(57)【要約】  アディポネクチン受容体親和性及びアゴニスト作用を有し、メタボリックシンドローム、特に肥満や糖尿病を伴うメタボリックシンドローム、および動脈硬化などの予防又は治療に有用な新規な医薬を提供することを課題とする。  式（Ｉ）（式中のＺ１、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｅ、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、Ｔは、本文中において定義される。）で表される新規スピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩を提供するものである。（化１）2011142359.tif 000890
2011142359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011142359.tif 000863
［式（Ｉ）中、
Ｅは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基（該Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基及びＣ２−３アルキニレン基は、無置換であるか又はシクロプロピル基によって置換されている。）を意味し、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基（該Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基及びＣ２−３アルキニレン基は、無置換であるか又はシクロプロピル基によって置換されている。）を意味し、
Ｘは、Ｃ３−１１シクロアルキレン基、Ｃ３−１１シクロアルケニレン基（該Ｃ３−１１シクロアルキレン基及びＣ３−１１シクロアルケニレン基は、無置換であるか又は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基、−ＯＲ１６及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリーレン基又は５〜１０員ヘテロアリーレン基（該Ｃ６−１０アリーレン基及び５〜１０員ヘテロアリーレン基は、無置換であるか又は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は、ハロゲン原子及び−ＯＲ１６からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基、−ＯＲ１６、−Ｏ（Ｃ２−３アルケニル基）、−Ｏ（Ｃ３−４シクロアルキル基）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｚ１は、式（ＩＩ−１）乃至（ＩＩ−８）
【化２】
2011142359.tif 000864
（式中、
Ｊ１は、それぞれ独立して酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｇ１は、単結合、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、水素原子、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を意味するか、
又は、Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ２は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味する。）
の何れかを意味し、
ｍは、１又は２の整数を意味し、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル基若しくはシクロプロピル基を意味するか、又は、同一炭素原子上に存在する二つのＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成し、
ｎは、０乃至４の整数を意味し、
Ｒ７は、それぞれ独立してＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｔは、式（ＶＩ−１）乃至（ＶＩ−３）
【化３】
2011142359.tif 000865
（式中、
Ｌ４は、Ｃ１−３アルキレン基を意味し、
Ｌ５は、単結合、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝ＮＯＲ１２を意味し、
Ｒ８は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｊ２は、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｇ２は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１１を意味し、
Ｒ９は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基（該Ｃ６−１０アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、又は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基もしくはＣ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ１０は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はＣ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）を意味する。）
の何れかを意味し、
置換基群Ａ１は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）及び置換基群Ａ３で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ３は、
Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜１１員ヘテロシクロアルカン（該４〜１１員ヘテロシクロアルカンは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｈ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、又は水酸基で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ２は、
Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）及び置換基群Ａ４で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ４は、
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、又は−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｈで構成される置換基群を意味し、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味し、
Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、
Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、
Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１４は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１５は、水素原子又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１６は、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｒ１７は、Ｃ１−３アルキル基を意味する。］
で表されるスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化４】
2011142359.tif 000866
［式（Ｉ）中、
Ｅは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基（該Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基及びＣ２−３アルキニレン基は、無置換であるか又はシクロプロピル基によって置換されている。）を意味し、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基（該Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基及びＣ２−３アルキニレン基は、無置換であるか又はシクロプロピル基によって置換されている。）を意味し、
Ｘは、Ｃ３−１１シクロアルキレン基、Ｃ３−１１シクロアルケニレン基（該Ｃ３−１１シクロアルキレン基及びＣ３−１１シクロアルケニレン基は、無置換であるか又は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基、−ＯＲ１６及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリーレン基又は５〜１０員ヘテロアリーレン基（該Ｃ６−１０アリーレン基及び５〜１０員ヘテロアリーレン基は、無置換であるか又は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は、ハロゲン原子及び−ＯＲ１６からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基、−ＯＲ１６、−Ｏ（Ｃ２−３アルケニル基）、−Ｏ（Ｃ３−４シクロアルキル基）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｚ１は、式（ＩＩ−１）乃至（ＩＩ−８）
【化５】
2011142359.tif 000867
（式中、
Ｊ１は、それぞれ独立して酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｇ１は、単結合、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、水素原子、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を意味するか、
又は、Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ２は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味する。）
の何れかを意味し、
ｍは、１又は２の整数を意味し、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル基若しくはシクロプロピル基を意味するか、又は、同一炭素原子上に存在する二つのＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成し、
ｎは、０乃至４の整数を意味し、
Ｒ７は、それぞれ独立してＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｔは、式（ＶＩ−１）乃至（ＶＩ−３）
【化６】
2011142359.tif 000868
（式中、
Ｌ４は、Ｃ１−３アルキレン基を意味し、
Ｌ５は、単結合、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝ＮＯＲ１２を意味し、
Ｒ８は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｊ２は、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｇ２は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１１を意味し、
Ｒ９は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基（該Ｃ６−１０アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、又は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基もしくはＣ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ１０は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はＣ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）を意味する。）
の何れかを意味し、
置換基群Ａ１は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）及び置換基群Ａ３で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ３は、
Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜１１員ヘテロシクロアルカン（該４〜１１員ヘテロシクロアルカンは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｈ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、又は水酸基で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ２は、
Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）及び置換基群Ａ４で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ４は、
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、又は−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｈで構成される置換基群を意味し、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味し、
Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、
Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、
Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１４は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１５は、水素原子又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１６は、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｒ１７は、Ｃ１−３アルキル基を意味する。］
で表される請求項１に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｘが、Ｃ３−１１シクロアルキレン基又はＣ３−１１シクロアルケニレン基（該Ｃ３−１１シクロアルキレン基及びＣ３−１１シクロアルケニレン基は、無置換であるか又は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基、−ＯＲ１６及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）
である請求項２に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｘが、Ｃ６−１０アリーレン基又は５〜１０員ヘテロアリーレン基（該Ｃ６−１０アリーレン基及び５〜１０員ヘテロアリーレン基は、無置換であるか又は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は、ハロゲン原子及び−ＯＲ１６からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基、−ＯＲ１６、−Ｏ（Ｃ２−３アルケニル基）、−Ｏ（Ｃ３−４シクロアルキル基）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）
である請求項２に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｌ１が、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基（該Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基及びＣ２−３アルキニレン基は、無置換であるか又はシクロプロピル基によって置換されている。）
である請求項４に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｚ１が、式（ＩＩ−１）乃至（ＩＩ−８）
【化７】
2011142359.tif 000869
（式中、
Ｊ１は、それぞれ独立して酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｇ１は、単結合、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、水素原子、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−５アルキル基（該Ｃ１−５アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。ただし、ｍが１を意味し、二つのＲ６がともに水素原子を意味する場合、該Ｃ１−５アルキル基は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−９アルキル基（該Ｃ６−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を意味するか、
又は、Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル基（該Ｃ１−５アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。ただし、ｍが１を意味し、二つのＲ６がともに水素原子を意味する場合、該Ｃ１−５アルキル基は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−９アルキル基（該Ｃ６−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味する。）
の何れかである請求項５に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｌ１が、Ｃ１−３アルキレン基であり、
Ｌ２が、単結合であり、
Ｚ１が、式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−７）
【化８】
2011142359.tif 000870
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ１及びＧ１は請求項２に記載の定義と同じ意味を示す。）の何れかである請求項２又は３に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｌ１が、Ｃ１−３アルキレン基であり、
Ｌ２が、単結合であり、
Ｚ１が、式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−７）
【化９】
2011142359.tif 000871
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ１及びＧ１は請求項６に記載の定義と同じ意味を示す。）の何れかである請求項６に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｅが酸素原子であり、ｍが１であり、ｎが０である請求項２乃至８の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｅが酸素原子であり、ｍが２であり、ｎが０である請求項２乃至８の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）
【化１０】
2011142359.tif 000872
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、請求項２に記載の定義と同じ意味を示す。）の何れかである請求項２乃至１０の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−７）
【化１１】
2011142359.tif 000873
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜１１員ヘテロシクロアルカン（該４〜１１員ヘテロシクロアルカンは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかで置換されており、且つ該Ｃ１−６アルキル基は水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はフェニル基（該フェニル基は無置換であるか又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ基、ニトロ基、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、塩素原子、−ＣＦ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）又はシアノ基の何れかで置換されている。）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）の何れかで置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味し、
Ｇ１が、単結合又は酸素原子を意味する。）
の何れかである請求項２乃至１１の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−７）
【化１２】
2011142359.tif 000874
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はフェニル基（該フェニル基は無置換であるか又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ基、ニトロ基、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、塩素原子、−ＣＦ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味し、
Ｇ１が、単結合又は酸素原子を意味する。）
の何れかである請求項２乃至１２の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）
【化１３】
2011142359.tif 000875
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカン（該４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されており、且つ該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル基（該アゼチジニル基は、置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである請求項２乃至１２の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）
【化１４】
2011142359.tif 000876
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してＣ６−１０アリール基又は５−１０員含窒素ヘテロアリール基（Ｃ６−１０アリール基及び５−１０員含窒素ヘテロアリール基は、無置換であるか又はフッ素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味する。）の何れかである請求項２乃至１４の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）
【化１５】
2011142359.tif 000877
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してフェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はフッ素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味する。）の何れかである請求項２乃至１５の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）
【化１６】
2011142359.tif 000878
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してフェニル基（該フェニル基は、１つ又は２つのＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）又は１つのシアノ基で置換されている。）を意味する。）の何れかである請求項２乃至１６の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）
【化１７】
2011142359.tif 000879
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してフェニル基（該フェニル基は、一つ以上のフッ素原子によって置換されており、且つ該フェニル基はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）又はシアノ基の何れかによって置換されている。）を意味する。）の何れかである請求項２乃至１６の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１９】
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）
【化１８】
2011142359.tif 000880
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、フェニル基、５−１０員ヘテロアリール基（該フェニル基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１２が、水素原子を意味し、
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子、シアノ基及び−ＯＲ１４からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ１４が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）を意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである請求項２乃至１３、又は請求項１５乃至１８の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２０】
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）
【化１９】
2011142359.tif 000881
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、フェニル基、ピリジル基、フリル基又はイソオキサゾリル基（該フェニル基、ピリジル基、フリル基及びイソオキサゾリル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンと縮環していても良く、且つ該フェニル基、ピリジル基、フリル基及びイソオキサゾリル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は一つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れか一つにより置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、フェニル基、ピリジル基又はフリル基（該フェニル基、ピリジル基及びフリル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンと縮環していても良く、且つ該フェニル基、ピリジル基及びフリル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、シアノ基及びＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は一つ以上のフッ素原子によって置換されている。）からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れか一つにより置換されており、且つ該Ｃ１−３アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである請求項２乃至１２、又は請求項１４乃至１８の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）
【化２０】
2011142359.tif 000882
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基又はホモピペラジニル基（該ピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基及びホモピペラジニル基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１２が、水素原子を意味し、
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子、シアノ基及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである請求項１９に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２２】
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）
【化２１】
2011142359.tif 000883
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基又はホモピペラジニル基（該ピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基及びホモピペラジニル基は、フェニル基、ピリジル基、オキサジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基又はキノリル基（該フェニル基、ピリジル基、オキサジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基及びキノリル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである請求項１９に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２３】
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）
【化２２】
2011142359.tif 000884
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル基（該アゼチジニル基は、無置換であるか、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１２が、水素原子を意味し、
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子、シアノ基及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである請求項２乃至１２、１４の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２４】
Ｌ１が、Ｃ１−３アルキレン基であり、
Ｌ２が、単結合であり、
Ｅが酸素原子であり、
ｍが１又は２の整数であり、
Ｒ６が水素原子であり、
ｎが０であり、
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）
【化２３】
2011142359.tif 000885
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、請求項１に記載の定義と同じ意味を示す。）の何れかである請求項１に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２５】
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）
【化２４】
2011142359.tif 000886
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、Ｃ４−６アルキル基によって置換されている。）の何れかにより置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、ピペリジル基（該ピペリジル基は、Ｃ４−６アルキル基によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル基（該ピペリジル基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１２が、水素原子を意味し、
Ｒ１３が、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ４−６アルキル基によって置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである請求項１又は２４に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２６】
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）
【化２５】
2011142359.tif 000887
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンと縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子によって置換されている。）、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れか一つで置換されており、且つ該Ｃ１−６アルキル基は水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル基又は５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該アゼチジニル基及び５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、フェニル基、５−１０員ヘテロアリール基（該フェニル基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１２が、水素原子を意味し、
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子、シアノ基及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）の何れかである請求項１又は２４に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２７】
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）
【化２６】
2011142359.tif 000888
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してフェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はフッ素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味する。）の何れかである請求項１、２４乃至２６の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２８】
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）
【化２７】
2011142359.tif 000889
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してフェニル基（該フェニル基は、Ｃ４−６アルキル基で置換されている。）を意味する。）の何れかである請求項１、２４乃至２６の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２９】
Ｒ６が水素原子である請求項２乃至２３の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３０】
Ｘがシクロヘキシレンである請求項１乃至３、７、９乃至２９の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３１】
Ｘがフェニレン基、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、チオフェンジイル基又はチアゾールジイル基である請求項１又は２、４乃至６、８乃至２９の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３２】
請求項１乃至３１の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有するアディポネクチン受容体活性化薬。
【請求項３３】
請求項３２に記載のアディポネクチン受容体活性化薬を有効成分として含有するアディポネクチン受容体活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
【請求項３４】
請求項３２に記載のアディポネクチン受容体活性化薬を有効成分として含有するメタボリックシンドローム及び動脈硬化の予防又は治療薬。
【請求項３５】
請求項１乃至３１の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアディポネクチン受容体親和性及び／又はアゴニスト作用を有することを特徴とする、アディポネクチン受容体活性化作用が有効な疾患に対する予防・治療・改善薬に関するものである。さらには、本発明は、アディポネクチン受容体のアゴニスト作用を有する薬剤を有効成分として含有するメタボリックシンドローム、特に肥満や糖尿病を伴うメタボリックシンドローム、および動脈硬化の予防又は治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アディポネクチンは、脂肪細胞から分泌される生理活性物質であるアディポサイトカインの一種である。アディポネクチンの役割に関しては様々な可能性が示唆されているが、最も主要な役割としては、組織がインスリン抵抗性を獲得することを防ぎ糖尿病の防御因子として働くことが考えられており、実際にインスリン抵抗性指標が血中アディポネクチン濃度と逆相関することが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。
また、その詳細な作用としては、脂肪組織や筋肉組織での糖取り込みを直接刺激し、肝臓や筋肉組織での脂肪酸酸化を増加させることで、細胞内の脂肪酸や中性脂肪含量を低下させ、インスリン抵抗性を改善する可能性が考えられている（例えば、非特許文献２、３、及び４参照）。このような作用を考えると、アディポネクチンはインスリン抵抗性の改善を介して肥満を改善する可能性もあり、実際に肥満度が血中アディポネクチン濃度と反比例して低下することが報告されている（例えば、非特許文献５参照）。さらにアディポネクチンは、糖尿病や肥満を改善することで、それらが関与する複合病態であるメタボリックシンドロームの治療に有効である可能性もある。【０００３】
アディポネクチンの作用はアディポネクチン受容体（以下、AdipoRということもある）を介していることが明らかになっている。さらに、AdipoRにはAdipoR1とAdipoR2の２つのサブタイプが存在すること、AdipoR1は全身組織に分布し、その刺激は主にＡＭＰキナーゼ活性化（糖新生抑制）作用を示すこと、一方のAdipoR2は主に肝臓に分布し、その刺激は主にＰＰＡＲαの活性化を介した脂肪酸のβ酸化の亢進作用を示すことが報告されている。ＡＭＰキナーゼはACCやHMG-CoAなどの糖脂質代謝に重要な酵素を基質とするキナーゼであり、糖輸送や解糖系、脂質代謝のような様々な代謝経路を調節している。活性化されたＡＭＰキナーゼと活性化された脂肪酸のβ酸化は、脂肪酸分解や解糖系などの代謝経路を亢進し、脂質生合成などを抑制することでインスリン抵抗性改善作用を発揮する。
さらに、アディポネクチンは肝臓でのグリコーゲン合成酵素活性を減少させることでグリコーゲン含量を低下させることが報告されている。その他にもアディポネクチンは炎症や冠動脈疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症もしくは悪性腫瘍に対しても保護的作用を発揮することが報告されている（例えば、非特許文献６、７、及び８参照）。【０００４】
以上述べたことから、アディポネクチン受容体への親和性及び／又はアゴニスト作用を有する化合物は、アディポネクチン様の作用を示すことで、アディポネクチン受容体活性化作用が有効な疾患、例えば、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、動脈硬化、冠動脈疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症もしくは悪性腫瘍の病態、特には糖尿病に対する予防・治療・改善に有効である可能性がある。【０００５】
アディポネクチン受容体アゴニスト作用を示す低分子化合物としては、Rigel社からの報告がなされているが（特許文献１〜４参照）、さらなる薬剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／０８３１２４
【特許文献２】国際公開第２００９／０６５１３１
【特許文献３】国際公開第２００９／０７６６３１
【特許文献４】国際公開第２００９／１３２１３６
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Circ J. 2004, 68(11), 975-981. Adiponectin as a biomarker of the metabolic syndrome.
【非特許文献２】Nat. Med. 2002, 8(11), 1288-1295. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase.
【非特許文献３】Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002, 99(25), 16309-16313. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation.
【非特許文献４】Diabetes. 2003, 52(6), 1355-1363. Involvement of AMP-activated protein kinase in glucose uptake stimulated by the globular domain of adiponectin in primary rat adipocytes.
【非特許文献５】Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20(6),1595-1599. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients.
【非特許文献６】Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23(1), 85-89. Coronary artery disease. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men.
【非特許文献７】Hepatology. 2008, 47(4), 1167-77. Adiponectin gene polymorphisms modulate acute adiponectin response to dietary fat: Possible pathogenetic role in NASH.
