(57)【要約】  本発明は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。  trans-6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、trans-6-[3-(2-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、trans-6-[3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、trans-6-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、trans-6-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル等又はその薬理上許容される塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
trans-6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、若しくは、
trans-6-[3-(3-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項３】
請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する摂食抑制剤及び／又は食欲抑制剤。
【請求項４】
請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物が、摂食抑制作用及び／又は食欲抑制作用を有する請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成を阻害し、トリグリセライドの吸収が抑制されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成が阻害されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が、糖尿病の治療及び／又は予防のための請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物を製造するための、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項１３】
医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための組成物である請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【請求項１５】
疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
温血動物がヒトである請求項１４又は１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（Acyl-CoA:diacylglycerol acyltransferase、以下、ＤＧＡＴともいう）阻害作用及び優れた摂食抑制作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続することにより、脂肪細胞において中性脂肪（トリアシルグリセロールまたはトリグリセライド、以下、ＴＧともいう）が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状態である（非特許文献１）。肥満は、高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症などの生活習慣病、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、胆石症などをもたらし、肥満のうちこれらの合併症を有するもの、あるいは将来これらの合併症を生じる可能性があるものは、肥満症と定義され、一つの疾患として扱われている。【０００３】
また、近年、肥満は、メタボリックシンドロームと呼ばれる生活習慣病の主要な要因のひとつであることが明らかにされている（非特許文献２）。肥満個体では、蓄積された内臓脂肪から脂肪酸、TNF-αなどの因子が放出され、これらが骨格筋、肝臓および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を惹起するとともに、肝臓における中性脂肪の合成を促進し、高脂血症をもたらすことが報告されている。さらに、インスリン抵抗性によって引き起こされる血中インスリン濃度の上昇は、腎臓におけるNaイオンの再吸収亢進および交感神経の活性化を介して末梢血管抵抗を上昇させ、高血圧症を引き起こす。また、肥満に起因する高脂血症、糖尿病および高血圧症は、動脈硬化症に基づく脳血管障害、冠動脈疾患などの血管障害を惹起し、生命に関わる重篤な病態を生じるものと考えられている。【０００４】
現在、各国の規定に基づき肥満症の薬物療法が行われており、主に摂取カロリーの抑制を目的にマジンドール（非特許文献３）、シブトラミン（非特許文献４）などの中枢性食欲抑制剤、および、膵リパーゼ阻害剤であるオルリスタットの脂質吸収抑制剤が処方されている。これらの薬物は一定の治療効果を上げているものの治療満足度は低く、中枢性食欲抑制剤では、口渇、便秘、胃不快感、時には幻聴、幻視などの副作用が、オルリスタット（非特許文献５）では、下痢、失禁、脂肪便、放屁などの消化管における副作用が現れることがあり、より強力で副作用の少ない薬剤の開発が望まれている。このような状況下で、新規抗肥満薬の開発をめざした活発な研究開発が行われているが、その多くは食欲抑制薬である。【０００５】
動物および植物は、脂質を不溶性のＴＧとして蓄え、必要に応じて、ＴＧを分解してエネルギーを産生する。食事により摂取されたＴＧは、小腸内腔で胆汁酸および膵リパーゼの作用により、遊離脂肪酸およびモノアシルグリセロールに分解される。遊離脂肪酸、モノアシルグリセロールおよび胆汁酸からなるミセルは、小腸上皮細胞に吸収され、小胞体でアシルコエンザイムＡ合成酵素（以下、ＡＣＳという）、アシルコエンザイムＡ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼおよびＤＧＡＴの作用により、新たにＴＧが合成される。ＴＧは、リン脂質、コレステロールおよびアポリポタンパクと組み合わされて、キロミクロンとして胃腸のリンパ管に分泌される。さらに、ＴＧは、リンパ主管を経て血中に分泌され、末梢に運ばれて利用される。一方、脂肪組織においても、グリセロール３−リン酸および遊離脂肪酸からＡＣＳ、グリセロール３−リン酸アシルトランスフェラーゼ、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼおよびＤＧＡＴの作用により、ＴＧが合成される（非特許文献６）。このように過剰に摂取されたＴＧは、脂肪組織に蓄積され、その結果として肥満が生じる。【０００６】
ＤＧＡＴは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、ＴＧ合成経路の最も重要な最終ステップの反応、すなわちアシルコエンザイムＡのアシル基を１，２−ジアシルグリセロールの３位へ転移する反応を触媒する酵素である（非特許文献７乃至９）。ＤＧＡＴには、２種類のアイソザイムＤＧＡＴ１（非特許文献１０）およびＤＧＡＴ２（非特許文献１１）が存在することが報告されている。ＤＧＡＴ１は小腸および脂肪組織に、ＤＧＡＴ２は肝臓および脂肪組織にそれぞれ高発現していることから、ＤＧＡＴ１は主として小腸からの脂肪吸収および脂肪組織での脂肪蓄積に、ＤＧＡＴ２は肝臓でのＴＧ合成もしくはＶＬＤＬ（very low density lipoproteins）分泌、および脂肪組織での脂肪蓄積に関与していると考えられている。ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２の役割の違いはまだ詳細には明らかにされていないが、ＤＧＡＴと肥満、脂質代謝、糖代謝などとの関連性が示唆されている（非特許文献１２）。ＤＧＡＴは、消化管上皮細胞および脂肪組織におけるＴＧ合成の鍵酵素であり、ＤＧＡＴを阻害する薬剤は、ＴＧ合成を抑制することにより、消化管における脂肪吸収および脂肪組織における脂肪蓄積を抑制し、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、または、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、高血圧症、動脈硬化症、脳血管障害、もしくは、冠動脈疾患などの治療剤もしくは予防剤として有用であると期待される（非特許文献１３乃至１７）。【０００７】
食欲抑制薬は、直接あるいは間接的に食欲制御系を調節するものであるが、その作用メカニズムは中枢性と末梢性に大別される。中枢性に作用する食欲抑制薬は摂食中枢及び満腹中枢の存在する視床下部神経系や同神経系を調節する脳内モノアミン神経系に作用して食欲を直接的に抑制する。一方、末梢性に作用する食欲抑制薬は食事による栄養摂取や余剰エネルギーの蓄積状態を、感知し伝達する機構に作用して間接的に食欲を抑制する。【０００８】
近年、食物の消化・吸収と密接に関連して分泌される消化管ホルモン（ＣＣＫ、ＧＬＰ−１、ＰＹＹなど）(非特許文献１８)や、エネルギー蓄積量（脂肪量）に応じて脂肪細胞から分泌されるレプチン(非特許文献１９)などが、ホルモン性あるいは神経性に末梢から中枢へ食欲を調節するシグナルを伝えるメカニズムが明らかになってきている。これら末梢性シグナルに関連する新しい食欲抑制薬はより効果的で副作用の少ない肥満症治療薬になることが期待されている。【０００９】
本発明の化合物に類似する構造を有する化合物として、特許文献１には、テトラヒドロイソキノリン環に２つの置換フェニル基がウレア結合とアミド結合又はウレア結合とエステル結合をしている化合物及びそれらのＤＧＡＴ阻害剤としての使用が記載されている。また、特許文献２には、同じ化合物の摂食抑制作用剤としての使用が記載されている。しかし、これらの公報には、テトラヒドロイソキノリン環の窒素原子にアミド結合又はエステル結合を介して置換フェニル基が置換している化合物の例しかない。一方、本発明の化合物は、テトラヒドロイソキノリン環の窒素原子にエステル結合を介して、4-カルボキシメチル-シクロヘキシル基が置換している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＵＳ２００７／０２４９６２０号公報
【特許文献２】ＷＯ２００７／０７４７５３号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】板垣英二、「STEP代謝・内分泌」、海馬書房、第１版、1998年、p.105
【非特許文献２】Zimmet, P. et al., Nature, 2001年，第414巻，p.782-787
【非特許文献３】Engstrom, R. G. et al., Arch. Intern. Pharmacodyn., 1975年，第214巻, p.308-321
【非特許文献４】Bray, G. A. et al., Obes. Res., 1996年，第4巻, p.263-270
【非特許文献５】Davidson, M. H. et al., The Journal of the American Medical Association, 1999年，第281巻, p.235-242
【非特許文献６】Coleman, R., Bell, R., J. Biol. Chem., 1976年，第251巻, p.4537-4543
【非特許文献７】Coleman, R., Methods in Enzymology，1992年，第209巻, p.98-104
【非特許文献８】Lehner, R., Kuksis, A., Prog. Lipid Res., 1996年，第35巻, p.169-201
【非特許文献９】R. Bell., Ann. Rev. Biochem., 1980年，第49巻, p.459-487
【非特許文献１０】Cases, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998年，第95巻, p.13018-13023
【非特許文献１１】Cases, S. et al., J. Biol. Chem., 2001年，第276巻, p.38870-38876
【非特許文献１２】Coleman, R.A., Lee, D.P., Progress in Lipid Research, 2004年，第43巻，p.134-176
【非特許文献１３】Smith, S. J. et al., Nat. Genet., 2000年，第25巻, p.87-90
【非特許文献１４】Chen, H. C., J. Clin. Invest., 2002年，第109巻, p.1049-1055
