯ０６／１１６１４８、ＷＯ０６／１１６１４９、ＷＯ０６／１１６１５０、ＷＯ０６／１１６１６５、ＷＯ０６／１１６１７０、ＷＯ０６／１１６１７１、ＷＯ０７／２５１４４、ＷＯ０７／８４６２２、ＷＯ０７／１２３９４１、ＷＯ０８／０９１２５、ＷＯ０８／５２０８６、ＷＯ０８／５２０８７、ＷＯ０８／５２０８８、ＵＳＰ３６５２５４３、ＷＯ０８／１１７１６９、ＷＯ０９／７９７６５などに記載の化合物が用いられる。
【００２０】
これらの中でも特に下記（１）〜（８９）の化合物などが好ましく用いられる。化学構造を表１〜表８に示す。
（１）ＹＭ３４８
（２）Lorcaserin hydrochloride（ＡＰＤ−３５６）
（３）Vabicaserin hydrochloride（ＳＣＡ−１３６）
（４）ＷＯ０７／８４６２２に記載の表１の構造式で表される化合物
（５）ＷＯ０６／０４９３１に記載の表１の構造式で表される化合物
（６）ＷＯ０６／８６４６４に記載の表１の構造式で表される化合物
（７）ＰＦ−３２４６７９９
（８）ＷＡＹ−２１１２２９
（９）ＷＡＹ−２６１２４０
（１０）ＷＡＹ−１６３９０９
（１１）ＷＯ０５／４２４９１に記載の表２の構造式で表される化合物
（１２）ＰＮＵ−２２３９４Ａ
（１３）Ｒｏ６０−０１７５
（１４）ＯＲＧ−１２９６２
（１５）ＡＬＸ−２２２６
（１６）Ｒｏ６０−０３３２
（１７）ＶＥＲ−２６９２
（１８）ＶＥＲ−３９９３
（１９）ＶＥＲ−５５９３
（２０）ＶＥＲ−５３８４
（２１）ＶＥＲ−３３２３
（２２）ＰＮＵ−５７３７８Ｅ
（２３）ＷＡＹ−６２９
（２４）ＷＡＹ−１６１５０３
（２５）ＷＯ０６／６５７０６に記載の表３の構造式で表される化合物
（２６）ＷＯ０６／６５６００に記載の表３の構造式で表される化合物
（２７）ＷＯ０６／２８９６１に記載の表３の構造式で表される化合物
（２８）ＷＯ０９／７９７６５に記載の表３の構造式で表される化合物
（２９）ＷＯ０８／０９１２５に記載の表３の構造式で表される化合物
（３０）ＷＯ０６／１１６１５０に記載の表３の構造式で表される化合物
（３１）ＷＯ０８／５２０８６に記載の表３の構造式で表される化合物
（３２）m-chlorophenylpiperazine（ｍ−ＣＰＰ）
（３３）ＰＡＬ−２８７
（３４）ＭＫ−２１２
（３５）ＡＬＸ−２２１８
（３６）ＶＥＲ−６９２５
（３７）ＶＥＲ−７３９７
（３８）ＶＥＲ−７４９９
（３９）ＶＥＲ−７４４３
（４０）ＰＮＵ−２４３９２２
（４１）Ｏｒｇ−３７６８４
（４２）Ｏｒｇ−３６２６２（Ｒｏ６０−０５２７）
（４３）Ｒｏ６０−００１７（Ｏｒｇ−３５０１３）
（４４）ＶＥＲ−３８８１
（４５）Ｒｏ０７２１２５６
（４６）ＰＮＵ−１８１７３１Ａ
（４７）ＩＬ−６３９
（４８）ＩＫ−２６４
（４９）Ｒｏ６０−０７５９
（５０）Ｒｏ６０−０８６９
（５１）ＷＡＹ−４７０
（５２）ＷＡＹ−１６２５４５
（５３）ＩＸ−０６５
（５４）Ａ−３７２１５
（５５）ＷＯ００／１２５１０に記載の表６の構造式で表される化合物
（５６）ＷＯ０２／５１８４４に記載の表６の構造式で表される化合物
（５７）ＷＯ０１／６６５４８に記載の表６の構造式で表される化合物
（５８）ＷＯ００／１２４８２に記載の表６の構造式で表される化合物
（５９）ＷＯ０３／２４９７６に記載の表６の構造式で表される化合物
（６０）ＷＯ０３／５７２１３に記載の表６の構造式で表される化合物
（６１）ＷＯ０３／５７６７４に記載の表６の構造式で表される化合物
（６２）ＷＯ０２／９８８６０に記載の表６の構造式で表される化合物
（６３）ＷＯ０２／４４１５２に記載の表６の構造式で表される化合物
（６４）ＷＯ０２／４４７３７に記載の表６の構造式で表される化合物
（６５）ＷＯ０２／４０４５６に記載の表７の構造式で表される化合物
（６６）ＷＯ０２／０８１７８に記載の表７の構造式で表される化合物
（６７）ＷＯ０３／００６６６に記載の表７の構造式で表される化合物
（６８）ＷＯ０１／０９１２３に記載の表７の構造式で表される化合物
（６９）ＷＯ０１／０９１２２に記載の表７の構造式で表される化合物
（７０）ＷＯ０１／０９１２６に記載の表７の構造式で表される化合物
（７１）ＥＰ０５７２８６３に記載の表７の構造式で表される化合物
（７２）ＷＯ０２／７２５８４に記載の表７の構造式で表される化合物
（７３）ＷＯ０２／５９１２７に記載の表７の構造式で表される化合物
（７４）ＷＯ０３／１４１１８に記載の表７の構造式で表される化合物
（７６）ＷＯ００／６４８９９に記載の表８の構造式で表される化合物
（７７）ＷＯ０３／０６４６６に記載の表８の構造式で表される化合物
（７８）ＷＯ０２／７４７４６に記載の表８の構造式で表される化合物
（７９）ＷＯ０２／４２３０４に記載の表８の構造式で表される化合物
（８０）ＷＯ９７／４２１８３に記載の表８の構造式で表される化合物
（８１）ＷＯ０２／４８１２４に記載の表８の構造式で表される化合物
（８２）ＷＯ０５／１６９０２に記載の表８の構造式で表される化合物
（８３）ＷＯ０４／９９１５０に記載の表８の構造式で表される化合物
（８４）ＵＳＰ３６５２５４３に記載の表８の構造式で表される化合物
（８５）Nordexfenfluramine
（８６）Oxaflozane
（８７）ＡＲ−１０Ａ
（８８）ＢＶＴ−９３３
（８９）ＶＲ−１０６５
【表１】
2011071136.tif 000003
【００２１】
【表２】
2011071136.tif 000004
【００２２】
【表３】
2011071136.tif 000005
【００２３】
【表４】
2011071136.tif 000006
【００２４】
【表５】