【非特許文献８】Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004, 101(8), 2476-2481. Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、優れたアディポネクチン受容体親和性及びアゴニスト作用を有し、メタボリックシンドローム、特に肥満や糖尿病を伴うメタボリックシンドローム、および動脈硬化などの予防又は治療に有用な新規な医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が優れたアディポネクチン受容体アゴニスト作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は以下に関するものである。
（１）
式（Ｉ）【００１０】
【化１】
2011142359.tif 000003
［式（Ｉ）中、
Ｅは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基（該Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基及びＣ２−３アルキニレン基は、無置換であるか又はシクロプロピル基によって置換されている。）を意味し、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基（該Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基及びＣ２−３アルキニレン基は、無置換であるか又はシクロプロピル基によって置換されている。）を意味し、
Ｘは、Ｃ３−１１シクロアルキレン基、Ｃ３−１１シクロアルケニレン基（該Ｃ３−１１シクロアルキレン基及びＣ３−１１シクロアルケニレン基は、無置換であるか又は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基、−ＯＲ１６及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリーレン基又は５〜１０員ヘテロアリーレン基（該Ｃ６−１０アリーレン基及び５〜１０員ヘテロアリーレン基は、無置換であるか又は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は、ハロゲン原子及び−ＯＲ１６からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基、−ＯＲ１６、−Ｏ（Ｃ２−３アルケニル基）、−Ｏ（Ｃ３−４シクロアルキル基）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｚ１は、式（ＩＩ−１）乃至（ＩＩ−８）【００１１】
【化２】
2011142359.tif 000004
（式中、
Ｊ１は、それぞれ独立して酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｇ１は、単結合、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、水素原子、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を意味するか、
又は、Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ２は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味する。）
の何れかを意味し、
ｍは、１又は２の整数を意味し、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル基若しくはシクロプロピル基を意味するか、又は、同一炭素原子上に存在する二つのＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成し、
ｎは、０乃至４の整数を意味し、
Ｒ７は、それぞれ独立してＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｔは、式（ＶＩ−１）乃至（ＶＩ−３）【００１２】
【化３】
2011142359.tif 000005
（式中、
Ｌ４は、Ｃ１−３アルキレン基を意味し、
Ｌ５は、単結合、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝ＮＯＲ１２を意味し、
Ｒ８は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｊ２は、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｇ２は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１１を意味し、
Ｒ９は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基（該Ｃ６−１０アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、又は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基もしくはＣ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ１０は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はＣ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）を意味する。）
の何れかを意味し、
置換基群Ａ１は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）及び置換基群Ａ３で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ３は、
Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜１１員ヘテロシクロアルカン（該４〜１１員ヘテロシクロアルカンは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｈ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、又は水酸基で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ２は、
Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）及び置換基群Ａ４で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ４は、
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、又は−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｈで構成される置換基群を意味し、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味し、
Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、
Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、
Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１４は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１５は、水素原子又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１６は、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｒ１７は、Ｃ１−３アルキル基を意味する。］
で表されるスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（２）
式（Ｉ）【００１３】
【化４】
2011142359.tif 000006
［式（Ｉ）中、
Ｅは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｌ１は、単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基（該Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基及びＣ２−３アルキニレン基は、無置換であるか又はシクロプロピル基によって置換されている。）を意味し、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基（該Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基及びＣ２−３アルキニレン基は、無置換であるか又はシクロプロピル基によって置換されている。）を意味し、
Ｘは、Ｃ３−１１シクロアルキレン基、Ｃ３−１１シクロアルケニレン基（該Ｃ３−１１シクロアルキレン基及びＣ３−１１シクロアルケニレン基は、無置換であるか又は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基、−ＯＲ１６及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリーレン基又は５〜１０員ヘテロアリーレン基（該Ｃ６−１０アリーレン基及び５〜１０員ヘテロアリーレン基は、無置換であるか又は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は、ハロゲン原子及び−ＯＲ１６からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基、−ＯＲ１６、−Ｏ（Ｃ２−３アルケニル基）、−Ｏ（Ｃ３−４シクロアルキル基）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｚ１は、式（ＩＩ−１）乃至（ＩＩ−８）【００１４】
【化５】
2011142359.tif 000007
（式中、
Ｊ１は、それぞれ独立して酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｇ１は、単結合、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、水素原子、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を意味するか、
又は、Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ２は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味する。）
の何れかを意味し、
ｍは、１又は２の整数を意味し、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル基若しくはシクロプロピル基を意味するか、又は、同一炭素原子上に存在する二つのＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成し、
ｎは、０乃至４の整数を意味し、
Ｒ７は、それぞれ独立してＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｔは、式（ＶＩ−１）乃至（ＶＩ−３）【００１５】
【化６】
2011142359.tif 000008
（式中、
Ｌ４は、Ｃ１−３アルキレン基を意味し、
Ｌ５は、単結合、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝ＮＯＲ１２を意味し、
Ｒ８は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｊ２は、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｇ２は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１１を意味し、
Ｒ９は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基（該Ｃ６−１０アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、又は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基もしくはＣ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ６−１０アリール基及びＣ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ１０は、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はＣ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）を意味する。）
の何れかを意味し、
置換基群Ａ１は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）及び置換基群Ａ３で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ３は、
Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜１１員ヘテロシクロアルカン（該４〜１１員ヘテロシクロアルカンは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｈ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、又は水酸基で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ２は、
Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）及び置換基群Ａ４で構成される置換基群を意味し、
置換基群Ａ４は、
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、又は−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｈで構成される置換基群を意味し、
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味し、
Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、
Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、
Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基、４〜１１員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１４は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１５は、水素原子又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１６は、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、
Ｒ１７は、Ｃ１−３アルキル基を意味する。］
で表される上記（１）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（３）
Ｘが、Ｃ３−１１シクロアルキレン基又はＣ３−１１シクロアルケニレン基（該Ｃ３−１１シクロアルキレン基及びＣ３−１１シクロアルケニレン基は、無置換であるか又は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基、−ＯＲ１６及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）
である上記（２）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（４）
Ｘが、Ｃ６−１０アリーレン基又は５〜１０員ヘテロアリーレン基（該Ｃ６−１０アリーレン基及び５〜１０員ヘテロアリーレン基は、無置換であるか又は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は、ハロゲン原子及び−ＯＲ１６からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基、−ＯＲ１６、−Ｏ（Ｃ２−３アルケニル基）、−Ｏ（Ｃ３−４シクロアルキル基）、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）
である上記（２）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（５）
Ｌ１が、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基（該Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基及びＣ２−３アルキニレン基は、無置換であるか又はシクロプロピル基によって置換されている。）
である上記（４）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（６）
Ｚ１が、式（ＩＩ−１）乃至（ＩＩ−８）【００１６】
【化７】
2011142359.tif 000009
（式中、
Ｊ１は、それぞれ独立して酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｇ１は、単結合、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、水素原子、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−５アルキル基（該Ｃ１−５アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。ただし、ｍが１を意味し、二つのＲ６がともに水素原子を意味する場合、該Ｃ１−５アルキル基は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−９アルキル基（該Ｃ６−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を意味するか、
又は、Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル基（該Ｃ１−５アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。ただし、ｍが１を意味し、二つのＲ６がともに水素原子を意味する場合、該Ｃ１−５アルキル基は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ６−９アルキル基（該Ｃ６−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ３より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基又は４〜１１員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基及び４〜１１員ヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味する。）
の何れかである上記（５）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（７）
Ｌ１が、Ｃ１−３アルキレン基であり、
Ｌ２が、単結合であり、
Ｚ１が、式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−７）【００１７】
【化８】
2011142359.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ１及びＧ１は上記（２）に記載の定義と同じ意味を示す。）の何れかである上記（２）又は（３）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（８）
Ｌ１が、Ｃ１−３アルキレン基であり、
Ｌ２が、単結合であり、
Ｚ１が、式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−７）【００１８】
【化９】
2011142359.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ１及びＧ１は上記（６）に記載の定義と同じ意味を示す。）の何れかである上記（６）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（９）
Ｅが酸素原子であり、ｍが１であり、ｎが０である上記（２）乃至（８）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（１０）
Ｅが酸素原子であり、ｍが２であり、ｎが０である上記（２）乃至（８）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（１１）
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）【００１９】
【化１０】
2011142359.tif 000012
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、上記（２）に記載の定義と同じ意味を示す。）の何れかである上記（２）乃至（１０）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（１２）
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−７）【００２０】
【化１１】
2011142359.tif 000013
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜１１員ヘテロシクロアルカン（該４〜１１員ヘテロシクロアルカンは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかで置換されており、且つ該Ｃ１−６アルキル基は水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はフェニル基（該フェニル基は無置換であるか又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ基、ニトロ基、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、塩素原子、−ＣＦ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）又はシアノ基の何れかで置換されている。）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）の何れかで置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味し、
Ｇ１が、単結合又は酸素原子を意味する。）
の何れかである上記（２）乃至（１１）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（１３）
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−７）【００２１】
【化１２】
2011142359.tif 000014
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はフェニル基（該フェニル基は無置換であるか又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ基、ニトロ基、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、塩素原子、−ＣＦ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味し、
Ｇ１が、単結合又は酸素原子を意味する。）
の何れかである上記（２）乃至（１２）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（１４）
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）【００２２】
【化１３】
2011142359.tif 000015
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカン（該４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されており、且つ該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル基（該アゼチジニル基は、置換基群Ａ１より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである上記（２）乃至（１２）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（１５）
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）【００２３】
【化１４】
2011142359.tif 000016
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してＣ６−１０アリール基又は５−１０員含窒素ヘテロアリール基（Ｃ６−１０アリール基及び５−１０員含窒素ヘテロアリール基は、無置換であるか又はフッ素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味する。）の何れかである上記（２）乃至（１４）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（１６）
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）【００２４】
【化１５】
2011142359.tif 000017
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してフェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はフッ素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味する。）の何れかである上記（２）乃至（１５）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（１７）
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）【００２５】
【化１６】
2011142359.tif 000018
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してフェニル基（該フェニル基は、１つ又は２つのＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）又は１つのシアノ基で置換されている。）を意味する。）の何れかである上記（２）乃至（１６）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（１８）
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）【００２６】
【化１７】
2011142359.tif 000019
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してフェニル基（該フェニル基は、一つ以上のフッ素原子によって置換されており、且つ該フェニル基はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）又はシアノ基の何れかによって置換されている。）を意味する。）の何れかである上記（２）乃至（１６）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（１９）
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）【００２７】
【化１８】
2011142359.tif 000020
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、フェニル基、５−１０員ヘテロアリール基（該フェニル基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１２が、水素原子を意味し、
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子、シアノ基及び−ＯＲ１４からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ１４が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されている。）を意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである上記（２）乃至（１３）、又は（１５）乃至（１８）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（２０）
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）【００２８】
【化１９】
2011142359.tif 000021
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、フェニル基、ピリジル基、フリル基又はイソオキサゾリル基（該フェニル基、ピリジル基、フリル基及びイソオキサゾリル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンと縮環していても良く、且つ該フェニル基、ピリジル基、フリル基及びイソオキサゾリル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は一つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れか一つにより置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、フェニル基、ピリジル基又はフリル基（該フェニル基、ピリジル基及びフリル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンと縮環していても良く、且つ該フェニル基、ピリジル基及びフリル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、シアノ基及びＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は一つ以上のフッ素原子によって置換されている。）からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れか一つにより置換されており、且つ該Ｃ１−３アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである上記（２）乃至（１２）、又は（１４）乃至（１８）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（２１）
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）【００２９】
【化２０】
2011142359.tif 000022
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基又はホモピペラジニル基（該ピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基及びホモピペラジニル基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１２が、水素原子を意味し、
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子、シアノ基及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである上記（１９）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（２２）
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）【００３０】
【化２１】
2011142359.tif 000023
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基又はホモピペラジニル基（該ピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基及びホモピペラジニル基は、フェニル基、ピリジル基、オキサジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基又はキノリル基（該フェニル基、ピリジル基、オキサジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基及びキノリル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである上記（１９）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（２３）
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）【００３１】
【化２２】
2011142359.tif 000024
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル基（該アゼチジニル基は、無置換であるか、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１２が、水素原子を意味し、
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子、シアノ基及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである上記（２）乃至（１２）、（１４）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（２４）
Ｌ１が、Ｃ１−３アルキレン基であり、
Ｌ２が、単結合であり、
Ｅが酸素原子であり、
ｍが１又は２の整数であり、
Ｒ６が水素原子であり、
ｎが０であり、
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）【００３２】
【化２３】
2011142359.tif 000025
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、上記（１）に記載の定義と同じ意味を示す。）の何れかである上記（１）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（２５）
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）【００３３】
【化２４】
2011142359.tif 000026
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、Ｃ４−６アルキル基によって置換されている。）の何れかにより置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、ピペリジル基（該ピペリジル基は、Ｃ４−６アルキル基によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル基（該ピペリジル基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１２が、水素原子を意味し、
Ｒ１３が、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ４−６アルキル基によって置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）
の何れかである上記（１）又は（２４）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（２６）
Ｚ１が、
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−４）【００３４】
【化２５】
2011142359.tif 000027
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンと縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子によって置換されている。）、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）及びＣ４−６アルキル基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れか一つで置換されており、且つ該Ｃ１−６アルキル基は水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル基又は５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該アゼチジニル基及び５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、フェニル基、５−１０員ヘテロアリール基（該フェニル基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、
Ｒ１２が、水素原子を意味し、
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、フェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子、シアノ基及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味し、
Ｒ４が、水素原子を意味し、
Ｊ１が、酸素原子を意味する。）の何れかである上記（１）又は（２４）に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（２７）
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）【００３５】
【化２６】
2011142359.tif 000028
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してフェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はフッ素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味する。）の何れかである上記（１）、（２４）乃至（２６）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（２８）
Ｔが、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）【００３６】
【化２７】
2011142359.tif 000029
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８及びＲ１０は、それぞれ独立してフェニル基（該フェニル基は、Ｃ４−６アルキル基で置換されている。）を意味する。）の何れかである上記（１）、（２４）乃至（２６）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（２９）
Ｒ６が水素原子である上記（２）乃至（２３）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（３０）
Ｘがシクロヘキシレンである上記（１）乃至（３）、（７）、（９）乃至（２９）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（３１）
Ｘがフェニレン基、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、チオフェンジイル基又はチアゾールジイル基である上記（１）又は（２）、（４）乃至（６）、（８）乃至（２９）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩。
（３２）
上記（１）乃至（３１）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有するアディポネクチン受容体活性化薬。
（３３）
上記（３２）に記載のアディポネクチン受容体活性化薬を有効成分として含有するアディポネクチン受容体活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
（３４）
上記（３２）に記載のアディポネクチン受容体活性化薬を有効成分として含有するメタボリックシンドローム及び動脈硬化の予防又は治療薬。
（３５）
上記（１）乃至（３１）の何れか１項に記載のスピロ化合物、該化合物の互変異性体、若しくはその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本明細書中、「n-」はノルマル、「s-」および「sec-」はセカンダリー、「t-」および「tert-」はターシャリー、「o-」はオルト、「m-」はメタ、「p-」はパラ、「rac-」はラセミ体を意味し、「Ph」はフェニル、「Py」はピリジル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Pr」はプロピル、「Bu」はブチル、「Boc」はtert-ブトキシカルボニル、「Ms」はメタンスルホニル、「Ts」はp-トルエンスルホニル、「Tf」はトリフルオロメタンスルホニルを意味する。
【００３８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００３９】
本明細書中、「４〜１１員へテロシクロアルカン」とは、
１）環を構成する原子が４〜１１個であり、
２）環を構成する原子中に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個以上含み、
３）環は飽和されているか又は部分的に不飽和であり、
４）環中にカルボニル基もしくはチオカルボニル基を１〜３個含んでいてもよく、
５）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基またはスルホン基であってもよい
６）単環系、縮合環系、橋架け環系またはスピロ環系の非芳香族性の複素環を意味する。この「４〜１１員へテロシクロアルカン」における具体的な例を挙げると、例えば、
【００４０】
【化２８】
2011142359.tif 000030
などが挙げられる。
【００４１】
「４〜１１員へテロシクロアルキル基」とは、「４〜１１員へテロシクロアルカン」から水素原子をひとつ取り除いた１価の置換基を意味する。
【００４２】
「４〜１１員含酸素へテロシクロアルキル基」とは、前記定義「４〜１１員へテロシクロアルキル基」のうち、環を構成する原子に含まれるヘテロ原子が酸素原子１種類であるものを意味する。
当該基における具体的な例を挙げると、例えば、
【００４３】
【化２９】
2011142359.tif 000031
などが挙げられる。
【００４４】
「４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基」とは、前記定義「４〜１１員含酸素へテロシクロアルキル基」のうち、環を構成する原子が４〜７個であるものを意味する。
【００４５】
「４〜１１員含窒素へテロシクロアルキル基」とは、前記定義「４〜１１員へテロシクロアルキル基」のうち、環を構成する原子に含まれるヘテロ原子が窒素原子１種類であるものを意味する。
当該基における具体的な例を挙げると、例えば、
【００４６】
【化３０】
2011142359.tif 000032
などが挙げられる。
【００４７】
「５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基」とは、前記定義「４〜１１員含窒素へテロシクロアルキル基」のうち、環を構成する原子が５〜７個であるものを意味する。
【００４８】
「４〜１１員含酸素含窒素へテロシクロアルキル基」とは、前記定義「４〜１１員へテロシクロアルキル基」のうち、環を構成する原子に含まれるヘテロ原子が酸素原子と窒素原子の２種類であるものを意味する。
当該基における具体的な例を挙げると、例えば、
【００４９】
【化３１】
2011142359.tif 000033
などが挙げられる。
【００５０】
「４〜１１員含硫黄含窒素へテロシクロアルキル基」とは、前記定義「４〜１１員へテロシクロアルキル基」のうち、環を構成する原子に含まれるヘテロ原子が硫黄原子と窒素原子の２種類であるものを意味する。また、当該「４〜１１員含硫黄含窒素へテロシクロアルキル基」には、硫黄原子のモノオキシド体およびジオキシド体も含まれる。
当該基における具体的な例を挙げると、例えば、
【００５１】
【化３２】
2011142359.tif 000034
などが挙げられる。
【００５２】
「５〜１０員へテロアリール」とは、
１）環を構成する原子が５〜１０個であり、
２）環を構成する原子中に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個以上含み、
３）単環式または二環式の芳香族性の複素環
を意味する。
この「５〜１０員へテロアリール」における具体的な例を挙げると、例えば、ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン、ピラジノ[2,3-d]ピリダジン、イミダゾ[4,5-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、フラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾロ[3,4-d]オキサゾール、イミダゾ[4,5-d]チアゾール、チエノ[3,2-b]フラン、チエノ[2,3-c]ピラゾール、[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジンなどが挙げられる。
また、この「５〜１０員へテロアリール」がＣ＝Ｎ二重結合を有する場合はそのＮ−オキシド体も含む。
【００５３】
「５〜１０員へテロアリール基」とは、
前記定義「５〜１０員へテロアリール」から水素原子をひとつ取り除いた１価の置換基を意味する。
【００５４】
「Ｃ６−１０アリール」とは、
１）環を構成する原子が６〜１０個であり、
２）環を構成する原子が全て炭素原子である
３）単環式または二環式の芳香族炭化水素環
を意味する。
この「Ｃ６−１０アリール」における具体的な例を挙げると、例えば、ベンゼン、ペンタレン、ナフタレン、アズレンなどが挙げられる。
【００５５】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、前記定義「Ｃ６−１０アリール」から水素原子をひとつ取り除いた１価の置換基を意味する。
【００５６】
本明細書中、「Ｃ１−３アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味する。
【００５７】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、
炭素原子数が１〜６個である、直鎖状または分枝状飽和炭化水素から水素原子をひとつ取り除いた１価の置換基を意味する。
当該基における具体的な例を挙げると、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル基、ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、などが挙げられる。
【００５８】
「Ｃ１−９アルキル基」とは、
炭素原子数が１〜９個である、直鎖状または分枝状飽和炭化水素から水素原子をひとつ取り除いた１価の置換基を意味する。
【００５９】
「Ｃ１−５アルキル基」とは、
炭素原子数が１〜５個である、直鎖状または分枝状飽和炭化水素から水素原子をひとつ取り除いた１価の置換基を意味する。
「Ｃ４−６アルキル基」とは、
炭素原子数が４〜６個である、直鎖状または分枝状飽和炭化水素から水素原子をひとつ取り除いた１価の置換基を意味する。
【００６０】
「Ｃ６−９アルキル基」とは、
炭素原子数が６〜９個である、直鎖状または分枝状飽和炭化水素から水素原子をひとつ取り除いた１価の置換基を意味する。
【００６１】
「Ｃ３−６シクロアルカン」とは、
１）環を構成する原子が３〜６個であり、
２）環を構成する原子が全て炭素原子である
３）「単環系」または「橋架け環系」の脂肪族炭化水素環
を意味する。
この「Ｃ３−６シクロアルカン」における具体的な例を挙げると、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどが挙げられる。
【００６２】
「Ｃ３−１１シクロアルカン」とは、
１）環を構成する原子が３〜１１個であり、
２）環を構成する原子が全て炭素原子である
３）「単環系」、「縮合環系」、「橋架け環系」または「スピロ環系」の脂肪族炭化水素環
を意味する。
この「Ｃ３−１１シクロアルカン」における具体的な例を挙げると、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、アダマンタン、ビシクロ[3.1.0]オクタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、スピロ[5.5]ウンデカン、などが挙げられる。
【００６３】
「Ｃ３−１１シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルカン」から水素原子をひとつ取り除いた１価の置換基を意味する。
【００６４】
「Ｃ３−４シクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルキル基」のうち、環を構成する原子が３〜４個であるものを意味する。
【００６５】
「Ｃ２−３アルケニル基」とは、エテニル基、プロパ-1-エン-1-イル基、プロパ-2-エン-1-イル基またはプロパ-1-エン-2-イル基を示す。
【００６６】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、
１）炭素原子数が２〜６個であり、
２）二重結合を１個以上有する
直鎖状または分枝状不飽和炭化水素から水素原子をひとつ取り除いた１価の置換基を意味する。
当該基における具体的な例を挙げると、例えば、エテニル基、プロパ-1-エン-1-イル基、プロパ-2-エン-1-イル基、プロパ-1-エン-2-イル基、ブタ-1-エン-1-イル基、ブタ-2-エン-1-イル基、ブタ-3-エン-1-イル基、ペンタ-1-エン-1-イル基、ペンタ-4-エン-1-イル基、ヘキサ-1-エン-1-イル基、ヘキサ-5-エン-1-イル基、4-メチルペンタ-3-エン-1-イル基ペンタ-2，4-ジエン-1-イル基などが挙げられる。
【００６７】
「Ｃ３−１１シクロアルケン」とは、
１）環を構成する原子が３〜１１個であり、
２）環を構成する原子が全て炭素原子であり、
３）二重結合を１個以上有する
４）「単環系」、「縮合環系」、「橋架け環系」または「スピロ環系」の脂肪族炭化水素環
を意味する。
この「Ｃ３−１１シクロアルケン」における具体的な例を挙げると、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキエン、1,3-シクロヘキサジエン、1,4-シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロオクテン、1,4-シクロオクタジエン、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロペンタレン、(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン、スピロ[5.5]ウンデカ-2-エンなどが挙げられる。
【００６８】
「Ｃ３−１１シクロアルケニル基」とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルケン」から水素原子をひとつ取り除いた１価の置換基を意味する。
【００６９】
「Ｃ２−３アルキニル基」とは、エチニル基、プロパ-1-イン-1-イル基、プロパ-2-イン-1-イル基を意味する。
【００７０】
「Ｃ１−３アルキレン基」とは、前記定義「Ｃ１−３アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個取り除いた２価の置換基を意味する。
当該基における具体的な例を挙げると、メチレン基、エチレン基、プロパン-1,3-ジイル基、プロパン-2,2-ジイル基などが挙げられる。
【００７１】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個取り除いた２価の置換基を意味する。
当該基における具体的な例を挙げると、メチレン基、エチレン基、プロパン-1,3-ジイル基、プロパン-2,2-ジイル基、2,2-ジメチル-プロパン-1,3-ジイル基、ヘキサン-1,6-ジイル基、3-メチルブタン-1,2-ジイル基などが挙げられる。
【００７２】
「Ｃ３−１１シクロアルキレン基」とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個取り除いた２価の置換基を意味する。
当該基における具体的な例を挙げると、シクロプロパン-1,1-ジイル基、シクロプロパン-1,2-ジイル基、シクロペンタン-1,3-ジイル基、シクロヘキサン-1,4-ジイル基、シクロヘキサン-1,1-ジイル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,5-ジイル基、ビシクロ[3.3.0]オクタン-2,5-ジイル基、スピロ[5.5]ウンデカン-3,9-ジイル基などが挙げられる。
【００７３】
「Ｃ３−１１シクロアルケニレン基」とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルケニル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００７４】
