(57)【要約】  ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防又は治療薬として有用な化合物の提供。  式（Ｉ）：2011093352.tif 000422［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩。
2011093352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011093352.tif 000421
[式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが隣接する炭素原子と一体となって、３〜６員飽和炭化水素環を形成してもよく；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、またはアシル基を示し;
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示し;
環Ａは、置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環を示し；
環Ｂは、置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環、または置換基を有していてもよい３〜１１員複素環を示し；
Ｘは、単結合、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、またはＣ２−６アルケニレン基を示す。]
で表される化合物〔但し、
N-{2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシベンズアミド、
N-{2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-4-メトキシ-3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]ベンズアミド、
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-[2-(2-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N-[2-(2-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]-1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド、
N-(3-シアノベンジル)-N-[2-(シクロペンチルメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N-(3-シアノベンジル)-N-[2-(シクロペンチルメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]アゼチジン-1-カルボキサミド、
N-(3-シアノベンジル)-N-[2-(シクロペンチルメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]ピロリジン-1-カルボキサミド、
メチル1-{(3-シアノベンジル)[2-（シクロペンチルメチル）-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}ピロリジン-3-カルボキシラート、
N-(3-シアノベンジル)-N-[2-(シクロペンチルメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]モルホリン-4-カルボキサミド、および
N-[2-(4-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-フェニルアセトアミド
を除く。〕またはその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（３）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基から選択される置換基を有していてもよいメチル基、または
（４）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキル基であり、
環Ｂが、
（１）ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基から選択される置換基を少なくとも一つ有するベンゼン、
（２）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および置換基を有していてもよい３〜１１員含窒素複素環基から選択される置換基を有していてもよい３〜１０員飽和炭化水素環、または
（３）置換基を有していてもよい３〜１１員複素環
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ２−６アルケニル基、
（４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
環Ａが、
(i) ハロゲン原子、(ii) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(iii) ニトロ基、(iv) Ｃ１−６アルコキシ基、(v) ヒドロキシ基、(vi) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
環Ｂが、
（１）(a) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(b) Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
(e) シアノ基、
(f) ハロゲン原子、
(g) アシル基、および
(h) オキソ基
から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環、または
（２）（a） Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(b)(i) Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii) ハロゲン原子、および
(iii) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(c) 芳香族複素環基、
(d) 非芳香族複素環基、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ基、
(g) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、
(h) Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
(i) シアノ基、
(j) ニトロ基、
(k) ハロゲン原子、
(l) アシル基、
(m)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、
(v) カルバモイル基、
(vi) １〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(vii) １〜３個のオキソで置換されていてもよい非芳香族複素環基
(viii) Ｃ１−６アルコキシ基、
(ix) シアノ基、および
(x) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(n) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、および
(o) オキソ基
から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１１員複素環
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘが、単結合、Ｃ１−６アルキレン基またはＣ２−６アルケニレン基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ１とＲ２が、それらが隣接する炭素原子と一体となって、３〜６員飽和炭化水素環を形成する、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
1-メチル-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１０】
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１１】
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１２】
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１３】
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１５】
ＧＰＲ５２活性化薬である、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
統合失調症の予防又は治療薬である、請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ５２の活性化方法。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における統合失調症の予防又は治療方法。
【請求項１９】
ＧＰＲ５２活性化薬を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２０】
統合失調症の予防又は治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２１】
ＧＰＲ５２活性化方法に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
統合失調症の予防又は治療方法に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミド化合物、その製造法およびそれを含有する医薬に関する。さらに詳しくは、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有効な化合物に関する。
（発明の背景）【０００２】
統合失調症は、思春期から成人期にかけて発病し、特徴的な思考障害、自我障害、およびそれに伴う行動異常を示す疾患である。発病率は全人口の１％程と言われているが、多くは慢性的に経過し、自発性や対人接触などが低下し、社会生活に著しく困難をきたす。統合失調症の中核症状は、（１）妄想、幻覚などの陽性症状、（２）感覚鈍麻、ひきこもり、意欲・集中力の低下などの陰性症状、および（３）認知機能障害の３つに大別されることが多い。これらの中核症状においては、陽性症状の発現には中脳辺縁系におけるドパミン神経系の過剰亢進が、陰性症状の発現や認知機能の低下には前頭葉皮質におけるグルタミン酸神経系などの神経系の機能低下が深く関わっているとされている。
陽性症状に対しては、クロルプロマジンなどのドパミンＤ２受容体アンタゴニスト作用を有する定型抗精神病薬が改善効果を示している。一方で、陰性症状や認知機能の障害に対しては、クロザピンおよびオランザピンなどの多受容体作用型の薬剤が一定の効果を示しているが、多くの患者に反応しにくいことが知られている。また、副作用の面においても定型抗精神病薬はアカシジア、ジストニア、およびパーキンソン様運動障害などの錐体外路系症状の発現や、高プロラクチン血症が問題となっている。また、クロザピンは重篤な副作用として顆粒球減少症があり、オランザピンなどの非定型抗精神病薬においても体重増加、脂質代謝異常、過鎮静作用、および心臓ＱＴ間隔延長などの副作用が問題となっている。
ヒトＧＰＲ５２（非特許文献１）はＧＰＣＲの一つである。近年、ＧＰＲ５２に対するアゴニストおよびリガンドなどは、ＧＰＲ５２などを発現している神経細胞の細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させるので、統合失調症の陽性症状の原因の一つとされている中脳辺縁系ドパミン経路の過活動を抑制して、統合失調症の陽性症状を改善できると考えられている。また、統合失調症の陰性症状や認知機能障害の原因の一つとされている大脳皮質のＮＭＤＡ型受容体の機能低下を改善し、統合失調症の陰性症状や認知機能障害を改善させることができることがわかってきた（特許文献１）。
さらに、上述の神経細胞内の細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させる作用は、ドパミン系のみならず、ノルエピネフリン、セロトニン、ヒスタミン、アセチルコリン等の種々の神経伝達物質の機能の調節、神経の生存、分化、および、可塑的変化に関与する可能性がある。このため、ＧＰＲ５２に対するアゴニストおよびリガンドなどは、精神疾患、神経変性疾患、あるいは神経系の変調に起因する種々の全身的な疾患に対して有用な作用を発揮することが期待できる。
したがって、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患をはじめとする種々の疾患の予防・治療用の医薬として有用な化合物の開発が望まれている。【０００３】
ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有する化合物として、例えば、特許文献２には、以下の一般式で表される化合物が開示されている。【０００４】
【化１】
2011093352.tif 000003
【０００５】
［式中、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａ−（ｎは０〜３の整数）、または−ＮＲａ−ＣＯ−；Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｏ−Ｒｂ等；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝；Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲｙ−；Ｚは、結合手、メチレン、またはエチレン；Ａｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環（チアゾールを除く）；Ａｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ、およびＲｙは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］【０００６】
また、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有する化合物として、例えば、特許文献３には、以下の一般式で表される化合物が開示されている。【０００７】
【化２】
2011093352.tif 000004
【０００８】
［式中、Ａは、−ＣＯＮＨ−等；Ｂは、水素原子または置換基；環Ｃｙ１は、ベンゼン環等；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、−ＣＨ＝または−Ｎ＝等；環Ｃｙ２は、炭素環等；Ｚは、炭素原子または窒素原子；Ｌは、結合手等；ｎは、１または２；Ｒｂは、水素原子または置換基；環Ｃｙ３は、ベンゼン環等を示す。］【０００９】
また、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有する化合物として、例えば、特許文献４には、以下の一般式で表される化合物が開示されている。【００１０】
【化３】
2011093352.tif 000005
【００１１】
［式中、Ａは、−ＣＯＮＲ２−または−ＮＲ２ＣＯ−；Ｒ２は、水素原子等；Ｂは、水素原子等；環Ｃｙ１は、−Ａ−Ｂで表される基以外に１個以上の置換基を有していてもよい６員芳香環；環Ｃｙ２は、ハロゲン原子等で置換されていてもよい６員環；環Ｃｙ３は、１個以上の置換基を有していてもよい５もしくは６員環；Ｘは、Ｃ１−２アルキレン等；ｍは、０〜２の整数；環Ｃｙ４は、１個以上の置換基を有していてもよい６員芳香環を示す。］【００１２】
一方、チアゾール化合物として、非特許文献２には、以下の化合物が開示されている。【００１３】
【化４】
2011093352.tif 000006
【００１４】
また、特許文献５には、以下の一般式に含まれるチアゾール誘導体が開示されている。
【化５】
2011093352.tif 000007
【００１５】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ基等；Ｒ２は、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ基等；Ｒ３は、水素原子等；Ｒ４は、置換基群Ａから選択される基で独立に１ないし５個置換されていてもよいＣ６−１０アリール基等；Ｖは、−ＮＨ−又は単結合；Ｗは、−ＮＨ−又は単結合；Ｔは、＝Ｃ（Ｒ５）−又は窒素原子；Ｑは、＝Ｃ（Ｒ６）−又は窒素原子を示す。］【００１６】
また、特許文献６には以下の一般式に含まれるチアゾール誘導体が開示されている。【００１７】
【化６】
2011093352.tif 000008
【００１８】
［式中、Ａはハロ、ニトロ等から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいアリール等；Ｘは存在しないか、又はＯもしくはＮＲａ（式中、Ｒａは水素原子又はＣ１−６アルキル）；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、ハロ、ニトロ等；Ｒ４は、１以上のＲ１６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル等；Ｒ１６は、１以上のＲ２４で置換されていてもよい炭素環−Ｒ２２−等；Ｒ２２は、単結合等；Ｒ２４は、ハロ、ニトロ等；ｍは０〜２を示す。］【００１９】
また、特許文献７には以下の一般式に含まれるチアゾール誘導体が開示されている。【００２０】
【化７】
2011093352.tif 000009
【００２１】
［式中、Ｈｔは、置換されていてもよい５員の芳香族複素環等：ＲＮは、ＨまたはＲ；Ｒは、水素またはＣ１−６脂肪族；環Ａは、置換されていてもよい３−７員の単環；環Ｂは、５−６員の炭素環もしくは複素環の、芳香族もしくは非芳香族環；ｘは０−５；等を示す。］【００２２】
また、特許文献８には以下の一般式に含まれるチアゾール誘導体が開示されている。【００２３】
【化８】
2011093352.tif 000010
【００２４】
［式中、Ｒ１は、置換されてよいＣ３−７シクロアルキル基等で置換されてよいＣ１−６アルキル基等；Ｒ２は、水素原子又は置換されてよいＣ１−６アルキル基；Ｒ３は、ハロゲン原子、置換されてよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、置換されてよいフェニル基等；Ｘは、酸素原子又は硫黄原子；Ｙは、Ｃ１−６アルキル基等；ｎは、０〜４の整数を示す。］【００２５】
また、特許文献９には以下のチアゾール誘導体が開示されている。【００２６】
【化９】
2011093352.tif 000011
【００２７】
さらに、チアゾール誘導体として、以下の化合物が公知である。【００２８】
【化１０】
2011093352.tif 000012
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９８５２０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／１０７３９１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００９／１５７１９６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１０／０１８８７４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／１３９８４５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／０７１９５５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０７５４３５号パンフレット
【特許文献８】特開２００３−２１２８６４号公報
【特許文献９】ＥＰ３５１１９４
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４巻、ｐ．１９３−１９８、１９９９年
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９巻、１５号、ｐ．４１５９−４１６６、２００９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
本発明は、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明者らは、以下の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
即ち本発明は、
［１］式：【００３３】
【化１１】
2011093352.tif 000013
【００３４】
[式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが隣接する炭素原子と一体となって、３〜６員飽和炭化水素環を形成してもよく；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、またはアシル基を示し;
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示し;
環Ａは、置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環を示し；
環Ｂは、置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環、または置換基を有していてもよい３〜１１員複素環を示し；
Ｘは、単結合、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、またはＣ２−６アルケニレン基を示す。]
で表される化合物〔但し、
N-{2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシベンズアミド、
N-{2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-4-メトキシ-3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]ベンズアミド、
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-[2-(2-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N-[2-(2-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]-1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド、
N-(3-シアノベンジル)-N-[2-(シクロペンチルメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]シクロプロパンカルボキサミド、N-(3-シアノベンジル)-N-[2-(シクロペンチルメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]アゼチジン-1-カルボキサミド、
N-(3-シアノベンジル)-N-[2-(シクロペンチルメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]ピロリジン-1-カルボキサミド、
メチル1-{(3-シアノベンジル)[2-（シクロペンチルメチル）-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}ピロリジン-3-カルボキシラート、
N-(3-シアノベンジル)-N-[2-(シクロペンチルメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]モルホリン-4-カルボキサミド、および
N-[2-(4-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-フェニルアセトアミド
を除く。〕またはその塩；
［２］Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（３）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基から選択される置換基を有していてもよいメチル基、または
（４）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキル基であり、
環Ｂが、
（１）ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基から選択される置換基を少なくとも一つ有するベンゼン、
（２）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および置換基を有していてもよい３〜１１員含窒素複素環基から選択される置換基を有していてもよい３〜１０員飽和炭化水素環、または
（３）置換基を有していてもよい３〜１１員複素環
である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ２−６アルケニル基、
（４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ４が、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［５］環Ａが、
(i) ハロゲン原子、(ii) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(iii) ニトロ基、(iv) Ｃ１−６アルコキシ基、(v) ヒドロキシ基、(vi) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［６］環Ｂが、
（１）(a) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(b) Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
(e) シアノ基、
(f) ハロゲン原子、
(g) アシル基、および
(h) オキソ基
から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環、または
（２）(a） Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(b)(i) Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii) ハロゲン原子、および
(iii) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(c) 芳香族複素環基、
(d) 非芳香族複素環基、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ基、
(g) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、
(h) Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
(i) シアノ基、
(j) ニトロ基、
(k) ハロゲン原子、
(l) アシル基、
(m)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、
(v) カルバモイル基、
(vi) １〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(vii) １〜３個のオキソで置換されていてもよい非芳香族複素環基
(viii) Ｃ１−６アルコキシ基、
(ix) シアノ基、および
(x) Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(n) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、および
(o) オキソ基
から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１１員複素環
である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［７］Ｘが、単結合、Ｃ１−６アルキレン基またはＣ２−６アルケニレン基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［８］Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ１とＲ２が、それらが隣接する炭素原子と一体となって、３〜６員飽和炭化水素環を形成する、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［９］1-メチル-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドまたはその塩（実施例３）；
［１０］N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドまたはその塩（実施例１４５）；
［１１］N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩（実施例１４６）；
［１２］N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドまたはその塩（実施例１４８）；
［１３］N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドまたはその塩（実施例１５３）；
［１４］上記［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬；
［１５］ＧＰＲ５２活性化薬である、上記［１４］記載の医薬；
［１６］統合失調症の予防又は治療薬である、上記［１４］記載の医薬；
［１７］上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ５２の活性化方法；
［１８］上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における統合失調症の予防又は治療方法；
［１９］ＧＰＲ５２活性化薬を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［２０］統合失調症の予防又は治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［２１］ＧＰＲ５２活性化方法に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［２２］統合失調症の予防又は治療方法に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩；等に関する。
【発明の効果】
【００３５】
本発明の化合物は、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防又は治療薬として有用である。
（発明の詳細な説明）【００３６】
以下に、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、特に限定しない限り、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル基」および置換基中の「Ｃ１−６アルキル」としては、このうち、炭素数１〜６のものが挙げられる。なかでも、Ｃ１−４アルキル（基）が好ましい。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルキル基」としては、このうち、炭素数２〜６のものが挙げられる。【００３７】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ基」および置換基中の「Ｃ１−６アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。なかでも、「Ｃ１−４アルコキシ（基）」が好ましい。【００３８】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルケニル基」および置換基中の「Ｃ２−６アルケニル」としては、このうち、炭素数２〜６のものが挙げられる。なかでも、Ｃ２−４アルケニル（基）が好ましい。【００３９】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−１０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルキニル基」および置換基中の「Ｃ２−６アルキニル」としては、このうち、炭素数２〜６のものが挙げられる。なかでも、Ｃ２−４アルキニル（基）が好ましい。【００４０】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル基」および置換基中の「Ｃ３−６シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。【００４１】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１４アリール基」および置換基中の「Ｃ６−１４アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール基」および置換基中の「Ｃ６−１０アリール」としては、フェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）等が挙げられる。【００４２】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ、アセナフチレニルオキシ、ビフェニリルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１０アリールオキシ基」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ（１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）等が挙げられる。【００４３】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ７−２０アラルキル基」および置換基中の「Ｃ７−２０アラルキル」としては、例えば、１〜３個のＣ６−１０アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル、トリチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１３アラルキル基」および置換基中の「Ｃ７−１３アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。【００４４】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。【００４５】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。【００４６】
本明細書中、特に限定しない限り、「芳香族複素環基」および置換基中の「芳香族複素環−」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、２Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００４７】
本明細書中、特に限定しない限り、「非芳香族複素環基」および置換基中の「非芳香族複素環−」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ホモピペリジニル（例、ホモピペリジノ、２−ホモピペリジニル、３−ホモピペリジニル、４−ホモピペリジニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロピリジル（例、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル）、モルホリニル（例、モルホリノ、２−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、１−ヘキサメチレンイミニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、チアゾリジニル（例、３−チアゾリジニル、２−チアゾリジニル）、イソチアゾリジニル（例、５−イソチアゾリジニル）、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル（例、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−５−イル）、イミダゾリジニル（例、２−イミダゾリジニル、３−イミダゾリジニル）、オキサゾリニル（例、２−オキサゾリニル）、チアゾリニル（例、２−チアゾリニル）、イミダゾリニル（例、２−イミダゾリニル、３−イミダゾリニル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル（例、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例、１−ピラゾリニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、１−テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジニル（例、１，４−チアジン−２−イル）、１，１−ジオキシドチアジナニル（例、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）、ジヒドロピリダジニル（例、１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）、テトラヒドロピリダジニル（例、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）、ジヒドロチオキサジニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−チオキサジン−３−イル）、ジヒドロチアジニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル、２Ｈ−クロメン−７−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、テトラヒドロベンゾアゼピニル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−イル）、ベンゾジオキソリル（例、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）、ベンゾチアジニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イル）、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシニル（例、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル（例、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−イル等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００４８】
本明細書中、特に限定しない限り、「複素環基」および置換基中の「複素環−」としては、例えば、前記した芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「３〜１１員複素環基」としては、例えば、前記した複素環基のうち、３〜１１員のものが挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「３〜１１員含窒素複素環基」としては、例えば、前記した３〜１１員複素環基のうち、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００４９】
本明細書中、特に限定しない限り、「３〜１１員複素環」としては、例えば、３〜１１員の芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ここで、３〜１１員の芳香族複素環としては、例えば、上記「芳香族複素環基」および置換基中の「芳香族複素環−」として例示したもののうち３〜１１員の芳香族複素環基を構成する環が挙げられる。
このような芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン（例、１，２，４−トリアジン）等の単環式芳香族複素環；
キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール）、インドール、インダゾール、ピロロピラジン（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、イミダゾピリジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、イミダゾピラジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン）、ピラゾロピリジン（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン）、チエノピラゾール（例、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール）、ピラゾロトリアジン（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン）、トリアゾロピリミジン（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、フタラジン等の縮合芳香族複素環；
等が挙げられる。【００５０】
ここで、３〜１１員の非芳香族複素環としては、例えば、上記「非芳香族複素環基」および置換基中の「非芳香族複素環−」として例示したもののうち３〜１１員の非芳香族複素環基を構成する環が挙げられる。
このような非芳香族複素環の好適な例としては、
ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）、ジヒドロピリジン（例、１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリジン）、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール（例、１，３−ジオキソール）、ジオキソラン（例、１，３−ジオキソラン）、ジヒドロオキサジアゾール（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）、テトラヒドロトリアゾール（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）、ジヒドロオキサジアゾール（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール）、チアジン（例、１，４−チアジン）、１，１−ジオキシドチアジナン（例、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン）、ジヒドロピリダジン（例、１，６−ジヒドロピリダジン）、テトラヒドロピリダジン（例、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン）、ジヒドロチオキサジン（例、２，３−ジヒドロ−１，４−チオキサジン）、ジヒドロチアジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドール（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）、ジヒドロイソインドール（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）、ジヒドロベンゾジオキシン（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン）、ジヒドロベンゾジオキセピン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン）、テトラヒドロベンゾフラン（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン）、クロメン（例、４Ｈ−クロメン、２Ｈ−クロメン）、ジヒドロキノリン（例、１，２−ジヒドロキノリン）、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例、１，２−ジヒドロイソキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロフタラジン（例、３，４−ジヒドロフタラジン、１，４−ジヒドロフタラジン）、テトラヒドロベンゾアゼピン（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン）、ベンゾジオキソール（例、１，３−ベンゾジオキソール）、ベンゾチアジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン）、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン等の縮合非芳香族複素環；
等が挙げられる。【００５１】
本明細書中、特に限定しない限り、「３〜１０員飽和炭化水素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、ビシクロ［４．３．１］デカン、アダマンタン等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「３〜６員飽和炭化水素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。【００５２】
本明細書中、特に限定しない限り、「３〜１０員炭化水素環」としては、例えば、上記「３〜１０員飽和炭化水素環」および３〜１０員不飽和炭化水素環が挙げられる。
ここで、３〜１０員不飽和炭化水素環としては、例えば、６〜１０員芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ３−１０シクロアルキン等が挙げられる。
６〜１０員芳香族炭化水素環としては、ベンゼン、ナフタレン等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルケンとしては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロデセン、１，３−シクロペンタジエン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキンとしては、例えば、シクロプロピン、シクロブチン、シクロペンチン、シクロへキシン、シクロヘプチン、シクロオクチン、シクロデシン等が挙げられる。
上記のＣ３−１０シクロアルケンおよびＣ３−１０シクロアルキンは、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環としては、例えば、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。【００５３】
本明細書中、特に限定しない限り、「３〜１０員炭化水素環基」としては、例えば、上記「Ｃ６−１０アリール基」、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」等が挙げられる。【００５４】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）； 
（2）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル）；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（ピペリジノを含む）、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）；
（5）(a)(i) Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(iii) カルボキシル基、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(vi) ヒドロキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(c) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(d) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) (i) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(ii) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(g) Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、
(h) １〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、キノリルカルボニル、インドリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル）、
(i) 芳香族複素環−カルバモイル基（例、チエニルカルバモイル、フリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル、テトラゾリルカルバモイル、オキサジアゾリルカルバモイル、ピラジニルカルバモイル、キノリルカルバモイル、インドリルカルバモイル、イミダゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、チアジアゾリルカルバモイル、イソキサゾリルカルバモイル）、
(j) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(k) Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル）、
(l) Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）、
(m) Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(n) Ｃ６−１４アリール−スルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）、ならびに
(o) Ｃ７−１３アラルキル−スルホニル基（例、ベンジルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）アミジノ基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（9）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（10）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（11）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（12）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）；
（13）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（14）スルファニル基；
（15）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニル）；
（17）Ｃ６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル）；
（18）スルホ基；
（19）シアノ基；
（20）アジド基；
（21）ニトロ基；
（22）ニトロソ基；
（23）ハロゲン原子；
（24）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（25）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
（26）モノまたはジＣ１−６アルキルホスホリル基（例、ジエチルホスホリル）；
（27）アシル基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５５】
ここで、「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ2ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＳＯ2−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＳＯ2−ＮＲＡ’（ＣＯＲＢ’）、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’[式中、ＲＡは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；ＲＡ’は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；ＲＢ’は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。]で表される基等が挙げられる。
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。【００５６】
ここで、Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
ここで、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。【００５７】
前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
（2）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル）；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル）；
（5）(a)(i) Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(iii) カルボキシル基、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(v) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(vi) ヒドロキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(c) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(d) Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) (i) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(ii) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(g) Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、
(h) １〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、キノリルカルボニル、インドリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル）、
(i) 芳香族複素環−カルバモイル基（例、チエニルカルバモイル、フリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル、テトラゾリルカルバモイル、オキサジアゾリルカルバモイル、ピラジニルカルバモイル、キノリルカルバモイル、インドリルカルバモイル、イミダゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、チアジアゾリルカルバモイル、イソキサゾリルカルバモイル）、
(j) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(k) Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル）、
(l) Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）、
(m) Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(n) Ｃ６−１４アリール−スルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）、ならびに
(o) Ｃ７−１３アラルキル−スルホニル基（例、ベンジルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）アミジノ基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（9）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（10）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（11）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（12）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）；
（13）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（14）スルファニル基；
（15）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニル）；
（17）Ｃ６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル）；
（18）スルホ基；
（19）シアノ基；
（20）アジド基；
（21）ニトロ基；
（22）ニトロソ基；
（23）ハロゲン原子；
（24）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（25）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
（26）モノまたはジＣ１−６アルキルホスホリル基（例、ジエチルホスホリル）；
（27）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
（28）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
（29）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
（30）(a) (i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、および
(iv) 芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、ならびに
(d) 芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（31）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（32）ハロゲン原子および非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（33）カルボキシル基；
（34）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（35）(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
（36）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環−スルホニル基（例、イソキサゾリルスルホニル）；
（37）非芳香族複素環−スルホニル基（例、ピペリジニルスルホニル（ピペリジノスルホニルを含む））；
（38）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ジオキソリルカルボニル、ジオキソラニルカルボニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリジニルカルボニル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５８】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示した基；
（2）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) 非芳香族複素環基（例、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル）で置換されていてもよいヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、
(h) カルバモイル基、
(i) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル）で１〜３個置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル）、および
(j) 非芳香族複素環基（例、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エチニル、１−プロピニル）；
（5）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５９】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ６−１４アリール基等が有していてもよい置換基として例示した基；
（2）オキソ基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００６０】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
ここで、芳香族複素環基の置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６−１４アリール等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、非芳香族複素環基の置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００６１】
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００６２】
前記「アシル基」の具体的な例としては、
（１）ホルミル基、
（２）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル基、
（４）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル基、
（５）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基、
（６）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルケニル−カルボニル基、
（７）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル基、
（８）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基、
（９）カルボキシル基、
（１０）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（１１）置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基、
（１２）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基、
（１３）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基、
（１４）置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、
（１５）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、
（１６）置換基を有していてもよい複素環−オキシカルボニル基、
（１７）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（１８）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（１９）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、
（２０）置換基を有していてもよい複素環−スルホニル基、
（２１）置換基を有していてもよいカルバモイル基、
（２２）置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、
（２３）置換基を有していてもよいスルファモイル基、
等が挙げられる。【００６３】
ここで、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル基」の「Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基」としては、例えば、エテニルカルボニル、１−プロペニルカルボニル、２−プロペニルカルボニル、２−メチル−１−プロペニルカルボニル、１−ブテニルカルボニル、２−ブテニルカルボニル、３−ブテニルカルボニル、３−メチル−２−ブテニルカルボニル、１−ペンテニルカルボニル、２−ペンテニルカルボニル、３−ペンテニルカルボニル、４−ペンテニルカルボニル、４−メチル−３−ペンテニルカルボニル、１−ヘキセニルカルボニル、２−ヘキセニルカルボニル、３−ヘキセニルカルボニル、４−ヘキセニルカルボニル、５−ヘキセニルカルボニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル基」の「Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基」としては、例えば、エチニルカルボニル、１−プロピニルカルボニル、２−プロピニルカルボニル、１−ブチニルカルボニル、２−ブチニルカルボニル、３−ブチニルカルボニル、１−ペンチニルカルボニル、２−ペンチニルカルボニル、３−ペンチニルカルボニル、４−ペンチニルカルボニル、１−ヘキシニルカルボニル、２−ヘキシニルカルボニル、３−ヘキシニルカルボニル、４−ヘキシニルカルボニル、５−ヘキシニルカルボニル等が挙げられる。【００６４】
「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルケニル−カルボニル基」の「Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル基」としては、例えば、２−シクロプロペン−１−イルカルボニル、２−シクロブテン−１−イルカルボニル、２−シクロペンテン−１−イルカルボニル、３−シクロペンテン−１−イルカルボニル、２−シクロヘキセン−１−イルカルボニル、３−シクロヘキセン−１−イルカルボニル等が挙げられる。【００６５】
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル基」の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基」の「複素環−カルボニル基」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール等）−カルボニル、(2)８〜１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサゾール等）−カルボニル、(3)３〜６員の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン等）−カルボニル等が挙げられる。【００６６】
「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基」の「Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、エテニルオキシカルボニル、１−プロペニルオキシカルボニル、２−プロペニルオキシカルボニル、１−ブテニルオキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、３−ブテニルオキシカルボニル、３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニル、１−ペンテニルオキシカルボニル、２−ペンテニルオキシカルボニル、３−ペンテニルオキシカルボニル、４−ペンテニルオキシカルボニル、１−ヘキセニルオキシカルボニル、２−ヘキセニルオキシカルボニル、３−ヘキセニルオキシカルボニル、４−ヘキセニルオキシカルボニル、５−ヘキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基」の「Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、エチニルオキシカルボニル、１−プロピニルオキシカルボニル、２−プロピニルオキシカルボニル、１−ブチニルオキシカルボニル、２−ブチニルオキシカルボニル、３−ブチニルオキシカルボニル、１−ペンチニルオキシカルボニル、２−ペンチニルオキシカルボニル、３−ペンチニルオキシカルボニル、４−ペンチニルオキシカルボニル、１−ヘキシニルオキシカルボニル、２−ヘキシニルオキシカルボニル、３−ヘキシニルオキシカルボニル、４−ヘキシニルオキシカルボニル、５−ヘキシニルオキシカルボニル等が挙げられる。【００６７】
「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基」の「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルケニルオキシ−カルボニル基」の「Ｃ３−６シクロアルケニルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、２−シクロプロペン−１−イルオキシカルボニル、２−シクロブテン−１−イルオキシカルボニル、２−シクロペンテン−１−イルオキシカルボニル、３−シクロペンテン−１−イルオキシカルボニル、２−シクロヘキセン−１−イルオキシカルボニル、３−シクロヘキセン−１−イルオキシカルボニル等が挙げられる。【００６８】
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル基」の「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい複素環−オキシカルボニル基」の「複素環−オキシカルボニル基」としては、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール等）−オキシカルボニル、(2)８〜１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサゾール等）−オキシカルボニル、(3)３〜６員の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン等）−オキシカルボニル等が挙げられる。【００６９】
「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基」の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基」の「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい複素環−スルホニル基」の「複素環−スルホニル基」としては、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール等）−スルホニル、(2)８〜１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサゾール等）−スルホニル、(3)３〜６員の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン等）−スルホニル等が挙げられる。【００７０】
これらＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、複素環−オキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、および複素環−スルホニル基は、それぞれ置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基の置換基としては、例えば、前記したＲＡなどで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル基、複素環−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、複素環−オキシカルボニル基および複素環−スルホニル基の置換基としては、例えば、前記したＲＡなどで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したもの（但し、複素環−カルボニル基、複素環−オキシカルボニル基および複素環−スルホニル基の複素環が芳香族複素環の場合、オキソ基を除く）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基の置換基としては、例えば、前記したＲＡなどで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６−１４アリール基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７１】
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」および「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、それぞれ、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基およびスルファモイル基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、前記したＲＡなどで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、前記したＲＡなどで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基および非芳香族複素環基の置換基としては、前記したＲＡなどで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および芳香族複素環基の置換基としては、前記したＲＡなどで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６−１４アリール基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００７２】
前記「アシル基」としては、好ましくは、
（1）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
（2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
（3）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
（4）(a) (i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(v) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(vi) 芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、ならびに
(d) 芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（5）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（6）ハロゲン原子および非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（7）カルボキシル基；
（8）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（9）(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
（10）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環−スルホニル基（例、イソキサゾリルスルホニル）；
（11）非芳香族複素環−スルホニル基（例、ピペリジニルスルホニル（ピペリジノスルホニルを含む））；
（12）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環−カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ジオキソリルカルボニル、ジオキソラニルカルボニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリジニルカルボニル）；
等が挙げられる。【００７３】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基として例示した基；
（2）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) 非芳香族複素環基（例、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル）で置換されていてもよいヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、
(h) カルバモイル基、
(i) １〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル）、
(j) シアノ基、
(k) Ｃ１−６アルコキシ基、
(l) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(m) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エチニル、１−プロピニル）；
（5）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（6）オキソ基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７４】
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが隣接する炭素原子と一体となって形成する「３〜６員飽和炭化水素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。該「３〜６員飽和炭化水素環」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７６】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基」および「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基」の「Ｃ２−６アルケニル基」および「Ｃ２−６アルキニル基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３で示される「アシル基」としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基として例示した「アシル基」と同様のものが挙げられる。【００７７】
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基」の「３〜１０員炭化水素環基」としては、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
これらＣ６−１０アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基の置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、Ｃ６−１０アリール基の置換基としては、例えば、
（1）前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基として例示した基；
（2）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) 非芳香族複素環基（例、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル）で置換されていてもよいヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、
(h) カルバモイル基、
(i) １〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル）で１〜３個置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル）、および
(j) 非芳香族複素環基（例、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）；
（5）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。【００７８】
環Ａまたは環Ｂで示される「置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環」の「３〜１０員炭化水素環」としては、３〜１０員飽和炭化水素環、６〜１０員芳香族複素環、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ３−１０シクロアルキン等が挙げられる。
これら３〜１０員飽和炭化水素環、６〜１０員芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ３−１０シクロアルキンは、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、３〜１０員飽和炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ３−１０シクロアルキンの置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、６〜１０員芳香族炭化水素環の置換基としては、前記したＲ４で示される「置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基」の「３〜１０員炭化水素環基」として例示したＣ６−１０アリール基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００７９】
環Ｂで示される「置換基を有していてもよい３〜１１員複素環」の「３〜１１員複素環」としては、３〜１１員の芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
これら芳香族複素環および非芳香族複素環は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、３〜１１員の非芳香族複素環の置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、３〜１１員の芳香族複素環の置換基としては、前記したＲ４で示される「置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基」の「３〜１０員炭化水素環基」として例示したＣ６−１０アリール基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００８０】
Ｘで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、メチレン、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられる。
該「Ｃ１−６アルキレン基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００８１】
Ｘで示される「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基」の「Ｃ２−６アルケニレン基」としては、例えば、ビニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−等が挙げられる。
該「Ｃ２−６アルケニレン基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００８２】
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示すか、あるいは、それらが隣接する炭素原子と一体となって、３〜６員飽和炭化水素環を形成してもよい。【００８３】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ヒドロキシ基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、あるいは、Ｒ１とＲ２が、それらが隣接する炭素原子と一体となって、３〜６員飽和炭化水素環を形成してもよい。
Ｒ１およびＲ２は、より好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であるか、あるいは、Ｒ１とＲ２が、それらが隣接する炭素原子と一体となって、３〜６員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン）を形成してもよい。【００８４】
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、またはアシル基を示す。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）である。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基」は、好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基（好ましくは、エテニル）である。
Ｒ３で示される「アシル基」は、好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）である。【００８５】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、アシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基）であり、より好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、
（３）Ｃ２−６アルケニル基（好ましくは、エテニル）、
（４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）である。【００８６】
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ３〜１０シクロアルキル基を示す。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基から選択される置換基を有していてもよいメチル基、
（２）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキル基
であり、より好ましくはメチルである。【００８７】
ここで、前記した「メチル基」が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
また、前記したメチル基が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記したＲ４で示される「置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基」の「３〜１０員炭化水素環基」として例示したＣ６−１０アリール基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００８８】
また、前記したメチル基が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいスルファニル基」としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいスルファニル基が挙げられる。
ここで、「それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基等」としては、前記したＲ３で示される「アシル基」の具体例として例示した「置換基を有していてもよいカルバモイル基」などが有していてもよい置換基として例示した「それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基等」と同様のものが挙げられる。
また、前記したメチル基が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、「それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基等」としては、前記したＲ３で示される「アシル基」の具体例として例示した「置換基を有していてもよいカルバモイル基」などが有していてもよい置換基として例示した「それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基等」と同様のものが挙げられる。【００８９】
また、前記したメチル基が有していてもよい置換基としての「アシル基」としては、例えば、前記したＲ３で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
また、前記したメチル基が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、前記したメチル基が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基」としては、３〜１１員の芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
これら芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、３〜１１員の非芳香族複素環基の置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、３〜１１員の芳香族複素環基の置換基としては、前記したＲ４で示される「置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基」の「３〜１０員炭化水素環基」として例示したＣ６−１０アリール基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００９０】
ここで、前記した「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキル基」の「Ｃ２−６アルキル基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００９１】
Ｒ４は、好ましくは、
（１）水素原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（３）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基から選択される置換基を有していてもよいメチル基、または
（４）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキル基である。【００９２】
別の態様において、Ｒ４は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）である。【００９３】
環Ａは、置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環を示す。
環Ａは、好ましくは置換基を有していてもよい３〜１０員不飽和炭化水素環であり、より好ましくは置換基を有していてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン）である。
環Ａは、さらに好ましくは、(i) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、(ii) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、(iii) ニトロ基、(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、(v) ヒドロキシ基、(vi) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、および(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル（好ましくは、メチルスルホニル）から選択される１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、ナフタレン）である。【００９４】
環Ｂは、置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環、または置換基を有していてもよい３〜１１員複素環を示す。
環Ｂとしては、置換基を有していてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン）、置換基を有していてもよい３〜１０員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン、シクロヘキサン）、置換基を有していてもよい３〜１１員複素環が好ましい。
環Ｂは、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基から選択される置換基を少なくとも一つ有するベンゼン、
（２）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および置換基を有していてもよい３〜１１員含窒素複素環基から選択される置換基を有していてもよい３〜１０員飽和炭化水素環、
（３）置換基を有していてもよい３〜１１員複素環
である。【００９５】
ここで、前記した「ベンゼン」または「３〜１０員飽和炭化水素環」が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが挙げられる。
また、前記した「ベンゼン」または「３〜１０員飽和炭化水素環」が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基」および「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基」としては、それぞれ、前記したＲ３で示される「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基」および「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基」と同様のものが挙げられる。【００９６】