2011071136.tif 000007
【００２５】
【表６】
2011071136.tif 000008
【００２６】
【表７】
2011071136.tif 000009
【００２７】
【表８】
2011071136.tif 000010
【００２８】
上記（１）〜（８９）の化合物の中で、より好ましいのは（１）〜（７４）及び（７６）〜（８４）の化合物であり、さらに好ましいのは、（１）〜（５４）の化合物であり、最も好ましいのは、（１）〜（３１）の化合物である。
【００２９】
本発明に用いるための好ましい、適当な５−ＨＴ2C受容体アゴニストはまた、特許文献１に含まれる化合物（好ましくは、特許文献１に例示される化合物）を包含する。これらは、式（I）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を包含する。
【化１】
2011071136.tif 000011
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｙ環：Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択される１又は２以上のヘテロ原子を１〜３個有していても良い不飽和５員ヘテロ環、又は、Ｎ原子を１〜２個有する不飽和６員ヘテロ環；
Ｘ：結合又はＣ；
Ｖ：Ｎ又はＣＨ；
Ａ：ハロゲン若しくはＣ3〜8シクロアルキルで置換されていても良い直鎖又は分岐のＣ1〜6アルキレン；
Ｒ1及びＲ2：同一又は異なってＨ、Ｃ1〜6アルキル、或いは、Ｒ1とＲ2若しくはＲ1とＡはこれらが結合するＮ原子と一体となって３〜８員含窒素飽和ヘテロ環を形成しても良い；
Ｒ3及びＲ4：同一又は異なってＨ、Ｃ1〜6アルキル、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−、アミノ、Ｃ1〜6アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1〜6アルキル）2−Ｎ−、Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−又はハロゲン；
Ｒ5〜Ｒ9：同一又は異なって、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、ＯＨ又はＣ1〜6アルキル−Ｏ−；
点線部分は任意の二重結合を意味する。
但し、点線部分が二重結合であるときはＲ6とＲ8は存在しない。Ｘが結合であるときは点線部分は単結合であり、Ｒ7とＲ8は存在しない。）
【００３０】
式（I）で示される化合物の内で、さらに好ましい化合物は特許文献２に含まれる化合物（好ましくは、特許文献２に例示される化合物）であり、これらは、式（I’）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を包含する。
【化２】
2011071136.tif 000012
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びＲ15：同一又は異なって、Ｈ又はＣ1〜6アルキル；
Ｒ13：Ｃ1〜5アルキル。）
式（I’）で示される、好ましい化合物の非限定的例は、下記化合物又はこれらの製薬学的に許容される塩である。
（Ｓ）−２−（７−エチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−２−（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−２−（３、７−ジエチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−１−メチル−２−（７−プロピル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）エチルアミン；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−エチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−２−（４，７−ジエチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−２−（７−ブチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン；若しくは
（Ｓ）−２−（７−イソペンチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン。
【００３１】
式（I’）で示される５−ＨＴ2C受容体アゴニストの中で、とりわけ好ましいのは（Ｓ）−２−（７−エチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン（ＹＭ３４８）又はその製薬学的に許容される塩である。
【００３２】
本発明に用いるための好ましい、適当な５−ＨＴ2C受容体アゴニストはまた、特許文献３に含まれる化合物（好ましくは、特許文献３に例示れる化合物）を包含する。これらは、式（II）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を包含する。
【化３】
2011071136.tif 000013
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ21：Ｈ又はＣ1〜8アルキル；