【非特許文献１５】Buhman, K. K., J. Biol. Chem., 2002年，第277巻, p.25474-25479
【非特許文献１６】Gaziano, J., et al., Circulation, 1997年，第96巻，p.2520-2525
【非特許文献１７】Yamaguchi, K. et al., Hepatology, 2008年, 第47巻, p.625-635
【非特許文献１８】Strader, A. D. et al., Gastroenterology, 2005年, 第128巻, p.175-191
【非特許文献１９】Campfield, L. A. et al., Science, 1995年, 第269巻, p.546-549
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
発明者らは、ＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する化合物が、優れたＤＧＡＴ阻害作用を有しており、特にＤＧＡＴ１に対して高い阻害作用を有することを見出した。また、本発明者らは、この化合物が、優れた摂食抑制作用を有していることを見出した。更に、本発明者らは、この化合物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患及び過食症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として、又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。【００１３】
また、本化合物が、安全性の高い点、効果の持続性が長い点、中枢移行性が低い点、酵素選択性の高い点、貧血を誘導しにくい点においても優れていることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、（１）trans-6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、若しくは、
trans-6-[3-(3-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
又はその薬理上許容される塩に関する。【００１５】
また、本発明は、（２）  （１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。【００１６】
（３）  （１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する摂食抑制剤及び／又は食欲抑制剤。【００１７】
（４）  （１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。【００１８】
（５）  医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する（４）に記載の医薬組成物。【００１９】
（６）  医薬組成物が、摂食抑制作用及び／又は食欲抑制作用を有する（４）に記載の医薬組成物。【００２０】
（７）  医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。【００２１】
（８）  医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ活性の亢進に起因する疾病の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。【００２２】
（９）  医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成を阻害し、トリグリセライドの吸収が抑制されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。【００２３】
（１０）  医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成が阻害されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。【００２４】
（１１）  医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。【００２５】
（１２）  医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。【００２６】
（１３）  医薬組成物が、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。【００２７】
（１４）  医薬組成物が、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。【００２８】
（１５）  医薬組成物が、糖尿病の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。【００２９】
（１６）  医薬組成物が、小腸からの脂肪吸収を抑制するための（４）に記載の医薬組成物。【００３０】
（１７）  医薬組成物を製造するための、（１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。【００３１】
（１８）  医薬組成物がアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害するための組成物である（１７）に記載の使用。【００３２】
（１９）  医薬組成物が摂食及び／又は食欲を抑制するための組成物である（１７）に記載の使用。【００３３】
（２０）  医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための組成物である（１７）に記載の使用。【００３４】
（２１）  医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための組成物である（１７）に記載の使用。【００３５】
（２２）  医薬組成物が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための組成物である（１７）に記載の使用。【００３６】
（２３）  医薬組成物が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症の治療及び／又は予防のための組成物である（１７）に記載の使用。【００３７】
（２４）  医薬組成物が糖尿病の治療及び／又は予防のための組成物である（１７）に記載の使用。【００３８】
（２５）  医薬組成物が小腸からの脂肪吸収を抑制するための組成物である（１７）に記載の使用。【００３９】
（２６）  （１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害方法。【００４０】
（２７）  （１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する摂食抑制及び／又は食欲抑制方法。【００４１】
（２８）  （１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。【００４２】
（２９）  疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症である（２８）に記載の方法。【００４３】
（３０）  疾病が肥満又は肥満症である（２８）に記載の方法。【００４４】
（３１）  疾病が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症である（２８）に記載の方法。【００４５】
（３２）  疾病が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症である（２８）に記載の方法。【００４６】
（３３）  疾病が糖尿病である（２８）に記載の方法。【００４７】
（３４）  （１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する小腸からの脂肪吸収を抑制する方法。【００４８】
（３５）  温血動物がヒトである（２６）乃至（３４）から選択されるいずれか一項に記載の方法に関する。【００４９】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。【００５０】
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の化合物は、カルボキシル基のような酸性基を有するので、塩基と反応させることにより、塩にすることができる。【００５１】
酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。【００５２】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。【００５３】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【発明の効果】
【００５４】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における下記の疾患：肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患及び過食症からなる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
【００５６】
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００５７】
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
【００５８】
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【００５９】
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
【００６０】
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
【００６１】
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
【００６２】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００６４】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85(230〜400メッシュ)、もしくは富士シリシア化学  Chromatorex NH（200 - 350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-1)を適宜使用した。溶出溶媒は各実施例で指定した溶媒を指定された比率で用いた。（もしくは適宜必要に応じて比率を変化させた。）尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg : ミリグラム，g : グラム，mL: ミリリットル，MHz : メガヘルツ。【００６５】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。【００６６】
質量分析（以下、MS)は、EI(Electron Ionization)法、もしくはESI（Electron Spray Ionization)法で行った。【００６７】
(実施例１)
trans-6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【００６８】
【化１】
2011024932.tif 000002
【００６９】
（１ａ)(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-酢酸  メチルエステル
トリメチルホスホノアセテート（26 mL)のDMF(50 mL)溶液に、水素化ナトリウム（純度55%以上、7.03 g)を少量ずつ0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、30分間撹拌した。1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール(25.2 g)のDMF(50 mL)溶液を少量ずつ室温で加えた。この懸濁液を19時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝5：1)で精製し、標記化合物29.7 g（87％)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.75-5.65(1H, m), 3.99(4H, s), 3.70(3H, s), 3.01(2H, t, J=6.7Hz), 2.39(2H, t, J=6.7Hz), 1.81-1.75(4H, m)
MS(EI) m/z:212 (M)+.
