(57)【要約】  本発明はアクリル系共重合体、カルボキシル基を有する薬物、及び基剤を含む医療用粘着剤組成物であって、前記アクリル系共重合体は、単量体Ａとしてエチレン性不飽和カルボン酸単量体を０．１〜２質量％、単量体Ｂとして炭素数４〜１２のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを５８〜９９．９質量％、単量体Ｃとして炭素数１〜３の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを３０質量％以下、並びに単量体Ｄとして前記単量体Ａ〜Ｃとは別のエチレン性不飽和基を有する単量体を３０質量％以下含んだ単量体混合物〔但し、単量体Ａ〜Ｄの合計は１００質量％〕を共重合して得られるものであり、前記アクリル系共重合体中の硫酸含有量が７００質量ｐｐｍ以下である医療用粘着剤組成物に関する。これにより、優れた皮膚接着性を有しながら、剥離時の痛みが少なく、また粘着剤組成物中の薬物の安定性にも優れた医療用粘着剤組成物が得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクリル系共重合体、カルボキシル基を有する薬物、及び基剤を含む医療用粘着剤組成物であって、前記アクリル系共重合体は、単量体Ａとしてエチレン性不飽和カルボン酸単量体を０．１〜２質量％、単量体Ｂとして炭素数４〜１２のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを５８〜９９．９質量％、単量体Ｃとして炭素数１〜３の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを３０質量％以下、並びに単量体Ｄとして前記単量体Ａ〜Ｃとは別のエチレン性不飽和基を有する単量体を３０質量％以下含んだ単量体混合物〔但し、単量体Ａ〜Ｄの合計は１００質量％〕を共重合して得られるものであり、前記アクリル系共重合体中の硫酸含有量が７００質量ｐｐｍ以下であることを特徴とする医療用粘着剤組成物。
【請求項２】
上記アクリル系共重合体が乳化重合により製造されたものであり、かつ、ゲル分率が６０％以上であることを特徴とする請求項１に記載の医療用粘着剤組成物。
【請求項３】
上記カルボキシル基を有する薬物が消炎鎮痛剤であることを特徴とする請求項１又は２に記載の医療用粘着剤組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の医療用粘着剤組成物が支持体の片面に塗布されていることを特徴とする医療用貼付剤。
【請求項５】
アクリル系共重合体、カルボキシル基を有する薬物、及び基剤を含む医療用粘着剤組成物を製造する方法であって、エチレン性不飽和カルボン酸単量体及び炭素数４〜１２のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含む単量体混合物を、過硫酸塩系重合開始剤を用いて乳化重合することにより、硫酸含有量が７００質量ｐｐｍ以下となるように前記アクリル系共重合体を得ることを特徴とする医療用粘着剤組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療分野において皮膚に貼付する用途で使用される医療用粘着剤組成物及びこれを用いた医療用貼付剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物の経皮投与手段として、薬物を含有させた粘着性高分子を不織布やプラスチックフィルム等の支持体上に展延したプラスター剤やパップ剤等の医療用貼付剤が広く用いられている。プラスター剤には合成（又は天然）ゴム、各種エラストマー、オイル、粘着付与剤及び香料等を混合した油性基剤が用いられ、パップ剤には、アクリル酸共重合体の部分中和物をアルミニウム化合物で架橋し、グリセリン、顔料及び香料等を混合した含水系基剤が用いられる。
プラスター剤やパップ剤には、消炎鎮痛成分としてイブプロフェン、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク及びジクロフェナク等が配合されている。これらの薬物は分子内にカルボキシル基を有しており、このカルボキシル基が他の成分若しくは当該薬物の分子内の官能基と脱水縮合反応することにより、医療用貼付剤中の薬物の含有量が保存期間中に減少してしまう問題が知られている。例えば、特許文献１には、医療用貼付剤中にポリエチレングリコールを配合することで、カルボン酸型非ステロイド消炎鎮痛剤とｌ−メントールとのエステル化を抑制することが記載されている。特許文献２には、貼付剤の包装袋内部の相対湿度を一定の範囲にすることで、ジクロフェナクナトリウムの分子内脱水環化反応を抑制することが記載されている。特許文献３には、貼付剤の配合原料にグリセリンを使用しないことでケトプロフェンとグリセリンのエステル化を抑制することが記載されている。【０００３】
一方、アクリル系粘着剤は、プラスター剤やパップ剤の粘着剤として医療用貼付剤に広く使用されている。医療用粘着剤の分野では、皮膚への接着性、皮膚刺激性及び薬物の溶解性などに主眼をおいて検討されている。例えば特許文献４では、粘着剤を高温で長時間重合することで、残存する有機過酸化物系開始剤を減少させ、粘着物性の経時変化を抑えることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−８３４６２号公報
【特許文献２】特開２００８−６１８６２号公報
【特許文献３】特開２００９−２２７６４０号公報
【特許文献４】特開平９−１２４４６７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に開示される医療用貼付剤では新たな原料を配合する必要があり、また特許文献２に開示される貼付剤製品は包装袋中の厳密な湿度管理が必要であることから、これらは簡便な方法ではなかった。また、特許文献３に開示される貼付剤は、グリセリンを含有しないことから保湿性が不十分であり、皮膚への低刺激性という観点で十分なものではなかった。一方、特許文献４に開示されるような医療用粘着剤においては、アクリル系粘着剤中での薬物の安定性について検討されておらず、医療用粘着剤組成物として問題があった。
本発明は、上記問題点に鑑みなされたものであって、その目的は、優れた皮膚接着性を有しながら、剥離時の痛みが少なく、また粘着剤組成物中の薬物の安定性に優れた医療用粘着剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、分子内にカルボキシル基を有する薬物の安定性を高めるためには、粘着剤組成物中における薬物のエステル化の進行を遅らせることが必要であり、そのためには、脱水反応の触媒となる酸性物質の量を制御することが有効であることを見出した。アクリル系粘着剤に含まれる酸性物質としては、接着性を持たせる目的で共重合されるアクリル酸及びメタクリル酸のほか、粘着剤を製造する際に使用されるｐＨ調整剤、並びに重合開始剤の分解物などが挙げられる。【０００７】
すわなち、本発明は以下に示されるとおりである。
１．アクリル系共重合体、カルボキシル基を有する薬物、及び基剤を含む医療用粘着剤組成物であって、前記アクリル系共重合体は、単量体Ａとしてエチレン性不飽和カルボン酸単量体を０．１〜２質量％、単量体Ｂとして炭素数４〜１２のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを５８〜９９．９質量％、単量体Ｃとして炭素数１〜３の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを３０質量％以下、並びに単量体Ｄとして前記単量体Ａ〜Ｃとは別のエチレン性不飽和基を有する単量体を３０質量％以下含んだ単量体混合物〔但し、単量体Ａ〜Ｄの合計は１００質量％〕を共重合して得られるものであり、前記アクリル系共重合体の硫酸含有量が７００質量ｐｐｍ以下であることを特徴とする医療用粘着剤組成物。