Ｒ22：Ｃ1〜8アルキル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1〜8アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜8アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1〜8アルキル、ＯＨ、又はＣＨ2ＯＨ；
Ｒ22a：Ｈ、或いは、Ｒ22とＲ2aは一体となって−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する；
Ｒ23：ハロゲン、ペルハロＣ1〜8アルキル、ＣＮ、−ＳＲ25、−ＮＨＲ25、−Ｎ（Ｒ25）2、アリール又はヘテロアリール。ここで該アリールは必要に応じてＣ1〜8アルキル、ハロゲン、ペルハロＣ1〜8アルキル及びＣ1〜8アルキル−Ｏ−から選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは必要に応じてハロゲン及びＣ1〜8アルキルから選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ24：Ｈ、ハロゲン、ペルハロＣ1〜8アルキル、ＣＮ、−ＳＲ25、−ＮＨＲ25、−Ｎ（Ｒ25）2、アリール又はヘテロアリール。ここで該アリールは必要に応じてＣ1〜8アルキル、ハロゲン、ペルハロＣ1〜8アルキル及びＣ1〜8アルキル−Ｏ−から選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは必要に応じてハロゲン及びＣ1〜8アルキルから選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
或いは、Ｒ23とＲ24はそれらが結合している原子と共に、１つのＯ原子を有する５員又は６員ヘテロ環を形成していてもよい。；
Ｒ25：独立してＣ1〜8アルキル、Ｃ1〜8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜8アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1〜8アルキル−またはペルハロＣ1〜8アルキル又はアリル；
Ｒ26：Ｈ又はＣ1〜8アルキル；
但し、Ｒ26がＣ1〜8アルキルの場合、Ｒ24はＨ以外である。）
【００３３】
式（II）で示される、好ましい化合物の非限定的例は、下記化合物又はこれらの製薬学的に許容されるその塩である。
８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；若しくは
８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン。
【００３４】
式（II）で示される５−ＨＴ2C受容体アゴニストの中で、とりわけ好ましいのは（１Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（一般名：ロルカセリン(lorcaserin)）又はその製薬学的に許容される塩である。
【００３５】
本発明に用いるための好ましい、適当な５−ＨＴ2C受容体アゴニストはまた、特許文献４に含まれる化合物（好ましくは、特許文献４に例示される化合物）を包含する。これらは、式（III）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を包含する。
【化４】
2011071136.tif 000014
（式中
Ｒ31：Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜5アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−又はフェニル−Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ32、Ｒ33：各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1〜5アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ペルフルオロＣ1〜6アルキル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1〜5アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、アミノ、Ｃ1〜6アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1〜6アルキル）2−Ｎ−、ペルフルオロＣ1〜6アルキル−Ｏ−、Ｃ1〜5アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ1〜5アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、フェニル−Ｃ1〜6アルキル−、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル−。ここで、フェニルまたはヘテロアリール部分を有するいずれの置換基もそのフェニルまたはヘテロアリール部分がハロゲン、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルキル−Ｏ−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ34、Ｒ35：各々独立して、Ｈ又はＣ1〜6アルキル、或いは、Ｒ34とＲ35はそれらの結合する炭素と共に、Ｃ4〜8単環式アルカン、Ｃ4〜8単環式アルケン、Ｃ5〜10架橋二環式アルカン、Ｃ5〜10架橋二環式アルケン、ピラン及びチオピラン（ここで、Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ2に酸化されていてもよい）から選択される環状部分を形成し、ここでＲ34及びＲ35により形成される環状部分はハロゲン、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6アルキル−Ｏ−から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ36、Ｒ37：各々独立して、Ｈ又はＣ1〜6アルキル；