また、前記したベンゼンが有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいスルファニル基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「アシル基」および「置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基」としては、それぞれ、前記したＲ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の好ましい態様として例示したメチル基が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいスルファニル基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「アシル基」および「置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基」と同様のものが挙げられる。
また、前記したベンゼンが有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基」としては、Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基」と同様のものが挙げられる。【００９７】
また、前記した３〜１０員飽和炭化水素環が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基」、「置換基を有していてもよいスルファニル基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「アシル基」および「置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、それぞれ、前記したＲ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の好ましい態様として例示したメチル基が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基」、「置換基を有していてもよいスルファニル基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「アシル基」および「置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。【００９８】
また、前記した３〜１０員飽和炭化水素環が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよい３〜１１員含窒素複素環基」の「３〜１１員含窒素複素環基」としては、３〜１１員の含窒素芳香族複素環基および含窒素非芳香族複素環基が挙げられる。
これら３〜１１員の含窒素芳香族複素環基および含窒素非芳香族複素環基は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、３〜１１員の含窒素非芳香族複素環基の置換基としては、前記したＲ１などで示される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、３〜１１員の含窒素芳香族複素環基の置換基としては、前記したＲ４で示される「置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基」の「３〜１０員炭化水素環基」として例示したＣ６−１０アリール基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００９９】
環Ｂは、さらに好ましくは、
（１）ハロゲン原子、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基）、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基（好ましくは、置換基を有していてもよい３〜１１員非芳香族複素環基）から選択される置換基を少なくとも一つ有するベンゼン、
（２）シアノ基、およびアシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基）から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン、シクロペンタン）、
（３）ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、ニトロ基、およびアシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい非芳香族複素環−スルホニル基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、インダゾール、ピロール、ベンゾチアゾール、インドール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、テトラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、
（４）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ７−１３アラルキル基、アシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル基（好ましくは、置換基を有していてもよい芳香族複素環−スルホニル基）、置換基を有していてもよいカルバモイル基）、およびオキソ基から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１１員非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、ピペラジン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、１，１−ジオキシ−１，２−チアジナン、ジヒドロピリジン（１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリジン）、１，６−ジヒドロピリダジン、４Ｈ−クロメン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン、３，４−ジヒドロフタラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）
であり、特に好ましくは、
（１）(a) ハロゲン原子、
(b)(i) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル（好ましくは、アセチル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(d) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、および
(g) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）
から選択される置換基を少なくとも一つ有するベンゼン、
（２）(a) シアノ基、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル（好ましくは、フェニルスルホニル）、
(c) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(d) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(f) カルボキシル基、および
(g) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン、シクロペンタン）、
（３）(a)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(iii) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル）、
(iv) １〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル）、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(vii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(viii) シアノ基、
(ix) カルバモイル基、および
(x) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(c) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノ又はジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(g) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、
(h) ハロゲン原子、
(i) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(j) 芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、ピラゾリル）、
(k) 非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジノ）、
(l) 非芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、ピペリジノスルホニル）、
(m) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(n) ニトロ基、
(o) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(p) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(q)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、インダゾール、ピロール、ベンゾチアゾール、インドール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、テトラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、
（４）(a) 芳香族複素環基（好ましくは、チエニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(d)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(e) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、
(f) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(h) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(i) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(j) オキソ基、および
(k) １〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、イソオキサゾリルスルホニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、ピペラジン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、１，１−ジオキシ−１，２−チアジナン、ジヒドロピリジン（１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリジン）、１，６−ジヒドロピリダジン、４Ｈ−クロメン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン、３，４−ジヒドロフタラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）
である。【０１００】
別の態様において、環Ｂは、好ましくは、
（１）(a) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(e) シアノ基、
(f) ハロゲン原子、
(g) アシル基｛好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル［好ましくは、非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基］、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基［好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）］、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基［好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基］｝、および
(h) オキソ基
から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環｛好ましくは、３〜１０員不飽和炭化水素環［好ましくは、ベンゼン、インダン（好ましくは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）］、３〜１０員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン、シクロペンタン）］、または
（２）（a） Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(b)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(ii) ハロゲン原子、および
(iii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(c) 芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、ピラゾリル）、
(d) 非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジノ）、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(g) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(h) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(i) シアノ基、
(j) ニトロ基、
(k) ハロゲン原子、
(l) アシル基｛好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル［好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基］、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基［好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）］、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基［好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）］、非芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、ピペリジノスルホニル）、置換基を有していてもよい芳香族複素環−スルホニル基［好ましくは、１〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、イソオキサゾリルスルホニル）］、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、置換基を有していてもよいカルバモイル基［好ましくは、
(i) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(ii) ヒドロキシ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基］｝
(m)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(v) カルバモイル基、
(vi) １〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル）、
(vii) １〜３個のオキソで置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル）、
(viii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(ix) シアノ基、および
(x) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(n) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、および
(o) オキソ基
から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１１員複素環［好ましくは、３〜１１員芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、インダゾール、ピロール、ベンゾチアゾール、インドール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、テトラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）；３〜１１員非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、ピペラジン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、１，１−ジオキシ−１，２−チアジナン、ジヒドロピリジン（１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリジン）、１，６−ジヒドロピリダジン、４Ｈ−クロメン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン、３，４−ジヒドロフタラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）］
である。【０１０１】
別の態様において、環Ｂは、好ましくは、
（１）ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、アシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基）、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基（好ましくは、置換基を有していてもよい３〜１１員非芳香族複素環基）から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員不飽和炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、インダン）、
（２）シアノ基、およびアシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基）から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン、シクロペンタン）、
（３）ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、ニトロ基、およびアシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい非芳香族複素環−スルホニル基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、インダゾール、ピロール、ベンゾチアゾール、インドール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、テトラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、
（４）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ７−１３アラルキル基、アシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル基（好ましくは、置換基を有していてもよい芳香族複素環−スルホニル基）、置換基を有していてもよいカルバモイル基）、およびオキソ基から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１１員非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、ピペラジン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、１，１−ジオキシ−１，２−チアジナン、ジヒドロピリジン（１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリジン）、１，６−ジヒドロピリダジン、４Ｈ−クロメン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン、３，４−ジヒドロフタラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）
であり、より好ましくは、
（１）(a) ハロゲン原子、
(b)(i) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル（好ましくは、アセチル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(d) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、および
(g) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）
から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員不飽和炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、インダン（好ましくは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン））、
（２）(a) シアノ基、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル（好ましくは、フェニルスルホニル）、
(c) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(d) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(f) カルボキシル基、および
(g) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン、シクロペンタン）、
（３）(a)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(iii) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル）、
(iv) １〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル）、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(vii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(viii) シアノ基、
(ix) カルバモイル基、および
(x) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(c) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノ又はジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(g) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、
(h) ハロゲン原子、
(i) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(j) 芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、ピラゾリル）、
(k) 非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジノ）、
(l) 非芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、ピペリジノスルホニル）、
(m) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(n) ニトロ基、
(o) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(p) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(q)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、インダゾール、ピロール、ベンゾチアゾール、インドール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、テトラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、
（４）(a) 芳香族複素環基（好ましくは、チエニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(d)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(e) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、
(f) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(h) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(i) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(j) オキソ基、および
(k) １〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、イソオキサゾリルスルホニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、ピペラジン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン、ジヒドロピリジン（１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリジン）、１，６−ジヒドロピリダジン、４Ｈ−クロメン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン、３，４−ジヒドロフタラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）
である。【０１０２】
Ｘは、単結合、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、またはＣ２−６アルケニレン基を示す。
Ｘは、好ましくは、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基であり、より好ましくは、単結合、ビニレン、Ｃ１−６アルキレン（好ましくは、メチレン、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）−）である。【０１０３】
式（Ｉ）で表される化合物としては、好ましくは、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ヒドロキシ基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基［好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）］であるか、あるいは、Ｒ１とＲ２が、それらが隣接する炭素原子と一体となって、３〜６員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン）を形成してもよく；
Ｒ３が、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基［好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）］、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基［好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基（好ましくは、エテニル）］、またはアシル基｛好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基［好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）］、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基［好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）］｝であり；
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（３）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基から選択される置換基を有していてもよいメチル基、または
（４）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキル基であり；
環Ａが、置換基を有していてもよい３〜１０員不飽和炭化水素環｛好ましくは、置換基を有していてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環［好ましくは、(i) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、(ii) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、(iii) ニトロ基、(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、(v) ヒドロキシ基、(vi) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、および(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル（好ましくは、メチルスルホニル）から選択される１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、ナフタレン）］｝であり；
環Ｂが、
（１）ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環基、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基から選択される置換基を少なくとも一つ有するベンゼン、
（２）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および置換基を有していてもよい３〜１１員含窒素複素環基から選択される置換基を有していてもよい３〜１０員飽和炭化水素環、
（３）置換基を有していてもよい３〜１１員複素環
｛好ましくは、
（１）ハロゲン原子、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基）、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基（好ましくは、置換基を有していてもよい３〜１１員非芳香族複素環基）から選択される置換基を少なくとも一つ有するベンゼン、
（２）シアノ基、およびアシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基）から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン、シクロペンタン）、
（３）ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、ニトロ基、およびアシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい非芳香族複素環−スルホニル基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、インダゾール、ピロール、ベンゾチアゾール、インドール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、テトラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、
（４）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ７−１３アラルキル基、アシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル基（好ましくは、置換基を有していてもよい芳香族複素環−スルホニル基）、置換基を有していてもよいカルバモイル基）、およびオキソ基から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１１員非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、ピペラジン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、１，１−ジオキシ−１，２−チアジナン、ジヒドロピリジン（１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリジン）、１，６−ジヒドロピリダジン、４Ｈ−クロメン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン、３，４−ジヒドロフタラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）
［より好ましくは、
（１）(a) ハロゲン原子、
(b)(i) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル（好ましくは、アセチル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(d) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、および
(g) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）
から選択される置換基を少なくとも一つ有するベンゼン、
（２）(a) シアノ基、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル（好ましくは、フェニルスルホニル）、
(c) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(d) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(f) カルボキシル基、および
(g) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン、シクロペンタン）、
（３）(a)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(iii) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル）、
(iv) １〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル）、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(vii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(viii) シアノ基、
(ix) カルバモイル基、および
(x) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(c) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノ又はジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(g) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、
(h) ハロゲン原子、
(i) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(j) 芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、ピラゾリル）、
(k) 非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジノ）、
(l) 非芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、ピペリジノスルホニル）、
(m) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(n) ニトロ基、
(o) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(p) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(q)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、インダゾール、ピロール、ベンゾチアゾール、インドール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、テトラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、
（４）(a) 芳香族複素環基（好ましくは、チエニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(d)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(e) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、
(f) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(h) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(i) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(j) オキソ基、および
(k) １〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、イソオキサゾリルスルホニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、ピペラジン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、１，１−ジオキシ−１，２−チアジナン、ジヒドロピリジン（１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリジン）、１，６−ジヒドロピリダジン、４Ｈ−クロメン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン、３，４−ジヒドロフタラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）］｝であり；
Ｘが、単結合、Ｃ１−６アルキレン基（好ましくは、メチレン、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）−）、またはＣ２−６アルケニレン基（好ましくは、ビニレン）である化合物である。【０１０４】
別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物としては、好ましくは、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ヒドロキシ基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基［好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）］であるか、あるいは、Ｒ１とＲ２が、それらが隣接する炭素原子と一体となって、３〜６員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン）を形成してもよく；
Ｒ３が、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基［好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）］、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基［好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基（好ましくは、エテニル）］、またはアシル基｛好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基［好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）］、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基［好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）］｝であり；
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（３）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基から選択される置換基を有していてもよいメチル基、または
（４）置換基を有していてもよいＣ２−６アルキル基であり；
環Ａが、置換基を有していてもよい３〜１０員不飽和炭化水素環｛好ましくは、置換基を有していてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環［好ましくは、(i) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、(ii) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、(iii) ニトロ基、(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、(v) ヒドロキシ基、(vi) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、および(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル（好ましくは、メチルスルホニル）から選択される１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、ナフタレン）］｝であり；
環Ｂが、
（１）(a) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(e) シアノ基、
(f) ハロゲン原子、
(g) アシル基｛好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル［好ましくは、非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基］、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基［好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）］、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基［好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基］｝、および
(h) オキソ基
から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員炭化水素環｛好ましくは、３〜１０員不飽和炭化水素環［好ましくは、ベンゼン、インダン（好ましくは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）］、３〜１０員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン、シクロペンタン）］、または
（２）(a） Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(b)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(ii) ハロゲン原子、および
(iii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(c) 芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、ピラゾリル）、
(d) 非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジノ）、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(g) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(h) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(i) シアノ基、
(j) ニトロ基、
(k) ハロゲン原子、
(l) アシル基｛好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル［好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基］、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基［好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）］、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基［好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）］、非芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、ピペリジノスルホニル）、置換基を有していてもよい芳香族複素環−スルホニル基［好ましくは、１〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、イソオキサゾリルスルホニル）］、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、置換基を有していてもよいカルバモイル基［好ましくは、
(i) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(ii) ヒドロキシ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基］｝
(m)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(v) カルバモイル基、
(vi) １〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル）、
(vii) １〜３個のオキソで置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル）、
(viii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(ix) シアノ基、および
(x) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(n) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、および
(o) オキソ基
から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１１員複素環［好ましくは、３〜１１員芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、インダゾール、ピロール、ベンゾチアゾール、インドール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、テトラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）；３〜１１員非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、ピペラジン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、１，１−ジオキシ−１，２−チアジナン、ジヒドロピリジン（１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリジン）、１，６−ジヒドロピリダジン、４Ｈ−クロメン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン、３，４−ジヒドロフタラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）］であり；
Ｘが、単結合、Ｃ１−６アルキレン基（好ましくは、メチレン、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）−）、またはＣ２−６アルケニレン基（好ましくは、ビニレン）である化合物である。【０１０５】
また別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物としては、好ましくは、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ヒドロキシ基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基［好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）］であるか、あるいは、Ｒ１とＲ２が、それらが隣接する炭素原子と一体となって、３〜６員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン）を形成してもよく；
Ｒ３が、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基［好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）］、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基［好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基（好ましくは、エテニル）］、またはアシル基｛好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基［好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）］、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基［好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）］｝であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
環Ａが、置換基を有していてもよい３〜１０員不飽和炭化水素環｛好ましくは、置換基を有していてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環［好ましくは、(i) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、(ii) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、(iii) ニトロ基、(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、(v) ヒドロキシ基、(vi) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、および(vii) Ｃ１−６アルキルスルホニル（好ましくは、メチルスルホニル）から選択される１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい６〜１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、ナフタレン）］｝であり；
環Ｂが、
（１）ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、アシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基）、および置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基（好ましくは、置換基を有していてもよい３〜１１員非芳香族複素環基）から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員不飽和炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、インダン）、
（２）シアノ基、およびアシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基）から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン、シクロペンタン）、
（３）ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜１１員複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、ニトロ基、およびアシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい非芳香族複素環−スルホニル基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、インダゾール、ピロール、ベンゾチアゾール、インドール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、テトラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、または
（４）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ７−１３アラルキル基、アシル基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル基（好ましくは、置換基を有していてもよい芳香族複素環−スルホニル基）、置換基を有していてもよいカルバモイル基）、およびオキソ基から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１１員非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、ピペラジン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、１，１−ジオキシ−１，２−チアジナン、ジヒドロピリジン（１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリジン）、１，６−ジヒドロピリダジン、４Ｈ−クロメン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン、３，４−ジヒドロフタラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）
｛好ましくは、
（１）(a) ハロゲン原子、
(b)(i) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル（好ましくは、アセチル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c) 非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(d) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、および
(g) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）
から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい３〜１０員不飽和炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、インダン（好ましくは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン））、
（２）(a) シアノ基、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル（好ましくは、フェニルスルホニル）、
(c) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(d) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(f) カルボキシル基、および
(g) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員飽和炭化水素環（好ましくは、シクロプロパン、シクロペンタン）、
（３）(a)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(iii) １〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル）、
(iv) １〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル）、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(vii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(viii) シアノ基、
(ix) カルバモイル基、および
(x) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(c) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノ又はジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（好ましくは、メチルスルファニル）、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(g) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、
(h) ハロゲン原子、
(i) Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(j) 芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、ピラゾリル）、
(k) 非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジノ）、
(l) 非芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、ピペリジノスルホニル）、
(m) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(n) ニトロ基、
(o) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(p) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(q)(i) ヒドロキシ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、インダゾール、ピロール、ベンゾチアゾール、インドール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、テトラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、または
（４）(a) 芳香族複素環基（好ましくは、チエニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(d)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(e) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、
(f) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）、
(g) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(h) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(i) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(j) オキソ基、および
(k) １〜３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、イソオキサゾリルスルホニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１１員非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チアゾリジン、ピペラジン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン、ジヒドロピリジン（１，２−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリジン）、１，６−ジヒドロピリダジン、４Ｈ−クロメン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン、３，４−ジヒドロフタラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，２−ジオキシド−２−チア−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）｝
であり；
Ｘが、単結合、Ｃ１−６アルキレン基（好ましくは、メチレン、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）−）、またはＣ２−６アルケニレン基（好ましくは、ビニレン）である化合物である。【０１０６】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。【０１０７】
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１０８】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１1Ｃ、１４Ｃ、１8Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０１０９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１１０】
本発明の化合物は、優れたＧＰＲ５２アゴニスト活性を有し、例えば以下（１）〜（１０）記載の疾患や症状に対して予防・治療薬として有用である。
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（精神分裂症）、神経症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐怖性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽弱、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳変性症、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬（例、モルヒネ）、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、並びにそれらに伴う、抑うつ症、排尿障害、疼痛等の合併症、
（７）その他の神経疾患として、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、ニコチン中毒、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、メニエール病、自律神経失調症、
（８）神経因性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、感覚鈍磨等の感覚異常、
（９）ストレス等に起因する、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、不妊症、免疫不全症候群、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、胃腸障害、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、
（１０）その他、更年期障害、乳幼児突然死症候群、脳腫瘍等の悪性腫瘍、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、脳脊髄膜炎。
本発明の化合物は、特に、精神疾患（例、統合失調症、うつ病、不安症、双極性障害またはＰＴＳＤ、不安神経症、強迫性神経症等）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（ＭＳ）、Ｐｉｃｋ病等）等の疾患の予防・治療薬として有用であり、中でも統合失調症の（１）妄想および幻覚などの陽性症状、（２）感覚鈍麻、ひきこもり、意欲・集中力の低下などの陰性症状、（３）認知機能障害の予防・治療薬として有用である。【０１１１】
本発明の化合物は、代謝安定性に優れるので、上記疾患に対して低用量でかつ優れた治療効果が期待できる。【０１１２】
また、本発明の化合物は、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として優れている）、そのまま医薬として、または薬学的に許容される担体等と混合された医薬として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的または非経口的に安全に投与することができる。【０１１３】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。【０１１４】
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０１１５】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０１１６】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。【０１１７】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０１１８】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。【０１１９】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。【０１２０】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。【０１２１】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。【０１２２】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。【０１２３】
なお、医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、組成物全量に対して、約０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜９５重量％である。【０１２４】
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回（例、３回）投与するのが望ましい。【０１２５】
本発明の化合物は、他の活性成分と組み合わせて用いてもよい。このような活性成分（以下「併用薬物」と称する。）としては、例えば、
（１）非定型抗精神病薬（例、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、イロペリドン、アセナピン、ジプラシドン、クエチアピン、ゾテピン、パロペリドン、ルラシドン等）、
（２）定型抗精神病薬（例、ハロペリドール、クロルプロマジン等）、
（３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン等）、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例、ミルナシプラン、ベンラファキシン等）、
（４）選択的ノルアドレナリン・ドパミン再取り込み阻害薬（例、ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ等）、
（５）四環系抗うつ薬（例、アモキサピン、クロミプラミン等）、
（６）三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、アミトリプチリン等）、
（７）その他抗うつ薬（例、ＮＳ−２３５９、Ｌｕ  ＡＡ２１００４、ＤＯＶ２１９４７等）、
（８）ニコチン性アセチルコリン受容体調節薬（例、バニクレリン、ＳＳＲ−１８０７１１、ＰＮＵ−１２０５９６等）、
（９）ムスカリン性アセチルコリン受容体調節薬（例、サブコメリン等）、
（１０）イオンチャネル型グルタミン酸受容体調節薬（例、Ｄ−セリン、ＬＹ−４５１３９５等）、
（１１）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（例、ＣＤＰＰＢ、ＭＰＥＰ、ＬＹ-2140023等）、
（１２）GABA受容体調節薬（例、バルプロ酸、ＭＫ-０７７７等）、
（１３）ヒスタミン受容体調節薬（例、ＧＳＫ−２３９５１２等）、
（１４）ドパミン受容体調節薬（例、カリプラジン等）、
（１５）セロトニン受容体調節薬（例、ピマバンセリン、ＧＳＫ−７４２４５７等）、
（１６）ノルアドレナリン受容体拮抗薬（例、イダゾキサン等）、
（１７）ＣＲＦ受容体調節薬（例、ペキサセルフォント等）、
（１８）サブスタンスＰ受容体調節薬（例、アプレピタント、オルベピタント等）、
（１９）オレキシン受容体調節薬（例、アルモレキサント、ＭＫ-４３０５等）、
（２０）フォスフォジエステラーゼ阻害薬（例、ＭＰ−１０、ＷＥＢ−３、ロリプラム等）、
（２１）グリシントランスポーター１阻害薬（例、ＲＧ１６７８、ＡＬＸ５４０７、ＳＳＲ５０４７３４等）、
（２２）抗不安薬［ベンゾジアゼピン系（例、ジアゼパム、エチゾラム等）、セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬（例、タンドスピロン等）］、
（２３）睡眠導入剤［ベンゾジアゼピン系（例、エスタゾラム、トリアゾラム等）］、
（２４）非ベンゾジアゼピン系（例、ゾルピデム等）、
（２５）メラトニン受容体作動薬（例、ラメルテオン等）、
（２６）βアミロイドワクチン、βアミロイド抗体、
（２７）βアミロイド分解酵素等、
（２８）脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、
（２９）パーキンソン病治療薬［例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）等）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン等）］、
（３０）筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、
（３１）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬［スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクワレン合成酵素阻害剤］、
（３２）痴呆の進行に伴う異常行動・徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、
（３３）アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７等）、
（３４）神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３等）、
（３５）降圧剤、
（３６）糖尿病治療薬、
（３７）非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、
（３８）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、
（３９）抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、
（４０）ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、
（４１）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、
（４２）カルシウム受容体拮抗薬、
（４３）抗てんかん薬（例、フェニトイン、プレガバリン、カルバマゼピン等）
が挙げられる。
併用薬物としては、各種中枢神経系作用薬、または統合失調症と併発し易い疾患の治療薬（糖尿病治療薬等）が好ましい。
本発明の化合物は、特に、ＧＰＲ５２に対して作用しない併用薬物と組み合わせて用いることができる。【０１２６】
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。【０１２７】
本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形および投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。【０１２８】
併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回（例、３回）投与するのが望ましい。
本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。【０１２９】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バックル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の剤形とし、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、内皮、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。【０１３０】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。【０１３１】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いればよい。【０１３２】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度の範囲である。【０１３３】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜約５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％の範囲である。【０１３４】
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０〜約９０重量％の範囲である。【０１３５】
本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０１３６】
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある。【０１３７】
［製造方法］
本発明の化合物の製造法を、以下に説明する。
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉａ）〜（Ｉｏ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法などにより得られる。なお、式中の各化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、自体公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。【０１３８】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の製法１またはこれに準ずる方法により製造することができる。
製法１【０１３９】
【化１２】
2011093352.tif 000014
【０１４０】
［式中、ＰＲＧはアミノ保護基を、Ｌ１は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
ＰＲＧで示される「アミノ保護基」としては、例えば、Greene’s protective groups in organic synthesis 4th editionに記載の保護基が使用できる。アミノ保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロパノイル、トリフルオロアセチル、クロロアセチルなど）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例えば、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１５アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルなど）などのアシル基、あるいはメチル、ベンジル、トリチルなどの炭化水素基などが挙げられ、中でもｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等のカルバメート系保護基が好ましい。【０１４１】
Ｌ1で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基等が挙げられる。
ここで、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいフェノキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいフェノキシ基等が挙げられ、具体例としては、フェノキシ、４−ニトロフェノキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基等が挙げられ、好ましくは、ベンゾチアゾール−２−イルチオ等が挙げられる。【０１４２】
［工程１］
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＶ）の脱保護反応によって製造することができる。該脱保護反応においては、上記Greene’s protective groups in organic synthesis 4th editionに記載の条件等が用いられる。例えば酸、塩基、還元、紫外光、酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられる。該反応は一般に「有機合成に用いられる溶媒」中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。
「有機合成に用いられる溶媒」としては、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、含窒素芳香族炭化水素類（例、ピリジン、ルチジン、キノリン等）等、およびスルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応温度は、通常、約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約−２０℃〜約１００℃である。反応時間は化合物（ＩＶ）、溶媒、塩基等の種類、反応温度等により異なるが、通常、約１分間〜約１００時間、好ましくは約５分間〜約４８時間である。
アミノ保護基がＢｏｃ基である場合は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸処理による脱保護が好ましい。酸は、化合物（ＩＶ）に対し、１モル当量ないし大過剰用いることができる。溶媒は前記「有機合成に用いられる溶媒」から適宜選択して用いられるが、中でもエタノール等のアルコール類、または水が好ましい。必要に応じて酸そのものを溶媒として用いても良い。
また、アミノ保護基がＣｂｚ基である場合は、例えば金属触媒を用いた接触水素添加によって脱保護を行うことができる。接触水素添加において用いる触媒としては、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウムなどの金属、あるいはこれらの酸化物、塩、錯体などが挙げられ、これらの触媒は炭素など種々の担持物に担持させて用いることもできる。また、接触水素添加は常圧または加圧下で行うことができる。溶媒は前記「有機合成に用いられる溶媒」から適宜選択して用いられるが、中でもエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類または水が好ましい。【０１４３】
［工程２］
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＩａ）とを、所望により塩基または酸の存在下で反応させることによって製造することができる。
化合物（ＩＩａ）は、市販品として入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＩＩａ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類；ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミジン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類などが挙げられる。中でもトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、通常約０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜３モル当量である。
「酸」としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸、プロピオン酸、トリフロオロ酢酸等の有機酸類；塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が挙げられる。
「酸」の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、通常約０．１〜１０モル当量、好ましくは０．８〜３モル当量である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。「反応に不活性な溶媒」としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−４０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、通常５分間〜２４時間、好ましくは１０分間〜５時間である。【０１４４】
Ｌ1がヒドロキシ基である場合、別法として、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩ）とを、適当な縮合剤の存在下で、また所望により塩基の存在下で反応させてもよい。本反応は、例えばジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー(J．Org．Chem.), 55, 270 (1990）に記載の方法で行うことができ、化合物（ＩＩＩ）と縮合剤を用いる。
「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等のＮ，Ｎ’−カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩；Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ)メチリデン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ−[(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチリデン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＴＢＵ）等のアミニウム系縮合剤；(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)(トリピロリジン−１−イル)ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート等のホスホニウム系縮合剤；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＣＦＨ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴＭＭ）、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等が挙げられる。なかでも、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＣＦＨ）、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ)メチリデン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が好ましい。
「縮合剤」として、カルボジイミドおよびその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合剤を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど）を用いてもよい。
化合物（ＩＩａ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
「縮合剤」の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
「縮合促進剤」の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
溶媒としては、工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が好ましい。
また、本反応は適当な塩基を添加して行ってもよい。「塩基」としては、上記の「塩基」と同等のものが用いられるが、該アミド化に添加する塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好ましい。
「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、通常０．５〜１０モル当量、好ましくは０．５〜２モル当量である。
反応温度は、通常、約−１００℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置等を用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０１４５】
次に化合物（ＩＶ）の製造法を示す。化合物（ＩＶ）は、例えば、以下の製法２またはこれに準ずる方法などにより得られる。
製法２【０１４６】
【化１３】
2011093352.tif 000015
【０１４７】
[式中、ＲａはＣ１−６アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒａで示される「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。中でも、メチル基、エチル基が好ましい。【０１４８】
［工程３］
化合物（ＶＩ）は、ベンジルブロミド等の化合物（Ｖ）のシアノ化によって製造することができる。該シアノ化反応は、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどを用いる方法、トリメチルシリルシアニドおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる方法（ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー(J. Org. Chem.), 64, 3171-3177, (1999)に記載の方法）、又はシアン化ナトリウムおよび相間移動触媒として塩化ベンジルトリブチルアンモニウムを用いる方法（国際公開ＷＯ２００５／５１９５４、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー(J. Org. Chem.), 46, 4247-4252(1981)に記載の方法）などによって行うことができる。中でも、シアン化ナトリウムおよび塩化ベンジルトリブチルアンモニウムを用いる方法が好ましい。
シアノ化反応には上記製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものが用いられるが、中でもメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸等のカルボン酸類、ジメチルスルホキシド、水の単独又は混合溶媒が好ましい。
シアノ化剤の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、好ましくは、１〜１０モル当量である。
反応時間は、通常、約０．１〜約７２時間、好ましくは約０．１〜約５時間である。反応温度は、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。【０１４９】
［工程４］
化合物（ＶＩＩ）は、フェニルアセトニトリル等の化合物（ＶＩ）のチオアミド化によって製造することができる。化合物（ＶＩ）は、市販品を用いることもできる。該チオアミド化反応は、例えばエタノール中、硫化水素およびヒドロスルフィドナトリウムを用いる方法（アメリカ合衆国特許出願公開（ＵＳ２００５／１７６７７６）に記載の方法）、ジチオリン酸 Ｏ，Ｏ−ジエチルを用いる方法（アメリカ合衆国特許出願公開（ＵＳ２００１／６２４８７６６）に記載の方法）、またはこれらに準ずる方法に従って行うことができる。中でも、ジチオリン酸 Ｏ，Ｏ−ジエチルを用いる方法が好ましい。
反応時間は、通常、約０．１〜約１００時間、好ましくは約０．１〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。【０１５０】
［工程５］
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩ）および化合物（ＶＩＩＩａ）［Ｒ３が水素原子の場合は、化合物（ＶＩＩＩｂ）］（ケミッシュベリヒテ（Chemische Berichte）, 43, 3529, (1910)に記載の方法により合成）とのチアゾール環構築反応により製造することができる。該チアゾール環構築反応は、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 15, 5211-5217, (2005)に記載の方法に準じて行うことができる。また所望により塩基の存在下で反応させてもよい。
該反応には製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもメタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸等のカルボン酸類、ピリジンの単独又は混合溶媒が好ましい。
化合物（ＶＩＩＩａ）または化合物（ＶＩＩＩｂ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、好ましくは、１〜１．５モル当量である。
反応時間は、通常、約０．５〜約１４０時間、好ましくは約１〜約７２時間である。反応温度は、通常、約−１００℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。【０１５１】
［工程６］
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）の加水分解により製造することができる。該加水分解反応は、アルカリ性条件または酸性条件にて行うことができる。
アルカリ性条件においては、該反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、好ましくは、約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、例えば、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、水などの単独あるいは混合溶媒が好ましい。
反応温度は、通常、約−１００℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間である。
酸性条件においては、該反応は、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、硝酸等の鉱酸類が好ましい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、例えば、エタノールなどのアルコール類あるいは水が好ましい。
反応温度は、通常、約−１００℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間である。【０１５２】
［工程７］
