(57)【要約】６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の新規な製造法及びその製造中間体を提供する。【解決手段】特定の５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン誘導体から４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体を製造し、ついで、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸、もしくはその酸塩化物または混合酸無水物と反応させ、ついで、分子内で脱水縮合させることを特徴とする下記一般式（ＩＶ）：2011065420.tif 000035［式中Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］で表される６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
2011065420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩ）：
【化１】
2011065420.tif 000021
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される化合物を、酸の存在下、分子内で脱水縮合させ、必要に応じて窒素原子の保護基を脱保護することを特徴とする下記一般式（ＩＶ）：
【化２】
2011065420.tif 000022
［式中Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。］で表される６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体若しくはその塩、またはこれらの水和物の製造方法。
【請求項２】
請求項１において、酸が塩酸であり、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す製造方法。
【請求項３】
下記一般式（ＩＩ）：
【化３】
2011065420.tif 000023
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される化合物。
【請求項４】
請求項３において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す化合物。
【請求項５】
下記一般式（Ｉ）：
【化４】
2011065420.tif 000024
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体と、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸とを、縮合剤の存在下、反応させること特徴とする下記一般式（ＩＩ）：
【化５】
2011065420.tif 000025
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項５において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す製造方法。
【請求項７】
下記一般式（Ｉ）：
【化６】
2011065420.tif 000026
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体と、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸の酸塩化物または混合酸無水物とを反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＩ）：
【化７】
2011065420.tif 000027
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項７において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す製造方法。
【請求項９】
下記一般式（Ｉ）：
【化８】
2011065420.tif 000028
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される、４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体又はその塩。
【請求項１０】
請求項９において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体又はその塩。
【請求項１１】
下記一般式（ＩＩＩ）：
【化９】
2011065420.tif 000029
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン誘導体を、水素添加によって還元することを特徴とする下記一般式（Ｉ）：
【化１０】
2011065420.tif 000030
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す製造方法。
【請求項１３】
下記一般式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2011065420.tif 000031
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン誘導体を、水素添加によって還元して下記一般式（Ｉ）：
【化１２】
2011065420.tif 000032
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体を製造し、
ついで、上記式（Ｉ）で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体と、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸とを、縮合剤の存在下で反応させるか、若しくは、上記式（Ｉ）で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体と、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸の酸塩化物または混合酸無水物とを反応させて、
下記一般式（ＩＩ）：
【化１３】
2011065420.tif 000033
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される化合物を製造し、
ついで、上記式（ＩＩ）を有する化合物を、酸の存在下、分子内で脱水縮合させ、必要に応じて窒素原子の保護基を脱保護することを特徴とする下記一般式（ＩＶ）：
【化１４】
2011065420.tif 000034
［式中Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］で表される６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体若しくはその塩、またはこれらの水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を有し、抗癌作用に優れる６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造法、及び、それらの製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体には、優れた、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、アルドース還元酵素阻害作用、５−リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化脂質生成阻害作用、ＰＰＡＲ活性化作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、癌細胞増殖抑制作用、カルシウム拮抗作用を有することが知られている（特許文献１、２、３、および４）。これらの６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体は、Ｎ−メチルアミノ基が保護された４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン類と対応するカルボン酸誘導体との縮合反応、引き続く脱保護、および分子内脱水反応によって合成できることが知られている（特許文献２、３、４、５、および６）。
しかし４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン類のアミノ基を保護することなく高品質の６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体が高収率で製造できれば、保護基導入と脱保護の二工程が短縮され、また保護基導入や脱保護のための反応剤を削減することとなり、より工業的に有利な製造法を提供することが可能となる。４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン類のアミノ基の保護基を使用しない６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造法としては、４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン類とカルボン酸エステルとの反応による方法（特許文献１）、あるいは５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン類と酸塩化物とを反応させ対応するアミド体を得、さらにニトロ基還元する方法（特許文献７）が知られている。しかしいずれの方法も目的とする６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の収率が低く、工業的製法としては十分なものでは無かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許２９７６８８５号公報(米国特許第５８８６０１４号明細書、欧州特許第７４５６００号明細書)