２．上記のアクリル系共重合体が乳化重合により製造されたものであり、かつ、ゲル分率が６０％以上であることを特徴とする上記１．に記載の医療用粘着剤組成物。
３．上記のカルボキシル基を有する薬物が消炎鎮痛剤であることを特徴とする上記１．又は２．のいずれかに記載の医療用粘着剤組成物。
４．上記１．乃至３．のいずれかに記載の医療用粘着剤組成物が支持体の片面に塗布されていることを特徴とする粘着シート。
５．アクリル系共重合体、カルボキシル基を有する薬物、及び基剤を含む医療用粘着剤組成物を製造する方法であって、エチレン性不飽和カルボン酸単量体及び炭素数４〜１２のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含む単量体混合物を、過硫酸塩系重合開始剤を用いて乳化重合することにより、硫酸含有量が７００質量ｐｐｍ以下となるように前記アクリル系共重合体を得ることを特徴とする医療用粘着剤組成物の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の医療用粘着剤組成物は、皮膚接着性が高く、剥離時の痛みも少ないため、医療用粘着剤として優れた性能を有する。また、粘着剤組成物中の薬物の変質がほとんどないために薬効の安定性にも優れる。
更に、本発明に係るアクリル系共重合体が乳化重合により製造されたものであり、かつ、ゲル分率が６０％以上である場合には、粘着性及び凝集性に優れた医療用粘着剤組成物を得ることができる。
また、本発明の医療用粘着剤組成物は薬効の安定性に優れているため、医療用貼付剤の保管期間を延長することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。本発明の医療用粘着剤組成物は、アクリル系共重合体、カルボキシル基を有する薬物、及び基剤を含む医療用粘着剤組成物であって、前記アクリル系共重合体は、特定の単量体を共重合して得られるものであり、アクリル系共重合体の硫酸含有量が７００質量ｐｐｍ以下であることを特徴とする。
なお、本明細書において「（メタ）アクリル」とはアクリル又はメタクリルを意味し、「（メタ）アクリレート」とはアクリレート又はメタクリレートを意味する。
【００１０】
＜アクリル系共重合体＞
本発明のアクリル系共重合体は、単量体Ａとしてエチレン性不飽和カルボン酸単量体を０．１〜２質量％、単量体Ｂとして炭素数４〜１２のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを５８〜９９．９質量％、単量体Ｃとして炭素数１〜３の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを３０質量％以下、並びに単量体Ｄとして前記単量体Ａ〜Ｃとは別のエチレン性不飽和基を有する単量体を３０質量％以下含んだ単量体混合物〔但し、単量体Ａ〜Ｄの合計は１００質量％〕を共重合して得られるものである。
上記のエチレン性不飽和カルボン酸単量体（単量体Ａ）の例としては、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、ビニル酢酸、アクリロキシプロピオン酸等の不飽和一塩基酸、マレイン酸、イタコン酸、フマル酸、メサコン酸、シトラコン酸、シクロヘキサンジカルボン酸等の不飽和二塩基酸、無水マレイン酸、無水イタコン酸、無水シトラコン酸、無水テトラヒドロフタル酸等の不飽和酸無水物等が挙げられる。これらの中でも、アクリル酸及びメタクリル酸は他の各種単量体と共重合反応を起こし易く、また安価であることから好ましい。単量体Ａは１種類の化合物単独であってもよいし２種類以上の化合物の組み合わせであってもよい。
【００１１】
単量体混合物中のエチレン性不飽和カルボン酸単量体（単量体Ａ）の含有量は０．１〜２．０質量％であり、好ましくは０．２〜２．０質量％、より好ましくは０．５〜１．８質量％である〔但し、単量体Ａ〜Ｄの合計は１００質量％〕。当該含有量が０．１質量％未満の場合は、得られる粘着剤組成物の粘着力が低くなり、貼付期間中に剥がれやすく、また剥離時にも糊残りが生じる。一方、２．０質量％を超える場合は、得られる粘着剤組成物中での薬物のエステル化の進行が早く、有効な薬物量が減少してしまうために医療用貼付剤の保管期間が短くなる。
【００１２】
上記の炭素数４〜１２のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル（単量体Ｂ）の例としては、例えば、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ｓｅｃ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ペンチル、（メタ）アクリル酸イソアミル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−メチルペンチル、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ｎ−ノニル、（メタ）アクリル酸イソノニル、（メタ）アクリル酸２−メチルオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸トリデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル等を挙げることができる。これらの中でも（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルは、他の各種単量体と共重合反応を起こし易く、また安価であることから好ましい。単量体Ｂは１種類の化合物単独であってもよいしあるいは２種類以上の化合物の組み合わせであってもよい。
【００１３】
炭素数４〜１２のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル（単量体Ｂ）の含有量は５８〜９９．９質量％であり、好ましくは６５〜９９．８質量％、より好ましくは７５〜９９．５質量％である〔但し、単量体Ａ〜Ｄの合計は１００質量％〕。当該含有量が５８質量％未満の場合は、得られる粘着剤組成物の粘着力が低くなり、貼付期間中に剥がれやすく、剥離時にも糊残りが生じる。一方、９９．９質量％を超える場合は、得られる粘着剤組成物の粘着力が高くなりすぎ、皮膚刺激性が強くなる。
【００１４】
上記の炭素数１〜３の（メタ）アクリル酸アルキルエステル（単量体Ｃ）の例としては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ−プロピル、（メタ）アクリル酸ｉ−プロピル等が挙げられる。好ましくは（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチルである。単量体Ｃは１種類の化合物単独であってもよいしあるいは２種類以上の化合物の組み合わせであってもよい。
【００１５】
炭素数１〜３の（メタ）アクリル酸アルキルエステル（単量体Ｃ）の含有量は３０質量％以下であり、好ましくは５〜２５質量％、より好ましくは１０〜２０質量％である〔但し、単量体Ａ〜Ｄの合計は１００質量％〕。当該含有量が３０質量％を超える場合は、得られる粘着剤組成物の粘着力が低くなり、貼付期間中に剥がれやすく、剥離時にも糊残りが生じる。
【００１６】
上記の単量体Ａ〜Ｃとは別のエチレン性不飽和基を有する単量体（単量体Ｄ）の例としては、シアノ基を有するビニル単量体、ヒドロキシル基を有するビニル単量体、芳香族ビニル単量体、脂肪族環系ビニル単量体、アミノ基を有するビニル単量体、アミド基を有するビニル単量体、アルコキシル基を有するビニル単量体、カルボニル基を有するビニル単量体、共役ジエン系単量体、マレイミド系単量体、ビニルエステル単量体、ビニルエーテル単量体、グリシジル基を有するビニル単量体、不飽和ジカルボン酸のモノ又はジアルキルエステル、不飽和アルコール、塩素含有ビニル単量体、多ビニル単量体、珪素含有基を有する単量体等が挙げられる。単量体Ｄは１種類の化合物単独であってもよいしあるいは２種類以上の化合物のを組み合わせであってもよい。
【００１７】