（１ｂ)(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-酢酸  メチルエステル
実施例（１ａ)で得た化合物(6.57 g)とパラジウム炭素（10% 重量)のエタノール（50  mL)の懸濁液を24時間室温で水素還元した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製し、標記化合物4.99 g(75%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.94(4H, s), 3.67(3H, s), 2.25(2H, d, J=7.0Hz), 1.89-1.81(1H, m), 1.74(4H, d, J=9.8Hz), 1.63-1.53(2H, m), 1.36-1.25(2H, m)
MS(EI) m/z:214 (M)+.
（１ｃ)(4-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸  メチルエステル
実施例（１ｂ)で得た化合物(4.99 g)の1N塩酸水溶液（50 mL)とアセトン(200 ml)の混合物を室温で15時間撹拌した。有機溶媒をエバポレーターで除去した。残った水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物4.30 g(定量的収量)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.71(3H, s), 2.41-2.24(7H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.54-1.43(2H, m)
MS(EI) m/z:170 (M)+。【００７０】
（１ｄ)trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸  メチルエステル
実施例（１ｃ)で得た化合物(4.18 g)のメタノール（50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.86 g)を0 ℃で少量ずつ加えた。反応混合物を1時間撹拌し、10%塩化アンモニウム水溶液(100 mL)で希釈した。有機溶媒をエバポレーターで除去した。残った水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸  メチルエステル2.56 g(60%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.67(3H, s), 3.67-3.60(1H, m), 2.20(2H, d, J=6.7Hz), 2.00-1.94(2H, m), 1.82-1.67(4H, m), 1.35-1.26(2H, m), 1.10-1.00(2H, m).
（１ｅ)6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル
トリホスゲン（13. 1 g)のジクロロメタン（100 mL)溶液に実施例（１ｄ)で得た化合物（18.9 g)とピリジン（8.9 mL)のジクロロメタン（200 mL)溶液を0 ℃でゆっくり滴下した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロフォルメートを無色オイルとして得た。このオイルのジクロロメタン溶液（100 mL)を、6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩(J. Med. Chem. 1996, 39, 1084. もしくは、J. Org. Chem. 1998, 63, 4116.)(21.5 g)とトリエチルアミン(42 mL)のジクロロメタン（200 mL)懸濁液に、室温で加えた。3.5時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮した。残渣物をジクロロメタンに溶かし、固体が析出するまでヘキサンを加えた。得られた懸濁液を激しく撹拌し、ろ取し、乾燥し、標記化合物30.4 g(81%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.07-8.05(2H, m), 7.29-7.27(1H, m), 4.70(2H, s), 4.67-4.61(1H, m), 3.73(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(3H, s), 2.95(2H, t, J=5.5Hz), 2.23(2H, d, J=6.7Hz), 2.07-2.03(2H, m), 1.85-1.76(3H, m), 1.47-1.37(2H, m), 1.18-1.08(2H, m)。【００７１】
（１ｆ）6-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)で得た化合物（43.1 g）とパラジウム炭素（10%、4.30 g)の酢酸エチル（400 mL）懸濁液を水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（NH シリカゲル、ジクロロメタン)で精製し、標記化合物 39.6 g（定量的収量）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=6.91(1H, d, J=7.4Hz), 6.55(1H, dd, J=7.8 and 2.3Hz), 6.48(1H, s), 5.31-5.28(4H, m), 4.65-4.57(1H, m), 4.49(2H, s), 3.67(3H, s), 3.64(2H, brs), 2.74(2H, brs), 2.22(2H, d, J=6.7Hz), 2.05-2.02(2H, m), 1.83-1.75(3H, m), 1.45-1.35(2H, m), 1.17-1.07(2H, m).