「Ｃ６−１０アリーレン基」とは、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」から任意の位置の水素原子をさらに１個取り除いた２価の置換基を意味する。
当該基における具体的な例を挙げると、フェニレン基、ナフタレン-2,6-ジイル基などが挙げられる。
【００７５】
「５〜１０員へテロアリーレン基」とは、前記定義「５〜１０員へテロアリール基」から任意の位置の水素原子をさらに１個取り除いた２価の置換基を意味する。
当該基における具体的な例を挙げると、ピリジン-2,5-ジイル基、ピリミジン-2,4-ジイル基、ピリダジン-3,6-ジイル基などが挙げられる。
【００７６】
「Ｃ２−３アルケニレン基」とは、前記定義「Ｃ２−３アルケニル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００７７】
「Ｃ２−３アルキニレン基」とは、前記定義「Ｃ２−３アルキニル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００７８】
次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。
【００７９】
Ｅは、好ましくは酸素原子である。
【００８０】
Ｌ１は、好ましくはＣ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基（該Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基及びＣ２−３アルキニレン基は、無置換であるか又はシクロプロピル基によって置換されている。）であり、より好ましくはＣ１−３アルキレン基であり、さらに好ましくはメチレン基である。
【００８１】
Ｌ２は、好ましくは単結合又はＣ１−３アルキレン基であり、より好ましくは単結合又はメチレン基であり、さらに好ましくは単結合である。
【００８２】
Ｘの好ましい例としては、Ｃ３−１１シクロアルキレン基が挙げられ、より好ましくはシクロヘキサンジイル基であり、さらに好ましくはシクロヘキサン−１，４−ジイル基である。
Ｘのその他の好ましい例としては、Ｃ６−１０アリーレン基（該Ｃ６−１０アリーレン基は、無置換であるか又はメトキシ基で置換されている。）又は５〜１０員ヘテロアリーレン基が挙げられ、より好ましくはフェニレン基、チオフェンジイル基又はピリジンジイル基であり、さらに好ましくはフェニレン基である。
【００８３】
Ｒ４は、好ましくは水素原子である。
【００８４】
Ｒ６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは水素原子又はメチル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
【００８５】
Ｒ７は、好ましくは、それぞれ独立してメチル基である。
【００８６】
Ｔの好ましい例としては、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）
【００８７】
【化３３】
2011142359.tif 000035
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８はフェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ１−６アルキル基、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ１０はフェニル基、ピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ１−６アルキル基、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）又はＣ６−１０アリールと縮環しているＣ３−１１シクロアルキル基を意味する。）の何れかである。
【００８８】
Ｚ１の好ましい例としては、式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）又は（ＩＩＩ−３）
【００８９】
【化３４】
2011142359.tif 000036
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜１１員へテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味し、Ｇ１が単結合又は酸素原子を意味する。）の何れかである。より好ましくは、式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）又は（ＩＩＩ−３）
【００９０】
【化３５】
2011142359.tif 000037
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味し、Ｇ１が単結合又は酸素原子を意味する。）の何れかである。
【００９１】
Ｚ１のその他の好ましい例としては、式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）又は（ＩＩＩ−３）
【００９２】
【化３６】
2011142359.tif 000038
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、４〜１１員へテロシクロアルキル基（該４〜１１員へテロシクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はフェニル基（該フェニル基は無置換であるか又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ基、ニトロ基、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、塩素原子、−ＣＦ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味し、Ｇ１が単結合又は酸素原子を意味する。)の何れかである。より好ましくは、式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）又は（ＩＩＩ−３）
【００９３】
【化３７】
2011142359.tif 000039
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はフェニル基（該フェニル基は無置換であるか又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ基、ニトロ基、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、塩素原子、−ＣＦ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味し、Ｇ１が単結合又は酸素原子を意味する。)の何れかである。さらに好ましい５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基の具体例としては、ピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基又はホモピペラジニル基が挙げられる。
【００９４】
Ｚ１のその他の好ましい例としては、式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【００９５】
【化３８】
2011142359.tif 000040
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１１員へテロシクロアルキル基（該４〜１１員へテロシクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、５−１０員ヘテロアリール基（該フェニル基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ１２が、水素原子を意味し、Ｒ１３が、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味する。）の何れかである。より好ましくは、式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【００９６】
【化３９】
2011142359.tif 000041
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル基、５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基又は４〜１１員含酸素含窒素へテロシクロアルキル基（該アゼチジニル基、５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基及び４〜１１員含酸素含窒素へテロシクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、５−１０員ヘテロアリール基（該フェニル基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ１２が、水素原子を意味し、Ｒ１３が、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味する。）の何れかである。さらに好ましくは、式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【００９７】
【化４０】
2011142359.tif 000042
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル基又は５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該アゼチジニル基及び５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、５−１０員ヘテロアリール基（該フェニル基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ１２が、水素原子を意味し、Ｒ１３が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味する。）の何れかである。特に好ましい５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基の具体例としては、ピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基又はホモピペラジニル基が挙げられる。
【００９８】
Ｚ１のその他の好ましい例としては、式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【００９９】
【化４１】
2011142359.tif 000043
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンと縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又はＣ４−６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されており、且つ該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味する。）の何れかである。より好ましくは、式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【０１００】
【化４２】
2011142359.tif 000044
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、フェニル基、ピリジル基、フリル基又はイソオキサゾリル基（該フェニル基、ピリジル基、フリル基及びイソオキサゾリル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンと縮環していても良く、且つ該フェニル基、ピリジル基、フリル基及びイソオキサゾリル基は無置換であるか又はＣ４−６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかにより置換されており、且つ該Ｃ１−３アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味する。）の何れかである。
【０１０１】
Ｚ１のその他の好ましい例としては、式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【０１０２】
【化４３】
2011142359.tif 000045
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、４〜１１員へテロシクロアルキル基（該４〜１１員へテロシクロアルキル基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味する。）の何れかである。より好ましくは、式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【０１０３】
【化４４】
2011142359.tif 000046
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味する。）の何れかである。さらに好ましい４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基の具体例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基又はホモピペラジニル基が挙げられる。
【０１０４】
本発明のスピロ化合物の好ましい化合物の例としては以下に示す構造が挙げられる。
（１）式（Ｉ）
【０１０５】
【化４５】
2011142359.tif 000047
［式（Ｉ）中、
Ｅは、酸素原子を意味し、
Ｌ１は、Ｃ１−３アルキレン基、Ｃ２−３アルケニレン基又はＣ２−３アルキニレン基を意味し、
Ｌ２は、単結合又はＣ１−３アルキレン基を意味し、
ＸがＣ３−１１シクロアルキレン基、Ｃ６−１０アリーレン基（該Ｃ６−１０アリーレン基は、無置換であるか又はメトキシ基で置換されている。）又は５〜１０員ヘテロアリーレン基を意味し、
Ｚ１が、
式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）又は（ＩＩＩ−３）
【０１０６】
【化４６】
2011142359.tif 000048
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンと縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又はＣ４−６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）の何れかで置換されており、且つ該Ｃ１−６アルキル基は水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、
Ｒ１が、４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はフェニル基（該フェニル基は無置換であるか又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ基、ニトロ基、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、塩素原子、−ＣＦ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）又はシアノ基の何れかで置換されている。）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）の何れかで置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味するか、又は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４〜１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、５−１０員ヘテロアリール基（該フェニル基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ１２が、水素原子を意味し、Ｒ１３が、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味し、
Ｇ１が、単結合又は酸素原子を意味する。）を意味し、
ｍは、１を意味し、
Ｒ６は、水素原子を意味し、
ｎは、０を意味し、
Ｔは、式（ＶＩ−１）又は（ＶＩ−２）
【０１０７】
【化４７】
2011142359.tif 000049
（式中、Ｌ４はＣ１−３アルキレン基を意味し、Ｌ５は単結合を意味し、Ｒ８はフェニル基又はピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ１−６アルキル基、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ１０はフェニル基、ピリジル基（該フェニル基及びピリジル基は、無置換であるか又はＣ１−６アルキル基、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は１つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）又はＣ６−１０アリールと縮環しているＣ３−１１シクロアルキル基を意味する。）を意味する。］
で表されるスピロ化合物。
（２）Ｌ１が、Ｃ１−３アルキレン基である前記（１）に記載のスピロ化合物。
（３）Ｌ１がメチレン基である前記（１）に記載のスピロ化合物。
（４）Ｌ２が単結合又はメチレン基である前記（１）乃至（３）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（５）Ｌ２が単結合である前記（１）乃至（３）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（６）Ｘがシクロヘキサンジイル基である前記（１）乃至（５）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（７）Ｘがシクロヘキサン−１，４−ジイル基である前記（１）乃至（５）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（８）Ｘがピリジンジイル基である前記（１）乃至（５）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（９）Ｘがチオフェンジイル基である前記（１）乃至（５）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（１０）Ｘがフェニレン基である前記（１）乃至（５）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（１１）Ｒ６が水素原子又はメチル基である前記（１）乃至（１０）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（１２）Ｒ６が水素原子である前記（１）乃至（１０）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（１３）Ｔが、以下に示す構造の何れかである、前記（１）乃至（１２）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
【０１０８】
【化４８】
2011142359.tif 000050
（１４）  Ｚ１が、式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）又は（ＩＩＩ−３）
【０１０９】
【化４９】
2011142359.tif 000051
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルキル基又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味し、Ｇ１が単結合又は酸素原子を意味する。）である前記（１）乃至（１３）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（１５）Ｚ１が、以下に示す構造の何れかである、前記（１４）に記載のスピロ化合物。
【０１１０】
【化５０】
2011142359.tif 000052
（１６）Ｚ１が、式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）又は（ＩＩＩ−３）
【０１１１】
【化５１】
2011142359.tif 000053
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はフェニル基（該フェニル基は無置換であるか又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ基、ニトロ基、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、塩素原子、−ＣＦ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味し、Ｇ１が単結合又は酸素原子を意味する。)である、前記（１）乃至（１３）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（１７）５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基がピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基又はホモピペラジニル基である前記（１６）に記載のスピロ化合物。
（１８）Ｚ１が、以下に示す構造の何れかである、前記（１６）に記載のスピロ化合物。
【０１１２】
【化５２】
2011142359.tif 000054
（１９）Ｚ１が、式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【０１１３】
【化５３】
2011142359.tif 000055
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１とＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル基又は５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該アゼチジニル基及び５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、５−１０員ヘテロアリール基（該フェニル基及び５−１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を意味し、Ｒ１２が、水素原子を意味し、Ｒ１３が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は一つ以上のフッ素原子により置換されている。）、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかを意味する。）の何れかである、前記（１）乃至（１３）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（２０）５〜７員含窒素ヘテロシクロアルキル基がピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基又はホモピペラジニル基である前記（１９）に記載のスピロ化合物。
（２１）Ｚ１が、以下に示す構造の何れかである、前記（１９）記載のスピロ化合物。
【０１１４】
【化５４】
2011142359.tif 000056
（２２）Ｚ１が、式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【０１１５】
【化５５】
2011142359.tif 000057
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンと縮環していても良く、且つ該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は無置換であるか又はＣ４−６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されており、且つ該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味する。）である、前記（１）乃至（１３）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（２３）Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、フェニル基、ピリジル基、フリル基又はイソオキサゾリル基（該フェニル基、ピリジル基、フリル基及びイソオキサゾリル基は、４〜７員含酸素ヘテロシクロアルカンと縮環していても良く、且つ該フェニル基、ピリジル基、フリル基及びイソオキサゾリル基は無置換であるか又はＣ４−６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又は一つ以上のフッ素原子によって置換されている。）及び−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）の何れかにより置換されており、且つ該Ｃ１−３アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。）である、前記（２２）記載のスピロ化合物。
（２４）Ｚ１が、以下に示す構造の何れかである、前記（２２）記載のスピロ化合物。
【０１１６】
【化５６】
2011142359.tif 000058
（２５）Ｚ１が、式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
【０１１７】
【化５７】
2011142359.tif 000059
（式中、Ｒ１とＲ３は、
Ｒ１が、４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基（該４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）によって置換されている。）を意味し、Ｒ３が水素原子を意味する。）である、前記（１）乃至（１３）の何れか１項に記載のスピロ化合物。
（２６）４−１１員含窒素ヘテロシクロアルキル基がアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基又はホモピペラジニル基である前記（２５）記載のスピロ化合物。
（２７）Ｚ１が、以下に示す構造の何れかである、前記（２５）記載のスピロ化合物。
【０１１８】
【化５８】
2011142359.tif 000060
【０１１９】
本発明には、本発明の式（I）で示される化合物が、たとえば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物あるいはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。又、不斉中心が存在する場合、あるいは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
【０１２０】
本発明の式（I）で示される化合物或いはその医薬的に許容され得る塩は製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物およびそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
【０１２１】
本発明の式（I）で示される化合物は、必要に応じて医薬的に許容される塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明のその医薬的に許容され得る塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩などが挙げられる。また無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）及び有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩も可能である。
【０１２２】
本発明の「アディポネクチン受容体活性化剤」を有効成分として含有する、「アディポネクチン受容体活性化作用が有効な疾患」の予防・治療・改善薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水又はほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【０１２３】
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態などにより決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ／ヒト／日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ／ヒト／日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
【０１２４】
本発明を使用する場面としては、アディポネクチン受容体活性化作用を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる場面が挙げられる。具体的には、メタボリックシンドローム、特に肥満、糖尿病、高血圧などを伴うメタボリックシンドローム、および動脈硬化などの予防・治療；心筋梗塞や心筋肥大などの心血管疾患などの予防・治療；非アルコール性脂肪性肝炎や肝繊維症などの肝疾患などの予防・治療；胃ガン、直腸ガン、乳ガン、骨髄芽球性白血病などの悪性腫瘍の予防・治療；その他、抗炎症作用による全身性エリテマトーデス、腎不全、急性肺障害の予防・治療；をおこなう場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
【０１２５】
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
【０１２６】
本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
【０１２７】
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ブチルリチウム、などのアルカリ金属塩類、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ビス(トリメチルシリル)アミンなどのアミン類などが挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はない。例えば、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒；N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム又は1,2-ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒；アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒；ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒；n-ヘキサン、n-ヘプタン又はシクロヘキサンによって代表される炭化水素系溶媒；酢酸エチル又は酢酸n-ブチルによって代表されるエステル系溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール又はエチレングリコールによって代表されるアルコール系溶媒；或いは水が挙げられる。又、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
【０１２８】
本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、−７８℃から、反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
【０１２９】
以下に示す本発明化合物の一般的製造法には、各工程における中間体および最終生成物の一般式が示されているが、それら中間体および最終生成物にはそれらの前駆体も含まれる。ここにおいて前駆体とは、必要に応じて、脱保護、加水分解、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。保護及び脱保護は、一般的に知られている保護反応・脱保護反応［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）など参照］を行うことにより実施することができる。
【０１３０】
本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される化合物のうち、式（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０１３１】
【化５９】
2011142359.tif 000061
[式中、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、Ｐ２はカルボキシル基の保護基を示し、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２はそれぞれ独立して脱離基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。]
【０１３２】
（工程１）本工程は、化合物（１）のカルボニル基を硫黄イリドとの反応によってエポキシドに変換することにより、化合物（２）を製造する方法で、いわゆるコーリーチャイコフスキー（Corey-Chaykovsky）反応である。本工程で用いられる化合物（１）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
本工程における反応は、ヨウ化トリメチルスルホニウムなどのスルホニウムイオンまたはヨウ化トリメチルスルホキソニウムなどのスルホキソニウムイオンに対して塩基を作用させることにより生じた硫黄イリドと化合物（１）とを反応させることによって行なうことができる。本工程において用いられるヨウ化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム等の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至３当量である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。当該塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、水、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノール、アセトニトリル、水である。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至１２０時間である。
【０１３３】
（工程２）本工程は、前記工程１で得られた化合物（２）のエポキシド部位と化合物（３）のアミノ基とを反応させることにより、アミノアルコール化合物（４）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（３）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、水等が挙げられ、好ましくはメタノール、水である。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至１２０時間である。
【０１３４】
（工程３）本工程は、前記工程２で得られた化合物（４）と、化合物（５）で表されるカルボニル化剤又はチオカルボニル化剤とを反応させることにより、化合物（６）を製造する方法である。用いられる化合物（５）としては、1,1'-カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸p-ニトロフェニル、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、チオホスゲン等が挙げられ、好ましくは1,1'-カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸p−ニトロフェニル、1,1'-チオカルボニルジイミダゾールである。当該化合物（５）の量は、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至６当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、好ましくは１，４−ジオキサン、クロロホルムである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１２０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至１００時間、好ましくは０．１乃至７２時間である。
【０１３５】
（工程４）本工程は、前記工程３で得られた化合物（６）の有するエステル基を塩基で加水分解することにより、化合物（７）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。当該塩基の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至２４時間である。
【０１３６】
（工程５）本工程は、前記工程４で得られた化合物（７）のカルボキシル基と化合物（８）のアミン部位とを反応させることにより、アミド結合を生成させ、化合物（９）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（８）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程におけるアミド結合形成反応は、化合物（７）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行なわれる。化合物（７）の反応性誘導体としては、例えば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハライドなどを挙げることができ、これらは、例えば、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ第２版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（Richard C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）１９４１−１９４９ページ）によって得ることができる。また、上記反応において、化合物（７）で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、PyBOP（登録商標）、PyBroP（登録商標）などの縮合剤の存在下、反応を行なうことができる。当該縮合剤の量は、化合物（７）１当量に対して、１乃至５当量であり、好ましくは１乃至２当量である。
また、化合物（８）の使用量は、化合物（７）１当量に対して、０．５乃至５当量であり、好ましくは１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至６０℃である。
反応時間は、通常０．１時間乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至１００時間である。
【０１３７】
（工程６）本工程は、前記工程５で得られた化合物（９）のアミノ基の保護基を除去することにより化合物（１０）を製造する方法である。本工程における反応は、アミノ基の保護基を除去する反応であり、文献記載の方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）、等］、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０１３８】
（工程７）本工程は、塩基存在下、前記工程６で得られた化合物（１０）と化合物（１１）とを反応させることにより化合物（Ｉ−１）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（１１）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
本工程において用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。当該塩基の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
なお、本工程で用いる化合物（１１）において、Ｖ２が結合している炭素原子が１〜２個の水素原子で置換されている場合は、Ｖ２と水素原子１個が一緒になってカルボニル基となったアルデヒド化合物又はケトン化合物との還元的アミノ化によっても化合物（Ｉ−１）を製造することができる。
本工程において用いられる還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、塩化亜鉛−シアン化ホウ素ナトリウム錯体等が挙げられ、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。当該還元剤の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至３０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、クロロホルム、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸等が挙げられ、好ましくはクロロホルム、メタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至１００時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
【０１３９】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される化合物のうち、式（Ｉ−２）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０１４０】
【化６０】
2011142359.tif 000062
[式中、Ｖ３は脱離基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。]
【０１４１】
（工程８）本工程は、前記工程６で得られた化合物（１０）のアミン部位と化合物（１２）または化合物（１３）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−２）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（１２）または化合物（１３）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０１４２】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される化合物のうち、式（Ｉ−３）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０１４３】
【化６１】
2011142359.tif 000063
[式中、Ｖ４ａはハロゲン原子またはハロゲン原子等価体を示し、Ｒ１０ａはＣ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６−１０アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）を示し、その他の記号は前記定義に同じである。]
【０１４４】
（工程９）本工程は、遷移金属触媒存在下、前記工程６で得られた化合物（１０）と化合物（１４）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−３）あるいはこれらの前駆体を製造する方法で、いわゆるブッフバルト−ハートヴィッヒ（Buchwald-Hartwig）反応である。本工程で用いられる化合物（１４）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、アンゲヴァンテヘミー  インターナショナルエディション（Angew. Chem. Int. Ed.）、1998年、第37巻、2046-2067頁や、アカウンツオブケミカルリサーチ（Acc. Chem. Res.）、1998年、第31巻、805-818頁）により行なうことができる。
本工程において用いられる遷移金属触媒の組み合わせとしては、例えば遷移金属錯体としては酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム等が挙げられ、配位子としては、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフタレン等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド等が挙げられる。当該塩基の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等が挙げられ、好ましくはトルエン、1,4-ジオキサンである。
反応温度は、通常２０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは５０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至４８時間、好ましくは０．１乃至２４時間である。
【０１４５】
また、本工程では、場合により遷移金属触媒を用いずに、化合物（Ｉ−３）を製造することもできる。この場合、本工程において用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。当該塩基の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
【０１４６】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される化合物のうち、式（Ｉ−４）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０１４７】
【化６２】
2011142359.tif 000064
[式中、Ｖ４ｂは脱離基を示し、Ｒ１０ｂは、Ｃ１−９アルキル基（該Ｃ１−９アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ４より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、Ｃ６−１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員ヘテロアリールは無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）と縮環していても良く、且つ該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）、又は、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はＣ３−１１シクロアルキル基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ａ２より独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。）で置換されている。）を示し、その他の記号は前記定義に同じである。]
【０１４８】
（工程１０）本工程は、塩基存在下、前記工程６で得られた化合物（１０）と化合物（１５）とを反応させることにより化合物（Ｉ−４）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。当該塩基の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
なお、本工程で用いる化合物（１５）において、Ｖ４bが結合している炭素原子が１〜２個の水素原子で置換されている場合は、Ｖ４bと水素原子１個が一緒になってカルボニル基となったアルデヒド化合物又はケトン化合物との還元的アミノ化によっても化合物（Ｉ−４）を製造することができる。
本工程において用いられる還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、塩化亜鉛−シアン化ホウ素ナトリウム錯体、2-ピコリンボラン錯体等が挙げられ、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。当該還元剤の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至３０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、クロロホルム、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸等が挙げられ、好ましくはクロロホルム、メタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至１００時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
【０１４９】
また、前記式（Ｉ−１）で表される化合物は、前記化合物（６）より以下の方法によっても製造することができる。
【０１５０】
【化６３】
2011142359.tif 000065
[式中、記号は前記定義に同じである。]
【０１５１】
（工程１１）本工程は、前記工程３で得られた化合物（６）のアミノ基の保護基を除去することにより化合物（１６）を製造する方法である。本工程における反応は、アミノ基の保護基を除去する反応であり、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０１５２】
（工程１２）本工程は、塩基存在下、前記工程１１で得られた化合物（１６）と化合物（１１）とを反応させることにより化合物（１７）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（１１）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
本工程において用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。当該塩基の量は、化合物（１６）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃ある。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
なお、本工程で用いる化合物（１１）において、Ｖ２が結合している炭素原子が１〜２個の水素原子で置換されている場合は、Ｖ２と水素原子１個が一緒になってカルボニル基となったアルデヒド化合物又はケトン化合物との還元的アミノ化によっても化合物（１７）を製造することができる。
本工程において用いられる還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、塩化亜鉛−シアン化ホウ素ナトリウム錯体、2-ピコリンボラン錯体等が挙げられ、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。当該還元剤の量は、化合物（１６）１当量に対して、通常１乃至３０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、クロロホルム、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸等が挙げられ、好ましくはクロロホルム、メタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至１００時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
【０１５３】
（工程１３）本工程は、前記工程１２で得られた化合物（１７）の有するエステル基を塩基で加水分解することにより、化合物（１８）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。当該塩基の量は、化合物（１７）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至２４時間である。
【０１５４】
（工程１４）本工程は、前記工程１３で得られた化合物（１８）のカルボキシル基と化合物（８）のアミン部位とを反応させることにより、アミド結合を生成させ、化合物（Ｉ−１）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（８）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程におけるアミド結合形成反応は、化合物（１８）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行なわれる。化合物（１８）の反応性誘導体としては、例えば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハライドなどを挙げることができ、これらは、例えば、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ第２版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（Richard C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）１９４１−１９４９ページ）によって得ることができる。また、上記反応において、化合物（１８）で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、PyBOP（登録商標）、PyBroP（登録商標）などの縮合剤の存在下、反応を行なうことができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至６０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至１００時間である。
【０１５５】
また、前記式（Ｉ−２）で表される化合物は、前記化合物（１６）より以下の方法によっても製造することができる。
【０１５６】
【化６４】
2011142359.tif 000066
[式中、記号は前記定義に同じである。]
【０１５７】
（工程１５）本工程は、前記工程１１で得られた化合物（１６）のアミン部位と化合物（１２）または化合物（１３）とを反応させることにより、化合物（１９）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（１２）または化合物（１３）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０１５８】