ｎ：１又は２；
但し、点線部分は任意の二重結合を示す。
ここで、ヘテロアリールとは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式芳香族環基を意味する。）
【００３６】
式（III）で示される、好ましい化合物の非限定的例は、下記化合物又はこれらの製薬学的に許容されるその塩である。
４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−フェニル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
１−（トリフルオロメチル）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；若しくは
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン。
【００３７】
式（III）で示される５−ＨＴ2C受容体アゴニストの中で、とりわけ好ましいのは、（−）−（９ａＲ，１２ａＳ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン（一般名：バビカセリン(vabicaserin)）又はその製薬学的に許容される塩である。
【００３８】
本発明に用いるためのとりわけ好ましい、適当な５−ＨＴ2C受容体アゴニストは、
（Ｓ）−２−（７−エチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾール−１−イル）−１−メチルエチルアミン（ＹＭ３４８）；
（１Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（一般名：ロルカセリン(lorcaserin)）；
（−）−（９ａＲ，１２ａＳ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン（一般名：バビカセリン(vabicaserin)）；
又はこれらの製薬学的に許容される塩である。
【００３９】
上記一般式の定義において、特に断らない限り、各々の用語は以下を意味する。
アルキルとは、直鎖又は分枝状の脂肪族飽和炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。
アルケニルとは、直鎖又は分枝状の脂肪族飽和炭化水素基であり、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。
シクロアルキルとは、脂肪族飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である
シクロアルカンとは、架橋を有してしてもよいＣ3〜10の脂肪族飽和炭化水素環であり、Ｃ4〜8の単環式アルカンやＣ5〜10の架橋二環式アルカンが含まれる。
シクロアルケンとは、架橋を有してしてもよいＣ3〜10の脂肪族不飽和炭化水素環であり、Ｃ4〜8の単環式アルケンやＣ5〜10の架橋二環式アルケンが含まれる。
アリールとは、Ｃ6〜14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。
ヘテロ環とは、Ｎ，Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１５員の単環〜三環式ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環、及びその部分的に水素化された環基を包含する。環原子であるＳ又はＮが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。ヘテロアリールとは、上記のへテロ環のうち、単環式芳香環基、若しくは少なくとも一つの芳香環を構成要素に持つ二環又は三環式不飽和環基である。従って、ヘテロ環とは、具体的には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル等の単環式ヘテロアリール、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル等の二環式ヘテロアリール、カルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等の三環式ヘテロアリール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル等の非芳香族単環式ヘテロ環、インドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、クロマニル、クロメニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等の非芳香族二環式ヘテロ環、キヌクリジニル等の架橋ヘテロ環等である。
Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択される１又は２以上のヘテロ原子を１〜３個有していても良い不飽和５員ヘテロ環とは、具体的には例えば、ペンテン、ペンタジエン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール等が挙げられる。
Ｎ原子を１〜２個有する不飽和６員ヘテロ環とは、具体的には例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。
３〜８員含窒素飽和ヘテロ環とは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン又はオクタヒドロアゾシン等が挙げられる。
ハロゲン又はハロは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ原子を意味する。
ペルハロＣ1〜6アルキルは、3個またはそれ以上の水素がハロゲンで置換される1〜6個の炭素原子のアルキルを意味する。
製薬的に許容される塩とは、無機又は有機の酸或いは塩基との製薬学的に許容しうる酸又は塩基付加塩であり、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、グルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００４０】
これらの既知化合物である５−ＨＴ2C受容体アゴニストは、上述の文献に記載された方法により、或いは、それに準じて容易に入手可能である。
【００４１】
本発明の有効成分の投与量は、１日量0.01〜1000mgの範囲内で、薬剤毎に、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。また、後述の実施例１に示す病態モデル動物に対する実験結果から、患者に対する臨床有効量として以下の好ましい範囲が換算される。ＹＭ３４８は、経口投与の場合、好ましくは成人１人当たり１日量約0.1〜100mgであり、これを１日１回或いは数回に分けて経口投与する。ロルカセリンは、経口投与の場合、好ましくは成人１人当たり１日量約0.1mg〜1000mgであり、これを1回あるいは数回に分けて経口投与する。バビカセリンは、経口投与の場合、好ましくは成人１人当たり１日量約1mg〜1000mgであり、これを1回あるいは数回に分けて経口投与する。
【００４２】
本発明の薬剤は、経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤または注射剤として調製することができる。好ましいのは患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便利な経口固形製剤であり、具体的には錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤等である。
このような固形製剤においては、活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルクのような滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤、ツイーン８０、トリアセチンのような可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００４３】
５−ＨＴ2C受容体アゴニストの線維筋痛症治療効果は、実施例に示すとおり、非特許文献１０の病態モデル動物に対する慢性筋肉痛の指標となる筋圧痛閾値の改善効果によって確認できる。また、慢性筋肉痛の指標となる筋圧痛閾値；触アロディニアの指標となる皮膚痛覚閾値；冷アロディニアの指標となる冷感受性；及び、熱性痛覚過敏の指標となる熱感受性；の内の１又は２以上の測定により評価できる。さらに、ランダルセリット装置による足底部刺激、ピンチ刺激などの機械刺激に対する反応閾値の低下、熱刺激に対する反応閾値の低下、冷刺激に対する反応閾値の低下、電気刺激に対する反応閾値の低下、化学刺激による疼痛行動の増加、自発運動量変動や肢挙げ行動などの刺激非入力時の自発痛様行動の増加などによっても評価できる。
筋圧痛閾値とは、筋肉に徐々に増加する圧刺激を加えていったときに動物が逃避反応を起す最小の圧刺激の大きさであり、その測定は、動物の種類に応じて公知の種々の方法を選択して使用することができる。例えば、ラットの場合は、後述の実施例等に示すように、Schafersらの方法、即ち、右後ろ足の腓腹筋に対して徐々に増加する圧刺激を加えて、ラットが回避反応を示す最小の圧刺激の大きさを筋圧痛閾値として測定することができる。
皮膚痛覚閾値とは、皮膚に徐々に増加する触刺激を加えていったときに動物が逃避反応を起す最小の触刺激の大きさであり、その測定は、動物の種類に応じて公知の種々の方法を選択して使用することができる。例えば、ラットの場合は、後述の実施例等に示すように、von Frey hair法により、ラットの右後ろ足の足底表面に太さの異なるvon Freyフィラメントを当てて、ラットが回避反応を示す最小の太さのフィラメントを皮膚痛覚閾値として測定することができる。
冷感受性は冷刺激を加えたときの動物の反応性のことであり、その測定は、動物の種類に応じて公知の種々の方法を選択して使用することができる。例えば、ラットの場合は、後述の実施例等に示すように、アセトン法により、ラットの後ろ足にアセトンを適用した時の反応回数として測定することができる。
