(57)【要約】  式［Ｉ］ 2012020820.tif 000139 で表される化合物又はその医薬上許容される塩は、グループII代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して拮抗作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩であり、さらには、新規な気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療剤として有用である。
2012020820.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化９４】
2012020820.tif 000137
[式［Ｉ］中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
環Ａは、フェニル基、ヘテロアリール基（ここで該フェニル基又はヘテロアリール基は、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、−ＮＲa1Ｒb1、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。）又はピリドニル基を示し、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、水酸基及び４〜６員の飽和ヘテロ環からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒa1及びＲb1は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アルカノイル基又はＣ1-6アルキルスルホニル基を示し、
Ｒcは、水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒdは、水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＳＯ2Ｒeを示し、
Ｒeは、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｙ1は、−(ＣＨ2)n1−、−(ＣＨ2)n2−ＮＲf−(ＣＨ2)n3−、−(ＣＨ2)n4−Ｏ−(ＣＨ2)n5−、−(ＣＨ2)n6−ＮＨＣ（＝Ｏ）−(ＣＨ2)n7−、−(ＣＨ2)n8−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−(ＣＨ2)n9−、エチニレン、ピペラジン−１，４−イル、フェニレン又はヘテロアリーレンを示し、
Ｒfは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ｎ１〜ｎ５は、同一又は異なって、０から６の整数を示し、
ただし、ｎ２及びｎ３の和は６以下であり、ｎ４及びｎ５の和は６以下であり、
ｎ６〜ｎ９は、同一又は異なって、０から５の整数を示し、ただし、ｎ６及びｎ７の和は５以下であり、ｎ８及びｎ９の和は５以下であり、
Ｙ2は、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４〜６員の環状エーテル基、ピリドニル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４〜６員環状エーテル基、ピリドニル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリドニル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基又はピロリドニル基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、カルバモイル基、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
Ｙ3は、５員ヘテロアリーレン（ここで該５員ヘテロアリーレンは、Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよい。）を示す］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式［Ｉ］
【化９５】
2012020820.tif 000138
[式［Ｉ］中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、 
環Ａは、フェニル基又はヘテロアリール基（ここで該フェニル基又はヘテロアリール基は、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基及び水酸基からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒcは、水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒdは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒeは、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｙ1は、−(ＣＨ2)n1−、−(ＣＨ2)n2−ＮＲf−(ＣＨ2)n3−、−(ＣＨ2)n4−Ｏ−(ＣＨ2)n5−、−(ＣＨ2)n6−ＮＨＣ（＝Ｏ）−(ＣＨ2)n7−、−(ＣＨ2)n8−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−(ＣＨ2)n9−、エチニレン、ピペラジン−１，４−イル、フェニレン又はヘテロアリーレンを示し、
Ｒfは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ｎ１〜ｎ５は、同一又は異なって、０から６の整数を示し、
ただし、ｎ２及びｎ３の和は６以下であり、ｎ４及びｎ５の和は６以下であり、
ｎ６〜ｎ９は、同一又は異なって、０から５の整数を示し、ただし、ｎ６及びｎ７の和は５以下であり、ｎ８及びｎ９の和は５以下であり、
Ｙ2は、アリール基、ヘテロアリール基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該アリール基、ヘテロアリール基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
Ｙ3は、５員ヘテロアリーレンを示す］
で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式［Ｉ］中、
環Ａが、フェニル基又は６員ヘテロアリール基（ここで該フェニル基又は６員ヘテロアリール基は、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeの定義は請求項１又は２と同じである。）である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｙ1が、−(ＣＨ2)n1−、−(ＣＨ2)n2−ＮＲf−(ＣＨ2)n3−、−(ＣＨ2)n4−Ｏ−(ＣＨ2)n5−、−(ＣＨ2)n6−ＮＨＣ（＝Ｏ）−(ＣＨ2)n7−、−(ＣＨ2)n8−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−(ＣＨ2)n9−、エチニレン、ピペラジン−１，４−イル、フェニレン、ピリジレン又は５員ヘテロアリーレン（ここで、Ｒf及びｎ１〜ｎ９の定義は請求項１又は２と同じである。）であり、
Ｙ2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
グループII代謝型グルタミン酸受容体拮抗物質である、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グループII代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して拮抗作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系において記憶・学習などの高次機能を調節する主要な興奮性神経伝達物質の１つとして知られている。グルタミン酸受容体は、イオンチャネル型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｉＧｌｕ受容体）と、Ｇタンパク質共役型受容体（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＧＰＣＲ）である代謝型受容体（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｍＧｌｕ受容体）の２つに大別される。ｉＧｌｕ受容体はそのアゴニスト特異性に基づいてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ：ＮＭＤＡ）受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（α−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ：ＡＭＰＡ）受容体及びカイニン酸受容体の３つに分類される。一方、ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ（ｍＧｌｕ１〜８）が存在し、共役する情報伝達系及び薬理学的特性によりグループＩ（ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５）、グループII（ｍＧｌｕ２、ｍＧｌｕ３）及びグループIII（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）に分類される。グループII及びグループIII  ｍＧｌｕ受容体は主に神経終末で自己受容体或いはヘテロ受容体として発現し、Ｇｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、特定のＫ+あるいはＣａ2+チャネル活性を調節している。【０００３】
近年、気分障害、不安障害及び統合失調症等の精神疾患患者の脳脊髄液中及び血漿中グルタミン酸濃度が変化していることが報告され、精神疾患におけるグルタミン酸神経機能異常が示唆されている。グルタミン酸受容体の中でも、グループII  ｍＧｌｕ受容体の拮抗剤は、種々の動物モデルに於いて抗うつ作用・抗不安作用を示すことから（非特許文献１）、グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗剤は新規抗うつ薬・抗不安薬になる可能性が示唆されている。さらに、グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗剤の認知機能増強剤（認知症、アルツハイマー病）としての効能も示唆されている（非特許文献２）。【０００４】
最近、グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗作用を有する化合物が特許文献１〜５等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献にはヘテロアリール−ピラゾール骨格を有する化合物についてはなんら開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１２８８８９国際公開公報
【特許文献２】ＷＯ２００８／１１９６８９国際公開公報
【特許文献３】ＷＯ２００７／０３９４３９国際公開公報
【特許文献４】ＷＯ２００６／０８４６３４国際公開公報
【特許文献５】ＷＯ２００１／０２９０１２国際公開公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８  ７５  ９９７−１００６
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４  ４６  ９０７−９１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、グループII  ｍＧｌｕ受容体を拮抗する新規な化合物を見出し、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患のための有用な予防又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、下記式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩が上記課題を解決することを見出し、本発明を完結した。
すなわち、本発明は、
（１）式［Ｉ］【０００９】
【化１】
2012020820.tif 000003
[式［Ｉ］中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
環Ａは、フェニル基、ヘテロアリール基（ここで該フェニル基又はヘテロアリール基は、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、−ＮＲa1Ｒb1、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。）又はピリドニル基を示し、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、水酸基及び４〜６員の飽和ヘテロ環からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒa1及びＲb1は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アルカノイル基又はＣ1-6アルキルスルホニル基を示し、
Ｒcは、水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒdは、水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＳＯ2Ｒeを示し、
Ｒeは、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｙ1は、−(ＣＨ2)n1−、−(ＣＨ2)n2−ＮＲf−(ＣＨ2)n3−、−(ＣＨ2)n4−Ｏ−(ＣＨ2)n5−、−(ＣＨ2)n6−ＮＨＣ（＝Ｏ）−(ＣＨ2)n7−、−(ＣＨ2)n8−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−(ＣＨ2)n9−、エチニレン、ピペラジン−１，４−イル、フェニレン又はヘテロアリーレンを示し、
Ｒfは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ｎ１〜ｎ５は、同一又は異なって、０から６の整数を示し、
ただし、ｎ２及びｎ３の和は６以下であり、ｎ４及びｎ５の和は６以下であり、
ｎ６〜ｎ９は、同一又は異なって、０から５の整数を示し、ただし、ｎ６及びｎ７の和は５以下であり、ｎ８及びｎ９の和は５以下であり、
Ｙ2は、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４〜６員の環状エーテル基、ピリドニル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４〜６員環状エーテル基、ピリドニル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリドニル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基又はピロリドニル基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、カルバモイル基、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
Ｙ3は、５員ヘテロアリーレン（ここで該５員ヘテロアリーレンは、Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよい。）を示す］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩、
（２）式［Ｉ］【００１０】
【化２】
2012020820.tif 000004
【００１１】
[式［Ｉ］中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
環Ａは、フェニル基又はヘテロアリール基（ここで該フェニル基又はヘテロアリール基は、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基及び水酸基からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒcは、水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒdは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒeは、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｙ1は、−(ＣＨ2)n1−、−(ＣＨ2)n2−ＮＲf−(ＣＨ2)n3−、−(ＣＨ2)n4−Ｏ−(ＣＨ2)n5−、−(ＣＨ2)n6−ＮＨＣ（＝Ｏ）−(ＣＨ2)n7−、−(ＣＨ2)n8−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−(ＣＨ2)n9−、エチニレン、ピペラジン−１，４−イル、フェニレン又はヘテロアリーレンを示し、
Ｒfは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ｎ１〜ｎ５は、同一又は異なって、０から６の整数を示し、
ただし、ｎ２及びｎ３の和は６以下であり、ｎ４及びｎ５の和は６以下であり、
ｎ６〜ｎ９は、同一又は異なって、０から５の整数を示し、ただし、ｎ６及びｎ７の和は５以下であり、ｎ８及びｎ９の和は５以下であり、
Ｙ2は、アリール基、ヘテロアリール基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該アリール基、ヘテロアリール基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
Ｙ3は、５員ヘテロアリーレンを示す］
で表される上記（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１２】
（３）式［Ｉ］中、
環Ａが、フェニル基又は６員ヘテロアリール基（ここで該フェニル基又は６員ヘテロアリール基は、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeの定義は上記（１）又は（２）と同じである。）である、上記（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１３】
（４）Ｙ1が、−(ＣＨ2)n1−、−(ＣＨ2)n2−ＮＲf−(ＣＨ2)n3−、−(ＣＨ2)n4−Ｏ−(ＣＨ2)n5−、−(ＣＨ2)n6−ＮＨＣ（＝Ｏ）−(ＣＨ2)n7−、−(ＣＨ2)n8−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−(ＣＨ2)n9−、エチニレン、ピペラジン−１，４−イル、フェニレン、ピリジレン又は５員ヘテロアリーレン（ここで、Ｒf及びｎ１〜ｎ９の定義は上記（１）又は（２）と同じである。）であり、
Ｙ2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１４】
（５）上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬、【００１５】
（６）グループII代謝型グルタミン酸受容体拮抗物質である、上記（５）に記載の医薬、【００１６】
（７）上記（１）〜（４）いずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の予防又は治療剤である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、強いグループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗作用を有することを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
【００１９】
本明細書で用いられている語句について説明する。
【００２０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００２１】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００２２】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基等が挙げられる。
【００２３】
「モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、１個のＣ1-6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２４】
「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、それぞれ独立した２個のＣ1-6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−イソペンチルアミノ基、ジ−ネオペンチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、ジ−１，２−ジメチルプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基、イソブチルイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、上記「Ｃ1-6アルコキシ基」と結合したカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びイソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２６】
「モノ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、上記「モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基」と結合したカルボニル基であり、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基及びイソプロピルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００２７】
「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、上記「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基」と結合したカルボニル基であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基及びジイソブチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００２８】
「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から６個のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００２９】
「Ｃ2-7アルカノイル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から７個のアルカノイル基であり、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基及びピバロイル基等が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基及びプロピルスルホニル基等が挙げられる。
【００３１】
「アリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、テトラセニル基、ピレニル基等が挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリール基」とは、単環式又は縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、２Ｈ−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピラジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、チエノチエニル基、イミダゾチアゾリル基等が挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアリーレン」とは、上記「ヘテロアリール基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基を意味する。
【００３４】
「６員ヘテロアリール基」とは、６員環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
【００３５】
「５員ヘテロアリール基」とは、５員環式芳香族複素環基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
【００３６】
「５員のヘテロアリーレン」とは、上記「５員のヘテロアリール基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基を意味する。
【００３７】
「部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環を有する縮合多環式芳香族複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、イソインドリン−２−イル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル基、イソインドリン−１，３−ジオン−２−イル基、１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル基等が挙げられる。
【００３８】
「結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環」とは、例えば、ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基等が挙げられる。
【００３９】
「４〜６員の飽和ヘテロ環」とは、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基等が挙げられる。
【００４０】
「４〜６員の環状エーテル基」とは、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基である。
【００４１】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
式［Ｉ］中、
好ましくは、
Ｒ1が、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
Ｒ2が、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ａが、フェニル基又は６員ヘテロアリール基（ここで該フェニル基又は６員ヘテロアリール基は、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、−ＮＲa1Ｒb1、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。）又はピリドニル基を示し、
Ｒa及びＲbが、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、水酸基及び４〜６員の飽和ヘテロ環からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）であるか、
又は、Ｒa及びＲbが、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒa1及びＲb1が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アルカノイル基又はＣ1-6アルキルスルホニル基であり、
Ｒcが、水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒdが、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒeが、Ｃ1-6アルキル基であり、
Ｙ3が、５員ヘテロアリーレンであり、
好ましいＹ1及びＹ2の組み合わせは、
Ｙ1が−(ＣＨ2)2−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、エチニレン、フェニレン又は５員ヘテロアリーレンであり、
Ｙ2がフェニル基又はピリジル基｛ここで該フェニル基又はピリジル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝であるか、又は
Ｙ1が結合手であり、
Ｙ2がピリジル基、イソインドリン−２−イル基又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル基｛ここで該ピリジル基、イソインドリン−２−イル基又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝である。
【００４２】
本発明化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。また、発明化合物及びその塩の各種水和物、溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。さらに、本発明化合物［Ｉ］は同位元素（例えば、Ｄ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、31P、32P、35Ｓ、18Ｆ、125Ｉ等）で標識されていてもよい。
【００４３】
本発明において、医薬上許容される塩とは、薬剤的に許容することのできる塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（トシル酸）、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、並びにアミノ酸との塩を挙げることができる。
【００４４】
本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、そのまま或いは医薬上許容される担体とともに、自体公知の手段に従って製剤化することができる。医薬上許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等）、滑沢剤（例えば、ステアリング酸マグネシウム、ステアリング酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等）、結合剤（例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、又は液状製剤における溶剤（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、若しくは例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）等が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等）、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等を用いることもできる。
【００４５】
本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、経口的又は非経口的（例えば、静脈、局所、直腸投与等）に投与することができる。その投与剤型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤、クリーム剤等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセル等）、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法等）によって製造することができる。
【００４６】
本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、投与対象、投与経路、疾患、患者の年齢、体重及び症状によって適宜選択される。例えば、成人患者を治療する場合、その投与量は１日１〜２０００ｍｇであり、この量を１日１回又は数回に分けて投与する。
【００４７】
グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗物質を医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
【００４８】
本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００４９】
「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００５０】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン；フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウム塩；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００５１】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００５２】
〔製造法１〕
本発明化合物［Ｉ−Ｉ］は以下の方法にて製造することができる。
【００５３】
【化３】
2012020820.tif 000005
【００５４】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。Ｒ3は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等のカルボキシ基の保護基を示す｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。Ｘ1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
工程１：化合物（２）は不活性溶媒中、酸存在下または非存在下、化合物（１）をＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。或いは、化合物（２）は不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物（１）を一塩化ヨウ素、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。ここで化合物（１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程２：化合物（３）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒存在下、必要に応じてパラジウム触媒の配位子を用いて、化合物（２）と一酸化炭素及びＲ3ＯＨを反応させることにより製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここでパラジウム触媒とは例えば、酢酸パラジウム（II）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（II）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等が挙げられる。配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）等が挙げられる。
工程３：化合物（４）は、化合物（３）のカルボキシ基の保護基Ｒ3を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。また例えば、化合物（４）は化合物（２）の一酸化炭素を用いたカルボニル化反応にて直接製造することもできる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
工程４：本発明化合物［Ｉ−Ｉ］は不活性溶媒中、化合物（４）と化合物（５）の当業者に公知であるアミド化反応後、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。
【００５５】
ここで分子内環化反応とは、例えば、不活性溶媒中、加熱または非加熱条件下、必要に応じて酸又は塩基を用いたアミド化合物の環化反応である。
【００５６】
また例えば、本発明化合物［Ｉ−Ｉ］は不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基存在下、必要に応じてパラジウム触媒の配位子を用いて、化合物（２）と一酸化炭素及び化合物（５）を反応させることにより直接製造することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，３９３１−３９３４参照）。
【００５７】
例えば、本発明化合物［Ｉ−Ｉ］は以下の方法にて製造することができる。
【００５８】
【化４】
2012020820.tif 000006
【００５９】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。
工程５：本発明化合物［Ｉ−Ｉ］は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（３）と化合物（５）の当業者に公知である縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる。｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００６０】
例えば、化合物（１’）は以下の方法にて製造することができる。
【００６１】
【化５】
2012020820.tif 000007
【００６２】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹ2は前記と同義である。Ｙ1aはフェニレン、ヘテロアリーレン又は結合手を示す。ただし、Ｙ1aが結合手のとき、Ｙ2はアリール基又はヘテロアリール基｛ここで該アリール基又はヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリドニル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基又はピロリドニル基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示す。Ｘ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は有機スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）等の脱離基を示す。Ｍはカップリング反応で用いられる金属原子を示し、化合物（６）の例としてマグネシウム反応剤、亜鉛反応剤、ホウ酸又はホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤、スズ反応剤等が挙げられる。
工程６：化合物（１’）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じて配位子を用いて、化合物（６）と化合物（７）のカップリング反応により製造することができる。ここでカップリング反応としては、当業者に公知なカップリング反応の条件が挙げられ、例えば、｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）｝等に記載の方法、それに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせることにより実施することができる。ここで化合物（６）及び化合物（７）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここで、パラジウム触媒とは、例えば酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化〔１，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）、塩化アリルパラジウム（II）、ビス（アセトニトリル）塩化パラジウム（II）等を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができる。
【００６３】
例えば、化合物（１）が式（１−１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００６４】
【化６】
2012020820.tif 000008
【００６５】
式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2及びＹ2は前記と同義である。ｎ１０は０から４の整数を示す。
工程７：化合物（９）は＜スキーム３＞中の工程６と同様の方法により、化合物（６）と化合物（８）から製造することができる。化合物（６）及び化合物（８）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程８：化合物（１−１）は不活性溶媒中、遷移金属触媒存在下、水素雰囲気下、常圧又は加圧下に於いて化合物（９）の接触還元反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで遷移金属触媒とは例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、パラジウム-フィブロイン、酸化白金（ＩＶ）、ラネーニッケル等が挙げられる。