上記のシアノ基を有するビニル単量体の例としては、例えば、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、α−エチルアクリロニトリル、α−イソプロピルアクリロニトリル、α−クロロアクリロニトリル、α−フルオロアクリロニトリル等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独で用いてもよいし２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１８】
上記のヒドロキシル基を有するビニル単量体の例としては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、８−ヒドロキシオクチル（メタ）アクリレート、１２−ヒドロキシラウリル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシ−３−ｐ−メチルフェノキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシ−３−２−エチルヘキシロキシプロピルアクリレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールのモノ（メタ）アクリル酸エステル、及びｐ−ヒドロキシスチレン、ｍ−ヒドロキシスチレン、ｏ−ヒドロキシスチレン、ｐ−イソプロペニルフェノール、ｍ−イソプロペニルフェノール、ｏ−イソプロペニルフェノール等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００１９】
上記の芳香族ビニル単量体の例としては、スチレン、２−メチルスチレン、３−メチルスチレン、４−メチルスチレン、α−メチルスチレン、２，４−ジメチルスチレン、２，４−ジイソプロピルスチレン、４−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン、ｔｅｒｔ−ブトキシスチレン、ビニルトルエン、ジビニルトルエン、ベンジル（メタ）アクリレート、ビニルナフタレン、モノクロロスチレン、ジクロロスチレン、モノブロモスチレン、ジブロモスチレン、トリブロモスチレン、フルオロスチレン、スチレンスルホン酸及びその塩、α−メチルスチレンスルホン酸及びその塩等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００２０】
上記の脂肪族環系ビニル単量体の例としては、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、メチルシクロヘキシル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチルシクロヘキシル（メタ）アクリレート、シクロドデシル（メタ）アクリレート、イソボルニル（メタ）アクリレート等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００２１】
上記のアミノ基を有するビニル単量体の例としては、アミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノメチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノメチル（メタ）アクリレート、２−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、２−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル（メタ）アクリレート、２−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、２−ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）プロピル（メタ）アクリレート、３−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、３−ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、３−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）プロピル（メタ）アクリレート等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００２２】
上記のアミド基を有するビニル単量体の例としては、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ブトキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００２３】
上記のアルコキシル基を有するビニル単量体の例としては、２−メトキシエチル（メタ）アクリレート、２−エトキシエチル（メタ）アクリレート、２−（ｎ−プロポキシ）エチル（メタ）アクリレート、２−（ｎ−ブトキシ）エチル（メタ）アクリレート、３−メトキシプロピル（メタ）アクリレート、３−エトキシプロピル（メタ）アクリレート、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル（メタ）アクリレート、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル（メタ）アクリレート等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００２４】
上記のカルボニル基を有するビニル単量体の例としては、（メタ）アクロレイン、ジアセトン（メタ）アクリルアミド、ホルミスチロール、（メタ）アクリルオキシアルキルプロパナール、ジアセトン（メタ）ビアクリレート、アセトニル（メタ）アクリレート、アセトアセトキシエチル（メタ）アクリレート、アセトアセトキシアリルエステル、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート−アセチルアセテート、ブタンジオール−１，４−アクリレート−アセチルアクリレート、ビニルメチルケトン、ビニルエチルケトン、ビニルイソブチルケトン等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００２５】
上記の共役ジエン系単量体の例としては、１，３−ブタジエン、イソプレン（２−メチル−１，３−ブタジエン）、２，３−ジメチル−１，３ブタジエン、クロロプレン（２−クロロ−１，３−ブタジエン）等が挙げられる。これらの化合物は、１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００２６】
上記のマレイミド系単量体の例としては、マレイミド、Ｎ−メチルマレイミド、Ｎ−イソプロピルマレイミド、Ｎ−ブチルマレイミド、Ｎ−ドデシルマレイミド、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−（２−メチルフェニル）マレイミド、Ｎ−（４−メチルフェニル）マレイミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）マレイミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）マレイミド、Ｎ−（２−メトキシフェニル）マレイミド、Ｎ−ベンジルマレイミド、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）マレイミド、Ｎ−ナフチルマレイミド、Ｎ−シクロヘキシルマレイミド等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００２７】
上記のビニルエステル単量体の例としては、メチレン脂肪族モノカルボン酸エステル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ピバリン酸ビニル、酪酸ビニル、安息香酸ビニル、ギ酸ビニル、桂皮酸ビニル、バーサチック酸ビニル等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００２８】