（工程１６）本工程は、前記工程１５で得られた化合物（１９）の有するエステル基を塩基で加水分解することにより、化合物（２０）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。当該塩基の量は、化合物（１９）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至２４時間である。
【０１５９】
（工程１７）本工程は、前記工程１６で得られた化合物（２０）のカルボキシル基と化合物（８）のアミン部位とを反応させることにより、アミド結合を生成させ、化合物（Ｉ−２）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（８）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程におけるアミド結合形成反応は、化合物（２０）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行なわれる。化合物（２０）の反応性誘導体としては、例えば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハライドなどを挙げることができ、これらは、例えば、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ第２版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（Richard C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）１９４１−１９４９ページ）によって得ることができる。また、上記反応において、化合物（２０）で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、PyBOP（登録商標）、PyBroP（登録商標）などの縮合剤の存在下、反応を行なうことができる。当該縮合剤の量は、化合物（２０）１当量に対して、１乃至５当量であり、好ましくは１乃至２当量である。
また、化合物（８）の使用量は、化合物（２０）１当量に対して、０．５乃至５当量であり、好ましくは１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至６０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至１００時間である。
【０１６０】
また、前記式（Ｉ−３）で表される化合物は、前記化合物（１６）より以下の方法によっても製造することができる。
【０１６１】
【化６５】
2011142359.tif 000067
[式中、記号は前記定義に同じである。]
【０１６２】
（工程１８）本工程は、遷移金属触媒存在下、前記工程１１で得られた化合物（１６）と化合物（１４）とを反応させることにより、化合物（２１）を製造する方法で、いわゆるブッフバルト−ハートヴィッヒ（Buchwald-Hartwig）反応である。本工程で用いられる化合物（１４）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、アンゲヴァンテヘミー  インターナショナルエディション（Angew. Chem. Int. Ed.）、1998年、第37巻、2046-2067頁や、アカウンツオブケミカルリサーチ（Acc. Chem. Res.）、1998年、第31巻、805-818頁）により行なうことができる。
本工程において用いられる遷移金属触媒の組み合わせとしては、例えば遷移金属錯体としては酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム等が挙げられ、配位子としては、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフタレン等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド等が挙げられる。当該塩基の量は、化合物（１６）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等が挙げられ、好ましくはトルエン、1,4-ジオキサンである。
反応温度は、通常２０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは５０℃乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至４８時間、好ましくは０．１乃至２４時間である。
【０１６３】
また、本工程では、場合により遷移金属触媒を用いずに、化合物（２１）を製造することもできる。この場合、本工程において用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。当該塩基の量は、化合物（１６）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
【０１６４】
（工程１９）本工程は、前記工程１８で得られた化合物（２１）の有するエステル基を加水分解することにより、化合物（２２）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。当該塩基の量は、化合物（２１）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至２４時間である。
【０１６５】
（工程２０）本工程は、前記工程１５で得られた化合物（２２）のカルボキシル基と化合物（８）のアミン部位とを反応させることにより、アミド結合を生成させ、化合物（Ｉ−３）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（８）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程におけるアミド結合形成反応は、化合物（２２）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行なわれる。化合物（２２）の反応性誘導体としては、例えば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハライドなどを挙げることができ、これらは、例えば、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ第２版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（Richard C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）１９４１−１９４９ページ）によって得ることができる。また、上記反応において、化合物（２２）で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、PyBOP（登録商標）、PyBroP（登録商標）などの縮合剤の存在下、反応を行なうことができる。当該縮合剤の量は、化合物（２２）１当量に対して、１乃至５当量であり、好ましくは１乃至２当量である。
また、化合物（８）の使用量は、化合物（２２）１当量に対して、０．５乃至５当量であり、好ましくは１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至６０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至１００時間である。
【０１６６】
また、前記式（Ｉ−４）で表される化合物は、前記化合物（１６）より以下の方法によっても製造することができる。
【０１６７】
【化６６】
2011142359.tif 000068
[式中、記号は前記定義に同じである。]
【０１６８】
（工程２１）本工程は、塩基存在下、前記工程１１で得られた化合物（１６）と化合物（１５）とを反応させることにより化合物（２３）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。当該塩基の量は、化合物（１６）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
なお、本工程で用いる化合物（１３）において、Ｖ４ｂが結合している炭素原子が１〜２個の水素原子で置換されている場合は、Ｖ４bと水素原子１個が一緒になってカルボニル基となったアルデヒド化合物又はケトン化合物との還元的アミノ化によっても化合物（２３）を製造することができる。本工程において用いられる還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、塩化亜鉛−シアン化ホウ素ナトリウム錯体、2-ピコリンボラン錯体等が挙げられ、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。当該還元剤の量は、化合物（１６）１当量に対して、通常１乃至３０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、クロロホルム、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸等が挙げられ、好ましくはクロロホルム、メタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至１００時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
【０１６９】
（工程２２）本工程は、前記工程２１で得られた化合物（２３）の有するエステル基を加水分解することにより、化合物（２４）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。当該塩基の量は、化合物（２３）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至２４時間である。
【０１７０】
（工程２３）本工程は、前記工程２２で得られた化合物（２４）のカルボキシル基と化合物（８）のアミン部位とを反応させることにより、アミド結合を生成させ、化合物（Ｉ−４）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（８）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程におけるアミド結合形成反応は、化合物（２４）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行なわれる。化合物（２４）の反応性誘導体としては、例えば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハライドなどを挙げることができ、これらは、例えば、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ第２版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（Richard C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）１９４１−１９４９ページ）によって得ることができる。また、上記反応において、化合物（２４）で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、PyBOP（登録商標）、PyBroP（登録商標）などの縮合剤の存在下、反応を行なうことができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至６０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至１００時間である。
【０１７１】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される化合物のうち、式（Ｉ−５）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０１７２】
【化６７】
2011142359.tif 000069
[式中、記号は前記定義に同じである。]
【０１７３】
（工程２４）本工程は、前記工程７、８、９、１０、１４、１７、２０又は２３で得られた化合物（Ｉ−１）、化合物（Ｉ−２）、化合物（Ｉ−３）又は化合物（Ｉ−４）のカルボニル基をチオカルボニル基に変換することにより、化合物（Ｉ−５）を製造する方法である。本工程における反応は、ローソン（Lawesson）試薬や五硫化二リンを用いることにより行なうことができる。
本工程において用いられるローソン（Lawesson）試薬や五硫化二リンの量は、化合物（Ｉ−１）乃至（Ｉ−４）の何れかの１当量に対して、１乃至１００当量、好ましくは１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は、通常２０乃至２００℃であり、好ましくは５０℃乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常０．１乃至４８時間であり、好ましくは１乃至２４時間である。
【０１７４】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される化合物のうち、式（Ｉ−６）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０１７５】
【化６８】
2011142359.tif 000070
[式中、Ｖ５は脱離基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。]
【０１７６】
（工程２５）本工程は、塩基存在下、化合物（２５）のエステル基のα位にアニオンを生じさせ、これを化合物（１）のカルボニル基に対して作用させることにより、化合物（２６）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（１）および化合物（２５）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程で用いる塩基としては、リチウムジイソプロピルアミドやリチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（２５）１当量に対して、通常０．９乃至２当量であり、好ましくは１乃至１．５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８乃至１００℃であり、好ましくは−７８乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至４８時間であり、好ましくは１乃至２４時間である。
【０１７７】
（工程２６）本工程は、前記工程２５で得られた化合物（２６）の有するエステル基を加水分解することにより、化合物（２７）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。当該塩基の量は、化合物（２６）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至２４時間である。
【０１７８】
（工程２７）本工程は、前記工程２６で得られた化合物（２７）の有するカルボキシル基を転位反応によりイソシアネートへ変換し、そのまま分子内で環化させることにより化合物（２８）を製造する方法である。本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ第２版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（Richard C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）８６８−８６９ページ、等）、それに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０１７９】
（工程２８）本工程は、塩基の存在下、前記工程２７で得られた化合物（２８）と化合部（２９）とを反応させることにより、化合物（３０）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（２９）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
本工程において用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムt-ブトキシド、フッ化セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシドである。当該塩基の量は、化合物（２８）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、tert-ブタノール等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
【０１８０】
化合物（３０）から、式（Ｉ−６）で表される化合物への変換は、前記工程４〜７、８、９、１０、１１〜１４、１５〜１７、１８〜２０、２１〜２３、及び２４と同様の方法の何れかを組み合わせた方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行なうことができる。
【０１８１】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される化合物のうち、式（Ｉ−７）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０１８２】
【化６９】
2011142359.tif 000071
[式中、記号は前記定義に同じである。]
【０１８３】
（工程２９）本工程は、塩基存在下、化合物（３１）のシアノ基のα位にアニオンを生じさせ、これを化合物（１）のカルボニル基に対して作用させることにより、化合物（３２）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（１）および化合物（３１）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程で用いる塩基としては、リチウムジイソプロピルアミドやリチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（３１）１当量に対して、通常０．９乃至２当量であり、好ましくは１乃至１．５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８乃至１００℃であり、好ましくは−７８乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至４８時間であり、好ましくは１乃至２４時間である。
【０１８４】
（工程３０）本工程は、塩基存在下、前記工程２９で得られた化合物（３２）のシアノ基を還元してアミノメチル基に変換することにより、化合物（３３）を製造する方法である。本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ第２版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（Richard C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）８７５−８７８ページ、等）、それに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０１８５】
（工程３１）本工程は、前記工程３０で得られた化合物（３３）と、化合物（５）で表されるカルボニル化剤又はチオカルボニル化剤とを反応させることにより、化合物（３４）を製造する方法である。用いられる化合物（５）としては、1,1'-カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸p-ニトロフェニル、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、チオホスゲン等が挙げられる。当該化合物（５）の量は、化合物（３３）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至６当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、好ましくは1,4-ジオキサン、クロロホルムである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１２０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至１００時間、好ましくは０．１乃至７２時間である。
【０１８６】
（工程３２）本工程は、塩基の存在下、前記工程３１で得られた化合物（３４）と化合部（２９）とを反応させることにより、化合物（３５）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（２９）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程で用いる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、フッ化セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシドである。当該塩基の量は、化合物（３４）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、tert-ブタノール等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至４８時間である。
【０１８７】
化合物（３５）から、式（Ｉ−７）で表される化合物への変換は、前記工程４〜７、８、９、１０、１１〜１４、１５〜１７、１８〜２０、２１〜２３、及び２４と同様の方法の何れかを組み合わせた方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行なうことができる。
【０１８８】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される化合物のうち、式（Ｉ−８）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０１８９】
【化７０】
2011142359.tif 000072
[式中、Ｐ１およびＰ３はアミノ基の保護基を示し、Ｐ２はカルボキシル基の保護基を示し、Ｖ６は脱離基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。]
【０１９０】
（工程３３）本工程は、前記工程３、２８又は３２で得られた化合物（３６）の有するエステル基を加水分解することにより、化合物（３７）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。当該塩基の量は、化合物（３６）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至２４時間である。
【０１９１】
（工程３４）本工程は、前記工程３３で得られた化合物（３７）のカルボキシル基と化合物（３８）のアミン部位とを反応させることにより、ヒドラジド結合を生成させ、化合物（３９）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（３７）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程におけるヒドラジド結合形成反応は、化合物（３７）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行なわれる。化合物（３７）の反応性誘導体としては、例えば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハライドなどを挙げることができ、これらは、例えば、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ第２版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（Richard C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）１９４１−１９４９ページ）によって得ることができる。また、上記反応において、化合物（３７）で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、PyBOP（登録商標）、PyBroP（登録商標）などの縮合剤の存在下、反応を行なうことができる。当該縮合剤の量は、化合物（３７）１当量に対して、１乃至５当量であり、好ましくは１乃至２当量である。
また、化合物（３８）の使用量は、化合物（３７）１当量に対して、０．５乃至５当量であり、好ましくは１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至６０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至１００時間である。
【０１９２】
（工程３５）本工程は、前記工程３４で得られた化合物（３９）のヒドラジド基を保護している基（Ｐ３：アミノ基の保護基）を選択的に除去することにより化合物（４０）を製造する方法である。本工程における反応は、アミノ基の保護基を除去する反応であり、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０１９３】
（工程３６）本工程は、前記工程３５で得られた化合物（４０）のヒドラジド部位と化合物（４１）とを反応させることにより、化合物（４２）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（４１）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０１９４】
（工程３７）本工程は、前記工程３６で得られた化合物（４２）のアミノ基の保護基を除去することにより化合物（４３）を製造する方法である。本工程における反応は、アミノ基の保護基を除去する反応であり、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０１９５】
化合物（４３）から、式（Ｉ−８）で表される化合物への変換は、前記工程７、８、９又は１０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行なうことができる。
【０１９６】
また、前記式（Ｉ−８）で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
【０１９７】
【化７１】
2011142359.tif 000073
[式中、Ｐ１およびＰ３はアミノ基の保護基を示し、Ｐ２はカルボキシル基の保護基を示し、Ｖ６は脱離基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。]
【０１９８】
（工程３８）本工程は、前記工程３、２８又は３２で得られた化合物（３６）の有するアミノ基の保護基（Ｐ１）を除去することにより化合物（４４）を製造する方法である。本工程における反応は、アミノ基の保護基を除去する反応であり、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０１９９】
化合物（４４）から、化合物（４５）への変換は、前記工程１２、１５、１８又は２３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行なうことができる。
【０２００】
（工程３９）本工程は、化合物（４５）の有するエステル基を加水分解することにより、化合物（４６）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が挙げられる。当該塩基の量は、化合物（４５）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至１８０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至２４時間である。
【０２０１】
（工程４０）本工程は、前記工程３９で得られた化合物（４６）のカルボキシル基と化合物（３８）のアミン部位とを反応させることにより、ヒドラジド結合を生成させ、化合物（４７）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（３８）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。本工程におけるヒドラジド結合形成反応は、化合物（４６）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行なわれる。化合物（４６）の反応性誘導体としては、例えば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハライドなどを挙げることができ、これらは、例えば、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ第２版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（Richard C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）１９４１−１９４９ページ）によって得ることができる。また、上記反応において、化合物（４６）で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、PyBOP（登録商標）、PyBroP（登録商標）などの縮合剤の存在下、反応を行なうことができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはクロロホルムである。
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度であり、好ましくは０乃至６０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは０．１乃至１００時間である。
【０２０２】
（工程４１）本工程は、前記工程４０で得られた化合物（４７）のヒドラジド基を保護している基（Ｐ３：アミノ基の保護基）を除去することにより化合物（４８）を製造する方法である。本工程における反応は、アミノ基の保護基を除去する反応であり、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０２０３】
（工程４２）本工程は、前記工程４１で得られた化合物（４８）のヒドラジド部位と化合物（４１）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−８）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（４１）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０２０４】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される化合物のうち、式（Ｉ−９）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０２０５】
【化７２】
2011142359.tif 000074
[式中、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、Ｖ７は脱離基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。]
【０２０６】
（工程４３）本工程は、前記工程３５で得られた化合物（４０）のヒドラジド部位と化合物（４９）または化合物（５０）とを反応させることにより、化合物（５１）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（４９）または化合物（５０）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０２０７】
（工程４４）本工程は、前記工程４３で得られた化合物（５１）のアミノ基の保護基を除去することにより化合物（５２）を製造する方法である。本工程における反応は、アミノ基の保護基を除去する反応であり、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０２０８】
化合物（５２）から、式（Ｉ−８）で表される化合物への変換は、前記工程７、８、９又は１０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行なうことができる。
【０２０９】
また、前記式（Ｉ−９）で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
【０２１０】
【化７３】
2011142359.tif 000075
[式中、Ｖ７は脱離基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。]
【０２１１】
（工程４５）本工程は、前記工程４１で得られた化合物（４８）のヒドラジド部位と化合物（４９）または化合物（５０）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−９）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（４９）または化合物（５０）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０２１２】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される化合物のうち、式（Ｉ−１０）、式（Ｉ−１１）、式（Ｉ−１２）および式（Ｉ−１３）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０２１３】
【化７４】
2011142359.tif 000076
[式中、Ｖ８およびＶ９は脱離基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。]
【０２１４】
（工程４６）本工程は、前記工程３９で得られた化合物（４６）のカルボキシル基を転位反応によりアミノ基へと変換することにより化合物（５３）を製造する方法である。本工程にいて利用できる転位反応としては、アシルアジドを経由した転位反応（いわゆるクルチウス（Curtius）転位及びシュミット（Schmidt）転位）、第一アミドを経由した転位反応（いわゆるホフマン（Hofmann）転位）およびヒドロキサム酸を経由した転位反応（いわゆるロッセン（Lossen）転位）等が挙げられる。これらの反応は、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ第２版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（Richard C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）８６８−８６９ページ、等）、それに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０２１５】
（工程４７）本工程は、前記工程４６で得られた化合物（５３）のアミン部位と化合物（４１）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−１０）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（４１）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０２１６】
（工程４８）本工程は、前記工程４６で得られた化合物（５３）のアミン部位と化合物（４９）または化合物（５０）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−１１）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（４９）または化合物（５０）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０２１７】
（工程４９）本工程は、前記工程４６で得られた化合物（５３）のアミン部位と化合物（５４）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−１２）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（５４）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０２１８】
（工程５０）本工程は、前記工程４６で得られた化合物（５３）のアミン部位と化合物（５５）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−１３）あるいはこれらの前駆体を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（５５）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０２１９】
また、前記式（Ｉ−１０）で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
【０２２０】
【化７５】
2011142359.tif 000077
[式中、記号は前記定義に同じである。]
【０２２１】
（工程５１）本工程は、前記工程３３で得られた化合物（３７）のカルボキシル基を転位反応によりアミノ基へと変換することにより化合物（５６）を製造する方法である。本工程にいて利用できる転位反応としては、アシルアジドを経由した転位反応（いわゆるクルチウス（Curtius）転位及びシュミット（Schmidt）転位）、第一アミドを経由した転位反応（いわゆるホフマン（Hofmann）転位）およびヒドロキサム酸を経由した転位反応（いわゆるロッセン（Lossen）転位）等が挙げられる。これらの反応は、文献記載の方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメイションズ第２版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（Richard C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）８６８−８６９ページ、等）、それに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０２２２】
（工程５２）本工程は、前記工程５１で得られた化合物（５６）のアミン部位と化合物（４１）とを反応させることにより、化合物（５７）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（４１）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０２２３】
（工程５３）本工程は、前記工程５２で得られた化合物（５７）のアミノ基の保護基を除去することにより化合物（５８）を製造する方法である。本工程における反応は、アミノ基の保護基を除去する反応であり、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０２２４】
化合物（５８）から、式（Ｉ−１０）で表される化合物への変換は、前記工程７、８、９又は１０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行なうことができる。
【０２２５】
また、前記式（Ｉ−１１）で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
【０２２６】
【化７６】
2011142359.tif 000078
[式中、記号は前記定義に同じである。]
【０２２７】
（工程５４）本工程は、前記工程５１で得られた化合物（５６）のアミン部位と化合物（４９）または化合物（５０）とを反応させることにより、化合物（５９）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（４９）または化合物（５０）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０２２８】
（工程５５）本工程は、前記工程５４で得られた化合物（５９）のアミノ基の保護基を除去することにより化合物（６０）を製造する方法である。本工程における反応は、アミノ基の保護基を除去する反応であり、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０２２９】
化合物（６０）から、式（Ｉ−１１）で表される化合物への変換は、前記工程７、８、９又は１０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行なうことができる。
【０２３０】
また、前記式（Ｉ−１２）で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
【０２３１】
【化７７】
2011142359.tif 000079
[式中、記号は前記定義に同じである。]
【０２３２】
（工程５６）本工程は、前記工程５１で得られた化合物（５６）のアミン部位と化合物（５４）とを反応させることにより、化合物（６１）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（５４）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０２３３】
（工程５７）本工程は、前記工程５６で得られた化合物（６１）のアミノ基の保護基を除去することにより化合物（６２）を製造する方法である。本工程における反応は、アミノ基の保護基を除去する反応であり、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０２３４】
化合物（６２）から、式（Ｉ−１２）で表される化合物への変換は、前記工程７、８、９又は１０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行なうことができる。
【０２３５】
また、前記式（Ｉ−１３）で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
【０２３６】
【化７８】
2011142359.tif 000080
[式中、記号は前記定義に同じである。]
【０２３７】
（工程５８）本工程は、前記工程５１で得られた化合物（５６）のアミン部位と化合物（５５）とを反応させることにより、化合物（６３）を製造する方法である。本工程で用いられる化合物（５５）は、市販化合物、公知化合物、または入手容易な化合物から当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物として入手できる。
【０２３８】
（工程５９）本工程は、前記工程５８で得られた化合物（６３）のアミノ基の保護基を除去することにより化合物（６４）を製造する方法である。本工程における反応は、アミノ基の保護基を除去する反応であり、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイティッド（John Wiley & Sons Inc.）（2006年）、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行なうことができる。
【０２３９】
化合物（６４）から、式（Ｉ−１３）で表される化合物への変換は、前記工程７、８、９又は１０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行なうことができる。
【実施例】
【０２４０】
以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、室温にて、３００ＭＨｚ（ＪＮＭ−ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ−ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製）型スペクトロメータを用いて測定した。本明細書中の化学シフト値は、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）のいずれを用いた場合も内部標準物質としてテトラメチルシランを用い、全δ値をｐｐｍ（parts per million）で示した。また、ＮＭＲスペクトルの記載において、ｓはシングクレット、ｄはダブレット、ｄｄはダブレット・オブ・ダブレット、ｄｔはダブレット・オブ・トリプレット、ｄｑはダブレット・オブ・カルテット、ｄｄｄはダブレット・オブ・ダブレット・オブ・ダブレット、ｔはトリプレット、ｔｔはトリプレット・オブ・トリプレット、ｑはカルテット、ｓｅｐはセプテット、ｑｕｉｎはクインテット、ｍはマルチプレット、ｂｒはブロード、Ｊはカップリング定数、Ｈｚはヘルツを表す。
ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフ−質量分析）スペクトルは、以下の条件・装置を用いて測定した。
条件１：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶離液組成：アセトニトリル／０．１質量％ギ酸水溶液（体積比：１０／９０→８５／１５）
条件２
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（３．５μｍ、２．１×２０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶離液組成：アセトニトリル／０．１質量％ギ酸水溶液（体積比：１５／８５→８５／１５）
ＨＰＬＣにて精製した場合は、以下の条件・装置を用いた。
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
カラム：ＷａｔｅｒｓＳｕｎＦｉｒｅＣ１８（５．０μｍ、１９×１００ｍｍ）
カラム温度：２３±２℃
溶離液組成：アセトニトリル／０．１重量％ギ酸水溶液（体積比：２０／８０→９５／５）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
なお、実施例中に混合溶媒の混合比に関する記載がある場合、特に説明が無い場合は、混合比は体積比を意味する。【０２４１】
【化７９】
2011142359.tif 000081
参考例１−１
１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（和光純薬工業（株）より購入）（５．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３日間激しくかき混ぜた。反応終了後、得られた反応混合物中の不溶物を取り除き、ヘキサン／酢酸エチル（２／１、７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加えて、振とう、静置して、上澄み液を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮乾固し、１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（４．３ｇ、収率  ７８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．４，３．３Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．４，３．３Ｈｚ），３．６３−３．８０（２Ｈ，ｍ）．【０２４２】
【化８０】
2011142359.tif 000082
参考例１−２
３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例１−１で得られた１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）と４−アミノメチル安息香酸メチル（アルドリッチ（株）より購入）（１７ｇ、８６ｍｍｏｌ）をメタノール（３４０ｍＬ）に懸濁し、水（３０ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８６ｍＬ、８６ｍｏｌ）を加え、室温で３日間かき混ぜた後、減圧下メタノールを留去した。得られた反応混合物に水（２００ｍＬ）を加えクロロホルム（３４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、４−ヒドロキシ−４−｛［４−（メトキシカルボニル）ベンジルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３７ｇ、収率  定量的）を黄色油状物として得た。精製せずに次の反応に用いた。
得られた４−ヒドロキシ−４−｛［４−（メトキシカルボニル）ベンジルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２日間かき混ぜた。反応混合物を冷却し減圧下濃縮後、氷冷下、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え減圧下濃縮した。これに酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：Ｍｅｒｃｋ  ＧＭＢＨ製シリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）、展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１］にて精製し、クロロホルム／酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することにより、３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（１１ｇ、２９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間４．１４分；ｍ／ｚ４２６．９［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４４８．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２４３】
【化８１】
2011142359.tif 000083
参考例１−３
４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチル塩酸塩の製造
参考例１−２で得られた、３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（３１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間かき混ぜた。析出した固体をろ取し、減圧下５０℃で乾燥させ、４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチル塩酸塩（４．０ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．８８分；ｍ／ｚ３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０２４４】
【化８２】
2011142359.tif 000084
実施例１
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチル（化合物番号１）の製造
参考例１−３で得られた、４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチル塩酸塩（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（東京化成工業（株）より購入）（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温にて加えたのち、３時間かき混ぜた。反応混合物を水（２００ｍＬ）に滴下し、析出した固体をろ取した後、水で洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧下乾燥し、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチル（５．２ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２，７．４Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ），２．６２−２．４７（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２５分；ｍ／ｚ４６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５０７．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２４５】
【化８３】
2011142359.tif 000085
参考例２−１
（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩の製造
ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸（東京化成工業（株）より購入）（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩化水素−メタノール（３９ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて７時間かき混ぜた。反応終了後、反応溶媒を減圧留去した。析出した固体をクロロホルムにて溶解させた後、シクロペンチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、再度析出した固体をろ取して、（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（５．５ｇ、定量的）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．６８−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ），２．７６−２．９５（２Ｈ，ｂｒｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），８．３６（２Ｈ，ｂｒｓ）．【０２４６】
【化８４】
2011142359.tif 000086
参考例２−２