【特許文献２】特許第３４８８０９９号公報（米国特許第６４３２９９３号明細書、欧州特許第１０２２２７２号明細書）
【特許文献３】特開２０００−３５１７７７号公報（国際公開第００／６１５８２号パンフレット）
【特許文献４】特許第４１９７３８７号公報（米国特許第６５６２８４９号明細書、欧州特許出願公開第１１６７３６６号明細書）
【特許文献５】特開２００１−９７９５４号公報
【特許文献６】特開２００１−７２６７１号公報（米国特許第６５２５２２０号明細書、欧州特許第１１９１０１９号明細書）
【特許文献７】特開２００６−２２５３８２号公報（米国特許出願公開第２００８／０１０３１８５号明細書、欧州特許出願公開第１８９４９２９号明細書）
【特許文献８】特開２００６−１２４３７５号公報、米国特許出願公開第２００９／００２３９２９号明細書、欧州特許出願公開第１７９８２１６号明細書）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者等は、Ｎ−メチルアミノ基を保護することなく高純度の４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体を高収率で製造する方法、４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体の一方のアミノ基とカルボン酸誘導体を選択的に反応させる方法、さらに得られたアミド体の分子内脱水反応によって、高収率で６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体とする方法、およびこれらの製造方法における新規な中間体を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明は、
（１）下記一般式（ＩＩ）：
【化１】
2011065420.tif 000003
【０００６】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される化合物を、酸の存在下、分子内で脱水縮合させ、必要に応じて窒素原子の保護基を脱保護することを特徴とする下記一般式（ＩＶ）：【０００７】
【化２】
2011065420.tif 000004
【０００８】
［式中Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。］で表される６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体若しくはその塩、またはこれらの水和物の製造方法、
（２）上記（１）において、酸が塩酸であり、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す製造方法、（３）下記一般式（ＩＩ）：【０００９】
【化３】
2011065420.tif 000005
【００１０】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される化合物、
（４）上記（３）において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す化合物、
（５）下記一般式（Ｉ）：
【化４】
2011065420.tif 000006
【００１１】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体と、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸とを、縮合剤の存在下、反応させること特徴とする下記一般式（ＩＩ）：【００１２】
【化５】
2011065420.tif 000007
【００１３】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される化合物の製造方法、
（６）上記（５）において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す製造方法、
（７）下記一般式（Ｉ）：
【化６】
2011065420.tif 000008
【００１４】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体と、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸の酸塩化物または混合酸無水物とを反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＩ）：【００１５】
【化７】
2011065420.tif 000009
【００１６】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される化合物の製造方法、
（８）上記（７）において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す製造方法、
（９）下記一般式（Ｉ）：【００１７】
【化８】
2011065420.tif 000010
【００１８】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される、４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体又はその塩、
（１０）上記９において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体又はその塩、
（１１）下記一般式（ＩＩＩ）：
【化９】
2011065420.tif 000011
【００１９】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン誘導体を、水素添加によって還元することを特徴とする下記一般式（Ｉ）：【００２０】
【化１０】
2011065420.tif 000012
【００２１】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体の製造方法、
（１２）上記（１１）において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子又ｔ−ブトキシカルボニル基を表す製造方法、及び
（１３）下記一般式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2011065420.tif 000013
【００２２】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン誘導体を、水素添加によって還元して下記一般式（Ｉ）：【００２３】
【化１２】
2011065420.tif 000014
【００２４】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体を製造し、
ついで、上記式（Ｉ）で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体と、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸とを、縮合剤の存在下で反応させるか、若しくは、上記式（Ｉ）で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体と、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸の酸塩化物または混合酸無水物とを反応させて、
下記一般式（ＩＩ）：【００２５】
【化１３】
2011065420.tif 000015
【００２６】
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または窒素原子の保護基を、Ｒ２は水素原子または窒素原子の保護基を表す。］で表される化合物を製造し、
ついで、上記式（ＩＩ）を有する化合物を、酸の存在下、分子内で脱水縮合させ、必要に応じて窒素原子の保護基を脱保護することを特徴とする下記一般式（Ｉ）：【００２７】
【化１４】
2011065420.tif 000016
【００２８】
［式中Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］で表される６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体若しくはその塩、またはこれらの水和物の製造方法
である。  本発明においてＣ1−Ｃ４アルキル基とは、炭素数1乃至４個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、またはｔ−ブチル基である。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、又はイソブチル基である。より好ましくは、メチル基である。【００２９】
本発明において「窒素原子の保護基」とは、有機合成において通常用いられる窒素原子の保護基を意味し、そのような基としては、例えば、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アラルキル基等を挙げることができる。    【００３０】
脂肪族アシル基としては、例えば、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基である。    【００３１】