（１ｇ）trans-6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｆ）で得た化合物(253 mg)と2,4-ジフルオロ-フェニルイソシアネート(0.10mL)のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液を室温で40分攪拌し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル=1:0〜4:1）で精製し、メチルエステル(302 mg, 83 %)を得た。このメチルエステル(302 mg)のテトラヒドロフラン(2 mL)とメタノール(2 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mol/L水溶液, 1.2 mL)を室温で加えた。反応混合物を18時間攪拌し、濃縮した。残渣物を水で希釈したのちに1N塩酸水溶液(1.5 mL)で中和してろ取し、標記化合物271 mg (93 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.95(1H, s), 8.48(1H, d, J=2.3Hz), 8.12-8.06(1H, m), 7.34-7.28(2H, m), 7.22(1H, d, J=9.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.07-7.02(1H, m), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=6.1Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:488 (M + H)+。【００７２】
(実施例２)
trans-6-[3-(2-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【００７３】
【化２】
2011024932.tif 000003
【００７４】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(219 mg)と2-クロロ-フェニルイソシアネート(0.09mL)から、メチルエステル(296 mg, 94 %)を得た。このメチルエステル(296 mg)を加水分解し、標記化合物272 mg (95 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.36(1H, s), 8.28(1H, s), 8.17(1H, dd, J=8.4 and 1.8Hz), 7.46(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 7.34(1H, s), 7.32-7.28(1H, m), 7.24-7.22(1H, m), 7.23(1H, d, J=10.2Hz), 7.05-7.01(1H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:486 (M + H)+。【００７５】
(実施例３)
trans-6-[3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【００７６】
【化３】
2011024932.tif 000004
【００７７】
トリホスゲン(82 mg)のジクロロメタン(4 mL)溶液に、実施例（１ｆ）で得た化合物(240 mg)とトリエチルアミン(0.2 mL)のジクロロメタン溶液を室温でゆっくり加えた。10分後、2,3-ジフルオロ-アニリン(0.07 mL)とトリエチルアミン(0.2 mL)のジクロロメタン溶液(4 mL)を加えた。反応混合物を40分間攪拌し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル=1:0〜4:1）で精製し、メチルエステル(190 mg, 55 %)を得た。このメチルエステル(190 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)とメタノール(4 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mol/L水溶液, 1.4 mL)を室温で加えた。反応混合物を18時間攪拌し、濃縮した。残渣物を水で希釈したのちに1N塩酸水溶液(1.6 mL)で中和してろ取し、標記化合物154 mg (83 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.04(1H, s), 8.72(1H, d, J=1.9Hz), 7.96(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=9.8Hz), 7.17-7.10(2H, m), 7.06-6.99(1H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:488 (M + H)+。【００７８】
(実施例４)
trans-6-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【００７９】
【化４】
2011024932.tif 000005
【００８０】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(254 mg)と2,5-ジフルオロ-アニリン(0.22mL)から、メチルエステル(163 mg, 44 %)を得た。
このメチルエステル(163 mg)を加水分解し、標記化合物138 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.08(1H, s), 8.74(1H, s), 8.07-8.02(1H, m), 7.33(1H, s), 7.31-7.26(1H, m), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 6.85-6.79(1H, m), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.77(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:488 (M + H)+。【００８１】
（実施例５）
trans-6-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【００８２】
【化５】
2011024932.tif 000006
【００８３】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(308 mg)と2,6-ジフルオロ-アニリン(115 mg)から、メチルエステル(187 mg, 42 %)を得た。このメチルエステル(187 mg)を加水分解し、標記化合物166 mg (92 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.86(1H, s), 8.08(1H, s), 7.35-7.27(2H, m), 7.22(1H, d, J=9.8Hz), 7.15(2H, dd, J=8.1 and 8.0Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.7Hz), 2.73(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.76-1.73(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:488 (M + H)+。【００８４】
（実施例６）
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【００８５】
【化６】
2011024932.tif 000007
【００８６】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(313 mg)と2-フルオロ-3-メチル-アニリン(113 mg)から、メチルエステル(330 mg, 73 %)を得た。このメチルエステル(330 mg)を加水分解し、標記化合物275 mg (86 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.02(1H, s), 8.46(1H, d, J=2.7Hz), 7.97(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=9.0Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 6.88(1H, dd, J=7.1 and 7.0Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.25(3H, d, J=1.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。【００８７】
（実施例7）
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【００８８】
【化７】
2011024932.tif 000008
【００８９】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(293 mg)と2-フルオロ-5-メチル-フェニルイソシアネート(0.13 mL)から、メチルエステル(363 mg, 86 %)を得た。このメチルエステル(363 mg)を加水分解し、標記化合物338 mg (96 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.99(1H, s), 8.45(1H, d, J=2.8Hz), 8.00(1H, dd, J=7.8 and 2.0Hz), 7.34(1H, s), 7.20(1H, d, J=8.2Hz), 7.13-7.08(2H, m), 6.81-6.78(1H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.27(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。【００９０】
（実施例８）
trans-6-[3-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【００９１】
【化８】
2011024932.tif 000009
【００９２】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(315 mg)と2-フルオロ-4-メチル-アニリン(114 mg)から、メチルエステル(369 mg, 81 %)を得た。このメチルエステル(369 mg)を加水分解し、標記化合物307 mg (86 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 8.93(1H, s), 8.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.98(1H, dd, J=8.6 and 8.7Hz), 7.31(1H, s), 7.21(1H, d, J=9.4Hz), 7.08-7.05(2H, m), 6.94(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.26(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。【００９３】
（実施例９）
trans-6-[3-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【００９４】
【化９】
2011024932.tif 000010
【００９５】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(299 mg)と2-フルオロ-6-メチル-アニリン(108 mg)から、メチルエステル(305 mg, 71 %)を得た。このメチルエステル(305 mg)を加水分解し、標記化合物269 mg (91 %)をオフホワイト色固体として得た。
H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.00(1H, s), 8.07(1H, s), 7.71(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.17(1H, dd, J=15.0 and 8.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 6.85(1H, dd, J=9.0 and 9.0Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.14(3H, d, J=1.5Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。【００９６】
（実施例１０）
trans-6-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【００９７】
【化１０】
2011024932.tif 000011
【００９８】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(288 mg)と3-クロロ-2-フルオロ-アニリン(121 mg)から、メチルエステル(276 mg, 64 %)を得た。このメチルエステル(276 mg)を加水分解し、標記化合物243 mg (91 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.06(1H, s), 8.69(1H, d, J=2.8Hz), 8.14-8.10(1H, m), 7.32(1H, s), 7.27-7.14(3H, m), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.61(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M + H)+。【００９９】
（実施例１１）
