(57)【要約】  本発明は安定した物理化学的性質を有する２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネートの結晶の提供をその目的とする。本発明によれば粉末Ｘ線回折において図１に示される回折ピークパターンを有する２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネートの結晶が提供される。
2011105349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、少なくとも下記回折角（２θ）：
回折角（２θ）      
５．３±０．２°
６．９±０．２°
８．５±０．２°
１０．０±０．２°
１０．３±０．２°
１１．３±０．２°
２０．３±０．２°
２１．０±０．２°    
に回折ピークを有する２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネートの結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、更に下記回折角（２θ）：
回折角（２θ）      
１２．２±０．２°
１６．６±０．２°
１７．１±０．２°
１８．４±０．２°
２２．５±０．２°    
に回折ピークを有する、請求項１に記載の２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネートの結晶。
【請求項３】
２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネートのアルカノール溶液から、４０℃以上の温度条件で、結晶を析出させることを含んでなる、請求項１または２に記載の結晶を製造する方法。
【請求項４】
２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネートのアルカノール溶液に水を添加し、４０℃以上の温度条件で結晶を析出させることを含んでなる、請求項１または２に記載の結晶を製造する方法。
【請求項５】
請求項１または２に記載の結晶を有効成分として含んでなる農薬組成物。
【請求項６】
界面活性剤および水を更に含んでなる、請求項５に記載の農薬組成物。
【請求項７】
界面活性剤および固体担体を更に含んでなる、請求項５に記載の農薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本願は、先行する日本国特許出願である特願２０１０−３７４７５号（出願日：２０１０年２月２３日）に基づくものであって、その優先権の利益を主張するものであり、それらの開示内容全体は参照することによりここに組み込まれるものとする。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、優れた殺虫活性を有する２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネートの安定型結晶およびその製造方法に関する。本発明はまた、この安定型結晶を含んでなる農薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ある化合物が２種以上の結晶状態を形成するとき、これらの異なる結晶状態は結晶多形と呼ばれる。結晶多形が存在する場合に結晶形転移が生じうることや、結晶多形のそれぞれの結晶多形体（晶形）においてその安定性や物理的性質が相違しうることは一般的に知られている。【０００４】
この結晶多形の結晶形転移は化学工業における乾燥、粉砕、保存などで頻繁に見られる現象である。結晶形転移による弊害は、しばしば固結、結晶伸長、粉化、発熱といった深刻な問題を引き起こす。特に農薬の分野においては、製剤化した後の結晶形転移現象が、農薬効力や製剤保存安定性などの農薬性能品質に著しく影響を及ぼす場合がある。このような問題を回避するために安定性の高い結晶形が開発されてきた。【０００５】
例えば、特許文献１には除草有効成分メタザクロルの結晶多形が記載されている。すなわち、シクロヘキサンあるいはトルエンから結晶させて得られた結晶多形体（ＩＡ）を使用した水中懸濁組成物は凝集をもたらし不均質で殆ど噴霧不可能となるが、水と混和可能な極性不活性有機溶媒の存在下で結晶させることにより得られる結晶多形体（ＩＢ）を使用した水中懸濁組成物では凝集は見られず良好な物性を保つことができる。【０００６】
また、特許文献２ではキザロホップ−Ｐ−エチルの多形結晶の固層転移による固結、発熱といった弊害を安定型結晶を得ることによって回避している。さらに、特許文献３および特許文献４では殺菌活性成分であるチフルザミドを結晶形転移させることによってチフルザミドの水中溶出性を改善し、効力を向上させている。【０００７】
２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネート（以下、単に「化合物Ｉ」ということがある）は、高い殺虫活性を有する化合物である（特許文献５および特許文献６）。当該化合物Ｉは、特に鱗翅目、半翅目、鞘翅目、ダニ目、膜翅目、直翅目、双翅目、アザミウマ目に対して高い殺虫活性を奏し、農園芸用殺虫剤の活性成分としての有用性が期待されている。しかし、物理化学的安定性が高い化合物Ｉの結晶はこれまでに報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平３−６６６７１号公報
【特許文献２】特開２００１−１１４７０７号公報
【特許文献３】特開平９−２２７５３８号公報
【特許文献４】特開平１０−１４７６号公報
【特許文献５】ＷＯ２００６／０１３８９６号公報
【特許文献６】ＷＯ２０１０／００７９６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