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例１−１で得られた、１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、参考例２−１で得られた（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）をメタノール−水混合溶媒（１：１、９６ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６日間かき混ぜた。反応終了後、メタノールを減圧留去後、クロロホルム（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加えて、振とう、静置して、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、反応中間体である４−ヒドロキシ−４−（｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチルアミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを淡黄色油状物として得た。得られた４−ヒドロキシ−４−（｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチルアミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃にて２日間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧留去して得られた残留物に水（５０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）及びクロロホルム（２００ｍＬ）を加えて、振とう、静置して、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下濃縮乾固し、３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（３．３ｇ、収率５４％）を淡黄色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．９Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．６，１２．９Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１２．２，４．６Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９７（２Ｈ，ｂｒｍ）．【０２４７】
【化８５】
2011142359.tif 000087
参考例２−３
（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸の製造
参考例２−２で得られた、３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３時間かき混ぜた。反応終了後、減圧下濃縮して１，４−ジオキサンを留去した後、残留反応混合物に１Ｍ塩酸（６．８ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて、有機層を分離した。得られた有機層を減圧下濃縮乾固して、（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（１．９ｇ、定量的）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．９Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．６，１２．９Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１２．２，４．６Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．７５−３．９７（２Ｈ，ｂｒｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．６５分；ｍ／ｚ３９５［Ｍ−Ｈ］−（ＥＳＩ負イオンモード）【０２４８】
【化８６】
2011142359.tif 000088
実施例２
２−オキソ−３−［（（１ｒ，４ｒ）−４−｛［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号２）の製造
参考例２−３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１４ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフルフリルアミン（０．２６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３０ｍｇ、１．７ｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４日間かき混ぜた。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮してクロロホルムを留去し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮乾固して２−オキソ−３−［（（１ｒ，４ｒ）−４−｛［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（８７０ｍｇ、定量的）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．７９（７Ｈ），１．８７−２．０９（９Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．０８−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．２６−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９８（４Ｈ，ｍ）．【０２４９】
【化８７】
2011142359.tif 000089
実施例３
（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（化合物番号３）の製造
実施例２で得られた、２−オキソ−３−［（（１ｒ，４ｒ）−４−｛［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温にて４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃にて１日間かき混ぜた。反応終了後、減圧下濃縮乾固して（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（１．０ｇ、定量的）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．９３（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．８８（７Ｈ），１．９９−２．１３（５Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０８−３．１６（６Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．４５−３．６２（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２３−９．３２（２Ｈ，ｂｒｍ）．【０２５０】
【化８８】
2011142359.tif 000090
実施例４
（１ｒ，４ｒ）−４−｛［２−オキソ−８−（ピリジン−３−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号４）の製造
実施例３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）と３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。反応終了後、酢酸エチルを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１］にて精製し、（１ｒ，４ｒ）−４−｛［２−オキソ−８−（ピリジン−３−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（２．９ｍｇ、収率４％）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．７９（５Ｈ，ｍ），１．８７−２．０５（７Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｂｒｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．５６−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９４（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．【０２５１】
【化８９】
2011142359.tif 000091
実施例５
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛８−［２−（エチルチオ）エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号５）の製造
３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに、２−ブロモエチルエチルスルフィドを用いること以外は実質的に実施例４と同様に反応を行なって、表題化合物（３．１ｍｇ、収率７％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．４３−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．０８（１２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６５（８Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０７−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５５−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．９８（３Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２５２】
【化９０】
2011142359.tif 000092
参考例６−１
（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩の製造
参考例２−２で得られた、３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（２．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、０℃にて４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（１５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで昇温して１日間かき混ぜた。その後、減圧下濃縮乾固して（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（２．１ｇ、定量的）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．５１−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．９７−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．４１（３Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２１−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），９．７５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．８２分；ｍ／ｚ３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）
【０２５３】
【化９１】
2011142359.tif 000093
参考例６−２
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
参考合成例６−１で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（２．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）に溶解した後、室温にて４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。その後、水８０ｍＬを加え、析出した固体をろ取して、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．６ｇ、収率９４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．８８−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．５Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），７．３３−７．７２（４Ｈ，ｂｒｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２６分；ｍ／ｚ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５１２．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２５４】
【化９２】
2011142359.tif 000094
参考例６−３
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造
参考例６−２で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２８ｍＬ）に溶解した後、室温にて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８．４ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１時間かき混ぜた。その後、減圧下濃縮してメタノールを留去し、水（２５ｍＬ）を加えた。１Ｍ塩酸をｐＨ６になるまで加え、析出した固体をろ取して（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（２．３ｇ、収率９０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７２−２．１４（８Ｈ，ｍ），２．２０−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６１（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９０分；ｍ／ｚ４５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４５２．９［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２５５】
【化９３】
2011142359.tif 000095
実施例６
４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号６）の製造
参考例６−３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、そして１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．２０ｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍｌ）に溶解した後、室温にて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間かき混ぜた。その後、反応混合物を減圧下濃縮してクロロホルムを留去し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、収率８９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．３Ｈｚ），１．２７（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１１．９，４．１Ｈｚ），１．３９−１．６７（１３Ｈ，ｍ），１．７０−２．０６（１０Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．１２（２Ｈ，ｂｒｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４６分；ｍ／ｚ６３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード））、ｍ／ｚ６８１．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２５６】
【化９４】
2011142359.tif 000096
実施例７
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド２塩酸塩（化合物番号７）の製造
実施例６で得られた、４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５０ｍＬ）に溶解し、室温にて４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（０．１９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。その後、減圧下濃縮乾固して（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド２塩酸塩（４７ｍｇ、定量的）を白色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．１０分；ｍ／ｚ５３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８１．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２５７】
【化９５】
2011142359.tif 000097
実施例８
４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号８）の製造
実施例７で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド２塩酸塩（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸メチル（０．０３８ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。その後、水を加えて有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４．３ｍｇ、収率２２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．７，２．５Ｈｚ），１．２０−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．７０−２．０６（１１Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．００−４．２４（２Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１６分；ｍ／ｚ５９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、【０２５８】
【化９６】
2011142359.tif 000098
実施例９
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号９）の製造
実施例７で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド２塩酸塩（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に懸濁させて、室温にてトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）とブロモアセトニトリル（０．０２０ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。その後、反応混合物を減圧下濃縮乾固して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１］にて精製し、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．８ｍｇ、収率１３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．３８−１．６７（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８４−２．０６（６Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．５Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９２分；ｍ／ｚ５７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２０．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２５９】
【化９７】
2011142359.tif 000099
実施例１０
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１０）の製造
参考例６−３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（４１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフルフリルアミン（０．００９０ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）、そして１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２ｍｇ、０．０９０ｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍｌ）に溶解した後、室温にて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間かき混ぜた。その後、反応混合物を減圧下濃縮してクロロホルムを留去し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（４１ｍｇ、収率８５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ），１．４０−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８６−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０５−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５２−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９９−３．８９（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９８分；ｍ／ｚ５３７．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８２．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２６０】
【化９８】
2011142359.tif 000100
実施例１１
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−メトキシブタン−２−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカロボキサミド（化合物番号１１）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、２−アミノ−１−メトキシブタンを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（２０ｍｇ、収率７８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．４０−１．６７（５Ｈ，ｍ），１．７１−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８６−２．０８（５Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．３１−３．４４（５Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８９−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１６分；ｍ／ｚ５３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８４．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２６１】
【化９９】
2011142359.tif 000101
実施例１２
２−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボニル］ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号１２）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、カルバジン酸ｔ−ブチルを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（１４０ｍｇ、収率９５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．４２−１．６４（１２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８９−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．０２−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１６分；ｍ／ｚ５６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５６７．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２６２】
【化１００】
2011142359.tif 000102
実施例１３
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド２塩酸塩（化合物番号１３）の製造
実施例１２で得られた、２−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボニル］ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５０ｍＬ）に溶解し、室温にて４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（０．２８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。その後、減圧下濃縮乾固して（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド２塩酸塩（６０ｍｇ、定量的）を白色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２４分；ｍ／ｚ４６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０２６３】
【化１０１】
2011142359.tif 000103
参考例１４
２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸の製造
２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸エチル（東京化成工業（株）より購入）（０．９４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をメタノール（６．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３．５時間かき混ぜた。反応混合物に１Ｍ塩酸（９．０ｍＬ）を加えて中和した後、減圧下メタノールを留去した。残留物に水（１０ｍＬ）とクロロホルム（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸（０．５５ｇ、収率７０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ），２．０２−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝１１．９，７．４，６．１Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．７Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．７３分；ｍ／ｚ１３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）
【０２６４】
【化１０２】
2011142359.tif 000104
実施例１４
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセチル］シクロヘキサンカルボヒドラジド（化合物番号１４）の製造
実施例１３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド２塩酸塩（４２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と参考例１４で得られた、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１日間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮してクロロホルムを留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ’−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセチル］シクロヘキサンカルボヒドラジド（２５ｍｇ、収率５５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．４３−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．１７−１．８６（８Ｈ，ｍ），２．４１−２．６２（６Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０−４．２２（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．８１分；ｍ／ｚ５８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７９．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２６５】
【化１０３】
2011142359.tif 000105
実施例１６
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１６）の製造
参考例６−３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、そして１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍｌ）に溶解した後、室温にて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間かき混ぜた。その後、反応混合物を減圧下濃縮してクロロホルムを留去し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１］で精製し、３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（４４ｍｇ、収率５７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．４６−１．７０（９Ｈ，ｍ），１．７０−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４９−３．６２（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３０分；ｍ／ｚ５２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５６６．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２６６】
【化１０４】
2011142359.tif 000106
参考例１７−１
（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
参考例６−１で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（９１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した後、室温にて４−シアノベンジルブロミド（５７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。その後、水１００ｍＬを加え、析出した固体をろ取して、（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．０ｇ、収率９２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．４９−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８８−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，４．５Ｈｚ），２．５０−２．６１（４Ｈ，ｂｒｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．６１分；ｍ／ｚ４２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４７０．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２６７】
【化１０５】
2011142359.tif 000107
参考例１７−２
（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸の製造
参考例１７−１で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮してメタノールを留去し、水（４．０ｍＬ）を加えた。１Ｍ塩酸をｐＨ６になるまで加え、析出した固体をろ取して、（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、定量的）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．４２−２．２０（１０Ｈ，ｍ），２．３０−２．５９（６Ｈ，ｂｒｍ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ），７．３３−８．１２（４Ｈ，ｍ），１２．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．０４分；ｍ／ｚ４１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０２６８】
【化１０６】
2011142359.tif 000108
実施例１７
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号１７）の製造
参考例１７−２で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、そして１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５ｍｇ、０．２６ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解した後、室温にて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えたのち１日間かき混ぜた。その後、反応混合物にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して、４−（（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７０ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．１９−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．６８（１３Ｈ，ｍ），１．６９−２．０６（１０Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２−４．１３（３Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１６分；ｍ／ｚ５９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６３８．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２６９】
【化１０７】
2011142359.tif 000109
参考例１８
（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド２塩酸塩の製造
実施例１７で得られた、４−（（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解して、室温にて４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（０．２８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間かき混ぜた。その後、減圧下濃縮乾固させ（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド２塩酸塩（６４ｍｇ、定量的）を緑色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．５３分；ｍ／ｚ４９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５２８．１［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２７０】
【化１０８】
2011142359.tif 000110
実施例１８
４−（（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号１８）の製造
参考例１８で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド２塩酸塩（１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸メチル（０．００４０ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して４−（（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６．２ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．１８−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．８３−２．０５（７Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．６９分；ｍ／ｚ５５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０２７１】
【化１０９】
2011142359.tif 000111
実施例１９
（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１９）の製造
クロロギ酸メチルの代わりに、ブロモアセトニトリルを用いること以外は実質的に実施例１８と同様に反応を行なって、表題化合物（２．４ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．３８−１．６５（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８４−２．０６（７Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．７１−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７４−３．８９（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．０８分；ｍ／ｚ５３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５６７．０［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２７２】
【化１１０】
2011142359.tif 000112
実施例２０
（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２０）の製造
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに、テトラヒドロフルフリルアミンを用いること以外は実質的に実施例１７と同様に反応を行って、表題化合物（１３ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．６６−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．７１−２．１０（１２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６１（４Ｈ，ｂｒｍ），３．０３−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５３−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９９（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．４２分；ｍ／ｚ４９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５３９．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）
【０２７３】
【化１１１】
2011142359.tif 000113
参考例２１
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の製造
実施例１で得られた、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチル（５．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）をメタノール−テトラヒドロフラン（２５ｍＬ−２５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５６ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で、３０分間かき混ぜた。反応混合物を冷却し、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を加えて減圧下濃縮した。得られた淡黄色液体に水（２０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（５６ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。析出した固体をろ取した後、減圧下５０℃で乾燥し、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（４．７ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．８９分；ｍ／ｚ４４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４４６．９［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）
【０２７４】
【化１１２】
2011142359.tif 000114
実施例２１
４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号２１）の製造
参考例２１で得られた、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、そして１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０ｍｇ、１．１ｍｏｌ）をクロロホルム（６．０ｍｌ）に溶解した後、室温にて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えたのち１日間かき混ぜた。その後、反応混合物を減圧下濃縮してクロロホルムを留去し、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して、４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６８０ｍｇ、収率９７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．３３（１１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５９（４Ｈ，ｂｒｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．０２−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４６分；ｍ／ｚ６３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６７５．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２７５】
【化１１３】
2011142359.tif 000115
参考例２２
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド２塩酸塩の製造
実施例２１で得られた、４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、室温にて４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（２．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。その後、減圧下濃縮乾固して４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド２塩酸塩（６５０ｍｇ、定量的）を白色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．９４分；ｍ／ｚ５３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７５．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２７６】
【化１１４】
2011142359.tif 000116
実施例２２
４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号２２）の製造
参考例２２で得られた、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド２塩酸塩（２１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸メチル（０．０５４ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間かき混ぜた。その後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（２Ｈ，ｂｒｍ），１．９９−２．１０（２Ｈ，ｂｒｍ），２．４２−２．６１（４Ｈ，ｂｒｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．２７（３Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２０分；ｍ／ｚ５８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６３３．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２７７】
【化１１５】
2011142359.tif 000117
実施例２３
Ｎ−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号２３）の製造
クロロギ酸メチルの代わりに、ブロモアセトニトリルを用いること以外は実質的に実施例２２と同様に反応を行なって、表題化合物（３０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９２分；ｍ／ｚ５６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１４．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）
【０２７８】
【化１１６】
2011142359.tif 000118
実施例２４
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号２４）の製造
クロロギ酸メチルの代わりに、塩化アセチルを用いること以外は実質的に実施例２２と同様に反応を行なって、表題化合物（３１ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９０分；ｍ／ｚ５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１６．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２７９】
【化１１７】
2011142359.tif 000119
実施例２５
Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号２５）の製造
クロロギ酸メチルの代わりに、塩化メタンスルホニルを用いること以外は実質的に実施例２２と同様に反応を行なって、表題化合物（３０ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０８分；ｍ／ｚ６０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５２．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２８０】
【化１１８】
2011142359.tif 000120
実施例２６
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号２６）の製造
クロロギ酸メチルの代わりに、４−クロロベンジルブロミドを用いること以外は実質的に実施例２２と同様に反応を行なって、表題化合物（１８ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０８分；ｍ／ｚ６５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６９９．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２８１】
【化１１９】
2011142359.tif 000121
実施例２７
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド（化合物番号２７）の製造
クロロギ酸メチルの代わりに、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いること以外は実質的に実施例２２と同様に反応を行なって、表題化合物（２７ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１４分；ｍ／ｚ６８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ７３３．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２８２】
【化１２０】
2011142359.tif 000122
実施例２８
Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号２８）の製造
クロロギ酸メチルの代わりに、α−ブロモ−ｍ−キシレンを用いること以外は実質的に実施例２２と同様に反応を行なって、表題化合物（２２ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０２分；ｍ／ｚ６３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６７９．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２８３】
【化１２１】
2011142359.tif 000123
実施例２９
Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号２９）の製造
クロロギ酸メチルの代わりに、ブロモエタンを用いること以外は実質的に実施例２２と同様に反応を行なって、表題化合物（７．４ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．１６分；ｍ／ｚ５５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０２８４】