【００６６】
例えば、化合物（９）は以下の方法にて製造することができる。
【００６７】
【化７】
2012020820.tif 000009
【００６８】
式中、ｎ１０、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＹ2は前記と同義である。
工程９：化合物（９）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１０）と化合物（１１）のウィッティッヒ反応により製造することができる。化合物（１０）及び化合物（１１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００６９】
例えば、化合物（１）が、式（１−１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００７０】
【化８】
2012020820.tif 000010
【００７１】
式中、ｎ１０、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＹ2は前記と同義である。
工程１０：化合物（１３）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１２）をＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。ここで化合物（１２）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程１１：化合物（１５）は、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、遷移金属触媒存在下、必要に応じて配位子を用いて、化合物（１３）と化合物（１４）のカップリング反応により製造することができる。化合物（１２）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで遷移金属触媒とは例えば、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（II）、銅粉、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）等が挙げられる。配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
工程１２：化合物（１−１）は＜スキーム４＞中の工程８と同様の手法により、化合物（１５）から製造することができる。
【００７２】
例えば、化合物（１）が、式（１−２）又は（１−３）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００７３】
【化９】
2012020820.tif 000011
【００７４】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸ2は前記と同義である。Ｒ4及びＲ4’は、同一又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリドニル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基又はピロリドニル基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子を示す。
工程１３：化合物（１−２）又は（１−３）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１７）又は化合物（１７’）による化合物（１６）へのアルキル化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１６）、化合物（１７）及び化合物（１７’）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００７５】
化合物（１）が、式（１−４）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００７６】
【化１０】
2012020820.tif 000012
【００７７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ4’は前記と同義である。
工程１４：化合物（１−４）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１６）と化合物（１８）の脱水縮合反応により製造することができる。ここで化合物（１６）及び化合物（１８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００７８】
例えば、化合物（１）が、式（１−５）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００７９】
【化１１】
2012020820.tif 000013
【００８０】
式中、ｎ２、ｎ３、Ｒ1、Ｒ2、Ｒf、Ｘ2及びＹ2は前記と同義である。
工程１５：化合物（１−５）は＜スキーム７＞中の工程１３と同様の手法により、化合物（１９）と化合物（２０）から製造することができる。ここで化合物（１９）及び化合物（２０）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００８１】
例えば、化合物（１）が、式（１−６）及び（１−７）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００８２】
【化１２】
2012020820.tif 000014
【００８３】
式中、ｎ６、ｎ７、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2及びＹ2は前記と同義である。Ｒ5はＣ1-6アルキル基を示し、Ｘ3は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は水酸基を示す。
工程１６：化合物（１−６）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（２１）とＸ3がハロゲン原子である化合物（２２）のアミド化反応により製造することができる。或いは、化合物（１−６）は化合物（２１）とＸ3が水酸基である化合物（２２）の当業者に公知である種々のアミド化反応により製造することができる。化合物（２１）及び化合物（２２）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでＸ3が水酸基である化合物（２２）のアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。
工程１７：化合物（２４）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１−６）と化合物（２３）のアルキル化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（２３）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程１８：化合物（１−７）は不活性溶媒中、化合物（２４）のカルボニル基を還元することにより、製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで使用する還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。
【００８４】
例えば、化合物（１）が、式（１−８）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００８５】
【化１３】
2012020820.tif 000015
【００８６】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒf及びＹ2は前記と同義である。ｎ１１及びｎ１２は０から５の整数を示す。ただし、ｎ１１及びｎ１２の和は５以下である。
工程１９：化合物（１−８）は不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて化合物（２５）と化合物（２６）を反応させることにより製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（２５）及び化合物（２６）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。また、ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
【００８７】
例えば化合物（１）が、式（１−９）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００８８】
【化１４】
2012020820.tif 000016
【００８９】
式中、ｎ８、ｎ９、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ3及びＹ2は前記と同義である。
工程２０：化合物（１−９）は＜スキーム１０＞中の工程１６と同様の手法により、化合物（２７）と化合物（２８）から製造することができる。ここで化合物（２７）及び化合物（２８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００９０】
例えば、化合物（１）が、式（１−１０）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００９１】
【化１５】
2012020820.tif 000017
【００９２】
式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2及びＹ2は前記と同義である。Ａ1、Ａ2及びＡ3は、同一又は異なって、窒素原子又はＣＨを示す。
工程２１：化合物（１−１０）は＜スキーム３＞中の工程６と同様の手法により、化合物（２９）と化合物（３０）から製造することができる。ここで、化合物（２９）及び化合物（３０）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００９３】
例えば化合物（１）が、式（１−１０’）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００９４】
【化１６】
2012020820.tif 000018
【００９５】
式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2及びＸ2は前記と同義である。Ｙ2aはアリール基又はヘテロアリール基｛ここで該アリール基又はヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリドニル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基又はピロリドニル基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示す。Ｒ6は、水素原子又はメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、トリチル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のアミノ基の保護基｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を示す。
工程２２：化合物（３２）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じて配位子を用いて化合物（２９）と化合物（３１）を反応させた後、保護基Ｒ6を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。また例えば、化合物（３２）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じて配位子を用いて、化合物（２９）と化合物（３１）のカップリング反応及び保護基Ｒ6の脱保護反応を同時に行うことにより直接製造することができる。ここで、化合物（２９）及び化合物（３１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程２３：化合物（１−１０’）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（３２）と化合物（３３）を銅触媒及び必要に応じて配位子を用いて反応させることにより製造することができる。ここで化合物（３３）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて、市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここで銅触媒とは、例えば、銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）トリストリフェニルホスフィン錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体等が挙げられる。配位子とは、銅触媒を用いたカップリング反応で当業者に公知な配位子、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、２−アミノピリジン、１，１０−フェナントロリン、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、エチレングリコール等が挙げられる［Ｓｙｎｌｅｔｔ，１５，２４２８−２４３９，２００３）参照］。
【００９６】
例えば化合物（１）が、式（１−１１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００９７】
【化１７】
2012020820.tif 000019
【００９８】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ3及びＹ2は前記と同義である。
工程２４：化合物（３６）は＜スキーム１０＞中の工程１６と同様の手法により、化合物（３４）と化合物（３５）から製造することができる。化合物（３４）及び化合物（３５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程２５：化合物（１−１１）は不活性溶媒中、化合物（３６）の分子内環化反応により製造することができる。本工程において必要に応じて、例えば、塩化トシル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、バージェス試薬（Ｂｕｒｇｅｓｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ）｛カルバミン酸メチル-N-(トリエチルアンモニウムスルホニル）｝等の活性化剤を使用することができる。
【００９９】
例えば化合物（１）が、式（１−１２）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【０１００】
【化１８】
2012020820.tif 000020
【０１０１】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｘ3及びＹ2は前記と同義である。
工程２６：化合物（１−１２）は不活性溶媒中、化合物（３４）と化合物（３７）の当業者に公知であるアミド化反応後、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。或いは、化合物（１−１２）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（３４’）と化合物（３７）の縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる。化合物（３４）、（３４’）及び（３７）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｘ3がハロゲン原子である化合物（３４）と化合物（３７）の縮合反応等である。Ｘ3が水酸基である化合物（３４）のアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。
【０１０２】
ここで分子内環化反応とは、例えば、不活性溶媒中、加熱又は非加熱条件下、必要に応じて酸又は塩基を用いたアミド化合物等の環化反応である。
【０１０３】
例えば化合物（１）が、式（１−１３）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【０１０４】
【化１９】
2012020820.tif 000021
【０１０５】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹ2は前記と同義である。
工程２７：化合物（４０）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（３８）と化合物（３９）のアルキル化反応により製造することができる。ここで化合物（３８）及び化合物（３９）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程２８：化合物（１−１３）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、或いは酸存在下又は非存在下、化合物（４０）とヒドロキシルアミン又はその塩を用いた環化反応により、製造することができる。
【０１０６】
例えば化合物（１）が、式（１−１４）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【０１０７】
【化２０】
2012020820.tif 000022
【０１０８】
式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2及びＸ2は前記と同義である。Ｒ7は、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、2-（トリメチルシリル）エトキシメチル基等の水酸基の保護基｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝又は水素原子を示す。
工程２９：化合物（４２）は＜スキーム３＞中の工程６と同様の手法により、化合物（６）と化合物（４１）をカップリング反応後、Ｒ7が水素原子以外の場合は、当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて保護基Ｒ7を除去することにより製造することができる。ここで、化合物（６）及び化合物（４１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程３０：化合物（１−１４）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（４２）と化合物（４３）のエーテル化反応より製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（４３）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１０９】
例えば、化合物（２）が式（２−１）及び（２−２）で表される化合物は、以下の方法にて製造することができる。
【０１１０】
【化２１】
2012020820.tif 000023
【０１１１】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ2及びＹ2aは前記と同義である。ｎ１３は１から５の整数を示す。
工程３１：化合物（４４）は＜スキーム１＞中の工程１と同様の手法により、化合物（１０）から製造することができる。化合物（１０）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程３２：化合物（４５）は不活性溶媒中、ホルミル化合物（４４）に対し、還元剤を反応させることにより製造することができる。｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで還元剤とは、ホルミル化合物を還元してアルコール化合物に変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
工程３３：化合物（２−１）は不活性溶媒中、化合物（４５）と化合物（４６）の光延反応により製造することができる。化合物（４６）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。光延反応とは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等のアゾ化合物を用いる方法、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬を用いる方法が挙げられる（Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９．  １０９，２５５１−２６５１参照）。
工程３４：＜スキーム１８＞中の工程３０と同様の手法により、化合物（４５）と化合物（４７）から化合物（２−２）を製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（４７）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１１２】
化合物（２）が式（２−３）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【０１１３】
【化２２】
2012020820.tif 000024
【０１１４】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒf、Ｘ1及びＹ2は前記と同義である。ｎ１４は０から５の整数を示す。
工程３５：化合物（２−３）は＜スキーム１１＞中の工程１９と同様の手法により、化合物（４４）とアミン化合物（４８）から製造することができる。ここで化合物（４４）とアミン化合物（４８）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１１５】
例えば、化合物（４）が式（４−１）から（４−３）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【０１１６】
【化２３】
2012020820.tif 000025
【０１１７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒf、Ｘ2及びＹ2は前記と同義である。ｎ１５は１から６の整数を表す。
工程３６：化合物（５１）は不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、化合物（４９）と化合物（５０）のエーテル化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物(４９)及び（５０）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程３７：化合物（５４）又は化合物（５５）は、不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、化合物（４９）と化合物（５２）又は化合物（５３）のアミノ化反応より製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（５２）及び（５３）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程３８：化合物（４−１）、（４−２）又は（４−３）は不活性溶媒中、化合物（５１）、（５４）又は（５５）の当業者に公知である酸化反応［オキシデーションズ  イン  オーガニック  ケミストリー（Oxidations in Organic Chemistry）、 １９９０年、アメリカン  ケミカル  ソサイエティー（American Chemical Society）参照］により製造することができる。ここで当業者に公知である酸化反応とは例えば、亜塩素酸ナトリウム等を用いる酸化反応、ピリジニウムジクロメート、クロム酸カリウム等のクロム系試薬を用いる酸化反応、過マンガン酸カリウム等のマンガン系試薬を用いる酸化反応等が挙げられる。    
【０１１８】
例えば、化合物（３）が式（３−１）で表される化合物、及び化合物（４）が式（４−４）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【０１１９】
【化２４】
2012020820.tif 000026
【０１２０】
式中、ｎ１０、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1及びＹ2は前記と同義である。
工程３９：化合物（５７）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（５６）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等と反応させることにより製造することができる。化合物（５６）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程４０：化合物（５８）は＜スキーム５＞中の工程９と同様の手法により、化合物（５７）と化合物（１１）から製造することができる。化合物（１１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程４１：化合物（３−１）は＜スキーム４＞中の工程８と同様の手法により、化合物（５８）から製造することができる。
工程４２：化合物（４−４）は＜スキーム１＞中の工程３と同様の手法により、化合物（３−１）から化合物（４−４）を製造することができる。
【０１２１】
例えば、化合物（５）は、以下の方法にて製造することができる。
【０１２２】
【化２５】
2012020820.tif 000027
【０１２３】
式中、環Ａは前記と同義である。
工程４３：化合物（５）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（５９）とヒドロキシルアミン又はその塩の付加反応により製造することができる。化合物（５９）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１２４】
〔製造法２〕
本発明化合物［Ｉ−ＩＩ］は、以下の方法にて製造することができる。
【０１２５】
【化２６】
2012020820.tif 000028
【０１２６】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。
工程４４：化合物（６０）は、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、遷移金属触媒存在下、必要に応じて配位子を用いて、化合物（２）とシアン化物を反応させることにより製造することができる。ここで、遷移金属触媒とは、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。配位子とは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホルフィノ）−１，１−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。またここで、シアン化物とは例えば、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、フェリシアン化カリウム等が挙げられる。化合物（２）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程４５：化合物（６１）は＜スキーム２３＞中の工程４３と同様の手法により、化合物（６０）から製造することができる。
工程４６：本発明化合物［Ｉ−ＩＩ］は＜スキーム１＞中の工程４と同様の手法により、化合物（６１）と化合物（６２）から製造することができる。化合物（６２）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１２７】
〔製造法３〕
本発明化合物［Ｉ−ＩＩＩ］は、以下の方法にて製造することができる。
【０１２８】
【化２７】
2012020820.tif 000029
【０１２９】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。
工程４７：化合物（６４）は不活性溶媒中、化合物（４）と化合物（６３）のアミド化反応により製造することができる。化合物（６３）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。
工程４８：本発明化合物［Ｉ−ＩＩＩ］は＜スキーム１５＞中の工程２５と同様の手法により、化合物（６４）から製造することができる。
【０１３０】
〔製造法４〕
本発明化合物［Ｉ−ＩＶ］は、以下の方法にて製造することができる。
【０１３１】
【化２８】
2012020820.tif 000030
【０１３２】
式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、環Ａ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。
工程４９：化合物（６６）は＜スキーム１４＞中の工程２３と同様の手法により、化合物（２）と化合物（６５）から製造することができる。化合物（２）及び（６５）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程５０：化合物（６７）は＜スキーム１＞中の工程１と同様の手法により、化合物（６６）から製造することができる。
工程５１：本発明化合物［Ｉ−ＩＶ］は＜スキーム３＞中の工程６と同様の手法により、化合物（６７）と化合物（６８）から製造することができる。化合物（６８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１３３】
〔製造法５〕
本発明化合物［Ｉ−ＶＩ］及び［Ｉ−ＶＩＩ］は、本発明化合物［Ｉ−Ｖ］から以下の方法にて製造することができる。
【０１３４】
【化２９】
2012020820.tif 000031
【０１３５】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒb、X1、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。Ｒ8はイソブチル基、ネオペンチル基等のスルホ基の保護基を示す｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
工程５２：本発明化合物［Ｉ−ＶＩ］は、本発明化合物［Ｉ−Ｖ］のスルホ基の保護基Ｒ8を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。
工程５３：化合物（６９）は不活性溶媒中又は無溶媒にて、本発明化合物［Ｉ−ＶＩ］を塩化チオニル、塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
工程５４：本発明化合物［Ｉ−ＶＩＩ］は不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、化合物（６９）と化合物（７０）のスルホンアミド化反応により製造することができる。化合物（７０）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１３６】
〔製造法６〕
本発明化合物［Ｉ−ＩＸ］及び［Ｉ−ＶＩＩ’］は以下の方法にて製造することができる。
【０１３７】
【化３０】
2012020820.tif 000032
【０１３８】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。Ｒa’及びＲb’は、同一又は異なってＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基又は水酸基からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示す。又は、Ｒa’及びＲbは結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよい。
工程５５：本発明化合物［Ｉ−ＩＸ］は＜スキーム１９＞中の工程３３と同様の手法により、＜スキーム２７＞中の本発明化合物［Ｉ−ＶＩＩ］に於いてＲa及びＲbが共に水素原子である本発明化合物［Ｉ−ＶＩＩＩ］と化合物（７１）から製造することができる。
工程５６：本発明化合物［Ｉ−ＶＩＩ］は＜スキーム１９＞中の工程３３と同様の手法により、本発明化合物［Ｉ−ＩＸ］と化合物（７２）からを製造することができる。
【０１３９】
〔製造法７〕
本発明化合物［Ｉ−Ｘ］及び［Ｉ−ＸＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１４０】
【化３１】
2012020820.tif 000033
【０１４１】
式中、環Ａ、ｎ１０、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＹ2は前記と同義である。
工程５７：化合物（７４）は＜スキーム６＞中の工程１０と同様の手法により、化合物（７３）からを製造することができる。化合物（７３）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程５８：化合物（７５）は＜スキーム１＞中の工程４と同様の手法により、化合物（７４）と化合物（５）から製造することができる。化合物（５）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程５９：本発明化合物［Ｉ−Ｘ］は＜スキーム６＞中の工程１１と同様の手法により、化合物（７５）と化合物（１４）から製造することができる。化合物（１４）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程６０：本発明化合物［Ｉ−ＸＩ］は＜スキーム４＞中の工程８と同様の手法により、本発明化合物［Ｉ−Ｘ］から製造することができる。
【０１４２】
〔製造法８〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＩＩ］及び本発明化合物［Ｉ−ＸＩＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１４３】
【化３２】
2012020820.tif 000034
【０１４４】
式中、環Ａ、ｎ１３、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2、Ｙ2、Ｙ2a及びＹ3は前記と同義である。
工程６１：本発明化合物［Ｉ−ＸＩＩ］は＜スキーム１９＞中の工程３３と同様の手法により、化合物（７６）と化合物（４６）から製造することができる。化合物（７６）及び化合物（４６）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程６２：本発明化合物［Ｉ−ＸＩＩＩ］は＜スキーム１８＞中の工程３０と同様の手法により、化合物（７６）と化合物（４７）から製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（７６）及び化合物（４７）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１４５】
例えば、化合物（７６）が式（７６−１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【０１４６】
【化３３】
2012020820.tif 000035
【０１４７】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1及びＲ7は前記と同義である。
工程６３：化合物（７８）は＜スキーム１９＞中の工程３２と同様の手法により、化合物（７７）から製造することができる。化合物（７７）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程６４：化合物（７９）は、化合物（７８）の水酸基を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて保護基Ｒ7にて保護することにより、製造することができる。
工程６５：化合物（８０）は＜スキーム１＞中の工程２と同様の手法により、化合物（７９）から製造することができる。
工程６６：化合物（８１）は＜スキーム１＞中の工程３と同様の手法により、化合物（８０）から製造することができる。
工程６７：化合物（８２）は＜スキーム１＞中の工程４と同様の手法により、化合物（８１）と化合物（５）から製造することができる。化合物（５）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程６８：化合物（７６−１）は化合物（８２）の水酸基の保護基Ｒ7を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。
【０１４８】
〔製造法９〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＩＶ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１４９】
【化３４】
2012020820.tif 000036
【０１５０】
式中、環Ａ、ｎ１４、Ｒ1、Ｒ2、Ｒf、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。
工程６９：本発明化合物［Ｉ−ＸＩＶ］は＜スキーム１１＞中の工程１９と同様の手法により、化合物（８３）と化合物（４８）から製造することができる。化合物（８３）及び化合物（４８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１５１】
例えば、化合物（８３）が式（８３−１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【０１５２】
【化３５】
2012020820.tif 000037
【０１５３】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸ1は前記と同義である。Ｒ9はメチル基、エチル基等のカルボニル基の保護基を示し、又は共に結合して環を形成してもよい｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
工程７０：化合物（８４）は化合物（７７）のカルボニル基を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて保護基Ｒ9にて保護することにより製造することができる。化合物（７７）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程７１：化合物（８５）は＜スキーム１＞中の工程２と同様の手法により、化合物（８４）から製造することができる。
工程７２：化合物（８６）は＜スキーム１＞中の工程３と同様の手法により、化合物（８５）から製造することができる。
工程７３：化合物（８７）は＜スキーム１＞中の工程４と同様の手法により、化合物（８６）と化合物（５）から製造することができる。化合物（５）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程７４：化合物（８４−１）は化合物（８７）のカルボニル基の保護基Ｒ9を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。
【０１５４】
例えば、化合物（８３）は以下の方法にて製造することができる。
【０１５５】
【化３６】
2012020820.tif 000038
【０１５６】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹ3は前記と同義である。
【０１５７】
工程７５：化合物（８３）は不活性溶媒中、化合物（７６）の当業者に公知である酸化反応［オキシデーションズ  イン  オーガニック  ケミストリー（Oxidations in Organic Chemistry）、 １９９０年、アメリカン  ケミカル  ソサイエティー（American Chemical Society）参照］により製造することができる。ここで当業者に公知である酸化反応とは例えば、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメート等のクロム系試薬を用いる酸化反応、二酸化マンガン等のマンガン系試薬を用いる酸化反応、塩化オキサリル（スワン酸化）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（フィッナーモファット酸化）等を活性化剤として用いるジメチルスルホキシド系酸化反応、次亜塩素酸ナトリウム等の共酸化剤を用いる2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ酸化反応（TEMPO酸化）、デス−マーチン試薬を用いた酸化反応等が挙げられる。
【０１５８】
〔製造法１０〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＶＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１５９】
【化３７】
2012020820.tif 000039