trans-6-[3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１００】
【化１１】
2011024932.tif 000012
【０１０１】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(300 mg)と4-クロロ-2-フルオロ-アニリン(126 mg)から、メチルエステル(283 mg, 63 %)を得た。このメチルエステル(283 mg)を加水分解し、標記化合物257 mg (94 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.63(1H, d, J=2.3Hz), 8.18(1H, dd, J=9.0 and 9.0Hz), 7.47(1H, dd, J=11.2 and 2.5Hz), 7.31(1H, s), 7.25-7.21(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=6.1Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.61(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M + H)+。【０１０２】
（実施例１２）
trans-6-[3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１０３】
【化１２】
2011024932.tif 000013
【０１０４】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(278 mg)と5-クロロ-2-フルオロ-アニリン(117 mg)から、メチルエステル(258 mg, 62 %)を得た。このメチルエステル(258 mg)を加水分解し、標記化合物201 mg (80 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.07(1H, s), 8.73(1H, d, J=2.8Hz), 8.29(1H, dd, J=7.1 and 2.8Hz), 7.33(1H, s), 7.31-7.28(1H, m), 7.21(1H, d, J=8.2Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 7.07-7.03(1H, m), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M + H)+。【０１０５】
（実施例１３）
trans-6-[3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１０６】
【化１３】
2011024932.tif 000014
【０１０７】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(248 mg)と2-クロロ-6-フルオロ-アニリン(104 mg)から、メチルエステル(67 mg, 18 %)を得た。このメチルエステル(67 mg)を加水分解し、標記化合物50 mg (76 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.90(1H, s), 8.11(1H, s), 7.39(1H, d, J=9.8Hz), 7.33-7.28(2H, m), 7.31(1H, s), 7.23-7.20(1H, m), 7.08(1H, d, J=7.8Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.2Hz), 2.74(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M + H)+。【０１０８】
（実施例１４）
trans-6-[3-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１０９】
【化１４】
2011024932.tif 000015
【０１１０】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(268 mg)と2,3,4-トリフルオロ-アニリン(114 mg)から、メチルエステル(248 mg, 62 %)を得た。このメチルエステル(248 mg)を加水分解し、標記化合物229 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 8.99(1H, s), 8.66(1H, s), 7.91-7.85(1H, m), 7.31(1H, s), 7.28-7.21(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.2Hz), 2.76(2H, t, J=6.2Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M - H)-。【０１１１】
（実施例１５）
trans-6-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１１２】
【化１５】
2011024932.tif 000016
【０１１３】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(279 mg)と2,4,6-トリフルオロ-アニリン(118 mg)から、メチルエステル(181 mg, 43 %)を得た。このメチルエステル(181 mg)を加水分解し、標記化合物74 mg (42 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.90(1H, s), 8.00(1H, s), 7.29(1H, s), 7.28-7.21(3H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.8Hz), 2.74(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M - H)-。【０１１４】
（実施例１６）
trans-6-[3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１１５】
【化１６】
2011024932.tif 000017
【０１１６】
実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(253 mg)と2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-アニリン(131 mg)から、メチルエステル(125 mg, 31 %)を得た。このメチルエステル(125 mg)を加水分解し、標記化合物121 mg (定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.15(1H, s), 8.91(1H, d, J=2.8Hz), 8.45(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.71(1H, d, J=11.7Hz), 7.54(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, s), 7.24(1H, d, J=8.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.48(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.7Hz), 2.77(2H, t, J=5.6Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:536 (M - H)-。【０１１７】
（実施例１７）
trans-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１１８】
【化１７】
2011024932.tif 000018
【０１１９】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(220 mg)と2-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.12 mL)から、メチルエステル(291 mg, 86 %)を得た。このメチルエステル(291 mg)を加水分解し、標記化合物255 mg (90 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.32(1H, s), 8.05(1H, s), 7.95(1H, d, J=8.2Hz), 7.69(1H, d, J=9.4Hz), 7.64(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.23(1H, d, J=9.0Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:518 (M - H)-。【０１２０】
（実施例１８）
trans-6-[3-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１２１】
【化１８】
2011024932.tif 000019
【０１２２】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(265 mg)と4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(368 mg)から、メチルエステル(368 mg, 88 %)を得た。このメチルエステル(368 mg)を加水分解し、標記化合物330 mg (92 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.24(1H, s), 8.07(1H, s), 7.90(1H, dd, J=9.0 and 5.0Hz), 7.60(1H, dd, J=9.0 and 3.1Hz), 7.57-7.52(1H, m), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:536 (M - H)-。【０１２３】
（実施例１９）
trans-6-[3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１２４】
【化１９】
2011024932.tif 000020
【０１２５】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(284 mg)と4-メトキシ-2-メチルフェニル-イソシアネート(337 mg)から、メチルエステル(337 mg, 81 %)を得た。このメチルエステル(337 mg)を加水分解し、標記化合物314 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.78(1H, s), 7.76(1H, s), 7.54(1H, d, J=9.0Hz), 7.31(1H, s), 7.21(1H, d, J=6.6Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 6.79(1H, d, J=3.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.6 and 3.1Hz), 4.51-4.45(3H, m), 3.72(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.74(2H, t, J=5.6Hz), 2.20(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。【０１２６】
（実施例２０）
trans-6-[3-(2-クロロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１２７】
【化２０】
2011024932.tif 000021
【０１２８】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(246 mg)と2-クロロ-4-メチル-フェニルイソシアネート(143 mg)から、メチルエステル(343 mg, 94 %)を得た。このメチルエステル(343 mg)を加水分解し、標記化合物296 mg (89 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.27(1H, s), 8.19(1H, s), 8.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, s), 7.29(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(2H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.26(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.39-1.29(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。【０１２９】
（実施例２１）
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１３０】
【化２１】
2011024932.tif 000022
【０１３１】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(322 mg)と2-フルオロ−3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.16 mL)から、メチルエステル(448 mg, 87 %)を得た。このメチルエステル(448 mg)を加水分解し、標記化合物397 mg (91 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.09(1H, s), 8.82(1H, d, J=2.7Hz), 8.48-8.43(1H, m), 7.38-7.33(2H, m), 7.35(1H, s), 7.24(1H, d, J=8.2Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:536 (M - H)-。【０１３２】