例えば、ＰＲＧがカルバメート系の保護基の場合、化合物（ＩＶ）は、対応するアルコール（例えばｔｅｒｔ−ブタノール、ベンジルアルコール等）の存在下、化合物（Ｘ）のクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応により製造することができる。本反応は、例えばオーガニック  リアクションズ(Org. React.), 3, 337, (1947)またはジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー(J.Org.Chem.), 52, 4875, (1987)に記載の方法に準じて行うことができる。中間体アシルアジド体の合成はおおよそ以下の３つの方法（Ａ〜Ｃ法）により実施される。【０１５３】
Ａ法
まず、化合物（Ｘ）を１モル当量ないし大過剰のハロゲン化剤（例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、五塩化リンなど）で処理してハロゲン化アシルに変換する。本反応ではピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性化合物を化合物（Ｘ）に対して１〜１０モル当量用いてもよい。該反応は、反応促進剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加えてもよい。
この際用いる溶媒としては、例えば製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択され、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。
反応温度は、通常、約−１００℃〜２００℃、好ましくは約−２０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間である。
得られたハロゲン化アシルを、化合物（Ｘ）に対して１モル当量ないし大過剰のアジ化アルカリ金属塩（例えばアジ化ナトリウムなど）と反応させてアシルアジドを生成する。本反応ではピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性化合物を化合物（Ｘ）に対して１〜１０モル当量用いてもよい。
この際用いる溶媒としては、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。
反応温度は、通常、約−１００℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間である。【０１５４】
Ｂ法
化合物（Ｘ）をＡ法で示した方法でハロゲン化アシルに変換した後、これを化合物（Ｘ）に対して１モル当量ないし大過剰のヒドラジンと処理してヒドラジドにする。本反応ではピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性化合物を化合物（Ｘ）に対して１〜１０モル当量用いてもよい。
この際用いる溶媒としては、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。
反応温度は、通常、約−１００℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間である。
得られたヒドラジドを化合物（Ｘ）に対して１モル当量ないし大過剰の亜硝酸（酸存在下で例えば亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸金属塩から発生させることもできる）と処理してアシルアジドを生成する。
この際用いる溶媒としては、例えば製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えば水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。
反応温度は、通常、約−１００℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約５０℃である。反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間である。【０１５５】
Ｃ法
例えばオーガニック  レターズ(Org.Lett.), 4, 3663, (2002)に記載のように、化合物（Ｘ）に１モル当量ないし大過剰のジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を反応させてアシルアジドを生成する。この際、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基性化合物を、化合物（Ｘ）に対して１〜１０モル当量用いてもよい。
この際用いる溶媒としては、例えば製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択され、例えば水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。
反応時間は、通常、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約０．５〜約６時間である。反応温度は、通常、約−２０℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約１００℃である。【０１５６】
得られたアシルアジドをクルチウス転位反応に供することにより、イソシアネートに誘導し、得られたイソシアネートと所望のアルコールを反応させることにより、カルバマート体である化合物（ＩＶ）を合成できる。【０１５７】
また、アシルアジドを用いたクルチウス転位反応中にアルコールを共存させることにより、所望のカルバマート体である化合物（ＩＶ）を合成できる。例えば、ｔｅｒｔ−ブタノールを共存させるとＰＲＧがＢｏｃ基の化合物が合成でき、ベンジルアルコールを共存させるとＰＲＧがＣｂｚ基の化合物（ＩＶ）を合成できる。
該反応は得られたアシルアジドを３０℃〜２００℃に加熱することにより実施される。この際、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基性化合物を化合物（Ｖ）に対して１〜１０モル当量用いてもよい。この際用いる溶媒としては、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えば水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。
反応時間は、通常、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約０．５〜約６時間である。反応温度は、通常、約−２０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
化合物（Ｘ）から化合物（ＩＶ）までの一連の反応はそれぞれの化合物を単離することなく、同一系内で行うこともできる。
これら３つの方法のうち、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いるＣ法がより好ましい。
ＰＲＧがカルバメート系の保護基以外の場合は、例えば上記のクルチウス転位反応により製造したカルバメート系保護基を有する化合物（ＩＶ）に対して保護基の付け替えを行うことにより製造することができる。【０１５８】
化合物（Ｉ）のうち、以下の化合物（Ｉｂ）〜（Ｉｅ）は、例えば以下の製法３またはこれに準ずる方法により製造することができる。
製法３【０１５９】
【化１４】
2011093352.tif 000016
【０１６０】
[式中、Ｒ５は置換されてもよいＣ１−６アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
［工程８］
化合物（Ｉ）のうち、特に環Ｂが３〜１１員含窒素複素環である化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）の脱保護反応によって製造することができる。
化合物（Ｉａ）におけるＰＲＧとしては、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ｆｍｏｃ基等のカルバメート系保護基が好ましい。
かかる脱保護反応においては、製法１の工程１で示した脱保護反応と同様の方法が用いられる。中でもＰＲＧがＢｏｃ基である場合は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸処理による脱保護が好ましい。酸は化合物（Ｉａ）に対して１モル当量ないし大過剰用いることができる。
溶媒は製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から適宜選択して用いられるが、中でもエタノール等のアルコール類、または水が好ましい。必要に応じて酸そのものを溶媒として用いても良い。
また、ＰＲＧがＣｂｚ基である場合は、例えば金属触媒を用いた接触水素添加によって脱保護を行うことができる。接触水素添加において用いる触媒としてはパラジウム、白金、ニッケル、ロジウムなどの金属あるいはこれらの酸化物、塩、錯体などが挙げられ、これらの触媒は炭素など種々の担持物に担持させて用いることもできる。また接触水素添加は常圧または加圧下で行うことができる。溶媒は製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から適宜選択して用いられるが、中でもエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類または水が好ましい。【０１６１】
［工程９］
化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）のスルホンアミド化反応によって製造することができる。該スルホンアミド化反応は、例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.), 58, 3429-3434, (1993)に記載の方法に準じて、化合物（Ｉｂ）を対応するスルホニルクロリドと反応させることで行うことができる。この際、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基性化合物を、化合物（Ｉｂ）に対して１〜１０モル当量用いてもよい。
スルホニルクロリドの使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、好ましくは、１〜５モル当量である。
該反応には、製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられ、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシドが好ましい。
反応時間は、通常、約０．５〜約１４０時間、好ましくは約１〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−１００℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。【０１６２】
［工程１０］
化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｂ）のアミド化反応によって製造することができる。該アミド化反応は、製法１の工程２で示したアミド化反応と同様の方法で行うことができ、適宜反応試薬等を組み合わせることもできる。【０１６３】
［工程１１］
化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｉｂ）のウレア化反応によって製造することができる。該ウレア化反応は、例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.), 33, 464-479, (1990)に記載の方法に準じて、化合物（Ｉｂ）を対応するイソシアネートと反応させることで行うことができる。該反応には製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられ、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンが好ましい。
イソシアネートの使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、好ましくは、１〜１０モル当量である。
反応時間は、通常、約０．５〜約１４０時間、好ましくは約１〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−１００℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。【０１６４】
化合物（Ｉｆ）は、例えば以下の製法４またはこれに準ずる方法により製造することができる。
製法４【０１６５】
【化１５】
2011093352.tif 000017
【０１６６】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
［工程１２］
化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩ）（ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.）, 40, 2196-2210, (1997)に記載の方法により合成）への酸クロリド（ＸＩＩ）のアシル化反応により製造することができる。酸クロリド（ＸＩＩ）は、市販品として入手でき、また、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.）, 33, 1496-1504, (1990)、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.）, 34, 397-403, (1991)などに記載の方法に準じ、対応するカルボン酸に対して塩化チオニルやオキザリルクロリド等を作用させて製造することができる。
該アミド化反応は、例えばキミア(Chimia), 57, 248-254, (2003)に記載の方法に準じて製造することができる。該反応には製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられ、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が好ましい。
酸クロリド（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、好ましくは１〜５モル当量である。
反応時間は、通常、約０．５〜約１４０時間、好ましくは約１〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−１００℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。【０１６７】
［工程１３］
化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）にローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬を作用させ、チアゾール環を構築することによって製造することができる。
該反応は、例えば国際公開WO 2008/59368またはヌクレオシド  アンド  ヌクレオチド（Nucleosides & Nucleotides）, 14, 313-316, (1995)に記載の方法に準じて行うことができる。該反応には製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられ、中でもベンゼン、トルエン等の炭化水素類が好ましい。
ローソン試薬の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、好ましくは０．５〜２０モル当量である。
反応時間は、通常、約０．５〜約１４０時間、好ましくは約１〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−１００℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１２０℃である。【０１６８】
［工程１４］
化合物（Ｉｆ）は、化合物（ＸＩＶ）の化合物（ＩＩａ）とのアミド化反応によって製造することができる。該アミド化反応は、製法１の工程２で示したアミド化と同様の方法で行うことができ、適宜反応試薬等を組み合わせることもできる。【０１６９】
化合物（Ｉｇ）〜（Ｉｉ）は、例えば以下の製法５またはこれに準ずる方法により製造することができる。
製法５【０１７０】
【化１６】
2011093352.tif 000018
【０１７１】
[式中、Ｒ６は置換基を有していてもよいアルキル（但し、式中の２個のＲ６はそれぞれが隣接する炭素原子と共に、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを形成する）、Ｒ７は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、その他の記号は前記と同意義を示す。］【０１７２】
［工程１５］
化合物（Ｉｇ）は、化合物（Ｉｆ）の還元によって製造することができる。該反応では、化合物（Ｉｆ）に対して還元剤を０．１モル当量ないし大過剰（好ましくは０．３〜１０モル当量）使用する。還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素カルシウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体等）が挙げられる。中でも水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。
溶媒は、例えば製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から適宜選択して用いられるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。
反応時間は、通常、約０．１〜約７２時間、好ましくは約０．３〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約−３０℃〜約１００℃である。【０１７３】
［工程１６］
化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉｇ）のＯ−アルキル化によって製造することができる。本反応は、例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.）, 10, 932-936 (1967)に記載の方法に準じて、対応するアルコール（Ｒ７−ＯＨ）の存在下、硫酸、塩酸などの酸で処理することによって行うことができる。
アルコール（Ｒ７−ＯＨ）の使用量は、化合物（Ｉｈ）に対して、１モル当量ないし大過剰である。
酸の使用量は、化合物（Ｉｈ）に対して、０．０１〜１０モル当量である。
反応時間は、約０．１〜約７２時間、好ましくは約０．３〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約−３０℃〜約１００℃である。【０１７４】
［工程１７］
化合物（Ｉｉ）は、例えば化合物（Ｉｆ）を炭素求核剤と反応させることにより製造することができる。
「炭素求核剤」としては、アルキルまたはアリールリチウムなどの有機リチウム試薬、アルキルまたはアリールマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウム試薬、ニトロメタンなどのアルキルニトロ化合物、アルキルエノールエーテル、アルキルシリルエノールエーテルなどのエノールエーテル化合物、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、１，３−ジチアンなどの活性メチレン化合物などが挙げられる。中でも、有機リチウム試薬（例えばメチルリチウムなど）や有機マグネシウム試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミドなど）が好ましい。「炭素求核剤」の使用量は、化合物（Ｉｆ）に対して、０．１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量である。
本反応は、必要に応じて塩基の存在下で行われる。「塩基」としては、例えば、製法１の工程２における「塩基」と同様のものが用いられるが、中でも水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。「塩基」の使用量は、化合物（Ｉｆ）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
溶媒としては、製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができる、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常、約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約−７８℃〜約８０℃である。反応時間は、通常、約０．１〜約７２時間、好ましくは約０．３〜約２４時間である。【０１７５】
化合物（Ｉｊ）および（Ｉｋ）は、例えば以下の製法６またはこれに準ずる方法により製造することができる。
製法６【０１７６】
【化１７】
2011093352.tif 000019
【０１７７】
[式中、Ｒ８は置換基を有していてもよいＣ１−５アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］【０１７８】
［工程１８］
化合物（Ｉｊ）は、例えば化合物（Ｉｇ）の酸化反応により製造することができる。該酸化反応としては、例えばクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）や二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）を用いる方法、ジメチルスルホキシドを酸化剤として用いるスワーン（ｓｗｅｒｎ）酸化、ピリジン−三酸化硫黄 錯体による酸化、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）およびＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）による酸化、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（デスマーチン試薬）を用いるデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）酸化、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）および次亜塩素酸ナトリウムを用いる酸化、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリドおよび１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）を用いる向山酸化などが挙げられる。中でもデス−マーチン酸化が好ましい。
デスマーチン試薬の使用量は、化合物（Ｉｉ）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
溶媒としては、製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができ、中でもジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類の単独又は混合溶媒が好ましい。
反応温度は、通常、約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約−３０℃〜約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１〜約７２時間、好ましくは約０．３〜約２４時間である。【０１７９】
［工程１９］
化合物（Ｉｋ）は、例えば化合物（Ｉｊ）を炭素求核剤と反応させることにより製造することができる。「炭素求核剤」としては、製法５の工程１７における「炭素求核剤」と同様のものが用いられ、中でも、有機リチウム試薬（例えばメチルリチウムなど）、有機マグネシウム試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミドなど）が好ましい。「炭素求核剤」の使用量は、化合物（Ｉｊ）に対して、０．１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量である。
該反応は、必要に応じて塩基の存在下で行われる。「塩基」としては、例えば、製法１の工程２における「塩基」と同様のものが用いられ、中でも水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。「塩基」の使用量は、化合物（Ｉｊ）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
溶媒としては、製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができ、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常、約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約−７８℃〜約８０℃である。反応時間は、通常、約０．１〜約７２時間、好ましくは約０．３〜約２４時間である。【０１８０】
化合物（Ｉｌ）〜（Ｉｎ）は、例えば以下の製法７またはこれに準ずる方法により製造することができる。
製法７【０１８１】
【化１８】
2011093352.tif 000020
【０１８２】
[式中、Ｒ９は置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］【０１８３】
［工程２０］
化合物（Ｉｌ）は、例えば化合物（Ｉｋ）を還元的脱水反応に付すことにより製造できる。該還元的脱水反応としては、自体公知の接触還元法、有機シリル試薬（アルキルシラン試薬等）を用いる方法等が挙げられる。
接触還元法では、化合物（Ｉｋ）を水素雰囲気下、金属触媒と反応させることにより化合物（Ｉｌ）を製造できる。該反応には、所望により適当な酸触媒を加えてもよい。
「金属触媒」としては、ラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム付活性炭等が用いられる。「金属触媒」の使用量は、化合物（Ｉｋ）に対して、通常約１〜約１０００重量％、好ましくは約５〜約２０重量％である。
「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸等の鉱酸などが用いられる。「酸触媒」の使用量は、それぞれ化合物（Ｉｋ）に対し、約０．１モル当量ないし過剰量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸等の有機酸類、水等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
水素圧は、通常約１〜約１００気圧、好ましくは約１〜約５気圧である。
反応時間は、通常約３０分間〜約４８時間、好ましくは約１〜２４時間である。反応温度は通常約０〜約１２０℃、好ましくは約２０〜約８０℃である。【０１８４】
有機シリル試薬（アルキルシラン試薬等）を用いる方法では、化合物（Ｉｌ）は、化合物（Ｉｋ）を有機シリル試薬（アルキルシラン試薬等）および酸と反応させることにより製造できる。
「アルキルシラン試薬」としては、例えば、トリエチルシラン、フェニルジメチルシラン等が挙げられる。有機シリル試薬（アルキルシラン試薬等）の使用量は、化合物（Ｉｋ）に対して、通常約０．８〜約２０モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
「酸」としては、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｉｋ）に対し、通常約０．１モル当量ないし過剰量である。
本反応は、無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。【０１８５】
［工程２１］
化合物（Ｉｍ）は、例えば化合物（Ｉｋ）を酸化反応に付すことにより製造できる。
かかる酸化反応としては、製法６の工程１８における酸化反応と同様の方法が挙げられる。中でも、デスマーチン試薬を用いるデス−マーチン酸化が好ましい。
デスマーチン試薬の使用量は、化合物（Ｉｋ）に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
溶媒としては、製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができ、中でもジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類の単独又は混合溶媒が好ましい。
反応温度は、通常約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約−３０℃〜約１００℃である。反応時間は、通常約０．１〜約７２時間、好ましくは約０．３〜約２４時間である。【０１８６】
［工程２２］
化合物（Ｉｎ）は、化合物（Ｉｋ）への脱離基の導入、およびその脱離反応によって製造することができる。
該「脱離基」としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。中でもメタンスルホニルオキシ基、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基が好ましい。
脱離基の導入は、例えばジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Org. Chem.） 44, 3938-3945, (1979)に記載の方法に準じて、塩基存在下、対応するスルホニルクロリドを作用させることで行うことができる。「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミジン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基が挙げられる。中でも、ＤＢＵが好ましい。塩基の使用量は、化合物（Ｉｋ）に対し、約０．１モル当量ないし過剰量である。
溶媒としては、製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができ、中でもジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約−３０℃〜約１００℃である。反応時間は、通常約０．１〜約７２時間、好ましくは約０．３〜約２４時間である。
脱離基の脱離反応は、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Med. Chem.） 44, 4207-4215, (2001)に記載の方法に準じて行うことができる。
「塩基」としては、上述の脱離基の導入に示した「塩基」と同様のものが挙げられる。中でも、ＤＢＵが好ましい。塩基の使用量は、化合物（Ｉｋ）に対し、約０．１モル当量ないし過剰量である。
溶媒としては、製法１の工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができ、中でもジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約−３０℃〜約１００℃である。反応時間は、通常約０．１〜約７２時間、好ましくは約０．３〜約２４時間である。【０１８７】
化合物（Ｉｐ）は、例えば以下の製法８またはこれに準ずる方法により製造することができる。
製法８【０１８８】
【化１９】
2011093352.tif 000021
【０１８９】
［式中、Ｒ１０は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
［工程２３］
化合物（Ｉｐ）は、化合物（Ｉｏ）のアルキル化によって製造することができる。本反応は、例えばジャーナル  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー（J. Heterocyclic. Chem.）, 30, 939-944 (1993)や、オーガニック  レターズ（Org. Lett）, 5, 1265-1268 (2003)に記載の方法に準じて、対応するアルキルハライド（Ｒ１０−Ｘ）の存在下、塩基で処理することによって行うことができる。
アルキルハライド（Ｒ１０−Ｘ）の使用量は、化合物（Ｉｏ）に対して、通常、１モル当量ないし大過剰、好ましくは１〜１０モル当量である。
「塩基」としては、製法１の工程２に示した塩基と同様のものが挙げられる。中でも、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類が好ましい。塩基の使用量は、化合物（Ｉｏ）に対し、通常約０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜３モル当量である。
反応時間は、通常、約０．１〜約７２時間、好ましくは約０．３〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約−３０℃〜約８０℃である。
【実施例】
【０１９０】
以下に実施例、製剤例及び試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃〜約35℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。sはシングレット(singlet)、dはダブレット(doublet)、tはトリプレット(triplet)、qはカルテット(quartet)、mはマルチプレット(multiplet)、brはブロード(broad)、ddはダブルダブレット(double doublet)、dtはダブルトリプレット(double triplet)、tdはトリプルダブレット(triple doublet)、Jはカップリング定数(coupling constant)である。
実施例に記載した化合物の構造式において、「Me」はメチル基を、「Et」はエチル基を意味する。なお、化合物の構造式において、「Me」の略号が省略されている場合がある。【０１９１】
実施例、試験例における略号の意味は以下のとおりである。
LC-MS：液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル
ESI：エレクトロスプレーイオン化法
TLC：薄層クロマトグラフィー
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
THF：テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
HATU：N-[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスファート
DPPA：ジフェニルリン酸アジド
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDCI・HCl：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
LAH：水素化アルミニウムリチウム
M：モル濃度
N：規定【０１９２】
また、下記実施例における核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)分析は以下の条件により測定した。
測定機器：Burker AVANCE III plus400MHz、Bruker AVANCE300、Varian VNMRS-400
内部標準：トリメチルシラン
また、下記実施例におけるMS値は以下の条件により測定した。
測定機器：ウォーターズ社  LC-MSシステム
HPLC部：アジレント社  HP1100
MS部：ウォーターズ社  micromassZQ
イオン化法：ESI
または、
HPLC部：アジレント1200
MS部：アジレント6300
イオン化法：ESI
または、
測定機器：FINNIGAN Thermo LCQ Advanvantage MAX、Agilent LC 1200series
イオン化法：ESI【０１９３】
また、下記実施例における分取HPLCによる精製は以下の条件により実施した。
［条件］
機器：ウォーターズ社精製システム
カラム：YMC CombiPrep ODS-A、5μm、50×20 mm
溶媒：A液；0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10)、4.20分(A液/B液=0/100)、6.30分(A液/B液=0/100)、6.30分(A液/B液=90/10)、7.50分(A液/B液=90/10)
流速：25 mL/min、検出法：UV 220 nm【０１９４】
実施例１
1-メチル-N-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０１９５】
【化２０】
2011093352.tif 000022
【０１９６】
実施例１-Ａ）
1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸【０１９７】
【化２１】
2011093352.tif 000023
【０１９８】
1-メチル-1H-ピラゾール(5.00 g, 60.9 mmol)をジエチルエーテル(無水；150 mL)に溶解し、−78℃に冷却しながらn-ブチルリチウム(2.5 Mヘキサン溶液、26.8 mL, 67.0 mmol)を加え、30分間、−78℃で撹拌した。反応混合物を細かく砕いたドライアイス(500 g)に加え、室温まで加温し、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物に水(200 mL)を加え、水層を分取し、ジエチルエーテル(3 x 100 mL)で洗浄した。水層に濃塩酸をpH 3になるまで加えて酸性にした後、析出物をろ取し、乾燥することにより、標題化合物(2.10 g)を白色固体として得た（収率27%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.05 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.29 (1H, s).【０１９９】
実施例１−Ｂ）
カリウム (1E)-2-クロロ-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-オラート【０２００】
【化２２】
2011093352.tif 000024
【０２０１】
エチル クロロアセタート(43.7 mL, 408 mmol)およびギ酸エチル(33.0 mL, 408 mmol)をジイソプロピルエーテル(4.08 L)に溶解し、0℃に冷却しながらカリウムtert-ブトキシド(45.8 g, 408 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物(35.1 g)を黄色固体として得た（収率57%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t, J = 12 Hz), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 8.95 (1H, s).【０２０２】
実施例１−Ｃ）
2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド【０２０３】
【化２３】
2011093352.tif 000025
【０２０４】
封管中に[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル(25.3 mL, 162 mmol)のエタノール溶液(350 mL)とヒドロスルフィドナトリウム(3.89 g, 48.6 mmol)を室温で加えた。混合物を−15℃に冷却し、硫化水素ガスを反応液中に10分間バブリングした。反応液を密封し、80℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標題化合物(23.0 g)を黄色固体として得た（収率64%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (2H, s), 6.82 (1H, bs), 7.49-7.63 (4H, m), 7.92 (1H, bs)【０２０５】
実施例１−Ｄ）
エチル 2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０２０６】
【化２４】
2011093352.tif 000026
【０２０７】
実施例１−Ｃ）で得た2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド(10.0 g, 45.6 mmol)の酢酸溶液(100 mL)に実施例１−Ｂ）で得たカリウム (1E)-2-クロロ-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-オラート(25.8 g, 137 mmol)を室温で加えた。混合物を7時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×30 mL)および飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(10:1)〕にて精製することにより、標題化合物(11.0 g)を黄色油状物として得た（収率76%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, s), 7.46-7.53 (2H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 8.31 (1H, s).【０２０８】
実施例１−Ｅ）
2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０２０９】
【化２５】
2011093352.tif 000027
【０２１０】
実施例１−Ｄ）で得たエチル 2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(11.0 g, 34.9 mmol)のエタノール溶液(70 mL)に1M水酸化ナトリウム水溶液(34.9 mL, 34.9 mmol)を0℃で加えた。混合物を30分間室温で撹拌した後、イオン交換樹脂CG50(10.0 g)を加えて、30分間室温で撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物(10.8 g)を黄色固体として得た（定量的）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.38 (2H, s), 7.52-7.60 (1H, m), 7.63-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.78 (1H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０２１１】
実施例１−Ｆ）
tert-ブチル{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート【０２１２】
【化２６】
2011093352.tif 000028
【０２１３】
実施例１−Ｅ）で得た2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(5.00 g, 26.8 mmol)のtert-ブタノール溶液(70 mL)にトリエチルアミン(7.28 mL, 52.2 mmol)を室温で加え、80℃に加熱した後、DPPA(18.76 mL, 87.0 mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、水(30 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕により精製することにより、標題化合物(6.92 g)を黄色油状物として得た（収率55%）。
MS (ESI+): [M+H]+  359.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 4.28 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.41-7.45 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.55 (1H, s).
*「NH基」のピークは観察されなかった。【０２１４】
実施例１−Ｇ）
2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-アミン塩酸塩【０２１５】
【化２７】
2011093352.tif 000029
【０２１６】
実施例１−Ｆ）で得たtert-ブチル {2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート(1.10 g, 3.07 mmol)の酢酸エチル溶液(10 mL)に塩化水素ガスを室温で1時間バブリングした。反応混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物(880 mg)を白色固体として得た（定量的）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.42 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.58-7.62 (1H, m), 7.66-7.70 (2H, s), 7.77 (1H, s).
*「NH3」のピークは観察されなかった。【０２１７】
実施例１−Ｈ）
1-メチル-N-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２１８】
【化２８】
2011093352.tif 000030
【０２１９】
実施例１−Ｇ）で得た2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-アミン塩酸塩(200 mg, 0.74 mmol)、実施例１−Ａ）で得た1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(98 mg, 0.77 mmol)およびHATU(442 mg, 1.16 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.16 mL, 1.16 mmol)を室温で加えた後、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、水(3×5 mL)および飽和食塩水(5 mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル〕により精製することにより、標題化合物(80 mg)を黄色固体として得た（収率28%）。
MS (ESI+): [M+H]+  367.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 7.48-7.49 (2H, m), 7.50-7.51 (2H, m), 7.55-7.56 (1H, m), 8.67 (1H, s).【０２２０】
実施例２
1-エチル-5-オキソ-N-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-ピロリジン-3-カルボキサミド【０２２１】
【化２９】
2011093352.tif 000031
【０２２２】
実施例２−Ａ）
メチル 1-エチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキシラート【０２２３】
【化３０】
2011093352.tif 000032
【０２２４】
封管中のジメチル 2-メチリデンブタンジオアート(5.00 g, 38.4 mmol)のトルエン溶液(80 mL)にエチルアミン（2Mメタノール溶液、19.2 mL, 38.4 mmol）を室温で加え、100℃で22時間撹拌した。室温まで冷却し、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテル(100 mL)で希釈し、水(3×50 mL)および飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物(3.50 g)を黄色油状物として得た（収率53%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62-2.74 (2H, m), 3.20-3.40 (3H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.75 (3H, s).【０２２５】
実施例２−Ｂ）
1-エチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸【０２２６】
【化３１】
2011093352.tif 000033
【０２２７】
実施例２−Ａ）で得たメチル 1-エチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキシラート(1.00 g, 5.84 mmol)をメタノール(5 mL)、THF (5 mL)および水(5 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム(234 mg, 5.84 mmol)を0℃で加え、室温に加温して30分間撹拌した。反応液にイオン交換樹脂CG50(5.00 g)を加え、混合物を室温下で30分間さらに撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物(850 mg)を白色固体として得た（収率93%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.21-2.28 (1H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 3.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.35-3.46 (2H, m).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０２２８】
実施例２−Ｃ）
1-エチル-5-オキソ-N-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-ピロリジン-3-カルボキサミド【０２２９】
【化３２】
2011093352.tif 000034
【０２３０】
実施例１−Ｈ）と同様にして、実施例１−Ｇ）で得た2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-アミン塩酸塩と実施例２−Ｂ）で得た1-エチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸を用いて、標題化合物(80 mg)を得た（収率26%）。
MS (ESI+): [M+H]+  398.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.59-2.73 (2H, m), 3.20-3.42 (3H, m), 3.48-3.53 (1H, m), 3.77-3.81 (1H, m), 4.29 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.39-7.43 (1H, m), 7.46-7.47 (1H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 10.57 (1H, s).【０２３１】
実施例３
1-メチル-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２３２】
【化３３】
2011093352.tif 000035
【０２３３】
実施例３−Ａ）
エチル 4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０２３４】
【化３４】
2011093352.tif 000036
【０２３５】
実施例１−Ｃ）で得た2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド(10.0 g, 45.6 mmol)およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(6.31 mL, 45.6 mmol)のエタノール溶液(100 mL)にピリジン(4.43 mL, 54.7 mmol)を室温で加えた。混合物を7時間室温で撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、水(3×30 mL)および飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(10:1)〕にて精製することにより、標題化合物(14.0 g)を黄色油状物として得た（収率93%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72 (3H, s), 4.27-4.31 (2H, m), 4.32 (2H, s), 7.46-7.52 (2H, m), 7.55-7.58 (2H, m).【０２３６】
実施例３−Ｂ）
4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０２３７】
【化３５】
2011093352.tif 000037
【０２３８】
実施例３−Ａ）で得たエチル 4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(15.0 g, 45.5 mmol)のエタノール溶液(100 mL)に1M水酸化ナトリウム水溶液(45.5 mL, 45.5 mmol)を0℃で加えた。混合物を30分間室温で撹拌した後、イオン交換樹脂CG50(15.0 g)を加えて30分間室温で撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物(15.1 g)を白色固体として得た（定量的）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.56-7.60 (1H, m), 7.62-7.64 (2H, m), 7.70 (1H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０２３９】
実施例３−Ｃ）
tert-ブチル {4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート【０２４０】
【化３６】
2011093352.tif 000038
【０２４１】
実施例３−Ｂ）で得た4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(15.0 g, 49.8 mmol)のtert-ブタノール溶液(100 mL)にトリエチルアミン(10.35 mL, 74.7 mmol)を室温で加え、80℃に加熱した後、DPPA(26.8 mL, 74.7 mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(150 mL)に溶解し、水(3×50 mL)および飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕により精製することにより、標題化合物(11.7 g)を黄色油状物として得た（収率63%）。
MS (ESI+): [M+H]+  373.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.29 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.41-7.45 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.55 (1H, s).
*「NH基」のピークは観察されなかった。【０２４２】
実施例３−Ｄ）
4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-アミン塩酸塩【０２４３】
【化３７】
2011093352.tif 000039
【０２４４】
実施例３−Ｃ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート(900 mg, 2.42 mmol)の酢酸エチル溶液(5 mL)に塩化水素ガスを室温で1時間バブリングした。反応混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物(750 mg)を白色固体として得た（定量的）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.59-7.63 (1H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.81 (1H, s).
*「NH3」のピークは観察されなかった。【０２４５】
実施例３−Ｅ）
1-メチル-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２４６】
【化３８】
2011093352.tif 000040
【０２４７】
実施例３−Ｄ）で得た4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-アミン塩酸塩(200 mg, 0.74 mmol)、実施例１−Ａ）で得た1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(93 mg, 0.74 mmol)およびHATU(419 mg, 1.10 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.15 mL, 1.10 mmol)を室温で加えた後、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、水(3×5 mL)および飽和食塩水(5 mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル〕により精製することにより、標題化合物(70 mg)を黄色固体として得た（収率25%）。
MS (ESI+): [M+H]+  381.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (3H, s), 4.17 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42-7.45 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51-7.56 (3H, m), 8.08 (1H, s).【０２４８】
実施例４
1-エチル-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド【０２４９】
【化３９】
2011093352.tif 000041
【０２５０】
実施例３−Ｅ）と同様にして、実施例３−Ｄ）で得た4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-アミン塩酸塩と実施例２−Ｂ）で得た1-エチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸を用いて、標題化合物(178 mg)を得た（収率58%）。
MS (ESI+): [M+H]+  412.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J = 8.2 Hz), 2.35 (3H, s), 2.63-2.714 (2H, m), 3.27-3.40 (3H, m), 3.55 (1H, J = 9.4 Hz), 3.72-3.76 (1H, m), 4.26 (2H, s), 7.41-7.45 (1H, m), 7.48-7.54 (3H, m), 8.56 (1H, s).【０２５１】
実施例５
エチル5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート【０２５２】
【化４０】
2011093352.tif 000042
【０２５３】
実施例５−Ａ）
エチル 3-ニトリロ-N-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アラニナート【０２５４】
【化４１】
2011093352.tif 000043
【０２５５】
エチル シアノ(ヒドロキシイミノ)エタノアート(50 g, 350 mmol)、水（500 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（400 mL）の混合物に、ハイドロサルファイトナトリウム（183 g, 1050 mmol）をゆっくりと添加した。反応液を室温で2時間撹拌した後、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（500 mL×4）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物21.5 gのうち、12.9 gをTHF（200 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（23 mL）を加えた。混合液を0℃に冷却した後、[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル クロリド（15 g, 67.3 mmol）をゆっくり滴下した。反応液を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテル（100 mL）中に懸濁させ、生じた固体をろ取することにより、標題化合物(8.5 g)を淡褐色固体として得た（収率40%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.73 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.43-7.67 (4H, m).【０２５６】
実施例５−Ｂ）
エチル 5-アミノ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート【０２５７】
【化４２】
2011093352.tif 000044
【０２５８】
実施例５−Ａ）で得たエチル 3-ニトリロ-N-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アラニナート(7.0 g, 22.3 mmol)、ローソン試薬(90％, 6.0 g, 13.4 mmol)およびトルエン(100 mL)の混合物を、80℃で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-50:50)〕により精製することにより、標題化合物(3.4 g)を黄色固体として得た（収率46%）。
MS (ESI+): [M+H]+  331.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.97 (2H, brs), 7.36-7.56 (4H, m).【０２５９】
実施例５−Ｃ）
1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル クロリド【０２６０】
【化４３】
2011093352.tif 000045
【０２６１】
実施例１−Ａ）で得た1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(1.26 g, 10 mmol)、塩化チオニル(3.65 mL, 50 mmol)および酢酸エチル(10 mL)の混合物を、80℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標題化合物(1.45 g)を油状物として得た（収率100%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０２６２】
実施例５−Ｄ）
エチル5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート【０２６３】
【化４４】
2011093352.tif 000046
【０２６４】
実施例５−Ｂ）で得たエチル 5-アミノ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.8 g, 5.45 mmol)、実施例５−Ｃ）で得た1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル クロリド(0.95 g, 6.55 mmol)およびDMA(5 mL)の混合物を、80℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール−水で再結晶することにより、標題化合物(1.8 g)を淡褐色固体として得た（収率75%）。
MS (ESI+): [M+H]+  439.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.23 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43-7.61 (5H, m), 11.60 (1H, s).【０２６５】
実施例６
N-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２６６】
【化４５】
2011093352.tif 000047
【０２６７】
実施例５−Ｄで得たエチル 5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.8 g, 4.1 mmol)のTHF(33 mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL; 1.5Mトルエン溶液、11 mL, 16.4 mmol)を0℃で滴下した。反応液を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応液にロッシェル塩水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン-酢酸エチル混合液中に懸濁させ、生じた固体をろ取することにより、標題化合物(1.46 g)を淡黄色固体として得た（収率90%）。
MS (ESI+): [M+H]+  397.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (1H, t, J = 4.7 Hz), 4.22 (3H, s), 4.28 (2H, s), 5.15 (2H, d, J = 4.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.40-7.58 (5H, m), 10.04 (1H, s).【０２６８】
実施例７
N-{4-(1-ヒドロキシエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２６９】
【化４６】
2011093352.tif 000048
【０２７０】
実施例７−Ａ）
N-{4-ホルミル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２７１】
【化４７】
2011093352.tif 000049
【０２７２】
実施例６で得たN-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(1.26 g, 3.18 mmol)のアセトニトリル(30 mL)-THF(30 mL)混合溶液に、デスマーチン試薬(1.62 g, 3.82 mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応液を室温まで昇温させ、3時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの混合水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン-酢酸エチル混合液中に懸濁させ、生じた固体をろ取することにより、標題化合物(935 mg)を無色固体として得た（収率75%）。
MS (ESI+): [M+H]+  395.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.23 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43-7.62 (5H, m), 10.07 (1H, s), 11.78 (1H, brs).【０２７３】
実施例７−Ｂ）
N-{4-(1-ヒドロキシエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２７４】
【化４８】
2011093352.tif 000050
【０２７５】
実施例７−Ａ）で得たN-{4-ホルミル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(600 mg, 1.52 mmol)のTHF(10 mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド(1.0Mエーテル溶液、4.57 mL, 4.57 mmol)を0℃で滴下した後、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(70:30-30:70)〕により精製することにより、標題化合物(575 mg)を油状物として得た（収率92%）。
MS (ESI+): [M+H]+  411.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.19 (1H, brs), 4.20 (3H, s), 4.26 (2H, s), 5.30-5.42 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.37-7.60 (5H, m), 10.45 (1H, brs).【０２７６】
実施例７−Ｃ）
N-{4-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２７７】
【化４９】
2011093352.tif 000051
【０２７８】
実施例７−Ｄ）
N-{4-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２７９】
【化５０】
2011093352.tif 000052
【０２８０】
実施例７−Ｂ）で得たN-{4-(1-ヒドロキシエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(ラセミ体; 30 mg)を高速液体クロマトグラフィー（機器：K-Prep (ＹＭＣ製)、カラム：CHIRALPAK IC(50mmID×500mmL ダイセル化学工業製)、移動相：A)ヘキサン100％、B)2-プロパノール=100％、混合比：A/B=90/10、流速：80 mL/min、カラム温度：30℃、試料注入量：30 mg(移動相5 mLに溶解))を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮してN-{4-(1-ヒドロキシエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(保持時間小)(14 mg, 93%, >99.9% ee)を得た。
また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮してN-{4-(1-ヒドロキシエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(保持時間大)(12 mg, 80%, 99.1% ee)を得た。
鏡像体過剰率(ee)は高速液体クロマトグラフィー(カラム：CHIRALPAK IC(4.6mmID×250mmL ダイセル化学工業製）、移動相：ヘキサン/2-プロパノール=90/10、流速：1.0 mL/min、カラム温度：30℃、試料濃度：0.5 mg/mL(移動相)、注入量：10μL)を用いて測定した。
N-{4-(1-ヒドロキシエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(保持時間小):
MS (ESI+): [M+H]+  411.
N-{4-(1-ヒドロキシエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(保持時間大):
MS (ESI+): [M+H]+  411.【０２８１】
実施例８
N-{4-(メトキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２８２】
【化５１】
2011093352.tif 000053
【０２８３】
実施例６で得たN-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(20 mg, 0.050 mmol)、濃硫酸(0.0053 mL)およびメタノール(0.5 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射により加熱した（100℃、10分間）。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(80:20-50:50)〕により精製することにより、標題化合物(16 mg)を油状物として得た（収率78%）。
MS (ESI+): [M+H]+  411.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.58 (3H, s), 4.22 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.40-7.58 (5H, m), 9.96 (1H, s).【０２８４】
実施例９−１
N-{4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２８５】
【化５２】
2011093352.tif 000054
【０２８６】
実施例９−２
N-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-{ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２８７】
【化５３】
2011093352.tif 000055
【０２８８】
実施例５−Ｄ）で得たエチル 5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(130 mg, 0.30 mmol)のTHF(3 mL)溶液にメチルリチウム(1.0M溶液、1.5 mL)を-78℃で滴下し、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(80:20-0:100)〕により精製することにより、N-{4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(実施例９−１；20 mg, 収率16%）を油状物として、またN-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-{ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(実施例９−２；17 mg, 収率13%）を油状物としてそれぞれ得た。
N-{4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド：
MS (ESI+): [M+H]+  425.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72 (6H, s), 2.41 (1H, brs), 4.21 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.38-7.63 (5H, m), 10.74 (1H, s).
N-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-{ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド：
MS (ESI+): [M+H]+  441.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71 (6H, d, J = 3.8 Hz), 2.45 (1H, s), 3.92 (1H, brs), 4.20 (3H, s), 6.00 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43-7.84 (5H, m), 10.74 (1H, s).【０２８９】
実施例１０
1-メチル-N-{4-(1-メチルエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２９０】
【化５４】
2011093352.tif 000056
【０２９１】
実施例９−１で得たN-{4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(10 mg, 0.024 mmol)、トリエチルシラン(0.019 mL, 0.118 mmol)およびトリフルオロ酢酸(1 mL)の混合物を50℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(80:20-20:80)〕により精製することにより、標題化合物(3 mg)を油状物として得た（収率30%）。
MS (ESI+): [M+H]+  409.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.92-3.04 (1H, m), 4.20 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.39-7.74 (6H, m).【０２９２】
実施例１１
N-{4-エチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２９３】
【化５５】
2011093352.tif 000057
【０２９４】
実施例７−Ｂ）で得たN-{4-(1-ヒドロキシエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(30 mg, 0.073 mmol)、トリエチルシラン(0.035 mL, 0.22 mmol)およびトリフルオロ酢酸(1 mL)の混合物を50℃で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(70:30-0:100)〕により精製することにより、標題化合物(23 mg)を油状物として得た（収率80%）。
MS (ESI+): [M+H]+  395.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.18 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.38-7.61 (5H, m), 7.81 (1H, brs).【０２９５】
実施例１２
N-{4-エテニル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２９６】
【化５６】
2011093352.tif 000058
【０２９７】
実施例７−Ｂ）で得たN-{4-(1-ヒドロキシエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(20 mg, 0.050 mmol)、塩化メタンスルホニル(0.0058 mL, 0.075 mmol)、DBU(0.030 mL, 0.20 mmol)およびTHF(1 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(70:30-0:100)〕により精製することにより、標題化合物(4.6 mg)を油状物として得た（収率23%）。
MS (ESI+): [M+H]+  393.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.20 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.51 (1H, dd, J = 11.1, 1.3 Hz), 6.06 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 6.61-6.73 (2H, m), 7.42-7.64 (5H, m), 8.05 (1H, brs).【０２９８】
実施例１３
N-{4-(1-ヒドロキシプロピル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０２９９】
【化５７】
2011093352.tif 000059
【０３００】
実施例７−Ｂ）と同様にして実施例７−Ａ）で得たN-{4-ホルミル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドとエチルマグネシウムブロミドから、標題化合物(156 mg)を油状物として得た（収率58%）。
MS (ESI+): [M+H]+  425.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.76-2.07 (2H, m), 3.24-3.76 (1H, m), 4.19 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.11-5.22 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.36-7.58 (5H, m), 10.38-10.57 (1H, m).【０３０１】
実施例１４
1-メチル-N-{4-プロピル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０３０２】
【化５８】
2011093352.tif 000060
【０３０３】
実施例１１と同様にして実施例１３で得たN-{4-(1-ヒドロキシプロピル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドから、標題化合物(82 mg)を油状物として得た（収率84%）。
MS (ESI+): [M+H]+  409.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.78 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 2.60-2.72 (2H, m), 4.20 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.40-7.62 (5H, m), 7.73 (1H, brs).【０３０４】
実施例１５
N-{4-(1-ヒドロキシブチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０３０５】
【化５９】
2011093352.tif 000061
【０３０６】
実施例７−Ｂ）と同様にして実施例７−Ａ）で得たN-{4-ホルミル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドとn-プロピルマグネシウムブロミドから、標題化合物(145 mg)を油状物として得た（収率87%）。
MS (ESI+): [M+H]+  439.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36-1.57 (2H, m), 1.77-2.00 (2H, m), 3.11 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.20 (3H, s), 4.26 (2H, s), 5.18-5.27 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37-7.58 (5H, m), 10.40 (1H, s).【０３０７】
実施例１６
N-{4-ブチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０３０８】
【化６０】
2011093352.tif 000062
【０３０９】
実施例１１と同様にして実施例１５で得たN-{4-(1-ヒドロキシブチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドから、標題化合物(130 mg)を油状物として得た（収率93%）。
MS (ESI+): [M+H]+  423.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.48 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.20 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.39-7.62 (5H, m), 7.74 (1H, brs).【０３１０】
実施例１７
1-メチル-N-{4-(トリフルオロメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０３１１】
【化６１】
2011093352.tif 000063
【０３１２】
実施例１７−Ａ）
2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド【０３１３】
【化６２】
2011093352.tif 000064
【０３１４】
[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル(45.2 g, 244 mmol)、ジチオリン酸 O,O-ジエチル(50.0 g, 269 mmol）および4M塩化水素−酢酸エチル溶液（500 mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水、1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン(500 mL)中に懸濁させ、生じた固体をろ取することにより、標題化合物(35 g)を無色固体として得た（収率65%）。
MS (ESI+): [M+H]+  220.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14 (2H, s), 6.66 (1H, brs), 7.37-7.88 (5H, m).【０３１５】
実施例１７−Ｂ）
エチル 4-(トリフルオロメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０３１６】
【化６３】
2011093352.tif 000065
【０３１７】
実施例１７−Ａ）で得た2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド(11.0 g, 50 mmol)、エチル 2-クロロ-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノアート(11.0 g, 50 mmol)および酢酸(100 mL)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(97:3-80:20)〕により精製することにより、標題化合物(11.4 g)を油状物として得た（収率60%）。
MS (ESI+): [M+H]+  384.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, s), 7.47-7.66 (4H, m).【０３１８】
実施例１７−Ｃ）
4-(トリフルオロメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０３１９】
【化６４】
2011093352.tif 000066
【０３２０】
実施例１７−Ｂ）で得たエチル 4-(トリフルオロメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(5.5 g, 14.4 mmol)、THF(50 mL)およびエタノール(25 mL)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(43 mL, 43 mmol)を0℃で加えた後、反応液を室温まで昇温し1時間撹拌した。反応液に1M塩酸(50 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標題化合物(5.1 g)を黄色固体として得た（収率100%）。
MS (ESI+): [M+H]+  356.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.41 (2H, s), 7.42-7.71 (4H, m), 8.36 (1H, brs).【０３２１】
実施例１７−Ｄ）
tert-ブチル {4-(トリフルオロメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート【０３２２】
【化６５】
2011093352.tif 000067
【０３２３】
実施例１７−Ｃ）で得た4-(トリフルオロメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(4.5 g, 12.7 mmol)、DPPA(5.5 mL)、トリエチルアミン(7.0 mL)およびtert-ブタノール(50 mL)の混合物を80℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(97:3-90:10)〕により精製することにより、標題化合物(2.7 g)を油状物として得た（収率50%）。
MS (ESI+): [M+H]+  427.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 4.27 (2H, s), 7.33-7.59 (5H, m).【０３２４】
実施例１７−Ｅ）
4-(トリフルオロメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-アミン【０３２５】
【化６６】
2011093352.tif 000068
【０３２６】
実施例１７−Ｄ）で得たtert-ブチル {4-(トリフルオロメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート(1.28 g, 3.0 mmol)、濃塩酸(5 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を50℃で3分間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(90:10-70:30)〕により精製することにより、標題化合物(624 mg)を淡黄色固体として得た（収率64%）。
MS (ESI+): [M+H]+  327.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.19 (2H, s), 4.36 (2H, brs), 7.39-7.61 (4H, m).【０３２７】
実施例１７−Ｆ）
1-メチル-N-{4-(トリフルオロメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０３２８】
【化６７】
2011093352.tif 000069
【０３２９】
実施例１７−Ｅ）で得た4-(トリフルオロメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-アミン(33 mg, 0.10 mmol)と実施例５−Ｃ）で得た1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル クロリド(15 mg, 0.10 mmol)の混合物を120℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-70:30)〕により精製することにより、標題化合物(27 mg)を淡黄色固体として得た（収率62%）。
MS (ESI+): [M+H]+  435.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.20 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.43-7.62 (5H, m), 8.69 (1H, brs).【０３３０】
実施例１８
N-{4-アセチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０３３１】
【化６８】
2011093352.tif 000070
【０３３２】
実施例７−Ｂ）で得たN-{4-(1-ヒドロキシエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(30 mg, 0.073 mmol)のアセトニトリル(1 mL)溶液に、デスマーチン試薬(37 mg, 0.088 mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応液を室温まで昇温させ、3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することより標題化合物(29 mg)を無色固体として得た（収率97%）。
MS (ESI+): [M+H]+  409.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 (3H, s), 4.23 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42-7.64 (5H, m), 12.29 (1H, s).【０３３３】
実施例１９
tert-ブチル3-({4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート【０３３４】
【化６９】
2011093352.tif 000071
【０３３５】
実施例１９−Ａ）
2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド【０３３６】
【化７０】
2011093352.tif 000072
【０３３７】
[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル(25 g, 135 mmol)、ジチオリン酸 O,O-ジエチル(27.5 mL, 148 mmol)および4M塩化水素−酢酸エチル溶液(500 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴下で水（200 mL）を加えた後、有機層を分離し、水（200 mL）で2回、0.2N水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）および飽和食塩水(200 mL)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(2:1)〕により精製することにより、標題化合物(27 g)を淡黄色油状物として得た（収率92%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 219.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14 (2H, s), 6.63 (1H, brs), 7.45-7.66 (4H, m). 