【０１６０】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。Ｒ10は水素原子又はメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基等のスルファモイル基の保護基｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を示す。
工程７６：本発明化合物［Ｉ−ＸＶＩ］は不活性溶媒中、本発明化合物［Ｉ−ＸＶ］と化合物（８８）をスルホンアミド化反応後、Ｒ10が水素原子以外の場合は、保護基Ｒ10を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。化合物（８８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１６１】
〔製造法１１〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＶＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１６２】
【化３８】
2012020820.tif 000040
【０１６３】
式中、環Ａ、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。Ｒ11は２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、トリチル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のピラゾール環窒素原子の保護基［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を示す。
工程７７：本発明化合物［Ｉ−ＸＶＩＩ］は、化合物（８９）の保護基Ｒ11を当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて除去することにより製造することができる。
【０１６４】
例えば、化合物（８９）が式（８９−１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【０１６５】
【化３９】
2012020820.tif 000041
【０１６６】
式中、環Ａ、ｎ１０、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｘ1及びＹ2は、前記と同義である。
工程７８：化合物（９１）は、化合物（９０）のピラゾール環窒素原子を当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて保護基Ｒ11にて保護することにより製造することができる。ここで、化合物（９０）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程７９：化合物（９２）は＜スキーム２２＞中の工程３９と同様の手法により、化合物（９１）から製造することができる。
工程８０：化合物（９３）は＜スキーム５＞中の工程９と同様の手法により、化合物（９２）と化合物（１１）から製造することができる。化合物（１１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程８１：化合物（９４）は＜スキーム４＞中の工程８と同様の手法により、化合物（９３）から製造することができる。
工程８２：化合物（９５）は＜スキーム１＞中の工程３と同様の手法により、化合物（９４）から製造することができる。
工程８３：化合物（８９−１）は＜スキーム１＞中の工程４と同様の手法により、化合物（９５）と化合物（５）から製造することができる。ここで、化合物（５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程８４：化合物（８９−１）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（９４）と化合物（５）の縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１６７】
〔製造法１２〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＶＩＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１６８】
【化４０】
2012020820.tif 000042
【０１６９】
式中、環Ａ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。Ｘ4はメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等の脱離基を示す。
工程８５：化合物（９６）は＜スキーム２５＞中の工程４７と同様の手法により、化合物（４）とアンモニアから製造することができる。
工程８６：化合物（９７）は不活性溶媒中、化合物（９６）と塩化オキサリル等を反応させた後、続くジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等を用いた分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
工程８７：化合物（９８）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（９７）とスルホニル化剤の反応により製造することができる。ここでスルホニル化剤とは例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等が挙げられる。
工程８８：本発明化合物［Ｉ−ＸＶＩＩＩ］は＜スキーム３＞中の工程６と同様の手法により、化合物（９８）と化合物（６８）から製造することができる。
【０１７０】
例えば、化合物（１）、（２）及び（３）が式（１−１５）、(２-４)及び（３−２）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【０１７１】
【化４１】
2012020820.tif 000043
【０１７２】
式中、ｎ１５、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1及びＹ2aは前記と同義である。
工程８９：化合物（１−１５）は＜スキーム１９＞中の工程３３と同様の手法により、化合物（９９）と化合物（４６）から製造することができる。ここで、化合物（４６）及び（９９）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程９０：化合物（２−４）は＜スキーム１＞中の工程１と同様の手法により、化合物（１−１５）から製造することができる。
工程９１：化合物（３−１）は＜スキーム１＞中の工程２と同様の手法により、化合物（２−４）から製造することができる。
【０１７３】
〔製造法１３〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＩＸ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１７４】
【化４２】
2012020820.tif 000044
【０１７５】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。Ｍ’はカップリング反応で用いられる金属原子を示し、化合物（６８’）の例としてホウ酸又はホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤等が挙げられる。Ｒ12は２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、トリチル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のイミダゾール環窒素原子の保護基［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を示す。
工程９２：化合物（１０２）は＜スキーム３＞中の工程６と同様の手法により、化合物（１００）と化合物（１０１）から製造することができる。ここで、化合物（１００）及び（１０１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程９３：本発明化合物［Ｉ−ＸＩＸ］は＜スキーム１４＞中の工程２３と同様の手法により、化合物（１０２）と化合物（６８’）又は化合物（１０３）から製造することができる。ここで、化合物（６８’）及び（１０３）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１７６】
例えば、化合物（３）が式（３−３）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【０１７７】
【化４３】
2012020820.tif 000045
【０１７８】
式中、ｎ１５、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’ 及びＸ1は前記と同義である。
工程９４：化合物（３−３）は不活性溶媒中、塩基存在下、パラジウム触媒及びパラジウム触媒配位子の存在下又は非存在下、化合物（１０４）と化合物（１０５）を反応させることにより製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここでパラジウム触媒とは例えば、酢酸パラジウム（II）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（II）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等が挙げられる。配位子とは例えばrac-2-(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）等が挙げられる。ここで化合物化合物（１０４）及び（１０５）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１７９】
〔製造法１４〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１８０】
【化４４】
2012020820.tif 000046
【０１８１】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2、Ｙ2a及びＹ３は前記と同義である。
工程９５：本発明化合物［Ｉ−ＸＩＩ］は不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、化合物（１０６）と化合物（４６）のエーテル化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物(１０６)及び（４６）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１８２】
〔製造法１５〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＸ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１８３】
【化４５】
2012020820.tif 000047
【０１８４】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ１及びＹ２は前記と同義である。Ｘ５は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は有機スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）等の脱離基、或いは水酸基を示す。
工程９６：化合物（１０８）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１０７）と化合物（６２）のエステル化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物(１０７)及び（６２）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程９７：本発明化合物［Ｉ−ＸＸ］は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１０８）と酢酸アンモニウム又はアセトアミド等との環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
【０１８５】
〔製造法１６〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＸＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１８６】
【化４６】
2012020820.tif 000048
【０１８７】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ１、Ｙ１及びＹ２は前記と同義である。
工程９８：化合物（１１０）は不活性溶媒中、化合物（１０９）とヒドロキシルアミン又はその塩を用いたオキシム化反応により、製造することができる。ここで化合物(１０９)は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程９９：化合物（１１１）は不活性溶媒中、次亜塩素酸tert-ブチル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
工程１００：本発明化合物［Ｉ−ＸＸＩ］は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１１１）と化合物（１１２）のアルキル化反応後、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１１２）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１８８】
〔製造法１７〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＸＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１８９】
【化４７】
2012020820.tif 000049
【０１９０】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。
工程１０１：化合物（１１３）は不活性溶媒中、化合物（３）とヒドラジンを用いた当業者に公知である縮合反応により、製造することができる。ここで化合物(３)は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程１０２：本発明化合物［Ｉ−ＸＸＩＩ］は不活性溶媒中、化合物（１１３）と化合物（１１４）の当業者に公知である縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる。｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１１４）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１９１】
〔製造法１８〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＸＩＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１９２】
【化４８】
2012020820.tif 000050
【０１９３】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ５、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。Ｒ５’はＣ1-6アルキル基を示す。
工程１０３：化合物（１１６）は不活性溶媒中、化合物（４）と化合物（１１５）を用いた当業者に公知である縮合反応により、製造することができる。ここで、化合物（４）及び（１１５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程１０４：本発明化合物［Ｉ−ＸＸＩＩＩ］は不活性溶媒中、化合物（１１６）と化合物（１１４）の当業者に公知である縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる。｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１１４）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１９４】
〔製造法１９〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＸＶ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１９５】
【化４９】
2012020820.tif 000051
【０１９６】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ５、Ｙ1、Ｙ2及びＹ３は前記と同義である。
工程１０５：本発明化合物［Ｉ−ＸＸＶ］は不活性溶媒中、本発明化合物［Ｉ−ＸＸＩＶ］と化合物（１１７）の当業者に公知であるカップリング反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（１１７）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１９７】
〔製造法２０〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＸＶＩ］及び本発明化合物［Ｉ−ＸＸＶＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【０１９８】
【化５０】
2012020820.tif 000052
【０１９９】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ５、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。
工程１０６：本発明化合物本発明化合物［Ｉ−ＸＸＶＩ］及び本発明化合物［Ｉ−ＸＸＶＩＩ］は不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下、本発明化合物［Ｉ−ＸＶ］と化合物（１１８）のスルホンアミド化反応により製造することができる。化合物（１１８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０２００】
〔製造法２１〕
本発明化合物［Ｉ−ＸＸＩＸ］は以下の方法にて製造することができる。
【０２０１】
【化５１】
2012020820.tif 000053
【０２０２】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、X１、Ｙ1及びＹ3は前記と同義である。
工程１０７：本発明化合物［Ｉ−ＸＸＩＸ］は不活性溶媒中、本発明化合物［Ｉ−ＸＸＶＩＩＩ］の当業者に公知であるシアノ化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
工程１０８：本発明化合物［Ｉ−ＸＸＩＸ］は不活性溶媒中、本発明化合物［Ｉ−ＸＸＸ］の当業者に公知である脱水反応により製造することができる。
【実施例】
【０２０３】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの製造例、実施例及び試験例に限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０２０４】
製造例及び実施例中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ及びＨＰ−Ｓｉｌ、「シリカゲル 60 N」には関東化学社製シリカゲル60 N、「クロマトレックスNH」には富士シリシア化学社製クロマトレックス（登録商標）NHをそれぞれ市販されているものを使用した。逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ」には資生堂社製のＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ（登録商標）Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧIIを使用した。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。【０２０５】
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ
ＮＭＲスペクトル：［1Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Varian Inc.）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）
製造例及び実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。【０２０６】
製造例及び実施例中で使用した核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルに於ける略語を以下に示す。
s：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、  t：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、q：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、d d：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、d t：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）、d q：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ  ｑｕａｒｔｅｔ）、d d d：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）、Ｊ：カップリング定数、Ｈｚ：ヘルツ、DMSO-d6：重水素化ジメチルスルホキシド【０２０７】
製造例１  1-メチル-5-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール
１）１-メチル-5-(2-フェニルエテニル)-1H-ピラゾール
窒素雰囲気下、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（１．５０  ｇ）、β-ブロモスチレン（１．４５  ｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（５０６  ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３０  ｇ）、エタノール（３．８  ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５  ｍＬ）の混合物を７５℃にて６時間撹拌した。反応液に更にβ-ブロモスチレン（１．４５  ｇ）を加え、７５℃にて４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）にて精製し、表題化合物（９９０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 6.48 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=16.05 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=16.05 Hz, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.35 - 7.39 (m, 2 H) 7.44 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 185 [M+H]+
２）1-メチル-5-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール
１-メチル-5-(2-フェニルエテニル)-1H-ピラゾール（３００  ｍｇ）のエタノール（３．０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（３０  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１４時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（３１０  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.86 - 2.96 (m, 4 H) 3.66 (s, 3 H) 6.04 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.38 (d, J=1.83 Hz, 1 H);MS (ESI pos.) m/z : 187 [M+H]+【０２０８】
同様にして、以下の化合物を合成した。
1-メチル-5-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 201 [M+H]+【０２０９】
製造例２  5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール
窒素雰囲気下、メチルピラゾール（６．００  ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０  ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（３９．０  ｍＬ、２．６Ｍヘキサン溶液）を滴下し、３０分間撹拌した。反応液を氷浴冷却下、１時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却後、ヨウ素（２８．０  ｇ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）溶液を滴下し１時間撹拌した後、室温へと昇温しながら一晩撹拌した。反応液に３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンにて洗浄し、表題化合物（１１．４  ｇ）を茶褐色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 6.43 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=1.76 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z 209 [M+H]+【０２１０】
製造例３  1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
１）1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}-1H-ピラゾール
5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール（８．００  ｇ）、1-エチニル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（６．５４  ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０  ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（１．３５  ｇ）、トリフェニルホスフィン（５０４  ｍｇ）、トリエチルアミン（８．００  ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０  ｍＬ）の混合物を７５℃にて２時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７５：２５）にて精製し、表題化合物（７．７４  ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.01 (s, 3 H) 6.53 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.64 (s, 4 H); MS (ESI pos.) m/z 251 [M+H]+
２）1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}-1H-ピラゾール（２．３３ ｇ）のメタノール（１５０ ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（１．９０  ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.84 - 3.09 (m, 4 H) 3.69 (s, 3 H) 6.03 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.91 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z 255 [M+H]+【０２１１】
同様にして、以下の化合物を合成した。
2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z : 256 [M+H]+
5-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z : 256 [M+H]+
1-メチル-5-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 255 [M+H]+
1-メチル-5-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 255 [M+H]+
3-フルオロ-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z : 274 [M+H]+
5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 205 [M+H]+
5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 223[M+H]+【０２１２】
製造例４  2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
1,2-ビス(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（５．２５  ｇ）の１，４−ジオキサン（５３  ｍＬ）溶液に、室温にて1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（１．５３  ｇ）及びトリエチルアミン（４．６０  ｍＬ）を加えた後、１００℃にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜４０：６０）にて精製し、表題化合物（７８５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.85 (s, 3 H) 4.59 (s, 4 H) 5.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 268 [M+H]+【０２１３】
同様にして、以下の化合物を合成した。
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z : 200 [M+H]+
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール
MS (ESI pos.) m/z : 250 [M+H]+
5-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z : 234 [M+H]+
2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z : 282 [M+H]+【０２１４】
製造例５  2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[f]イソインドール-1,3(2H)-ジオン
1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（４００  ｍｇ）及び2,3-ナフタレンジカルボン酸無水物（８１６  ｍｇ）のトルエン（１４  ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１．１０  ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄して表題化合物（１．００  ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 (s, 3 H) 6.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 8.04 - 8.18 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z 278 [M+H]+【０２１５】
製造例６  N-ベンジル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン
1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（２．６９  ｇ）及び炭酸カリウム（４．０２  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）混合物に、室温にてベンジルブロミド（４．９７  ｇ）を滴下した後、７０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物（１．５４  ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.52 (br. s, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 4.25 (d, J=5.96 Hz, 2 H) 5.48 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.22 - 7.41 (m, 6 H); MS (ESI pos.) m/z : 188 [M+H]+【０２１６】
同様にして、以下の化合物を合成した。
1-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-5-アミン
MS (ESI pos.) m/z : 256 [M+H]+【０２１７】
製造例７  N,1-ジメチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-5-アミン
１）N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
氷浴冷却下、1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（３．５０  ｇ）及びトリエチルアミン（５．５０  ｍＬ）のクロロホルム（３５  ｍＬ）溶液に、4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（８．２６  ｇ）を滴下し、２時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（６．７５  ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.68 (s, 3 H) 6.24 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 10.53 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 268 [M-H]-
２）N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
氷浴冷却下、N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（２００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１  ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（３９  ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（５１  μＬ）を加えて１．５時間撹拌した後、室温にて１７時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（１４１  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 6.01 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.35 Hz, 2 H)
３）N,1-ジメチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-5-アミン
氷浴冷却下、N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（１３８  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．２  ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（５６  ｍｇ）を加えた後、７５℃にて２．５時間加熱還流した。氷浴冷却下、反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、室温にて１．５時間撹拌した。反応懸濁液をセライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（４２  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.61 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) 5.84 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.35 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 270 [M+H]+【０２１８】
製造例８  1-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（１．００  ｇ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１．８２  ｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．７０  ｇ）及びクロロホルム（２０  ｍＬ）の混合物を室温にて１５分間撹拌した後、4-アミノベンゾトリフルオリド（１．２７  ｇ）を加え２４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表題化合物（１．００  ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.21 (s, 3 H) 6.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.80 (br. s., 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 268 [M-H]-【０２１９】
製造例９  N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)アニリン
1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド（１．００  ｇ）及び4-アミノベンゾトリフルオリド（１．７６  ｇ）のクロロホルム（１０  ｍＬ）溶液に、室温にて酢酸（０．８７  ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８９  ｇ）を加え、５．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（１．８８  ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 4.35 (s, 2 H) 6.21 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.71 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 256 [M+H]+【０２２０】
同様にして、以下の化合物を合成した。
N-メチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)アニリン
MS (ESI pos.) m/z : 270 [M+H]+【０２２１】
製造例１０  2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
１）2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