（実施例２２）
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１３３】
【化２２】
2011024932.tif 000023
【０１３４】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(305 mg)と2-フルオロ−5-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.15 mL)から、メチルエステル(426 mg, 88 %)を得た。このメチルエステル(426 mg)を加水分解し、標記化合物381 mg (92 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.13(1H, s), 8.88(1H, d, J=2.7Hz), 8.63(1H, dd, J=7.6 and 1.8Hz), 7.50(1H, dd, J=9.8 and 9.8Hz), 7.41-7.36(1H, m), 7.36(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.3Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:538 (M + H )+。【０１３５】
（実施例２３）
trans-6-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１３６】
【化２３】
2011024932.tif 000024
【０１３７】
実施例（１ｇ）と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(342 mg)と2,4-ジメチル-フェニルイソシアネート(0.25 mL)から、メチルエステル(412mg, 84 %)を得た。このメチルエステル(412 mg)を加水分解し、標記化合物384 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.86(1H, s), 7.81(1H, s), 7.66(1H, d, J=8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 6.99(1H, s), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.22(3H, s), 2.22(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+。【０１３８】
（実施例２４）
trans-6-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１３９】
【化２４】
2011024932.tif 000025
【０１４０】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(290 mg)と2,4-ジクロロ-フェニルイソシアネート(189 mg)から、メチルエステル(393 mg, 88 %)を得た。このメチルエステル(393 mg)を加水分解し、標記化合物358 mg (94 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.38(1H, s), 8.37(1H, s), 8.21(1H, d, J=9.0Hz), 7.63(1H, d, J=2.7Hz), 7.38(1H, dd, J=9.0 and 2.4Hz), 7.32(1H, s), 7.23(1H, d, J=9.0Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.13-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:521 (M + H)+。【０１４１】
（実施例２５）
trans-6-[3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１４２】
【化２５】
2011024932.tif 000026
【０１４３】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(218 mg)と2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.11 mL)から、メチルエステル(301 mg, 87 %)を得た。このメチルエステル(301 mg)を加水分解し、標記化合物265 mg (90 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.96(1H, s), 8.03(1H, s), 7.67-7.60(2H, m), 7.56-7.51(1H, m), 7.32(1H, s), 7.21(1H, dd, J=7.8 and 1.1Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.74(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m)
MS(ESI) m/z:538 (M + H)+。【０１４４】
（実施例２６）
trans-6-[3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１４５】
【化２６】
2011024932.tif 000027
【０１４６】
実施例（１ｇ）同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(166 mg)と4-クロロ-2-メチル-フェニルイソシアネート(96 mg)から、メチルエステル(218 mg, 89 %)を得た。このメチルエステル(218 mg)を加水分解し、標記化合物190 mg (90 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.01(1H, s), 7.97(1H, s), 7.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, s), 7.27(1H, d, J=2.3Hz), 7.23-7.18(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.5Hz), 2.24(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。【０１４７】
（実施例２７）
trans-6-[3-(2-クロロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１４８】
【化２７】
2011024932.tif 000028
【０１４９】
2-クロロ-3-メチル-安息香酸(127 mg)、DPPA(0.2 mL)、そしてトリエチルアミン(0.15mL)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液を3時間加熱還流した。反応溶液に実施例（１ｆ）で得た化合物(257 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液を加えた。反応混合液をさらに1時間加熱還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル=1:0〜4:1）で精製し、メチルエステル(263 mg, 69 %)を得た。このメチルエステル(263 mg) のテトラヒドロフラン(2 mL)とメタノール(2 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mol/L水溶液, 2.2 mL)を室温で加えた。反応混合物を16時間攪拌し、濃縮した。残渣物を水で希釈したのちに1N塩酸水溶液(2.5 mL)で中和してろ取し、標記化合物245 mg (96 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.37(1H, s), 8.26(1H, s), 8.01(1H, d, J=8.3Hz), 7.34(1H, s), 7.24-7.17(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=7.5Hz), 4.48-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.35(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。【０１５０】
（実施例２８）
trans-6-[3-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１５１】
【化２８】
2011024932.tif 000029
【０１５２】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(217 mg)と4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.11 mL)から、メチルエステル(326 mg, 92 %)を得た。このメチルエステル(326 mg)を加水分解し、標記化合物285 mg (90 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.38(1H, s), 8.14(1H, s), 8.01(1H, d, J=9.0Hz), 7.74(1H, dd, J=2.6 and 2.5Hz), 7.72(1H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 7.32(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.1Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.76-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:554 (M + H)+。【０１５３】
（実施例２９）
trans-6-[3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１５４】
【化２９】
2011024932.tif 000030
【０１５５】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(249 mg)と2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.13 mL)から、メチルエステル(344 mg, 84 %)を得た。このメチルエステル(344 mg)を加水分解し、標記化合物298 mg (89 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.56(1H, s), 8.61(1H, s), 8.48(1H, d, J=9.0Hz), 7.88(1H, d, J=1.6Hz), 7.69(1H, dd, J=9.0 and 1.5Hz), 7.35(1H, s), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.48(3H, m), 3.58(2H, t, J=5.9Hz), 2.78(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:554 (M + H)+。【０１５６】
（実施例３０）
trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１５７】
【化３０】
2011024932.tif 000031
【０１５８】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(262 mg)と3-フルオロ-4-メチル-フェニルイソシアネート(0.12 mL)から、メチルエステル(373 mg, 99 %)を得た。このメチルエステル(373 mg)を加水分解し、標記化合物278 mg (77 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 8.75(1H, s), 8.62(1H, s), 7.43(1H, dd, J=12.7 and 2.1Hz), 7.31(1H, s), 7.20(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.15(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.16(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:482 (M - H)-。【０１５９】
（実施例３１）
trans-6-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１６０】
【化３１】
2011024932.tif 000032
【０１６１】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(235 mg)と3,5-ジフルオロ-フェニルイソシアネート(0.10 mL)から、メチルエステル(107 mg, 84 %)を得た。このメチルエステル(107 mg)を加水分解し、標記化合物89 mg (86 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.07(1H, s), 8.79(1H, s), 7.32(1H, s), 7.24-7.18(3H, m), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 6.79(1H, dd, J=9.5 and 9.5Hz), 4.50-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.76(2H, t, J=6.0Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m)