*プロトン１個分のピークは観察されなかった。【０３３８】
実施例１９−Ｂ）
エチル 4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０３３９】
【化７１】
2011093352.tif 000073
【０３４０】
実施例１９−Ａ）で得た2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド(20.6 g, 94  mmol)およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(16.4 mL, 112 mmol)のピリジン（60 mL）−エタノール（60 mL）溶液を室温で2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで2回共沸した後、酢酸エチルで希釈し、0.2M塩酸および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(10:1-2:1)〕により精製することにより、標題化合物(15.9 g)を淡黄色油状物として得た（収率78%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 329.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (3H, s), 4.24-4.37 (4H, m), 7.41-7.63 (4H, m).【０３４１】
実施例１９−Ｃ）
4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０３４２】
【化７２】
2011093352.tif 000074
【０３４３】
実施例１９−Ｂ）で得たエチル 4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(15.9 g, 48 mmol)のエタノール（60 mL）−THF(30 mL)溶液に4M水酸化ナトリウム水溶液（36 mL）を加えて、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、氷浴下1M塩酸（150 mL）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン−酢酸エチルから結晶化することにより、標題化合物(12.1 g)を無色結晶として得た（収率65%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 302.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.55-7.80 (4H, m), 13.23 (1H, brs).【０３４４】
実施例１９−Ｄ）
tert-ブチル {4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート【０３４５】
【化７３】
2011093352.tif 000075
【０３４６】
実施例１９−Ｃ）で得た4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(9.47 g, 31.4 mmol)、DPPA(16.9 mL, 78.6 mmol)、トリエチルアミン（17.4 mL, 126 mmol）およびtert-ブタノール（100 mL）の混合物を90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(97:3-1:1)〕により精製することにより、標題化合物(8.26 g)を淡黄色油状物として得た（収率71%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 372.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.29 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.40 (1H, brs), 7.32-7.59 (4H, m).【０３４７】
実施例１９−Ｅ）
tert-ブチル3-({4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート【０３４８】
【化７４】
2011093352.tif 000076
【０３４９】
実施例１９−Ｄ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート(780 mg, 2.09 mmol)のエタノール（1.2 mL）溶液に濃塩酸（3 mL）を滴下し、室温で10分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（4.5 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9-10付近にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMF（7 mL）に溶解させ、0℃で1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(460 mg, 2.09 mmol）、N,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（TCFH）(586 mg, 2.09 mmol)およびDIEA(2.62 mL, 15.0 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3.5時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕により精製することにより、標題化合物(422 mg)を黄色油状物として得た（収率43%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 469.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.19 (2H, td, J= 7.8, 4.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.36-2.51 (1H, m), 2.94-3.11 (1H, m), 3.39 (1H, dt, J = 10.9, 7.6 Hz), 3.49-3.76 (3H, m), 4.26 (2H, s), 7.36-7.63 (4H, m).【０３５０】
実施例２０
N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩【０３５１】
【化７５】
2011093352.tif 000077
【０３５２】
実施例１９−Ｅ）で得たtert-ブチル 3-({4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(258 mg, 0.549 mmol)の酢酸エチル（0.5 mL）溶液に4M塩化水素−酢酸エチル溶液（4 mL）を加えて、室温で2時間撹拌した。析出した白色固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、標題化合物(199 mg)を黄色油状物として得た（収率89%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 369.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-2.10 (1H, m), 2.13-2.30 (1H, m), 2.31-2.41 (3H, m), 3.11-3.32 (3H, m), 3.33-3.57 (2H, m), 4.33 (2H, s), 7.45-7.89 (4H, m), 9.13 (1H, brs), 9.45 (1H, brs), 10.91 (1H, s).【０３５３】
実施例２１
1-アセチル-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド【０３５４】
【化７６】
2011093352.tif 000078
【０３５５】
実施例２０で得たN-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩(130 mg, 0.32 mmol)を水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて、5分間撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（3 mL）に溶解させ、0℃で塩化アセチル（25μL, 0.35 mmol）を加えて、同温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール(1:0-7:3)〕により精製することにより、標題化合物(95 mg)を無色油状物として得た（収率72%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 412.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.09 (3H, m), 2.13-2.30 (1H, m), 2.31-2.47 (4H, m), 3.00-3.26 (1H, m), 3.39-3.93 (4H, m), 4.26 (2H, d, J= 3.0 Hz), 7.39-7.59 (4H, m), 7.68-8.10 (1H, m).【０３５６】
実施例２２
1-(メチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド【０３５７】
【化７７】
2011093352.tif 000079
【０３５８】
実施例２２−Ａ）
1-(メチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド【０３５９】
【化７８】
2011093352.tif 000080
【０３６０】
実施例２０で得たN-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩(1.52 g, 4.11 mmol)およびTHF（10 mL）の混合物に、0℃でトリエチルアミン（855 μL, 6.17 mmol）および塩化メタンスルホニル（478 μL, 6.17 mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(9:1-0:1)〕により精製した後、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化することにより、標題化合物(890 mg)を無色結晶として得た（収率48%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 447.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13-2.35 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.10-3.25 (1H, m), 3.42-3.63 (3H, m), 3.63-3.77 (1H, m), 4.27 (2H, s), 7.41-7.59 (4H, m), 7.64 (1H, s).【０３６１】
実施例２２−Ｂ）
(3R)-1-(メチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド【０３６２】
【化７９】
2011093352.tif 000081
【０３６３】
(3S)-1-(メチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド【０３６４】
【化８０】
2011093352.tif 000082
【０３６５】
実施例２２−Ａ）で得た1-(メチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド（ラセミ体；600 mg）を高速液体クロマトグラフィー（カラム：CHIRALCEL OD（50 mmID×500 mmL ダイセル化学工業製）、移動相：ヘキサン/エタノール = 80/20）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して1-(メチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド(保持時間小)（292 mg, 97％, >99.9％ee)を得た。また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して1-(メチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド(保持時間大)(293 mg, 98％, >99.9％ee)を得た。
1-(メチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド（保持時間小)：
MS (ESI+)： [M+H]+ 448.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.18-2.34 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.11-3.26 (1H, m), 3.39-3.62 (3H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 4.27 (2H, s), 7.31-7.60 (4H, m), 7.66 (1H, s).
1-(メチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド（保持時間大)：
MS (ESI+)： [M+H]+ 448.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20-2.35 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.10-3.26 (1H, m), 3.40-3.63 (3H, m), 3.63-3.77 (1H, m), 4.27 (2H, s), 7.36-7.61 (4H, m), 7.66 (1H, s).【０３６６】
実施例２３
N1-エチル-N3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-1,3-ジカルボキサミド【０３６７】
【化８１】
2011093352.tif 000083
【０３６８】
実施例２０で得たN-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩(58 mg, 0.16 mmol)を水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて、5分間撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をTHF（3 mL）に溶解させ、イソシアン酸エチル（14μL, 0.17 mmol）およびDIEA（27μL, 0.16 mmol）を加えて、2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕により精製することにより、標題化合物(27 mg)を黄色油状物として得た（収率39%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 440.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.24 (1H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 3.06-3.39 (4H, m), 3.43-3.62 (2H, m), 3.65-3.79 (1H, m), 4.25 (3H, s), 7.35-7.59 (4H, m), 8.81 (1H, d, J = 9.8 Hz).【０３６９】
実施例２４
3-メチル-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}イソオキサゾール-4-カルボキサミド【０３７０】
【化８２】
2011093352.tif 000084
【０３７１】
実施例１９−Ｄ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート(680 mg, 1.83 mmol)のエタノール（2 mL）溶液に濃塩酸（1 mL）を滴下し、室温で10分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9-10付近にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMF（5 mL）に溶解させ、0℃で3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(232 mg, 1.83 mmol）、N,N,N’,N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(TCFH)(575 mg, 2.01 mmol)およびDIEA(1.59 mL, 9.13 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕により精製することにより、標題化合物(257 mg)を黄色油状物として得た（収率37%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 381.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.30 (2H, s), 7.40-7.73 (5H, m), 8.84 (1H, brs).【０３７２】
実施例２５
N,1-ジメチル-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０３７３】
【化８３】
2011093352.tif 000085
【０３７４】
実施例３−Ｅ）で得た1-メチル-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(54 mg, 0.14 mmol)およびヨードメタン（13μL, 0.213 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、氷浴下水素化ナトリウム（60％；10 mg, 0.213 mmol）を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕により精製することにより、標題化合物(11.8 mg)を黄色油状物として得た（収率21%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 394.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13 (3H, s), 3.34 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.27 (2H, s), 5.76 (1H, brs), 7.21-7.30 (1H, m), 7.42-7.65 (4H, m).【０３７５】
実施例２６
2,5-ジメチル-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フラン-3-カルボキサミド【０３７６】
【化８４】
2011093352.tif 000086
【０３７７】
実施例１９−Ｄ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート(297 mg, 0.80 mmol)のエタノール（1 mL）溶液に濃塩酸（2 mL）を滴下し、室温で10分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）を加え塩基性にし、THF(5 mL)で希釈した。同温で2,5-ジメチルフラン-3-カルボニル クロリド(254 mg, 1.60 mmol)のTHF（2 mL）溶液を滴下した後、室温で反応液を30分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕により精製、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化することにより、標題化合物(227 mg)を無色結晶として得た（収率72%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 394.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.32-7.63 (5H, m).【０３７８】
実施例２７
N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}チオフェン-3-カルボキサミド【０３７９】
【化８５】
2011093352.tif 000087
【０３８０】
実施例２６と同様にして、実施例１９−Ｄ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマートとチオフェン-3-カルボニル クロリドを用いて、標題化合物(213 mg)を得た（収率66%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 382.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.39-7.49 (3H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.72 (1H, brs), 7.98-8.05 (1H, m).【０３８１】
実施例２８
2-クロロ-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-3-カルボキサミド【０３８２】
【化８６】
2011093352.tif 000088
【０３８３】
実施例２６と同様にして、実施例１９−Ｄ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマートと2-クロロピリジン-3-カルボニル クロリドを用いて、標題化合物(186 mg)を得た（収率56%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 411.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (3H, s), 4.31 (2H, s), 7.39-7.50 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz), 8.94 (1H, brs).【０３８４】
実施例２９
N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩【０３８５】
【化８７】
2011093352.tif 000089
【０３８６】
実施例２９−Ａ）
tert-ブチル 3-({4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート【０３８７】
【化８８】
2011093352.tif 000090
【０３８８】
実施例１９−Ｄ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート(1.10 g, 2.95 mmol)のエタノール（2.0mL）溶液に濃塩酸（4.0 mL）を滴下し、室温で10分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（6 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9-10付近にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（9 mL）に溶解させ、0℃で1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(812 mg, 3.54 mmol）、HATU(1.35 g, 3.54 mmol)およびDIEA(257μL, 1.48 mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2.5時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕により精製することにより、標題化合物(862 mg)を黄色油状物として得た（収率61%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 483.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.47-1.63 (2H, m), 1.78-1.94 (1H, m), 2.18 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.40 (3H, s), 2.50-2.69 (1H, m), 3.46 (2H, brs), 3.67 (2H, d, J = 2.7 Hz), 4.25 (2H, s), 7.33-7.63 (4H, m). 
*「NH基」のピークは観察されなかった。【０３８９】
実施例２９−Ｂ）
N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩【０３９０】
【化８９】
2011093352.tif 000091
【０３９１】
実施例２０と同様にして、実施例２９−Ａ）で得たtert-ブチル3-({4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、標題化合物(764 mg)を得た（収率100%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 383.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.64 (1H, m), 1.69-1.85 (2H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.70-3.05 (2H, m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.28 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.35 (2H, s), 7.51-7.68 (3H, m), 7.72 (1H, s), 8.99 (1H, d, J = 10.2 Hz), 9.26 (1H, brs), 10.97 (1H, s).【０３９２】
実施例３０
1-(エチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド【０３９３】
【化９０】
2011093352.tif 000092
【０３９４】
実施例２０で得たN-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩(540 mg, 1.46 mmol)とTHF（3 mL）の混合物に、0℃でトリエチルアミン（304μL, 2.19 mmol）およびエタンスルホニルクロリド（90％；231μL, 2.19 mmol）を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-0:1)〕により精製した後、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物(296 mg)を無色結晶として得た（収率44%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 461.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.28 (2H, quintet, J = 6.7 Hz), 2.36 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.12-3.25 (1H, m), 3.46-3.63 (3H, m), 3.68-3.80 (1H, m), 4.26 (2H, s), 7.38-7.64 (4H, m), 7.83 (1H, s).【０３９５】
実施例３１
N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]ピロリジン-3-カルボキサミド【０３９６】
【化９１】
2011093352.tif 000093
【０３９７】
実施例２０で得たN-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩(510 mg, 1.38 mmol)とTHF（3 mL）の混合物に、0℃でトリエチルアミン（287μL, 2.07 mmol）および2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル クロリド（378 mg, 2.07 mmol）を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-0:1)〕により精製した後、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化することにより、標題化合物(158 mg)を無色結晶として得た（収率22%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 515.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24-2.35 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.10-3.22 (1H, m), 3.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.64-3.80 (2H, m), 3.86 (2H, q, J = 9.3 Hz), 4.28 (2H, s), 7.39-7.60 (5H, m).【０３９８】
実施例３２
N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピロリジン-3-カルボキサミド【０３９９】
【化９２】
2011093352.tif 000094
【０４００】
実施例２０で得たN-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩(500 mg, 1.35 mmol)およびTHF（3 mL）の混合物に、0℃でトリエチルアミン（281μL, 2.03 mmol）およびトリフルオロメタンスルホニル クロリド（214μL, 2.03 mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-0:1)〕により精製した後、ヘキサン−ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、標題化合物(200 mg)を無色結晶として得た（収率30%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 501.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.26-2.45 (5H, m), 3.19 (1H, quintet, J = 7.4 Hz), 3.60-3.98 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.38 (1H, s), 7.41-7.61 (4H, m).【０４０１】
実施例３３
N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド 塩酸塩【０４０２】
【化９３】
2011093352.tif 000095
【０４０３】
実施例３３−Ａ）
tert-ブチル 4-({4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート【０４０４】
【化９４】
2011093352.tif 000096
【０４０５】
実施例１９−Ｄ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート(783 mg, 2.10 mmol)のエタノール（3.0 mL）溶液に濃塩酸（4.0 mL）を滴下し、室温で10分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（6 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9-10付近にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（9 mL）に溶解させ、0℃で1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(578 mg, 2.52 mmol）、HATU(958 mg, 2.52 mmol)およびDIEA(183μL, 1.05 mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2.5時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕により精製することにより、標題化合物(424 mg)を黄色油状物として得た（収率42%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 484.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.65-1.81 (2H, m), 1.81-1.96 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.46 (1H, tt, J = 11.4, 3.8 Hz), 2.70-2.88 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.26 (2H, s), 7.33-7.63 (5H, m).【０４０６】
実施例３３−Ｂ）
N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド 塩酸塩【０４０７】
【化９５】
2011093352.tif 000097
【０４０８】
実施例２０と同様にして、実施例３３−Ａ）で得たtert-ブチル4-({4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、標題化合物(363 mg)を得た（収率100%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 383.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-2.00 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.77-2.97 (3H, m), 3.27 (2H, brs), 4.32 (2H, s), 7.52-7.66 (3H, m), 7.70 (1H, s), 8.65 (1H, brs), 8.97 (1H, brs), 10.64 (1H, s).【０４０９】
実施例３４
1-(メチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-3-カルボキサミド【０４１０】
【化９６】
2011093352.tif 000098
【０４１１】
実施例２２と同様にして、実施例２９−Ｂ）で得たN-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、標題化合物(106 mg)を得た（収率64%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 461.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.69-2.13 (4H, m), 2.41 (3H, brs), 2.76 (1H, brs), 2.82 (3H, s), 3.16-3.39 (2H, m), 3.48 (2H, brs), 4.28 (2H, s), 7.39-7.66 (4H, m), 8.22 (1H, brs).【０４１２】
実施例３５
1-アセチル-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-3-カルボキサミド【０４１３】
【化９７】
2011093352.tif 000099
【０４１４】
実施例２１と同様にして、実施例２９−Ｂ）で得たN-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、標題化合物(79 mg)を得た（収率52%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 426.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.61 (2H, m), 1.86 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.33-2.43 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.63-2.75 (1H, m), 3.39 (1H, ddd, J = 13.0, 8.6, 4.2 Hz), 3.48-3.65 (2H, m), 4.22 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.26 (2H, s), 7.39-7.64 (4H, m), 9.21 (1H, brs).【０４１５】
実施例３６
N1-エチル-N3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-1,3-ジカルボキサミド【０４１６】
【化９８】
2011093352.tif 000100
【０４１７】
実施例２３と同様にして、実施例２９−Ｂ）で得たN-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、標題化合物(105 mg)を得た（収率65%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 455.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54 (2H, dq, J = 9.8, 4.9 Hz), 1.81 (1H, m), 2.26-2.40 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.62-2.73 (1H, m), 3.10-3.47 (5H, m), 4.13-4.30 (3H, m), 4.37-4.53 (1H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.56 (1H, s), 9.68 (1H, s).【０４１８】
実施例３７
1-(メチルスルホニル)-N-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド【０４１９】
【化９９】
2011093352.tif 000101
【０４２０】
実施例２２と同様にして、実施例３３−Ｂ）で得たN-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、標題化合物(101 mg)を得た（収率59%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 461.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.86-2.11 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.42-2.57 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.85-2.99 (2H, m), 3.81 (2H, dt, J =12.3, 3.9 Hz), 4.27 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.40-7.60 (4H, m).【０４２１】
実施例３８
N1-エチル-N4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-1,4-ジカルボキサミド【０４２２】
【化１００】
2011093352.tif 000102
【０４２３】
実施例２３と同様にして、実施例３３−Ｂ）で得たN-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、標題化合物(83 mg)を得た（収率49%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 455.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32-1.55 (2H, m), 1.69 (2H, d, J = 10.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2.58-2.76 (3H, m), 2.96-3.09 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.27 (2H, s), 6.43 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.43-7.73 (4H, m), 10.27 (1H, brs).【０４２４】
実施例３９
1-シアノ-N-｛4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル｝シクロプロパンカルボキサミド【０４２５】
【化１０１】
2011093352.tif 000103
【０４２６】
実施例３９−Ａ）
4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-アミン【０４２７】
【化１０２】
2011093352.tif 000104
【０４２８】
実施例１９−Ｄ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート(5.96 g, 16.0 mmol)のエタノール（5 mL）溶液に濃塩酸（10 mL）を滴下し、室温で10分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9-10付近にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、標題化合物（4.30 g）を褐色油状物として得た(収率99%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 272.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25 (3H, s), 3.25 (2H, brs), 4.20 (2H, s), 7.38-7.61 (4H, m).【０４２９】
実施例３９−Ｂ）
1-シアノ-N-｛4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル｝シクロプロパンカルボキサミド【０４３０】
【化１０３】
2011093352.tif 000105
【０４３１】
実施例３９−Ａ）で得た4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-アミンのDMF溶液（0.16M；500μl, 80μmol）、1−シアノシクロプロパンカルボン酸のDMF溶液（0.192M；500μl, 96μmol）、HATUのDMF溶液（0.192M；500μl, 96μmol）、およびDIEAのDMF溶液（0.384M；500μl, 192μmol）を室温で混合し、60℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（3.5 mL）および2％炭酸水素ナトリウム水溶液（1.0 mL）を加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残留物をDMSO−メタノール（1：1）（1 mL）に溶かし、分取HPLCにて精製することにより、標題化合物(13.4 mg)を得た。
MS（ESI+）： [M+H]+  365.【０４３２】
上記の方法に従って製造した実施例化合物（実施例４０−１４４）を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。【０４３３】
【表１−１】
2011093352.tif 000106
【０４３４】
【表１−２】
2011093352.tif 000107
【０４３５】
【表１−３】
2011093352.tif 000108
【０４３６】
【表１−４】
2011093352.tif 000109
【０４３７】
【表１−５】
2011093352.tif 000110
【０４３８】
【表１−６】
2011093352.tif 000111
【０４３９】
【表１−７】
2011093352.tif 000112
【０４４０】
【表１−８】
2011093352.tif 000113
【０４４１】
【表１−９】
2011093352.tif 000114
【０４４２】
【表１−１０】
2011093352.tif 000115
【０４４３】
【表１−１１】
2011093352.tif 000116
【０４４４】
【表１−１２】
2011093352.tif 000117
【０４４５】
【表１−１３】
2011093352.tif 000118
【０４４６】
【表１−１４】
2011093352.tif 000119
【０４４７】
【表１−１５】
2011093352.tif 000120
【０４４８】
【表１−１６】
2011093352.tif 000121
【０４４９】
【表１−１７】
2011093352.tif 000122
【０４５０】
【表１−１８】
2011093352.tif 000123
【０４５１】
実施例１４５
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４５２】
【化１０４】
2011093352.tif 000124
【０４５３】
実施例１４５−Ａ）
(3-クロロ-5-フルオロフェニル)アセトニトリル【０４５４】
【化１０５】
2011093352.tif 000125
【０４５５】
3-クロロ-5-フルオロベンジルブロミド（58.23 g, 260 mmol）および酢酸（5.35 mL, 93.6 mmol）のトルエン（260 mL）溶液に、シアン化ナトリウム（48.57 g, 990 mmol）および塩化ベンジルトリブチルアンモニウム(5.68 g, 18.2 mmol)の水溶液（195 mL）を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。有機層を分離し、水（200 mL）および飽和食塩水(200 mL)の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕により精製することにより、標題化合物(44.89 g)を茶色油状物として得た（収率100%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.74 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.05-7.13 (1H, m), 7.15 (1H, s).【０４５６】
実施例１４５−Ｂ）
2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)エタンチオアミド【０４５７】
【化１０６】
2011093352.tif 000126
【０４５８】
実施例１４５−Ａ）で得た(3-クロロ-5-フルオロフェニル)アセトニトリル(46.3 g, 273 mmol)、ジチオリン酸 O,O-ジエチル(47.4 mL, 300 mmol)および4M塩化水素−酢酸エチル溶液(546 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴下で水（300 mL）を加えた後、有機層を分離し、水（400 mL）で3回、0.2N水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）および飽和食塩水(200 mL)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、氷浴下、ヘキサン（400 mL）で処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサン（100 mL）で2回洗浄することにより、標題化合物(36.05 g)を白色固体として得た（収率67%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 204.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.03 (2H, s), 6.70 (1H, brs), 6.90-7.02 (1H, m), 7.01-7.15 (2H, m), 7.61 (1H, brs).【０４５９】
実施例１４５−Ｃ）
エチル 2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０４６０】
【化１０７】
2011093352.tif 000127
【０４６１】
実施例１４５−Ｂ）で得た2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)エタンチオアミド(51.17 g, 251 mmol)およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(44 mL, 301 mmol)のピリジン（150 mL）−エタノール（150 mL）溶液を室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで2回共沸した後、酢酸エチルで希釈し、0.2M塩酸および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1)〕により精製することにより、標題化合物(70.26 g)を淡黄色固体として得た（収率89%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 314.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.71 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.90-6.97 (1H, m), 7.02 (1H, dt, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.10 (1H, s).【０４６２】
実施例１４５−Ｄ）
2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０４６３】
【化１０８】
2011093352.tif 000128
【０４６４】
実施例１４５−Ｃ）で得たエチル 2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(70.3 g, 224 mmol)のエタノール（335 mL）溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液（56 mL）を加えて、3時間撹拌した。氷浴下、6N塩酸（78 mL）および水（200 mL）を加えた。析出した白色固体をろ取し、水（150 mL）で2回洗浄することにより、標題化合物(61.4 g)を白色固体として得た（収率65%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 285.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.20-7.28 (1H, m), 7.30-7.41 (2H, m).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０４６５】
実施例１４５−Ｅ）
tert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【０４６６】
【化１０９】
2011093352.tif 000129
【０４６７】
実施例１４５−Ｄ）で得た2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(61.4 g, 215 mmol)、DPPA(88.9 g, 323 mmol)、トリエチルアミン（89 mL, 645 mmol）およびtert-ブタノール（500 mL）の混合物を90℃で2.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた反応混合物を酢酸エチル（600 mL）で希釈し、0.2M水酸化ナトリウム水溶液（300 mL）で2回、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-2:1)〕により精製し、ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物(54.63 g)を淡黄色固体として得た（収率71%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 357.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.29 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.40 (1H, brs), 6.88-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, dt, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.08 (1H, s).【０４６８】
実施例１４５−Ｆ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４６９】
【化１１０】
2011093352.tif 000130
【０４７０】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート(15.0 g, 42 mmol)のエタノール（60 mL）溶液に濃塩酸（30 mL）を0℃で滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（40 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150 mL)でpH 10-11付近にし、酢酸エチル（300 mL）で2回抽出した。有機層を飽和食塩水(200 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（84 mL）に溶解させ、0℃で実施例１−Ａ）で得た1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(6.36 g, 50.4 mmol）、HATU(19.16 g, 50.4 mmol)およびDIEA(3.66 mL, 21 mmol)を加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌した後、水（300 mL）を加えて酢酸エチル(300 mL)で2回抽出した。有機層を水（300 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)で2回、および飽和食塩水(300 mL)の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕で精製し、酢酸エチル−ヘプタンから結晶化することにより、標題化合物の粗結晶（8.02 g）を無色結晶として得た。
上述の方法を繰り返すことによって得られた粗結晶(11.8 g)に酢酸エチル(60 mL)を加え、85℃に加熱して溶解させた。溶液を除塵ろ過し、酢酸エチル(20 mL)で洗いこみを行った。ろ液を85℃まで加温した後、ヘプタン(80 mL)を滴下した。溶液を60℃まで冷却し30分間撹拌した後、さらにヘプタン(60 mL)を滴下し30分間撹拌した。その後室温で1時間、および0℃で1時間撹拌した後、生じた結晶をろ取し、ヘプタン−酢酸エチル混合溶媒(9:1, 50 mL×2)で洗浄することにより、標題化合物(10.9 g)を無色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+  365.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.21 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.89-7.04 (2H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.72 (1H, brs).
mp 159-161℃【０４７１】
実施例１４６
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド【０４７２】
【化１１１】
2011093352.tif 000131
【０４７３】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート(500 mg, 1.40 mmol)、濃塩酸(1 mL)およびエタノール(2 mL)の混合物を50℃で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をDMF(3 mL)に溶解させ、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(216 mg, 1.54 mmol)、HATU(585 mg, 1.54 mmol)およびDIEA(0.12 mL, 0.70 mmol)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル-メタノール(100:0-80:20)〕により精製した。得られた固体をヘプタン−酢酸エチルで再結晶することにより、標題化合物(40 mg)を淡褐色固体として得た（収率8%）。
MS (ESI+): [M+H]+  379.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.90-7.01 (2H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.81 (1H, s).