窒素雰囲気下、5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール（７５０  ｍｇ）、[1-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸（１．２７  ｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２０９  ｍｇ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（３．６  ｍＬ）、エタノール（３．６  ｍＬ）及びトルエン（７．２  ｍＬ）の混合物を１００℃にて１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜０：１０）にて精製し、表題化合物（１７６  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 6.33 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.78 (s, 2 H) 10.33 (br. s., 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 149 [M+H]+ 
２）2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
窒素雰囲気下、2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール（１７６  ｍｇ）、4-ヨードベンゾトリフルオリド（４８５  ｍｇ）、ヨウ化銅（４５  ｍｇ）、炭酸カリウム（３２９  ｍg）、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（１３５  ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２  ｍＬ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、表題化合物（２８０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 6.36 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 293 [M+H]+【０２２２】
同様にして以下の化合物を合成した。
1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 255[M+H]+
1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 259 [M+H]++【０２２３】
製造例１１  1'-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
窒素雰囲気下、5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール（６００  ｍｇ）、 [1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸（６５０  ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６６  ｍｇ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（２．９  ｍＬ）、エタノール（３．０  ｍＬ）及びトルエン（６．０  ｍＬ）の混合物を１００℃にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４５０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.97 (s, 3 H) 6.34 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 243 [M+H]+【０２２４】
製造例１２  2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
１）1-メチル-N'-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1H-ピラゾール-5-カルボヒドラジド
1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（３００  ｍｇ）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．０９  ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（８３０  μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．８  ｍＬ）溶液に、室温にて4-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド（５８３  ｍｇ）を加えて１９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン（１：１）にて洗浄し、表題化合物（５９８  ｍｇ）を無色固体として得た。濾液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１０：０〜９：１）にて精製し、更に表題化合物（１０９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.05 (s, 3 H) 6.98 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 10.56 (br. s., 1 H) 10.75 (br. s., 1 H); MS (ESI pos.) m/z 313[M+H]+
２）2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
1-メチル-N'-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1H-ピラゾール-5-カルボヒドラジド（３００ ｍｇ）のアセトニトリル（４．８ ｍＬ）懸濁液に室温にてオキシ塩化リン（１．８０ ｍＬ）を加えた後、９０℃にて１５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して表題化合物（２３０  ｍｇ）を褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.37 (s, 3 H) 6.96 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.25 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI pos.)  m/z 295[M+H]+【０２２５】
製造例１３  5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（４５０  ｍｇ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（４６５  ｍｇ）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３２８  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８．８  ｍＬ）懸濁液に、室温にてN'-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド（４５０  ｍｇ）を加え、１６時間撹拌した。反応液にカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（１．１１  ｇ）及びテトラヒドロフラン（４．４  ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（１９３ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.43 (s, 3 H) 7.15 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 8.32 (d, J=7.79 Hz, 2 H);  MS (ESI pos.) m/z 295[M+H]+【０２２６】
製造例１４  3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール
1) N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（１．２１  ｇ）、Ｏ-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４．３８  ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．３４  ｍＬ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２  ｍＬ）溶液に、室温にてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（１．３０  ｇ）を加えて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製し、表題化合物（１．０３  ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.36 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 4.13 (s, 3 H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.20 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 170 [M+H]+
２）1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イン-1-オン
氷浴冷却下、1-エチニル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（１．８０  ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４．０  ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（９．７０  ｍＬ、１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、２時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却後、N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（８６７  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．２  ｍＬ）溶液を加えて１時間攪拌した後、氷浴冷却下にて２．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物（１．０９  ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.27 (s, 3 H) 7.18 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=7.79 Hz, 2 H);  MS (ESI pos.) m/z : 279 [M+H]+
３）N-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イン-1-イミン
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イン-1-オン（３３８  ｍｇ）のメタノール（４０  ｍＬ）溶液に、室温にて塩酸ヒドロキシルアミン（３３８  ｍｇ）の水（３．０  ｍＬ）溶液及び炭酸ナトリウム（５１５  ｍｇ）の水（４．０  ｍＬ）溶液を加えて、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜５：５）にて精製し、表題化合物（３１２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 4.25 (s, 1 H) 6.44 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 294 [M+H]+
４）3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール
N-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イン-1-イミン（３０３  ｍｇ）の酢酸（５．０  ｍＬ）溶液に、室温にて濃塩酸（０．５０  ｍＬ）を加えた後、３０分間加熱還流した。反応液に水を加え、炭酸カリウムにて中和した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、表題化合物（２２９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.19 (s, 3 H) 6.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.55 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 294 [M+H]+ 【０２２７】
製造例１５  N-ベンジル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン
N-ベンジル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（５３５  ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（２６７  ｍｇ）の酢酸（５.０  ｍＬ）溶液に、室温にて一塩化ヨウ素（５２９  ｍｇ）の酢酸（１．５  ｍＬ）溶液を滴下した後、５時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＴＬＣ（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物（２４７  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
析出した固体を濾取し、水にて洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜７：３）にて精製し、表題化合物（４．８０  ｇ）を茶褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+【０２２８】
同様にして、以下の化合物を合成した。
N-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドMS (ESI pos.) m/z : 396 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
MS (ESI pos.) m/z : 396 [M+H]+【０２２９】
製造例１６  4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（１．９６  ｇ）のトリフルオロ酢酸（１５  ｍＬ）溶液に、室温にてＮ−ヨードコハク酸イミド（１．９１  ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１：１）にて洗浄した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（２．９８  ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.57 (s, 3 H) 7.19 (d, J=8.25 Hz, 4 H) 7.43 (s, 1 H) 7.53 (d, J=7.79 Hz, 4 H); MS (ESI pos.) m/z 381[M+H]+【０２３０】
同様にして、以下の化合物を合成した。
4-ヨード-1-メチル-5-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 313 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-5-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 327 [M+H]+
2-[2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z: 382 [M+H]+
5-[2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z: 382 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-5-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 381 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-5-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 381 [M+H]+
2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z: 326 [M+H]+
2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール
MS (ESI pos.) m/z: 376 [M+H]+
2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z: 394 [M+H]+
5-クロロ-2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z: 360 [M+H]+
2-(4-ヨード-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z: 408 [M+H]+
2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[f]イソインドール-1,3(2H)-ジオン
MS (ESI pos.) m/z: 404 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-5-アミン
MS (ESI pos.) m/z: 382 [M+H]+
N-[(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)アニリン
MS (ESI pos.) m/z: 382 [M+H]+
N-[(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)アニリン
MS (ESI pos.) m/z: 396 [M+H]+
4-ヨード-2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 419 [M+H]+
1'-(4-フルオロフェニル)-4-ヨード-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 369 [M+H]+
5-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール
MS ESI pos.) m/z: 420  [M+H]+
2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
MS (ESI pos.) m/z: 421 [M+H]+
5-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
MS (ESI pos.) m/z: 421 [M+H]+
4-ヨード-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド
MS (ESI pos.) m/z: 251 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド
MS (ESI pos.) m/z: 237 [M+H]+
4-ヨード-N,1-ジメチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-5-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.80 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 4.31 (s, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.43 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.79 Hz, 2 H)
3-フルオロ-2-[2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z: 400 [M+H]+
5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 349 [M+H]+
5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 331 [M+H]+
1'-(4-クロロフェニル)-4-ヨード-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 385 [M+H]+
4-ヨード-1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS  (ESI pos.) m/z: 381 [M+H]+
4-ヨード-1,3-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS  (ESI pos.) m/z: 395 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}-1H-ピラゾール
MS  (ESI pos.) m/z: 397 [M+H]+【０２３１】
製造例１７  エチル 1-エチル-5-ホルミル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（４．６６  ｇ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）溶液に、−７８  ℃にてｎ−ブチルリチウム（１６．２  ｍＬ、２．７６  Ｍヘキサン溶液）を滴下した後、氷浴冷却下にて１５分間撹拌した。反応液を−７８  ℃に冷却後、エチル 1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２．５０  ｇ）のテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液を滴下し、２時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８  ｍＬ）を滴下し３０分間撹拌した。室温に昇温し一晩撹拌した。反応液に１Ｍ  塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８５:１５〜７０:３０）にて精製し、表題化合物（２．３６  ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 - 1.53 (m, 6 H) 4.38 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.60 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 10.51 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 197 [M+H]+【０２３２】
同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 1-(フルオロメチル)-5-ホルミル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 201 [M+H]+
エチル 5-ホルミル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 4.19 (s, 3 H) 4.37 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H)
エチル 5-ホルミル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 299 [M+H]+【０２３３】
製造例１８  エチル 1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
１）エチル 1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
窒素雰囲気下、トリフェニル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ホスホニウム 塩化物（５．９５  ｇ）のテトラヒドロフラン（６０  ｍＬ）溶液に、−７８  ℃にてｎ−ブチルリチウム（４．７０  ｍＬ、２．６Ｍ  ヘキサン溶液）を滴下し、１５分間撹拌した。同温下、反応液にエチル 1-エチル-5-ホルミル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２．３１  ｇ）のテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応液に１Ｍ  塩化水素水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７０：３０）にて精製し、表題化合物（１．６３  ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 - 1.65 (m, 6 H) 3.75 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.15 - 4.44 (m, 2 H) 6.58 - 7.17 (m, 3 H) 7.34 - 8.01 (m, 4 H); MS (ESI pos.) m/z: 339 [M+H]+
２）エチル 1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
窒素雰囲気下、1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}-1H-ピラゾール（１．６６  ｇ）のメタノール（５０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２５０  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮して、表題化合物（１．６５  ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 - 1.42 (m, 6 H) 3.00 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 3.88 (q, J=7.47 Hz, 2 H) 4.30 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.89 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 341 [M+H]+【０２３４】
同様にして以下の化合物を合成した。
1,3-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 269 [M+H]+
エチル 1-(フルオロメチル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z:  345 [M+H]+
エチル 5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS; (ESI pos.) m/z: 443 [M+H]+【０２３５】
製造例１９  4-ヨード-1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール
１）1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール  窒素雰囲気下、4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（５００  ｍｇ）、ピラゾール（４４８  ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０  ｍｇ）、炭酸カリウム（３６２  ｍg）、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（１４９  ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０  ｍＬ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：９）にて精製し、表題化合物（２６２  ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z: 321 [M+H]+
２）4-ヨード-1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール
1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール（２６０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０  ｍＬ）及びクロロホルム（２．０  ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下にてＮ−ヨードコハク酸イミド（２００  ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液にトリフルオロ酢酸（０．１０  ｍＬ）を加え、４０  ℃にて６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１：１）を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１６９  ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z: 447[M+H]+【０２３６】
同様にして以下の化合物を合成した。
4-ヨード-1'-メチル-5'-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 5.44 (s, 2 H) 6.72 (dd, J=9.17, 3.67 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.94, 7.34, 2.98 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.90 (d, J=2.75 Hz, 1 H)【０２３７】
製造例２０   (4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール
氷浴冷却下、4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド（３．００  ｇ）のメタノール（５０  ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５３０  ｍｇ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物（２．５０  ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.00 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 【０２３８】
同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.21 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.81 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 5.26 - 5.41 (m, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 【０２３９】
製造例２１  4-ヨード-1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール
(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール（１．５０  ｇ）、4-ヒドロキシベンゾトリフルオリド（２．０４  ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３．３１  ｇ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．３０  ｍＬ、２．０Ｍ  トルエン溶液）を滴下し、一晩撹拌した。反応液に水及び２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０〜８５:１５）にて精製し、表題化合物（２．２０  ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.99 (s, 3 H) 5.12 (s, 2 H) 6.80 - 6.96 (m, 2 H) 7.00 - 7.13 (m, 2 H) 7.26 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 383 [M+H]+【０２４０】
同様にして以下の化合物を合成した。
1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 271 [M+H]+
エチル 5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 443 [M+H]+
エチル 5-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 295 [M+H]+
エチル 5-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 291 [M+H]+
エチル 5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 291 [M+H]+
エチル 1-メチル-5-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 345 [M+H]+
エチル 5-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 279 [M+H]+
エチル 1-メチル-5-(フェノキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 261 [M+H]+
エチル 5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI neg.) m/z: 295 [M-H]-
エチル 1-メチル-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI neg.) m/z: 328 [M-H]-
エチル 5-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI neg.) m/z: 295 [M-H]-【０２４１】
製造例２２  1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
窒素雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０１  ｇ）のテトラヒドロフラン（９．０  ｍＬ）懸濁液に、氷浴冷却下、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１．７１  ｇ）を滴下し、１０分間撹拌した。同温下、反応液に5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（１．００  ｇ）のテトラヒドロフラン（３．０  ｍＬ）溶液を滴下した後、室温にて４時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６７:３３〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（１４４  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.62 (s, 3 H) 5.68 (s, 2 H) 7.51 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 9.68 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 285 [M+H]+【０２４２】
製造例２３  1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（１４７  ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３０  ｍＬ）溶液に、室温にて２−メチル−２−ブテン（１０.０  ｍＬ）、リン酸二水素カリウム（４９３  ｍｇ）、亜塩素酸ナトリウム（４２１  ｍｇ）及び水（１５  ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。反応液に亜塩素酸ナトリウム（２３４  ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に１Ｍ  塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０〜８５:１５）にて精製し、表題化合物（８３．３  ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.62 (s, 3 H) 5.60 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 301 [M+H]+【０２４３】
製造例２４  4-({2-[(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（９２  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５  ｍＬ）溶液に、室温にてヘキサフルオロリン酸ウロニウム  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（９６０  ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５７０  μＬ）及び4-(ヒドラジニルカルボニル)ベンゼンスルホンアミド（８０  ｍｇ）を加え、１７時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（４８  ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 - 2.94 (m, 2 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 7.37 - 7.53 (m, 4 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.67 - 7.75 (m, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 2 H) 8.06 - 8.16 (m, 1 H) 8.30 - 8.42 (m, 1 H). 【０２４４】
同様にして以下の化合物を合成した。
3-({2-[(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ  (ESI pos.) m/z: 496 [M+H]+
3-({2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ  MS (ESI neg.) m/z: 496 [M-H]-
4-({2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ  MS (ESI neg.) m/z: 496 [M-H]-
3-({2-[(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.87 (s, 3 H) 5.63 (s, 2 H) 6.91 (dd, J=9.17, 3.67 Hz, 1 H) 7.44 (br. s., 2 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.97 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.06 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.21 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H)