芳香族アシル基としては、例えば、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基である。    【００３２】
シリル基としては、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基；ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基である。    【００３３】
アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような炭素数１乃至６個の低級アルコキシカルボニル基である。    【００３４】
アルケニルオキシカルボニル基としては、例えば、アリルオキシカルボニル、メタリルオキシカルボニルのような炭素数３乃至６個の低級アルケニルオキシカルボニルである。      【００３５】
アラルキル基としては、例えば、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような、１乃至３個の低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン又はシアノ基でアリ−ル環が置換されたアラルキル基である。    【００３６】
これらの中でも、好ましくは、アルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル基である。【００３７】
本発明において、塩又は薬理上許容される塩とは、本発明の一般式（Ｉ）で表される４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体と一般式（IＶ）表される６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体が、アミノ基のような塩基性の基を有する場合に酸と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。【００３８】
塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、またはホウ酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはカンファースルホン酸塩等のスルホン酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、またはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩等があり、好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、または酒石酸塩であり、さらに好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩であり、より好適には、
塩酸塩である。【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の具体的化合物として、以下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物はこれらの化合物に限定されるものではない。【００４０】
表中の略号は以下のとおりである。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ｂｕ：ｎ−ブチル
ｉＢｕ：イソブチル
ｓＢｕ：ｓ−ブチル
ｔＢｕ：ｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル【００４１】
【化１５】
2011065420.tif 000017
【００４２】
（表１）
化合物番号          化合物番号              Ｒ１            Ｒ２ 
（Ｉ）−１          （ＩＩ）−１            Ｈ              Ｈ
（Ｉ）−２          （ＩＩ）−２            Ｍｅ            Ｈ
（Ｉ）−３          （ＩＩ）−３            Ｅｔ            Ｈ
（Ｉ）−４          （ＩＩ）−４            Ｐｒ            Ｈ
（Ｉ）−５          （ＩＩ）−５            ｉＰｒ          Ｈ
（Ｉ）−６          （ＩＩ）−６            Ｂｕ            Ｈ
（Ｉ）−７          （ＩＩ）−７            ｉＢｕ          Ｈ
（Ｉ）−８          （ＩＩ）−８            ｓＢｕ          Ｈ
（Ｉ）−９          （ＩＩ）−９            ｔＢｕ          Ｈ
（Ｉ）−１０        （ＩＩ）−１０          Ｂｏｃ          Ｈ
（Ｉ）−１１        （ＩＩ）−１１          Ｈ              Ｂｏｃ
（Ｉ）−１２        （ＩＩ）−１２          Ｍｅ            Ｂｏｃ
（Ｉ）−１３        （ＩＩ）−１３          Ｅｔ            Ｂｏｃ
（Ｉ）−１４        （ＩＩ）−１４          Ｐｒ            Ｂｏｃ
（Ｉ）−１５        （ＩＩ）−１５          ｉＰｒ          Ｂｏｃ
（Ｉ）−１６        （ＩＩ）−１６          Ｂｕ            Ｂｏｃ
（Ｉ）−１７        （ＩＩ）−１７          ｉＢｕ          Ｂｏｃ
（Ｉ）−１８        （ＩＩ）−１８          ｓＢｕ          Ｂｏｃ
（Ｉ）−１９        （ＩＩ）−１９          ｔＢｕ          Ｂｏｃ    
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物において好適な化合物としては、例示化合物番号：（Ｉ）−１、（Ｉ）−２、（Ｉ）−３、（Ｉ）−４、（Ｉ）−６、（Ｉ）−７、（Ｉ）−１１、および（Ｉ）−１２であり、より好適には（Ｉ）−１、（Ｉ）−２、および（Ｉ）−１１であり、さらに好適には（Ｉ）−１および（Ｉ）−１１であり、よりさらに好適には（Ｉ）−１である。【００４３】
本発明の一般式（ＩＩ）を有する化合物において好適な化合物としては、例示化合物番号：（ＩＩ）−１、（ＩＩ）−２、（ＩＩ）−３、（ＩＩ）−４、（ＩＩ）−６、（ＩＩ）−７、（ＩＩ）−１１、および（ＩＩ）−１２であり、より好適には（ＩＩ）−１、（ＩＩ）−２、および（ＩＩ）−１１であり、さらに好適には（ＩＩ）−１および（ＩＩ）−１１であり、よりさらに好適には（ＩＩ）−１である。
【発明の効果】
【００４４】
本発明は、公知の医薬活性成分である、一般式（ＩＶ）で表される６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の新規な製造中間体（Ｉ）および（ＩＩ）を提供する。さらに製造中間体（Ｉ）および（ＩＩ）、ならびに医薬活性成分である６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の、高収率、高純度で、安価に、かつ大量合成に適した製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】実施例１１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明の合成中間体（Ｉ）またはその塩、合成中間体（ＩＩ）、ならびに最終目的化合物（ＩＶ）もしくはその塩、又はその水和物を製造する方法について、以下に詳細に説明する。
【００４７】
【化７】
2011065420.tif 000018
【００４８】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義を示す。
【００４９】
本発明の方法は、５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン誘導体（ＩＩＩ）のニトロ基を接触水素添加によって還元し新規な４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）またはそれらの塩を製造する第一工程、
４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）またはそれらの塩と４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ酢酸とを、縮合剤の存在下反応させるか、もしくは、４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）またはそれらの塩と４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ酢酸の酸塩化物または混合酸無水物と反応させて、新規なアミド化合物（ＩＩ）を製造する第二工程、および
新規なアミド化合物（ＩＩ）を酸の存在下脱水縮合させて６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体（ＩＶ）またはそれらの塩を得る第三工程からなる。以下に各工程について詳しく説明する。
【００５０】
（第一工程）
本工程は、溶媒中、触媒の存在下で５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン誘導体（ＩＩＩ）のニトロ基を接触水素添加によって還元して、４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）を製造する工程である。