mp 125-128℃【０４７４】
実施例１４７
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４７５】
【化１１２】
2011093352.tif 000132
【０４７６】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（240mg, 0.67mmol）を12M塩酸(1 mL)およびエタノール(1 mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をDMF（2 mL）に溶解し、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(94 mg, 0.67mmol)、HATU(307 mg, 0.81 mmol)およびDIEA(0.058 mL, 0.34 mmol)を室温で加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-50:50)〕により精製することにより、標題化合物(102 mg)を淡褐色粉末として得た（収率40%）。
MS (ESI+): [M+H]+  379.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.13 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.84-7.04 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.66 (1H, brs).【０４７７】
実施例１４８
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４７８】
【化１１３】
2011093352.tif 000133
【０４７９】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（240 mg, 0.67 mmol）を12M塩酸(1 mL)およびエタノール(1 mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をDMF（3 mL）に溶解し、1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(94 mg, 0.67mmol)、HATU(307 mg, 0.81 mmol)およびDIEA(0.058 mL, 0.34 mmol)を室温で加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-50:50)〕により精製することにより、標題化合物(93 mg)を淡褐色粉末として得た（収率37%）。
MS (ESI+): [M+H]+  379.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.62 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.87-7.05 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.73 (1H, brs).【０４８０】
実施例１４９
3-クロロ-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４８１】
【化１１４】
2011093352.tif 000134
【０４８２】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（240 mg, 0.67 mmol）を12M塩酸(1 mL)およびエタノール(1 mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をDMF（3 mL）に溶解し、3-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(108 mg, 0.67mmol)、HATU (307 mg, 0.81 mmol)およびDIEA(0.058 mL, 0.34 mmol)を室温で加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-50:50)〕により精製することにより、標題化合物(58 mg)を淡褐色粉末として得た（収率22%）。
MS (ESI+): [M]+  399.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 4.16-4.29 (5H, m), 6.84-7.06 (2H, m), 7.05-7.17 (1H, m), 7.54 (1H, s), 8.72-8.92 (1H, m).【０４８３】
実施例１５０
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４８４】
【化１１５】
2011093352.tif 000135
【０４８５】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（240 mg, 0.67 mmol）を12M塩酸(1 mL)およびエタノール(1 mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をDMF（2 mL）に溶解し、1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(109 mg, 0.67mmol)、HATU(307 mg, 0.81 mmol)およびDIEA(0.058 mL, 0.34 mmol)を室温で加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-50:50)〕により精製することにより、標題化合物(100 mg)を淡褐色粉末として得た（収率37%）。
MS (ESI+): [M+H]+  401.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.90-6.97 (1H, m), 6.97-7.06 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.81 (2H, s), 8.07 (1H, s).【０４８６】
実施例１５１
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４８７】
【化１１６】
2011093352.tif 000136
【０４８８】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（240 mg, 0.67 mmol）を12M塩酸(1 mL)およびエタノール(1 mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をDMF（2 mL）に溶解し、1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(104 mg, 0.67mmol)、HATU(307 mg, 0.81 mmol)およびDIEA(0.058 mL, 0.34 mmol)を室温で加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-50:50)〕により精製することにより、標題化合物(130 mg)を淡褐色粉末として得た（収率49%）。
MS (ESI+): [M+H]+  393.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.40 (3H, s), 4.20 (2H, s), 5.30-5.65 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87-7.05 (2H, m), 7.11 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.72 (1H, brs).【０４８９】
実施例１５２
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４９０】
【化１１７】
2011093352.tif 000137
【０４９１】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（240 mg, 0.67 mmol）を12M塩酸(1 mL)およびエタノール(1 mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をDMF（2 mL）に溶解し、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(131 mg, 0.67 mmol)、HATU(307 mg, 0.81 mmol)およびDIEA(0.058 mL, 0.34 mmol)を室温で加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-50:50)〕により精製することにより、標題化合物(43 mg)を淡褐色粉末として得た（収率15%）。
MS (ESI+): [M+H]+  433.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.25 (3H, s), 6.89-7.04 (3H, m), 7.11 (1H, s), 7.70 (1H, brs).【０４９２】
実施例１５３
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４９３】
【化１１８】
2011093352.tif 000138
【０４９４】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（240 mg, 0.67 mmol）を12M塩酸(1 mL)およびエタノール(1 mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をDMF（2 mL）に溶解し、1-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(104 mg, 0.67mmol)、HATU(307 mg, 0.81 mmol)およびDIEA(0.058 mL, 0.34 mmol)を室温で加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-50:50)〕により精製することにより、標題化合物(39 mg)を淡褐色粉末として得た（収率15%）。
MS (ESI+): [M+H]+  393.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.73-2.06 (2H, m), 2.40 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.40-4.70 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.88-7.04 (2H, m), 7.11 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.69 (1H, brs).【０４９５】
実施例１５４
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]シクロプロパンカルボキサミド【０４９６】
【化１１９】
2011093352.tif 000139
【０４９７】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート(187 mg, 0.523 mmol)のエタノール（0.3 mL）溶液に濃塩酸（1 mL）を0℃で滴下し、50℃で2時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（2 mL）に溶解させ、0℃で1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]シクロプロパンカルボン酸(150 mg, 0.575 mmol）、HATU(219 mg, 0.575 mmol)およびDIEA(0.045 mL, 0.261 mmol)を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（114 mg）を無色結晶として得た（収率44%）。
MS (ESI+) ：[M+H]+ 499.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.84 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.46 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.87-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, dt, J =8.7, 2.1 Hz), 7.08 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m), 7.73-7.81 (2H, m), 10.08 (1H, s).【０４９８】
実施例１５５
N-[2-(2,4-ジクロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０４９９】
【化１２０】
2011093352.tif 000140
【０５００】
実施例１５５−Ａ）
2-(2,4-ジクロロフェニル)エタンチオアミド【０５０１】
【化１２１】
2011093352.tif 000141
【０５０２】
(2,4-ジクロロフェニル)アセトニトリル(10 g, 53.75 mmol)、ジチオリン酸 O,O-ジエチル(9.33 mL, 59.12 mmol)および4M塩化水素−酢酸エチル溶液(100 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。析出した白色固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物(9.57 g)を白色固体として得た（収率81%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 220.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.15 (2H, s), 6.67-6.92 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.55 (1H, brs).【０５０３】
実施例１５５−Ｂ）
エチル 2-(2,4-ジクロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０５０４】
【化１２２】
2011093352.tif 000142
【０５０５】
実施例１５５−Ａ）で得た2-(2,4-ジクロロフェニル)エタンチオアミド(9.57 g, 43.47 mmol)およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(7.66 mL, 52.17 mmol)のピリジン（30 mL）−エタノール（30 mL）溶液を室温で2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで2回共沸した後、酢酸エチルで希釈し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-2:1)〕により精製することにより、標題化合物(13.87 g)を白色固体として得た（収率97%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 330.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (3H, s), 4.29 (2H, q, J =7.2 Hz), 4.36 (2H, s), 7.14-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０５０６】
実施例１５５−Ｃ）
2-(2,4-ジクロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０５０７】
【化１２３】
2011093352.tif 000143
【０５０８】
実施例１５５−Ｂ）で得たエチル 2-(2,4-ジクロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(13.87 g, 42.0 mmol)のエタノール（60 mL）溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液（10.5 mL）を加えて、4時間撹拌した。氷浴下、6N塩酸（16 mL）および水（50 mL）を加えた。析出した白色固体をろ取し、水（50 mL）で2回洗浄することにより、標題化合物(11.11 g)を白色固体として得た（収率88%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 301.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.40-7.51 (1H, m), 7.51-7.61 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 13.24 (1H, brs).【０５０９】
実施例１５５−Ｄ）
tert-ブチル [2-(2,4-ジクロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【０５１０】
【化１２４】
2011093352.tif 000144
【０５１１】
実施例１５５−Ｃ）で得た2-(2,4-ジクロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(1.83 g, 6.05 mmol)、DPPA(1.96 mL, 9.08 mmol)、トリエチルアミン（2.52 mL, 18.15 mmol）およびtert-ブタノール（15 mL）の混合物を90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-1:1)〕により精製することにより、標題化合物(1.89 g)を淡黄色固体として得た（収率84%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 372.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.28 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.41 (1H, brs), 7.17-7.23 (1H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０５１２】
実施例１５５−Ｅ）
N-[2-(2,4-ジクロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５１３】
【化１２５】
2011093352.tif 000145
【０５１４】
実施例１５５−Ｄ）で得たtert-ブチル [2-(2,4-ジクロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（536 mg, 1.44 mmol)のエタノール（0.9 mL）溶液に濃塩酸（3 mL）を0℃で滴下し、室温で15分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（4.5 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（5 mL）に溶解させ、0℃で実施例１−Ａ）で得た1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(218 mg, 1.73 mmol）、HATU(658 mg, 1.73 mmol)およびDIEA(0.126 mL, 0.72 mmol)を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、水を加えて、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（314 mg）を黄色結晶として得た（収率57%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 381.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.15-7.36 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.70 (1H, brs).【０５１５】
実施例１５６
N-[2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５１６】
【化１２６】
2011093352.tif 000146
【０５１７】
実施例１５６−Ａ）
2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エタンチオアミド【０５１８】
【化１２７】
2011093352.tif 000147
【０５１９】
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アセトニトリル(10.00 g, 58.96 mmol)、ジチオリン酸 O,O-ジエチル(10.24 mL, 64.86 mmol)および4M塩化水素−酢酸エチル溶液(100 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴下で水（100 mL）を加えた後、有機層を分離し、水（100 mL）で2回、0.2N水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）および飽和食塩水(100 mL)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、氷浴下、ヘキサン（100 mL）で処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサン（50 mL）で洗浄することにより、標題化合物(8.69 g)を白色固体として得た（収率73%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 204.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.02 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.05-7.22 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 7.46-7.83 (1H, m).【０５２０】
実施例１５６−Ｂ）
エチル 2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０５２１】
【化１２８】
2011093352.tif 000148
【０５２２】
実施例１５６−Ａ）で得た2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エタンチオアミド(8.69 g, 42.67 mmol)およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(7.93 mL, 54.00 mmol)のピリジン（30 mL）−エタノール（30 mL）溶液を室温で2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで2回共沸した後、酢酸エチルで希釈し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン−酢酸エチルから結晶化することにより、標題化合物(9.86 g)を白色固体として得た（収率74%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 313.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.14-7.24 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz).【０５２３】
実施例１５６−Ｃ）
2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０５２４】
【化１２９】
2011093352.tif 000149
【０５２５】
実施例１５６−Ｂ）で得たエチル 2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(9.86 g, 31.46 mmol)のエタノール（50 mL）−THF(25 mL)溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液（7.87 mL）を加えて、6時間撹拌した。氷浴下、6N塩酸（12 mL）および水（20 mL）を加えた。析出した白色固体をろ取し、水（20 mL）で2回洗浄することにより、標題化合物(7.41 g)を白色固体として得た（収率82%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 286.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.31-7.43 (2H, m), 7.55-7.67 (1H, m).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０５２６】
実施例１５６−Ｄ）
tert-ブチル [2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【０５２７】
【化１３０】
2011093352.tif 000150
【０５２８】
実施例１５６−Ｃ）で得た2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(2.00 g, 7.00 mmol)、DPPA(2.26 mL, 10.5 mmol)、トリエチルアミン（2.91 mL, 21.0 mmol）およびtert-ブタノール（15 mL）の混合物を90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-1:1)〕により精製することにより、標題化合物(1.63 g)を淡黄色油状物として得た（収率65%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 356.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.29 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.40 (1H, brs), 7.03-7.12 (1H, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz).【０５２９】
実施例１５６−Ｅ）
N-[2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５３０】
【化１３１】
2011093352.tif 000151
【０５３１】
実施例１５６−Ｄ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（445 mg, 1.25 mmol)のエタノール（0.9 mL）溶液に濃塩酸（3 mL）を0℃で滴下し、室温で15分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（4.5 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（4 mL）に溶解させ、実施例１−Ａ）で得た1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(189 mg, 1.50 mmol）、HATU(570 mg, 1.50 mmol)およびDIEA(0.109 mL, 0.63 mmol)を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、水を加えて、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（207 mg）を無色結晶として得た（収率45%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 365.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.18 (2H, s), 4.20 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.03-7.14 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.73 (1H, brs).【０５３２】
実施例１５７
N-[2-(3-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５３３】
【化１３２】
2011093352.tif 000152
【０５３４】
実施例１５７−Ａ）
2-(3-クロロフェニル)エタンチオアミド【０５３５】
【化１３３】
2011093352.tif 000153
【０５３６】
(3-クロロフェニル)アセトニトリル(10.00 g, 65.97 mmol)、ジチオリン酸 O,O-ジエチル(11.45 mL, 72.56 mmol)および4M塩化水素−酢酸エチル溶液(100 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴下で水（100 mL）を加えた後、有機層を分離し、水（100 mL）で2回、0.2N水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）および飽和食塩水(100 mL)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、氷浴下、ヘキサン（100 mL）で処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサン（50 mL）で洗浄することにより、標題化合物(8.94 g)を黄色固体として得た（収率73%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 185.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.07 (2H, s), 6.64 (1H, brs), 7.13-7.23 (1H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.41-7.61 (1H, m).【０５３７】
実施例１５７−Ｂ）
エチル 2-(3-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０５３８】
【化１３４】
2011093352.tif 000154
【０５３９】
実施例１５７−Ａ）で得た2-(3-クロロフェニル)エタンチオアミド(8.94 g, 48.15 mmol)およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(8.48 mL, 57.78 mmol)のピリジン（30 mL）−エタノール（30 mL）溶液を室温で1日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで2回共沸した後、酢酸エチルで希釈し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(97:3-1:1)〕で精製することにより、標題化合物（12.58 g）を黄色固体として得た（収率88%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 296.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.24-7.34 (3H, m).【０５４０】
実施例１５７−Ｃ）
2-(3-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０５４１】
【化１３５】
2011093352.tif 000155
【０５４２】
実施例１５７−Ｂ）で得たエチル 2-(3-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(12.58 g, 42.53 mmol)のエタノール（60 mL）溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液（10.63 mL）を加えて、3時間撹拌した。氷浴下、1M塩酸（88 mL）を加えた。析出した白色固体をろ取し、水（20 mL）で2回洗浄することにより、標題化合物(11.38 g)を白色固体として得た（収率93%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 268.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.12-7.61 (4H, m), 13.22 (1H, brs).【０５４３】
実施例１５７−Ｄ）
tert-ブチル [2-(3-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【０５４４】
【化１３６】
2011093352.tif 000156
【０５４５】
実施例１５７−Ｃ）で得た2-(3-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(2.00 g, 7.47 mmol)、DPPA(2.41 mL, 11.20 mmol)、トリエチルアミン（3.11 mL, 22.41 mmol）およびtert-ブタノール（15 mL）の混合物を90℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(97:3-1:1)〕により精製することにより、標題化合物(2.03 g)を淡黄色油状物として得た（収率80%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 339.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.29 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.38 (1H, brs), 7.10-7.41 (4H, m).【０５４６】
実施例１５７−Ｅ）
N-[2-(3-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５４７】
【化１３７】
2011093352.tif 000157
【０５４８】
実施例１５７−Ｄ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（559 mg, 1.65 mmol)のエタノール（0.9 mL）溶液に濃塩酸（3 mL）を0℃で滴下し、室温で15分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（4.5 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（5 mL）に溶解させ、実施例１−Ａ）で得た1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（250 mg, 1.98 mmol）、HATU（753 mg, 1.98 mmol）およびDIEA（0.144 mL, 0.83 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（182 mg）を無色結晶として得た（収率32%）。
MS (ESI+)： [M+H]+ 346.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.17-4.23 (5H, m), 6.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.14-7.35 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.70 (1H, brs).【０５４９】
実施例１５８
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５５０】
【化１３８】
2011093352.tif 000158
【０５５１】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（357 mg, 1.0 mmol）のエタノール（1.4 mL）溶液に濃塩酸（0.7 mL）を水浴下で滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（4 mL）に溶解させ、1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(205 mg, 1.2 mmol）、HATU（456 mg, 1.2 mmol）およびDIEA（0.086 mL, 0.5 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、水および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-50:50)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-65:35)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（171 mg）を白色結晶として得た（収率42%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.30 (3H, s), 6.90-6.97 (1H, m), 7.00 (1H, dt, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.07-7.14 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.77 (1H, s).【０５５２】
実施例１５９
エチル 5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート【０５５３】
【化１３９】
2011093352.tif 000159
【０５５４】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび3-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率62%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 437.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 4.13 (3H, s), 4.23-4.38 (4H, m), 7.16-7.27 (1H, m), 7.27-7.39 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.69 (1H, s).【０５５５】
実施例１６０
N-[2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５５６】
【化１４０】
2011093352.tif 000160
【０５５７】
実施例１６０−Ａ)
2-(3,4-ジフルオロフェニル)エタンチオアミド【０５５８】
【化１４１】
2011093352.tif 000161
【０５５９】
実施例１４５−Ｂ）と同様にして、3,4-ジフルオロフェニルアセトニトリルを用いて、標題化合物(9.01 g)を得た（収率74%）。
MS (ESI+)： [M+H]+188.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.03 (2H, s), 6.65 (1H, brs), 7.03 (1H, ddd, J = 6.2, 4.2, 2.1 Hz), 7.07-7.24 (2H, m), 7.56 (1H, brs).【０５６０】
実施例１６０−Ｂ）
エチル 2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０５６１】
【化１４２】
2011093352.tif 000162
【０５６２】
実施例１４５−Ｃ）と同様にして、実施例１６０−Ａ）で得た2-(3,4-ジフルオロフェニル)エタンチオアミドを用いて、標題化合物（11.93 g）を得た（収率83%）。
MS (ESI+)： [M+H]+298.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J =  7.2 Hz), 2.71 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.30 (2H, q, J =  7.2 Hz), 6.99-7.07 (1H, m), 7.06-7.20 (2H, m).【０５６３】
実施例１６０−Ｃ）
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０５６４】
【化１４３】
2011093352.tif 000163
【０５６５】
実施例１４５−Ｄ）と同様にして、実施例１６０−Ｂ）で得たエチル 2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートを用いて、標題化合物（10.14 g）を得た（収率94%）。
MS (ESI+)： [M+H]+270.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 4.31 (2H, s), 7.21 (1H, ddd, J = 6.1, 4.1, 2.3 Hz), 7.33-7.53 (2H, m), 13.24 (1H, brs).【０５６６】
実施例１６０−Ｄ）
tert-ブチル [2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【０５６７】
【化１４４】
2011093352.tif 000164
【０５６８】
実施例１４５−Ｅ）と同様にして、実施例１６０−Ｃ）で得た2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（3.07 g）を得た（収率81%）。
MS (ESI+)： [M+H]+341.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.28 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.49 (1H, brs), 6.96-7.04 (1H, m), 7.04-7.17 (2H, m).【０５６９】
実施例１６０−Ｅ）
N-[2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５７０】
【化１４５】
2011093352.tif 000165
【０５７１】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１６０−Ｄ）で得たtert-ブチル [2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（193 mg）を得た（収率28%）。
MS (ESI+): [M+H]+349.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.20 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.00-7.07 (1H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.70 (1H, brs).【０５７２】
実施例１６１
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５７３】
【化１４６】
2011093352.tif 000166
【０５７４】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率45%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 409.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.19 (2H, s), 4.64 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.89-7.03 (2H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.31 (1H, s).【０５７５】
実施例１６２
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５７６】
【化１４７】
2011093352.tif 000167
【０５７７】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率44%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 407.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.17-2.32 (1H, m), 2.40 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.89-6.96 (1H, m), 6.99 (1H, dt, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.10 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.69 (1H, brs).【０５７８】
実施例１６３
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５７９】
【化１４８】
2011093352.tif 000168
【０５８０】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率45%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 433.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 4.20 (2H, s), 5.34 (2H, q, J = 8.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.90-6.97 (1H, m), 6.97-7.03 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, s).【０５８１】
実施例１６４
N5-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキサミド【０５８２】
【化１４９】
2011093352.tif 000169
【０５８３】
実施例１５９で得たエチル 5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（475 mg, 1.087 mmol）のメタノール（3.2 mL）-THF（6.4 mL）溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液（1.63 mL, 3.26 mmol）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応液を1M塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の粗精製物をうす黄色の固体として得た（467 mg）。得られた5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の粗精製物の一部（150 mg）のDMF（3.0 mL）溶液に、EDCI・HCl（84 mg, 0.44 mmol）およびHOBt（60 mg, 0.44 mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に28%アンモニア水溶液（2.0 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール(100:0-80:20)〕で精製し、エタノール−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（15 mg）を白色結晶として得た（収率11%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 408.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 4.09 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.63 (1H, s), 10.66 (1H, s).【０５８４】
実施例１６５
N5-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-N3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキサミド【０５８５】
【化１５０】
2011093352.tif 000170
【０５８６】
実施例１５９で得たエチル 5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（475 mg, 1.087 mmol）のメタノール（3.2 mL）-THF（6.4 mL）溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液（1.63 mL, 3.26 mmol）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応液を1M塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の粗精製物をうす黄色の固体として得た（467 mg）。得られた5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の粗精製物の一部（150 mg）のDMF（3.0 mL）溶液に、EDCI・HCl（84 mg, 0.44 mmol）、HOBt（60 mg, 0.44 mmol）および2-アミノエタノール（0.019 mL, 0.44 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール(100:0-95:5)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール(95:5-90:10)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（52 mg）を白色結晶として得た（収率33%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 452.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 3.23-3.33 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.10 (3H, s), 4.25 (2H,s), 4.73 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.16-7.24 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.33 (1H, dt, J = 8.9, 2.0 Hz), 7.49 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.65 (1H, s).【０５８７】
実施例１６６
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５８８】
【化１５１】
2011093352.tif 000171
【０５８９】
実施例１５９で得たエチル 5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（475 mg, 1.087 mmol）のメタノール（3.2 mL）-THF（6.4 mL）溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液（1.63 mL, 3.26 mmol）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応液を1M塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の粗精製物をうす黄色の固体として得た（467 mg）。得られた5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の粗精製物の一部（152 mg）のTHF（5.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.062 mL, 0.446 mmol）および2-メチルプロピル クロロカルボナート（0.056 mL, 0.409 mmol）を加え、室温で15分間攪拌した。反応液をろ過し、残渣をTHF（5.0 mL）で洗浄した。合わせたろ液に、水素化ホウ素ナトリウム（28 mg, 0.744 mmol）を水（0.5 mL）に懸濁させながら加え、室温で30分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール(100:0-95:5)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（46 mg）を白色結晶として得た（収率33%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 395.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.14-5.21 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.16-7.23 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.29-7.37 (1H, m), 10.53 (1H, s).【０５９０】
実施例１６７
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド【０５９１】
【化１５２】
2011093352.tif 000172
【０５９２】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（500 mg, 1.4 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に濃塩酸（1 mL）を加え、50℃で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMF（3 mL）に溶解させ、1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（257 mg, 1.68 mmol）、HATU（638 mg, 1.68 mmol）およびDIEA（0.144 mL, 0.84 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール〕で精製した。得られた生成物を酢酸エチル−ヘプタンから結晶化することにより、標題化合物（240 mg）を淡褐色固体として得た（収率44%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 392.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.41 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.87-7.05 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 9.5, 2.7 Hz), 7.79 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０５９３】
実施例１６８
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０５９４】
【化１５３】
2011093352.tif 000173
【０５９５】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび1-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率33%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 427.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.01-7.09 (1H, m), 7.13-7.23 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.27-7.35 (1H, m), 7.34-7.52 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.92 (1H, s).【０５９６】
実施例１６９
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド【０５９７】
【化１５４】
2011093352.tif 000174
【０５９８】
実施例１６９−Ａ）
1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸【０５９９】
【化１５５】
2011093352.tif 000175
【０６００】
エチル 1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート（500 mg, 2.20 mmol）のメタノール（7.5 mL）-THF（15 mL）溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液（3.8 mL, 7.53 mmol）を室温で加えた。混合物を3時間、40℃で撹拌した。反応液を1M塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、標題化合物（200 mg）を茶色固体として得た（収率46%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (3H, s), 8.58 (1H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０６０１】
実施例１６９−Ｂ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド【０６０２】
【化１５６】
2011093352.tif 000176
【０６０３】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび実施例１６９-Ａ）で得た1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸を用いて、標題化合物を黄色結晶として得た（収率37%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.17-7.27 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.31-7.39 (1H, m), 8.65 (1H, s), 10.98 (1H, s).【０６０４】
実施例１７０
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド【０６０５】
【化１５７】
2011093352.tif 000177
【０６０６】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（1.07 g, 3.0 mmol）のエタノール（4 mL）溶液に濃塩酸（2 mL）を加え、50℃で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMF（6 mL）に溶解させ、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（462 mg, 3.3 mmol）、HATU（1.25 g, 3.3 mmol）およびDIEA（0.258 mL, 1.5 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール〕で精製した。得られた生成物を酢酸エチル−ヘプタンから結晶化することにより、標題化合物（295 mg）を淡褐色固体として得た（収率26%）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.89-7.01 (2H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.72 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 379.【０６０７】
実施例１７１
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド【０６０８】
【化１５８】
2011093352.tif 000178
【０６０９】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（1.07 g, 3.0 mmol）のエタノール（4 mL）溶液に濃塩酸（2 mL）を加え、50℃で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMF（6 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（416 mg, 3.3 mmol）、HATU（1.25 g, 3.3 mmol）およびDIEA（0.258 mL, 1.5 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール〕で精製した。得られた生成物を酢酸エチル−ヘプタンから結晶化することにより、標題化合物（364 mg）を淡褐色固体として得た（収率33%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 365.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.40 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.90-7.02 (2H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.49 (1H, brs), 7.83 (1H, s), 7.93 (1H, s). 【０６１０】
実施例１７２
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-(メチルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド【０６１１】
【化１５９】
2011093352.tif 000179
【０６１２】
実施例１７２−Ａ）
エチル 1-(メチルスルホニル)シクロプロパンカルボキシラート【０６１３】
【化１６０】
2011093352.tif 000180
【０６１４】
(メチルスルホニル)酢酸エチル（3.0 g, 18 mmol）、炭酸カリウム（4.98 g, 36 mmol）、18-クラウン6-エーテル（478 mg, 1.8 mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（439 mg, 1.8 mmol）のTHF（36 mL）溶液に1,2-ジブロモエタン（1.71 mL, 20 mmol）を加えて、65℃にて1日間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(97:3-2:3)〕で精製することにより、標題化合物（2.65 g）を無色油状物として得た（収率76%）。
MS (ESI+): [M+H]+193.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.63-1.70 (2H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 3.21 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2Hz).【０６１５】
実施例１７２−Ｂ）
1-(メチルスルホニル)シクロプロパンカルボン酸【０６１６】
【化１６１】
2011093352.tif 000181
【０６１７】
実施例１７２−Ａ）で得たエチル 1-(メチルスルホニル)シクロプロパンカルボキシラート（0.95 g, 4.94 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に0℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液（28％, 0.60 mL, 5.44 mmol）を加えて、室温にて30分間撹拌した。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（28％, 1.2 mL, 10.88 mmol）を加えて、2.5時間撹拌した。Dowex50W-X8（H+ form）を用いて中和し、樹脂を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（0.74 g）を無色固体として得た（収率91%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.79 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 3.21 (3H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０６１８】
実施例１７２−Ｃ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-(メチルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド【０６１９】
【化１６２】
2011093352.tif 000182
【０６２０】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび実施例１７２−Ｂ）で得た1-(メチルスルホニル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、標題化合物（704 mg）を得た（収率58%）。
MS (ESI+): [M+H]+403.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.77-1.85 (4H, m), 2.40 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.98 (1H, dt, J = 8.4, 2.2Hz), 7.08 (1H, s), 10.08 (1H, s).【０６２１】
実施例１７３
メチル 1-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボキシラート【０６２２】
【化１６３】
2011093352.tif 000183
【０６２３】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび1-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、標題化合物（3.15 g）を得た（収率57%）。
MS (ESI+): [M+H]+383.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.66-1.76 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.88-6.99 (2H, m), 7.08 (1H, s), 11.40 (1H, s).【０６２４】
実施例１７４
1-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボン酸【０６２５】
【化１６４】
2011093352.tif 000184
【０６２６】
実施例１７３で得たメチル 1-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボキシラート（2.05 g, 5.35 mmol）のエタノール（8 mL）-THF（13 mL）溶液に8M 水酸化ナトリウム水溶液（1.34 mL）を加えて、室温にて3時間撹拌した。反応液を１N 塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで2回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残留物をヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより、標題化合物（1.91 g）を白色固体として得た（収率97%）。
MS (ESI+): [M+H]+369.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.56 (4H, m), 2.30 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.18 (1H, dt, J = 9.5, 1.7Hz), 7.26 (1H, s), 7.32 (1H, dt, J = 8.9, 2.0Hz), 11.34 (1H, brs).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０６２７】
実施例１７５
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-N'-(2-メトキシエチル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド【０６２８】
【化１６５】
2011093352.tif 000185
【０６２９】
実施例１７４で得た1-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボン酸（500 mg, 1.35 mmol）のDMF（3 mL）溶液に、2-メトキシエチルアミン（0.142 mL, 1.63 mmol）、HATU（620 mg, 1.63 mmol）およびDIEA（0.118mL, 0.67 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-0:100)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-0:100)〕により精製した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、標題化合物（229 mg）を無色固体として得た（収率38%）。
MS (ESI+): [M+H]+426.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-1.39 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.46 (4H, d, J = 2.3 Hz), 4.16 (2H, s), 5.77 (1H, brs), 6.87-7.00 (2H, m), 7.08 (1H, s), 12.07 (1H, s).【０６３０】
実施例１７６
4-(アセチルアミノ)-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド【０６３１】
【化１６６】
2011093352.tif 000186
【０６３２】
実施例１６９-Ｂ）で得たN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド（87 mg, 0.212 mmol）のエタノール（1.8 mL）-水（0.2 mL）溶液に、鉄（118 mg, 2.12 mmol）および塩化アンモニウム（6 mg, 0.106 mmol）を加え、6.5時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、4-アミノ-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミドの粗精製物（90 mg）を茶色の油状物として得た。得られた4-アミノ-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミドの粗精製物（90 mg）のTHF（2.0 mL）溶液に、塩化アセチル（0.017 mL, 0.233 mmol）およびトリエチルアミン（0.036 mL, 0.254 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール(100:0-97:3)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール(100:0-97:3)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（40 mg）を白色結晶として得た（収率45%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 422.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.14-7.41 (4H, m), 10.59 (2H, d, J = 16.2 Hz).【０６３３】
実施例１７７
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０６３４】
【化１６７】
2011093352.tif 000187
【０６３５】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（300 mg, 0.84 mmol）のエタノール（1.5 mL）溶液に濃塩酸（0.6 mL）を0℃で滴下し、50℃で2.5時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液（0.8 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150 mL）でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（2 mL）に溶解させ、3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（156 mg, 1.01 mmol）、HATU（384 mg, 1.01 mmol）およびDIEA（0.07 mL, 0.42 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（107 mg）を無色結晶として得た（収率32%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 393.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.57 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 10.47 (1H, s).【０６３６】
実施例１７８
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０６３７】
【化１６８】
2011093352.tif 000188
【０６３８】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（300 mg, 0.84 mmol）のエタノール（1.5 mL）溶液に濃塩酸（0.6 mL）を0℃で滴下し、50℃で2.5時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（3 mL）に溶解させ、3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（210 mg, 1.01 mmol）、HATU（384 mg, 1.01 mmol）およびDIEA（0.07 mL, 0.42 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（70.0 mg）を無色結晶として得た（収率19%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 447.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.26 (2H, s), 5.30-5.45 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.30 (1H, br. s.), 7.31-7.38 (1H, m), 10.67 (1H, s).【０６３９】
実施例１７９
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド【０６４０】
【化１６９】
2011093352.tif 000189
【０６４１】
実施例１７９−Ａ）
1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸【０６４２】
【化１７０】
2011093352.tif 000190
【０６４３】
エチル 1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート（747 mg, 3.81 mmol）のメタノール（26.6 mL）-THF（13.3 mL）溶液に2M 水酸化ナトリウム水溶液（6.7 mL, 13.4 mmol）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応液にイオン交換樹脂DOWEX50WX8-100を加えて、pH 4-5付近にし、樹脂をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（397 mg）を白色固体として得た（収率62%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 3.75 (3H, s), 7.67 (1H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０６４４】
実施例１７９−Ｂ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド【０６４５】
【化１７１】
2011093352.tif 000191
【０６４６】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび実施例１７９−Ａ）で得た1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率16%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 379.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.69 (3H, s), 4.23 (2H, s), 7.13-7.39 (3H, m), 7.68 (1H, s), 10.33 (1H, s).【０６４７】
実施例１８０
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド【０６４８】
【化１７２】
2011093352.tif 000192
【０６４９】
実施例１８０−Ａ）
1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸【０６５０】
【化１７３】
2011093352.tif 000193
【０６５１】
実施例１７９−Ａ）と同様にして、エチル 1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラートおよび２M 水酸化ナトリウム水溶液を用いて、標題化合物を桃色固体として得た（収率13%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s), 3.53 (3H, s), 7.56 (1H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０６５２】
実施例１８０−Ｂ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド【０６５３】
【化１７４】
2011093352.tif 000194
【０６５４】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび実施例１８０−Ａ）で得た1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率41%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 379.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.23 (2H, s), 7.16-7.25 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.30-7.38 (1H, m), 7.70 (1H, s), 9.78 (1H, s).【０６５５】
実施例１８１
N-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０６５６】
【化１７５】
2011093352.tif 000195
【０６５７】
実施例１８１−Ａ）
2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド【０６５８】
【化１７６】
2011093352.tif 000196
【０６５９】
[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル（5.00 g, 24.6 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（4.54 mL, 27.1 mmol）および4N 塩化水素−酢酸エチル溶液（60 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴下で水を加えた後、有機層を分離し、水、0.1N 水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、氷浴下、ヘキサンで処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（4.42 g）を白色固体として得た（収率76%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 238.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (2H, s), 7.46-7.54 (1H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 9.37-9.69 (2H, m).【０６６０】
実施例１８１−Ｂ）
エチル 2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０６６１】
【化１７７】
2011093352.tif 000197
【０６６２】
実施例１８１−Ａ）で得た2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド（4.0 g, 16.9 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（2.8 mL, 20.2 mmol）のピリジン（8 mL）−エタノール（8 mL）溶液を室温で2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで2回共沸した後、酢酸エチルで希釈し、0.1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:1)〕で精製することにより、標題化合物（5.63 g）を淡黄色油状物質として得た（収率96%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 348.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, s), 7.55-7.71 (3H, m).【０６６３】
実施例１８１−Ｃ）
2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０６６４】
【化１７８】
2011093352.tif 000198
【０６６５】
実施例１８１−Ｂ）で得たエチル 2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（5.0 g, 14.4 mmol）のエタノール溶液（25 mL）に8N 水酸化ナトリウム水溶液（4.0 mL）を0℃で加えた。混合物を45分間室温で撹拌した後、氷冷下、6N 塩酸（5.6 mL）および水（14 mL）を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄することにより、標題化合物（4.15 g）を白色固体として得た（収率90%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 320.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 2.58 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.53-7.68 (3H, m), 13.27 (1H, s).【０６６６】
実施例１８１−Ｄ）
tert-ブチル {2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート【０６６７】
【化１７９】
2011093352.tif 000199
【０６６８】
実施例１８１−Ｃ）で得た2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（4.0 g, 12.5 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（35mL）にトリエチルアミン（5.2 mL, 37.6 mmol）を室温で加え、90℃に加熱した後、DPPA（4.1 mL, 18.8 mmol）を加えた。混合物を同温度で1.5時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、0.1N 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1-1:1)〕により精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（1.47 g）を白色固体として得た（収率30%）。
MS (ESI+): [M+H]+391.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.44 (9H, s), 2.19 (3H, s), 4.30 (2H, s), 7.47-7.63 (3H, m), 9.64 (1H, brs).【０６６９】
実施例１８１−Ｅ）
N-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０６７０】
【化１８０】
2011093352.tif 000200
【０６７１】
実施例１８１−Ｄ）で得たtert-ブチル {2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート（400 mg, 1.02 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に濃塩酸（0.8 mL）を0℃で滴下し、50℃で2.5時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液（1.2 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（4 mL）に溶解させ、室温で実施例１−Ａ）で得た1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（155 mg, 1.23 mmol）、HATU（468 mg, 1.23 mmol）およびDIEA（0.085 mL, 0.512 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で1.5時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（139 mg）を無色結晶として得た（収率34%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 399.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.74 (3H, s), 4.48 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.93-8.09 (4H, m), 10.98 (1H, s).【０６７２】
実施例１８２
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド【０６７３】
【化１８１】
2011093352.tif 000201
【０６７４】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率54%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 380.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.44 (6H, d, J = 5.2 Hz), 2.63 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.89-7.03 (2H, m), 7.10 (1H, s), 8.85 (1H, s).【０６７５】
実施例１８３
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド【０６７６】
【化１８２】
2011093352.tif 000202
【０６７７】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率39%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 382.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 2.89 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.90-7.02 (2H, m), 7.11 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.56 (1H, s).【０６７８】
実施例１８４
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド【０６７９】
【化１８３】
2011093352.tif 000203
【０６８０】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率41%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 382.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 2.83 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.88-6.96 (1H, m), 6.99 (1H, dt, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.10 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.80 (1H, s).【０６８１】
実施例１８５
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド【０６８２】
【化１８４】
2011093352.tif 000204
【０６８３】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率6%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 364.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.17 (1H, dd, J = 4.1, 2.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 3.8, 1.6 Hz), 6.82 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.89-7.03 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.62 (1H, s).【０６８４】
実施例１８６
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド【０６８５】
【化１８５】
2011093352.tif 000205
【０６８６】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率33%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 380.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.71 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.89-6.96 (1H, m), 6.98 (1H, dt, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.09 (1H, s), 7.42 (1H, s).【０６８７】
実施例１８７
エチル trans-2-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボキシラート【０６８８】
【化１８６】
2011093352.tif 000206
【０６８９】
実施例１８７−Ａ）
trans-2-(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸【０６９０】
【化１８７】
2011093352.tif 000207
【０６９１】
trans-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸ジエチル（2.00 g, 10.74 mmol）のTHF（20 ｍL）-水（20 mL）溶液に4M 水酸化リチウム水溶液（2.95 mL）を加えて、室温にて5時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄した。水層を１M 塩酸を用いて中和し、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（564 mg）を無色固体として得た（収率33%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.20-1.35 (3H, m), 1.42-1.59 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０６９２】
実施例１８７−Ｂ）
エチル trans-2-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボキシラート【０６９３】
【化１８８】
2011093352.tif 000208
【０６９４】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび実施例１８７−Ａ）で得たtrans-2-(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、標題化合物（554 mg）を得た（収率47%）。
MS (ESI+): [M+H]+397.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42-1.53 (1H, m), 1.54-1.62 (1H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 2.27 (1H, ddd, J = 9.0, 5.8, 3.8 Hz), 2.37 (3H, s), 4.08-4.27 (4H, m), 6.85-7.02 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.66 (1H, s).【０６９５】
実施例１８８
trans-2-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボン酸【０６９６】
【化１８９】
2011093352.tif 000209
【０６９７】
実施例１７４と同様にして、実施例１８７で得たエチル trans-2-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボキシラートを用いて、標題化合物（412 mg）を得た（収率89%）。
MS (ESI+): [M+H]+369.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.22-1.37 (2H, m), 1.88 (1H, ddd, J = 8.1, 5.9, 3.8 Hz), 2.32 (3H, s), 2.43-2.57 (1H, m), 4.20 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 7.25 (1H, s), 7.32 (1H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 10.78 (1H, s), 12.58 (1H, brs).【０６９８】
実施例１８９
trans-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-N'-(2-メトキシエチル)シクロプロパン-1,2-ジカルボキサミド【０６９９】
【化１９０】
2011093352.tif 000210
【０７００】
実施例１７５と同様にして、実施例１８８で得たtrans-2-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボン酸を用いて、標題化合物（277 mg）を得た（収率72%）。
MS (ESI+): [M+H]+426.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.05 (1H, td, J = 7.3, 3.6 Hz), 2.22-2.33 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.44 (4H, d, J = 2.3 Hz), 4.14 (2H, s), 6.31 (1H, brs), 6.85-6.93 (1H, m), 6.96 (1H, dt, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.07 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０７０１】
実施例１９０
メチル cis-2-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボキシラート【０７０２】
【化１９１】
2011093352.tif 000211
【０７０３】
実施例１９０−Ａ）
cis-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸【０７０４】
【化１９２】
2011093352.tif 000212
【０７０５】
実施例１８７−Ａ）と同様にして、cis-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸ジメチルを用いて、標題化合物（1.00 g）を得た（収率55%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34 (1H, td, J = 8.5, 5.3 Hz), 1.70 (1H, td, J = 6.8, 4.9 Hz), 2.06-2.20 (2H, m), 3.71 (3H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０７０６】
実施例１９０−Ｂ）
メチル cis-2-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボキシラート【０７０７】
【化１９３】
2011093352.tif 000213
【０７０８】
実施例１４５−Ｆ)と同様にして、実施例１４５−Ｅ)で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび実施例１９０−Ａ）で得たcis-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、標題化合物（497 mg）を得た（収率36%）。
MS (ESI+): [M+H]+383.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.57-1.74 (2H, m), 2.12-2.31 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.86-7.02 (2H, m), 7.08 (1H, s), 9.17 (1H, brs).【０７０９】
実施例１９１
cis-2-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボン酸【０７１０】
【化１９４】
2011093352.tif 000214
【０７１１】
実施例１７４と同様にして、実施例１９０で得たメチル cis-2-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}シクロプロパンカルボキシラートを用いて、標題化合物（392 mg）を得た（収率93%）。
MS (ESI+): [M+H]+369.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (1H, td, J = 8.2, 4.3 Hz), 1.39 (1H, td, J = 6.6, 4.2 Hz), 1.96-2.12 (1H, m), 2.19-2.35 (4H, m), 4.19 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.26 (1H, s), 7.27-7.36 (1H, m), 10.58 (1H, brs), 12.11 (1H, brs).【０７１２】
実施例１９２
1-tert-ブチル-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０７１３】
【化１９５】
2011093352.tif 000215
【０７１４】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（300 mg, 1.68 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に濃塩酸（0.6 mL）を0℃で滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をTHF（2 mL）に溶解させ、1-tert-ブチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル クロリド（676 mg, 3.37 mmol）のTHF（2 mL）溶液、および8M 水酸化ナトリウム水溶液を数滴加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(2:1-1:3)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（53.7 mg）を無色結晶として得た（収率8%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 421.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.42 (1H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 11.05 (1H, s).【０７１５】
実施例１９３
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド【０７１６】
【化１９６】
2011093352.tif 000216
【０７１７】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率45%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 366.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.88-7.02 (2H, m), 7.10 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.81 (1H, s).【０７１８】
実施例１９４
1-アセチル-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]シクロプロパンカルボキサミド【０７１９】
【化１９７】
2011093352.tif 000217
【０７２０】
実施例１９４−Ａ）
1-アセチルシクロプロパンカルボン酸メチル【０７２１】
【化１９８】
2011093352.tif 000218
【０７２２】
3-オキソブタン酸メチル（10 g, 86 mmol）、炭酸カリウム（29.8 g, 36 mmol）とアセトン（150 mL）の混合物に1,2-ジブロモエタン（21 g, 112 mmol）を加えて1.5日間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル (97:3-3:1)〕により精製することにより、標題化合物 (6.41 g)を無色油状物として得た（収率52%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (4H, s), 2.47 (3H,s), 3.75 (3H,s).【０７２３】
実施例１９４−Ｂ）
1-アセチルシクロプロパンカルボン酸【０７２４】
【化１９９】
2011093352.tif 000219
【０７２５】
実施例１９４−Ａ）で得た1-アセチルシクロプロパンカルボン酸メチル（1.66 g, 11.68 mmol）のメタノール（18 mL）溶液に8M 水酸化ナトリウム水溶液（2.92 mL, 23.35 mmol）を加えて、室温にて一日間撹拌した。Dowex50W-X8（H+ form）を用いて中和し、樹脂を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を含む無色油状物（1.03 g）を得た。これ以上の精製を行わず、次工程に用いた。【０７２６】
実施例１９４−Ｃ）
1-アセチル-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]シクロプロパンカルボキサミド【０７２７】
【化２００】
2011093352.tif 000220
【０７２８】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（1.06 g, 2.97 mmol）を12M 塩酸（3 mL）およびエタノール（6 mL）に溶解し、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、8M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をDMF（5 mL）に溶解し、実施例１９４−Ｂ）で得られた粗1-アセチルシクロプロパンカルボン酸（457 mg, 3.56 mmol）、HATU（1.35 g, 3.56 mmol）およびDIEA（0.259 mL, 1.49 mmol）を室温で加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-0:100)〕により精製した。得られた残渣をHPLC（C18、移動相：水／アセトニトリル(0.1% TFA含有系)）にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（115 mg）を淡黄色油状物として得た（収率10%）。
MS (ESI+): [M+H]+367.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.62-1.76 (2H, m), 1.94-2.17 (5H, m), 2.46 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.84-7.00 (2H, m), 7.08 (1H, s), 11.68 (1H, brs).【０７２９】
実施例１９５
1-メチル-N-(4-メチル-2-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０７３０】
【化２０１】
2011093352.tif 000221
【０７３１】
実施例１９５−Ａ）
1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル【０７３２】
【化２０２】
2011093352.tif 000222
【０７３３】
[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル（15.0 g, 81.0 mmol）をDMF（無水；81 mL）に溶解し、0℃まで冷却した後、水素化ナトリウム（60 wt%, 7.78 g, 194 mmol）を加え、同温度で10分間攪拌した。反応混合物に1,2-ジブロモエタン（22.8 g, 122 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(5:1)〕で精製し、標題化合物（17.1 g）を黄色結晶として得た（収率quant.）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (2H, dd, J = 5.2, 7.6 Hz), 1.81 (2H, dd, J = 5.2, 7.6 Hz), 7.49-7.57 (4H, m).【０７３４】
実施例１９５−Ｂ）
1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンチオアミド【０７３５】
【化２０３】
2011093352.tif 000223
【０７３６】
実施例１９５−Ａ）で得た1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル（17.1 g, 81.0 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（15.2 mL, 89.0 mmol）および4N 塩化水素−ジオキサン溶液（162 mL）の混合物を室温で終夜撹拌し、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕で精製し、標題化合物（16.9 g）を黄色結晶として得た（収率85%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (2H, q, J = 3.6 Hz), 2.11 (2H, q, J = 3.6 Hz), 6.41 (1H, brs), 7.42-7.56 (2H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 7.68 (1H, s).【０７３７】
実施例１９５−Ｃ）
エチル 4-メチル-2-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０７３８】
【化２０４】
2011093352.tif 000224
【０７３９】
実施例１９５−Ｂ）で得た1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンチオアミド（16.9 g, 68.7 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（14.7 g, 89.0 mmol）のピリジン（49 mL）−エタノール（49 mL）溶液を80℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、0.2N 塩酸および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(6:1)〕で精製することにより、標題化合物（15.3 g）を白色結晶として得た（収率63%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (2H, dd, J = 4.4, 6.8 Hz), 1.86 (2H, dd, J = 4.4, 6.8 Hz), 2.66 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.49-7.55 (1H, m), 7.60-7.73 (3H, m).【０７４０】
実施例１９５−Ｄ）
4-メチル-2-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０７４１】
【化２０５】
2011093352.tif 000225
【０７４２】
実施例１９５−Ｃ）で得たエチル 4-メチル-2-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（15.3 g, 43.1 mmol）のエタノール溶液（450 mL）に6N 水酸化ナトリウム水溶液（14.4 mL, 86.0 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、6N 塩酸および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、標題化合物（14.1 g）を黄色結晶として得た（収率quant.）。
MS (ESI+): [M+H]+ 328.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (2H, dd, J = 4.0, 6.8 Hz), 1.88 (2H, dd, J = 4.0, 6.8 Hz), 2.63 (3H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, s). 