3-[(2-{[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}ヒドラジニル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ  (ESI pos.) m/z: 499 [M+H]+
4-[(2-{[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}ヒドラジニル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.89 (s, 3 H) 5.75 (s, 2 H) 7.05 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.48 (br. s., 2 H) 7.89 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.98 - 8.02 (m, 3 H) 8.08 (dd, J=9.08, 2.48 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 10.40 (br. s., 2 H)【０２４５】
製造例２５  1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（１．２５  ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３８０  ｍｇ）、６０％シアン化亜鉛（６４３  ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０  ｍＬ）の混合物を１３０  ℃にて４時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈後、セライト（登録商標）濾過した。濾液を水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜７５：２５）にて精製し、表題化合物（６５７  ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 - 3.13 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 7.15 - 7.29 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.69 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z: 278 [M-H]-【０２４６】
同様にして以下の化合物を合成した。
N-(3-シアノフェニル)メタンスルホンアミド
MS (ESI pos.) m/z: 197 [M+H]+
1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
ＭＳ  MS (ESI neg.) m/z: 280 [M-H]-
5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
ＭＳ  MS (ESI neg.) m/z: 230 [M-H]-
5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.97 (s, 3 H) 5.45 (s, 2 H) 6.79 (dd, J=9.17, 3.67 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.01 (d, J=3.21 Hz, 1 H)【０２４７】
製造例２６  4-シアノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
氷浴冷却下、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２．００  ｇ）及びピリジン（１．６０  ｍＬ）のクロロホルム（２０  ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．６０  ｍＬ）を滴下した後、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０:０〜５:５）にて精製し、表題化合物（２．１０  ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.08 (s, 6 H) 2.31 - 2.36 (m, 2 H) 2.97 - 3.02 (m, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 7.96 - 8.02 (m, 2 H); MS (ESI pos.) m/z: 254 [M+H]+【０２４８】
同様にして以下の化合物を合成した。
3-シアノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
MS (ESI pos.) m/z: 254 [M+H]+
2,2-ジメチルプロピル 4-シアノベンゼンスルホナート
MS (EI pos.) m/z: 253 [M]+
2,2-ジメチルプロピル 3-シアノベンゼンスルホナート
MS (EI pos.) m/z: 253 [M]+
2,2,2-トリフルオロエチル 4-シアノベンゼンスルホナート
MS (EI pos.) m/z: 265 [M]+
2,2,2-トリフルオロエチル 3-シアノベンゼンスルホナート
MS (EI pos.) m/z: 265 [M]+【０２４９】
製造例２７  N-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド
３−シアノベンゼンスルホンアミド（５．００  ｇ）、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．８４  ｍL）及びエタノール（２７  ｍＬ）の混合物を６時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（５．８０  ｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.92 (s, 2 H) 7.36 (s, 2 H) 7.57 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.72 - 7.93 (m, 2 H) 8.09 - 8.21 (m, 1 H) 9.80 (s, 1 H); MS  (ESI neg.) m/z : 214 [M-H]-【０２５０】
同様にして以下の化合物を合成した。
N-ヒドロキシ-4-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI pos.) m/z: 216 [M+H]+
2,2-ジメチルプロピル 4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z: 287 [M+H]+
3-アミノ-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI pos.) m/z: 152 [M+H]+
N-ヒドロキシ-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドアミド
MS (ESI pos.) m/z: 313 [M+H]+
2,2,2-トリフルオロエチル 3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z: 299 [M+H]+
2,2,2-トリフルオロエチル 4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z: 299 [M+H]+  
N-ヒドロキシ-1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドアミド
ＭＳ  MS (ESI neg.) m/z: 313 [M-H]-
N-ヒドロキシ-3-(メチルスルファモイル)ベンゼンカルボキシミドアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.38 (s, 3 H) 5.94 (s, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 1 H) 7.87 (dt, J=8.03, 1.34 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=1.72 Hz, 1 H) 9.81 (s, 1 H)【０２５１】
製造例２８  4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルファモイル}-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
4-シアノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド（２．００  ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８２０  ｍｇ）、炭酸カリウム（２．７３  ｇ）及びエタノール（２０  ｍＬ）混合物を１６時間加熱還流した。反応液を放冷した後、エタノールにて希釈した。生じた不溶物を濾別後、減圧下濃縮し、表題化合物（２．００  ｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 - 2.26 (m, 8 H) 2.63 - 2.86 (m, 2 H) 4.35 (br. s, 2 H) 5.83 (s, 1 H) 7.54 - 7.80 (m, 4 H) 9.68 (br. s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 287 [M+H]+【０２５２】
同様にして以下の化合物を合成した。
3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルファモイル}-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI pos.) m/z: 287 [M+H]+
N-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンカルボキシミドアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 5.46 (s, 2 H) 6.69 - 7.22 (m, 5 H) 9.28 - 9.38 (m, 1 H)
tert-ブチル [5-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピリジン-2-イル]カルバマート
MS (ESI pos.) m/z: 253 [M+H]+
2,2-ジメチルプロピル 3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z: 287 [M+H]+【０２５３】
製造例２９  5-(ジメトキシメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール
4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド（１．００  ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（８１  ｍｇ）、トルエン（８３  ｍＬ）及びメタノール(１７  ｍＬ)の混合物を５時間加熱還流した。反応液を放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物（１．１０  ｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z: ２８３ [M+H]+【０２５４】
製造例３０  エチル 1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
一酸化炭素雰囲気下、4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（１４．０  ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４．２９  ｇ）、炭酸カリウム（７．６３  ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０  ｍＬ）及びエタノール（５５  ｍＬ）の混合物を６５  ℃にて１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、セライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５:５〜５０:５０）及び（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５:５〜５０:５０）にて精製し、表題化合物（１０．４  ｇ）を褐色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 2.98 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.23 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.51 (s, 3 H) 4.29 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.84 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 327 [M+H]+【０２５５】
同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 277 [M+H]+
エチル 5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 295 [M+H]+
エチル 1,3-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 341 [M+H]+
エチル 1-メチル-5-{2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 328 [M+H]+
エチル 1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI neg.) m/z: 327 [M-H]-
エチル 1-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 340 [M+H]+
エチル 1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 354 [M+H]+
エチル 2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 365 [M+H]+
エチル 1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 331 [M+H]+
エチル 1'-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 315 [M+H]+
エチル 1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 327 [M+H]+
エチル 5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 229 [M+H]+
エチル 1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 343 [M+H]+【０２５６】
製造例３１  1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
エチル 1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（１０．０  ｇ）、水酸化カリウム（５．１６  ｇ）及び９５％エタノール（６０  ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を水にて希釈し、６Ｍ  塩化水素水溶液にて約ｐH１に調整した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物（８．８０  ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.95 - 3.11 (m, 2 H) 3.19 - 3.34 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H) 7.55 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.97 (s, 1 H); MS  (ESI neg.) m/z : 297 [M-H]-【０２５７】
同様にして以下の化合物を合成した。
5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 249 [M+H]+
5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 267 [M+H]+
1,3-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 313 [M+H]+
1-メチル-5-{2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 300 [M+H]+
1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 301 [M+H]+
1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 311 [M-H]-
1-(フルオロメチル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 315 [M-H]-
1-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 310 [M-H]-
1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 326 [M+H]+
2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 335 [M-H]-
1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボン酸
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.92 - 7.96 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 12.25 (br. s., 1 H)
1'-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 285 [M-H]-
1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 299 [M+H]+
5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 201 [M+H]+
5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 
MS (ESI pos.) m/z: 415 [M+H]+
5-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 265 [M-H]- 
5-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 263 [M+H]+
5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.31 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 5.49 (s, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 3 H) 7.28 (s, 2 H) 7.88 (s, 1 H)
1-メチル-5-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS  (ESI neg.) m/z : 315 [M-H]-
5-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 251 [M+H]+
1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 234 [M+H]+【０２５８】
製造例３２  3-{5-[5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
窒素雰囲気下、5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１５０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０  ｍＬ）溶液に、室温にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８２  ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に室温にてN-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド（１９４  ｍｇ）を加えた後、８０℃にて一晩撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し表題化合物（８３  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z: ３８０ [M+H]+【０２５９】
同様にして以下の化合物を合成した。
3-[5-(5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
MS (ESI pos.) m/z: 432 [M+H]+【０２６０】
製造例３３  2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホナート
１）１−メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
窒素雰囲気下、氷浴冷却下、1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１．５０  ｇ）のクロロホルム（３０  ｍＬ）懸濁液に塩化オキサリル（１．３０  ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  μＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣の１，４−ジオキサン（１５  ｍＬ）溶液に氷浴冷却下、２８％アンモニア水（３.００  ｍＬ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して、表題化合物（１．５１  ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 - 2.97 (m, 2 H) 3.18 - 3.26 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 7.42 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) ; MS  (ESI pos.) m/z : 298 [M+H]+
２）2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
１−メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（５００  ｍｇ）のクロロホルム（４.２  ｍＬ）懸濁液に塩化オキサリル（１７３  μＬ）を加え、８０  ℃にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣のアセトニトリル（１１．２  ｍＬ）懸濁液に氷浴冷却下、トリメチルシリルジアゾメタン（１．００  ｍＬ、２  Ｍ  ジエチルエーテル溶液）を加え、３０分間攪拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧下留去した後、残渣をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０:２０〜２０：８０）にて精製し表題化合物（２９８  ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.98 - 3.09 (m, 2 H) 3.32 - 3.43 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H) 7.22 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 8.04 (s, 1 H) ; MS  (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+
３）2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホナート
窒素雰囲気下、2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン（１００  ｍｇ）のクロロホルム（１.２  ｍＬ）溶液に、−２０  ℃にてトリエチルアミン（８３  μＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７５  μＬ）を加え、３０分間攪拌した後、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０:３０〜４０：６０）にて精製し表題化合物（２９６  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.00 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.29 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 7.24 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H); MS  (ESI pos.) m/z : 470 [M+H]+【０２６１】
製造例３４  3-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
エチル 5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２２０  ｍｇ）及びN-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド（１２９  ｍｇ）のエタノール（１.５  ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（１４５  μL、２８％メタノール溶液）を加え、マイクロウェーブ照射下１５０  ℃にて３０分間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５、及びＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、表題化合物（１９６  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.06 (s, 9 H) 0.85 - 0.89 (m, 2 H) 3.06 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 2 H) 3.57 - 3.63 (m, 2 H) 5.58 (s, 2 H) 7.46 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.60 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 8.03 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.17 - 8.24 (m, 2 H) 8.51 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z: 592 [M-H]-【０２６２】
製造例３５  4-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（３００  ｍｇ）のクロロホルム（４.８  ｍＬ）溶液に、室温にて１−クロロ-Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１４４  μＬ）を加え一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣のクロロホルム（３.６  ｍＬ）及びピリジン（７０  μＬ）混合物に室温にてN-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド（１５６  ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（３.６  ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（１．４０  ｍＬ、１  Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）を加え、５０  ℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（３５２  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 (s, 9 H) 0.83 - 0.89 (m, 2 H) 3.06 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H) 5.56 (s, 2 H) 7.42 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.52 (br. s, 2 H) 7.57 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 8.02 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.15 - 8.23 (m, 3 H)；MS (ESI neg.) m/z : 592 [M-H]-【０２６３】
製造例３６  4-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
１）4-ヨード-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-イミダゾール
氷浴冷却下、4-ヨード-1H-イミダゾール（５．００  ｇ）のクロロホルム（５０  ｍＬ）及びピリジン（４．１７  ｍＬ）溶液に、塩化 4-メチルベンゼンスルホニル（５．４０  ｇ）を加え２時間攪拌した。反応液を水に加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（７．６４  ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 7.35 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=1.38 Hz, 1 H)
２）1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
窒素雰囲気下、4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（４００  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４.０  ｍＬ）溶液に、氷-塩浴冷却下、イソプロピルマグネシウム 塩化物（４．２１  ｍＬ、１．０  Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、２時間攪拌した。氷-塩浴冷却下、反応液に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（７８３  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０  ｍＬ）溶液を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８:１２〜２５：７５）にて精製し、表題化合物（４２０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (s, 12 H) 2.92 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.07 - 3.14 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 7.23 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H)；MS (ESI pos.) m/z : 381 [M+H]+
３）4-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
窒素雰囲気下、4-ヨード-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-イミダゾール（７３３  ｍｇ）、 1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（４００  ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２１  ｍｇ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（２．４  ｍＬ）、エタノール（１.６  ｍＬ）及びトルエン（２．４  ｍＬ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜４：９６、及びシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、表題化合物（３０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.98 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.21 (br. s., 2 H) 3.59 - 3.63 (m, 3 H) 6.96 (s, 1 H) 7.19 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.64 (s, 1 H) ；MS (ESI pos.) m/z : 321 [M+H]+【０２６４】
製造例３７  エチル5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
窒素雰囲気下、エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（３００  ｍｇ）、2-クロロ-5-フルオロピリジン（３２２  ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（３７  ｍｇ）、炭酸セシウム（７９７  ｍｇ）、rac-2-(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（６５  ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（１６  ｍＬ）の混合物を１００  ℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、セライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０:５０）にて精製し、表題化合物（１４９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.29 (q, J=7.18 Hz, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 6.75 (dd, J=9.67, 3.52 Hz, 1 H) 7.36 (ddd, J=9.12, 7.58, 3.08 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.01 (d, J=3.08 Hz, 1 H)； MS (ESI pos.) m/z: 280 [M+H]+【０２６５】
同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 262 [M+H]+【０２６６】
製造例３８  エチル 1-メチル-5-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２．００  ｇ）のクロロホルム（１１  ｍＬ）溶液に室温にてジヒドロピラン（２．００  ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（４１  ｍｇ）を加え２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜４０：６０）にて精製し、表題化合物（２．９０  ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z: 269 [M+H]+【０２６７】
製造例３９  3-{5-[5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
１）3-{5-[5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
3-(5-{1-メチル-5-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド（８２４  ｍｇ）のメタノール（２０  ｍＬ）溶液に、室温にてｐ−トルエンスルホン酸（３７  ｍｇ）を加え一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に水（５  ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３  ｍＬ）を加え３０分間した後、固体をろ取し、表題化合物（５０１  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.95 (s, 3 H) 4.99 (d, J=3.67 Hz, 2 H) 5.54 (br. s., 1 H) 7.53 (br. s., 2 H) 7.78 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.99 - 8.03 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.25 (dt, J=7.79, 1.38 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=1.60 Hz, 1 H)
２）3-{5-[5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
3-{5-[5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド（８００  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２  ｍＬ）懸濁液に、氷浴冷却下、三臭化リン（１１３  μＬ）を加え１時間攪拌した後、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧下留去した。固体をろ取し、水にて洗浄して表題化合物（９０９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.95 (s, 3 H) 5.20 (s, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.79 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=7.79, 0.92 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.27 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)【０２６８】
製造例４０  2-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル 4-スルファモイルベンゾアート
１）N-メトキシ-N,1-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