上記のビニルエーテル単量体の例としては、ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテル、ビニル−ｎ−ブチルエーテル、ビニルイソブチルエーテル、ビニルフェニルエーテル、ビニルシクロヘキシルエーテル等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００２９】
上記のグリシジル基を有するビニル単量体の例としては、（メタ）アクリル酸グリシジル、（メタ）アリルグリシジルテーテル、（メタ）アクリル酸β−メチルグリシジル、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリル酸グリシジル、３，４−エポキシシクロヘキシルメチル（メタ）アクリルレート、３，４−エポキシシクロヘキシルエチル（メタ）アクリルレート、３，４−エポキシシクロヘキシルプロピル（メタ）アクリルレート等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００３０】
上記の不飽和ジカルボン酸のモノアルキルエステルの例としては、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、無水マレイン酸、無水イタコン酸、無水シトラコン酸、無水テトラヒドロフタル酸等のモノアルキルエステルが挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００３１】
上記の不飽和ジカルボン酸のジアルキルエステルの例等としては、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、無水マレイン酸、無水イタコン酸、無水シトラコン酸、無水テトラヒドロフタル酸等のジアルキルエステルが挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００３２】
上記の不飽和アルコールの例としては、アリルアルコール、メタリルアルコール、３−メチル−３−ブテン−１−オール、３−メチル−２−ブテン−１−オール、２−メチル−３−ブテン−２−オール等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００３３】
上記の塩素含有ビニル単量体の例としては、塩化ビニル、塩化ビニリデン等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００３４】
上記の多ビニル単量体の例としては、アリル（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、１，３−ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、１，４−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、ネオペンチルグリコールジ（メタ）アクリレート、１，６−ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールジ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート、グリセロールジ（メタ）アクリレート、１，１，１−トリスヒドロキシメチルエタンジ（メタ）アクリレート、１，１，１−トリスヒドロキシメチルエタントリ（メタ）アクリレート、１，１，１−トリスヒドロキシメチルプロパントリ（メタ）アクリレート、トリアリルイソシアヌレート、ジアリルテレフタレート、ジビニルベンゼン等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００３５】
上記の珪素含有基を有する単量体の例としては、ビニルトリクロロシラン、ビニルトリブロモシラン、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、ビニルトリ−ｎ−プロポキシシラン、ビニルトリ−ｉ−プロポキシシラン、ビニルトリ−ｎ−ブトキシシラン、ビニルトリス（２−ヒドロキシメトキシエトキシ）シラン、ビニルトリアセトキシシラン、ビニルジエトキシシラノール、ビニルエトキシシラジオール、ビニルメチルジエトキシシラン、ビニルジメチルエトキシシラン、ビニルメチルジアセトキシシラン、アリルトリメトキシシラン、アリルトリエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−アクリロキシプロピルトリエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリス（２−メトキシエトキシ）シラン、３−メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルジメチルエトキシシラン、３−アクリロキシプロピルジメトキシシラン、２−アクリルアミドエチルトリエトキシシラン等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００３６】
上記のエチレン性不飽和基を有する単量体（単量体Ｄ）のうち、好ましくは、シアノ基を有するビニル単量体、芳香族ビニル単量体及びビニルエステル単量体である。これらの単量体を用いることにより、粘着性及び凝集性に優れるアクリル系共重合体を安価に製造することができる。
【００３７】
エチレン性不飽和基を有する単量体（単量体Ｄ）の含有量は３０質量％以下であり、好ましくは１５％質量以下、より好ましくは５質量％以下である。
【００３８】
＜アクリル系共重合体の製造方法＞
アクリル系共重合体の製造は、乳化重合、溶液重合、懸濁重合などの公知のいずれの方法を採用することも可能であるが、重合時間の短さや製造工程の簡便さの点から乳化重合もしくは溶液重合が好ましい。
○乳化重合
乳化重合の方法は、特に限定されないが、例えば、（１）予め重合装置に単量体と水性媒体を仕込み、所定の温度に設定後、重合開始剤を添加する方法、（２）予め重合装置に水性媒体のみを仕込み、所定の温度に設定後、単量体と重合開始剤を添加する方法、（３）予め重合装置に水性媒体と一部の単量体を仕込み、所定の温度に設定後、残りの単量体と重合開始剤を添加する方法、等を採用することができる。
乳化重合時の水性媒体の使用量は、単量体の総量１００質量部に対し１０〜１０００質量部であることが好ましく、５０〜２００質量部がより好ましい。水性媒体の例としては、水単独や、水とアルコール等の混合物が挙げられるが、危険物でない点で水を単独で使用することが好ましい。
【００３９】
乳化重合時に使用される重合開始剤は、例えば、過酸化物及びアゾ化合物等のラジカル重合開始剤である。あるいは、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、酒石酸、クエン酸、ホルムアルデヒドスルホキシラートの金属塩、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化第二鉄等の還元剤を過酸化物と併用したレドックス重合開始剤を使用することもできる。
【００４０】
上記の過酸化物の例としては、過酸化水素；過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム等の過硫酸塩等の無機過酸化物が挙げられる。クメンハイドロパーオキサイド、パラメンタンハイドロパーオキサイド、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド等のハイドロパーオキサイド；ｔｅｒｔ−ブチルクミルパーオキサイド、ジクミルパーオキサイド等のジアルキルパーオキサイド；ジアシルパーオキサイド；ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシラウレート、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシベンゾエート等のパーオキシエステル；過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、過酢酸、過コハク酸等の有機過酸化物も使用可能である。これらの過酸化物は１種類を単独でのみ用いてもよいし、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４１】