優れた殺虫活性を有する化合物Ｉを農薬活性成分として実用化するに当たり、化合物Ｉを含有する農薬製剤を調製する際、保存安定性に優れた製剤を調製し得る化合物Ｉの原体を提供する必要がある。特に、粉剤、粒剤、水和剤等の農薬活性成分結晶を固体状で含む製剤型に化合物Ｉを処方する場合、製剤保存中に結晶形転移が生ずることによる農薬製剤の品質低下が懸念される。【００１０】
すなわち、本発明は、保存条件下で結晶形転移による結晶特性変化がない化合物Ｉの結晶の提供および化合物Ｉの安定結晶の製造方法並びに保存安定性等に優れた農薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、化合物Ｉの単離生成物を溶媒に溶解し、この溶液から４０℃以上の温度条件下で化合物Ｉの結晶を析出させることにより、物理化学的性質が安定した結晶性化合物Ｉ（以下、単に「Ｂ結晶形」ということがある）が得られることを見出した。本発明者らはまた、当該Ｂ結晶形を用いた農薬製剤は化合物I結晶の固結や結晶伸長およびそれに伴う効力低下といった保存中の品質劣化が著しく抑えられることを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。【００１２】
本発明によれば以下の発明が提供される。【００１３】
（１）粉末Ｘ線回折において、少なくとも下記回折角（２θ）：
回折角（２θ）      
５．３±０．２°
６．９±０．２°
８．５±０．２°
１０．０±０．２°
１０．３±０．２°
１１．３±０．２°
２０．３±０．２°
２１．０±０．２°    
に回折ピークを有する２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネートの結晶。【００１４】
（２）粉末Ｘ線回折において、更に下記回折角（２θ）：
回折角（２θ）      
１２．２±０．２°
１６．６±０．２°
１７．１±０．２°
１８．４±０．２°
２２．５±０．２°    
に回折ピークを有する、前記（１）に記載の２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネートの結晶。【００１５】
（３）２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネートのアルカノール溶液から、４０℃以上の温度条件で、結晶を析出させることを含んでなる、前記（１）または（２）に記載の結晶を製造する方法。【００１６】
（４）２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネートのアルカノール溶液に水を添加し、４０℃以上の温度条件で結晶を析出させることを含んでなる、前記（１）または（２）に記載の結晶を製造する方法。【００１７】
（５）前記（１）または（２）に記載の結晶を有効成分として含んでなる農薬組成物。【００１８】
（６）界面活性剤および水を更に含んでなる、前記（５）に記載の農薬組成物。【００１９】
（７）界面活性剤および固体担体を更に含んでなる、前記（５）に記載の農薬組成物。【００２０】
本発明による結晶は物理化学的安定性が高く、結晶状態での保存条件下における化合物Ｉの結晶伸長、固結、凝集といった現象を回避することができる。従って本発明は、有効成分の結晶形転移現象が回避され、保存状態における製剤特性安定性や殺虫効力の安定性に優れた化合物Ｉの農薬製剤を提供できる点で有利である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】化合物ＩのＢ結晶形の粉末Ｘ線回折の回折図である。
【図２】化合物ＩのＢ結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の分析チャートである。
【図３】化合物ＩのＡ結晶形の粉末Ｘ線回折の回折図である。
【図４】化合物ＩのＡ結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の分析チャートである。
【図５】試験例１における実施例２（Ｂ結晶形）の保存前結晶状態の顕微鏡画像写真（１５００倍）である。
【図６】試験例１における比較例１（Ａ結晶形）の保存前結晶状態の顕微鏡画像写真（１５００倍）である。
【図７】試験例１における実施例２（Ｂ結晶形）の保存後結晶状態の顕微鏡画像写真（１５００倍）である。
【図８】試験例１における比較例１（Ａ結晶形）の保存後結晶状態の顕微鏡画像写真（１５００倍）である。
【発明の具体的説明】
【００２２】
本発明による結晶（化合物ＩのＢ結晶形）は、粉末Ｘ線回折分析において図1に示される回折ピークパターンを示すことを特徴とする。すなわち、化合物IのＢ結晶形は、２θ＝５．３°、６．９°、８．５°、１０．０°、１０．３°、１１．３°、２０．３°、２１．０°に、２θ＝２１．０°のピーク強度を１００とした場合の相対強度１５％以上のピークを有する。化合物IのＢ結晶形は、更に、２θ＝５．３°、６．９°、８．５°、１０．０°、１０．３°、１１．３°、１２．２°、１６．６°、１７．１°、１８．４°、２０．３°、２１．０°、２２．５°に、２θ＝２１．０°のピーク強度を１００とした場合の相対強度１０％以上のピークを有する。前記粉末Ｘ線回折分析により得られる回折ピークは、測定機器、分析環境等に起因する±０．２°程度の誤差範囲を含むものである。
【００２３】
また、化合物ＩのＢ結晶形は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において図２に示される分析チャートを示すことを特徴とする。すなわち、化合物ＩのＢ結晶形は、１１７．８℃付近に吸熱ピークを示し、それ以外の吸熱ピークを有しないことを特徴とする。
【００２４】