熱感受性は熱刺激を加えたときの動物の反応性のことであり、その測定は、動物の種類に応じて公知の種々の方法を選択して使用することができる。例えば、ラットの場合は、後述の実施例等に示すように、Hargreavesらの方法により、ラットの後ろ足を赤外線熱で刺激した時の足回避反応潜時として測定することができる。
一方、鬱症状は、強制水泳試験における無動時間の増加を指標として評価することができる。しかしながら、鬱症状の測定は、この指標に限定されるものではなく、他にも、例えば尻尾懸垂時の無動時間、あるいは自発運動量などの指標を用いることも出来る。
５−ＨＴ2C受容体アゴニストの線維筋痛症治療効果は、適切な他の病態モデル動物を用いた実験によっても確認できる他、線維筋痛症の患者に対する臨床試験によっても確認することができる。
【００４４】
尚、本発明の薬剤は単独での投与において十分有効であるが、線維筋痛症患者の症状緩和に用いられる抗不安薬（フルラゼパムなど）、抗鬱薬（デュロキセチン、ミルナシプラン、アミトリプチリン、フルボキサミンなど）、抗痙攣薬（プレガバリン、ガバペンチンなど）睡眠改善薬（ナトリウムオキシベート、ラメルテオン、メラトニンなど）、あるいは一般的な鎮痛薬（モルヒネ、トラマドール、ジクロフェナック、ナプロキセン、アセトアミノフェンなど）などと同時にまたは時間をおいて併用することができる。
【実施例】
【００４５】
以下に実施例等に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
参考例１  レセルピンの反復投与による線維筋痛症の病態モデル動物の作成（筋圧痛閾値と皮膚痛覚閾値の低下）
１．実験方法
雄性および雌性のSprague-Dawleyラット（Japan SLC, Hamamatsu, Japan）を用いた。
筋圧痛閾値測定はSchafersらの方法（Schafers M et al., Pain, 104, 579-588, 2003）に従って実施した。ラットの右後ろ足の腓腹筋に対して最大250 gまで徐々に増加する圧刺激を加えた。ラットが右後ろ足の圧刺激からの回避反応を示す最小の圧刺激の大きさを筋圧痛閾値(g)として測定した。各時点において測定を3回ずつ行い、その平均を測定値とした。皮膚痛覚閾値測定はChaplanらの方法(Chaplan et al., J Neurosci Methods, 53, 55-63, 1994)に従って実施した。一定の圧力を加えることが出来る太さの異なる一連のvon Freyフィラメントを使用して測定した。ラットを金網底の測定用ケージに順応させた後、ラットの右後ろ足の足底表面にvon Freyフィラメント(0.42、0.74、1.2、2.1、3.5、6.0、9.3、15.8 g)を右後ろ足に回避反応が起こるか、あるいは反応が起きず6秒が経過するまで適用した。Von Freyフィラメントはup and down法を用いて適用した。すなわち、最初に太さが中程度のフィラメントを適用し、逃避反応が認められた場合は、その一つ下の太さのフィラメントを適用し、反応が認められなかった時は一つ上の太さのフィラメントを適用した。各時点における皮膚痛覚閾値はChaplanら(Chaplan et al., 前掲）によって報告された計算式を用いて、足逃避反応閾値(g)として算出した。レセルピンの筋圧痛閾値および皮膚痛覚閾値への影響は次のプロトコールに従って検討した。雄性、雌性各24匹のラットを用いた。レセルピン処置前（ベースライン）の筋圧痛閾値および皮膚痛覚閾値を測定した後に、レセルピンの投与用量別に、溶媒（0.5 %酢酸水）群、レセルピン0.1 mg/kg群、0.3 mg/kg群、あるいは1 mg/kg群の何れかに割り当てた（1群当たりの動物数は6）。各群のラットには溶媒あるいはレセルピンを1日1回、3日間、背部皮下に皮下投与した。溶媒あるいはレセルピンの投与容量は全て動物体重1 kgあたり1 mlとした。最終の溶媒あるいはレセルピン投与後、1、3、5、7、10、14および21日後において各ラットの筋圧痛閾値および皮膚痛覚閾値を測定した。筋圧痛閾値および皮膚痛覚閾値の測定は動物へのレセルピン投与用量を知らない実験者が行なった。
全ての測定値は平均値±標準誤差として表記した。各時点における測定値の、レセルピン投与群と溶媒投与群の間の統計学的有意差検定は二元配置分散分析およびBonferroni法によって行なった。危険率(P) 5 %未満を統計学的有意と判定した（P ＜0.05を*として図中に表記した）。【００４６】
２．結果
(1)筋圧痛閾値
雄および雌における結果を図1Aおよび図1Bにそれぞれ示した。レセルピン処置は雄および雌ラット何れにおいても筋圧痛閾値を有意に低下させた（二元配置分散分析）。レセルピン1 mg/kg群では筋圧痛閾値は顕著に低下した。レセルピン1 mg/kg群の筋圧痛閾値は溶媒群と比較して、雄ラットではレセルピン最終投与10日後まで、雌ラットではレセルピン最終投与7日後まで統計学的に有意に低かった(二元配置分散分析およびBonferroni法）。【００４７】
(2)皮膚痛覚閾値
雄および雌における結果を図2Aおよび図2Bにそれぞれ示した。レセルピン処置は雄および雌ラット何れにおいても皮膚痛覚閾値を有意に低下させた（二元配置分散分析）。レセルピン1 mg/kg群では皮膚痛覚閾値は顕著に低下した。レセルピン1 mg/kg群の皮膚痛覚閾値は溶媒群と比較して、雄ラットではレセルピン最終投与21日後まで、雌ラットではレセルピン最終投与14日後まで統計学的に有意に低かった（二元配置分散分析およびBonferroni法)。