エチル 1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（５００  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５  ｍＬ）溶液に、室温にてＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７４３  ｍｇ）を加えた。反応懸濁液に０  ℃以下にてイソプロピルマグネシウムクロリド (６．８０  ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、−１５  ℃に冷却した後、徐々に室温に戻しながら１．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５  ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜３０：７０）にて精製し、表題化合物（４５８  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 342 [M-H]-
２）1-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン
N-メトキシ-N,1-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（４５８  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０  ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下、メチルマグネシウムブロミド (５．０  ｍＬ、１．０６Ｍテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、５分間攪拌した後、室温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｍ  塩化水素水溶液及び水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して、表題化合物（４０４  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 297 [M-H]-
３）2-ブロモ-1-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン
臭化銅（II）（４５４  ｍｇ）の酢酸エチル（４．０  ｍＬ）懸濁液に、1-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン（３３７  ｍｇ）のクロロホルム（４．０  ｍＬ）溶液を滴下した後、３時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜４０：６０）にて精製し、表題化合物（２８１  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
４）2-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル 3-スルファモイルベンゾアート
2-ブロモ-1-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン（１５０  ｍｇ）のアセトン（４．０  ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（８３  μＬ）、3-スルファモイル安息香酸（５０  ｍｇ）を加え一晩攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜４０：６０）にて精製し、表題化合物（１４０  ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI neg.) m/z : 496 [M-H]-【０２６９】
同様にして以下の化合物を合成した。
2-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル 3-スルファモイルベンゾアート
MS (ESI pos.) m/z: 449 [M+H]+【０２７０】
製造例４１  5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドイル クロリド
１）(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール 
窒素雰囲気下、エチル5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（１．００  ｇ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液に氷浴冷却下、水素化アルミニウムリチウム（１３６  ｍｇ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液及び無水硫酸ナトリウムを加えた。不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、表題化合物（６６０  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 238 [M+H]+
２）5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール（６６０  ｍｇ）のクロロホルム（８．３  ｍＬ）溶液に、室温にて二酸化マンガン（１．２１  ｇ）を加え、６４時間攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、表題化合物（１８０  ｍｇ）を無色固体として得た。
３）1-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ヒドロキシメタンイミン
5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（１８０  ｍｇ）、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５６  ｍｇ）及びメタノール（１．０  ｍＬ）の混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応液を水に加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１６０  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+
４）5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドイル クロリド
1-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ヒドロキシメタンイミン（１２４  ｍｇ）の四塩化炭素／クロロホルム（２．４  ｍＬ、１：１）溶液に、室温にて次亜塩素酸tert-ブチル（５４  ｍｇ）の四塩化炭素（０．４０  ｍＬ）溶液を加え、２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（１２０  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 285 [M+H]+【０２７１】
製造例４２  1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド
エチル 1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（１５０  ｍｇ）、ヒドラジン一水和物（２３  ｍｇ）及びメタノール（４．６  ｍＬ）の混合物を８０  ℃オイルバス中にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、表題化合物（１４０  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 315 [M+H]+【０２７２】
製造例４３  2,2-ジメチルプロピル 4-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホナート
窒素雰囲気下、3-[(2,2-ジメチルプロポキシ)スルホニル]安息香酸（２００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０  ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１８  ｍｇ）を加え、３０  ℃にて２時間撹拌した。反応混合物に製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドアミド（２００  ｍｇ）を加え、８０  ℃にて１７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９６：４）にて精製した。得られた固体をヘキサンにて洗浄し、表題化合物（２００  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 (s, 9 H) 3.75 (s, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 5.64 (s, 2 H) 7.13 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H)【０２７３】
実施例１  4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド【０２７４】
【化５２】
2012020820.tif 000054
製造例２４で得られた4-({2-[(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド（２２  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０  ｍＬ）溶液にＢｕｒｇｅｓｓ試薬（３１  ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液に更にＢｕｒｇｅｓｓ試薬（３１  ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、表題化合物（４．２  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 7.41 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.52 (br. s., 2 H) 7.56 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.99 - 8.02 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.16 - 8.22 (m, 2 H); MS (ESI neg.) m/z : 476 [M-H]-【０２７５】
実施例２  3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド【０２７６】
【化５３】
2012020820.tif 000055
実施例１と同様の手法を用いて、製造例２４で得られた3-({2-[(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド（６４  ｍｇ）より、表題化合物（１６  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 7.41 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.25 Hz, 4 H) 7.80 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.97 - 8.05 (m, 2 H) 8.20 (dt, J=8.02, 1.26 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=1.60 Hz, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 476 [M-H]-【０２７７】
実施例３  4-[3-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド【０２７８】
【化５４】
2012020820.tif 000056
窒素雰囲気下、４−カルボキシベンゼンスルホンアミド（１６１  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０  ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２  ｍｇ）を加え、３０  ℃にて２時間撹拌した。反応混合物に製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドアミド（２２５  ｍｇ）を加え、８０  ℃にて１７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸（１２  ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９６：４）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル及びクロロホルムにて洗浄し、表題化合物（１８１  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.37 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 7.44 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 4 H) 7.93 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI neg.) m/z : 476 [M-H]-【０２７９】
実施例４  3-[3-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド【０２８０】
【化５５】
2012020820.tif 000057
実施例３と同様の手法を用いて、３−カルボキシベンゼンスルホンアミド（１６１  ｍｇ）及び製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドアミド（２５０  ｍｇ）より、表題化合物（２０２  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=8.30 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 7.48 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 4 H) 7.89 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.15 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 476 [M-H]-【０２８１】
実施例５  3-(1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド【０２８２】
【化５６】
2012020820.tif 000058
窒素雰囲気下、製造例１９で得られた4-ヨード-1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール（８０  ｍｇ）、ベンゼンスルホンアミド−３−ボロン酸ピナコールエステル（６１  ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２１  ｍｇ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（０．８０  ｍＬ）、エタノール（０．６０  ｍＬ）及びトルエン（０．８０  ｍＬ）の混合物を１００  ℃にて１６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜０：１０）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物（４０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.95 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.14 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.81 (br. s, 2 H) 7.13 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 3 H) 7.62 - 7.72 (m, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 1 H) 7.92 - 8.06 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+【０２８３】
実施例６  4-(1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド【０２８４】
【化５７】
2012020820.tif 000059
実施例５と同様の手法を用いて、製造例１９で得られた4-ヨード-1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール（９０  ｍｇ）及びベンゼンスルホンアミド−４−ボロン酸ピナコールエステル（６９  ｍｇ）より、表題化合物（１４  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.90 - 3.00 (m, 2 H) 3.14 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.75 (br. s, 2 H) 7.13 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=3.21 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.97 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+【０２８５】
実施例７  3-[5-(1-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチニル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０２８６】
【化５８】
2012020820.tif 000060
製造例３２で得られた3-[5-(5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（１５０  ｍｇ）、2-エチニル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（１１９  ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３  ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（２４  ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１００  ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（２．０  ｍＬ）の混合物を、１００  ℃にて１６時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製し、表題化合物（６７  ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.13 (s, 3 H) 7.55 (br. s, 2 H) 7.83 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 2 H) 8.30 (dt, J=7.79, 1.38 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J=8.48, 2.06 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.10 - 9.17 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : ４７５ [M+H]+【０２８７】
実施例８  3-[5-(1-メチル-5-{2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０２８８】
【化５９】
2012020820.tif 000061
水素雰囲気下、実施例７で得られた3-[5-(1-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチニル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（１６  ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（８  ｍｇ）及びトルエン（３．２  ｍＬ）の混合物を室温にて４０時間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＴＬＣ（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（１．０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 3.29 - 3.32 (m, 2 H) 3.62 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.90 (br. s, 2 H) 7.45 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.02, 2.06 Hz, 1 H) 8.01 - 8.14 (m, 2 H) 8.26 (dd, J=7.79, 1.38 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 479 [M+H]+【０２８９】
実施例９  3-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド【０２９０】
【化６０】
2012020820.tif 000062
製造例３２で得られた3-{5-[5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド（８１  ｍｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸（６１  ｍｇ）及びテトラヒドロフラン/水（３．０  ｍＬ、１０：１）の混合物を８０  ℃にて４時間撹拌した。反応液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた淡黄色固体（７１．０  ｍｇ）、4-(トリフルオロメチル)アニリン（５１．５  ｍｇ）及びエタノール/酢酸（１０  ｍＬ、１０：１）の混合物を室温にて１時間撹拌した。氷浴冷却下、反応液に水素化シアノホウ素ナトリウム（２６．８  ｍｇ）を加えた後、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製した後、目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（８．２  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 4.91 (d, J=5.04 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.92 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.54 (br. s., 2 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) 8.03 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.21 - 8.24 (m, 2 H) 8.50 (s, 1 H)；MS (ESI pos.) m/z : 479 [M+H]+【０２９１】
実施例１０  3-[2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド【０２９２】
【化６１】
2012020820.tif 000063
窒素雰囲気下、製造例３３で得られた2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート（８６  ｍｇ）、ベンゼンスルホンアミド−３−ボロン酸ピナコールエステル（７８  ｍｇ）、トルエン（０．４５  ｍＬ）、エタノール（０．４５  ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１  ｍｇ）および２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（０．１８  ｍＬ）の混合物を８０  ℃にて３．５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）にて精製した。得られた固体をクロロホルムにて洗浄し、表題化合物（５６  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.01 (t, J=8.02 Hz, 2 H) 3.37 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 7.41 (br. s., 2 H) 7.50 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 3 H) 7.78 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.99 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) ；MS (ESI neg.) m/z : 475 [M-H]-【０２９３】
実施例１１  ４-[2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド【０２９４】
【化６２】
2012020820.tif 000064
実施例１０と同様の手法を用いて、2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート（１００  ｍｇ）及びベンゼンスルホンアミド−４−ボロン酸ピナコールエステル（９０  ｍｇ）より、表題化合物（５０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=8.02 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 7.35 (s, 2 H) 7.45 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.85 - 7.90 (m, 3 H) 7.96 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.66 (s, 1 H) ；MS (ESI neg.) m/z : 475 [M-H]-【０２９５】
実施例１２  3-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０２９６】
【化６３】
2012020820.tif 000065
製造例３４で得られた3-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（１４８  ｍｇ）のエタノール（１２．６  ｍＬ）溶液に３Ｍ  塩化水素水溶液（４．２  ｍＬ）を加え、８０  ℃にて３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた固体を水及びエタノールから再結晶して、表題化合物(８０  ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.10 (t, J=8.02 Hz, 2 H) 3.30 - 3.35 (m, 2 H) 7.45 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.79 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 462 [M-H]-【０２９７】
実施例１３  ４-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０２９８】
【化６４】
2012020820.tif 000066
実施例１２と同様の手法を用いて、製造例３５で得られた4-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（３１９  ｍｇ）より、表題化合物（１３５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.11 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 3.31 - 3.40 (m, 2 H) 7.36 - 7.48 (m, 3 H) 7.51 (s, 2 H) 7.59 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.01 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.20 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI neg.) m/z : 462 [M-H]-【０２９９】
実施例１４  2,2-ジメチルプロピル 4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホナート【０３００】
【化６５】
2012020820.tif 000067
窒素雰囲気下、製造例３１で得られた1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１．００  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０  ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（６５０  ｍｇ）を加え、３０  ℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に製造例２７で得られた2,2-ジメチルプロピル 4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート（１．０６  ｇ）を加え、８０  ℃にて６０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９８：２）及び逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製した後、目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（７００  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.84 (m, 9 H) 2.98 - 3.05 (m, 2 H) 3.38 - 3.44 (m, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 7.40 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 8.12 (s, 2 H) 8.26 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 549 [M+H]+【０３０１】
実施例１５  4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸【０３０２】
【化６６】
2012020820.tif 000068
実施例１４で得られた2,2-ジメチルプロピル 4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホナート（７００  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７．０  ｍＬ）溶液に酢酸（７．０  ｍＬ）及び４８％臭化水素酸水溶液（３．５  ｍＬ）を加え、９０  ℃にて６０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え室温にて撹拌した後、析出物を濾取し、表題化合物（１２０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.06 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.42 - 3.47 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.96 (br. s., 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.77 - 7.84 (m, 2 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 477 [M-H]-【０３０３】
実施例１６  3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸【０３０４】
【化６７】
2012020820.tif 000069
窒素雰囲気下、製造例３１で得られた1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（５００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５  ｍＬ）溶液に、室温にてヘキサフルオロリン酸ウロニウム  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（９６０  ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５７０  μＬ）及び製造例２８で得られた2,2-ジメチルプロピル 3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート（７２０  ｍｇ）を加え６時間撹拌した後、８５  ℃にて１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸（４．０  ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（７９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (t, J=8.02 Hz, 2 H) 3.37 - 3.43 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.48 - 7.56 (m, 3 H) 7.68 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 477 [M-H]-【０３０５】
実施例１７  4-({3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}スルホニル)モルホリン【０３０６】
【化６８】
2012020820.tif 000070
窒素雰囲気下、実施例１６で得られた3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸（５０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５  ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下、塩化チオニル（６２  ｍｇ）を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０  ｍＬ）に溶解した。氷浴冷却下、反応液にモルホリン（１００  μＬ）を滴下した後、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（２６  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 - 2.96 (m, 4 H) 3.06 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.59 - 3.67 (m, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 7.47 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.38 (d, J=7.79 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 548 [M+H]+【０３０７】
実施例１８  3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３０８】
【化６９】
2012020820.tif 000071
窒素雰囲気下、製造例３１で得られた1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４  ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（８２  ｍｇ）を加え、３０  ℃にて２時間撹拌した。反応混合物に製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド（１０８  ｍｇ）を加え、８０  ℃にて２１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸（５．０  ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９８：２）にて精製した。得られた固体をクロロホルムにて洗浄し、表題化合物（６５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.00 - 3.05 (m, 2 H) 3.39 - 3.44 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.46 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.55 (br. s, 2 H) 7.60 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.79 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.22 (dt, J=7.79, 1.40 Hz, 1 H) 8.50 (t, J=1.60 Hz, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 476 [M-H]-【０３０９】
実施例１８と同様の手法を用いて、表１−１から表１−８に記載した実施例１９から実施例６１の化合物を得た。【０３１０】
【表１−１】
2012020820.tif 000072
【０３１１】
【表１−２】
2012020820.tif 000073
【０３１２】
【表１−３】
2012020820.tif 000074
【０３１３】
【表１−４】
2012020820.tif 000075
【０３１４】
【表１−５】
2012020820.tif 000076
【０３１５】
【表１−６】
2012020820.tif 000077
【０３１６】
【表１−７】
2012020820.tif 000078
【０３１７】
【表１−８】
2012020820.tif 000079
【０３１８】
実施例１９  4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例２０  4-(5-{1-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２１  3-(5-{1-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２２  4-(5-{2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２３  3-(5-{2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２４  4-{5-[1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例２５  3-{5-[1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例２６  4-{5-[1'-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例２７  3-{5-[1'-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例２８  4-{5-[1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例２９  3-{5-[1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例３０  N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３１  N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３２  5-{5-[1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-アミン