上記のアゾ化合物の例としては、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス〔Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンジアミン〕四水和塩等が挙げられる。これらのアゾ化合物は１種類を単独で用いてもよいし、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
乳化重合時の重合開始剤の使用量は、重合開始剤の種類や重合条件等により適宜選択されるが、単量体混合物１００質量部に対して、通常、０．００１〜１０質量部であることが好ましい。
【００４２】
乳化重合時には乳化剤を使用してもよい。
通常の乳化重合の際に用いられる公知の乳化剤、例えば、アニオン性乳化剤、ノニオン性乳化剤、カチオン性乳化剤、両性イオン性乳化剤等の各種の乳化剤を用いることができる。アニオン性乳化剤の例としては、ジアルキルスルホコハク酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルジフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸塩、高分子乳化剤等が挙げられる。ノニオン性乳化剤の例としては、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルジフェニルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、アセチレンジオール系乳化剤、ソルビタン高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル類、グリセリン高級脂肪酸エステル類、ポリカルボン酸系高分子乳化剤、ポリビニルアルコール等が挙げられる。カチオン性乳化剤の例としては、アルキル（アミド）ベタイン、アルキルジミチルアミンオキシド、特殊乳化剤としてフッ素系乳化剤やシリコーン系乳化剤等が挙げられる。これらの乳化剤は１種類を単独で用いてもよいし、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４３】
また、上記で挙げた非反応性の乳化剤以外にも反応性の乳化剤を使用することもできる。反応性の乳化剤とは、エチレン性不飽和基等の重合性官能基を有する乳化剤である。使用される反応性の乳化剤は、反応性基を有する乳化剤であれば特に限定されないが、その例として、例えば下記一般式（１）〜（１２）で表される乳化剤が挙げられる。これらは、１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００４４】
【化１】
2011129269.tif 000002
【化２】
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【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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上記一般式（１）〜（１２）において、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ2は水素原子又はメチル基であり、Ｒ3はアルキレン基であり、ｎ及びｍは１以上の整数であり、ｌ及びｋは１以上の整数（ｌ＋ｋ＝３）であり、Ｘは水素原子、ＳＯ3ＮＨ4又はＳＯ3Ｎａであり、ＹはＳＯ3ＮＨ4又はＳＯ3Ｎａである。
【００４５】
乳化剤の使用量は、乳化剤の種類や重合条件等により適宜選択されるが、単量体混合物１００質量部に対して、通常、０．１〜５０質量部であることが好ましく、より好ましくは０．３〜３０質量部、特に好ましくは０．５〜２０質量部である。
【００４６】
乳化重合時には連鎖移動剤（分子量調整剤）等を使用してもよい。
連鎖移動剤の例としては、メルカプト基含有化合物（エタンチオール、ブタンチオール、ドデカンチオール、ベンゼンチオール、トルエンチオール、α−トルエンチオール、フェネチルメルカプタン、メルカプトエタノール、３−メルカプトプロパノール、チオグリセリン、チオグリコール酸、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、α−メルカプトイソ酪酸、メルカプトプロピオン酸メチル、メルカプトプロピオン酸エチル、チオ酢酸、チオリンゴ酸、チオサリチル酸、オクチルメルカプタン、ｎ−ドデシルメルカプタン、ｔｅｒｔ−ドデシルメルカプタン、ｎ−ヘキサデシルメルカプタン、ｎ−テトラデシルメルカプタン、ｔｅｒｔ−テトラデシルメルカプタン等）、キサントゲンジスルフィド化合物（ジメチルキサントゲンジスルフィド、ジエチルキサントゲンジスルフィド、ジイソプロピルキサントゲンジスルフィド等）、チウラムジスルフィド化合物（テトラメチルチウラムジスルフィド、テトラエチルチウラムジスルフィド、テトラブチルチウラムジスルフィド等）、ハロゲン化炭化水素（四塩化炭素、臭化エチレン等）、芳香族炭化水素（ペンタフェニルエタン、α−メチルスチレンダイマー等）等が挙げられる。これらの化合物は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
連鎖移動剤の使用量は、連鎖移動剤の種類や重合条件等により適宜選択されるが、単量体混合物１００質量部に対して、通常、０．００１〜１質量部であることが好ましい。
【００４７】
乳化重合時の重合温度は、単量体の種類やラジカル重合開始剤の種類等により適宜選択されるが、通常、１０〜１００℃であることが好ましく、より好ましくは３０〜９８℃、特に好ましくは５０〜９５℃である。
【００４８】
乳化重合により得られるアクリル系共重合体は、酸性もしくは塩基性物質の添加によりｐＨの調整を受けてもよい。
上記の酸性物質の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸等が挙げられる。これらの化合物は、１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。また、これらの化合物は、そのままでアクリル系共重合体に添加してもよいし、あるいは水に溶解させて水溶液の形態で用いてもよい。
上記の塩基性物質の例としては、アルカリ金属化合物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属化合物（水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等）、アンモニア、有機アミン化合物（モノメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、モノエチルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミン、トリエチルアミン、モノプロピルアミン、ジメチルプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン等）等が挙げられる。これらの化合物は、１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。また、これらの化合物は、そのままでアクリル系共重合体に添加してもよいし、あるいは水に溶解させて水溶液の形態で用いてもよい。
【００４９】
乳化重合によりアクリル系共重合体を得る場合、ゲル分率は６０％以上であることが好ましく、より好ましくは６５％以上である。ゲル分率をこのように設定した場合、粘着性、凝集性に優れたアクリル系共重合体が得られる。