以上の結果から、レセルピン1 mg/kgの1日1回の3日間反復皮下投与が雄および雌ラットにおいて顕著かつ持続的な筋圧痛閾値低下と皮膚痛覚閾値低下（触アロディニア：通常では痛みを引き起こさない触刺激によって生じる痛み）を惹起した、線維筋痛症の病態モデル動物が作成されていることを確認した。また、このレセルピン誘発筋圧痛閾値低下および皮膚痛覚閾値低下に対する非ステロイド性抗炎症薬であるジクロフェナックの効果を、レセルピン最終投与の5日後において測定した結果、ジクロフェナックは10mg/kgの用量まで筋圧痛閾値低下あるいは皮膚痛覚閾値低下を回復させなかった。この結果は非ステロイド性抗炎症薬であるイブプロフェン(Yunus MB et al.、 J Rheumatol、 16、 527_532、 1989)やナプロキセン(Goldenberg DL et al.、 Arthritis Rheum、 29、 1371_1377、 1986)が線維筋痛症患者の治療において有意な効果がないとする知見と一致したことから、線維筋痛症の病態モデル動物が作成されていることをさらに確認した。【００４８】
参考例２  レセルピンの反復投与による線維筋痛症の病態モデル動物の作成（強制水泳試験における無動時間の増加）
１．実験方法
動物は雄性Sprague-Dawleyラット（7週齢、Japan SLC、Hamamatsu、Japan）を用いた。強制水泳試験はPorsolt (1977)らの方法を以下のように変更して実施した。マグネット（直径1mm、長さ3mm）をつけた柔らかい針金を動物の両前肢に装着し、水深30cmまで水（24±1℃）の入ったプラスチック製円筒型水槽（直径20cm、高さ45cm）中で動物を1匹ずつ泳がせた。本実験では、シリンダー周囲にあるコイルを通してマグネットを装着した前肢の動きを検出する強制水泳自動測定装置(MicroAct Scratching Test version 1.06; Neuroscience、Tokyo、Japan)を使用して、各動物の無動時間を測定した。
強制水泳試験における無動時間に対するレセルピンの影響は次のプロトコールに従って検討した。合計80匹のラットを5つの実験スケジュール（最終投与の1、3、5、7、または14日後の無動時間測定）に分け、さらにそれぞれを1群8例ずつになるよう溶媒（0.5%酢酸水）投与群とレセルピン1mg/kg投与群に分けた。参考例１に示したようにラットに溶媒またはレセルピン1 mg/kgを皮下に1日1回、3日間反復投与した。1回の強制水泳試験はプレテストセッション（15分間水泳）と、プレテストセッション24時間後のテストセッション（5分間水泳）を含み、無動時間の測定はテストセッションにおいて実施した。プレテストセッションは溶媒またはレセルピン最終投与の0（すなわち、最終投与直後）、2、4、6、および13日後に実施し、テストセッションは溶媒またはレセルピン最終投与の1、3、5、7、および14日後に実施した。各ラットは1回の強制水泳試験のみを実施した。全ての測定値は平均値±標準誤差として表記した。各実験スケジュールにおける測定値の、レセルピン投与群と溶媒投与群の間の統計学的有意差検定はstudentのt検定によって行った。危険率（P）5%未満を統計学的有意と判定した（P＜0.05を*として図中に表記した）。【００４９】
２．結果
レセルピン最終投与の1、3、5、7、および14日後の強制水泳試験結果をそれぞれ図３A、図３B、図３C、図３Dおよび図３Eに示した。最終投与1日後では、レセルピン投与による無動時間の有意な増加はみとめられなかった（P = 0.625、Studentのt検定）。一方、最終投与3、5、7、および14日後では、レセルピン投与群は溶媒投与群に対していずれも有意な無動時間の増加を示した（それぞれ、P = 0.0007、P = 0.004、P＜0.0001、およびP = 0.0008、 Studentのt検定）。以上の結果は、レセルピン1mg/kgの1日1回の3日間反復投与が少なくとも最終投与3〜14日後において鬱症状を誘発していることを示す。線維筋痛症患者では高率にうつ病を併発することがよく知られており、随伴症状として鬱症状を発症するという点においてもこの病態モデル動物は線維筋痛症患者と類似性が高い。【００５０】
実施例１  線維筋痛症の病態モデル動物に対する５−ＨＴ2c受容体アゴニストの効果
１．実験方法
雄性のSprague-Dawleyラット(Japan SLC、Hamamatsu、Japan)を用いた。各薬物毎に30匹のラットを使用した。参考例１に示したとおり、24匹のラットにレセルピン1mg/kgを1日1回、3日間、反復皮下投与し、筋圧痛閾値および皮膚痛覚閾値の低下を惹起した。他6匹のラットにはレセルピン処置をせず、健常対照群として実験に供した。
薬物効果の評価は全てレセルピン最終投与の5日後に実施した。このタイミングにおいて、筋圧痛閾値低下および皮膚痛覚閾値低下が顕著かつ統計学的に有意なレベルであり（参考例１）、かつ鬱症状の指標である強制水泳試験時の無動時間が対照群と比較して有意に延長していた（参考例２）。
各々の被検薬（５−ＨＴ2c受容体アゴニスト）の評価において、最初にラット（24匹のレセルピン処置ラットおよび6匹の健常ラット）の被検薬物処置前の筋圧痛閾値を測定した。24匹のレセルピン処置ラットは被検薬物の用量別に4群に割り当てた。ＹＭ３４８あるいはその溶媒投与後は30、60、120分後において筋圧痛閾値を測定した。ロルカセリンあるいはその溶媒投与後は60、120、240分後において筋圧痛閾値を測定した。バビカセリンあるいはその溶媒投与後は30、60、120、240分後において筋圧痛閾値を測定した。6匹の健常ラットには薬物投与を行なわず、筋圧痛閾値のみを実施した。薬物効果の測定は動物への薬物処置内容を知らない実験者が行なった。