一方、ＷＯ２００６／０１３８９６号公報には化合物Ｉが開示されているが、単離生成物の結晶性に関する記載はなく、その結晶物性についても明らかにされていない。先行技術文献に記載の方法に従って得られた化合物Ｉの単離生成物について結晶性分析を行ったところ、粉末Ｘ線回折において図３に示される回折ピークパターンが得られることが判明した。ＷＯ２００６／０１３８９６号公報に従って得られたこの化合物Ｉの単離結晶（以下、単に「Ａ結晶形」ということがある）は、粉末Ｘ線回折において２θ＝６．９°、１０．４°、１９．１°、２３．５°、２４．３°、２５．０°、２５．５°に、２θ＝１９．１°のピーク強度を１００とした場合の相対強度１５％以上のピークを有する。化合物ＩのＡ結晶形は、更に、２θ＝６．９°、１０．４°、１３．１°、１９．１°、２０．９°、２３．５°、２４．３°、２５．０°、２５．５°に、２θ＝１９．１°のピーク強度を１００とした場合の相対強度１０％以上のピークを示した。前記粉末Ｘ線回折分析により得られる回折ピークは、測定機器、分析環境等に起因する±０．２°程度の誤差範囲を含むものである。
【００２５】
また化合物ＩのＡ結晶形は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において図４に示される分析チャートを示すことを特徴とする。すなわち、化合物ＩのＡ結晶形は、１０８．１℃付近に吸熱ピークを示し、更に１１７．２℃付近に吸熱ピークを示した。
【００２６】
本発明による化合物ＩのＢ結晶形と、ＷＯ２００６／０１３８９６号公報に記載されたＡ結晶形は、粉末Ｘ線回折分析による回折ピークパターンと示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による吸熱ピークパターンにおいて相違するものである。
【００２７】
化合物ＩのＢ結晶形およびＡ結晶形の粉末Ｘ線回折の測定結果はそれぞれ以下の測定条件において分析して得られた結果である。
【００２８】
Ｂ結晶形のＸ線回折データの測定は、イメージングプレート型Ｘ線回折装置（理学電機社製  Ｒ−ＡＸＩＳ  VII）を使用し、Ｃｕ−Ｋα放射線（５０ｋＶ、１００ｍＡ、λ＝１．５４１８Å）を用いて実施した。具体的には、サンプルを内径０．７ｍｍのガラス製キャピラリーに充填し、カメラ長３００ｍｍ、振動角３０°間隔、露光時間４５分の条件で合計６枚の回折像を撮影し、データを収集した。
【００２９】
Ａ結晶形のＸ線回折データの測定は、イメージングプレート型Ｘ線回折装置（理学電機社製  Ｒ−ＡＸＩＳ  VII）を使用し、Ｃｕ−Ｋα放射線（５０ｋＶ、１００ｍＡ、λ＝１．５４１８Å）を用いて実施した。具体的には、サンプルを内径０．７ｍｍのガラス製キャピラリーに充填し、カメラ長３００ｍｍ、振動角４５°間隔、露光時間９０分の条件で合計６枚の回折像を撮影し、データを収集した。
【００３０】
回折像の周回積分処理は、Ｒ−ＡＸＩＳ  Ｄｉｓｐｌａｙソフトウェア（リガク社製）により実施した（積分範囲：４５〜１３５°）。得られた積分強度の最大値を１００として、各積分強度の相対強度を算出し、回折角２θに対しプロットすることで、回折パターンを作成した。
【００３１】
本発明による結晶（化合物ＩのＢ結晶形）は、化合物Ｉの溶液から、４０℃以上の温度を維持した条件で当該化合物Ｉの結晶を析出させることにより調製することができる。すなわち化合物Ｉに、適当な可溶性溶媒である第１の溶媒を添加して、加温された化合物Ｉ溶液を調製し、この加温溶液に第２の溶媒を添加し、晶析槽内を４０℃以上に維持しながら結晶を析出させることにより、本発明による化合物ＩのＢ結晶形を調製することができる。
【００３２】
化合物ＩのＢ結晶形の調製は具体的には以下のようにして行うことができる。すなわち、化合物Ｉを第１の溶媒に溶解した後、加温することにより化合物Ｉ加温溶液を調製する。若しくは第1の溶媒を添加し、加温操作を伴い溶解して化合物Ｉ加温溶液を調製する。これに、前記第１の溶媒と任意に混和し、かつ化合物Ｉの溶解度が第１の溶媒に比べて低い第２の溶媒を添加し混合することにより、結晶析出させてＢ結晶形を製造することができる。当該Ｂ結晶形を選択的に析出させるためには、化合物Ｉの結晶析出過程を加温条件下で行うことが好ましい。この加温条件は室温より高い温度に設定することができるが、晶析過程を４０℃以上の温度条件を維持することがより好ましく、更には４５℃以上の温度条件下で晶析過程を制御することが好ましい。晶析工程の温度管理を厳密に制御するために、化合物Ｉ溶液へ第２の溶媒を添加する場合は晶析系内を十分に攪拌しておくことが好ましい。所望の晶析操作が行なわれる条件であれば、化合物Ｉ溶液への第２の溶媒の添加速度、溶媒温度、溶媒量、および攪拌速度などは特に限定されない。
【００３３】
ここで言う加温条件の温度上限は、第１の溶媒の沸点を上限とすることができる。本調製方法における加温された化合物Ｉ溶液の調製は、加熱還流状態で化合物Ｉが溶解していることが好ましい。晶析過程の温度条件で制御する方法として、予め４０℃以上に加熱した化合物Ｉ溶液に、攪拌条件下で第２の溶媒を添加し、晶析槽内が成り行き温度で４０℃以上の温度で維持されている方法、晶析槽内の加熱を継続しながら第２の溶媒を添加する方法、若しくは、予め４０℃以上に加熱した化合物Ｉ溶液に、予め４０℃以上に加温した第２の溶媒を添加する方法、等が挙げられるが、晶析過程において４０℃以上の温度制御がなされる工程であれば、特に限定されるものではない。
【００３４】
化合物Ｉと第１の溶媒にて調製される化合物Ｉ溶液は、予め４０℃以上に加温することができる。第１の溶媒にて加熱還流下で化合物Ｉが完全に溶解している溶液であることが好ましく、加熱還流下で化合物Ｉの高濃度溶液が調製されていることがより好ましく、加熱還流下において、化合物Ｉが飽和溶解度に近い濃度の溶液に調整されていることが特に好ましい。例えば、第１の溶媒の沸点において化合物Ｉを完全に溶解しうる最小量の１倍容量ないし５倍容量、好ましくは１倍容量ないし２倍容量の溶媒を化合物Ｉに添加し、加熱下で攪拌することにより化合物Ｉを溶解させる工程により加温溶液を調製することができる。この化合物Ｉの加温溶液に、第２の溶媒を第１の溶媒量の０．１倍容量ないし１０倍容量、好ましくは０．３倍容量ないし３倍容量を添加し、結晶晶析させることができる。この際、晶析過程において、晶析槽内温度を４０℃以上の温度条件下で制御することで、化合物ＩのＢ結晶形を選択的に析出させることができる。