実施例３３  3-(5-{1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例３４  3-[5-(1,3-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３５  N-{3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}メタンスルホンアミド
実施例３６  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３７  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３８  4-[5-(1-メチル-5-{2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３９  3-[5-(1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例４０  4-[5-(1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例４１  3-{5-[1-(フルオロメチル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例４２  4-{5-[1-(フルオロメチル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例４３  4-(5-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例４４  3-(5-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例４５  4-(5-{5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例４６  3-(5-{5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例４７  3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]アニリン
実施例４８  3-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例４９  4-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５０  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例５１  3-(5-{1-メチル-5-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５２  4-(5-{1-メチル-5-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５３  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例５４  4-(5-{1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５５  4-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５６  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例５７  4-(5-{5-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５８  N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５９  4-(5-{5-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例６０  4-(5-{5-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例６１  4-[5-(1-メチル-5-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３１９】
実施例６２  N,N-ビス[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３２０】
【化７０】
2012020820.tif 000080
窒素雰囲気下、実施例１８で得られた3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（１０  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０  ｍＬ）溶液に、室温にてＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（３．７  ｍｇ）及び（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（２５  ｍｇ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液をＴＬＣ（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝４：１）にて精製し、表題化合物（１．６  ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.24 (br. s., 12 H) 2.57 (br. s., 4 H) 3.08 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.34 (t, J=7.1 Hz, 4 H) 3.39 - 3.45 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.66 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.33 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 8.63 (t, J=1.6 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 620 [M+H]+【０３２１】
実施例６４  N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド  塩酸塩【０３２２】
【化７１】
2012020820.tif 000081
実施例３１で得られたN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（５００  ｍｇ）の酢酸エチル（５.０  ｍＬ）溶液に、室温にて４Ｍ  塩化水素/酢酸エチル溶液（２７０  μＬ）を加え、２時間撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（５２５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 (s, 6 H) 3.01 - 3.06 (m, 2 H) 3.09 - 3.17 (m, 4 H) 3.40 - 3.46 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 7.42 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.17 - 8.26 (m, 3 H) 9.80 - 9.94 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 549 [M+H]+【０３２３】
実施例６５  3-(5-{5-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド【０３２４】
【化７２】
2012020820.tif 000082
製造例２１で得られたエチル5-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２３０  ｍｇ）のエタノール（２．０  ｍＬ）溶液に製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド（２００  ｍｇ）及びナトリウムメトキシド（２２０  μL、２８％メタノール溶液）を加え、マイクロウェーブ照射下１５０  ℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製した後、目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた固体をクロロホルムにて洗浄して、表題化合物（４１  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.00 (s, 3 H) 5.66 (s, 2 H) 7.15 (d, J=9.17 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=9.20 Hz, 2 H) 7.53 (br. s., 2 H) 7.77 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 444 [M-H]-【０３２５】
実施例６５と同様の手法を用いて、表２−１から表２−２に記載した実施例６６から実施例７３の化合物を得た。【０３２６】
【表２−１】
2012020820.tif 000083
【０３２７】
【表２−２】
2012020820.tif 000084
【０３２８】
実施例６６  3-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例６７  3-{5-[1-メチル-5-(フェノキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例６８  3-(5-{5-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例６９  3-[5-(1-メチル-5-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例７０  3-(5-{5-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホン酸
実施例７１  3-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホン酸
実施例７２  3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例７３  N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド【０３２９】
実施例７４  4-[4-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３３０】
【化７３】
2012020820.tif 000085
酸素雰囲気下、製造例３６で得られたエチル 4-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（３０  ｍｇ）、ベンゼンスルホンアミド−４−ボロン酸ピナコールエステル（５３  ｍｇ）、ジ−μ−ヒドロキソ−ビス〔（N，N，N'，N'−テトラメチルエチレンジアミン）銅（II）〕クロリド（４.４  ｍｇ）及びクロロホルム（０.４  ｍＬ）の混合物を室温にて６４時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、セライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＴＬＣ｛（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝９：１）及び（ＮＨシリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝９：１）｝にて精製した。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄して表題化合物（４  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 3.00 (t, J=7.11 Hz, 2 H) 3.27 - 3.37 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 7.23 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.72 - 7.81 (m, 2 H) 7.97 - 8.09 (m, 2 H) 8.24 (d, J=1.38 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+【０３３１】
実施例６５と同様の手法を用いて、表３−１から表３−１０に記載した実施例７５から実施例１２９の化合物を得た。【０３３２】
【表３−１】
2012020820.tif 000086
【０３３３】
【表３−２】
2012020820.tif 000087
【０３３４】
【表３−３】
2012020820.tif 000088
【０３３５】
【表３−４】
2012020820.tif 000089
【０３３６】
【表３−５】
2012020820.tif 000090
【０３３７】
【表３−６】
2012020820.tif 000091
【０３３８】
【表３−７】
2012020820.tif 000092
【０３３９】
【表３−８】
2012020820.tif 000093
【０３４０】
【表３−９】
2012020820.tif 000094
【０３４１】
【表３−１０】
2012020820.tif 000095
【０３４２】
実施例７５  3-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例７６  3-(5-{5-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例７７  3-(5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例７８  3-{5-[1-メチル-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例７９  3-(5-{5-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８０  4-(5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８１  3-[5-(5-{[(6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例８２  3-(5-{1-メチル-5-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８３  3-(5-{5-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８４  3-(5-{5-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８５  N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例８６  3-[5-(1-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例８７  3-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホン酸
実施例８８  3-[5-(5-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例８９  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例９０  3-[5-(5-{[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例９１  3-[5-(5-{[(6-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例９２  5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例９３  3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例９４  3-[5-(5-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例９５  5-フルオロ-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例９６  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例９７  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例９８  2-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例９９  2-メチル-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例１００  2-メチル-5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例１０１  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェノール
実施例１０２  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2(1H)-オン
実施例１０３  5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリミジン-2-アミン
実施例１０４  5-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例１０５  2-メトキシ-5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例１０６  N-メチル-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例１０７  4-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例１０８  N-メチル-5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例１０９  3-(3-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１１０  3-[5-(5-{[(4-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１１１  3-[5-(5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１１２  3-(4-メトキシフェニル)-5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１１３  5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１１４  4-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン
実施例１１５  5-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン
実施例１１６  3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-(プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１１７  N-エチル-3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１１８  3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１１９  6-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例１２０  3-[5-(1-メチル-5-{[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２１  3-[5-(5-{[(6-シアノピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２２  3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１２３  3-[5-(5-{[(2-メトキシピリミジン-4-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４  3-{5-[1-メチル-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１２５  3-[5-(1-メチル-5-{[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２６  4-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１２７  N-エチル-4-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２８  3-[5-(1-メチル-5-{[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２９  2-メトキシ-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン【０３４３】
実施例３と同様の手法を用いて、表４−１から表４−３に記載した実施例１３０から実施例１４５の化合物を得た。【０３４４】
【表４−１】
2012020820.tif 000096
【０３４５】
【表４−２】
2012020820.tif 000097
【０３４６】
【表４−３】
2012020820.tif 000098
【０３４７】
実施例１３０  3-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１３１  4-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１３２  4-(5-{5-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１３３  4-{5-[1-メチル-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１３４  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸
実施例１３５  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸
実施例１３６  5-フルオロ-2-[(1-メチル-4-{3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１３７  4-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１３８  3-[3-(5-{[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１３９  3-(3-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１４０  4-(3-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１４１  4-[3-(5-{[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１４２  3-[5-(1,3-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１４３  5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピラジン-2-アミン
実施例１４４  5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2(1H)-オン
実施例１４５  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリミジン-2-アミン【０３４８】
実施例１４６  N-メチル-3-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド【０３４９】
【化７４】
2012020820.tif 000099
窒素雰囲気下、製造例３１で得られた1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（９５  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０  ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１３  ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-3-(メチルスルファモイル)ベンゼンカルボキシミドアミド（１０３  ｍｇ）を加え、室温にて３５分間、１１０  ℃にて１３時間及び１３０  ℃にて３時間撹拌した。反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧ  II、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製した後、目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄して、表題化合物（９７  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 5.86 (s, 2 H) 6.89 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.05 - 7.08 (m, 1 H) 7.67 (br. s, 1 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H) 7.81 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H) 8.20 - 8.23 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 8.38 - 8.40 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 427 [M+H]+【０３５０】
実施例１４６と同様の手法を用いて、表５−１から表５−５に記載した実施例１４７から実施例１７１の化合物を得た。【０３５１】
【表５−１】
2012020820.tif 000100
【０３５２】
【表５−２】
2012020820.tif 000101
【０３５３】
【表５−３】
2012020820.tif 000102
【０３５４】
【表５−４】
2012020820.tif 000103
【０３５５】
【表５−５】
2012020820.tif 000104
【０３５６】
実施例１４７  N-エチル-3-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１４８  5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１４９  3-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホン酸
実施例１５０  3-(3-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１５１  4-(3-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１５２  4-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリジン
実施例１５３  3-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリジン
実施例１５４  2-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリジン
実施例１５５  2-クロロ-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例１５６  2-クロロ-5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例１５７  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェノール
実施例１５８  3-(5-{1-メチル-5-[(ピリミジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１５９  3-[3-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１６０  4-[3-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１６１  3-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１６２  3-(2-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１６３  3-{5-[1-メチル-5-({[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１６４  4-[5-(5-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１６５  4-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１６６  4-[5-(1-メチル-5-{[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１６７  4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１６８  6-({1-メチル-4-[3-(4-スルファモイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}メトキシ)ピリジン-3-カルボキサミド
実施例１６９  4-[5-(5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１７０  3-(5-{5-[2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１７１  4-(5-{5-[2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド【０３５７】
実施例１７２  3-(5-{5-[(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド【０３５８】
【化７５】
2012020820.tif 000105
窒素雰囲気下、製造例３９で得られた3-{5-[5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド（１００  ｍｇ）、 4-フルオロ-3-メトキシフェノール（４３  ｍｇ）、炭酸カリウム（４２  ｍｇ）及びアセトン（１．２  ｍＬ）の混合物を６５  ℃にて１２時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９０：１０）にて精製した。得られた固体をクロロホルムにて洗浄し、表題化合物（１９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 5.67 (s, 2 H) 6.65 - 6.71 (m, 1 H) 6.89 - 6.93 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.56 (br. s., 2 H) 7.79 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 8.20 - 8.25 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.49 - 8.52 (m, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 458 [M-H]-【０３５９】
実施例１７２と同様の手法を用いて、表６−１から表６−２に記載した実施例１７３から実施例１８２の化合物を得た。【０３６０】
【表６−１】
2012020820.tif 000106
【０３６１】
【表６−２】
2012020820.tif 000107
【０３６２】
実施例１７３  3-[5-(5-{[(6-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１７４  3-(5-{1-メチル-5-[(4-オキソピリジン-1(4H)-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１７５  3-(5-{5-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１７６  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１７７  N,N-ジメチル-4-({1-メチル-4-[3-(3-スルファモイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}メトキシ)ベンズアミド
実施例１７８  メチル4-({1-メチル-4-[3-(3-スルファモイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}メトキシ)ベンゾアート
実施例１７９  3-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-3-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１８０  3-[5-(1-メチル-5-{[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１８１  3-(5-{5-[(3-シアノフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１８２  3-[5-(5-{[3-(ジメチルアミノ)フェノキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３６３】
実施例１８３  3-[5-(5-{[(2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３６４】
【化７６】
2012020820.tif 000108
窒素雰囲気下、製造例３９で得られた3-{5-[5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド（１００  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０  ｍＬ）懸濁液に、氷浴冷却下にて６０％水素化ナトリウム（３６  ｍｇ）を加え５分間撹拌した。氷浴冷却下、反応懸濁液に２，４−ジクロロピリミジン（４４  ｍｇ）を加え１０分間攪拌した後、室温にて２時間攪拌した。反応液に室温にて２，４−ジクロロピリミジン（４４  ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え溶媒を減圧下留去した後、残渣に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール（９/１）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー｛（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜５：９５）及び（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９０：１０）｝にて精製し、表題化合物（４１  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.06 (s, 3 H) 5.97 (s, 2 H) 7.08 (d, J=5.96 Hz, 1 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.78 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.02 - 8.05 (m, 1 H) 8.15 - 8.17 (m, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.47 - 8.52 (m, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 448 [M+H]+【０３６５】
実施例１８３と同様の手法を用いて、表７に記載した実施例１８４から実施例１８６の化合物を得た。【０３６６】
【表７】
2012020820.tif 000109
【０３６７】
実施例１８４  3-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１８５  5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-アミン
実施例１８６  4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-アミン【０３６８】
実施例１と同様の手法を用いて、表８に記載した実施例１８７から実施例１９１の化合物を得た。【０３６９】
【表８】
2012020820.tif 000110
【０３７０】
実施例１８７  3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１８８  4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１８９  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１９０  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１９１  3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３７１】
実施例５と同様の手法を用いて、表９に記載した実施例１９２から実施例１９５の化合物を得た。【０３７２】
【表９】
2012020820.tif 000111
【０３７３】
実施例１９２  3-(5'-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1'-メチル-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１９３  4-(5'-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1'-メチル-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１９４  3-(5'-{[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1'-メチル-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１９５  4-(5'-{[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1'-メチル-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド【０３７４】
実施例１９６
4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド  【０３７５】
【化７７】
2012020820.tif 000112