各被検薬物の溶媒、投与用量、投与経路は下表に示した。
【表１０】
2011071136.tif 000015
【００５１】
全ての測定値は平均値±標準誤差として表記した。各時点における測定値の、被検薬物投与群と溶媒投与群の間の統計学的有意差検定は二元配置分散分析およびBonferroni法によって行なった。危険率(P) 5 %未満を統計学的有意と判定した（P ＜0.05を*として図中に表記した）。【００５２】
２．結果
レセルピン誘発筋圧痛閾値低下に対するＹＭ３４８の効果を図４に示した。ＹＭ３４８は用量依存的にレセルピン誘発筋圧痛閾値低下を回復させた。ＹＭ３４８の効果は0.1あるいは0.3mg/kgの用量で統計学的に有意であった(二元配置分散分析およびBonferroni法)。
レセルピン誘発筋圧痛閾値低下に対するロルカセリンの効果を図５に示した。ロルカセリンは用量依存的にレセルピン誘発筋圧痛閾値低下を回復させた。ロルカセリンの効果は1あるいは3mg/kgの用量で統計学的に有意であった(二元配置分散分析およびBonferroni法)。
レセルピン誘発筋圧痛閾値低下に対するバビカセリンの効果を図６に示した。バビカセリンは用量依存的にレセルピン誘発筋圧痛閾値低下を回復させた。バビカセリンの効果は1あるいは3mg/kgの用量で統計学的に有意であった(二元配置分散分析およびBonferroni法)。
これらの結果は異なる複数の５−ＨＴ2C受容体アゴニストが線維筋痛症病態モデル動物において筋圧痛閾値低下を回復させることを示した。５−ＨＴ2C受容体アゴニストは、線維筋痛症患者の主症状である筋組織等の深部組織の慢性の痛み、および線維筋痛症の特徴的な症状で診断基準として用いられている圧力刺激時の痛みを軽減する効果があることを示した。すなわち、５−ＨＴ2C受容体アゴニストを有効成分とする薬剤は線維筋痛症患者の治療の用途に有用であることを示した。【００５３】
実施例２  ５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストによる実施例１の化合物の作用の拮抗
１．実験方法
雄性のSprague-Dawleyラット(Japan SLC)を用いた。30匹のラットを使用した。実施例1に示したとおり、24匹のラットにレセルピン1mg/kgを1日1回、3日間、反復皮下投与し、筋圧痛閾値の低下を惹起した。他6匹のラットにはレセルピン処置をせず、健常対照群として実験に供した。薬物効果の評価はレセルピン最終投与の5日後に実施した。
薬物は選択的５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストのSB242084および５−ＨＴ2C受容体アゴニストのロルカセリンを用いた。24匹のレセルピン処置ラットは4群（n=6/群）に分け、それぞれ次のとおり薬物処置を行なった。群１：10% βシクロデキストリン（SB242084の溶媒）+ 蒸留水(ロルカセリンの溶媒）、群２：10% βシクロデキストリン + ロルカセリン 3 mg/kg、群３：SB242084 0.1 mg/kg + ロルカセリン 3 mg/kg、群４：SB242084 1 mg/kg + ロルカセリン 3 mg/kg。SB242084あるいはその溶媒は腹腔内投与し、ロルカセリンあるいはその溶媒は経口投与した。またSB242084あるいはその溶媒は、ロルカセリンあるいはその溶媒投与の15分前に投与した。ロルカセリンあるいはその溶媒投与の60分後において筋圧痛閾値を測定した。6匹の健常ラットには薬物投与を行なわず、筋圧痛閾値のみを実施した。薬物効果の測定は動物への薬物処置内容を知らない実験者が行なった。
全ての測定値は平均値±標準誤差として表記した。群１と群2の測定値の統計学的有意差検定はStudent's t-testにより行なった。危険率(P) 5 %未満を統計学的有意と判定した（P ＜0.001を###として図中に表記した）。ロルカセリンの作用に対するSB242084の拮抗作用の統計学的有意差検定は、群２、群３および群４の間でDunnett's Multiple Comparison Testを実施した。その際、群2を比較対照群として用いた。危険率(P) 5 %未満を統計学的有意と判定した（P ＜0.001を***として図中に表記した）。【００５４】
２．結果
ロルカセリンの作用に対するSB242084の拮抗作用を図７に示した。ロルカセリン(Lor+v)は溶媒投与群(v+v)と比較して統計学的有意にレセルピン誘発筋圧痛閾値低下を回復させた(Student's t-test)。このロルカセリンの作用に対して、SB242084(Lor+SB)は用量依存的かつ統計学的に有意な拮抗作用を示した(Dunnett's multiple range test)。
この結果は実施例１の５−ＨＴ2C受容体アゴニストの筋圧痛閾値低下の回復作用は５−ＨＴ2C受容体のアンタゴニストによって抑制されることを示した。すなわち、実施例１の５−ＨＴ2C受容体アゴニストの筋圧痛閾値低下の回復作用は、５−ＨＴ2C受容体アゴニスト作用を介していることを示した。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明により、未だ十分な治療法のない難治性慢性疾患である線維筋痛症の治療剤を提供できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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