【化１２２】
2011142359.tif 000124
実施例３０
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド（化合物番号３０）の製造
クロロギ酸メチルの代わりに、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド用いること以外は実質的に実施例２２と同様に反応を行なって、表題化合物（３０ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３０分；ｍ／ｚ７０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ７４９．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２８５】
【化１２３】
2011142359.tif 000125
実施例３１
Ｎ−｛１−［２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号３１）の製造
参考例２２で得られた、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド２塩酸塩（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミド（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１日間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した。得られた残留物をＨＰＬＣにて精製し、Ｎ−｛１−［２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（１７ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．７３分；ｍ／ｚ６４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６８８．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２８６】
【化１２４】
2011142359.tif 000126
実施例３２
Ｎ−｛１−［４−（メチルチオ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号３２）の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミドの代わりに４−（メチルチオ）ベンジルブロミドを用いること以外は実質的に実施例３１と同様に反応を行って、表題化合物（１３ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２０分；ｍ／ｚ６６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ７１０．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２８７】
【化１２５】
2011142359.tif 000127
実施例３３
Ｎ−［１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号３３）の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミドの代わりに２−（ブロモメチル）ナフタレンを用いること以外は実質的に実施例３１と同様に反応を行って、表題化合物（１６ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３４分；ｍ／ｚ６７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ７１５．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２８８】
【化１２６】
2011142359.tif 000128
実施例３４
Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号３４）の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミドの代わりに３−ニトロベンジルブロミドを用いること以外は実質的に実施例３１と同様に反応を行って、表題化合物（１４ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０２分；ｍ／ｚ６６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ７１０．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２８９】
【化１２７】
2011142359.tif 000129
実施例３５
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号３５）の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミドの代わりに３−クロロベンジルブロミドを用いること以外は実質的に実施例３１と同様に反応を行って、表題化合物（１３ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１８分；ｍ／ｚ６５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６９９．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２９０】
【化１２８】
2011142359.tif 000130
実施例３６
Ｎ−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号３６）の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミドの代わりに３−メトキシベンジルブロミドを用いること以外は実質的に実施例３１と同様に反応を行って、表題化合物（１４ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０２分；ｍ／ｚ６５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６９５．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２９１】
【化１２９】
2011142359.tif 000131
実施例３７
Ｎ−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号３７）の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミドの代わりに３−ブロモメチルベンゾニトリルを用いること以外は実質的に実施例３１と同様に反応を行って、表題化合物（１２ｍｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９０分；ｍ／ｚ６４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６９０．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２９２】
【化１３０】
2011142359.tif 000132
実施例３８
４−（４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−イル）ブタン酸エチル（化合物番号３８）の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミドの代わりに４−ブロモ酪酸エチルを用いること以外は実質的に実施例３１と同様に反応を行って、表題化合物（６３ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．７９分；ｍ／ｚ６４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６８９．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２９３】
【化１３１】
2011142359.tif 000133
実施例３９
３−（｛４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチル（化合物番号３９）の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミドの代わりに３−（ブロモメチル）安息香酸メチルを用いること以外は実質的に実施例３１と同様に反応を行って、表題化合物（７３ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９８分；ｍ／ｚ６７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ７２３．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２９４】
【化１３２】
2011142359.tif 000134
実施例４０
４−（｛４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチル（化合物番号４０）の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミドの代わりに４−（ブロモメチル）安息香酸メチルを用いること以外は実質的に実施例３１と同様に反応を行って、表題化合物（８４ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９８分；ｍ／ｚ６７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ７２３．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２９５】
【化１３３】
2011142359.tif 000135
実施例４１
４−（｛４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸（化合物番号４１）の製造
実施例４０で得られた、４−（｛４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチル（３３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、室温にて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８８ｍＭ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮してメタノールを留去し、ｐＨ７になるまで１Ｍ塩酸を加えた。その後、クロロホルムを加えて有機層を分離し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して４−（｛４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸（５．２ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．６１分；ｍ／ｚ６６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６６３．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２９６】
【化１３４】
2011142359.tif 000136
実施例４２
Ｎ−（１−（２−エチルブチル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−オキソ−８−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物番号４２）の製造
参考例２２で得られた、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド２塩酸塩（３８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、室温にて酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）と２−エチルブチルアルデヒド（０．０４５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間かき混ぜた。そして、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、３日間かき混ぜた。その後、反応混合物にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮してクロロホルムを留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４］にて精製し、Ｎ−［１−（２−エチルブチル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（２４ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２１−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．４７−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．１９（８Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（４Ｈ，ｂｒｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．００分；ｍ／ｚ６１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５９．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）
【０２９７】
【化１３５】
2011142359.tif 000137
実施例４３
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号４３）の製造
２−エチルブチルアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを用いること以外は実質的に実施例４２と同様に反応を行って、表題化合物（２．８ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１２分；ｍ／ｚ６２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６７１．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２９８】
【化１３６】
2011142359.tif 000138
実施例４４
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号４４）の製造
参考例２１で得られた、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）と、４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０２３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、そして１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２ｍｇ、０．０８９ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶解し、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で１日間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮してクロロホルムを留去し、残留物をＨＰＬＣにて精製し、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（３８ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．０４分；ｍ／ｚ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０５．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０２９９】
【化１３７】
2011142359.tif 000139
実施例４５
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド（化合物番号４５）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリドンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（４１ｍｇ、定量的）を茶色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９４分；ｍ／ｚ５７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１７．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３００】
【化１３８】
2011142359.tif 000140
実施例４６
Ｎ−（１−メトキシブタン−２−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号４６）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに２−アミノ−１−メトキシブタンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３５ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１８分；ｍ／ｚ５３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７８．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３０１】
【化１３９】
2011142359.tif 000141
実施例４７
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド（化合物番号４７）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３５ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０４分；ｍ／ｚ５３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７５．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３０２】
【化１４０】
2011142359.tif 000142
実施例４８
Ｎ−シクロオクチル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号４８）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにシクロオクチルアミンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３７ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．６２分；ｍ／ｚ５５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０２．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３０３】
【化１４１】
2011142359.tif 000143
実施例４９
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号４９）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにＬ−（＋）−ロイシノールを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３３ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２２分；ｍ／ｚ５４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９２．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３０４】
【化１４２】
2011142359.tif 000144
実施例５０
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号５０）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに１−アダマンタンメチルアミンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３９ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．７８分；ｍ／ｚ５９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６４０．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３０５】
【化１４３】
2011142359.tif 000145
実施例５１
ｔ−ブチル  ５−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ペンチルカルバメート（化合物番号５１）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，５−ジアミノペンタンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（４１ｍｇ、定量的）を茶色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４４分；ｍ／ｚ６３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６７７．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３０６】
【化１４４】
2011142359.tif 000146
実施例５２
ｔ−ブチル  ６−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ヘキシルカルバメート（化合物番号５２）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，６−ジアミノヘキサンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（４３ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５４分；ｍ／ｚ６４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６９１．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３０７】
【化１４５】
2011142359.tif 000147
実施例５３
３−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）ベンジル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号５３）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３５ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１８分；ｍ／ｚ５３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７８．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３０８】
【化１４６】
2011142359.tif 000148
実施例５４
３−｛４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ベンジル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号５４）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（２８ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．１２分；ｍ／ｚ５８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２９．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３０９】
【化１４７】
2011142359.tif 000149
実施例５５
３−［４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号５５）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（４１ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４６分；ｍ／ｚ６１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６６４．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３１０】
【化１４８】
2011142359.tif 000150
実施例５６
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号５６）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにピペロニルアミンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３８ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３２分；ｍ／ｚ５８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２５．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３１１】
【化１４９】
2011142359.tif 000151
実施例５７
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号５７）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに１−アミノインダンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３７ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５０分；ｍ／ｚ５６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０７．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３１２】
【化１５０】
2011142359.tif 000152
実施例５８
Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号５８）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに１−ナフチルメチルアミンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３８ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５６分；ｍ／ｚ５８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６３２．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３１３】
【化１５１】
2011142359.tif 000153
実施例５９
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号５９）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに２−アミノインダンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（１０ｍｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５０分；ｍ／ｚ５６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０７．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３１４】
【化１５２】
2011142359.tif 000154
実施例６０
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−フェネチルベンズアミド（化合物番号６０）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにフェネチルアミンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４０分；ｍ／ｚ５５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９６．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３１５】
【化１５３】
2011142359.tif 000155
実施例６１
Ｎ−イソプロピル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号６１）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにイソプロピルアミンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３９ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０８分；ｍ／ｚ４８９．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５３３．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３１６】
【化１５４】
2011142359.tif 000156
実施例６２
Ｎ−シクロヘキシル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号６２）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにシクロヘキシルアミンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（４７ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４２分；ｍ／ｚ５２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７３．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３１７】
【化１５５】
2011142359.tif 000157
実施例６３
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（化合物番号６３）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに４−（４−アミノピペリジノ）ピリジンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（５１ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９６（２Ｈ，ｂｒｍ），２．１０−２．２１（２Ｈ，ｂｒｍ），２．６２−２．４２（４Ｈ，ｂｒｍ），２．９８−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．８６−３．９７（２Ｈ，ｂｒｍ），４．１８−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ）．【０３１８】
【化１５６】
2011142359.tif 000158
参考例６４
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の製造
ニコチンアルデヒド（東京化成工業（株）より購入）（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（シグマアルドリッチ（株）より購入）（２．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えたのち、２分間かき混ぜた。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えたのち、室温にて４時間かき混ぜた。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えたのち、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下濃縮乾固して、１−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを白色固体として得た。さらに精製することなく、この化合物をメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、室温にて４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（２５ｍｌ）を加えて３時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮乾固して、得られた残留物にメタノールと酢酸エチルを加えたのち、終夜静置した。析出した固体をろ取し、減圧下５０℃で１時間乾燥することで、４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩（２．９ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０３−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．２５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．【０３１９】
【化１５７】
2011142359.tif 000159
実施例６４
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（化合物番号６４）の製造
参考例２１で得た４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（２３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、参考例６４で得られた、４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩（１８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．５ｍＬ）に懸濁し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えたのち室温にて１６時間かき混ぜた。反応混合物にクロロホルム（１．０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、有機層を分離した後、水層をクロロホルム（２．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：酢酸エチル］にて精製し、表題化合物（２５ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．９，１１．６Ｈｚ），１．６６−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），２．４３−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９３−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．１９分；ｍ／ｚ６２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２０．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３２０】
【化１５８】
2011142359.tif 000160
実施例６５
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミドギ酸塩（化合物番号６５）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミン（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（４３ｍｇ、収率７９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．１，６．５Ｈｚ），２．５７−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．７６（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．４０（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．０７分；ｍ／ｚ５３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７７．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３２１】
【化１５９】
2011142359.tif 000161
実施例６６
３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンギ酸塩（化合物番号６６）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにモルホリン（純正化学（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３８ｍｇ、収率７６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．２４−３．９５（１０Ｈ，ｂｒｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９１分；ｍ／ｚ５１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５６１．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３２２】
【化１６０】
2011142359.tif 000162
実施例６７
Ｎ−ベンジル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミドギ酸塩（化合物番号６７）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにベンジルアミン（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（１０ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４−１．９０（３Ｈ，ｂｒｍ），２．３３−２．５６（２Ｈ，ｂｒｍ），３．２１（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．３８（５Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３７分；ｍ／ｚ５３７．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５３５．９［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３２３】
【化１６１】
2011142359.tif 000163
実施例６８
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（化合物番号６８）の製造
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりに３−ピコリルアミン（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行なって、表題化合物（１７ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．６２（４Ｈ，ｂｒｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．２１分；ｍ／ｚ５３６．９［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３２４】
【化１６２】
2011142359.tif 000164
実施例６９
４−（［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］メチル）安息香酸メチル（化合物番号６９）の製造
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりに４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（アルドリッチ（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行なって、表題化合物（１４０ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８，７．２Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．４Ｈｚ），２．４２−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４１分；ｍ／ｚ５９５．８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９３．９［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３２５】
【化１６３】
2011142359.tif 000165
実施例７０
ｔ−ブチル  ２−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］エチルカルバメート（化合物番号７０）の製造
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりに２−アミノエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行なって、表題化合物（１１ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．５，５．８Ｈｚ），１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５５−３．５７（４Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２７分；ｍ／ｚ５９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６３４．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３２６】
【化１６４】
2011142359.tif 000166
実施例７１
ｔ−ブチル  ４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ブチルカルバメート（化合物番号７１）の製造
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりに４−アミノブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行なって、表題化合物（２５ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２，６．８Ｈｚ），１．９１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０，４．１Ｈｚ），２．４６−２．５９（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４１分；ｍ／ｚ６１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６６３．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３２７】
【化１６５】
2011142359.tif 000167
実施例７２
Ｎ−ブチル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号７２）の製造
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりにブチルアミン（和光純薬工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行なって、表題化合物（１７ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ），１．６６−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０，６．５Ｈｚ），１．９１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．７Ｈｚ），２．４４−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３１分；ｍ／ｚ５０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５４７．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３２８】
【化１６６】
2011142359.tif 000168
実施例７３
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号７３）の製造
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりに２−メトキシエチルアミン（和光純薬工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行なって、表題化合物（１５ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．９，６．１Ｈｚ），１．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．４５−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９５分；ｍ／ｚ５０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５０３．９［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３２９】
【化１６７】
2011142359.tif 000169
実施例７４
３−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号７４）の製造
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりにピペリジン（純正化学（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行なって、表題化合物（１２ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．４３（８Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ），２．４４−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．２５−３．４３（２Ｈ，ｂｒｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６３−３．７９（２Ｈ，ｂｒｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２９分；ｍ／ｚ５１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５５９．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３３０】
【化１６８】
2011142359.tif 000170
実施例７５
（１ｒ，４ｒ）−４−｛［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（化合物番号７５）の製造
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりに参考例２−１で得られたｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行なって、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、収率７５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．４，１２．３Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．４，１３．０Ｈｚ），１．５２−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．７Ｈｚ），２．６２−２．４３（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３７分；ｍ／ｚ６０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６００．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３３１】
【化１６９】
2011142359.tif 000171
実施例７６
１−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル（化合物番号７６）の製造
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりにイソニペコチン酸メチル（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行なって、表題化合物（２０ｍｇ、収率７５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−２．１２（８Ｈ，ｍ），２．４６−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ），２．９８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．６１−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２１分；ｍ／ｚ５７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１７．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３３２】
【化１７０】
2011142359.tif 000172
実施例７７
２−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］酢酸エチル（化合物番号７７）の製造
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりにグリシンエチルエステル塩酸塩（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行なって、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、収率７５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６５−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ），２．４５−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０７分；ｍ／ｚ５３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５３２．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３３３】
【化１７１】
2011142359.tif 000173
実施例７８
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号７８）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに２−アミノエチルイソプロピルエーテルを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行って、表題化合物（３２ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０８−１．３９（１２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．３８（４Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４４−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６３（３Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１６分；ｍ／ｚ５３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８４．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３３４】