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０７４３】
実施例１９５−Ｅ）
tert-ブチル (4-メチル-2-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}-1,3-チアゾール-5-イル)カルバマート【０７４４】
【化２０６】
2011093352.tif 000226
【０７４５】
実施例１９５−Ｄ）で得た4-メチル-2-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（12.0 g, 36.7 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（98 mL）にトリエチルアミン（15.3 mL, 110 mmol）およびDPPA（15.1 mL, 55.0 mmol）を室温で加えた。混合物を90℃で4時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、0.2M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(5:1)〕により精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（5.80 g）を無色油状物質として得た（収率40%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 399.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (2H, dd, J = 4.4, 6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 1.70 (2H, dd, J = 4.4, 6.8 Hz), 2.24 (3H, s), 6.26 (1H, brs), 7.45 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, s).【０７４６】
実施例１９５−Ｆ）
1-メチル-N-(4-メチル-2-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０７４７】
【化２０７】
2011093352.tif 000227
【０７４８】
実施例１９５−Ｅ）で得たtert-ブチル (4-メチル-2-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}-1,3-チアゾール-5-イル)カルバマート（400 mg, 1.00 mmol）のエタノール（6 mL）溶液に濃塩酸（1.7 mL）を室温で滴下し、50℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（10 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（183 mg, 1.45 mmol）、HATU（551 mg, 1.45 mmol）およびDIEA（0.10 mL, 0.61 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（199 mg）を無色結晶として得た（収率49%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 407.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.50 (2H, m), 1.59-1.67 (2H, m), 2.27 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59-7.84 (4H, m), 10.46 (1H, s).【０７４９】
実施例１９６
1-メチル-N-(4-メチル-2-{1-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０７５０】
【化２０８】
2011093352.tif 000228
【０７５１】
実施例１９６−Ａ）
エチル 4-メチル-2-{1-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０７５２】
【化２０９】
2011093352.tif 000229
【０７５３】
実施例３−Ａ）で得たエチル4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（15.9 g, 48.4 mmol）をDMF（無水；242 mL）に溶解し、0℃まで冷却した後、水素化ナトリウム（60 wt%, 5.80 g, 145 mmol）を0℃で加え、同温度で10分間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル（34.3 g, 242 mmol）を0℃で加え、3時間室温で攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(7:1)〕で精製し、標題化合物（12.9 g）を無色油状物質として得た（収率75%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 (6H, s), 2.71 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.40-7.55 (3H, m), 7.62 (1H, s).【０７５４】
実施例１９６−Ｂ）
4-メチル-2-{1-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０７５５】
【化２１０】
2011093352.tif 000230
【０７５６】
実施例１９６−Ａ）で得たエチル 4-メチル-2-{1-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（10.7 g, 29.8 mmol）のエタノール溶液（298 mL）に6N 水酸化ナトリウム水溶液（9.93 mL, 59.6 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、6N 塩酸および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、標題化合物（9.81 g）を無色油状物質として得た（収率quant.）。
MS (ESI+): [M+H]+ 330.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85 (6H, s), 2.70 (3H, s), 7.41-7.46 (1H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.63 (1H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。.【０７５７】
実施例１９６−Ｃ）
tert-ブチル (4-メチル-2-{1-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)カルバマート【０７５８】
【化２１１】
2011093352.tif 000231
【０７５９】
実施例１９６−Ｂ）で得た4-メチル-2-{1-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（9.30 g, 28.2 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（75 mL）にトリエチルアミン（11.8 mL, 85.0 mmol）およびDPPA（11.7 g, 42.4 mmol）を室温で加えた。混合物を90℃で4時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、0.2N 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(5:1)〕により精製し、標題化合物（4.90 g）を無色油状物質として得た（収率43%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 401.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.81 (6H, s), 2.29 (3H, s), 6.34 (1H, brs), 7.36-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, s).【０７６０】
実施例１９６−Ｄ）
1-メチル-N-(4-メチル-2-{1-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０７６１】
【化２１２】
2011093352.tif 000232
【０７６２】
実施例１９６−Ｃ）で得たtert-ブチル (4-メチル-2-{1-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)カルバマート（400 mg, 1.00 mmol）のエタノール（6 mL）溶液に濃塩酸（1.74 mL）を室温で滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（10 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（151 mg, 1.20 mmol）、HATU（456 mg, 1.20 mmol）およびDIEA（0.08 mL, 0.50 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で1.5時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-1:3)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（191 mg）を無色結晶として得た（収率47%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 409.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (6H, s), 2.32 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.56-7.72 (4H, m), 10.51 (1H, s).【０７６３】
実施例１９７
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-5-オキソプロリンアミド【０７６４】
【化２１３】
2011093352.tif 000233
【０７６５】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび1-メチル-5-オキソプロリンを用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率31%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 382.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.23 (1H, m), 2.31-2.39 (3H, m), 2.38-2.64 (3H, m), 2.91 (3H, s), 4.12-4.28 (3H, m), 6.91 (1H, dt, J = 9.1, 1.8 Hz), 6.98 (1H, dt, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.08 (1H, s).
*「NH基」のピークは観察されなかった。【０７６６】
実施例１９８
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０７６７】
【化２１４】
2011093352.tif 000234
【０７６８】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（241 mg）を得た（収率21%）。
MS (ESI+): [M+H]+  379.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.41 (6H, s), 4.14 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.91-6.96 (1H, m), 6.99 (1H, dt, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.11 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.65 (1H, s).【０７６９】
実施例１９９
N5-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-N3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキサミド【０７７０】
【化２１５】
2011093352.tif 000235
【０７７１】
実施例１９９−Ａ）
エチル 5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート【０７７２】
【化２１６】
2011093352.tif 000236
【０７７３】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび3-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（2.40 g）を得た（収率77%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 437.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.41 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.28 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.00 (1H, dt, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.10 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.94 (1H, s).【０７７４】
実施例１９９−Ｂ）
5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸【０７７５】
【化２１７】
2011093352.tif 000237
【０７７６】
実施例１７４と同様にして、実施例１９９−Ａ）で得たエチル 5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートを用いて、標題化合物（462 mg）を得た（収率98%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 409.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.34 (3H, s), 4.12 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.15-7.27 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.32-7.39 (1H, m), 7.59 (1H, s), 10.71 (1H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０７７７】
実施例１９９−Ｃ）
N5-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-N3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキサミド【０７７８】
【化２１８】
2011093352.tif 000238
【０７７９】
実施例１７５と同様にして、実施例１９９−Ｂ）で得た5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸およびN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、標題化合物（299 mg）を得た（収率55%）。
MS (ESI+): [M+H]+479.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (6H, s), 2.33 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.42 (3H, s), 3.24 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.17-4.26 (5H, m), 6.88-7.03 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.34 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, s), 9.28 (1H, brs).【０７８０】
実施例２００
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド  一塩酸塩【０７８１】
【化２１９】
2011093352.tif 000239
【０７８２】
実施例１９９−Ａ）で得たエチル 5-{[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバモイル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（1.31 g, 3.00 mmol）のTHF（30 mL）溶液に、アルゴンガス雰囲気下、-78℃で1.0M 水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（3.80 mL）を滴下した。反応液を同温で30分間撹拌した。1.0M 水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（3.80 mL）を滴下し、30分間撹拌した後、0℃で1時間撹拌した。メタノールを加えて、反応を終了させた。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-0:100)〕で精製し、無色油状物（0.22 g）として得た。得られた無色油状物をTHF（5 mL）に溶解させ、2M ジメチルアミン−THF溶液（0.28 mL）、酢酸（0.032 mL）およびトリアセトキシ水素化ホウ酸ナトリウム（1.06 g, 5.6 mmol）を加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-0:1)〕で精製し、得られた画分を酢酸エチル（3 mL）に溶解させ、4M 塩化水素−酢酸エチル溶液（0.2 mL)を加えた。15分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標題化合物（35.6 mg）を白色固体として得た（収率2.6%）。
MS (ESI+): [M+H]+422.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.33 (3H, s), 2.74 (6H, d, J = 4.9 Hz), 4.08 (3H, s), 4.29 (4H, s), 7.13-7.45 (4H, m), 10.69 (1H, brs), 10.90 (1H, s).【０７８３】
実施例２０１
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド【０７８４】
【化２２０】
2011093352.tif 000240
【０７８５】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率61%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 393.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.25 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.29 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.76 (2H, s), 5.92 (1H, s), 6.85-6.92(1H, m), 6.96 (1H, dt, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.06 (1H, s), 9.72 (1H, s).【０７８６】
実施例２０２
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド【０７８７】
【化２２１】
2011093352.tif 000241
【０７８８】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよびピリミジン-5-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率56%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 363.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.88-6.96 (1H, m), 6.98 (1H, dt, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.09 (1H, s), 7.88 (1H, br.s.), 9.19 (2H, s), 9.39 (1H, s).【０７８９】
実施例２０３
2-ブロモ-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド【０７９０】
【化２２２】
2011093352.tif 000242
【０７９１】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率8%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 460.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.89-6.96 (1H, m), 6.95-7.03 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.44 (1H, br.s.).【０７９２】
実施例２０４
1-メチル-N-{4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０７９３】
【化２２３】
2011093352.tif 000243
【０７９４】
実施例２０４−Ａ）
2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド【０７９５】
【化２２４】
2011093352.tif 000244
【０７９６】
[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル（20.0 g, 108 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（18.2 mL, 119 mmol）および4M 塩化水素−ジオキサン溶液（216 mL, 864 mmol）の混合物を室温で18 時間攪拌した。反応混合物に水（200 mL）を加え、酢酸エチル（200 mL）で抽出した。有機層を水（100 mL）、0.2M 水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）および飽和食塩水（100 mL）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、氷浴下、ヘキサン（200 mL）で処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（21.3 g）を白色固体として得た（収率90%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (2H, s), 6.61 (1H, brs), 7.46 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.67 (2H, d, J = 7.2 Hz).【０７９７】
実施例２０４−Ｂ）
エチル 4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０７９８】
【化２２５】
2011093352.tif 000245
【０７９９】
実施例２０４−Ａ）で得た2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド（21.3 g, 97.0 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（16.1 mL, 117 mmol）のピリジン（240 mL）−エタノール（240 mL）溶液を60℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（1.0 L）で希釈し、水（1.0 L）、0.2M 塩酸（500 mL）および飽和食塩水（500 mL）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕により精製することにより、標題化合物（29.0 g）を黄色結晶として得た（収率91%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, s), 7.40-7.45 (2H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０８００】
実施例２０４−Ｃ）
4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０８０１】
【化２２６】
2011093352.tif 000246
【０８０２】
実施例２０４−Ｂ）で得たエチル 4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（29.0 g, 88.0 mmol）のエタノール溶液（147 mL）に8N 水酸化ナトリウム水溶液（22.0 mL, 176 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した後、氷浴下、6N 塩酸（26.0 mL）を加えた。析出物をろ取し、水（100 mL）で洗浄することにより、標題化合物（22.0 g）を白色固体として得た（収率83%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 302.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 13.2 (1H, brs).【０８０３】
実施例２０４−Ｄ）
tert-ブチル {4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート【０８０４】
【化２２７】
2011093352.tif 000247
【０８０５】
実施例２０４−Ｃ）で得た4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（16.0 g, 53.1 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（177 mL）にトリエチルアミン（22.2 mL, 159 mmol）およびDPPA（17.2 mL, 80.0 mmol）を室温で加えた。混合物を95℃で3時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル（500 mL）に溶解し、水（500 mL）および飽和食塩水（500 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕により精製し、標題化合物（7.09 g）を黄色結晶として得た（収率36%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 373.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.29 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.41 (1H, brs), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz).【０８０６】
実施例２０４−Ｅ）
1-メチル-N-{4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０８０７】
【化２２８】
2011093352.tif 000248
【０８０８】
実施例２０４−Ｄ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート（400 mg, 1.07 mmol）のエタノール（10 mL）溶液に濃塩酸（3.8 mL）を室温で滴下し、50℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（10 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（161 mg, 1.28 mmol）、HATU（487 mg, 1.28 mmol）およびDIEA（0.088 mL, 0.535 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル（30 mL）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-1:2)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（88.1 mg）を白色結晶として得た（収率22%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 381.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.34 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.0 Hz), 10.52 (1H, s).【０８０９】
実施例２０５
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]ピリダジン-3-カルボキサミド【０８１０】
【化２２９】
2011093352.tif 000249
【０８１１】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよびピリダジン-3-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率56%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 363.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.96-7.06 (2H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 9.40 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 10.27 (1H, brs).【０８１２】
実施例２０６
4-クロロ-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０８１３】
【化２３０】
2011093352.tif 000250
【０８１４】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（178 mg）を得た（収率22%）。
MS (ESI+): [M+H]+399.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.28-7.41 (2H, m), 7.72 (1H, s), 11.03 (1H, s).【０８１５】
実施例２０７
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド【０８１６】
【化２３１】
2011093352.tif 000251
【０８１７】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよびテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸を用いて、標題化合物（342 mg）を得た（収率30%）。
MS (ESI+): [M+H]+385.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.88-2.03 (2H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.36-2.44 (1H, m), 2.73 (4H, dd, J = 8.3, 3.4 Hz), 4.16 (2H, s), 6.87-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, dt, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.08 (1H, s).【０８１８】
実施例２０８
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド【０８１９】
【化２３２】
2011093352.tif 000252
【０８２０】
実施例２０７で得られたN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド（317 mg, 0.823 mmol）の酢酸エチル（5 mL）−トルエン（5 mL）−DMF（3 mL）溶液に0℃で3-クロロ過安息香酸（72%, 395 mg, 1.645 mmol）を加えて、室温にて2時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、15分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-0:1)〕で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標題化合物（260 mg）を白色固体として得た（収率76%）。
MS (ESI+): [M+H]+417.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.23 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.74-2.88 (1H, m), 3.07-3.26 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.25 (1H, s), 7.32 (1H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 10.47 (1H, s).【０８２１】
実施例２０９
1-メチル-N-{4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０８２２】
【化２３３】
2011093352.tif 000253
【０８２３】
実施例２０９−Ａ）
2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド【０８２４】
【化２３４】
2011093352.tif 000254
【０８２５】
[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル（15.0 g, 81.0 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（13.7 mL, 89.0 mmol）および4M 塩化水素−ジオキサン溶液（162 mL, 648 mmol）の混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物に水（200 mL）を加え、酢酸エチル（200 mL）で抽出した。有機層を水（100 mL）、0.2M 水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）および飽和食塩水（100 mL）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、氷浴下、ヘキサン（200 mL）で処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（15.7 g）を白色固体として得た（収率88%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (2H, s), 6.58 (1H, brs), 7.44-7.48 (2H, m), 7.58-7.59 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０８２６】
実施例２０９−Ｂ）
エチル 4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０８２７】
【化２３５】
2011093352.tif 000255
【０８２８】
実施例２０９−Ａ）で得た2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド（15.7 g, 71.6 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（11.9 mL, 86.0 mmol）のピリジン（180 mL）−エタノール（180 mL）溶液を60℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（1.0 L）で希釈し、水（1.0 L）、0.2M 塩酸（500 mL）および飽和食塩水（500 mL）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕により精製することにより、標題化合物（21.4 g）を黄色結晶として得た（収率91%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, s), 7.40-7.45 (2H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０８２９】
実施例２０９−Ｃ）
4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０８３０】
【化２３６】
2011093352.tif 000256
【０８３１】
実施例２０９−Ｂ）で得たエチル 4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（21.4 g, 65.0 mmol）のエタノール溶液（110 mL）に8M 水酸化ナトリウム水溶液（16.2 mL, 130 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、氷浴下、6M 塩酸（22.0 mL）を加え固体化し、ろ取し、水（100 mL）で洗浄することにより、標題化合物（17.0 g）を白色固体として得た（収率87%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 302.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.73 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.41-7.46 (2H, m), 7.53-7.56 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０８３２】
実験例２０９−Ｄ）
tert-ブチル {4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート【０８３３】
【化２３７】
2011093352.tif 000257
【０８３４】
実施例２０９−Ｃ）で得た4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（16.0 g, 53.1 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（177 mL）にトリエチルアミン（22.2 mL, 159 mmol）およびDPPA（17.2 mL, 80.0 mmol）を室温で加えた。混合物を95℃で3時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル（500 mL）に溶解し、水（500 mL）および飽和食塩水（500 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕により精製し、標題化合物（13.1 g）を黄色結晶として得た（収率66%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 373.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.30 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.37 (1H, brs), 7.34-7.37 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz) 7.46-7.50 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０８３５】
実施例２０９−Ｅ）
1-メチル-N-{4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０８３６】
【化２３８】
2011093352.tif 000258
【０８３７】
実施例２０９−Ｄ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート（400 mg, 1.07 mmol）のエタノール（10 mL）溶液に濃塩酸（4.8 mL）を室温で滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（10 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（161 mg, 1.28 mmol）、HATU（487 mg, 1.28 mmol）およびDIEA（0.0884 mL, 0.535 mmol）を室温で加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-7:13)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(7:3-1:1)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（107 mg）を白色結晶として得た（収率26%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 381.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51-7.62 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.71-7.83 (1H, m), 10.50 (1H, s). 【０８３８】
実施例２１０
N-(2-{ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０８３９】
【化２３９】
2011093352.tif 000259
【０８４０】
実施例２１０−Ａ）
tert-ブチル (4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)カルバマート【０８４１】
【化２４０】
2011093352.tif 000260
【０８４２】
4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（5.0 g, 34.9 mmol）のtert-ブチルアルコール（125 mL）溶液にトリエチルアミン（14.6 mL, 105 mmol）およびDPPA（15.1 mL, 69.9 mmol）を室温で順に加え、95℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(2:1-1:3)〕で精製することにより、標題化合物（2.34 g）を淡黄色結晶として得た（収率78%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (9H, s), 2.26 (3H, s), 8.55 (1H, s), 9.73 (1H, brs).【０８４３】
実施例２１０−Ｂ）
1-メチル-N-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０８４４】
【化２４１】
2011093352.tif 000261
【０８４５】
実施例２１０−Ａ）で得たtert-ブチル (4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)カルバマート（2.30 g, 10.7 mmol）のエタノール（20 mL）溶液に濃塩酸（9.3 mL）を室温で滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（35 mL）に溶解させ、室温で実施例１−Ａ）で得た1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（1.61 g, 12.8 mmol）、HATU（4.86 g, 12.8 mmol）およびDIEA（0.88 mL, 5.35 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で1.5時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-0:1)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-0:1)〕で精製することにより、標題化合物（1.41 g）を淡黄色結晶として得た（収率59%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 223.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.74 (1H, s), 10.59 (1H, s).【０８４６】
実施例２１０−Ｃ）
1-メチル-N-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０８４７】
【化２４２】
2011093352.tif 000262
【０８４８】
アルゴン雰囲気下、実施例２１０−Ｂ）で得た1-メチル-N-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（300 mg, 1.35 mmol）をTHF（無水；3 ml）に溶解し、-78℃に冷却しながらn-ブチルリチウム（1.57M ヘキサン溶液、3.44 mL, 5.40 mmol）を加え、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物に3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド（0.41 mL, 2.70 mmol）を-78℃で加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（21 mg）を淡黄色結晶として得た（収率4%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 395.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (3H, s), 4.12 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 8.03-8.12 (1H, m), 8.56-8.72 (2H, m), 11.33 (1H, s).【０８４９】
実施例２１０−Ｄ）
N-(2-{ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０８５０】
【化２４３】
2011093352.tif 000263
【０８５１】
実施例２１０−Ｃ）で得た1-メチル-N-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（12.6 mg, 0.0320 mmol）のメタノール（2 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（1.33 mg, 0.0351 mmol）を0℃で加え、同温度で10分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-0:1)〕で精製し、標題化合物（13.6 mg）を無色油状物質として得た（収率 quant.）。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 4.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.19 (3H, s), 6.02 (1H, brs), 6.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.46-7.83 (6H, m).【０８５２】
実施例２１１
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド【０８５３】
【化２４４】
2011093352.tif 000264
【０８５４】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率40%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 369.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 9.3, 6.3 Hz), 4.00 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.17 (2H, s), 4.47-4.58 (1H, m), 4.79 (1H, s), 5.52-5.67 (1H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 6.98 (1H, dt, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.08 (1H, s), 8.66 (1H, s).【０８５５】
実施例２１２
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2,6-ジメチルピリジン-4-カルボキサミド【０８５６】
【化２４５】
2011093352.tif 000265
【０８５７】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび2,6-ジメチルピリジン-4-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率61%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 390.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.44 (3H, s), 2.63 (6H, s), 4.21 (2H, s), 6.90-6.97 (1H, m), 6.99 (1H, dt, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.11 (1H, s), 7.33 (2H, s), 7.91 (1H, s).【０８５８】
実施例２１３
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-4,6-ジメチルピリミジン-2-カルボキサミド【０８５９】
【化２４６】
2011093352.tif 000266
【０８６０】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび4,6-ジメチルピリミジン-2-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率67%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 391.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 2.62 (6H, s), 4.21 (2H, s), 6.90-7.01 (2H, m), 7.11 (1H, s), 7.20 (1H, s), 10.18 (1H, s).【０８６１】
実施例２１４
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-3-イル)アセトアミド【０８６２】
【化２４７】
2011093352.tif 000267
【０８６３】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-3-イル)酢酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率38%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 451.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-2.02 (6H, m), 2.15-2.32 (2H, m), 2.35 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.39 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.87-6.93 (1H, m), 6.97 (1H, dt, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.07 (1H, s), 8.68 (1H, s).【０８６４】
実施例２１５
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド【０８６５】
【化２４８】
2011093352.tif 000268
【０８６６】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび2-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸を用いて、標題化合物を茶色結晶として得た（収率61%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 476.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.89-7.02 (2H, m), 7.11 (1H, s), 7.42-7.52 (2H, m), 7.90-8.05 (2H, m), 8.96 (1H, s).【０８６７】
実施例２１６
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-テトラヒドロチオフェン-3-カルボキサミド 1,1-ジオキシド【０８６８】
【化２４９】
2011093352.tif 000269
【０８６９】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよびテトラヒドロチオフェン-3-カルボン酸 1,1-ジオキシドを用いて、標題化合物（452 mg）を得た（収率56%）。
MS (ESI+): [M+H]+403.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.35-2.48 (1H, m), 3.04-3.19 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 4.22 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1H, s), 7.32 (1H, dt, J = 8.8, 2.2 Hz), 10.59 (1H, s).【０８７０】
実施例２１７
1-メチル-N-[4-メチル-2-(3-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０８７１】
【化２５０】
2011093352.tif 000270
【０８７２】
実施例２１７−Ａ）
2-(3-ニトロフェニル)エタンチオアミド【０８７３】
【化２５１】
2011093352.tif 000271
【０８７４】
(3-ニトロフェニル)アセトニトリル（5 g, 30.8 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（11.2 g, 60 mmol）および4N 塩酸−酢酸エチル溶液（200 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴下で水（100 mL）を加えた後、有機層を分離し、水（100 mL）で2回、0.2N 水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）および飽和食塩水（100 mL）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、標題化合物（4.5 g）を淡黄色固体として得た（収率74%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14 (2H, s), 6.89 (1H, brs), 7.32-7.99 (3H, m), 7.95-8.54 (2H, m).【０８７５】
実施例２１７−Ｂ）
エチル 4-メチル-2-(3-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０８７６】
【化２５２】
2011093352.tif 000272
【０８７７】
実施例２１７−Ａ）で得られた2-(3-ニトロフェニル)エタンチオアミド（1.0 g, 5.1 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（1.0 g, 6.12 mmol）のピリジン（3 mL）−エタノール（3 mL）溶液を室温で2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで2回共沸した後、酢酸エチルで希釈し、0.2N 塩酸および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(10:1-2:1)〕により精製することにより、標題化合物（880 mg）を固体として得た（収率56%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.38 (2H, s), 7.41-7.60 (1H, m), 7.60-7.80 (1H, m), 8.02-8.34 (2H, m).【０８７８】
実施例２１７−Ｃ）
4-メチル-2-(3-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０８７９】
【化２５３】
2011093352.tif 000273
【０８８０】
実施例２１７−Ｂ）で得られたエチル 4-メチル-2-(3-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（880 mg, 2.9 mmol）のメタノール（2 mL）−THF（8 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加えて、終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、氷浴下１N 塩酸（4 mL）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（580 mg）を黄色固体として得た（収率72%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.59-7.75 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.16 (1H, dt, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.27 (1H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【０８８１】
実施例２１７−Ｄ）
tert-ブチル[4-メチル-2-(3-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【０８８２】
【化２５４】
2011093352.tif 000274
【０８８３】
実施例２１７−Ｃ）で得られた4-メチル-2-(3-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（580 mg, 2.09 mmol）、DPPA（1.12 mL, 5.23 mmol）、トリエチルアミン（0.58 mL, 4.18 mmol）およびtert-ブチルアルコール（10 mL）の混合物を90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-1:1)〕で精製することにより、標題化合物（450 mg）を淡黄色油状物として得た（収率62%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.30 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.45 (1H, brs), 7.42-7.55 (1H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 8.07-8.15 (1H, m), 8.15-8.22 (1H, m).【０８８４】
実施例２１７−Ｅ）
1-メチル-N-[4-メチル-2-(3-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０８８５】
【化２５５】
2011093352.tif 000275
【０８８６】
実施例２１７−Ｄ）で得たtert-ブチル [4-メチル-2-(3-ニトロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（450 mg, 1.29 mmol）のメタノール（1 mL）溶液に6N 塩酸（1 mL）を滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液（0.75 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9-10付近にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（7 mL）に溶解させ、0℃で1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（184 mg, 1.46 mmol）、HATU（293 mg, 1.68 mmol）およびDIEA（0.13 mL, 0.73 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-2:8)〕で精製することにより、標題化合物（100 mg）を固体として得た（収率33%）。
MS (ESI+): [M+H]+358.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.44-7.58 (2H, m), 7.62-7.72 (1H, m), 7.78 (1H, brs), 8.13 (1H, ddd, J = 8.3, 2.3, 1.1 Hz), 8.16-8.21 (1H, m).【０８８７】
実施例２１８
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-チアジナン-6-カルボキサミド 1,1-ジオキシド【０８８８】
【化２５６】
2011093352.tif 000276
【０８８９】
実施例２１８−Ａ）
エチル 2-(4-メトキシフェニル)-1,2-チアジナン-6-カルボキシラート 1,1-ジオキシド【０８９０】
【化２５７】
2011093352.tif 000277
【０８９１】
エチル クロロアセタート（16.0 mL, 150 mmol）のエタノール（75 mL）−水（75 mL）溶液に、亜硫酸ナトリウム（12.6 g, 100 mmol）を加え、混合物を85℃で終夜攪拌した。混合物を室温まで冷却し、トルエンで共沸し、減圧濃縮した。得られた残留物およびDMF（0.77 mL, 10 mmol）のトルエン（100 mL）溶液に塩化オキザリル（19.0 mL, 200 mmol）を室温で滴下し、混合物を100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をピリジン（0.239 mL, 2.95 mmol）およびp-アニシジン（363 mg, 2.95 mmol）のアセトニトリル（25 mL）溶液に0℃で滴下した。反応混合物を同温度で5分間、および室温で10分間攪拌した。反応混合物に水を加え、濃塩酸を加えpH≦2に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物および炭酸カリウム（668 mg, 4.83 mmol）のDMF（40 mL）溶液に、1-ブロモ-3-クロロプロパン（0.191 mL, 1.93 mmol）を60℃で1.5時間かけて滴下した。混合物を同温度で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸を加えpH≦2に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1N 塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(17:3-3:2)〕で精製し、標題化合物（134 mg）を無色結晶として得た（収率0.43%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-2.00 (1H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.43-2.67 (2H, m), 3.58-3.69 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.85-3.97 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.18-4.37 (2H, m), 6.83-6.90 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m).【０８９２】
実施例２１８−Ｂ）
2-(4-メトキシフェニル)-1,2-チアジナン-6-カルボン酸 1,1-ジオキシド【０８９３】
【化２５８】
2011093352.tif 000278
【０８９４】
実施例２１８−Ａ）で得た、エチル 2-(4-メトキシフェニル)-1,2-チアジナン-6-カルボキシラート 1,1-ジオキシド(134 mg, 0.428 mmol)のメタノール(3 mL)−水(3 mL)溶液に、水酸化カリウム(28.8 mg, 0.513 mmol)の水(0.259 mL)溶液を室温で加え、同温度で30分間攪拌した。混合物に水を加え、減圧濃縮した。得られた残留物に0.1N 塩酸を加えpH≦2に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、標題化合物を無色油状物として得た(収率92%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-2.00 (2H, m), 2.19-2.39 (2H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.78-3.87 (1H, m), 4.23-4.31 (1H, m), 6.90-6.97 (2H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 13.33 (1H, brs).【０８９５】
実施例２１８−Ｃ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-チアジナン-6-カルボキサミド 1,1-ジオキシド【０８９６】
【化２５９】
2011093352.tif 000279
【０８９７】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（116 mg, 0.325 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に濃塩酸（0.500 mL）を室温で滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（3 mL）に溶解させ、室温で実施例２１８−Ｂ）で得た2-(4-メトキシフェニル)-1,2-チアジナン-6-カルボン酸1,1-ジオキシド（111 mg, 0.390 mmol）、HATU（148 mg, 0.390 mmol）およびDIEA（0.269 mL, 0.163 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で1.5時間撹拌した後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:2-7:13)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(2:3-1:4)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（65.1 mg）を無色結晶として得た（収率38%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 524.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.02 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.30-2.37 (1H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 3.50-3.63 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.77-3.89 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.41-4.49 (1H,m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.23-7.36 (4H, m), 10.72 (1H, s).【０８９８】
実施例２１９
N-[2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０８９９】
【化２６０】
2011093352.tif 000280
【０９００】
実施例２１９−Ａ）
2-(3-メトキシフェニル)エタンチオアミド【０９０１】
【化２６１】
2011093352.tif 000281
【０９０２】
(3-メトキシフェニル)アセトニトリル（13.0 g, 88.0 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（14.9 mL, 97.0 mmol）および4M 塩化水素−1,4-ジオキサン（177 mL, 707 mmol）の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（200 mL）で希釈し、水（200 mL）を加えた後、有機層を分離し、水（100 mL）、0.2N 水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）および飽和食塩水（100 mL）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、氷浴下、ヘキサン（200 mL）で処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（12.6 g）を白色固体として得た（収率79%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.49 (1H, brs), 6.80-6.81 (1H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, brs).【０９０３】
実施例２１９−Ｂ）
エチル 2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０９０４】
【化２６２】
2011093352.tif 000282
【０９０５】
実施例２１９−Ａ）で得た2-(3-メトキシフェニル)エタンチオアミド（12.6 g, 69.5 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（11.5 mL, 83.0 mmol）のピリジン（116 mL）−エタノール（116 mL）溶液を60℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（1.0 L）で希釈し、水（1.0 L）を加えた。有機層を分離し、0.2N 塩酸（500 mL）および飽和食塩水（500 mL）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕により精製することにより、標題化合物（20.0 g）を黄色結晶として得た（収率99%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.82-6.85 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.29 (1H, m).【０９０６】
実施例２１９−Ｃ）
2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０９０７】
【化２６３】
2011093352.tif 000283
【０９０８】
実施例２１９−Ｂ）で得たエチル 2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（20.0 g, 68.6 mmol）のエタノール溶液（114 mL）に8N 水酸化ナトリウム水溶液（17.2 mL, 137 mmol）を室温で加え、同温度で3時間攪拌した。反応液を氷冷し、6N 塩酸で中性に調整した。析出物をろ取し、水（200 mL）で洗浄し、標題化合物（16.4 g）を白色固体として得た（収率91%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 264.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 13.2 (1H, brs).【０９０９】
実施例２１９−Ｄ）
tert-ブチル [2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【０９１０】
【化２６４】
2011093352.tif 000284
【０９１１】
実施例２１９−Ｃ）で得た2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（15.2 g, 57.7 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（192 mL）にトリエチルアミン（24.1 mL, 173 mmol）を室温で加え、95℃に加熱した後、DPPA（18.7 mL, 87.0 mmol）を加えた。混合物を同温度で3時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル（500 mL）に溶解し、水（500 mL）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水（500 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕により精製し、標題化合物（7.14 g）を黄色結晶として得た（収率37%）。
MS (ESI+): [M+H]+335.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.28 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.33 (1H, brs), 6.79 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.84 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０９１２】
実施例２１９−Ｅ）
N-[2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０９１３】
【化２６５】
2011093352.tif 000285
【０９１４】
実施例２１９−Ｄ）で得たtert-ブチル [2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（1.0 g, 2.99 mmol）のエタノール（9 mL）溶液に濃塩酸（2.3 mL）を室温で滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（20 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（453 mg, 3.59 mmol）、HATU（1.37 g, 3.59 mmol）およびDIEA（0.247 mL, 1.50 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、水および0.1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:4)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:2-3:7)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（545 mg）を無色結晶として得た（収率53%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 343.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.80-6.94 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.47 (1H, s).【０９１５】
実施例２２０
N-[2-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０９１６】
【化２６６】
2011093352.tif 000286
【０９１７】
実施例２２０−Ａ）
2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンチオアミド【０９１８】
【化２６７】
2011093352.tif 000287
【０９１９】
(3,5-ジフルオロフェニル)アセトニトリル（5.0 g, 32.7 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（6.02 mL, 35.9 mmol）および4N 塩化水素−エタノール（60 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を0℃で加えた後、有機層を分離し、水、0.1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、氷浴下、ヘキサンで処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（4.90 g）を白色固体として得た（収率80%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 188.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (2H, s), 6.99-7.17 (3H, m), 9.25-9.70 (2H, m).【０９２０】
実施例２２０−Ｂ）
エチル 2-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０９２１】
【化２６８】
2011093352.tif 000288
【０９２２】
実施例２２０−Ａ）で得た2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンチオアミド（4.0 g, 21.4 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（3.55 mL, 25.6 mmol）のピリジン（10 mL）−エタノール（10 mL）溶液を室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンと共沸した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を分離し、0.1N 塩酸および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1−4:1)〕で精製することにより、標題化合物（5.70 g）を黄色結晶として得た（収率90%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, s), 7.06-7.23 (3H, m).【０９２３】
実施例２２０−Ｃ）
2-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０９２４】
【化２６９】
2011093352.tif 000289
【０９２５】