【００３５】
更に、Ｂ結晶形の析出後も、晶析懸濁液を加熱条件下において、そのまま数時間、攪拌操作をすることにより、Ｂ結晶形の結晶形変化を伴わずに当該結晶の結晶成長を促すことができる。この晶析懸濁液の加熱攪拌処理工程を経たＢ結晶形は濾過性がよく、嵩比重が大きく嵩張らないことから取扱いに優れるという利点を有する。
【００３６】
得られた化合物ＩのＢ結晶形懸濁液は、濾過法により結晶濾取し、得られた湿結晶を乾燥することにより、本発明に係る化合物ＩのＢ結晶形を得ることができる。化合物ＩのＢ結晶形は物理化学的安定性が高いことから、結晶濾取後の乾燥工程条件は特に限定されるものではなく、任意の乾燥工程および乾燥条件を採用することができる。具体的には加温乾燥方法、減圧乾燥方法、または加温減圧乾燥方法を適用することができる。
【００３７】
本発明に用いられる第１の溶媒は、化合物Ｉに対して不活性であり、溶解度を有する溶媒であれば特に制限はない。化合物Ｉの溶解性溶媒としては、例えばアルコール類、ケトン類、エーテル類、アセタール類、エステル類、ニトリル類、Ｎ−アルキルピロリドン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素の中から選ばれる１種または２種以上の混合溶媒が挙げられる。これら化合物Ｉの溶解性溶媒において、本発明による化合物ＩのＢ結晶形を得るための第1の溶媒として好ましい溶媒としては、当該化合物Ｉの溶解度や、晶析工程操作、単離工程操作を勘案するとアルコール類が挙げられ、特に非環式飽和炭化水素基に水酸基が1個以上置換されたアルカノールを用いることがより好ましい。アルカノールとしてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコールジグリシジルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン１，３−ジメチルエーテル、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、１，５−ペンタンジオールなどが挙げられる。特に好ましい溶媒としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロピルアルコールが挙げられる。これらを１種類で使用すること、若しくは２種以上の混合溶媒として使用することもできる。
【００３８】
第１の溶媒の使用量は任意に設定することができるが、第1の溶媒による化合物Ｉの溶液が高濃度溶液であることが結晶析出工程の操作上好ましく、化合物Ｉの飽和溶液であることがより好ましい。更には、第１の溶媒の沸点において化合物Ｉの飽和溶液が調製される溶媒量であることがより好ましく、加熱還流条件下で化合物Ｉが完全に溶解できる溶媒量を用いることが好ましい。具体的には、第１の溶媒の使用量は、化合物Ｉに対し1倍重量ないし２０倍重量を使用するものである。
【００３９】
本発明に用いられる結晶晶析を促す第２の溶媒として好適なものは、化合物Ｉに対して不活性であり、化合物Ｉに対し低溶解度を有する溶媒であり、かつ、第１の溶媒と任意に混和するものであれば特に制限はない。従って、好適な第２の溶媒は、第１の溶媒との混溶性の関係で選択されるべきである。第１の溶媒として好ましいアルカノールを適用した場合、好適な第２の溶媒として水が挙げられる。水は精製水であっても、適当な無機塩または有機塩を含有する含塩類水溶液であっても良い。塩類として塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、などが挙げられ、化合物Ｉに対して不活性であり、かつ第１の溶媒と第２の溶媒を混合した際、塩析出がないことを条件として使用されるものである。
【００４０】
第２の溶媒の使用量は、化合物Ｉ溶液から化合物Ｉが結晶析出される任意の量を添加することができる。例えば、第１の溶媒量に対し、第２の溶媒を０．１倍容量ないし１０倍容量、好ましくは０．３倍容量ないし３倍容量使用することができる。
【００４１】
化合物ＩのＡ結晶形は、国際公開第ＷＯ２００６／０１３８９６号パンフレットに記載のキノリン誘導体合成方法に従って合成・単離することができる。当該化合物Ｉ合成反応により単離された化合物ＩのＡ結晶形を、室温においてジメチルアセトアミド溶媒に溶解し、氷水等の室温以下に調整した水中に当該化合物Ｉ溶液を投入し、化合物Ｉの結晶を晶析させる。これを濾過により単離することで化合物ＩのＡ結晶形を選択的に調製することができる。
【００４２】
本発明における化合物ＩのＢ結晶形は物理化学的安定性が高く、結晶状態における保存条件下で結晶伸長、固結、凝集といった現象を起こすことがない。従って、化合物ＩのＢ結晶形を有効成分として含有する農薬組成物は、有効成分の結晶形転移現象がないことから、保存状態における製剤特性安定性に優れ、安定した殺虫効力の維持に優れるものである。化合物ＩのＢ結晶形を有効成分として用いた農薬組成物の製剤剤型に関しては特に限定されないが、製剤中に有効成分結晶体が維持される製剤剤型の場合、化合物ＩのＢ結晶形の物理化学的特性により製剤的に有利な効果を示すことから、このような剤型は好ましい製剤剤型である。例えば、粉剤、水和剤、顆粒水和剤、粒剤、水中懸濁剤などが好適な製剤型として挙げられる。これらはそれぞれ一般的な処方により調製することができる。本発明の農薬組成物に添加される化合物ＩのＢ結晶形以外の添加物に関しては化合物Ｉの安定性を損なわないのであれば特に限定されず、剤型に応じて固体担体、界面活性剤、その他の製剤用補助剤を用いることができる。
【００４３】