ゲル分率は、高速溶媒抽出装置を用いて測定することができる。例えば、アクリル系共重合体から得られる乾燥膜を所定量精秤して試験体を作成し、その乾燥膜からなる試験体にオタワ砂を混ぜた試料を調整する。得られた試料を高速溶媒抽出装置にセットし、試料を酢酸エチルによる抽出に供する。試料から抽出された液体を乾燥させて酢酸エチルを取り除き、酢酸エチル抽出物を得る。
ゲル分率は、得られた酢酸エチル抽出物の質量及び試験体の質量から、下記式により算出される。
ゲル分率（質量％）＝｛試験体の質量（ｇ）−酢酸エチル抽出物の質量（ｇ）｝／試験体の質量（ｇ）×１００
【００５０】
○溶液重合
溶液重合は、一般に、重合槽内に所定の有機溶媒、単量体及び重合開始剤を、必要に応じて連鎖移動剤とともに仕込み、窒素気流中又は有機溶媒の還流温度で、攪拌しながら数時間加熱反応させることにより行われる。この場合、有機溶媒、単量体、重合開始剤及び／又は連鎖移動剤の少なくとも一部を逐次添加してもよい。
【００５１】
溶液重合時に使用される有機溶媒の例としては、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｎ−プロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、テトラリン、デカリン、芳香族ナフサ等の芳香族炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｉ−オクタン、ｎ−デカン、ジペンテン、石油スピリット、石油ナフサ、テレピン油等の脂肪系もしくは脂環族系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ−アミル、酢酸２−ヒドロキシエチル、酢酸２−ブトキシエチル、酢酸３−メトキシブチル、安息香酸メチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｉ−ブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン等のケトン類；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル等のグリコールエーテル類；メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；等を挙げることができる。これらの有機溶媒は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００５２】
溶液重合時に使用される重合開始剤としては、乳化重合時に使用される重合開始剤の例として先に述べた化合物を使用することができる。溶液重合時に使用される連鎖移動剤も、乳化重合時に使用される連鎖移動剤の例として先に述べた化合物を使用することができる。
溶液重合時の重合温度は、単量体の種類やラジカル重合開始剤の種類等により適宜選択されるが、通常、１０〜１８０℃であることが好ましく、より好ましくは３０〜１５０℃、更に好ましくは５０〜１２０℃である。
なお、溶液重合法等で得られたアクリル系共重合物中に未反応の単量体が含まれる場合は、この未反応の単量体を除くために、メタノール等による再沈澱法で精製を行うことも可能である。
【００５３】
溶液重合によりアクリル系共重合体を得る場合、ゲル分率は２０％以下であることが好ましく、より好ましくは１５％以下である。ゲル分率をこのように設定した場合、粘着性及び凝集性に優れたアクリル系共重合体が得られる。
【００５４】
乳化重合、溶液重合、又はその他の重合方法で得られるアクリル系共重合体中の硫酸含有量は、７００質量ｐｐｍ以下であることが必要であり、より好ましくは３００質量ｐｐｍ以下である。アクリル系共重合体中の硫酸は、アクリル系共重合体の製造時に使用される重合開始剤やｐＨ調整剤に由来するものである。アクリル系共重合体中の硫酸含有量が７００質量ｐｐｍを超える場合は、薬物のエステル化反応の進行が早く、有効な薬物が減少してしまうため、結果として医療用貼付剤の保管期間が短くなる。
なお、本明細書中に記載のアクリル系共重合体中の硫酸含有量は、後述するイオンクロマトグラフィーにより硫酸イオン濃度を測定し、その値をすべて硫酸として換算した値である。
【００５５】
＜カルボキシル基を有する薬物＞
本発明の医療用粘着剤組成物には、カルボキシル基を有する薬物が含まれる。本発明で使用される薬物は、カルボキシル基を有する化合物及び該化合物の薬学的に許容できる塩であれば限定されないが、例えば、消炎鎮痛剤、抗生物質等が挙げられる。上記の薬物の薬学的に許容できる塩の例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム化合物などが挙げられ、具体的にはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、テトラメチルアンモニウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含有される。具体的な薬物を例示すれば以下の通りである。
【００５６】
（ａ）消炎鎮痛剤：サリチル酸、スリンダック、ナプロキセン、フェンブフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、イブフェナック、ロキソプロフェン、チアプロフェン、プラノプロフェン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、イブプロフェン、フェルビナク、ベルモプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン等。
（ｂ）抗生物質：ペニシリン、ベンジルペニシリン、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、タランピシリン、チカルシリン、アゾシリン、メズロシリン、ピペラシリン、カルベニシリン等。
【００５７】
＜基剤＞
本発明の医療用粘着剤組成物には、基剤が含まれる。基剤は、皮膚への粘着性や、貼付時の保型性、及び薬物を持続的に皮膚へ供給する機能を担うものである。基剤としては、以下に説明する非水系基剤と含水系基剤とがある。
○非水系基剤
非水系基剤を構成する成分の例としては、ゴム系高分子、粘着付与剤、可塑剤等を挙げることができる。
上記のゴム系高分子の例としては、スチレン−イソプレン系共重合体、スチレン−ブタジエン系共重合体、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブテン、シリコーンゴム系共重合体、生ゴム等を挙げることができる。これらのゴム系高分子は、１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
上記の粘着付与剤の例としては、例えば、クマロン・インデン樹脂、テルペン樹脂、テルペン・フェノール樹脂、ロジン樹脂、ｐ−ｔ−ブチルフェノール・アセチレン樹脂、フェノール・ホルムアルデヒド樹脂、キシレン・ホルムアルデヒド樹脂、石油系炭化水素樹脂、水素添加炭化水素樹脂、テレピン系樹脂等を挙げることができる。これらの粘着付与剤は、１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
上記の可塑剤の例としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。これらの可塑剤は、１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
【００５８】
○含水系基剤
含水系基剤を構成する成分の例としては、水溶性高分子、架橋剤、多価アルコール、水等を挙げることができる。