MS(ESI) m/z:486 (M - H)-。【０１６２】
（実施例３２）
trans-6-[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１６３】
【化３２】
2011024932.tif 000033
【０１６４】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(273 mg)と3-クロロ-4-フルオロ-フェニルイソシアネート(0.12 mL)から、メチルエステル(252 mg, 52 %)を得た。このメチルエステル(252 mg)を加水分解し、標記化合物227 mg (93 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.85(1H, s), 8.69(1H, s), 7.81(1H, dd, J=6.8 and 2.5Hz), 7.36-7.27(3H, m), 7.22(1H, d, J=7.5Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M + H)+。【０１６５】
（実施例３３）
trans-6-[3-(3,5-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１６６】
【化３３】
2011024932.tif 000034
【０１６７】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(265 mg)と3,5-ジメチル-フェニルイソシアネート(0.13 mL)から、メチルエステル(348 mg, 92 %)を得た。このメチルエステル(348 mg)を加水分解し、標記化合物313 mg (93 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.56(1H, s), 8.48(1H, s), 7.33(1H, s), 7.20(1H, d, J=7.0Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(2H, s), 6.61(1H, s), 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.5Hz), 2.75(2H, t, J=5.6Hz), 2.23(6H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.73(2H, m), 1.69-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:478 (M - H)-。【０１６８】
（実施例３４）
trans-6-[3-(3-クロロ4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１６９】
【化３４】
2011024932.tif 000035
【０１７０】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(228 mg)と3-クロロ-4-メチル-フェニルイソシアネート(0.11 mL)から、メチルエステル(317 mg, 94 %)を得た。このメチルエステル(317 mg)を加水分解し、標記化合物282 mg (92 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.75(1H, s), 8.64(1H, s), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 7.32(1H, s), 7.25-7.20(2H, m), 7.17(1H, dd, J=8.2 and 1.9Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.26(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。【０１７１】
（実施例３５）
trans-6-[3-(2,3-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１７２】
【化３５】
2011024932.tif 000036
【０１７３】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(237 mg)と2,3-ジメチル-フェニルイソシアネート(0.12 mL)から、メチルエステル(312mg, 92 %)を得た。このメチルエステル(312 mg)を加水分解し、標記化合物258 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.87(1H, s), 7.92(1H, s), 7.54(1H, d, J=8.3Hz), 7.33(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.9Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.03(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.90(1H, d, J=7.4Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.25(3H, s), 2.13(3H, s), 2.12(2H, d, J=5.9Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:478 (M - H)-。【０１７４】
（実施例３６）
trans-6-[3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１７５】
【化３６】
2011024932.tif 000037
【０１７６】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(271 mg)と3-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート(0.13 mL)から、メチルエステル(366 mg, 91 %)を得た。このメチルエステル(366 mg)を加水分解し、標記化合物329 mg (92 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.98(1H, s), 8.11(1H, s), 7.76(1H, dd, J=7.2 and 2.2Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=9.4Hz), 7.19-7.13(2H, m), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=6.1Hz), 2.29(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:498 (M - H)-。【０１７７】
（実施例３７）
trans-6-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１７８】
【化３７】
2011024932.tif 000038
【０１７９】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(268 mg)と2,3-ジクロロ-フェニルイソシアネート(0.12 mL)から、メチルエステル(386 mg, 93 %)を得た。このメチルエステル(386 mg)を加水分解し、標記化合物338 mg (90 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.48(1H, s), 8.47(1H, s), 8.17(1H, dd, J=8.0 and 1.8Hz), 7.35-7.27(2H, m), 7.34(1H, s), 7.24(1H, d, J=8.6Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.77(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:519 (M - H)-。【０１８０】
（実施例３８）
trans-6-[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１８１】
【化３８】
2011024932.tif 000039
【０１８２】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(293 mg)と4-フルオロ-3-メチル-フェニルイソシアネート(0.13 mL)から、メチルエステル(395 mg, 94 %)を得た。このメチルエステル(395 mg)を加水分解し、標記化合物356 mg (93 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 8.93(1H, s), 8.92(1H, s), 7.36(1H, dd, J=7.4 and 2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.0Hz), 7.25-7.19(2H, m), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, dd, J=9.2 and 9.2Hz), 4.50-4.44(3H, m), 3.54(2H, t, J=6.0Hz), 2.72(2H, t, J=5.9Hz), 2.18(3H, d, J=2.0Hz), 2.08(2H, d, J=6.7Hz), 1.92-1.89(2H, m), 1.75-1.72(2H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.09-0.99(2H, m)
MS(ESI) m/z:482 (M - H)-。【０１８３】
（実施例３９）
trans-6-[3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１８４】
【化３９】
2011024932.tif 000040
【０１８５】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(169 mg)と3,5-ジメトキシ-フェニルイソシアネート(105 mg)から、メチルエステル(203 mg, 79 %)を得た。このメチルエステル(203 mg)を加水分解し、標記化合物182 mg (92 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.64(1H, s), 8.56(1H, s), 7.32(1H, s), 7.20(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 6.67(2H, d, J=1.9Hz), 6.14(1H, dd, J=2.4 and 2.4Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.71(6H, s), 3.56(2H, t, J=5.4Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:512 (M + H)+。【０１８６】
（実施例４０）
trans-6-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１８７】
【化４０】
2011024932.tif 000041
【０１８８】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(169 mg)と3,4-ジクロロ-フェニルイソシアネート(111 mg)から、メチルエステル(236 mg, 91 %)を得た。このメチルエステル(236 mg)を加水分解し、標記化合物212 mg (92 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.06(1H, s), 8.81(1H, s), 7.89(1H, d, J=2.3Hz), 7.52(1H, d, J=9.0Hz), 7.32(1H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.8Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=5.6Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:521 (M + H)+。【０１８９】
（実施例４１）
trans-6-[3-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１９０】
【化４１】
2011024932.tif 000042
【０１９１】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(158 mg)と3-クロロ-4-メトキシ-フェニルイソシアネート(101 mg)から、メチルエステル(181 mg, 75 %)を得た。このメチルエステル(181 mg)を加水分解し、標記化合物153 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.63(1H, s), 8.60(1H, s), 7.66(1H, d, J=2.7Hz), 7.31(1H, s), 7.25(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 7.21(1H, d, J=7.8Hz), 7.08(2H, d, J=9.0Hz), 4.49-4.45(3H, m), 3.81(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:516 (M + H)+。【０１９２】
（実施例４２）
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１９３】
【化４２】
2011024932.tif 000043
【０１９４】