例えば、化合物ＩのＢ結晶形は、固体担体および必要に応じて他の添加剤と混合されて、常法により粉剤、水和剤、顆粒水和剤、および粒剤に調製することができる。また、化合物ＩのＢ結晶形は、界面活性剤および溶媒（例えば、水）並びに必要に応じて他の添加剤と混合されて、常法により水中懸濁剤に調製することができる。
【００４４】
固体担体としては、例えばタルク、ベントナイト、クレー、カオリン、珪藻土、バーミキュライト、ホワイトカーボン、炭酸カルシウム、酸性白土、珪砂、珪石、ゼオライト、アタパルジャイト、軽石、硫酸アンモニウム、硫酸ナトリウム、尿素、塩化カリウム、塩化ナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００４５】
界面活性剤としてはノニオン性および／またはアニオン性界面活性剤が適用される。本発明に用いられるノニオン性界面活性剤としてはポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンフェニルエーテルポリマー、ポリオキシエチレンアルキレンアリールフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリオキシエチレン化ヒマシ油、ポリオキシエチレン化硬化ヒマシ油、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレートなどが挙げられ、アニオン性界面活性剤としてはポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテルサルフェート、リグニンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、ポリカルボン酸塩、ポリオキシエチレンポリスチリルフェニルエーテル硫酸塩およびリン酸塩等のアニオン性界面活性剤が挙げられるが農薬活性成分の安定性を損なうものでなければこれに限るものではない。本発明ではこれらノニオン性およびアニオン性界面活性剤の群より選ばれる１種または２種以上を組合せて使用することができる。
【００４６】
また、その他の製剤用補助剤としては沈降防止剤や凍結防止剤などが挙げられる。沈降防止剤としてはベントナイト、スメクタイト、キサンタンガム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられるが、これに限るものではなく、これらより選ばれる１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００４７】
凍結防止剤としてはエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これに限るものではない。これらより選ばれる１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００４８】
さらに、本発明の農薬組成物には他の殺虫剤、殺菌剤、殺ダニ剤、除草剤、植物成長調節剤、肥料等と混合または併用することができる。混合または併用することができる薬剤としては、例えば、ペスティサイド  マニュアル（第１３版  Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  発行）およびシブヤインデックス（ＳＨＩＢＵＹＡ  ＩＮＤＥＸ  第１４版、２００９年、ＳＨＩＢＵＹＡ  ＩＮＤＥＸ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＧＲＯＵＰ発行）に記載のものが挙げられる。
【００４９】
より具体的には、殺虫剤は、例えば、アセフェート（acephate）、ジクロルボス（diclorvos）、ＥＰＮ、フェニトロチオン（fenitorothion）、フェナミホス（fenamifos）、プロチオホス（prothiofos）、プロフェノホス（profenofos）、ピラクロホス（pyraclofos）、クロルピリホスメチル（chlorpyrifos-methyl）、ダイアジノン（diazinon）のような有機リン酸エステル系化合物；メソミル（methomyl）、チオジカルブ（thiodicarb）、アルジカルブ（aldicarb）、オキサミル（oxamyl）、プロポキスル（propoxur）、カルバリル（carbaryl）、フェノブカルブ（fenobucarb）、エチオフェンカルブ（ethiofencarb）、フェノチオカルブ（fenothiocarb）、ピリミカーブ（pirimicarb）、カルボフラン（carbofuran）、ベンフラカルブ（benfuracarb）のようなカーバメート系化合物；カルタップ（cartap）、チオシクラム（thiocyclam）のようなネライストキシン誘導体；ジコホル（dicofol）、テトラジホン（tetradifon）のような有機塩素系化合物；ペルメトリン（permethrin）、テフルトリン（tefluthrin）、シペルメトリン（cypermethrin）、デルタメトリン（deltamethrin）、シハロトリン（cyhalothrin）、フェンバレレート（fenvalerate）、フルバリネート（fluvalinate）、エトフェンプロックス（ethofenprox）、シラフルオフェン（silafluofen）、のようなピレスロイド化合物；ジフルベンズロン（diflubenzuron）、テフルベンズロン（teflubenzuron）、フルフェノクスロン（flufenoxuron）、クロルフルアズロン（chlorfluazuron）のようなベンゾイルウレア系化合物；またはメトプレン（methoprene）のような幼若ホルモン様化合物であり得る。