【００５１】
なお、出発物質の５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン誘導体（ＩＩＩ）は、国際公開第２００６／０３５６８５号パンフレットに開示される公知化合物であり、ＷＯ２００６／０３５６８５号パンフレット記載の製造方法により容易に合成することができる。
【００５２】
本工程で用いられる触媒は通常、水素添加に用いられるものであれば特に限定はない。そのような触媒としては例えば、パラジウム炭素触媒、水酸化パラジウム、白金炭素触媒、またはラネーニッケルなどが挙げられ、好適にはパラジウム炭素触媒、水酸化パラジウム、または白金炭素触媒、さらに好適にはパラジウム炭素触媒が挙げられる。    
【００５３】
本工程で使用される触媒の量は特に限定はないが、５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン誘導体（ＩＩＩ）に対し、通常０．０００００１当量乃至１当量、好適には０．００００１当量乃至０．５当量、さらに好適には０．０００１当量乃至０．１当量である。
【００５４】
本工程で得られる４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）は酸化を受けやすいためこの酸化を防止するため、反応系中に抗酸化剤を添加することがある。抗酸化剤を添加する場合、用いる抗酸化剤としては反応に影響せず、原料、生成生物、および溶媒等と反応しないものであれば特に限定はないが、好適には２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノールを用いる。使用する抗酸化剤の量には特に限定はないが、用いる５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン誘導体（ＩＩＩ）に対し、通常０．０００１当量乃至１当量、好適には０．００１当量乃至０．１当量使用する。
【００５５】
本工程での水素圧には特に限定はないが、通常１気圧乃至３０気圧、好適には１気圧乃至１０気圧、さらに好適には１気圧乃至５気圧である。
【００５６】
本工程において反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては本工程を実施する反応条件下で反応しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒としてしては例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、またはイソブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、またはジオキサン等のエーテル類；ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、またはベンゾニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、またはトルエン等の炭化水素類、もしくはそれらの混合物であり、好適には水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはこれらの混合物であり、さらに好適には水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、またはこれらの混合物である。
【００５７】
本工程の反応温度には特に限定はないが、通常−２０℃乃至２００℃、好適には−２０℃乃至１２０℃、さらに好適には０℃乃至８０℃である。      
【００５８】
本工程の反応時間は、原料となる５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン類（ＩＩＩ）自身、使用する溶媒、濃度、使用する触媒の当量数、水素圧、反応温度等の反応条件によって異なるが、通常５分乃至５日間、好適には１０分乃至２日間、さらに好適には３０分乃至２４時間である。
【００５９】
本工程の反応終了後は触媒を濾過等により除いた後、目的とする４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）の溶液を得ることができる。得られた４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）の溶液は、その溶媒が次工程の反応条件で反応したり反応を阻害しない場合、そのまま次工程に用いてもよい。また濃縮することによって４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）を単離してもよい。また得られた４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）が結晶として晶析する場合は濾過等の操作によっても単離することができる。単離された４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）はさらに再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製操作によって精製することも出来る。単離された４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）は乾燥して次工程に使用しても良いし、乾燥することなく次工程に使用することもできる。
【００６０】
４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）は反応溶液のまま、または単離したもの、いずれも、これに酸を加えることによって塩とすることが可能である。
【００６１】
４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）を塩とする場合、用いる酸としては塩を形成するものであれば特に限定はない。そのような酸としては例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、またはホウ酸等の無機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはカンファースルホン酸等のスルホン酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ヒドロキシ酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、またはフタル酸等の有機カルボン酸等があり、好適には塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、または酒石酸であり、さらに好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸である。
【００６２】
４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）を塩とする場合、用いる酸の量は４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）に対し、形成する塩に必要な当量数以上の酸を使用する。したがってホウ酸またはリン酸のような三塩基酸の場合は３分の１当量以上、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、または酒石酸のような二塩基酸の場合は０．５当量以上、塩化水素、塩酸、硝酸、またはメタンスルホン酸等の一塩基酸の場合は１当量以上を使用する。
【００６３】
４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）を塩とする場合、塩の形成は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては本工程を実施する反応条件下で反応しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒としてしては例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、またはイソブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、またはジオキサン等のエーテル類；ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、またはベンゾニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、またはトルエン等の炭化水素類、もしくはそれらの混合物であり、好適には水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはこれらの混合物であり、さらに好適には水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、またはこれらの混合物である。
【００６４】
４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）を塩とする場合、塩を形成させる温度は特に限定はないが、通常−２０℃乃至２００℃、好適には−２０℃乃至１２０℃、さらに好適には０℃乃至８０℃である。      
【００６５】
４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）を塩とする場合、塩を形成させる時間は、原料となる５−置換−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン誘導体（ＩＩＩ）自身、使用する溶媒、濃度、使用する酸の当量数、反応温度等の反応条件によって異なるが、通常５分乃至５日間、好適には１０分乃至２日間、さらに好適には３０分乃至２４時間である。  