【化１７２】
2011142359.tif 000174
実施例７９
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号７９）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりにフルフリルアミンを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行って、表題化合物（３５ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．７Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ），１．６０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．７Ｈｚ），２．４８−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ），７．３５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２１分；ｍ／ｚ５３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７８．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３３５】
【化１７３】
2011142359.tif 000175
実施例８０
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号８０）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに４−アミノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行って、表題化合物（３１ｍｇ、収率８４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．７Ｈｚ），１．３５−２．０６（１６Ｈ，ｍ），２．４９−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８８−４．０６（３Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９７分；ｍ／ｚ５３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８２．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３３６】
【化１７４】
2011142359.tif 000176
実施例８１
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号８１）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに４−（アミノメチル）テトラヒドロピランを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行って、表題化合物（３１ｍｇ、収率８４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１３．１，１３．１，３．０Ｈｚ），１．３０（２Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，５．３Ｈｚ），１．４１−１．９９（１４Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ），２．４７−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９２−４．０１（２Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０７分；ｍ／ｚ５５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９６．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３３７】
【化１７５】
2011142359.tif 000177
実施例８２
ｔ−ブチル  ４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニルカルバメート（化合物番号８２）の製造
参考例２１で得られた４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１４ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分かき混ぜた後、８０℃で６時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５．０ｍＬ），水（５．０ｍＬ）を加え有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出したのち、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製アミンシリカＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１］にて精製し、表題化合物（１６０ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），１．６９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．２，７．５Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ），２．４３−２．５９（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５５分；ｍ／ｚ５１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５１８．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）
【０３３８】
【化１７６】
2011142359.tif 000178
実施例８３
ｔ−ブチル  ３−｛３−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］ウレイド｝プロピルカルバメート（化合物番号８３）の製造
参考例２１で得られた４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（４３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０３１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間かき混ぜた後、８０℃で４時間かき混ぜた。そのままＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパン（東京化成工業（株）より購入）（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３．０）ｍＬ，水（３．０）ｍＬを加え有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（３．０）ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製アミンシリカＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：酢酸エチル］にて精製し、表題化合物（２３ｍｇ、収率３９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５９−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ），２．４３−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４３分；ｍ／ｚ６１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１８．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３３９】
【化１７７】
2011142359.tif 000179
実施例８４
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］ウレア（化合物番号８４）の製造
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりに４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（７．０ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７，１１．６Ｈｚ），１．７９−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．４２−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．６１−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２７分；ｍ／ｚ６３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６３４．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３４０】
【化１７８】
2011142359.tif 000180
実施例８５
１−ベンジルピペリジン−４−イル  ４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニルカルバメート（化合物番号８５）の製造
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりに４−ヒドロキシ−１−ベンジルピペリジン（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（４．９ｍｇ、収率８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−１．６１（８Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．４４−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．７２−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１３分；ｍ／ｚ６３７．０２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６３５．０７［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３４１】
【化１７９】
2011142359.tif 000181
実施例８６
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル  ４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニルカルバメート（化合物番号８６）の製造
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりにＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（１６ｍｇ、収率２７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５９−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．４３−２．６３（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）４．３７（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５５分；ｍ／ｚ６２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１９．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３４２】
【化１８０】
2011142359.tif 000182
実施例８７
１−シクロヘキシル−３−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］ウレア（化合物番号８７）の製造
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりにシクロヘキシルアミン（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（１７ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６−１．４７（６Ｈ，ｍ），１．６４−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．８３−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．５８−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４１分；ｍ／ｚ５４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５４３．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３４３】
【化１８１】
2011142359.tif 000183
実施例８８
シクロヘキシル  ４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニルカルバメート（化合物番号８８）の製造
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりにシクロヘキサノール（関東化学（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（３．０ｍｇ、収率６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．８３−２．００（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．６９−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．６７分；ｍ／ｚ５４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５４４．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３４４】
【化１８２】
2011142359.tif 000184
実施例８９
１−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］−３−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ウレア（化合物番号８９）の製造
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミン（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（２０ｍｇ、収率３８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．８４−２．０４（５Ｈ，ｍ），２．４０−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．５，５．３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．０，２．９Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１７分；ｍ／ｚ５４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５４５．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３４５】
【化１８３】
2011142359.tif 000185
実施例９０
（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニルカルバメート（化合物番号９０）の製造
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりにテトラヒドロフルフリルアルコール（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（３０ｍｇ、収率９６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．８４−２．１０（５Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．５Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．４Ｈｚ），４．２１−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．９Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２５分；ｍ／ｚ５４７．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５４５．９［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３４６】
【化１８４】
2011142359.tif 000186
実施例９１
１−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキシル］−３−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ウレア（化合物番号９１）の製造
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミン（東京化成工業（株）より購入）を、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の代わりに参考例６−３で得られた（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸を用いること以外は、実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（３９ｍｇ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７−１．１９（４Ｈ，ｍ），１．５０−２．０８（１３Ｈ，ｍ），２．４６−２．６３（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．０，５．３Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．４１−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，６．５Ｈｚ），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．７２（２Ｈ，ｂｒｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０２分；ｍ／ｚ５５２．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９７．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３４７】
【化１８５】
2011142359.tif 000187
実施例９２
（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  （１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキシルカルバメート（化合物番号９２）の製造
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりにテトラヒドロフルフリルアルコール（東京化成工業（株）より購入）を、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の代わりに参考例６−３で得られた（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸を用いること以外は、実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（２４ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．１９（４Ｈ，ｍ），１．４８−２．０９（１３Ｈ，ｍ），２．４８−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．３５−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，６．５Ｈｚ），３．８５−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．３Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０７分；ｍ／ｚ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９７．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３４８】
【化１８６】
2011142359.tif 000188
参考例９３
３−（４−アミノベンジル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン２塩酸塩の製造
実施例８２で得られたｔ−ブチル  ４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニルカルバメート（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（３．０ｍｌ）とメタノール（４．０ｍＬ）を加えて５０℃で３時間かき混ぜた。これを減圧下濃縮乾固し、３−（４−アミノベンジル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン２塩酸塩（２００ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１３−２．２９（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．４９（４Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７−７．８７（４Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．０６分；ｍ／ｚ４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０３４９】
【化１８７】
2011142359.tif 000189
実施例９３
Ｎ−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号９３）の製造
参考例９３で得られた３−（４−アミノベンジル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン２塩酸塩（２３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．０１０ｍＬ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間かき混ぜた。反応混合物にクロロホルム（４．０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製アミンシリカＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：酢酸エチル］にて精製し、表題化合物（４．５ｍｇ、収率７７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−２．０１（１４Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．３Ｈｚ），２．４３−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５１分；ｍ／ｚ５２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５２９．７［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３５０】
【化１８８】
2011142359.tif 000190
実施例９４
ｔ−ブチル  ４−オキソ−４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニルアミノ］ブチルカルバメート（化合物番号９４）の製造
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の代わりに４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルカルボン酸（アルドリッチ（株）より購入）、４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりに参考例９３で得られた３−（４−アミノベンジル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン２塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行って、表題化合物（１６ｍｇ、収率６１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４４−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３９分；ｍ／ｚ６０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０３．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３５１】
【化１８９】
2011142359.tif 000191
実施例９５
４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号９５）の製造
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の代わりに１−（ｔ−ブトキシキカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（シグマアルドリッチジャパン（株）より購入）、４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりに参考例９３で得られた３−（４−アミノベンジル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン２塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行って、表題化合物（１７ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ），２．４６−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５７分；ｍ／ｚ６３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２９．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３５２】
【化１９０】
2011142359.tif 000192
参考例９６−１
ｔ−ブチル  （１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキシルカルバメートの製造
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の代わりに参考例６−３で得た、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸を用いること以外は、実質的に実施例８２と同様に反応を行なって、表題化合物（８．０ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８−１．１７（４Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．８７−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．５９（４Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．３０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４８分；ｍ／ｚ５２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７０．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３５３】
【化１９１】
2011142359.tif 000193
参考例９６−２
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン２塩酸塩の製造
参考例９６−１で得られたｔ−ブチル  （１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキシルカルバメートをｔ−ブチル  ４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニルカルバメートの代わりに用いること以外は実質的に参考例９３と同様に反応を行って、表題化合物（５．０ｍｇ、定量的）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．２６−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．５７−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．１４−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７２−３．３５（４Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．８１（４Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．８８分；ｍ／ｚ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０３５４】
【化１９２】
2011142359.tif 000194
実施例９６
Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド（化合物番号９６）の製造
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の代わりに参考例１４で得られた２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸、４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩の代わりに参考例９６−２で得られた３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン２塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例６４と同様に反応を行って、表題化合物（４．７ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．２１（４Ｈ，ｍ），１．４５−２．１５（１３Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．８Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．７Ｈｚ），２．４６−２．７３（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６３−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０５分；ｍ／ｚ５３７．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８２．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３５５】
【化１９３】
2011142359.tif 000195
実施例９７
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボチオアミド（化合物番号９７）の製造
実施例１０で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｍｇ、０．０３８ｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（１８ｍｇ、０．０４５ｍｏｌ）を加えて１１０℃で２時間かき混ぜた。冷却後、酢酸エチル（５．０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製アミンシリカＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１］にて精製し、表題化合物（２．４ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．７Ｈｚ），１．６２−２．０８（１５Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ），２．４９−２．６８（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．０，３．７Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．５Ｈｚ），４．０４−４．１４（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３８分；ｍ／ｚ５５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５５１．９［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３５６】
【化１９４】
2011142359.tif 000196
参考例９８
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩の製造
実施例１２３で得られた、３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（０．３５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）とメタノール（４．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温にて４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（０．６２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１日間静置したのち、減圧下濃縮乾固した。残留物にアセトン（５．０ｍＬ）を加えて３日間静置した後に減圧下濃縮乾固して、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（０．３５ｇ、収率定量的）を白色固体として得た。【０３５７】
【化１９５】
2011142359.tif 000197
実施例９８
（１ｒ，４ｒ）−４−［（８−ベンジル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号９８）の製造
参考例９８で得られた、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．００５０ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間かき混ぜた。反応混合物に水（１．０ｍＬ）とクロロホルム（２．０ｍＬ）を加え、有機層を分離した後、水（１．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製アミンシリカＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１］にて精製し、表題化合物（１５ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７，１１．９Ｈｚ），１．３４−１．５６（５Ｈ，ｍ），１．６９−２．０３（１１Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．４６−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．８７（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．２２（１０Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．１５分；ｍ／ｚ５５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０３．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３５８】
【化１９６】
2011142359.tif 000198
実施例９９
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（化合物番号９９）の製造
ベンジルブロミドの代わりにクロロギ酸ベンジルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりにクロロホルムを用いること以外は実質的に実施例９８と同様に反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．０，１２．２Ｈｚ），１．９５−１．３３（１５Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．９，３．３Ｈｚ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８７−４．０６（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１−７．３６（１０Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３５分；ｍ／ｚ６０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６４７．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３５９】
【化１９７】
2011142359.tif 000199
実施例１００
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１００）の製造
ベンジルブロミドの代わりに４−シアノベンジルブロミドを用いること以外は実質的に実施例９８と同様に反応を行って、表題化合物（１１ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．６，１２．６Ｈｚ），１．３５−２．０３（１６Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．４８−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．８６（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．０７分；ｍ／ｚ５８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２８．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３６０】
【化１９８】
2011142359.tif 000200
実施例１０１
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛８−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１０１）の製造
ベンジルブロミドの代わりに４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソキサゾール（アルドリッチ（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例９８と同様に反応を行って、表題化合物（１８ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．８０−１．９１（１６Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２４（４Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．７１−３．８７（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３−７．２３（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．６９分；ｍ／ｚ５７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２２．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３６１】
【化１９９】
2011142359.tif 000201
実施例１０２
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−｛［８−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１０２）の製造
ベンジルブロミドの代わりに３−メトキシベンジルブロミドを用いること以外は実質的に実施例９８と同様に反応を行って、表題化合物（１３ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．０，１１．９Ｈｚ），２．０３−１．３３（１６Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．４７−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．７１−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．０Ｈｚ），６．８５−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３７（６Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．２５分；ｍ／ｚ５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６３３．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３６２】
【化２００】
2011142359.tif 000202
実施例１０３
４−［（３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル］安息香酸メチル（化合物番号１０３）の製造
ベンジルブロミドの代わりに４−（ブロモメチル）安息香酸メチルを用いること以外は実質的に実施例９８と同様に反応を行って、表題化合物（３０ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．３３−２．０３（１６Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．４８−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．０９分；ｍ／ｚ６１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６６１．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３６３】
【化２０１】
2011142359.tif 000203
実施例１０４
４−［（３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル］安息香酸（化合物番号１０４）の製造
２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸エチルの代わりに実施例１０３で得た４−［（３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル］安息香酸メチルを用いること以外は、実質的に参考例１４と同様に反応を行って、表題化合物（１．２ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．４６−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９３（１３Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．５５−２．８１（４Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．４３（７Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．９３分；ｍ／ｚ６０２，６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０１．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３６４】
【化２０２】
2011142359.tif 000204
実施例１０５
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（化合物番号１０５）の製造
参考例６−１で得られた（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を脱塩し、（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。窒素雰囲気下、得られた（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンゾトリフルオリド（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１００℃にて１９時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加え、２０分間かき混ぜた。不溶物をセライトろ過にて除去し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮乾固した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［モリテックス社製プリフパックＮＨ６０μｍ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル］にて精製し、表題化合物（１１０ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３４（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｓ），３．３１−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間４．５１分；ｍ／ｚ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０３６５】
【化２０３】
2011142359.tif 000205
参考例１０６
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造
実施例１０５で得られた（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ）を加えて、室温にて９時間かき混ぜた。０℃に冷却した後、５Ｍ塩酸を加えてｐＨを４に調整した。析出した白色固体をろ取し、５０℃で１時間減圧乾燥して表題化合物のテトラヒドロフラン−メタノール和物（１１０ｍｇ）を得た。【０３６６】
【化２０４】
2011142359.tif 000206
実施例１０６
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１０６）の製造
参考例１０６で得られた（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフルフリルアミン（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解した後、トリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１１時間かき混ぜた。水を加えて有機層を分離し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［モリテックス社製プリフパックＮＨ６０μｍ、展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝３／１〜クロロホルム／メタノール＝１０／１］にて精製し、表題化合物（３９ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．４０−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．７２−２．１２（１３Ｈ，ｍ），３．０３−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｓ），３．３２−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．７０−４．０１（３Ｈ，ｍ），５．７５−５．８９（１Ｈ，ｂｒｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０３６７】
【化２０５】
2011142359.tif 000207
実施例１０７
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１０７）の製造
参考例１０６で得られた（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（２．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３日間かき混ぜた。水を加えて有機層を分離し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー［メルク社製ＰＬＣガラスプレート  シリカゲル６０Ｆ２５４、展開溶媒：酢酸エチル１００％］にて精製し、表題化合物（７．６ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１−２．１１（２４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６８−３．８３（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０３６８】
【化２０６】
2011142359.tif 000208
参考例１０８−１
３−［３−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
３−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（９５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解した後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．０９４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）と参考例１−１で得られた１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を加え、室温で１０日間かき混ぜた。減圧下濃縮して、メタノールを留去した。残留反応混合物にクロロホルムを加えて有機層を分離し、これを飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［モリテックス社製プリフパックＳＩ６０μｍ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル］にて精製し、３−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチルアミノ］メチル｝安息香酸メチル（９６ｍｇ、収率５４％）を無色油状物として得た。これをクロロホルム（２．０ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で３時間かき混ぜた。さらに１，１’−カルボニルジイミダゾール（８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で３時間かき混ぜた。水を加えて室温で１０分間かき混ぜ、発泡が収まった後、有機層を分離し、これを飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［モリテックス社製プリフパックＳＩ６０μｍ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル］にて精製し、表題化合物（５５ｍｇ、収率２９％）を得た。【０３６９】
【化２０７】
2011142359.tif 000209