実施例２７と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(241 mg)と2-フルオロ-3-メトキシ-安息香酸(118 mg)から、メチルエステル(266 mg, 75 %)を得た。このメチルエステル(266 mg)を加水分解し、標記化合物225 mg (87 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.03(1H, s), 8.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.73(1H, dd, J=7.0 and 7.0Hz), 7.31(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.04(1H, dd, J=8.4 and 8.5Hz), 6.80(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.83(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.76-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。【０１９５】
（実施例４３）
trans-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１９６】
【化４３】
2011024932.tif 000044
【０１９７】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(184 mg)と3,5-ジクロロ-フェニルイソシアネート(120 mg)から、メチルエステル(268 mg, 95 %)を得た。このメチルエステル(268 mg)を加水分解し、標記化合物234 mg (90 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.07(1H, s), 8.84(1H, s), 7.53(2H, d, J=1.9Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.16(1H, dd, J=1.9 and 2.0Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.75(2H, t, J=6.1Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:521 (M + H)+。【０１９８】
（実施例４４）
trans-6-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０１９９】
【化４４】
2011024932.tif 000045
【０２００】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(221 mg)と3,4-ジメトキシ-フェニルイソシアネート(0.11 mL)から、メチルエステル(377mg, 定量的収率)を得た。このメチルエステル(377 mg)を加水分解し、標記化合物181 mg (55 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.50(1H, s), 8.47(1H, s), 7.32(1H, s), 7.22-7.18(2H, m), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 6.86(2H, s), 4.49-4.45(3H, m), 3.74(3H, s), 3.71(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.8Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69-1.61(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:512 (M + H)+。【０２０１】
（実施例４５）
trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０２０２】
【化４５】
2011024932.tif 000046
【０２０３】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(213 mg)と3-フルオロ-4-メトキシ-フェニルイソシアネート(124 mg)から、メチルエステル(303 mg, 96 %)を得た。このメチルエステル(303 mg)を加水分解し、標記化合物275 mg (93 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.64(1H, s), 8.59(1H, s), 7.50-7.46(2H, m), 7.31(1H, s), 7.21(1H, dd, J=9.6 and 1.8Hz), 7.12-7.07(2H, m), 4.49-4.46(3H, m), 3.80(3H, s), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.69-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.13-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。【０２０４】
（実施例４６）
trans-6-[3-(3-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸  4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル【０２０５】
【化４６】
2011024932.tif 000047
【０２０６】
実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(3.89 g)と3-クロロ-フェニルイソシアネート(1.90 g)から、メチルエステル(5.16 g, 92 %)を得た。このメチルエステル(5.16 g)を加水分解し、標記化合物3.98 g(79 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.96(1H, brs), 8.78(1H, s), 7.72(1H, s), 7.33(1H, brs), 7.32-7.27(1H, m), 7.24-7.21(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=7.4Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.8Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.76-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:486 (M + H)+。【０２０７】
（試験例１）
（１）DGAT1酵素の調製
ＵＳ２００７／０２４９６２０号公報に記載されている方法に従って、DGAT1酵素を調製、保存した。
（２）DGAT１阻害活性試験
以下の組成の反応液［175 mM Tris-HCl (pH 8.0)、8 mM MgCl2、1 mg/ml BSA、0.3 mM 1,2-dioleoyl-sn-glycerol（10倍濃度のEtOH溶液を10％添加）、10μM [14C]-oleoyl-CoA (約50 mCi/mmol)、0.5% Triton X-100、試験例１（１）で得られるDGAT1酵素(10μg)、試験化合物またはビークル（DMSO/MeOH, 7:3溶液、5％添加）、総容量50μl］を室温（23℃）で30分間インキュベーションした。反応液にイソプロパノール／１−ヘプタン／水（80:20:2, v/v/v）からなる反応停止液（70μl）を加えて撹拌し、次いで、水（30μl）および１−ヘプタン（100μl）を加えて撹拌した。１−ヘプタン層（50μl）をTLCプレートにスポットして、１−ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸（85:15:1, v/v/v）からなる展開溶媒にて展開した。BAS2500バイオイメージアナライザ（富士フィルム）によりトリグリセライド画分の放射活性を定量して、コントロールと比較することにより試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、未反応（0分間インキュベーション）の放射活性をバックグラウンドとした。【０２０８】
阻害率  ＝  100−[(試験化合物添加時の放射活性)−(バックグラウンド)]／[(コントロールの放射活性)−(バックグラウンド)]×100
実施例１乃至４６の化合物は、試験化合物濃度0.05 μg／mlにおいて50％以上の阻害率を示した。【０２０９】
なお、DGAT阻害活性試験は上記の方法に限定されず、例えば、ラット、マウス等の動物の小腸、脂肪組織または肝臓から調製したミクロソームをDGAT酵素として使用してもよい。また、培養細胞（3T3-L1脂肪細胞、初代培養脂肪細胞、Caco2細胞、HepG2細胞等）またはDGATを高発現させた培養細胞から調製したミクロソームをDGAT酵素として使用することもできる。さらに、多数の試験化合物を短時間で効率よく評価するためには、抽出操作を省略したフラッシュプレート（PerkinElmer）を使用することができる。【０２１０】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたDGAT1阻害生物活性を有する。【０２１１】
（試験例２）
DGAT1酵素は中性脂肪の消化吸収に重要であり、小腸DGAT1が阻害されると中性脂肪の吸収が抑制される。中性脂肪負荷後の中性脂肪吸収抑制を指標として、DGAT1阻害作用の生物活性を評価した。１晩絶食させた雄性C57BL/6Nマウス（7-12週齡、体重17-25 g、日本チャールス・リバー)をVehicle群1、Vehicle群2および各試験化合物群に割り付け、それぞれvehicle（0.5% Methylcellulose）またはvehicleに懸濁させた各試験化合物（1乃至10 mg/kg）を経口投与（5 mL/kg）した。一定時間後にリポプロテインリパーゼ阻害剤（Pluronic-F127：シグマアルドリッチ（株）、1 g/kg、重量比20%で生理食塩水に溶解）を腹腔内投与（5 mL/kg）し、直後に、Vehicle群1には蒸留水を、Vehicle群2および化合物群には20%中性脂肪含有エマルジョン (イントラリピッド20%：テルモ（株）)を経口投与（0.2 mL/マウス）した。投与後1乃至4時間の一定時間後に、尾静脈または右心室より採血を行い、速やかに血漿を分離回収した後、血漿中の中性脂肪濃度を市販のキット (トリグリセライド E テスト ワコー：和光純薬工業（株）)を用いて測定した。本法ではリポプロテインリパーゼ阻害剤の投与により血中に流入した中性脂肪の分解が抑制され、中性脂肪は血中に蓄積するが、その由来は消化管にて吸収された外因性のものと肝臓より放出された内因性のものに二分される。各試験化合物の中性脂肪吸収抑制活性は下記計算式に基づき、内因性中性脂肪の影響を除いて算出した。なお、各試験化合物が内因性中性脂肪濃度に影響しないことは別途確認されている。【０２１２】
中性脂肪吸収抑制活性（％）＝100−[（各試験化合物群の中性脂肪濃度）−（Vehicle群1の中性脂肪濃度）]/[（Vehicle群2の中性脂肪濃度）−（Vehicle群1の中性脂肪濃度）]×100
実施例１乃至４６の化合物は、10 mg/kg以下の用量で60％以上の中性脂肪吸収抑制活性を示した。【０２１３】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れた中性脂肪吸収抑制活性を有する。【０２１４】
（試験例３）
雄性C57BL/6Nマウス (7-12週齢、体重17-25 g、日本チャールス・リバー)を個体別に飼育し、高脂肪食（脂肪含有率 45 kcal%：リサーチダイエット社D12451)を1週間以上給餌して馴化させた。期間中の摂餌量に基づいて実験群に動物を均等に割り付け、一晩絶食させた後、vehicle (0.5% Methylcellulose)またはvehicleに懸濁させた試験化合物（1乃至10 mg/kg）を各群に経口投与(10 mL/kg)した。投与30分後に高脂肪食を給餌し、給餌開始後6時間での摂餌量を測定した。各試験化合物の摂食抑制活性は下記計算式に基づき算出した。【０２１５】
摂食抑制活性（％）＝[（Vehicle群の摂餌量）−（各試験化合物群の摂餌量）]/[（Vehicle群の摂餌量）]×100
実施例２の化合物は、３mg/kgの用量で７０％の摂食抑制活性を示した。【０２１６】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れた摂食抑制作用を有する。【０２１７】
なお、餌に使用する高脂肪食は上記の高脂肪食に限定されず、例えば、カロリーとして45乃至60％の中性脂肪を含有するげっ歯類用飼料を使用することができる。【０２１８】
製剤例１：カプセル剤
実施例２又は３の化合物    ５０ｍｇ
乳糖                    １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン      ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ２ｍｇ
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。【０２１９】
製剤例２：錠剤
実施例２又は３の化合物    ５０ｍｇ
乳糖                    １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン      ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【０２２０】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有し、医薬として有用である。
【国際調査報告】
2011024932.tif 000048
2011024932.tif 000049
2011024932.tif 000050
2011024932.tif 000051