【００６６】
４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）を塩として単離する場合、得られた塩が結晶として晶析する場合は濾過等の分離操作によって単離することができる。結晶として単離された４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）の塩はさらに再結晶によって精製することもできる。また単離された４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）の塩は乾燥することなく次工程に用いてもよいし、乾燥したものを次工程に用いてもよい。
【００６７】
（第二工程）
本工程は一般にアミド化と呼ばれ、溶媒中、塩基の存在下、（ｉ）４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）を、縮合剤を用いて｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸と反応させるか、もしくは、（ｉｉ）｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸を酸塩化物あるいは混合酸無水物とし、この酸塩化物あるいは混合酸無水物と、４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）またはそれらの塩とを、反応させることによって、新規なアミド化合物（ＩＩ）を製造する工程である。尚、本工程の出発化合物である４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）は塩として用いてもよい。塩としては、前述の（第一工程）に記載の、４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）の塩を用いることができる。
【００６８】
本工程で、縮合剤の存在下｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸を反応させる場合、用いる縮合剤としては、一般にアミド化反応に用いられる縮合剤であれば特に限定はないが、そのような縮合剤としては例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、メチルホスホン酸環状無水物、エチルホスホン酸環状無水物、プロピルホスホン酸環状無水物、ブチルホスホン酸環状無水物、ポリリン酸エチルエステル（ＰＰＥ）、ポリリン酸トリメチルシリルエステル（ＰＰＳＥ）、ジメチルリン酸シアニド、ジエチルリン酸シアニド、ジブチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ジトリルリン酸アジド、またはジナフチルリン酸アジド等が挙げられ、好適にはジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、エチルホスホン酸環状無水物、プロピルホスホン酸環状無水物、ポリリン酸シリルエステル（ＰＰＳＥ）、またはジエチルリン酸シアニドであり、さらに好適にはＮ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドまたはプロピルホスホン酸環状無水物である。
【００６９】
用いる縮合剤の量には｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸に対し１当量以上であれば特に限定はないが、通常１当量乃至３当量、好適には１当量乃至１．５当量、さらに好適には１当量乃至１．２当量が用いられる。
【００７０】
本工程で｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸の酸塩化物を用いる場合、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸の酸塩化物は、例えば国際公開第２００６／３５６８５号パンフレット（特許文献７）に記載されている方法で製造することができる。
【００７１】
本工程で｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸の混合酸無水物を用いる場合、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸の混合酸無水物は、溶媒中、塩基の存在下、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸と酸塩化物とを反応させることによって製造することができる。
【００７２】
｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸の混合酸無水物を製造する場合に用いる酸塩化物としては、塩化ピバロイルまたは塩化（２，２−ジメチルブタノイル）のカルボン酸塩化物；もしくはクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸ｓ−ブチル、クロロ炭酸ｔ−ブチル、またはクロロ炭酸フェニル等のクロロ炭酸エステル類が用いられ、好適には塩化ピバロイル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、またはクロロ炭酸イソプロピルであり、さらに好適には塩化ピバロイルまたはクロロ炭酸イソプロピルである。
【００７３】
用いる酸塩化物の量は｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸に対し、通常０．８当量乃至１．２当量、好適には０．９当量乃至１．１当量、さらに好適には０．９５当量乃至１．０５当量である。
【００７４】
｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸の混合酸無水物を製造する場合に用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ナノ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンであり、さらに好適にはトリエチルアミン、トリブチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンである。
【００７５】
用いる塩基の量は４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ酢酸に対し、通常０．８当量乃至１．２当量、好適には０．９当量乃至１．１当量、さらに好適には０．９５当量乃至１．０５当量である。
【００７６】
｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸の混合酸無水物の製造は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては混合酸無水物の製造条件で反応しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、またはジオキサン等のエーテル類；ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、またはベンゾニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、またはトルエン等の炭化水素類、もしくはそれらの混合物であり、好適にはジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、またはこれらの混合物であり、さらに好適にはテトラヒドロフランである。
【００７７】
上述の混合酸無水物を製造する際の反応温度は、通常−７０℃乃至１０℃、好適には−５０℃乃至１０℃、さらに好適には−３０℃乃至５℃である。      
【００７８】
上述の混合酸無水物を製造する際の反応時間には特に限定はないが、通常５分乃至２４時間、好適には５分乃至１２時間、さらに好適には５分乃至６時間である。  
【００７９】
上述の混合酸無水物は通常、単離精製等行うことなく、製造後そのまま使用する。
【００８０】
本工程で使用する｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸、その酸塩化物または混合酸無水物の量は、通常用いられる４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）またはそれらの塩に対し、０．８当量乃至１．２当量、好適には０．９当量乃至１．１当量、さらに好適には０．９５当量乃至１．０５当量である。
【００８１】
本工程のアミド化には一般に塩基が用いられる。用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ナノ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンであり、さらに好適にはトリエチルアミン、トリブチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンである。
【００８２】
本工程で用いる塩基の量は、本工程に４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）を使用する場合は、用いる４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）に対し、通常０．８当量乃至１．２当量、好適には０．９当量乃至１．１当量、さらに好適には０．９５当量乃至１．０５当量である。本工程に４−置換−Ｎ２−メチルベンゼン−１、２―ジアミン誘導体（Ｉ）の塩を使用する場合は、さらに塩を中和するために必要な量を追加する。