実施例２２０−Ｂ）で得たエチル 2-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（5.00 g, 16.8 mmol）のエタノール溶液（30 mL）に8N 水酸化ナトリウム水溶液（4.70 mL）を室温で滴下し、同温度で50分間攪拌した。反応液を氷冷し、6N 塩酸（6 mL）および水（20 mL）を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物（3.91 g）を白色固体として得た（収率86%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 270.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.04-7.24 (3H, m), 13.23 (1H, brs).【０９２６】
実施例２２０−Ｄ）
tert-ブチル [2-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【０９２７】
【化２７０】
2011093352.tif 000290
【０９２８】
実施例２２０−Ｃ）で得た2-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（3.80 g, 14.1 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（40 mL）にトリエチルアミン（5.90 mL, 42.3 mmol）を室温で加え、90℃に加熱した後、DPPA（4.60 mL, 21.2 mmol）を加えた。反応液を同温度で1時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水を加えた。有機層を分離し、0.1N 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1−1:1)〕により精製し、標題化合物（1.74 g）を黄色結晶として得た（収率36%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (9H, s), 2.19 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.99-7.19 (3H, m), 9.63 (1H, brs).【０９２９】
実施例２２０−Ｅ）
N-[2-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０９３０】
【化２７１】
2011093352.tif 000291
【０９３１】
実施例２２０−Ｄ）で得たtert-ブチル [2-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（300 mg, 0.881 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に濃塩酸（0.630 mL）を室温で滴下し、50℃で3.5時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（8 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（134 mg, 1.06 mmol）、HATU（403 mg, 1.06 mmol）およびDIEA（0.0728 mL, 0.441 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で3.5時間撹拌した後、室温まで冷却し、水および0.1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:2-3:7)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:2-3:7)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（144 mg）を無色結晶として得た（収率47%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 349.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.04-7.17 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.53 (1H, s).【０９３２】
実施例２２１
1-メチル-N-[4-メチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０９３３】
【化２７２】
2011093352.tif 000292
【０９３４】
実施例２２１−Ａ）
2-(3-メチルフェニル)エタンチオアミド【０９３５】
【化２７３】
2011093352.tif 000293
【０９３６】
(3-メチルフェニル)アセトニトリル（12.0 g, 91.0 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（15.4 mL, 101 mmol）および4N 塩化水素−1,4-ジオキサン（183 mL, 732 mmol）の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（200 mL）で希釈し、水（200 mL）を加えた後、有機層を分離し、水（100 mL）、0.2N 水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）および飽和食塩水（100 mL）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、氷浴下、ヘキサン（200 mL）で処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（12.0 g）を白色固体として得た（収率79%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.66 (1H, brs), 7.05-7.08 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, brs).【０９３７】
実施例２２１−Ｂ）
エチル 4-メチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０９３８】
【化２７４】
2011093352.tif 000294
【０９３９】
実施例２２１−Ａ）で得た2-(3-メチルフェニル)エタンチオアミド（11.5 g, 69.6 mmol)およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（11.6 mL, 84.0 mmol）のピリジン（116 mL）−エタノール（116 mL）溶液を60℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（1.0 L）で希釈し、水（1.0 L）を加えた。有機層を分離し、0.2N 塩酸（500 mL）および飽和食塩水（500 mL）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕で精製することにより、標題化合物（17.1 g）を黄色結晶として得た（収率89%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 2.71 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 7.6 Hz).【０９４０】
実施例２２１−Ｃ）
4-メチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
【化２７５】
2011093352.tif 000295
【０９４１】
実施例２２１−Ｂ）で得たエチル 4-メチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（17.1 g, 62.1 mmol）のエタノール溶液（103 mL）に8N 水酸化ナトリウム水溶液（15.5 mL, 124 mmol）を室温で加え、同温度で3時間攪拌した。反応液を氷冷し、6N 塩酸を加え中性に調整した。析出物をろ取し、水（100 mL）で洗浄し、標題化合物（14.5 g）を白色固体として得た（収率94%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 248.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.09-7.15 (3H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.6 Hz), 13.2 (1H, brs).【０９４２】
実施例２２１−Ｄ）
tert-ブチル [4-メチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【０９４３】
【化２７６】
2011093352.tif 000296
【０９４４】
実施例２２１−Ｃ）で得た4-メチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（13.3 g, 53.8 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（179 mL）にトリエチルアミン（22.5 mL, 161 mmol）を室温で加え、95℃に加熱した後、DPPA（17.4 mL, 81.0 mmol）を加えた。混合物を同温度で3時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル（500 mL）に溶解し、水（500 mL）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水（500 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕により精製し、標題化合物（10.3 g）を黄色結晶として得た（収率60%）。
MS (ESI+): [M+H]+319.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.33 (1H, brs), 7.04-7.11 (3H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz).【０９４５】
実施例２２１−Ｅ）
1-メチル-N-[4-メチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０９４６】
【化２７７】
2011093352.tif 000297
【０９４７】
実施例２２１−Ｄ）で得たtert-ブチル [4-メチル-2-(3-メチルベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（300 g, 0.942 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に濃塩酸（0.670 mL）を室温で滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（9 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（143 mg, 1.13 mmol）、HATU（430 mg, 1.13 mmol）およびDIEA（0.0778 mL, 0.471 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で5時間撹拌した後、水および0.1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:2-3:7)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:2-3:7)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（116 mg）を無色結晶として得た（収率38%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 327.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (6H, s), 4.04 (3H, s), 4.16 (2H, s), 7.03-7.16 (4H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.47 (1H, s).【０９４８】
実施例２２２
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1,2-チアジナン-6-カルボキサミド 1,1-ジオキシド【０９４９】
【化２７８】
2011093352.tif 000298
【０９５０】
実施例２１８で得たN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(4-メトキシフェニル)-1,2-チアジナン-6-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（55 mg, 0.105 mmol）のアセトニトリル（2 mL）溶液に、硝酸二アンモニウムセリウム（184 mg, 0.336 mmol）の水（1.2 mL）溶液を室温で加え、同温度で1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、0.1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-3:7)〕および逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（17.2 mg）を無色油状物質として得た（収率39%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 418.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.57 (1H, m), 1.70-1.86 (1H, m), 2.11-2.28 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.20 (2H, m), 4.14-4.21 (1H, m), 4.23 (2H, s), 7.06-7.15 (1H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.27 (1H, brs), 7.30-7.37 (1H, m), 10.65 (1H, s).【０９５１】
実施例２２３
1-メチル-N-[4-メチル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０９５２】
【化２７９】
2011093352.tif 000299
【０９５３】
実施例２２３−Ａ）
2-(ナフタレン-2-イル)エタンチオアミド【０９５４】
【化２８０】
2011093352.tif 000300
【０９５５】
実施例１４５−Ｂ）と同様にして2-ナフチルアセトニトリルを用いて、標題化合物（10.0 g）を得た（収率69%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (2H, s), 6.69 (1H, brs), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 7.59 (1H, brs), 7.73 (1H, s), 7.82-7.88 (3H, m).【０９５６】
実施例２２３−Ｂ）
エチル 4-メチル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０９５７】
【化２８１】
2011093352.tif 000301
【０９５８】
実施例１４５−Ｃ）と同様にして、実施例２２３−Ａ）で得た2-(ナフタレン-2-イル)エタンチオアミドを用いて、標題化合物（12.8 g）を得た（収率83%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.73 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46-7.52 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.81-7.85 (3H, m).【０９５９】
実施例２２３−Ｃ）
4-メチル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０９６０】
【化２８２】
2011093352.tif 000302
【０９６１】
実施例１４５−Ｄ）と同様にして、実施例２２３−Ｂ）で得たエチル 4-メチル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートを用いて、標題化合物（9.90 g）を得た（収率85%）。
MS (ESI+)： [M+H]+284.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.48-7.54 (3H, m), 7.89-7.92 (4H, m), 13.2 (1H, brs).【０９６２】
実施例２２３−Ｄ）
tert-ブチル [4-メチル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【０９６３】
【化２８３】
2011093352.tif 000303
【０９６４】
実施例１４５−Ｅ）と同様にして、実施例２２３−Ｃ）で得た4-メチル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（7.24 g）を得た（収率65%）。
MS (ESI+)： [M+H]+355.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.30 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.36 (1H, brs), 7.40-7.49 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.78-7.81 (3H, m).【０９６５】
実施例２２３−Ｅ）
1-メチル-N-[4-メチル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０９６６】
【化２８４】
2011093352.tif 000304
【０９６７】
実施例１４５−Ｆ)と同様にして、実施例２２３−Ｄ）で得たtert-ブチル [4-メチル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（180 mg）を得た（収率44%）。
MS (ESI+): [M+H]+363.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.44-7.57 (4H, m), 7.83-7.94 (4H, m), 10.49 (1H, s).【０９６８】
実施例２２４
N-[2-(3-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０９６９】
【化２８５】
2011093352.tif 000305
【０９７０】
実施例２２４−Ａ）
2-(3-ブロモフェニル)エタンチオアミド【０９７１】
【化２８６】
2011093352.tif 000306
【０９７２】
実施例１４５−Ｂ）と同様にして、3-ブロモフェニルアセトニトリルを用いて、標題化合物（26.85 g）を得た（収率92%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.06 (2H, s), 7.10-7.22 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.43-7.52 (2H, m).【０９７３】
実施例２２４−Ｂ）
エチル2-(3-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【０９７４】
【化２８７】
2011093352.tif 000307
【０９７５】
実施例１４５−Ｃ）と同様にして、実施例２２４−Ａ）で得た2-(3-ブロモフェニル)エタンチオアミドを用いて、標題化合物（26.62 g）を得た（収率67%）。
MS (ESI+)： [M+H]+340.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.08-7.30 (2H, m), 7.39-7.57 (2H, m).【０９７６】
実施例２２４−Ｃ）
2-(3-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【０９７７】
【化２８８】
2011093352.tif 000308
【０９７８】
実施例１４５−Ｄ）と同様にして、実施例２２４−Ｂ）で得たエチル 2-(3-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートを用いて、標題化合物（22.17 g）を得た（収率91%）。
MS (ESI+)： [M+H]+312.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.24-7.42 (2H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 7.59 (1H,s), 13.23 (1H, brs).【０９７９】
実施例２２４−Ｄ）
tert-ブチル[2-(3-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【０９８０】
【化２８９】
2011093352.tif 000309
【０９８１】
実施例１４５−Ｅ）と同様にして、実施例２２４−Ｃ）で得た2-(3-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（2.66 g）を得た（収率69%）。
MS (ESI+)： [M+H]+383.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.29 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, brs), 7.09-7.25 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.44 (1H, s).【０９８２】
実施例２２４−Ｅ）
N-[2-(3-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０９８３】
【化２９０】
2011093352.tif 000310
【０９８４】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例２２４−Ｄ）で得たtert-ブチル [2-(3-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートと1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（1.47 g）を得た（収率54%）。
MS (ESI+): [M+H]+391.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.24-7.40 (2H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 10.52 (1H, s).【０９８５】
実施例２２５
N-[2-(3-ヒドロキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【０９８６】
【化２９１】
2011093352.tif 000311
【０９８７】
実施例２１９で得たN-[2-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（150 mg, 0.438 mmol）のトルエン（5 mL）溶液に1M 三臭化ホウ素−ヘキサン溶液（1.31 mL, 1.31 mmol）を室温で加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物に、1M 三臭化ホウ素−ヘキサン溶液（1.31 mL, 1.31 mmol）を室温で更に加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール(1:0−19:1)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（32.6 mg）を無色結晶として得た（収率23%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.59-6.78 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.40 (1H, s), 10.46 (1H, brs).【０９８８】
実施例２２６
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(4-メトキシフェニル)イソチアゾリジン-5-カルボキサミド1,1-ジオキシド【０９８９】
【化２９２】
2011093352.tif 000312
【０９９０】
実施例２２６−Ａ）
エチル 2-(4-メトキシフェニル)イソチアゾリジン-5-カルボキシラート 1,1-ジオキシド【０９９１】
【化２９３】
2011093352.tif 000313
【０９９２】
ピリジン（0.476 ml, 5.89 mmol）およびp-アニシジン（726 mg, 5.89 mmol）のアセトニトリル（20 mL）溶液に、エチル (クロロスルホニル)アセタート（1.0g, 5.36 mmol）のアセトニトリル（30 mL）溶液を0℃で加えた。反応溶液を同温度で5分間、および室温で15分間攪拌した。反応混合物に0℃で水および濃塩酸を加えてpH≦2に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物、炭酸カリウム（1.49 g, 10.8 mmol）およびDMF（40 mL）の混合物に1,2-ジブロモエタン（0.372 ml, 4.30 mmol）のDMF（40 mL）溶液を60℃で1.5時間かけて滴下し、同温度で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸を加えpH≦2に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、0.1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(17:3-3:2)〕で精製し、標題化合物（438 mg）を褐色油状物質として得た（収率27%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.52-2.68 (1H, m), 2.77-2.92 (1H, m), 3.61-3.73 (1H, m), 3.73-3.87 (4H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.27-4.44 (2H, m), 6.84-6.96 (2H, m), 7.20-7.34 (2H, m).【０９９３】
実施例２２６−Ｂ）
2-(4-メトキシフェニル)イソチアゾリジン-5-カルボン酸 1,1-ジオキシド【０９９４】
【化２９４】
2011093352.tif 000314
【０９９５】
実施例２２６−Ａ）で得たエチル 2-(4-メトキシフェニル)イソチアゾリジン-5-カルボキシラート 1,1-ジオキシド（438 mg, 1.46 mmol）のメタノール（10 mL）−水（10 mL）溶液に、水酸化カリウム（82 mg, 1.46 mmol）の水（1 mL）溶液を室温で加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に0.1N 塩酸を室温で加え酸性にし、THFで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物（365 mg）を白色結晶として得た（収率92%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53-2.67 (2H, m), 3.59-3.72 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.54 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.90-7.04 (2H, m), 7.11-7.30 (2H, m), 13.67 (1H, brs).【０９９６】
実施例２２６−Ｃ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(4-メトキシフェニル)イソチアゾリジン-5-カルボキサミド1,1-ジオキシド【０９９７】
【化２９５】
2011093352.tif 000315
【０９９８】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（400 mg, 1.12 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に濃塩酸（1.0 mL）を室温で滴下し、50℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（10 mL）に溶解させ、実施例２２６−Ｂ）で得た2-(4-メトキシフェニル)イソチアゾリジン-5-カルボン酸1,1-ジオキシド（365 mg, 1.35 mmol）、HATU（512 mg, 1.35 mmol）およびDIEA（0.098 mL, 0.56 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:2-7:13)〕で精製し、標題化合物（325 mg）を無色結晶として得た（収率57%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 510.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 2.53-2.65 (1H, m), 2.65-2.82 (1H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.77-3.88 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.57-4.67 (1H, m), 6.92-7.01 (2H, m), 7.16-7.25 (3H, m), 7.28 (1H, brs), 7.29-7.37 (1H, m), 11.05 (1H, s).【０９９９】
実施例２２７
N-[2-(3-シクロプロピルベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１０００】
【化２９６】
2011093352.tif 000316
【１００１】
実施例２２４で得られたN-[2-(3-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（150 mg, 0.38 mmol）、シクロプロピルボロン酸一水和物（51.8 mg, 0.50 mmol）、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体（31.3 mg, 0.04 mmol）、炭酸セシウム（437 mg, 1.34 mmol）、トルエン（5 mL）および水（1 mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1)〕で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標題化合物（48 mg）を白色固体として得た（収率36%）。
MS (ESI+): [M+H]+353.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.60-0.69 (2H, m), 0.89-0.99 (2H, m), 1.82-1.97 (1H, m), 2.29 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.16-7.26 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.47 (1H, s).【１００２】
実施例２２８
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド【１００３】
【化２９７】
2011093352.tif 000317
【１００４】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび3-(メチルスルホニル)安息香酸を用いて、標題化合物（129 mg）を得た（収率42%）。
MS (ESI+): [M+H]+439.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, s), 3.29 (3H, s), 4.27 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.28-7.39 (2H, m), 7.75-7.87 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.43 (1H, s), 10.89 (1H, s).【１００５】
実施例２２９
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(メチルスルファニル)ベンズアミド【１００６】
【化２９８】
2011093352.tif 000318
【１００７】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび2-(メチルチオ)安息香酸を用いて、標題化合物（254 mg）を得た（収率34%）。
MS (ESI+): [M+H]+407.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.91-7.04 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.33-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.80 (1H, brs).【１００８】
実施例２３０
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(シアノメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１００９】
【化２９９】
2011093352.tif 000319
【１０１０】
実施例２３０−Ａ）
エチル 3-(シアノメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート【１０１１】
【化３００】
2011093352.tif 000320
【１０１２】
エチル 3-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（1.0 g, 4.05 mmol）のDMSO（10 mL）および水（3 mL）溶液に、シアン化カリウム（277 mg, 4.25 mmol）を氷浴下で加え、室温で2日間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、標題化合物（370 mg）を白色固体として得た（収率47%）。
MS (ESI+): [M+H]+194.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (2H, s), 4.15 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.86 (1H, s).【１０１３】
実施例２３０−Ｂ）
3-(シアノメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸【１０１４】
【化３０１】
2011093352.tif 000321
【１０１５】
実施例２３０−Ａ）で得たエチル 3-(シアノメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（370 mg, 1.92 mmol）のTHF（4 mL）−メタノール（1 mL）溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を加えて、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後、氷浴下で1N 塩酸（3 mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、標題化合物（250 mg）を白色固体として得た（収率79%）。
MS (ESI+): [M+H]+166.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.77 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.96 (1H, s).
*「COOH」のピークは観察されなかった。【１０１６】
実施例２３０−Ｃ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(シアノメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１０１７】
【化３０２】
2011093352.tif 000322
【１０１８】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（440 mg, 1.23 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に6N 塩酸（2 mL）を滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9-10付近にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（7 mL）に溶解させ、0℃で実施例２３０−Ｂ）で得た3-(シアノメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（250 mg, 1.5 mmol）、HATU（469 mg, 1.23 mmol）およびDIEA（0.107 mL, 0.62 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-3:7)〕で精製することにより、標題化合物（260 mg）を黄色油状物として得た（収率52%）。
MS (ESI+): [M+H]+404.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.42 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.16 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.86-7.06 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.86 (1H, s).【１０１９】
実施例２３１
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(メチルスルホニル)ベンズアミド【１０２０】
【化３０３】
2011093352.tif 000323
【１０２１】
実施例２０８と同様にして、実施例２２９で得たN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(メチルスルファニル)ベンズアミドを用いて、標題化合物（66 mg）を得た（収率31%）。
MS (ESI+): [M+H]+439.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 3.34 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.28-7.40 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74-7.89 (2H, m), 7.97-8.06 (1H, m), 11.12 (1H, s).【１０２２】
実施例２３２
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(メチルスルフィニル)ベンズアミド【１０２３】
【化３０４】
2011093352.tif 000324
【１０２４】
実施例２２９で得たN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(メチルスルファニル)ベンズアミド（197 mg, 0.48 mmol）のトルエン（2 mL）−アセトニトリル（4 mL）溶液に、室温にて3-クロロ過安息香酸（182 mg, 0.73 mmol）を加えて、１時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて15分間撹拌した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-0:1), 酢酸エチル−メタノール(1:0-4:1)〕で精製することにより、標題化合物（78 mg）を得た（収率38%）。
MS (ESI+): [M+H]+423.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 2.78 (3H, s), 4.27 (2H, s), 7.17-7.26 (1H, m, J = 11.0, 2.3 Hz), 7.31 (1H, s), 7.32-7.39 (1H, m), 7.65-7.76 (1H, m), 7.83-7.93 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 6.8 Hz), 11.00 (1H, s).【１０２５】
実施例２３３
1-メチル-N-{4-メチル-2-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１０２６】
【化３０５】
2011093352.tif 000325
【１０２７】
実施例２３３−Ａ）
3-(メチルスルホニル)ベンジル メタンスルホナート【１０２８】
【化３０６】
2011093352.tif 000326
【１０２９】
3-(メチルスルホニル)安息香酸（5.0 g, 25.0 mmol）のTHF（25 mL）溶液に、1.1M ボラン−THF溶液（34.1 mL, 37.5 mmol）を0℃で滴下し、室温で50分間攪拌した。反応混合物に1.1M ボラン−THF溶液（10.0 mL）を室温で更に加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に水および1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物およびトリエチルアミン（25.1 mL, 180 mmol）のTHF（350 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（13.5 ml, 175 mmol）を室温で加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に1N 塩酸を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:9−0:1)〕で精製することにより、標題化合物（4.91 g）を白色結晶として得た（収率74%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (3H, s), 3.29 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.65-8.08 (4H, m).【１０３０】
実施例２３３−Ｂ）
[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトニトリル【１０３１】
【化３０７】
2011093352.tif 000327
【１０３２】
実施例２３３−Ａ）で得た3-(メチルスルホニル)ベンジル メタンスルホナート（4.10 g, 15.5 mmol）およびテトラブチルアンモニウム シアニド（5.0 g, 18.6 mmol）の混合物を60℃で50分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1N 塩酸を加えpH 4に調整し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(3:2-3:7)〕で精製することにより、標題化合物（2.17 g）を白色結晶として得た（収率72%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.64-7.78 (2H, m), 7.84-8.00 (2H, m).【１０３３】
実施例２３３−Ｃ）
2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エタンチオアミド【１０３４】
【化３０８】
2011093352.tif 000328
【１０３５】
実施例２３３−Ｂ）で得た[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトニトリル（2.14 g, 11.0 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（1.74 mL, 11.0 mmol）および4N 塩化水素−エタノール（27 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、0.1N 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、氷浴下、ヘキサンで処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（2.21 g）を白色固体として得た（収率88%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 230.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (3H, s), 3.93 (2H, s), 7.55-7.65 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 9.42-9.63 (2H, m).【１０３６】
実施例２３３−Ｄ）
エチル 4-メチル-2-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【１０３７】
【化３０９】
2011093352.tif 000329
【１０３８】
実施例２３３−Ｃ）で得た2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エタンチオアミド（2.0 g, 8.72 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（1.45 mL, 10.5 mmol）のピリジン（5 mL）−エタノール（5 mL）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、0.1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-1:1)〕で精製することにより、標題化合物（2.39 g）を白色結晶として得た（収率81%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 340.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 (2H, s), 7.58-7.76 (2H, m), 7.86 (1H, dt, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.90-7.97 (1H, m).【１０３９】
実施例２３３−Ｅ）
4-メチル-2-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【１０４０】
【化３１０】
2011093352.tif 000330
【１０４１】
実施例２３３−Ｄ）で得たエチル 4-メチル-2-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（2.3 g, 6.78 mmol）のエタノール溶液（15 mL）に8N 水酸化ナトリウム水溶液（4.0 mL）を室温で滴下し、同温度で1時間攪拌した。反応液を氷冷し、6N 塩酸（6 mL）を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物（1.98 g）を白色固体として得た（収率94%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 312.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 3.22 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.60-7.75 (2H, m), 7.86 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.91-7.97 (1H, m), 13.24 (1H, s).【１０４２】
実施例２３３−Ｆ）
tert-ブチル {4-メチル-2-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート【１０４３】
【化３１１】
2011093352.tif 000331
【１０４４】
実施例２３３−Ｅ）で得た4-メチル-2-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（1.98 g, 6.36 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（18 mL）にトリエチルアミン（2.66 mL, 19.1 mmol）を室温で加え、90℃に加熱した後、DPPA（2.06 mL, 9.54 mmol）を加えた。混合物を同温度で30分間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、0.1N 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1−1:4)〕により精製し、標題化合物（1.26 g）を淡黄色油状物質として得た（収率52%）。
MS (ESI+): [M+H]+383.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (9H, s), 2.19 (3H, s), 3.21 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.57-7.70 (2H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.2, 1.7 Hz, 1 H), 7.88 (1H, m), 9.62 (1H, br s).【１０４５】
実施例２３３−Ｇ）
1-メチル-N-{4-メチル-2-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１０４６】
【化３１２】
2011093352.tif 000332
【１０４７】
実施例２３３−Ｆ）で得たtert-ブチル {4-メチル-2-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート（300 mg, 0.78 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に濃塩酸（0.600 mL）を室温で滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（3 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（118 mg, 0.94 mmol）、HATU（356 g, 0.94 mmol）およびDIEA（0.068 mL, 0.39 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:4-0:1)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:9-0:1)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（159 mg）を白色結晶として得た（収率52%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 391.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.59-7.74 (2H, m), 7.80-7.87 (1H, m), 7.91 (1H, brs), 10.52 (1H, s).【１０４８】
実施例２３４
1-(カルバモイルメチル)-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１０４９】
【化３１３】
2011093352.tif 000333
【１０５０】
実施例２３４−Ａ）
エチル 1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート【１０５１】
【化３１４】
2011093352.tif 000334
【１０５２】
エチル 1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（1.0 g, 7.14 mmol）、ヨウ化リチウム（0.478 g, 3.57 mmol)、ブロモアセトニトリル（0.942 g, 7.85 mmol）、炭酸カリウム（1.085 g, 7.85 mmol）およびN-メチルピロリドン（6 mL）の混合物を80℃で1日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(95:5-1:1)〕で精製し、標題化合物（269 mg）を無色油状物として得た（収率21%）。
MS (ESI+): [M+H]+180.
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.26 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.4 Hz).【１０５３】
実施例２３４−Ｂ）
1-(カルバモイルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸【１０５４】
【化３１５】
2011093352.tif 000335
【１０５５】
実施例２３４−Ａ）で得たエチル 1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（269.4 mg, 1.50 mmol）のエタノール（6 mL）溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液（3.01 ml, 3.01 mmol）を加えた。反応液を室温で5時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、１M 塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標題化合物（59 mg）を白色固体として得た（収率23%）。
MS (ESI+): [M+H]+170.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.15 (1H, brs), 7.47 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 13.28 (1H, brs).【１０５６】
実施例２３４−Ｃ）
1-(カルバモイルメチル)-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１０５７】
【化３１６】
2011093352.tif 000336
【１０５８】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび実施例２３４−Ｂ）で得た1-(カルバモイルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（15 mg）を得た（収率10%）。
MS (ESI+): [M+H]+408.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.19 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.58 (1H, brs), 6.02 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.09 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.69 (1H, s).【１０５９】
実施例２３５
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１０６０】
【化３１７】
2011093352.tif 000337
【１０６１】
実施例２３５−Ａ）
メチル 3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート【１０６２】
【化３１８】
2011093352.tif 000338
【１０６３】
アセチレンジカルボン酸ジメチル（5 g, 35.18 mmol）のメタノール（25 mL）−水（2.5mL）溶液にメチルヒドラジン（1.945 g, 42.22 mmol）を室温にて滴下した。反応液を70℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(90:10-3:4)〕で精製し、標題化合物（1.26 g）を無色油状物として得た（収率23%）。
MS (ESI+): [M+H]+157.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.00 (1H, s), 10.06 (1H, s).【１０６４】
実施例２３５−Ｂ）
メチル 3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート【１０６５】
【化３１９】
2011093352.tif 000339
【１０６６】
実施例２３５−Ａ）で得たメチル 3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（494 mg, 3.16 mmol）、ヨードメタン（1.27 g, 8.95 mmol）、炭酸カリウム（0.875 g, 6.33 mmol）およびDMF（3 mL）の混合物を室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(95:5-1:1)〕で精製し、標題化合物（221 mg）を白色固体として得た（収率41%）。
MS (ESI+): [M+H]+171.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.87 (6H, d, J = 3.4 Hz), 4.04 (3H, s), 6.18 (1H, s).【１０６７】
実施例２３５−Ｃ）
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸【１０６８】
【化３２０】
2011093352.tif 000340
【１０６９】
実施例２３５−Ｂ）で得たメチル 3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（220.7 mg, 1.30 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温にて5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、1M 塩酸で酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標題化合物（163 mg）を白色固体として得た（収率80%）。
MS (ESI-): [M-H]-155.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.20 (1H, s), 13.38 (1H, brs).【１０７０】
実施例２３５−Ｄ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１０７１】
【化３２１】
2011093352.tif 000341
【１０７２】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび実施例２３５−Ｃ）で得た3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（80 mg）を得た（収率23%）。
MS (ESI+): [M+H]+395.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.17-7.26 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.31-7.38 (1H, m), 10.48 (1H, s).【１０７３】
実施例２３６
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１０７４】
【化３２２】
2011093352.tif 000342
【１０７５】
実施例２３６−Ａ）
1-メチル-3-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸【１０７６】
【化３２３】
2011093352.tif 000343
【１０７７】
ピロリジン-2-オン（227 mg, 2.67 mmol）のDMF（6 mL）溶液に、氷浴下水素化ナトリウム（60%; 117 mg, 2.91 mmol）を加えた。室温で30分間撹拌した後に、反応混合物にエチル 3-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（600 mg, 2.43 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物のTHF（4 mL）−メタノール（1 mL）溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加えて、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後、氷浴下で1N 塩酸（2 mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、標題化合物（150 mg）を白色固体として得た（収率28%）。
MS (ESI+): [M+H]+224.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.99 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 3.21-3.32 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.62 (1H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【１０７８】
実施例２３６−Ｂ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１０７９】
【化３２４】
2011093352.tif 000344
【１０８０】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（240 mg, 0.67 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に6N 塩酸（2 mL）を滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9-10付近にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（5 mL）に溶解させ、0℃で実施例２３６−Ａ）で得た1-メチル-3-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（150 mg, 0.67 mmol）、HATU（281 mg, 0.74 mmol）およびDIEA（0.059 mL, 0.34 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(8:2-0:1)〕で精製することにより、標題化合物（90 mg）を黄色油状物として得た（収率29%）。
MS (ESI+): [M+H]+462.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.99 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 2.26-2.37 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.16 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.44 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.89-6.96 (1H, m), 6.99 (1H, dt, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.10 (1H, s), 8.81 (1H, s).【１０８１】
実施例２３７
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-イソチアゾリジン-5-カルボキサミド 1,1-ジオキシド【１０８２】
【化３２５】
2011093352.tif 000345
【１０８３】
実施例２２６で得たN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(4-メトキシフェニル)イソチアゾリジン-5-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（100 mg, 0.20 mmol）のアセトニトリル（4 mL）溶液に、硝酸二アンモニウムセリウム（344 mg, 0.63 mmol）の水（2.4 mL）溶液を室温で加え、2.5時間、同温度で攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-1:4)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール(1:0-9:1)〕で精製し、標題化合物（14.7 mg）を無色油状物質として得た（収率19%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 404.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 2.54 - 2.71 (1H, m), 2.79-2.94 (1H, m), 3.28-3.42 (1H, m), 3.48-3.68 (1H, m), 4.14-4.21 (3H, m), 6.86-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, dt, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.07 (1H, brs), 7.26 (1H, s), 8.98 (1H, brs).【１０８４】
実施例２３８
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド一塩酸塩【１０８５】
【化３２６】
2011093352.tif 000346
【１０８６】
実施例２３８−Ａ）
エチル 1-メチル-3-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート【１０８７】
【化３２７】
2011093352.tif 000347
【１０８８】
エチル 2-ホルミル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（1.00 g, 5.49 mmol）、酢酸（33 mg, 0.55 mmol）およびモルホリン（0.526 mL, 6.04 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（9.44 g, 42.31 mmol）を加えて、室温にて終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(95:5-1:1)〕で精製し、標題化合物（1.30 g）を無色液体として得た（収率93%）。
MS (ESI+): [M+H]+254.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.43-2.54 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.65-3.77 (4H, m), 4.15 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.79 (1H, s).【１０８９】
実施例２３８−Ｂ）
1-メチル-3-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
【化３２８】
2011093352.tif 000348
【１０９０】
実施例２３８−Ａ）で得たエチル 1-メチル-3-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（302 mg, 1.19 mmol）のエタノール（5 mL）溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液（2.38 mL, 2.38 mmol）を加えて、室温にて一日間撹拌した。Dowex50W-X8（H+ form）を用いて酸性にし、樹脂を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（79 mg）を白色固体として得た（収率29%）。
MS (ESI+): [M+H]+226.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31-2.43 (4H, m), 3.44 (2H, s), 3.50-3.60 (4H, m), 4.02 (3H, s), 6.67 (1H, s).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【１０９１】
実施例２３８−Ｃ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド  一塩酸塩【１０９２】
【化３２９】
2011093352.tif 000349
【１０９３】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび実施例２３８−Ｂ）で得た1-メチル-3-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（43 mg）を得た（収率29%）。
MS (ESI+): [M+H]+464.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 3.01-3.20 (2H, m), 3.34 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.75 (2H, t, J = 11.9 Hz), 3.91-3.99 (2H, m), 4.06-4.11 (3H, m), 4.29 (2H, s), 4.34 (2H, d, J = 3.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 10.90 (1H, s), 11.23 (1H, brs).【１０９４】
実施例２３９
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキサミド 2,2-ジオキシド【１０９５】
【化３３０】
2011093352.tif 000350
【１０９６】
実施例２３９−Ａ）
4-メトキシ-N-(プロパ-2-エン-1-イル)アニリン【１０９７】
【化３３１】
2011093352.tif 000351
【１０９８】
p-アニシジン（3.0 g, 24.4 mmol）、炭酸カリウム（8.08 g, 58.5 mmol）およびDMF（55 mL）の混合物に3-ブロモプロパ-1-エン（2.12 mL, 24.4 mmol）を室温で加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(10:1-7:3)〕で精製し、標題化合物（1.87 g）を黄色油状物質として得た（収率47%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 164.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.55-3.70 (5H, m), 5.08 (1H, dq, J = 10.2, 1.8 Hz), 5.21 (1H, dq, J = 17.0, 1.8 Hz), 5.34 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.79-5.97 (1H, m), 6.47-6.58 (2H, m), 6.63-6.78 (2H, m).【１０９９】
実施例２３９−Ｂ）
エチル [(4-メトキシフェニル)(プロパ-2-エン-1-イル)スルファモイル]アセタート【１１００】
【化３３２】
2011093352.tif 000352
【１１０１】
エチル (クロロスルホニル)アセタート（2.06 g, 11.0 mmol）のアセトニトリル（35 mL）溶液に、実施例２３９−Ａ）で得た4-メトキシ-N-(プロパ-2-エン-1-イル)アニリン（1.8 g, 11.0 mmol）およびピリジン（1.07 mL, 13.2 mmol）のアセトニトリル溶液（35 mL）を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(10:1-1:1)〕で精製し、標題化合物（1.09 g）を褐色油状物質として得た（収率32%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.76 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 4.26 (2H, s), 4.99-5.18 (2H, m), 5.60-5.83 (1H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, m).【１１０２】
実施例２３９−Ｃ）
エチル 3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシラート 2,2-ジオキシド【１１０３】
【化３３３】
2011093352.tif 000353
【１１０４】
実施例２３９−Ｂ）で得たエチル [(4-メトキシフェニル)(プロパ-2-エン-1-イル)スルファモイル]アセタート（1.0 g, 3.19 mmol）の酢酸エチル（15 mL）溶液に、臭素（0.172 mL, 3.35 mmol）を0℃で滴下し、同温度で30分間攪拌した。反応溶液に臭素（0.172 mL, 3.35 mmol）をさらに0℃で滴下し、同温度で30分間、および30℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をDMF（10 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.32 g, 9.57 mmol）およびDMF（15 mL）の混合物に50℃で30分間かけて滴下した。混合物を同温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、0.1N 塩酸、水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(7:3-1:1)〕で精製し、標題化合物（723 mg）を褐色油状物質として得た（収率73%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 312.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-1.93 (1H, m), 2.00-2.04 (1H, m), 2.70-2.84 (1H, m), 3.61 (1H, d, J = 10 Hz), 3.75 (3H, s), 3.81-3.91 (1H, m), 4.14-4.33 (2H, m), 6.91-7.03 (2H, m), 7.18-7.33 (2H, m).【１１０５】
実施例２３９−Ｄ）
3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸2,2-ジオキシド【１１０６】
【化３３４】
2011093352.tif 000354
【１１０７】
実施例２３９−Ｃ）で得たエチル 3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシラート 2,2-ジオキシド（500 mg, 1.61 mmol）およびメタノール（10 mL）−水（10 mL）の混合物に、水酸化カリウム（90 mg, 1.61 mmol）の水（1 mL）溶液を室温で加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に室温で0.1N 塩酸を加え酸性条件にし、THFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（268 mg）を白色結晶として得た（収率59%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.88 (1H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.62-2.73 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.79-3.88 (1H, m), 6.88-7.02 (2H, m), 7.19-7.31 (2H, m).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【１１０８】
実施例２３９−Ｅ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキサミド 2,2-ジオキシド【１１０９】
【化３３５】
2011093352.tif 000355
【１１１０】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（282 mg, 0.79 mmol）のエタノール（1.5 mL）溶液に濃塩酸（0.750 mL）を室温で滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（8 mL）に溶解させ、室温で実施例２３９−Ｄ）で得た3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸 2,2-ジオキシド（269 mg, 0.95 mmol）、HATU（361 mg, 0.95 mmol）およびDIEA（0.069 mL, 0.40 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(7:3-1:1)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-1:4)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（157 mg）を無色結晶として得た（収率38%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 522.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.96 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.83-2.96 (1H, m), 3.66 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.75 (3H, s), 3.86-4.02 (1H, m), 4.26 (2H, s), 6.93-7.04 (2H, m), 7.15-7.39 (5H, m), 10.29 (1H, brs).
Anal. Calcd for C23H21ClFN3O4S2: C, 52.92; H, 4.05; N, 8.05. Found: C, 52.83; H, 4.12; N, 8.06.【１１１１】
実施例２４０
3-(カルバモイルメチル)-N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１１１２】
【化３３６】
2011093352.tif 000356
【１１１３】
実施例２３０で得たN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(シアノメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（100 mg, 0.25 mmol）および硫酸（2 mL）の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、8N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した、酢酸エチル（5 mL x 2)で抽出した後、水（3 x 5 mL）および飽和食塩水（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール（9：1）〕で精製することにより、標題化合物（70 mg）を黄色固体として得た（収率48%）。
MS (ESI+): [M+H]+423.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 3.57 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.22 (1H, dq, J = 9.4, 1.3 Hz), 7.30 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.31-7.39 (1H, m), 10.55 (1H, s), 12.45 (1H, s).