上記の水溶性高分子の例としては、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸の部分中和物、ポリアクリルアミド、ポリエチレンイミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸デンプン、エチル酢酸ビニル、ゼラチン、デンプン、オイドラギッド、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント等が挙げられる。これらの水溶性高分子は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
上記の架橋剤としては、例えば水等に溶解した場合に二価または三価の金属イオンを生成する塩類を用いることができ、具体的には水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムマグネシウムのような水酸化物、または塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、カオリン、ステアリン酸アルミニウム、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムのような無機酸または有機酸の塩、またはそれらの塩基性塩、アルミニウムミョウバンのような複塩、さらにアルミン酸ナトリウムのようなアルミン酸塩、無機性アルミニウム錯塩および有機性アルミニウムキレート化合物、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、硝酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、ＥＤＴＡ−アルミニウム、アルミニウムアラントイネート、酢酸アルミニウム、アルミニウムグリシナール等が挙げられる。これらの架橋剤は１種類を単独であるいは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
架橋剤として使用される二価または三価の金属イオンを生成する塩類は、水に易溶性のものであってもよいし、水に難溶性のものであってもよい。架橋剤として水に難溶性のアルミニウム化合物を用いた場合には、ゲル化を行なうべき反応系中に反応速度調整剤を添加することができ、特に酸を添加することでゲル化の反応速度を速くすることが可能である。特に水酸基を含む有機酸またはその塩類を添加することによってゲル化反応は著しく速まる。反応速度調節剤の例は、クエン酸、乳酸、酒石酸、グルコン酸、グリコール酸、リンゴ酸、フマール酸、メタスルホン酸、マレイン酸、酢酸、ＥＤＴＡ−２ナトリウム、尿素、トリエチルアミン、アンモニア等の金属イオンに対してキレート形成能または配位能を持つ有機酸、有機酸塩、有機塩基等、および塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸である。
上記の多価アルコールの例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコール、１，４−ブタンジオール、グリセリン、トリオキシイソブタン、エリトリット、ペンタエリトリット、キシリット、アドニット、アロズルシット、ソルビトール、ソルビット液、マンニトール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００５９】
以上のように、本発明の医療用粘着剤組成物にはアクリル系共重合体、カルボキシル基を有する薬物及び基剤が含まれるが、各成分の含有量は次の通りである。プラスター剤に用いる場合には、前記成分の合計質量に対して、アクリル系共重合体１〜５０質量％、カルボキシル基を有する薬物０．０１〜１０質量％及び非水系基剤５０〜９９質量％であることが好ましい。より好ましくは、アクリル系共重合体３〜３０質量％、カルボキシル基を有する薬物０．１〜５質量％及び非水系基剤７０〜９６質量％である。
また、パップ剤に用いる場合には、前記成分の合計質量に対して、アクリル系共重合体１〜２０質量％、カルボキシル基を有する薬物０．０１〜１０質量％及び含水系基剤８０〜９９質量％であることが好ましい。より好ましくは、アクリル系共重合体３〜１５質量％、カルボキシル基を有する薬物０．１〜５質量％及び含水系基剤８５〜９７質量％である。
【００６０】
本発明の医療用粘着剤組成物は、本発明の目的が達成される限り、更に、他の添加剤を含有することができる。この添加剤の例としては、経皮吸収促進剤、粘着付与剤、軟化剤、酸化防止剤、老化防止剤、保存剤、着香剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、分散剤、安定剤、賦形剤、溶解剤等が挙げられる。
【００６１】
＜医療用貼付剤＞
本発明の医療用粘着剤組成物は、支持体に直接塗布して医療用貼付剤とすることができる。また、医療用粘着剤組成物を一旦剥離紙に塗布した後、支持体に転写することもできる。
支持体の例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／酢酸ビニル共重合体、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン及びポリアミド等の各種プラスチックフィルムが挙げられる。また、織布、編布、不織布、紙、金属箔、又はこれらを積層したものなども用いることができる。
支持体の好ましい厚みは、支持体の種類によっても異なるが、一般に、５００μｍ以下であることが好ましく、４０〜２００μｍであることがより好ましい。また、医療用粘着剤組成物の厚みは、特に限定されないが、通常、２０〜１０００μｍの範囲である。
【実施例】
【００６２】
以下、本発明について、実施例を挙げて具体的に説明する。但し、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。尚、以下の説明中の「部」及び「％」は、特に断らない限り質量基準である。【００６３】
１．アクリル系共重合体の製造
＜製造例１＞
撹拌機、還流冷却器、滴下槽、窒素導入管及び温度計を装着した反応容器に水２９部を投入し、７０℃で維持した。滴下槽には、水２５部、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＥＯ付加３０モル）２部、アクリル酸１部、アクリル酸メチル１４部及びアクリル酸２−エチルヘキシル８５部を投入し、撹拌して乳化液を作成した。
この乳化液を反応容器に７時間かけて連続的に滴下すると同時に、重合開始剤として過硫酸アンモニウム１％水溶液０．１部を、７．５時間かけて滴下して乳化重合させた。更に、１時間熟成した後、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド及びエリソルビン酸ナトリウムを添加し、未反応モノマーを低減してアクリル系共重合体を得た。得られたアクリル系共重合体の固形分、粘度、ｐＨ、ゲル分率、硫酸濃度を下記条件で分析した。
ａ．固形分
サンプル１ｇをアルミニウムカップに計量し、１５５℃の乾燥機で３０分間乾燥した後の重量を測定し、固形分を計算した。
ｂ．粘度
ＢＭ型粘度計を用い、１２ｒｐｍ、２５℃の条件で測定した。
ｃ．ｐＨ
ｐＨ計を用い２５℃の条件で測定した。
ｄ．ゲル分率
（ｉ）試料の調製
離型紙で作成した箱（縦１５ｃｍ×横７．５ｃｍ×高さ３ｃｍ）の中に、乾燥後に得られる乾燥膜の厚さが１ｍｍとなるように、アクリル系共重合体を流し込み、室温（約１８℃）で１週間乾燥させて乾燥膜を得た。
（ｉｉ）酢酸エチルによる抽出
上記により得られた乾燥膜に対する酢酸エチルによる抽出操作は、高速溶媒抽出装置ＡＳＥ−２００（日本ダイオネクス社製）を用いて行なった。具体的には、上記により得られた乾燥膜の約０．３ｇを精秤し、これを試験体とした。試験体をオタワ砂に混ぜた後、１１ｍｌの抽出セルに充填した。次いで、試験体とオタワ砂とが充填された抽出セルを、上記高速溶媒抽出装置にセットして、下記条件による抽出を２回繰り返した。その後、抽出セルから抽出された液体を１００℃にて１６時間乾燥させて酢酸エチルを取り除き、酢酸エチル抽出物を得た。
［抽出条件］
ＰＲＥＨＥＡＴ：０ｍｉｎ、ＨＥＡＴ：６ｍｉｎ、ＳＴＡＴＩＣ：１０ｍｉｎ、ＦＬＵＳＨ％：１００ｖｏｌ、ＰＵＲＧＥ：９０ｓｅｃ、ＣＹＣＬＥＳ：３、ＰＲＥＳＳＵＲＥ：１５００ｐｓｉ、ＴＥＭＰＥＲＡＴＵＲＥ：１２０℃