また、その他の殺虫剤として、ブプロフェジン（buprofezin）、ヘキシチアゾクス（hexythiazox）、クロルジメホルム（chlordimeform）、ピリダベン（pyridaben）、アミトラズ（amitraz）、フェンピロキシメート（fenpyroxymate）、ピリミジフェン（pyrimidifen）、テブフェンピラド（tebufenpyrad）、フルアクリピリム（fluacrypyrim）、アセキノシル（acequinocyl）、フィプロニル（fipronyl）、エトキサゾール（ethoxazole）、イミダクロプリド（imidacloprid）、クロチアニジン（chlothianidin）、ピメトロジン（pymetrozine）、ビフェナゼート（bifenazate）、スピロジクロフェン（spirodiclofen）、クロルフェナピル（chlorfenapyr）、ピリプロキシフェン（pyriproxyfen）、インドキサカルブ（indoxacarb）、ピリダリル（pyridalyl）、またはスピノサド（spinosad）、アベルメクチン（avermectin）、ミルベマイシン（milbemycin）、有機金属系化合物、ジニトロ系化合物のような化合物が挙げられる。更に、本発明による農園芸用殺虫剤はＢＴ剤、昆虫病原ウイルス剤などのような微生物農薬と混用または併用することもできる。
【００５０】
用いられる殺菌剤は例えば、アゾキシストロビン（azoxystrobin）、クレソキシムメチル（kuresoxym-methyl）、トリフロキシストロビン（trifloxystrobin）などのストロビルリン系化合物；メパニピリム（mepanipyrim）、ピリメサニル（pyrimethanil）、シプロジニル（cyprodinil）のようなアニリノピリミジン系化合物；トリアジメホン（triadimefon）、ビテルタノール（bitertanol）、トリフルミゾール（triflumizole）、エタコナゾール（etaconazole）、プロピコナゾール（propiconazole）、ペンコナゾール（penconazole）、フルシラゾール（flusilazole）、ミクロブタニル（myclobutanil）、シプロコナゾール（cyproconazole）、テブコナゾール（tebuconazole）、ヘキサコナゾール（hexaconazole）、プロクラロズ（prochlaroz）、シメコナゾール（simeconazole）のようなアゾール系化合物；キノメチオネート（quinomethionate）のようなキノキサリン系化合物；マンネブ（maneb）、ジネブ（zineb）、マンコゼブ（mancozeb）、ポリカーバメート（polycarbamate）、プロピネブ（puropineb）のようなジチオカーバメート系化合物；ジエトフェンカルブ（diethofencarb）のようなフェニルカーバメート系化合物；クロロタロニル（chlorothalonil）、キントゼン（quintozene）のような有機塩素系化合物；ベノミル（benomyl）、チオファネートメチル（thiophanate-methyl）、カーベンダジム（carbendazim）のようなベンズイミダゾール系化合物；メタラキシル（metalaxyl）、オキサジキシル（oxadixyl）、オフラセ（ofurase）、ベナラキシル（benalaxyl）、フララキシル（furalaxyl）、シプロフラン（cyprofuram）のようなフェニルアミド系化合物；ジクロフルアミド（dichlofulamide）のようなスルフェン酸系化合物；水酸化第二銅、オキシキノリン銅のような銅系化合物；ヒドロキシイソキサゾール（hydroxyisoxazole）のようなイソキサゾール系化合物；ホセチルアルミニウム（fosetyl-aluminium）、トルクロホス−メチル（tolclofos-methyl）のような有機リン系化合物；キャプタン（captan）、カプタホール（captafol）、フォルペット（folpet）のようなＮ−ハロゲノチオアルキル系化合物；プロシミドン（procymidone）、イプロジオン（iprodione）、ビンクロゾリン（vinchlozolin）のようなジカルボキシイミド系化合物；フルトラニル（flutolanil）、メプロニル（mepronil）のようなベンズアニリド系化合物；フェンプロピモルフ（fenpropimorph）、ジメトモルフ（dimethomorph）のようなモルフォリン系化合物；水酸化トリフェニルスズ（fenthin hydroxide）、酢酸トリフェニルスズ（fenthin acetate）のような有機スズ化合物；フルジオキソニル（fludioxonil）、フェンピクロニル（fenpiclonil）のようなシアノピロール系化合物であり得る。また、その他殺菌剤として、フサライド（fthalide）、フルアジナム（fluazinam）、シモキサニル（cymoxanil）、トリホリン（triforine）、ピリフェノックス（pyrifenox）、フェナリモル（fenarimol）、フェンプロピディン（fenpropidin）、ペンシクロン（pencycuron）、シアゾファミド（cyazofamid）、イプロバリカルブ（iprovalicarb）、ベンチアバリカルブイソプロピル（benthiavalicarb-isopropyl）などが挙げられる。
【００５１】
本発明によって得られた化合物ＩのＢ結晶形を有効成分として用いた農薬組成物はＡ結晶形を用いた場合に比べて保存性が向上し、結晶の伸長が著しく抑えられ、結晶伸長に伴う効力の低下や農薬組成物の固結などが見られないといった長所を有する。
【実施例】
【００５２】
以下に本発明を参考例、実施例、および比較例を例示して具体的に説明すると共に、試験例を例示して本発明の効果を具体的に説明するが、本発明は以下の例のみに限定されるものではない。【００５３】
分析機器および測定条件