実施例１７と同様の手法を用いて、実施例１５で得られた4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸（６７  ｍｇ）及び1-(2-アミノエチル)ピロリジン（８０  ｍｇ）より、表題化合物（２６  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 2.05 (m, 4 H) 2.98 - 3.17 (m, 6 H) 3.22 - 3.27 (m, 2 H) 3.42 - 3.49 (m, 2 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 7.42 - 7.49 (m, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 2 H) 8.04 - 8.08 (m, 2 H) 8.12 - 8.14 (m, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 1 H) 8.24 - 8.31 (m, 2 H) 9.69 - 9.80 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 575 [M+H]+【０３７６】
実施例７４と同様の手法を用いて、表１０に記載した実施例１９７及び実施例１９８の化合物を得た。【０３７７】
【表１０】
2012020820.tif 000113
【０３７８】
実施例１９７  4-[4-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１９８  3-[4-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３７９】
実施例１０と同様の手法を用いて、表１１に記載した実施例１９９及び実施例２００の化合物を得た。【０３８０】
【表１１】
2012020820.tif 000114
【０３８１】
実施例１９９  3-[2-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例２００  4-[2-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３８２】
実施例２０１
4-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホン酸  【０３８３】
【化７８】
2012020820.tif 000115
実施例１５と同様の手法を用いて、製造例４３で得られた2,2-ジメチルプロピル4-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホナート（１００  ｍｇ）より、表題化合物（４０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 5.69 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.78 - 7.82 (m, 2 H) 8.02 - 8.08 (m, 3 H); MS (ESI neg.) m/z : 479 [M-H]-【０３８４】
実施例２０２
3-[4-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３８５】
【化７９】
2012020820.tif 000116
製造例４０で得られた2-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル 3-スルファモイルベンゾアート（１１４  ｍｇ）及びアセトアミド（１５０  ｍｇ）の酢酸エチル（１．３  ｍＬ）溶液に、ボロントリフルオリド - エチルエーテル コンプレックス（１１２  μＬ）を加え、１３０  ℃にて１日間撹拌した。反応液にアセトアミド（７５  ｍｇ）及びボロントリフルオリド - エチルエーテル コンプレックス（５６  μＬ）を加え１３０  ℃にて２日間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧ  II、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製した後、目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（１８  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 5.66 (s, 2 H) 6.92 (dd, J=9.08, 3.30 Hz, 1 H) 7.49 (br. s, 2 H) 7.65 - 7.73 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.92 (dt, J=8.05, 1.34 Hz, 1 H) 8.08 (dt, J=7.74, 1.29 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+【０３８６】
実施例２０３
3-[4-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３８７】
【化８０】
2012020820.tif 000117
製造例４０で得られた2-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル 3-スルファモイルベンゾアート（１１０  ｍｇ）、酢酸アンモニウム（７６７  ｍｇ）及び酢酸（４．４  ｍＬ）の混合物を１５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）、（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）及び（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧII、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製した。目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（２．５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 5.62 (s, 2 H) 7.27 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.50 (br. s., 2 H) 7.66 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.69 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 477 [M-H]-【０３８８】
実施例２０４
3-[3-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2-オキサゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３８９】
【化８１】
2012020820.tif 000118
製造例４１で得られた5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドイルクロリド（６０  ｍｇ）、３−エチニルベンゼンスルホンアミド（４２  ｍｇ）、トルエン（１．０  ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．０  ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（５９  μＬ）を加え、６０  ℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物（２８  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.02 (s, 3 H) 4.71 - 5.07 (m, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 6.70 - 6.79 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.30 - 7.47 (m, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.95 - 8.08 (m, 3 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+【０３９０】
実施例２０５
4-[3-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2-オキサゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３９１】
【化８２】
2012020820.tif 000119
実施例２０４と同様の手法を用いて、製造例４１で得られた5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドイル クロリド（６０  ｍｇ）及び４−エチニルベンゼンスルホンアミド（４２  ｍｇ）より、表題化合物（５７  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 5.65 (s, 2 H) 6.84 - 7.01 (m, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.63 - 7.77 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 3 H) 8.03 (m, J=8.30 Hz, 2 H) 8.12 - 8.20 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+【０３９２】
実施例２０６
3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３９３】
【化８３】
2012020820.tif 000120
製造例４２で得られた1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド（７０  ｍｇ）及び3-スルファモイルベンゼンカルボキシミド酸メチル（９５  ｍｇ）のイソプロパノール（１．５  ｍＬ）溶液をマイクロウェーブ照射下、１５０  ℃にて１時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）にて精製した。得られた固体をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（８．０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 5.81 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.43 (s, 2 H) 7.64 (d, J=8.67 Hz, 3 H) 7.77 - 7.88 (m, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 479 [M+H]+【０３９４】
実施例２０７
3-[1-メチル-5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０３９５】
【化８４】
2012020820.tif 000121
１）N,1-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド
製造例３１で得られた1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（３００  ｍｇ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９６  ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（３．０  ｍＬ）の混合物を室温にて３０分間攪拌した。室温にて反応液にメチルヒドラジン（４７  ｍｇ）を加え、１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、表題化合物（３２８  ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
２）3-[1-メチル-5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６と同様の手法を用いて、N,1-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド（６０  ｍｇ）及び3-スルファモイルベンゼンカルボキシミド酸メチル（１３１  ｍｇ）より、表題化合物（１０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 3.02 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=7.43 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 7.20 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=7.84 Hz, 2 H) 7.57 - 7.69 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.94 (d, J=0.83 Hz, 1 H) 8.12 - 8.29 (m, 1 H) 8.52 - 8.65 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 491 [M+H]+【０３９６】
実施例２０８
N-{4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド【０３９７】
【化８５】
2012020820.tif 000122
実施例１５５で得られた2-クロロ-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン（４５  ｍｇ)、アセトアミド（１２  ｍｇ）、酢酸パラジウム（２．３  ｍｇ）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル （４．９  ｍｇ)、炭酸セシウム（７４  ｍｇ）及びジオキサン（２．０  ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下１５０  ℃にて３０分間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧII、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製した。目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（４．２  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 5.65 - 5.77 (m, 2 H) 7.22 - 7.34 (m, 2 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 8.26 (s, 1H) 8.40 - 8.49 (m, 1 H) 8.66 - 8.76 (m, 1 H) 10.72 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+【０３９８】
実施例２０９
N-{5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド【０３９９】
【化８６】
2012020820.tif 000123
実施例２０８と同様の手法を用いて、実施例１５６で得られた2-クロロ-5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン（４２  ｍｇ）より 表題化合物（３．５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 5.73 (s, 2 H) 7.23 - 7.40 (m, 4 H) 7.69 (s, 2 H) 8.11 - 8.36 (m, 2 H) 8.69 - 9.01 (m, 1 H)
10.80 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+【０４００】
実施例２１０
3-[5-(5-{[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０４０１】
【化８７】
2012020820.tif 000124
実施例８８で得られた3-[5-(5-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（１６２  ｍｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) （３８  ｍｇ）、シアン化銅（Ｉ）（５０  ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下１８０  ℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に室温にてシアン化銅（Ｉ）（５０  ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下１８０  ℃にて１時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液に水を加え、クロロホルム／メタノール（９/1）にて３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧII、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）及びＮＨシリカゲルプレート（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製して、表題化合物（５．０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (s, 3 H) 5.92 (s, 2 H) 7.07 (dd, J=8.71, 0.92 Hz, 1 H) 7.50 (br. s., 2 H) 7.74 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.97 - 8.02 (m, 1 H) 8.10 (dt, J=7.79, 1.38 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 436 [M-H]-【０４０２】
実施例２１１
4-[5-(5-{[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０４０３】
【化８８】
2012020820.tif 000125
実施例１６８で得られた6-({1-メチル-4-[3-(4-スルファモイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}メトキシ)ピリジン-3-カルボキサミド（１００  ｍｇ)にオキシ塩化リン（１．０  ｍＬ）を加え、１００  ℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に氷水を加え、炭酸カリウムにて塩基性とした後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜５：９５）にて精製した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物(２１  ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04 (s, 3 H) 5.95 (s, 2 H) 7.11 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.53 (br. s, 2 H) 7.99 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 8.21 - 8.23 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.80 - 8.81 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 438 [M+H]+【０４０４】
実施例２１２
N-(メチルスルホニル)-N-{4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}メタンスルホンアミド【０４０５】
【化８９】
2012020820.tif 000126
実施例８９で得られた4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン（４．０  ｍｇ）のクロロホルム（０．５  ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（５．８  ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（５．５  ｍｇ）を加え３時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧII、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製した。目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（４．１  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.66 (s, 6H) 4.00 (s, 3 H) 5.75 (s, 2 H) 7.31 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=5.00 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.03 (d, J=5.00 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 573 [M+H]+【０４０６】
実施例１４６と同様の手法を用いて、表１２−１から表１２−４に記載した実施例２１３から実施例２３１の化合物を得た。【０４０７】
【表１２−１】
2012020820.tif 000127
【０４０８】
【表１２−２】
2012020820.tif 000128
【０４０９】
【表１２−３】
2012020820.tif 000129
【０４１０】
【表１２−４】
2012020820.tif 000130
【０４１１】
実施例２１３  3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェノール
実施例２１４  3-[5-(5-{[(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例２１５  2-[(1-メチル-4-{3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例２１６  2-[(1-メチル-4-{3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例２１７  N-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド
実施例２１８  5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリミジン-2-アミン
実施例２１９  2-メトキシ-4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン
実施例２２０  3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}アニリン
実施例２２１  4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリミジン-2-アミン
実施例２２２  4-メチル-5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリミジン-2-アミン
実施例２２３  2-[(1-メチル-4-{3-[5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例２２４  5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-3-スルホンアミド
実施例２２５  2-メトキシ-5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン
実施例２２６  2-({4-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル}メトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例２２７  2-メトキシ-3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン
実施例２２８  4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
実施例２２９  5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
実施例２３０  6-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
実施例２３１  3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン【０４１２】
実施例２３２
3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-[2-(メチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド【０４１３】
【化９０】
2012020820.tif 000131
１）{2-[({3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}メチルカルバミン酸  tert-ブチル
実施例１４６と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
２）3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-[2-(メチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
１）で合成した{2-[({3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}メチルカルバミン酸  tert-ブチル（３６１ｍｇ）及びジオキサン（４ｍＬ）の混合物に４M塩化水素／ジオキサン溶液（２．４ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞９に調整し、１０％メタノール−クロロホルム溶液で抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（２００ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.64 - 2.68 (m, 2 H) 3.01 - 3.05 (m, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 5.85 (s, 2 H) 6.75 (dd, J=8.88, 3.51 Hz, 1 H) 7.37 (ddd, J=8.98, 7.53, 2.89 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.27 - 8.31 (m, 1 H) 8.60 (s, 1 H) ; MS (ESI pos.) m/z : 488 [M+H]+【０４１４】
実施例２３３
3-[1-メチル-5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド【０４１５】
【化９１】
2012020820.tif 000132
実施例２０６で得られた3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（２７ｍｇ）、炭酸カリウム（１２ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を試験管に入れ、撹拌下ヨウ化メチル（８．８ｍｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＴＬＣ（シリカゲルプレート、０．５ｍｍ厚＊３枚、クロロホルム：メタノール＝１２：１）にて精製して表題化合物（１１ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 5.66 (s, 2 H) 7.25 (d, J=9.08 Hz, 2 H) 7.41 (s, 2 H) 7.57 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.81 (dt, J=8.05, 1.34 Hz, 1 H) 8.02 (dt, J=7.74, 1.29 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.43 (t, J=1.65 Hz, 1 H) ; MS (ESI pos.) m/z : 493 [M+H]+【０４１６】
実施例２３４
3-[1-メチル-3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド【０４１７】
【化９２】
2012020820.tif 000133
１）tert-ブチル 1-メチル-2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシラート
1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（４００ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（６０８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１５ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物にＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン（２３４ｍｇ）を加えて室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（３９３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
２）N',1-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド塩酸塩
１）で合成したtert-ブチル 1-メチル-2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシラート（１３ｍｇ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合液に４M塩化水素／酢酸エチル溶液（０．３８ｍＬ）を加えて室温にて１時間撹拌した。反応混合物を８０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで洗浄して表題化合物（１０４ｍｇ）を無色固体として得た。
３）3-[1-メチル-3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６と同様の手法を用い、２）で合成したN',1-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド 塩酸塩（１８ｍｇ）及び3-スルファモイルベンゼンカルボキシミド酸メチル（２１ｍｇ）より、表題化合物（１６ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 5.73 (s, 2 H) 7.28 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.47 (br. s., 2 H) 7.64 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.73 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.95 (dt, J=7.84, 1.45 Hz, 1 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H) 8.21 (t, J=1.86 Hz, 1 H) ; MS (ESI pos.) m/z : 493 [M+H]+【０４１８】
実施例２３５
4-[1-メチル-3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド【０４１９】
【化９３】
2012020820.tif 000134
実施例２３４と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 5.72 (s, 2 H) 7.28 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.48 (br. s., 2 H) 7.64 (d, J=9.08 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 4 H) ; MS (ESI pos.) m/z : 493 [M+H]+【０４２０】
試験例１  [35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験（１）
(ラット型代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２）安定発現ＣＨＯ細胞の粗膜画分調製)
ラット型ｍＧｌｕ２受容体安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％  ｐｒｏｌｉｎｅ、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、２ｍＭＬ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（−）で２回洗浄した後、セルスクレ−パ−で剥離し、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、当該懸濁液をテフロン（登録商標）ホモジナイザ−でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、−８０℃で保存した。【０４２１】
（[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験）
上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、８．４μＭ  ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ  ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％  ＢＳＡ）にて希釈した。膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの膜画分に実施例化合物を添加して、３０℃で２０分間インキュベ−ションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度２０μＭ）と[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、上記反応液を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に予め浸したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルタ−上に吸引濾過し、上記フィルタ−を氷冷２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）３００μＬで３回洗浄した。得られたフィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
グルタミン酸非存在下で上記反応を行った場合における[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合とし、グルタミン酸存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合とした。各実施例化合物の様々な濃度における特異的結合阻害率より、非線形解析を用いて阻害曲線を得た。特異的[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量が５０％抑制される各実施例化合物の濃度（ＩＣ50値）を阻害曲線より算出した。【０４２２】
上記試験の結果、本発明化合物のＩＣ50値は１０μＭ以下であった。本発明化合物のＩＣ50値を表１３に例示する。【０４２３】
【表１３】
2012020820.tif 000135
【０４２４】
試験例２  [35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験（２）
(ヒト型代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２）安定発現ＣＨＯ細胞の粗膜画分調製)
ヒト型ｍＧｌｕ２受容体安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％  ｐｒｏｌｉｎｅ、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、４００μｇ／ｍＬ  Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ、２ｍＭＬ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（−）で２回洗浄した後、セルスクレ−パ−で剥離し、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、当該懸濁液をテフロン（登録商標）ホモジナイザ−でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、−８０℃で保存した。【０４２５】
（[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験）
上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、８．４μＭ  ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ  ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％  ＢＳＡ）にて希釈した。膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの膜画分に実施例化合物を添加して、３０℃で２０分間インキュベ−ションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度２０μＭ）と[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、上記反応液を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に予め浸したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルタ−上に吸引濾過し、上記フィルタ−を氷冷２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）３００μＬで３回洗浄した。得られたフィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
グルタミン酸非存在下で上記反応を行った場合における[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合とし、グルタミン酸存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合とした。各実施例化合物の様々な濃度における特異的結合阻害率より、非線形解析を用いて阻害曲線を得た。特異的[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量が５０％抑制される各実施例化合物の濃度（ＩＣ50値）を阻害曲線より算出した。【０４２６】
上記試験の結果、本発明化合物のＩＣ50値は１０μＭ以下であった。本発明化合物のＩＣ50値を表１４に例示する。【０４２７】
【表１４】
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【産業上の利用可能性】
【０４２８】
本発明化合物は、グループII  ｍＧｌｕ受容体に対して拮抗作用を有し、グループII  ｍＧｌｕ受容体に関連する疾患の予防薬及び治療薬、具体的には、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防薬又は治療薬として利用できる。
【国際調査報告】
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