ゲル分率は、以下の式により算出した。
ゲル分率（質量％）＝［試験体の質量（ｇ）−酢酸エチル抽出物の質量（ｇ）］／試験体の質量（ｇ）×１００
ｅ．アクリル系共重合体固形分中の硫酸含有量
得られたアクリル系共重合体０．５ｇを電気抵抗１８．２ＭΩ・ｍ以上の超純水で１０倍に希釈後、アドバンテック社製のＵＳＹ−１を用いて限外ろ過した。ろ液中の硫酸イオン濃度をイオンクロマトグラフィーで分析した。ろ液中の硫酸イオン濃度の分析値から、アクリル系共重合体の固形分中に含まれる硫酸含有量を算出した（検出限界１０ｗｔｐｐｍ）。
装置：ダイオネクスＩＣＳ  １０００型
カラム：日本ダイオネクス社製のＡＳ９−ＨＣ
カラム温度：３５℃
検出器：電気伝導度検出器
移動相：０．００９ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム【００６４】
＜製造例２〜１４＞
使用する単量体及び重合開始剤の種類及び量、並びに得られた共重合体のｐＨ調整方法を変更した以外は、製造例１と同様にして、アクリル系共重合体を得た。表１に結果を示す。表１中で使用されている重合開始剤の略称はそれぞれ次の化合物を表す。
ＡＰＳ：過硫酸アンモニウム
ＫＰＳ：過硫酸カリウム
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
＜製造例１５＞
撹拌機、還流冷却器、滴下槽、窒素導入管及び温度計を装着した反応容器に酢酸エチル５０部及びトルエン３０部を仕込んだ後、窒素気流下で系内温度が約７５℃となるまで昇温した。次いで、あらかじめアクリル酸１部、アクリル酸メチル１４部及びアクリル酸２−エチルヘキシル８５部を混合したモノマー溶液と、アゾビスイソブチロニトリル１．０部及び酢酸エチル１０部を混合した重合開始剤溶液とを、３時間かけて系内に滴下し、更に５時間同じ温度に保って重合反応を完結させた。酢酸エチルを追加して固形分を約４０％に調整し、アクリル系共重合体を得た。得られたアクリル系共重合体の固形分、粘度、ｐＨ及びゲル分率の測定は製造例１と同様に行った。硫酸含有量の測定は次の方法で行った。
（アクリル系共重合体固形分中の硫酸含有量）
得られたアクリル系共重合体１．０ｇを酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、電気抵抗１８．２ＭΩ・ｍ以上の超純水１０ｍＬで抽出操作をした後、水相中の硫酸イオン濃度をイオンクロマトグラフィーで分析した。水相中の硫酸イオン濃度の分析値から、アクリル系共重合体の固形分中に含まれる硫酸濃度を算出した。【００６５】
＜比較製造例１〜７＞
使用する単量体及び重合開始剤種類及び量、並びに得られた共重合体のｐＨ調整方法を変更した以外は、製造例１と同様にして、共重合体を得た。表２に結果を示す。【００６６】
２．医療用粘着剤組成物（パップ剤用）の製造
＜実施例１＞
２ｇのロキソプロフェンナトリウム・２水和物、２７０．５ｇの水、及び１ｇの酒石酸の混合液と、４０ｇのポリアクリル酸ナトリウム重合体と１５０ｇのグリセリンの分散液を混合し、更に製造例１で得られたアクリル系共重合体３５ｇ及び水酸化アルミニウムゲル１．５ｇを添加し、均一になるまで混合して医療用粘着剤組成物を得た。【００６７】
＜実施例２〜１４＞
製造例１で得られたアクリル系共重合体の代わりに製造例２〜１４で得られたアクリル系共重合体を使用した以外は実施例１と同様にして、医療用粘着剤組成物を得た。【００６８】
３．パップ剤の製造
上記で得られた実施例１〜１４の各粘着剤組成物をポリエステル製の不織布に１０００ｇ／ｍ2の塗布量で塗布展延した後、塗布面にポリエチレンテレフタレートフィルムを貼り合わせてパップ剤を得た。得られたバップ剤を所定の大きさに裁断して下記に示す皮膚貼付性試験及び薬物の安定性試験に供した。【００６９】
４．医療用粘着剤組成物（プラスター剤用）の製造
＜実施例１５＞
３１ｇのスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体に、３６ｇの流動パラフィン、３５ｇの製造例１５で得られたアクリル系共重合体、４０ｇの脂環族飽和炭化水素樹脂、３ｇのブチルヒドロキシトルエン、５ｇのロキソプロフェン及び２５０ｇのトルエンを添加して攪拌し、均一に混合させて膏体溶液を作製し、医療用粘着剤組成物（プラスター剤用）を得た。【００７０】
５．プラスター剤の製造
実施例１５で得られた医療用粘着剤組成物を、乾燥後の重量が３０ｇ／ｍ2になるように剥離紙上に塗布し、乾燥後にポリエステルフィルムに転着して医療用貼付剤を得た。得られた貼付剤を所定の大きさに裁断して下記に示す皮膚貼付性試験および薬物の安定性試験に供した。
＜実施例１６〜１８、２０〜２２＞
使用するアクリル系共重合体の種類及び薬物の種類を変更した以外は実施例１と同様にして、医療用粘着剤組成物（パップ剤用）を得た。
＜実施例１９、２３＞
使用する薬物の種類を変更した以外は実施例１５と同様にして、医療用粘着剤組成物（プラスター剤用）を得た。
＜比較例１〜９＞
使用するアクリル系共重合体の種類及び薬物の種類を変更した以外は実施例１と同様にして、医療用粘着剤組成物（パップ剤用）を得た。
実施例１〜２３及び比較例１〜９で使用されるアクリル系共重合体の種類及び薬物の種類を表３〜表６中の“アクリル系共重合体”欄及び“薬物”欄に示す。なお、表３〜表６中の“薬物”欄において、“ａ”はロキソプロフェンナトリウム・２水和物を表し、“ｂ”はケトプロフェンを表し、“ｃ”はイブプロフェンを表す。【００７１】
６．粘着剤組成物の試験方法
（１）皮膚貼付性
試料の医療用貼付剤（パップ剤又はプラスター剤）をヒトの皮膚に２４時間貼付し、貼付中の状態及び剥離感を次の基準に従って評価した。表３〜表６中の“皮膚接着性”欄及び“剥離時の痛み”欄に各医療用貼付剤の皮膚接着性及び剥離時の痛みを示す。
（ａ）皮膚接着性
○：強く接着する
△：やや弱いが問題ない
×：接着が弱い
（ｂ）剥離時の痛み
○：痛みがない
△：やや痛みがあるが問題ない
×：痛みがある【００７２】
（２）薬物の安定性試験
上記の医療用貼付剤を６０℃で１箇月間保存し、保存後の各医療用貼付剤中における薬物の含有量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。表３〜表６中の“薬物残存率”欄に各医療用貼付剤中の薬物含有量の初期値に対する１箇月間の保存後の残存率（％）を示す。
［ＨＰＬＣ条件］
装置：島津製作所社製のＬＣ−１０Ａ
カラム：東ソー社製のＯＤＳ−８０ＴＭ
カラム温度：４０℃
検出波長：ＵＶ２２５ｎｍ
移動相：アセトニトリル／水／リン酸＝４０：６０：０．０２【００７３】
【表１】
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【００７４】
【表２】
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【００７５】
【表３】
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【００７６】
【表４】
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【００７７】
【表５】
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【００７８】
【表６】
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【産業上の利用可能性】
【００７９】
以上のように、本発明の医療用粘着剤組成物は、特定のアクリル系共重合体、カルボキシル基を有する薬物、及び基剤を含有しているため、優れた皮膚接着性を有しながら、剥離時の痛みが少ない。また、薬物の安定性にも優れる。従って、本発明の医療用粘着剤組成物を用いた医療用貼付剤は、捻挫、肩こり、腰痛、関節痛、神経痛等の治療に有効に使用できるものである。
【国際調査報告】
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