参考例および実施例１の粉末Ｘ線回折測定の分析機器および測定条件を以下に示した。Ａ結晶形のＸ線回折データの測定は、イメージングプレート型Ｘ線回折装置（理学電機社製  Ｒ−ＡＸＩＳ  VII）を使用し、Ｃｕ−Ｋα放射線（５０ｋＶ、１００ｍＡ、λ＝１．５４１８Å）を用いて実施した。具体的には、サンプルを内径０．７ｍｍのガラス製キャピラリーに充填し、カメラ長３００ｍｍ、振動角４５°間隔、露光時間９０分の条件で合計６枚の回折像を撮影し、データを収集した。【００５４】
Ｂ結晶形のＸ線回折データの測定は、イメージングプレート型Ｘ線回折装置（理学電機社製  Ｒ−ＡＸＩＳ  VII）を使用し、Ｃｕ−Ｋα放射線（５０ｋＶ、１００ｍＡ、λ＝１．５４１８Å）を用いて実施した。具体的には、サンプルを内径０．７ｍｍのガラス製キャピラリーに充填し、カメラ長３００ｍｍ、振動角３０°間隔、露光時間４５分の条件で合計６枚の回折像を撮影し、データを収集した。【００５５】
回折像の周回積分処理は、Ｒ−ＡＸＩＳ  Ｄｉｓｐｌａｙソフトウェア（リガク社製）により実施した（積分範囲：４５〜１３５°）。得られた積分強度の最大値を１００として、各積分強度の相対強度を算出し、回折角２θに対しプロットすることで、回折パターンを作成した。【００５６】
参考例：化合物ＩのＡ結晶形の調製
攪拌装置、温度計、還流冷却器、塩化カルシウム管を備えた容量２０００ｍＬのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド９８０ｍＬ、ＷＯ２００６／０１３８９６号公報に記載の方法に準じて合成した２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン  ９８ｇを仕込み、１５℃に冷却した。５５％水素化ナトリウム１８．２ｇを滴下し、室温にて１時間反応した。クロロ蟻酸メチル３２．１ｇを滴下し、室温にて１時間反応した。この反応混合物を１０Ｌプラスチック容器中の氷水５Ｌに注ぎ、室温にて２時間攪拌した。析出した固体を吸引濾過器にて濾過し、ｎ−ヘキサンと水で洗浄した。固体を減圧乾燥し、化合物Ｉ（２−エチル−３，７−ジメチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−４−イルメチルカーボネート）（Ａ結晶形）  １０３．３ｇ（収率９１．４％）を得た。得られた生成物は以下のスペクトルデータから、化合物Ｉであることを同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  １．３８（ｔ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）【００５７】
得られた化合物Ｉ（Ａ結晶形）の粉末Ｘ線回折の回折図を図３に示した。得られた化合物Ｉ（Ａ結晶形）は２θ＝６．９４°、１０．４１°、１９．１３°、２３．５４°、２４．３２°、２４．９５°、２５．４６°に２θ＝１９．１３°のピーク強度を１００とした相対強度１５％以上のピークを示した。また、２θ＝６．９４°、１０．４１°、１３．０５°、１９．１３°、２０．９０°、２３．５４°、２４．３２°、２４．９５°、２５．４６°に相対強度１０％以上のピークを示した。【００５８】
得られた化合物Ｉ（Ａ結晶形）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の分析チャートを図４に示した。得られた化合物Ｉ（Ａ結晶形）は１０８．１℃および１１７．２℃付近に吸熱ピークを示した。【００５９】
実施例１：化合物ＩのＢ結晶形の調製
攪拌装置、冷却管、滴下漏斗、および温度計を備え付けた３０００ｍＬ四径フラスコに、参考例によって得られた化合物ＩのＡ結晶形１４８．８ｇ、および１２００ｍＬのメタノールを加えた。この混合液を加熱還流して結晶を完全に溶解させた後、溶液中に内温４０〜６５℃の温度範囲において、蒸留水５２０ｍＬを滴下して結晶晶析させた。なお、混合溶液の内温は４０〜６５℃に維持した。さらにこの懸濁液を２時間加熱還流した。懸濁液を冷却後、結晶を濾別し、４１０ｍＬの５０％（ｖ／ｖ）メタノール水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することで１４０．６ｇの化合物ＩのＢ結晶形を得た。得られた生成物は以下に示すスペクトルデータから化合物Ｉであると同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  １．３８（ｔ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）【００６０】
得られた化合物ＩのＢ結晶形の粉末Ｘ線回折の回折図を図１に示した。得られた化合物ＩのＢ結晶形の粉末Ｘ線回折では、２θ＝５．３０°、６．８６°、８．５１°、９．９８°、１０．２８°、１１．３２°、２０．２５°、２０．９６°に２θ＝２０．９６°のピーク強度を１００とした相対強度１５％以上のピークを示した。また、２θ＝５．３０°、６．８６°、８．５１°、９．９８°、１０．２８°、１１．３２°、１２．２０°、１６．６４°、１７．１０°、１８．３９°、２０．２５°、２０．９６°、２２．５０°に相対強度１０％以上のピークを示した。【００６１】
得られた化合物ＩのＢ結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の分析チャートを図２に示した。得られた化合物ＩのＢ結晶形はＤＳＣで１１７．８℃付近に吸熱ピークを示し、それ以外の明確なピークは認められなかった。【００６２】
実施例２：化合物ＩのＢ結晶形含有製剤（水中懸濁製剤）の調製
実施例１により得られた化合物ＩのＢ結晶形  １０．８重量部、ニューカルゲンＦＳ−３ＰＧ（商品名、界面活性剤、竹本油脂社製）１．０重量部、デモールＮ（商品名、界面活性剤、花王社製）１．０重量部、アンチホームＥ−２０（商品名、消泡剤、花王社製）０．１重量部、水３０重量部を混合し、アイメックス社製竪型湿式粉砕機（１０００ｒｐｍ、９０分）にて粉砕した。この粉砕物をキサンタンガム  ０．２重量部、クニピアＦ（商品名、増粘剤、クニミネ工業社製）  ０．３重量部、プロピレングリコール  ７．５重量部、プロクセルＧＸＬ（Ｓ）(商品名、防黴剤、アーチケミカルズ・ジャパン社製)０．２重量部、水４９．１重量部の混合物に加えて化合物ＩのＢ結晶形１０．８重量％を含む水中懸濁製剤（フロアブル製剤）を得た。【００６３】