*「NH基」のピークは観察されなかった。【１１１４】
実施例２４１
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-チア-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキサミド 2,2-ジオキシド【１１１５】
【化３３７】
2011093352.tif 000357
【１１１６】
実施例２３９で得たN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキサミド 2,2-ジオキシド（54.3 mg, 0.10 mmol）のアセトニトリル（2 mL）溶液に、硝酸二アンモニウムセリウム（182 mg, 0.33 mmol）の水（1.2 mL）溶液を室温で加え、同温度で1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-1:4)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール(1:0-19:1)〕で精製し、標題化合物（9.9 mg）を無色油状物質として得た（収率23%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 416.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32-2.44 (4H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 4.17 (2H, s), 4.88 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.70 (1H, s), 6.87-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, dt, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.07 (1H, brs), 9.76 (1H, s).【１１１７】
実施例２４２
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-[(メチルスルホニル)メチル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１１１８】
【化３３８】
2011093352.tif 000358
【１１１９】
実施例２４２−Ａ）
1-メチル-3-[(メチルスルホニル)メチル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸【１１２０】
【化３３９】
2011093352.tif 000359
【１１２１】
エチル 3-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（150 mg, 0.61 mmol）およびナトリウム メタンスルフィナート（186 mg, 1.82 mmol）のDMF（3 mL）溶液を室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物のTHF（4 mL）−メタノール（1 mL）溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加えて、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後、氷浴下で1N 塩酸（2 mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、標題化合物（118 mg）を白色固体として得た（収率89%）。
MS (ESI+): [M+H]+219.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (3H, s), 4.04-4.14 (3H, m), 4.48 (2H, s), 6.85 (1H, s), 13.39 (1H, brs).【１１２２】
実施例２４２−Ｂ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-[(メチルスルホニル)メチル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１１２３】
【化３４０】
2011093352.tif 000360
【１１２４】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（250 mg, 0.7 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に6N 塩酸（2 mL）を滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液（0.75 mL）を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9-10付近にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（7 mL）に溶解させ、0℃で実施例２４２−Ａ）で得た1-メチル-3-[(メチルスルホニル)メチル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（130 mg, 0.60 mmol）、HATU（293 mg, 0.77 mmol）およびDIEA（0.061 mL, 0.35 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(5:5-0:1)〕で精製することにより、標題化合物（105 mg）を黄色油状物として得た（収率33%）。
MS (ESI+): [M+H]+457.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 2.90 (3H, s), 4.19 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.89 (1H, s), 6.90-6.97 (1H, m), 7.00 (1H, dt, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.06-7.16 (1H, m), 7.90 (1H, brs).【１１２５】
実施例２４３
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-[(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１１２６】
【化３４１】
2011093352.tif 000361
【１１２７】
実施例１６６で得たN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（100 mg, 0.25 mmol）をTHF（3 mL）に溶解し、N,N'-カルボニルジイミダゾール（53.4 mg, 0.33 mmol）を室温で加えた後、60℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル（10 mL x 2）で抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール（95：5）〕で精製することにより、標題化合物（18 mg）を黄色固体として得た（収率16%）。
MS (ESI+): [M+H]+445.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 4.18-4.27 (5H, m), 5.44 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, dt, J = 9.1, 1.9 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.03-7.08 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.43 (1H, t, J = 1.3 Hz), 7.92 (1H, s), 8.15 (1H, s).【１１２８】
実施例２４４
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボキサミド 2,2-ジオキシド【１１２９】
【化３４２】
2011093352.tif 000362
【１１３０】
実施例２４４−Ａ）
エチル [(ブタ-3-エン-1-イル)(4-メトキシフェニル)スルファモイル]アセタート【１１３１】
【化３４３】
2011093352.tif 000363
【１１３２】
ピリジン（0.715 mL, 8.84 mmol）およびp-アニシジン（1.09 g, 8.84 mmol）のアセトニトリル（20 mL）溶液に、エチル (クロロスルホニル)アセタート（1.5 g, 8.04 mmol）のアセトニトリル（30 mL）溶液を0℃で加え、同温度で5分間、および室温で20分間攪拌した。反応溶液に水および濃塩酸を0℃で加えpH≦2に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物およびブタ-3-エン-1-オール（0.825 mL, 9.65 mmol）のTHF（80 mL）溶液に、ビス(2-メトキシエチル) (E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシラート(2.26 g, 9.65 mmol）および1,2-ビス(ジフェニルホスファン)エチル（1.92 g, 4.82 mmol）を室温で加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:19-19:1)〕で精製し、標題化合物（308 mg）を褐色油状物質として得た（収率12%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14-2.28 (2H, m), 3.70-3.81 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.16 Hz), 4.96-5.10 (2H, m), 5.63-5.84 (1H, m), 6.86-6.98 (2H, m), 7.32-7.44 (2H, m).【１１３３】
実施例２４４−Ｂ）
エチル 3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボキシラート 2,2-ジオキシド【１１３４】
【化３４４】
2011093352.tif 000364
【１１３５】
実施例２４４−Ａ）で得たエチル [ブタ-3-エン-1-イル(4-メトキシフェニル)スルファモイル]アセタート（308 mg, 0.94 mmol）の酢酸エチル（3 mL）溶液に、臭素（0.072 mL, 1.41 mmol）を0℃で滴下し、同温度で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をDMF（4 mL）に溶解し、炭酸セシウム（919 mg, 2.82 mmol）およびDMF（5 mL）の混合物に50℃で20分間かけて滴下した。混合物を同温度で50分間攪拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、0.1N 塩酸、水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-1:1)〕で精製し、標題化合物（137 mg）を淡褐色油状物質として得た（収率45%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 326.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-1.82 (1H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.31-2.52 (2H, m), 3.39-3.52 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.98-4.10 (1H, m), 4.31 (2H, qd, J = 7.1, 1.0 Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m).【１１３６】
実施例２４４−Ｃ）
3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボン酸2,2-ジオキシド【１１３７】
【化３４５】
2011093352.tif 000365
【１１３８】
実施例２４４−Ｂ）で得たエチル 3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボキシラート 2,2-ジオキシド（137 mg, 0.42 mmol）のメタノール（2 mL）溶液に、水酸化カリウム（23.6 mg, 0.42 mmol）の水（2 mL）溶液を室温で加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に室温で0.1N 塩酸を加え酸性条件にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物（120 mg）を白色結晶として得た（収率96%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 298.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.75 (1H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.08-2.42 (3H, m), 3.37-3.51 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.77-3.91 (1H, m), 6.87-6.97 (2H, m), 7.17-7.26 (2H, m), 13.51 (1H, brs).【１１３９】
実施例２４４−Ｄ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボキサミド 2,2-ジオキシド【１１４０】
【化３４６】
2011093352.tif 000366
【１１４１】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（121 mg, 0.34 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に濃塩酸（1.0 mL）を50℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（5 mL）に溶解させ、室温で実施例２４４−Ｃ）で得た3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボン酸 2,2-ジオキシド（121 mg, 0.41 mmol）、HATU（155 mg, 0.41 mmol）およびDIEA（0.029 mL, 0.17 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-3:2)〕およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1-1:1)〕で精製し、標題化合物（63.6 mg）を淡黄色油状物として得た（収率35%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 536.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93 (1H, dd, J = 8.1, 5.9 Hz), 2.10-2.25 (2H, m), 2.26-2.43 (4H, m), 2.43-2.55 (1H, m), 3.61-3.74 (1H, m), 3.75-3.93 (4H, m), 4.16 (2H, s), 6.85-6.94 (3H, m), 6.97 (1H, dt, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.08 (1H, brs), 7.17-7.25 (2H, m), 10.27 (1H, s).【１１４２】
実施例２４５
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-(メチルスルファニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１１４３】
【化３４７】
2011093352.tif 000367
【１１４４】
実施例２４５−Ａ）
メチル 1-メチル-3-(メチルスルファニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート【１１４５】
【化３４８】
2011093352.tif 000368
【１１４６】
メチル 4,4-ビス(メチルスルファニル)-2-オキソブタ-3-エノアート（1.00 g, 4.85 mmol）のメタノール（10 mL）溶液にメチルヒドラジン（0.246 g, 5.33 mmol）を室温で加え、60℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(95:5-1:1)〕で精製し、標題化合物（0.613 g）を無色液体として得た（収率68%）。
MS (ESI+): [M+H]+187.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.44 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.79 (1H, s).【１１４７】
実施例２４５−Ｂ）
1-メチル-3-(メチルスルファニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸【１１４８】
【化３４９】
2011093352.tif 000369
【１１４９】
実施例２３５−Ｃ）と同様にして、実施例２４５−Ａ）で得たメチル 1-メチル-3-(メチルスルファニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを用いて、標題化合物（334 mg）を得た（収率59%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.77 (1H, s), 12.69 (1H, brs).【１１５０】
実施例２４５−Ｃ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-(メチルスルファニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１１５１】
【化３５０】
2011093352.tif 000370
【１１５２】
実施例１４５−Ｆ）と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび実施例２４５−Ｂ）で得た1-メチル-3-(メチルスルファニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物（277 mg）を得た（収率42%）。
MS (ESI+): [M+H]+411.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 10.30 (1H, s).【１１５３】
実施例２４６
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１１５４】
【化３５１】
2011093352.tif 000371
【１１５５】
実施例２０８と同様にして、実施例２４５で得たN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-(メチルスルファニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを用いて、標題化合物（74 mg）を得た（収率30%）。
MS (ESI+): [M+H]+443.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.19 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.31-7.37 (1H, m), 7.44 (1H, s), 10.60 (1H, s).【１１５６】
実施例２４７
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-(メチルスルフィニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１１５７】
【化３５２】
2011093352.tif 000372
【１１５８】
実施例２３２と同様にして、実施例２４５で得たN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-3-(メチルスルファニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを用いて、標題化合物（103 mg）を得た（収率43%）。
MS (ESI+): [M+H]+427.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.17-7.25 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.31-7.38 (2H, m), 10.51 (1H, s).【１１５９】
実施例２４８
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-チア-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボキサミド 2,2-ジオキシド【１１６０】
【化３５３】
2011093352.tif 000373
【１１６１】
実施例２４４で得たN-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-3-(4-メトキシフェニル)-2-チア-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボキサミド 2,2-ジオキシド（46.3 mg, 0.09 mmol）のアセトニトリル（1 mL）溶液に、硝酸二アンモニウムセリウム（152 mg, 0.28 mmol）の水（0.60 mL）溶液を室温で加え、同温度で30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-0:1)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール(1:0-19:1)〕で精製し、標題化合物（8.6 mg）を無色油状物質として得た（収率23%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 430.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (1H, dd, J = 8.1, 5.9 Hz), 1.86-2.00 (1H, m), 2.06-2.28 (2H, m), 2.28-2.43 (4H, m), 3.26-3.39 (1H, m), 3.43-3.58 (1H, m), 4.17 (2H, s), 6.85-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, dt, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.07 (1H, brs), 7.26 (1H, s), 10.27 (1H, brs).【１１６２】
実施例２４９
N-[2-(3-シクロプロピル-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１１６３】
【化３５４】
2011093352.tif 000374
【１１６４】
実施例２４９−Ａ）
3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸【１１６５】
【化３５５】
2011093352.tif 000375
【１１６６】
3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸（5.0 g, 22.8 mmol）、シクロプロピルボロン酸（5.88 g, 68.5 mmol）およびリン酸カリウム（38.8 g, 183 mmol）およびトルエン（90 mL）−水（10 mL）の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（5.28 g, 4.57 mmol）を室温で加え、100℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:4-0:1)〕で精製し、標題化合物（1.39 g）を淡黄色油状物質として得た（収率34%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.80 (2H, m), 0.96-1.06 (2H, m), 1.96-2.13 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 13.23 (1H, brs).【１１６７】
実施例２４９−Ｂ）
3-シクロプロピル-5-フルオロベンジル メタンスルホナート【１１６８】
【化３５６】
2011093352.tif 000376
【１１６９】
実施例２４９−Ａ）で得た3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸（1.39 g, 7.71 mmol）のTHF（7 mL）溶液に、1.1M ボラン−THF溶液（14.0 mL, 15.4 mmol）を0℃で滴下し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および1N 塩酸を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物およびトリエチルアミン（3.22 mL, 23.1 mmol）のTHF（80 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（1.19 ml, 15.4 mmol）を0℃で加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1−3:2)〕で精製することにより、標題化合物（2.04 g）を無色油状物質として得た（収率 quant.）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.67-0.78 (2H, m), 0.94-1.05 (2H, m), 1.90-2.04 (1H, m), 3.25 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.93 (1H, dt, J = 10.3, 2.0 Hz), 6.98-7.11 (2H, m).【１１７０】
実施例２４９−Ｃ）
(3-シクロプロピル-5-フルオロフェニル)アセトニトリル【１１７１】
【化３５７】
2011093352.tif 000377
【１１７２】
実施例２４９−Ｂ）で得た3-シクロプロピル-5-フルオロベンジル メタンスルホナート（2.04 g, 8.35 mmol）のアセトニトリル（80 mL）溶液にシアン化ナトリウム（819 mg, 16.7 mmol）および18-クラウン6-エーテル（440 mg, 1.66 mmol）を室温で加え、65℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル9:1−4:1〕で精製し、標題化合物（930 mg）を淡黄色油状物質として得た（収率64%）。
MS (ESI−): [M-H]- 174.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.66-0.74 (2H, m), 0.97-1.07 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 3.70 (2H, s), 6.64-6.74 (1H, m), 6.77-6.88 (2H, m).【１１７３】
実施例２４９−Ｄ）
2-(3-シクロプロピル-5-フルオロフェニル)エタンチオアミド【１１７４】
【化３５８】
2011093352.tif 000378
【１１７５】
実施例２４９−Ｃ）で得た(3-シクロプロピル-5-フルオロフェニル)アセトニトリル（930 mg, 5.31 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（0.841 mL, 5.31 mmol）および4N 塩化水素−エタノール（13 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、0.1N 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル17:3−1:1〕で精製し、標題化合物（670 mg）を淡黄色油状物質として得た（収率60%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 210.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.59-0.77 (2H, m), 0.91-1.03 (2H, m), 1.83-1.97 (1H, m), 3.76 (2H, s), 6.67-6.84 (1H, m), 6.84-7.02 (2H, m), 9.01-9.75 (2H, m).【１１７６】
実施例２４９−Ｅ）
エチル 2-(3-シクロプロピル-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【１１７７】
【化３５９】
2011093352.tif 000379
【１１７８】
実施例２４９−Ｄ）で得た2-(3-シクロプロピル-5-フルオロフェニル)エタンチオアミド（670 mg, 3.20 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（0.531 mL, 3.84 mmol）のピリジン（2 mL）−エタノール（2 mL）溶液を室温で2日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、0.1N 塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1−7:3)〕で精製することにより、標題化合物（897 mg）を無色油状物として得た（収率88%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 320.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65-0.74 (2H, m), 0.91-1.02 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.87-1.98 (1H, m), 2.60 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, s), 6.80 (1H, dt, J = 10, 2.0 Hz), 6.91-7.01 (2H, m).【１１７９】
実施例２４９−Ｆ）
2-(3-シクロプロピル-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【１１８０】
【化３６０】
2011093352.tif 000380
【１１８１】
実施例２４９−Ｅ）で得たエチル 2-(3-シクロプロピル-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（896 mg, 2.81 mmol）のエタノール溶液（7 mL）に8M 水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mL）を室温で滴下し、同温度で1時間攪拌した。反応液を氷冷し、6N 塩酸（6 mL）を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物（695 mg）を白色固体として得た（収率85%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.74 (2H, m), 0.90-1.02 (2H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 2.58 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.79 (1H, dt, J = 10, 2.0 Hz), 6.89-6.99 (2H, m), 13.19 (1H, brs).【１１８２】
実施例２４９−Ｇ）
tert-ブチル [2-(3-シクロプロピル-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【１１８３】
【化３６１】
2011093352.tif 000381
【１１８４】
実施例２４９−Ｆ）で得た2-(3-シクロプロピル-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（695 mg, 2.39 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（6 mL）にトリエチルアミン（0.997 mL, 7.16 mmol）を室温で加え、90℃に加熱した後、DPPA（0.774 mL, 3.58 mmol）を加えた。混合物を30分間、同温度で攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、0.1N 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(9:1−3:2)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-3:2)〕により精製し、標題化合物（503 mg）を淡黄色油状物質として得た（収率58%）。
MS (ESI+): [M+H]+363.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.73 (2H, m), 0.91-1.01 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.86-1.97 (1H, m), 2.18 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 6.82-6.89 (1H, m), 6.91 (1H, brs), 9.57 (1H, brs).【１１８５】
実施例２４９−Ｈ）
N-[2-(3-シクロプロピル-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１１８６】
【化３６２】
2011093352.tif 000382
【１１８７】
実施例２４９−Ｇ）で得たtert-ブチル [2-(3-シクロプロピル-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（490 mg, 1.35 mmol）のエタノール（4 mL）溶液に濃塩酸（2.0 mL）を50℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（6 mL）に溶解させ、室温で1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（204 mg, 1.62 mmol）、HATU（616 mg, 1.62 mmol）およびDIEA（0.118 mL, 0.68 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-1:4)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-1:4)〕で精製し、標題化合物（418 mg）を無色油状物質として得た（収率84%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 371.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.75 (2H, m), 0.91-1.02 (2H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.30 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.77 (1H, dt, J = 10, 2.0 Hz), 6.86-6.99 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.50 (1H, s).【１１８８】
実施例２５０
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-カルボキサミド1,1-ジオキシド【１１８９】
【化３６３】
2011093352.tif 000383
【１１９０】
実施例２５０−Ａ）
テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-カルボン酸1,1-ジオキシド【１１９１】
【化３６４】
2011093352.tif 000384
【１１９２】
テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-カルボン酸（11.1 g, 76.0 mmol）のメタノール（90 mL）−水（90 mL）溶液にオキソン（93.0 g, 152 mmol）を50℃で滴下し、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物（5.1 g）を黄色結晶として得た（収率38%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.56 (1H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 1.82-2.06 (3H, m), 2.12-2.17 (1H, m), 3.16-3.19 (2H, m), 4.11-4.13 (1H, m).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【１１９３】
実施例２５０−Ｂ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-カルボキサミド1,1-ジオキシド【１１９４】
【化３６５】
2011093352.tif 000385
【１１９５】
実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（300 mg, 0.84 mmol）のエタノール（4 mL）溶液に濃塩酸（2 mL）を50℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（6 mL）に溶解させ、室温で実施例２５０−Ａ）で得たテトラヒドロ-2H-チオピラン-2-カルボン酸 1,1-ジオキシド（180 mg, 1.01 mmol）、HATU（384 mg, 1.01 mmol）およびDIEA（0.073 mL, 0.42 mmol）を加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-0:1)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-0:1)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（150 mg）を白色結晶として得た（収率43%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 417.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.62 (1H, m), 1.76-2.04 (3H, m), 2.07-2.25 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.02-3.18 (1H, m), 3.26-3.41 (1H, m), 4.16-4.33 (3H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.33 (1H, dt, J = 8.7, 2.2 Hz), 10.68 (1H, s).【１１９６】
実施例２５１
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド【１１９７】
【化３６６】
2011093352.tif 000386
【１１９８】
実施例２５１−Ａ）
エチル 1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート【１１９９】
【化３６７】
2011093352.tif 000387
【１２００】
エチル 2-オキソアセタート（4.59 g, 45.0 mmol）のトルエン（100 mL）溶液に4-フルオロアニリン（5.00 g, 45.0 mmol）および硫酸ナトリウム（6.39 g, 45.0 mmol）を室温で加え、110℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、析出物をろ別後、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をTHF（100 mL）に溶解させ、トルエンスルホニルメチル イソシアニド（10.5 g, 54.0 mmol）および炭酸カリウム（12.4 g, 90.0 mmol）を室温で加えた。反応混合物を65℃で4時間撹拌した後、水（100 mL）を加えて酢酸エチル（500 mL）で抽出した。有機層を水（100 mL）および飽和食塩水（100 mL）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1)〕で精製し、標題化合物（4.7 g）を褐色固体として得た（収率45%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 235.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12-7.22 (2H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.85 (1H, s).【１２０１】
実施例２５１−Ｂ）
1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸【１２０２】
【化３６８】
2011093352.tif 000388
【１２０３】
実施例２５１−Ａ）で得たエチル 1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート（1.00 g, 4.27 mmol）のエタノール溶液（15 mL）に8N 水酸化ナトリウム水溶液（1.6 mL, 12.8 mmol）を室温で加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した後、氷浴下、6N 塩酸（26.0 mL）を加えて酢酸エチル（100 mL）で抽出した。有機層を水（10 mL）および飽和食塩水（10 mL）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、標題化合物（230 mg）を淡黄色固体として得た（収率26%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 207.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.38 (2H, m), 7.43-7.55 (2H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 12.20 (1H, brs).【１２０４】
実施例２５１−Ｃ）
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド【１２０５】
【化３６９】
2011093352.tif 000389
【１２０６】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび実施例２５１−Ｂ）で得た1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率33%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 461.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.26-7.37 (2H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, s), 8.06 (1H, s), 10.54 (1H, s).【１２０７】
実施例２５２
N-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-(1H-テトラゾール-1-イル)アセトアミド【１２０８】
【化３７０】
2011093352.tif 000390
【１２０９】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび(1H-テトラゾール-1-イル)酢酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率46%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 367.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 4.22 (2H, s), 5.57 (2H, s), 7.13-7.22 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, dt, J = 8.8, 2.2 Hz), 9.41 (1H, s), 11.00 (1H, s).【１２１０】
実施例２５３
N-[2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１２１１】
【化３７１】
2011093352.tif 000391
【１２１２】
実施例２５３−Ａ）
2-(4-メトキシフェニル)エタンチオアミド【１２１３】
【化３７２】
2011093352.tif 000392
【１２１４】
(4-メトキシフェニル)アセトニトリル（4.00 g, 27.2 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（5.94 mL, 32.6 mmol）および4M 塩化水素−1,4-ジオキサン（54 mL）の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、水（100 mL）を加えた後、有機層を分離し、0.2N 水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）および飽和食塩水（100 mL）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサンで処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（4.37 g）を黄色固体として得た（収率89%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.71 (1H, brs), 6.89-6.92 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.70 (1H, brs).【１２１５】
実施例２５３−Ｂ）
エチル 2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【１２１６】
【化３７３】
2011093352.tif 000393
【１２１７】
実施例２５３−Ａ）で得た2-(4-メトキシフェニル)エタンチオアミド（4.37 g, 24.1 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（4.00 mL, 28.9 mmol）のピリジン（60 mL）−エタノール（60 mL）溶液を90℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、2N 塩酸（100 mL）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕で精製することにより、標題化合物（5.41 g）を赤色油状物質として得た（収率77%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.87-6.89 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m).【１２１８】
実施例２５３−Ｃ）
2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【１２１９】
【化３７４】
2011093352.tif 000394
【１２２０】
実施例２５３−Ｂ）で得たエチル 2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（5.41 g, 18.5 mmol）のエタノール溶液（37 mL）に8N 水酸化ナトリウム水溶液（4.64 mL, 37.1 mmol）を室温で加え、同温度で4時間攪拌した。反応液を氷冷し、6N 塩酸で中性に調整した。析出物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物（4.50 g）を白色固体として得た（収率92%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.25-7.27 (2H, m).
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【１２２１】
実施例２５３−Ｄ）
tert-ブチル [2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【１２２２】
【化３７５】
2011093352.tif 000395
【１２２３】
実施例２５３−Ｃ）で得た2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（2.00 g, 7.60 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（25 mL）にトリエチルアミン（3.18 mL, 22.8 mmol）を室温で加え、95℃に加熱した後、DPPA（2.46 mL, 11.4 mmol）を加えた。混合物を同温度で2時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水を加えた。有機層を分離し、2N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-2:1)〕により精製し、標題化合物（1.52 g）を赤褐色油状物質として得た（収率59%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 335.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 2.17 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.82-6.94 (2H, m), 7.09-7.30 (2H, m), 9.51 (1H, brs).【１２２４】
実施例２５３−Ｅ）
N-[2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１２２５】
【化３７６】
2011093352.tif 000396
【１２２６】
実施例２５３-Ｄ）で得たtert-ブチル [2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（300 mg, 0.90 mmol）のエタノール（3 mL）溶液に濃塩酸（1.2 mL）を室温で滴下し、50℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（5 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（114 mg, 0.90 mmol）、HATU（411 mg, 1.08 mmol）およびDIEA（0.079 mL, 0.45 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-0:1)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-0:1)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（84.4 mg）を白色結晶として得た(収率27%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 343.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (4H, s), 3.32 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.13 (2H, br. s.), 6.79-6.98 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.17-7.36 (2H, m), 7.46-7.61 (1H, m), 10.46 (1H, br. s.).【１２２７】
実施例２５４
N4-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]ピペリジン-1,4-ジカルボキサミド【１２２８】
【化３７７】
2011093352.tif 000397
【１２２９】
実施例１５８と同様にして、実施例１４５−Ｅ）で得たtert-ブチル [2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマートおよび1-カルバモイルピペリジン-4-カルボン酸を用いて、標題化合物を白色結晶として得た（収率25%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 461.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.54 (2H, m), 1.60-1.77 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.59-2.77 (3H, m), 3.88-4.06 (2H, m), 4.20 (2H, s), 5.93 (2H, s), 7.10-7.21 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 10.31 (1H, s).【１２３０】
実施例２５５
N-[2-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１２３１】
【化３７８】
2011093352.tif 000398
【１２３２】
実施例２５５−Ａ）
2-(4-ブロモフェニル)エタンチオアミド【１２３３】
【化３７９】
2011093352.tif 000399
【１２３４】
(4-ブロモフェニル)アセトニトリル（5.00 g, 25.5 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（5.57 mL, 30.6 mmol）および4M 塩化水素−1,4-ジオキサン（51 mL）の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、水（100 mL）を加えた後、有機層を分離し、0.2N 水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサンで処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（4.98 g）を白色固体として得た（収率85%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (2H, s), 6.63 (1H, brs), 7.15-7.18 (2H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.58 (1H, brs).【１２３５】
実施例２５５−Ｂ）
エチル 2-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【１２３６】
【化３８０】
2011093352.tif 000400
【１２３７】
実施例２５５−Ａ）で得た2-(4-ブロモフェニル)エタンチオアミド（4.98 g, 21.6 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（3.59 mL, 26.0 mmol）のピリジン（60 mL）−エタノール（60 mL）溶液を90℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、2N 塩酸（100 mL）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕で精製することにより、標題化合物（5.05 g）を橙色固体として得た（収率68%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.46-7.48 (2H, m).【１２３８】
実施例２５５−Ｃ）
2-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【１２３９】
【化３８１】
2011093352.tif 000401
【１２４０】
実施例２５５−Ｂ）で得たエチル 2-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（4.00 g, 11.7 mmol）のエタノール溶液（37 mL）に8N 水酸化ナトリウム水溶液（4.64 mL, 37.1 mmol）を室温で加え、同温度で4時間攪拌した。反応液を氷冷し、6N 塩酸で中性に調整した。析出物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物（3.40 g）を淡黄色固体として得た（収率93%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz) 
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【１２４１】
実施例２５５−Ｄ）
tert-ブチル [2-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【１２４２】
【化３８２】
2011093352.tif 000402
【１２４３】
実施例２５５−Ｃ）で得た2-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（3.40 g, 10.8 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（36 mL）にトリエチルアミン（4.55  mL, 32.7 mmol）を室温で加え、95℃に加熱した後、DPPA（3.52 mL, 16.3 mmol）を加えた。混合物を同温度で4時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水を加えた。有機層を分離し、2N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-2:1)〕により精製し、標題化合物（3.00 g）を黄色油状物質として得た（収率71%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 2.18 (3H, s), 4.12 (2H, s), 7.19-7.33 (2H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 9.58 (1H, brs).【１２４４】
実施例２５５−Ｅ）
N-[2-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１２４５】
【化３８３】
2011093352.tif 000403
【１２４６】
実施例２５５−Ｄ）で得たtert-ブチル [2-(4-ブロモベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（346 mg, 0.90 mmol）のエタノール（3 mL）溶液に濃塩酸（1.5 mL）を室温で滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（8 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（136 mg, 1.08 mmol）、HATU（411 mg, 1.08 mmol）およびDIEA（0.079 mL, 0.45 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-1:4)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-1:4)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（144 mg）を白色結晶として得た（収率41%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 391.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.20 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.24-7.35 (2H, m), 7.46-7.59 (3H, m), 10.50 (1H, s).【１２４７】
実施例２５６
N-{2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１２４８】
【化３８４】
2011093352.tif 000404
【１２４９】
実施例２５６−Ａ）
[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル【１２５０】
【化３８５】
2011093352.tif 000405
【１２５１】
窒素雰囲気下、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸（4.43 g, 21.3 mmol）のTHF（77 mL）溶液に、LAH（1.39 mL, 63.9 mmol）を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、セライト濾過し、塩化メチレンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物およびトリエチルアミン（5.54 mL, 39.7 mmol）の塩化メチレン（99 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（1.86 ml, 23.8 mmol）を0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をDMSO（124 mL）に溶解し、シアン化ナトリウム（0.73 g, 14.9 mmol）を室温で加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕で精製することにより、標題化合物（1.89 g）を黄色油状物質として得た（収率62%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (2H, s), 7.20-7.27 (2H, m), 7.61-7.67 (1H, m).【１２５２】
実施例２５６−Ｂ）
2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド【１２５３】
【化３８６】
2011093352.tif 000406
【１２５４】
実施例２５６−Ａ）で得た[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル（1.89 g, 9.30 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（2.03 mL, 11.2 mmol）および4N 塩化水素−エタノール（18.6 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、0.2N 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(2:1)〕で精製することにより、標題化合物（2.02 g）を淡黄色固体として得た（収率92%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10 (2H, s), 6.72 (1H, brs), 7.18-7.22 (2H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.68 (1H, brs).【１２５５】
実施例２５６−Ｃ）
エチル 2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【１２５６】
【化３８７】
2011093352.tif 000407
【１２５７】
実施例２５６−Ｂ）で得た2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド（2.02 g, 8.53 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（1.42 mL, 10.2 mmol）のピリジン（21 mL）−エタノール（21 mL）溶液を90℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（40 mL）で希釈し、2N 塩酸（40 mL）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕で精製することにより、標題化合物（1.65 g）を黄色油状物質として得た（収率56%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.72 (3H, s), 4.26-4.34 (4H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.53-7.60 (1H, m).【１２５８】
実施例２５６−Ｄ）
2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【１２５９】
【化３８８】
2011093352.tif 000408
【１２６０】
実施例２５６−Ｃ）で得たエチル 2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（1.65 g, 4.74 mmol）のエタノール溶液（24 mL）に8N 水酸化ナトリウム水溶液（1.18 mL, 9.47 mmol）を室温で滴下し、同温度で4時間攪拌した。反応液を氷冷し、6N 塩酸を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物（1.38 g）を黄色固体として得た（収率91%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.78 (1H, t, J = 8.0 Hz) 
*「COOH基」のピークは観察されなかった。【１２６１】
実施例２５６−Ｅ）
tert-ブチル {2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート【１２６２】
【化３８９】
2011093352.tif 000409
【１２６３】
実施例２５６−Ｄ）で得た2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（1.38 g, 4.32 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（14 mL）にトリエチルアミン（1.80 mL, 1.31 mmol）を室温で加え、95℃に加熱した後、DPPA（1.40 mL, 6.48 mmol）を加えた。混合物を同温度で1時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(2:1)〕により精製し、標題化合物（0.74 g）を黄色油状物質として得た（収率44%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 391.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (5H, s), 2.19 (2H, s), 4.28 (2H, s), 7.26-7.56 (2H, m), 7.66-7.86 (1H, m), 9.64 (1H, brs).【１２６４】
実施例２５６−Ｆ）
N-{2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１２６５】
【化３９０】
2011093352.tif 000410
【１２６６】
実施例２５６−Ｅ）で得たtert-ブチル {2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}カルバマート（535 mg, 1.37 mmol）のエタノール（5 mL）溶液に濃塩酸（2.5 mL）を室温で滴下し、50℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（10 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（207 mg, 1.65 mmol）、HATU（626 mg, 1.65 mmol）およびDIEA（0.120 mL, 0.69 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-1:4)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1-1:4)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（305 mg）を白色結晶として得た（収率56%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 399.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.56 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 8.0 Hz), 10.55 (1H, s).【１２６７】
実施例２５７
1-メチル-N-[4-メチル-2-(4-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１２６８】
【化３９１】
2011093352.tif 000411
【１２６９】
実施例２５７−Ａ）
2-(4-クロロフェニル)エタンチオアミド【１２７０】
【化３９２】
2011093352.tif 000412
【１２７１】
2-(4-クロロフェニル)アセトニトリル（15.0 g, 99.0 mmol）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（20.3 g, 109 mmol）および4M 塩化水素−酢酸エチル溶液（198 mL, 792 mmol）の混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物に水（200 mL）を加え、酢酸エチル（200 mL）で抽出した。有機層を水（100 mL）、0.2M 水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）および飽和食塩水（100 mL）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を氷浴下、ヘキサン（200 mL）で処理し、固体化させ、ろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（14.4 g）を褐色固体として得た（収率78%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 186.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (2H, s), 7.36 (4H, s), 9.38 (1H, brs), 9.50 (1H, brs).【１２７２】
実施例２５７−Ｂ）
エチル 4-メチル-2-(4-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート【１２７３】
【化３９３】
2011093352.tif 000413
【１２７４】
実施例２５７−Ａ）で得た2-(4-クロロフェニル)エタンチオアミド（14.4 g, 77.5 mmol）およびエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート（15.3 g, 93 mmol）のピリジン（150 mL）−エタノール（150 mL）溶液を60℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（1.0 L）で希釈し、水（1.0 L）、0.2M 塩酸（500 mL）および飽和食塩水（500 mL）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(1:1)〕で精製することにより、標題化合物（18.2 g）を黄色結晶として得た（収率79%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 296.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21-7.35 (4H, m).【１２７５】
実施例２５７−Ｃ）
4-メチル-2-(4-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸【１２７６】
【化３９４】
2011093352.tif 000414
【１２７７】
実施例２５７−Ｂ）で得たエチル 4-メチル-2-(4-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（18.2 g, 61.6 mmol）のエタノール溶液（150 mL）に8N 水酸化ナトリウム水溶液（15.4 mL, 123 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した後、氷浴下、6N 塩酸（26.0 mL）を加えた。析出物をろ取し、水（100 mL）で洗浄することにより、標題化合物（14.9 g）を白色固体として得た（収率90%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 268.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 4.30 (2H, s), 7.28-7.51 (4H, m), 13.11 (1H, brs).【１２７８】
実験例２５７−Ｄ）
tert-ブチル [4-メチル-2-(4-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート【１２７９】
【化３９５】
2011093352.tif 000415
【１２８０】
実施例２５７−Ｃ）で得た4-メチル-2-(4-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（3.0 g, 11.2 mmol）のtert-ブチルアルコール溶液（15 mL）にトリエチルアミン（4.69 mL, 33.6 mmol）およびDPPA（3.63 mL, 16.8 mmol）を室温で加えた。混合物を95℃で3時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル（100 mL）に溶解し、水（100 mL）および飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(5:1)〕により精製し、標題化合物（3.07 g）を黄色結晶として得た（収率81%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 339.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.28 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.35 (1H, brs), 7.01-7.40 (4H, m).【１２８１】
実施例２５７−Ｅ）
1-メチル-N-[4-メチル-2-(4-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド【１２８２】
【化３９６】
2011093352.tif 000416
【１２８３】
実施例２５７−Ｄ）で得たtert-ブチル [4-メチル-2-(4-クロロベンジル)-1,3-チアゾール-5-イル]カルバマート（1.5 g, 4.43 mmol）のエタノール（15 mL）溶液に濃塩酸（2.0 mL）を室温で滴下し、50℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10-11付近にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をDMA（5 mL）に溶解させ、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（0.63 g, 5.03 mmol）、HATU（1.91 g, 5.03 mmol）およびDIEA（0.37 mL, 2.09 mmol）を室温で加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル（50 mL）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(4:1-1:2)〕および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル(13:7-1:3)〕で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（235 mg）を淡黄色結晶として得た（収率 16%）。
MS (ESI+): [M+H]+ 347.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32-7.44 (4H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.49 (1H, s).【１２８４】
試験例１  ヒトGPR52発現CHO細胞での細胞内cAMP濃度上昇
OptiPlate-384（PerkinElmer社）を用い、アッセイバッファー（HBSS(Ca2+, Mg2+含有), 0.5% BSA, 100μM IBMX, 100μM Ro20-1724, 5 mM HEPES(pH 7.55)）30μL中で、1×104個のヒトGPR52発現CHO(dhfr-)細胞を10μMの被検化合物と37℃で30分間インキュベーションした。その後、AlphaScreen cAMP Assay Kit（PerkinElmer社）のプロトコールに従い、EnVision（PerkinElmer社）にて細胞内cAMP濃度を測定した。1μM N-(2-ヒドロキシエチル)-3-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]ベンズアミド存在下での細胞内cAMP濃度を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の細胞内cAMP濃度を0%として、GPR52アゴニスト活性を算出した。結果を表２に示す。
【１２８５】
【表２−１】
2011093352.tif 000417
【１２８６】
【表２−２】
2011093352.tif 000418
【１２８７】
【表２−３】
2011093352.tif 000419
【１２８８】
試験例２  メタンフェタミン誘発自発運動量亢進抑制試験
本発明の化合物は、マウスにおいてメタンフェタミンによって誘発される自発運動量の亢進を抑制し得るかどうかで評価分析することができる。メタンフェタミン誘発自発運動量亢進抑制試験は、奥山らの方法を改変して行った（Life Science  ６５巻、２１０９−２１２５頁、１９９９年）。【１２８９】
操作方法
自発運動量の測定には、30 cm × 40 cm × 20 cmのケージの上部より赤外線を発する32チャンネル自発運動量測定装置MDC-LT（ブレインサイエンス・イデア社）を使用した。測定ケージ内で6〜8週齢のICR系統雄性マウスを45分間以上馴化した後、試験動物に溶媒（0.5％メチルセルロース水溶液）に溶解した30 mg/kg体重の被験化合物又は溶媒のみを経口投与した。該経口投与の60分後に2 mg/kg体重のメタンフェタミンを皮下投与した。【１２９０】
活性算出
被験化合物または溶媒投与から150分間に試験動物が測定ケージ内に発せられた赤外線を通過する回数を測定し、自発運動量として定量した。メタンフェタミン誘発自発運動量亢進抑制率（運動量抑制率（%））の計算式は以下の通りである。
運動量抑制率（%）＝{1−(被験化合物処置群のメタンフェタミン処置後の自発運動量÷溶媒投与群のメタンフェタミン処置後の自発運動量)}×100  結果を表３に示す。
【１２９１】
【表３】
2011093352.tif 000420
【１２９２】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                          １０．０ｇ
（２）乳糖                                      ７０．０ｇ
（３）コーンスターチ                            ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン                              ７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                    ３．０ｇ
実施例１の化合物１０．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ｍＬ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｇおよびコーンスターチ５０．０ｇと混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【１２９３】
本発明の化合物は、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防又は治療薬として有用である。【１２９４】
本出願は日本で出願された特願２０１０−０１５６４８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
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