【００８３】
本工程では塩基の他に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、または３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を添加するとより収率が向上し、反応時間が短縮できることがある。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、または３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を添加する場合、その量は用いる｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸、その酸塩化物もしくは混合酸無水物に対し、通常０．００１当量乃至１当量、好適には０．０１当量乃至１当量用いる。
【００８４】
本工程は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては本工程の反応条件で反応しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、またはジオキサン等のエーテル類；ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、またはベンゾニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、またはトルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、もしくはそれらの混合物であり、好適にはジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはこれらの混合物であり、さらに好適には酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物である。
【００８５】
本工程の反応温度は、通常−５０℃乃至２０℃、好適には−３０℃乃至２０℃、さらに好適には−２０℃乃至１０℃である。      
【００８６】
本工程の反応時間には特に限定はないが、通常５分乃至２４時間、好適には５分乃至１２時間、さらに好適には５分乃至６時間である。
【００８７】
本工程で生成する新規なアミド化合物（ＩＩ）は、単離することなくそのまま次工程に用いてもよいし、通常の後処理によって単離することもできる。
【００８８】
（第三工程）
本工程は、新規なアミド化合物（ＩＩ）を、溶媒中、酸の存在下、分子内で脱水縮合させ、必要に応じて窒素原子の保護基を脱保護させることにより、６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体（ＩＶ）若しくはその塩、またはこれらの水和物製造する工程である。
【００８９】
本工程で用いられる溶媒としては、アミド化合物（ＩＩ）と反応せず、ある程度溶解するものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、またはイソブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、またはジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、またはベンゾニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾジリノン等のアミド類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、またはトルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、もしくはそれらの混合物であり、好適には、水、ニトリル類、アルコール類、エーテル類およびそれらの混合物であり、更に好適には、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの混合物であり、特に好適には水−アセトニトリル混合溶媒または水−テトラヒドロフラン混合溶媒である。
【００９０】
本工程で用いられる酸はブレンステッド酸、ルイス酸いずれを用いてもよいが、通常ブレンステッド酸を用いる。本工程で通常用いられるブレンステッド酸としては特に限定はないが例えば、塩化水素、臭化水素、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシ酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸等の有機酸があり、好適には塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、酒石酸でありさらに好適には塩酸、硫酸であり、特に好適には塩酸である。
【００９１】
本工程で化合物（ＩＶ）を塩として製造する場合、製造しようとする塩の酸をそのまま用いて対応する塩とすることもできる。
【００９２】
本工程で用いる酸の量は用いるアミド化合物（ＩＩ）に対して１当量以上であれば特に限定はないが、好適には１当量乃至１５当量、さらに好適には２当量乃至８当量である。      
【００９３】
本工程でアミド化合物（ＩＩ）が溶媒に溶解する場合、酸を添加する前に濾過操作を行う事で化合物（ＩＩ）に混入している無機性あるいは有機性の難溶性不純物を取り除くことができる。
【００９４】
本工程の反応温度はアミド化合物（ＩＩ）、酸および溶媒の性質により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には２２０℃乃至１００℃であり、さらに好適には３０℃乃至８０℃である。      
【００９５】
本工程の反応時間はアミド化合物(ＩＩ)、酸および溶媒の性質により異なるが、通常、
３０分間乃至２０時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。
【００９６】
本工程において、Ｒ１及び／又はＲ２に置換した窒素原子の保護基には、上記反応中に脱保護される基もあるが、脱保護されない基の場合は、必要に応じて脱保護反応を行う。脱保護反応としては、通常有機合成において汎用される脱保護反応（例えば、T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc.に記載の反応）を採用することができ、好適には、中性下又は酸性条件下での脱保護反応が採用される。
【００９７】
本工程の反応終了後、化合物（ＩＶ）若しくはその塩、またはこれらの水和物が結晶として晶析する場合は濾別操作によって単離することができる。化合物（ＩＶ）若しくはその塩、またはこれらの水和物が結晶とならない場合は通常の後処理の後、抽出操作等の単離操作によって単離することができる。
得られた化合物（ＩＶ）若しくはその塩、またはこれらの水和物は、さらに再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製操作を行ってもよい。
【００９８】
再結晶は、得られた化合物（ＩＶ）若しくはその塩、またはこれらの水和物を、（１）加熱溶解した後冷却する方法、（２）溶解後、溶媒を留去して濃縮する方法、（３）良溶媒に溶解し、貧溶媒を加えることによって結晶を析出させる方法等、有機合成化学の分野で通常使用される方法によって達成される。
【００９９】
得られた化合物（ＩＶ）若しくはその塩、またはこれらの水和物の精製方法は、特表２０１０−５１７９３２号公報（国際公開第２００８／０９９９４４号パンフレット）に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物（ＩＶ）及びその塩（特に好ましくは塩酸塩）、及びこれらの水和物が、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を示すことは、特開平１１−１９３２７６号公報（特許文献２）、国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット等に開示されるとおりである。    
【０１００】
本発明の一般式（ＩＶ）で表される６−置換−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体、若しくはその塩、またはこれらの水和物は、医薬、特に、ＰＰＡＲγ活性化剤として有用であり、また、上述のような種々の癌種に対する治療剤又は予防剤（抗癌医薬組成物）として有用である。
【実施例】
【０１０１】
以下に本発明の実施例を示し、さらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。【０１０２】
（実施例１）
４−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ２−メチルベンゼンジアミン（化合物番号：（Ｉ）−１、第一工程）
２,６−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ］アニリン（３．５ｇ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に、７．５％パラジウム炭素触媒（０．７４ｇ）を添加し、系内を減圧脱気後、窒素置換した。さらに減圧脱気し、水素置換し同雰囲気下（１気圧）、４．５時間攪拌した。反応混合物をろ過後、濃縮し、目的化合物（３．１８ｇ、収率１００％）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．０４（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ）。【０１０３】