実施例３：化合物ＩのＢ結晶形含有製剤（水和剤）の調製
実施例１により得られた化合物ＩのＢ結晶形  １０．５重量部、カープレックス#80（商品名、ホワイトカーボン、デグサジャパン社製）１０．０重量部、乳糖  ７３．５重量部、ニューカルゲンＢＸ−Ｃ（商品名、界面活性剤、竹本油脂社製）３．０重量部、ニューカルゲンＷＧ−４（商品名、界面活性剤、竹本油脂社製）３．０重量部を混合してサンプルミルにて粉砕し、化合物ＩのＢ結晶形１０．５重量％を含む水和剤を得た。【００６４】
比較例１：化合物ＩのＡ結晶形含有製剤（水中懸濁製剤）の調製
化合物ＩのＡ結晶形  １０．８重量部、ニューカルゲンＦＳ−３ＰＧ（商品名、界面活性剤、竹本油脂社製）１．０重量部、デモールＮ（商品名、界面活性剤、花王社製）１．０重量部、アンチホームＥ−２０（商品名、消泡剤、花王社製）０．１重量部、水３０重量部を混合し、アイメックス社製竪型湿式粉砕機（１０００ｒｐｍ、９０分）にて粉砕した。この粉砕物をキサンタンガム  ０．２重量部、クニピアＦ（商品名、増粘剤、クニミネ工業社製）  ０．３重量部、プロピレングリコール  ７．５重量部、プロクセルＧＸＬ（Ｓ）(商品名、防黴剤、アーチケミカルズ・ジャパン社製)０．２重量部、水４９．１重量部の混合物に加えて化合物ＩのＡ結晶形  １０．８重量％を含む水中懸濁製剤（フロアブル製剤）を得た。【００６５】
試験例１：保存試験
実施例２および比較例１の水中懸濁製剤を５４℃にて２週間保存し、保存の前後における品質の変化を観察した。保存試験前後の結晶の大きさは、レーザー回折粒度分布測定器による測定と光学顕微鏡による測定を行った。【００６６】
［レーザー回折粒度分布測定器による測定］
使用機器：島津社製レーザー回折粒度分布測定器ＳＡＬＤ−２２００
水で希釈した保存試験後のフロアブル製剤を上記測定器にて粒度測定に供した。なお、保存後のＡ結晶形は水に懸濁しなかったため、粗い粒核がなくなるまで超音波を照射したものを測定に供した。【００６７】
［光学顕微鏡による測定］
使用機器：キーエンス社製デジタルマイクロスコープＶＨＸ−２００
水で希釈した保存試験後のフロアブル製剤を上記機器にて１５００倍に拡大して撮影した。画像中の結晶の長径を測定し、その平均値を算出した。なお、保存後のＡ結晶形は水に懸濁しなかったため、粗い粒核がなくなるまで超音波を照射したものを測定に供した。【００６８】
測定結果は表１に示される通りであった。
【表１】
2011105349.tif 000003
【００６９】
実施例２（Ｂ結晶形使用製剤）および比較例１（Ａ結晶形使用製剤）の水中懸濁製剤を５４℃恒温槽にて２週間保存したところ、実施例２は製剤中の性状に変化はなく、水中懸濁製剤として流動性が保たれていた。実施例２の製剤の保存試験前後における粒子径はいずれの測定方法でも変化がほとんど認められず、粒子状態の顕微鏡画像（図５および図７参照）によると結晶粒子の成長は明らかに抑えられていた。一方で、比較例１の製剤は保存試験後の製剤は固結して水中懸濁製剤として流動性を失っており、水による希釈操作が困難であり、農園芸用殺虫剤として施用することが困難であった。保存試験後の粒子状態の顕微鏡画像（図６および図８参照）によると、保存中の結晶粒子の成長に伴う結晶伸張が観察され、水中懸濁製剤として保存安定性に問題があった。また、比較例１の製剤の保存試験前後における粒子径は保存試験後で明らかに増加していた。なお、比較例１の製剤は保存試験後に固結し水に懸濁しなかったため、超音波照射処理を行ったものを測定に供した。このため、比較例１の製剤の保存後の実際の粒子径は表１の測定値よりも大きいと考えられる。【００７０】
このように本発明による化合物ＩのＢ結晶形は物理化学的安定性が高く、保存安定性に優れていることから、農薬活性成分原体として化合物ＩのＢ結晶形を採用することにより、保存安定性に優れた農薬製剤を提供できる。【００７１】
試験例２：効力確認試験
実施例２および比較例１の水性懸濁製剤を５４℃で２週間保存した。これを所定濃度の水希釈液を調製し、キュウリのリーフディスクに２ｍＬ散布した。風乾後、タバココナジラミ成虫を約２５〜４０頭放虫し、脱脂綿で蓋をして逆さまに置いた。処理２日後に死亡虫数を数えてＬＣ５０値（ｐｐｍ）を算出した。粒子径の測定は試験例１に記載されたレーザー回折粒度分布測定器と手順に従って行った。【００７２】
測定結果は表２に示される通りであった。
【表２】
2011105349.tif 000004
【００７３】
実施例２のＢ結晶形使用製剤は保存後の製剤中の化合物Ｉの粒子径変化はほとんど見られなかったが、比較例１のＡ結晶形使用製剤は保存中に化合物Ｉの結晶成長に伴う粒子径増大が確認された。両供試製剤のタバココナジラミに対する殺虫効力試験において、比較例１は殺虫効力の低下が確認された。Ａ結晶形は保存中に粒子が増大することによって比表面積が減少し、接触確率が減少したことが効力低下の原因として考えられる。したがって当該水中懸濁製剤において、殺虫効力有効成分である化合物Iの結晶状態変化が、殺虫効力に著しく影響を及ぼすことが明らかとなった。【００７４】
以上の試験例１および２の結果から当該化合物Ｉを農薬活性成分として含有した農薬製剤を調製する場合、本発明に係る化合物ＩのＢ結晶形を農薬活性成分原体として用いることで、長期保存条件下において、製剤性状変化が少なく所定の殺虫効力が担保された、長期保存安定性に優れた農薬製剤を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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