（実施例２）
Ｎ−［（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（メチルアミノ）フェニル］−２−｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル]フェノキシ｝アセトアミド（化合物番号：（ＩＩ）−１、第二工程）
実施例１で得た４−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ２−メチルベンゼンジアミン（３．１８ｇ）のジクロロメタン（３１ｍＬ）溶液に｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸（３．７６ｇ）を加え、０℃に冷却後、トリエチルアミン（３．７３ｍＬ）、ついでプロピルホスホン酸環状無水物の５０％酢酸エチル溶液（８．６９ｍＬ）を滴下し、０℃乃至１０℃で４０分間攪拌した。ここへ５％重曹水（３１ｍＬ）を加えよく攪拌した後、分液した。有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄後、濃縮し、目的化合物（５．７２ｇ、収率９７％（フェノキシ酢酸基準））を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．０７（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）。【０１０４】
（実施例３）
５−（４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン  ２塩酸  １水和物（第三工程）
実施例２で得たＮ−［（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（メチルアミノ）フェニル］−２−｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル]フェノキシ｝アセトアミド（１．２７ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、室温で濃塩酸（１ｍＬ）を加え、約１時間還流した。室温まで冷却後、濃縮した。得られた残渣にメタノール（５ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、約１時間攪拌した。得られた粉末をろ別、メタノール−酢酸エチル（１：４）混合溶媒で洗浄、減圧乾燥し、目的化合物（１．２４ｇ、収率８６％）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．３５（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ、２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）。【０１０５】
（実施例４）
４−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ２−メチルベンゼンジアミン  ２塩酸（化合物番号：（Ｉ）−１の２塩酸塩、第一工程）
２,６−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ］アニリンの水湿品結晶（１３．８８ｋｇ、乾燥重量約１２ｋｇ相当）の酢酸エチル（１２６Ｌ）溶液に、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．１３ｋｇ）５％パラジウム炭素触媒（０．６４ｋｇ）を添加し、減圧脱気、窒素置換後、約５０℃に加熱し、減圧脱気、水素置換した。水素雰囲気下（０．３５ＭＰａ）、同温度で３時間攪拌し、２０℃に冷却後、反応混合物をろ過した。反応容器内およびろ過物を２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．０９ｋｇ）の２−プロパノール（８５Ｌ）溶液で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、ここへ２０℃で、３８％塩酸（２１．２５ｋｇ）を滴下し、５℃で１時間攪拌後、１２時間静置した。得られた結晶をろ別し、酢酸エチル（６８Ｌ）で洗浄後、４０℃で減圧乾燥し、目的化合物（１２．９６ｋｇ、９４％）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．２８（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｂｒｓ，５Ｈ）。【０１０６】
（実施例５）
５−（４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン  ２塩酸  １水和物（第二、第三工程）
｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸（１１．０４ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１３０Ｌ）懸濁液に、トリブチルアミン（７．２７ｋｇ）を添加し溶液とした。−５℃に冷却し、塩化ピバロイル（４．７３ｋｇ）を滴下後、−１０℃で３０分間攪拌し、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸とピバリン酸の混合酸無水物を得た。この混合酸無水物を、−１０℃に冷却した、実施例４で得た４−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ２−メチルベンゼンジアミン  ２塩酸（１２．９６ｋｇ）とトリブチルアミン（２４．００ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１３０Ｌ）の溶液に７７分間かけて滴下し、さらに１時間攪拌し、Ｎ−［（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（メチルアミノ）フェニル］−２−｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル]フェノキシ｝アセトアミドのテトラヒドロフラン混合液を得た。得られた混合液を０℃まで昇温し、水（１３０Ｌ）、３８％塩酸（１１．０１ｋｇ）を添加後、６０℃で３０分間攪拌した。得られた反応液を５℃に冷却し１２時間攪拌後、２０℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液（１９．４４ｋｇ）、塩化ナトリウム（２４．９２ｋｇ）の水（１３０Ｌ）溶液を滴下し、１５分間攪拌後、１．５時間静置し、水層（下層）を排出した。得られた５−（４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジンの溶液(上層)に活性炭（３．８９ｋｇ）のテトラヒドロフラン（６５Ｌ）懸濁液を添加し、２０℃で４０分間攪拌した。活性炭をろ別し、反応容器と活性炭をテトラヒドロフラン（９１Ｌ）で洗浄した。ろ液、洗浄液を合わせ、−１０℃で１２時間攪拌した。この溶液を容積が約２６０Ｌとなるまで、約２０℃で減圧濃縮した。この濃縮液に３０℃で、３８％塩酸（１８．７９ｋｇ）のテトラヒドロフラン（６５Ｌ）溶液を１．５時間かけて滴下し、５℃に冷却した。さらに１時間攪拌後、得られた結晶をろ別し、水（４Ｌ）とテトラヒドロフラン（３５Ｌ）、ついで水（６５Ｌ）で洗浄し、目的化合物の湿品結晶（２３．８０ｋｇ）を得た。これを一部サンプリングし、４０℃で減圧乾燥したもののＮＭＲスペクトルは、実施例３で得られたものと一致した。【０１０７】
（実施例６）
４−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ２−メチルベンゼンジアミン  ２塩酸（化合物番号：（Ｉ）−１の２塩酸塩、第一工程）
２,６−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ］アニリン（３５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）溶液に、水（３５ｍＬ）、５０％湿品−５％パラジウム炭素触媒（１．８６ｇ）を添加した。系内を減圧脱気後、窒素置換した。約６０℃に加熱し、さらに減圧脱気し、水素置換し同雰囲気下（０．１ＭＰａ）、２時間攪拌した。減圧脱気し窒素置換後５℃に冷却し、反応混合物をろ過し、容器内およびろ過物をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、０〜５℃まで冷却し、ここへテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）で希釈した３８％塩酸（２９．２ｇ）を２０分間かけて滴下し、さらに同温度で１時間攪拌した。得られた結晶をろ別し、テトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）で洗浄後、４０℃で減圧乾燥し目的化合物（３８．３ｇ、収率９５％）を得た。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは実施例４で得られたものと一致した。【０１０８】
（実施例７）
５−（４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン  ２塩酸  １水和物（第二、第三工程）
｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸（１７．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、−２０℃で塩化ピバロイル（７．３０ｇ）を滴下後、−２０℃乃至−１０℃でトリブチルアミン（１１．２２ｇ）を滴下した。得られた反応溶液を１時間攪拌し、｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸とピバリン酸の混合酸無水物を得た。この混合酸無水物の溶液を、−２０℃に冷却した、実施例６で得た４−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ２−メチルベンゼンジアミン  ２塩酸（２０．００ｇ）とトリブチルアミン（３７．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）の溶液に、−２０℃乃至−１０℃で１時間かけて滴下し、さらに混合酸無水物の反応容器をテトラヒドロフランで（３０ｍＬ）で洗い込んだ。反応液を同温度で１時間攪拌し、Ｎ−［（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（メチルアミノ）フェニル］−２−｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル]フェノキシ｝アセトアミドのテトラヒドロフラン混合液を得た。ここへ、水（６４ｍＬ）、３８％塩酸（１２．２０ｇ）を添加後、３時間還流し、５−（４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジンの塩酸塩混合液を得た。得られた反応液に６０℃で、トリブチルアミン（８．９８ｇ）とテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）を滴下し、５−（４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジンの水−テトラヒドロフラン溶液とし、ここへ減圧脱気した活性炭（３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液を加えた。この混合物を６０℃で１時間攪拌した後、活性炭をろ別し、反応容器内と活性炭をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ５０℃とした後、水（８６ｍＬ）ついで３８％塩酸（２９．０５ｇ）を滴下し、同温度で１２時間攪拌した。得られた結晶をろ別し、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）で洗浄後、３．３ｋＰａ，５０℃で乾燥し、目的化合物（３２．９３ｇ、９２％（フェノキシ酢酸基準））を得た。このもののＮＭＲスペクトルは、実施例３で得られたものと一致した。【０１０９】
（実施例８）
｛４−［４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（化合物番号：（Ｉ）−１０、第一工程）
｛２，６−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ］フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（２．０ｇ）のメタノール（２３ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶液に４０℃で５０％湿品−１０％パラジウム炭素触媒（２００ｍｇ）を加え、脱気後、水素置換した。水素雰囲気下（３気圧）、４０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、パラジウム炭素をろ別し、反応容器内とパラジウム炭素をメタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ減圧濃縮し、目的化合物（１．９４ｇ、収率１００％）を得た。
ＨＰＬＣ（カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ  ４．６  ×  ２５０ｍｍ，移動層：アセトニトリル−０．０２Ｍ酢酸アンモニウム水溶液＝６対４，流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃，検出波長：２２０ｎｍ）保持時間（分）：７．３４．
（実施例９）
（４−｛４−［（｛４−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝アセチル）アミノ］−３−（メチルアミノ）フェノキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（化合物番号：（ＩＩ）−１０、第二工程）
｛４−[（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸（７４７ｍｇ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液に０℃で塩化ピバロイル（３２０ｍｇ）、ついでトリブチルアミン（４９３ｍｇ）を滴下し、３０分間攪拌した。得られた混合酸無水物の溶液を、実施例８で得られた｛４−［４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（９７０ｍｇ）とトリエチルアミン（７１７ｍｇ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を注加し、有機層を分液後、１０％塩酸（２０ｍＬ）で２回、５％重曹水（２０ｍＬ）で２回、水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、有機層を濃縮し、目的化合物を得た。
ＨＰＬＣ（カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ  ４．６  ×  ２５０ｍｍ，移動層：アセトニトリル−０．０２Ｍ酢酸アンモニウム水溶液＝１対１，流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃，検出波長：２２０ｎｍ）保持時間（分）：１２．０１．
（実施例１０）
５−（４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン  ２塩酸  １水和物（第三工程）
実施例９で得た、（４−｛４−（｛４−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝アセチル）アミノ］−３−（メチルアミノ）フェノキシ−２，６−ジメチルフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチルのメタノール（２０ｍＬ）溶液に、室温で３８％塩酸（１２３８ｍｇ）を加え１時間攪拌し、さらに１時間還流後、０℃まで冷却した。得られた結晶をろ別し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物（１０９０ｍｇ、収率６９％（フェノキシ酢酸基準））を得た。このもののＮＭＲスペクトルは、実施例３で得られたものと一致した。
（実施例１１）
５−（４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン  ２塩酸  １水和物
実施例７の方法に準じて得られた５−（４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン  ２塩酸  １水和物（２２．５０ｋｇ）の水(４５０Ｌ)懸濁液を８０℃で３０分間攪拌後、３８％塩酸（１４．５５ｋｇ）を水（１１３Ｌ）で希釈した塩酸を１．５時間かけて加えた。１時間攪拌後、４０℃に冷却し、１８時間攪拌した。得られた結晶をろ別し、３８％塩酸（１．７５ｋｇ）を水（６８Ｌ）で希釈した塩酸で洗浄後、４．３ｋＰａ，５０℃で乾燥し、目的化合物（２１．４９ｋｇ、収率９６％）を得た。このものの粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図１に、図１に示す回折パターン図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１０以上のピークを表２に示す。図１中のピーク番号は表２中のピーク番号に対応する。
(表２)
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【０１１０】
（試験例１）
５−（４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン  ２塩酸  １水和物の純度測定
実施例７で得た表記化合物を以下のＨＰＬＣ条件で分析し、純度を測定した結果を表２に示す。
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８  （Ｗａｔｅｒｓ社製４．６ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ）
カラム温度：約４０℃の一定温度
移動層：０．０１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．５）：アセトニトリル
＝６５：３５
流量：約１ｍＬ／分（目的化合物の保持時間が約２５分となるよう設定）
検出波長：２３０ｎｍ
試料溶液調整法：分析対象化合物約０．０５ｇを５０ｍＬのメスフラスコに量り取り、水−アセトニトリル（３：２）混合液を加え溶解後、さらに水−アセトニトリル（３：２）混合液を５０ｍＬとなるまで加える。
測定時間：試料溶液注入後７０分間。
（表３）
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【図１】
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【国際調査報告】
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