参考例１０８−２
３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチルの製造
参考例１０８−１で得られた３−［３−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（０．１０ｍＬ）に溶解した後、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加えて室温で４０分間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、さらにメタノールで３回共沸し、３−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチルの塩酸塩を白色固体として得た。この塩酸塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に懸濁し、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４日間かき混ぜた。水と酢酸エチルを加えて有機層を分離し、これを水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［モリテックス社製プリフパックＮＨ６０μｍ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル］にて精製し、表題化合物（３４ｍｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。【０３７０】
【化２０８】
2011142359.tif 000210
参考例１０８−３
３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の製造
参考例１０８−２で得られた３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチル（３４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解した後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加えて、室温にて１５時間かき混ぜた。０℃に冷却した後、５Ｍ塩酸を加えてｐＨを４に調整した。クロロホルムと２−プロパノールの混合溶媒（１０：１）を加えて有機層を分離し、水層に再度クロロホルムと２−プロパノールの混合溶媒（１０：１）を加えて有機層を分離した。得られた有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、表題化合物の２−プロパノール和物（４４ｍｇ）を得た。【０３７１】
【化２０９】
2011142359.tif 000211
実施例１０８
ｔ−ブチル  ３−［３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］プロピルカルバメート（化合物番号１０８）の製造
参考例１０８−３で得られた３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパン（４．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３日間かき混ぜた。反応混合物にトリエチルアミン（２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに室温で２日間かき混ぜた。水を加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー［富士シリシア社製クロマトレックスＮＨ−ＰＬＣ０５プレート、展開溶媒：酢酸エチル１００％］にて精製し、表題化合物（８．４ｍｇ、収率６３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５９（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，Ｓ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．８５−４．８９（１Ｈ，ｂｒｍ），７．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間３．３０分；ｍ／ｚ６０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０３７２】
【化２１０】
2011142359.tif 000212
実施例１０９
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号１０９）の製造
参考例１０８−３で得られた３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３日間かき混ぜた。反応混合物にトリエチルアミン（２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに室温で２日間かき混ぜた。水を加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー［富士シリシア社製クロマトレックスＮＨ−ＰＬＣ０５プレート、展開溶媒：酢酸エチル１００％］にて精製し、表題化合物（１４ｍｇ、収率８２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間２．８４分；ｍ／ｚ６２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０３７３】
【化２１１】
2011142359.tif 000213
実施例１１０
３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド（化合物番号１１０）の製造
参考例１０８−３で得られた３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフルフリルアミン（２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間かき混ぜた。水を加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー［富士シリシア社製クロマトレックスＮＨ−ＰＬＣ０５プレート、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１］にて精製し、表題化合物（４．０ｍｇ、収率３４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．８６−２．１２（５Ｈ，ｍ），２．４４−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．２６−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７１−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．０１−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．４８−６．５８（１Ｈ，ｂｒｍ），７．４１−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間５．４２分；ｍ／ｚ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０３７４】
【化２１２】
2011142359.tif 000214
参考例１１１−１
２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
ＪＰ２００８−５４６８２０記載の方法を用いて合成した。
【０３７５】
【化２１３】
2011142359.tif 000215
参考例１１１−２
６−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチルの製造
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（東京化成工業（株）より購入）（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）とエタノール（６．７ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却した。塩化カルシウム（６９０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、同じ温度で１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、０℃で４０分間かき混ぜた。クロロホルムと水を加えた後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して表題化合物（２３０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。【０３７６】
【化２１４】
2011142359.tif 000216
参考例１１１−３
３−｛［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例１１１−２で得られた６−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間かき混ぜた。さらに、塩化メタンスルホニル（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間かき混ぜた。酢酸エチルと水を加えた後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ニコチン酸エチル（１８０ｍｇ）を得た。参考例１１１−１で得られた２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（＞５５％、流動パラフィン分散、関東化学（株）より購入）（１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間かき混ぜた。得られた反応混合物に６−［（メチルスルホニルオキシ）メチル］ニコチン酸エチル（１１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。さらに、水素化ナトリウム（＞５５％、流動パラフィン分散、関東化学（株）より購入）（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。水と酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶し、表題化合物（８６ｍｇ）を２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルとの混合物として得た。【０３７７】
【化２１５】
2011142359.tif 000217
参考例１１１−４
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチン酸エチルの製造
参考例１１１−３で得られた３−｛［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（８６ｍｇ）を１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）に溶解した後、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応懸濁液にエタノール（０．２０ｍＬ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、さらにメタノールで３回共沸し、６−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］ニコチン酸エチル塩酸塩を白色固体として得た。この塩酸塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に懸濁し、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２４時間かき混ぜた。水と酢酸エチルを加えて有機層を分離し、これを水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［モリテックス社製プリフパックＳＩ６０μｍ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール］にて精製し、表題化合物（４９ｍｇ、収率２６％）を得た。【０３７８】
【化２１６】
2011142359.tif 000218
参考例１１１−５
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチン酸の製造
参考例１１１−４で得られた６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチン酸エチル（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解した後、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．１０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を０℃に冷却した後、５Ｍ塩酸を加えてｐＨを５に調整した。水を加えた後、白色固体をろ取し、５０℃で１時間減圧下乾燥することで、表題化合物（１２ｍｇ、２７％）を得た。濾液にクロロホルム／イソプロピルアルコール（５／１）の混合溶媒を加えた後、有機層を分離し、水層をクロロホルム／イソプロピルアルコール（５／１）の混合溶媒で抽出した。水層に食塩を加えた後、さらにクロロホルム／イソプロピルアルコール（５／１）の混合溶媒で１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、表題化合物（２４ｍｇ、５２％）を得た。【０３７９】
【化２１７】
2011142359.tif 000219
実施例１１１
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ニコチンアミド（化合物番号１１１）の製造
参考例１１１−５で得られた６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチン酸（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフルフリルアミン（２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間かき混ぜた。水を加えて有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー［メルク社製ＰＬＣガラスプレート  シリカゲル６０Ｆ２５４、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１］にて精製し、表題化合物（８．４ｍｇ、収率７２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．０２−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．４７−６．５４（１Ｈ，ｂｒｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間５．１９分；ｍ／ｚ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０３８０】
【化２１８】
2011142359.tif 000220
参考例１１２−１
６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチルの製造
ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（東京化成工業（株）より購入）（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で３時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、０℃で４０分間かき混ぜた。クロロホルムと水を加えた後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［モリテックス社製プリフパックＳＩ６０μｍ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル］にて精製し、表題化合物（３００ｍｇ、収率３６％）を得た。【０３８１】
【化２１９】
2011142359.tif 000221
参考例１１２−２
３−｛［６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例１１２−１で得られた６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチル（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間かき混ぜた。さらに、塩化メタンスルホニル（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間かき混ぜた。酢酸エチルと水を加えた後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピコリン酸メチル（１９０ｍｇ）を得た。参考例１１１−１で得られた２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（＞５５％、流動パラフィン分散、関東化学（株）より購入）（１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間かき混ぜた。得られた反応混合物に６−［（メチルスルホニルオキシ）メチル］ピコリン酸メチル（１１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。水と酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［モリテックス社製プリフパックＮＨ６０μｍ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル］にて精製し、表題化合物（９３ｍｇ、収率６０％）を得た。【０３８２】
【化２２０】
2011142359.tif 000222
参考例１１２−３
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ピコリン酸メチルの製造
参考例１１２−２で得られた３−｛［６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（９３ｍｇ）をメタノール（０．２０ｍＬ）に溶解した後、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、さらにメタノールで３回共沸し、６−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］ピコリン酸メチルの塩酸塩を白色固体として得た。この塩酸塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に懸濁し、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２４時間かき混ぜた。水と酢酸エチルを加えて有機層を分離し、これを水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［モリテックス社製プリフパックＳＩ６０μｍ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール］にて精製し、表題化合物（４８ｍｇ、収率４５％）を得た。【０３８３】
【化２２１】
2011142359.tif 000223
参考例１１２−４
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ピコリン酸の製造
参考例１１２−３で得られた６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ピコリン酸メチル（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解した後、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．１０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を０℃に冷却した後、５Ｍ塩酸を加えてｐＨを５に調整した。水とクロロホルム／２−プロパノール（５／１）の混合溶媒を加えた後、有機層を分離し、水層をクロロホルム／２−プロパノール（５／１）の混合溶媒で抽出した。水層に食塩を加えた後、さらにクロロホルム／２−プロパノール（５／１）の混合溶媒で１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、表題化合物（４２ｍｇ、９１％）を得た。【０３８４】
【化２２２】
2011142359.tif 000224
実施例１１２
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ピコリンアミド（化合物番号１１２）の製造
参考例１１２−４で得られた６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ピコリン酸（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフルフリルアミン（２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間かき混ぜた。水を加えて有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー［メルク社製ＰＬＣガラスプレート  シリカゲル６０Ｆ２５４、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１］にて精製し、表題化合物（５．９ｍｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７１−２．０９（６Ｈ，ｍ），２．４８−２．６３（４Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｓ），３．３３−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１７−８．２５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間５．３５分；ｍ／ｚ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０３８５】
【化２２３】
2011142359.tif 000225
実施例１１３
ｔ−ブチル  ３−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］プロピルカルバメート（化合物番号１１３）の製造
参考例２１で得られた４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパン（４．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３日間かき混ぜた。水を加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー［富士シリシア社製クロマトレックスＮＨ−ＰＬＣ０５プレート］にて精製し、表題化合物（１２ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．８０−４．９２（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【０３８６】
【化２２４】
2011142359.tif 000226
実施例１１４
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号１１４）の製造
参考例２１で得られた４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間かき混ぜた。水を加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー［富士シリシア社製クロマトレックスＮＨ−ＰＬＣ０５プレート、展開溶媒：酢酸エチル１００％］にて精製し、表題化合物（９．９ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９３−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．９３−６．０１（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間４．９３分；ｍ／ｚ６２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０３８７】
【化２２５】
2011142359.tif 000227
参考例１１５−１
３−［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例１１１−１で得られた２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（＞５５％、流動パラフィン分散、関東化学（株）より購入）（４１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌後、４−（ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル（トランスワールドケミカルズインコーポレイティッド、ｔｒａｎｓ  ｗｏｒｌｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｉｎｃ．より購入）（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応停止後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせたものに飽和食塩水（１０ｍＬ）を加えて分液操作を行った。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１］にて精製し、３−［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（２４０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１，１３．０Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．３Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間４．２３分；ｍ／ｚ４３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４７９．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３８８】
【化２２６】
2011142359.tif 000228
参考例１１５−２
３−メトキシ−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチル塩酸塩の製造
参考例１１５−１で得られた３−［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶かし、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応停止後、反応混合物を減圧下濃縮乾固し、３−メトキシ−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチル塩酸塩（１８０ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．３２（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．５２（６Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）．【０３８９】
【化２２７】
2011142359.tif 000229
参考例１１５−３
３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチルの製造
参考例１１５−２で得られた３−メトキシ−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチル塩酸塩（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を加えた。４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で１６時間撹拌した。反応停止後、反応混合物を減圧下濃縮してクロロホルムを除いた後、水（２．０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取した後、減圧下５０℃で乾燥させ、３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチル（１９０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．４８（４Ｈ，ｂｒｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２８分；ｍ／ｚ４９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５３６．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３９０】
【化２２８】
2011142359.tif 000230
参考例１１５−４
３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の製造
参考例１１５−３で得られた３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチル（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶かした後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。２１時間後、１Ｍ塩酸（１．３ｍＬ）を加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（１４０．０ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．９８−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０−７．６５（６Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０４分；ｍ／ｚ４７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４７６．９［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３９１】
【化２２９】
2011142359.tif 000231
実施例１１５
３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド（化合物番号１１５）の製造
参考例１１５−４で得られた３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶かした後、テトラヒドロフルフリルアミン（東京化成工業（株）より購入）（０．０１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２０時間撹拌した。反応停止後、反応混合物に水（２．０ｍＬ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させ、３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド（２３ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２，５．１Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７３−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．４，７．２Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１８分；ｍ／ｚ５６１．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０６．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３９２】
【化２３０】
2011142359.tif 000232
実施例１１６
４−［３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号１１６）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（アルドリッチ（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例１１５と同様に反応を行なって、表題化合物を白色固体（１００ｍｇ、収率８４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．７９（２Ｈ，ｂｒｍ），１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．７Ｈｚ），２．４１−２．６３（４Ｈ，ｂｒｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５８分；ｍ／ｚ６６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ７０５．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３９３】
【化２３１】
2011142359.tif 000233
参考例１１７
３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド２塩酸塩の製造
実施例１１６で得られた４−［３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。反応停止後、反応混合物を減圧下濃縮乾固し、３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド２塩酸塩（６３ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．４０分；ｍ／ｚ５６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０３９４】
【化２３２】
2011142359.tif 000234
実施例１１７
Ｎ−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号１１７）の製造
参考例１１７で得られた３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド２塩酸塩（３２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶かし、ブロモアセトニトリル（東京化成工業（株）より購入）（０．００６７ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で１日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー［富士シリシア社製クロマトレックスＮＨ−ＰＬＣ０５プレート、展開溶媒：酢酸エチル］にて精製し、Ｎ−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（１８ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．１Ｈｚ），２．４５−２．６１（６Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．４Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０２分；ｍ／ｚ５９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６４４．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３９５】
【化２３３】
2011142359.tif 000235
実施例１１８
４−［３−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号１１８）の製造
ブロモアセトニトリルの代わりに、クロロギ酸メチル（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例１１７と同様に反応を行なって、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、収率６４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．４，１１．９Ｈｚ），１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．７Ｈｚ），２．４３−２．６２（４Ｈ，ｂｒｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．２６（３Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２２分；ｍ／ｚ６１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６６３．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０３９６】
【化２３４】
2011142359.tif 000236
参考例１１９−１
４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド  テトラヒドロフラン溶液（アルドリッチ（株）より購入）（９．９ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下、−７８℃においてプロピオン酸エチル（東京化成工業（株）より購入）（１．１ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。同じ温度で１０分間撹拌した後、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジン（和光純薬工業（株）より購入）（１．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）をゆっくり加えた。徐々に室温まで昇温しながら１日間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを黄色油状物（２．５ｇ）として得た。未精製のまま次の反応に使用した。【０３９７】
【化２３５】
2011142359.tif 000237
参考例１１９−２
２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］プロピオン酸の製造
参考例１１９−１で得られた４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルのメタノール溶液（３６ｍＬ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を加えて室温で３日間撹拌した。反応温度を０℃にした後、１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）を加え、ｐＨ８程度に調整した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて水層を２回洗浄した。得られた水層に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ４に調整した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］プロピオン酸を黄色油状物（７９０ｍｇ）として得た。未精製のまま次の反応に使用した。【０３９８】
【化２３６】
2011142359.tif 000238
参考例１１９−３
４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例１１９−２で得られた２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］プロピオン酸のトルエン溶液（１５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．８１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液を加熱還流した。６時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ｐＨ８程度に調整した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて５回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：山善Ｈｉ−ＦＬＡＳＨカラムｓｉｚｅＬ（４０μｍ、３０ｇ）、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１  ４００ｍＬ、その後酢酸エチル３００ｍＬ］にて精製し、４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（３１０ｍｇ、３段階での収率１３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３１．０，１３．２，４．４Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．７Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０３９９】
【化２３７】
2011142359.tif 000239
参考例１１９−４
４−（ブロモメチル）安息香酸メチルの製造
４−（ブロモメチル）安息香酸（東京化成工業（株）より購入）（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（１０ｍＬ）を加えて６０℃で撹拌した。２時間後、反応を停止し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、４−（ブロモメチル）安息香酸メチルと４−（クロロメチル）安息香酸メチルの２：３混合物を淡黄色固体（３９０ｍｇ）として得た。未精製のまま次の反応に使用した。
４−（ブロモメチル）安息香酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
４−（クロロメチル）安息香酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【０４００】
【化２３８】
2011142359.tif 000240
参考例１１９−５
３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例１１９−３で得られた４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（＞５５％、流動パラフィン分散、関東化学（株）より購入）（３９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した後、参考例１１９−４で得られた４−（ブロモメチル）安息香酸メチルと４−（クロロメチル）安息香酸メチルの２：３混合物（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。２８時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）と酢酸エチル（５．０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：山善Ｈｉ−ＦＬＡＳＨカラムｓｉｚｅＬ（４０μｍ、３０ｇ）、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１］にて精製し、３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（２９０．０ｍｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．８４（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１０．９Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０４０１】
【化２３９】
2011142359.tif 000241
参考例１１９−６
４−［（４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチル塩酸塩の製造
参考例１１９−５で得られた３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応停止後、反応混合物を減圧下濃縮乾固し、４−［（４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチル塩酸塩（２６０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３５．６，１４．３Ｈｚ），２．０９−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）．【０４０２】
【化２４０】
2011142359.tif 000242
参考例１１９−７
４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチルの製造
参考例１１９−６で得られた４−［（４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチル塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）を加えた。４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で撹拌した。２１時間後、反応を停止し、水（３．０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取した後、減圧下５０℃で乾燥させ、４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチル（２４０ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５３−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０４０３】
【化２４１】
2011142359.tif 000243
参考例１１９−８
４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の製造
参考例１１９−７で得られた４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチル（２４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）とメタノール（２．０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。２時間後、１Ｍ塩酸（３．０ｍＬ）を加えて反応を停止した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（１７０ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１０分；ｍ／ｚ４６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４６０．９［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４０４】
【化２４２】
2011142359.tif 000244
実施例１１９
４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド（化合物番号１１９）の製造
参考例１１９−８で得られた４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶かした後、テトラヒドロフルフリルアミン（東京化成工業（株）より購入）（０．０１８ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、３日間撹拌した。反応混合物に水（２．０ｍＬ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１］にて精製し、４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド（４３ｍｇ、収率９１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５９−１．８５（５Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２７−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７２−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．９，７．４Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１８分；ｍ／ｚ５４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９０．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４０５】
【化２４３】
2011142359.tif 000245
実施例１２０
４−［４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号１２０）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（アルドリッチ（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例１１９と同様に反応を行なって、表題化合物を白色固体（１５０ｍｇ、収率８９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３２−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．０２−４．２１（３Ｈ，ｂｒｍ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．６２分；ｍ／ｚ６４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６４３．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４０６】
【化２４４】
2011142359.tif 000246
参考例１２１
４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド２塩酸塩の製造
実施例１２０で得られた４−［４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。反応停止後、反応混合物を減圧下濃縮乾固し、４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド２塩酸塩（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。未精製のまま次の反応に使用した。【０４０７】
【化２４５】
2011142359.tif 000247
実施例１２１
Ｎ−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号１２１）の製造
参考例１２１で得られた４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド２塩酸塩（５４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶かし、ブロモアセトニトリル（東京化成工業（株）より購入）（０．０１２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で２日間撹拌した。反応混合物に水（２．０ｍＬ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。出てきた固体にヘキサン／酢酸エチル（４／１、５．０ｍＬ）を加え振とうした後、固体をろ取し、減圧下５０℃で乾燥させ、Ｎ−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（３５ｍｇ、収率６８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５６−１．８６（６Ｈ，ｍ），２．０６−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５８（２Ｈ，ｂｒｍ），２．５３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ），２．６２−２．７８（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．５１（２Ｈ，ｂｒｍ），７．５３−７．６３（２Ｈ，ｂｒｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．００分；ｍ／ｚ５８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８２．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４０８】
【化２４６】
2011142359.tif 000248
実施例１２２
４−［４−（｛４−メチル−２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号１２２）の製造
ブロモアセトニトリルの代わりに、クロロギ酸メチル（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例１２１と同様に反応を行なって、表題化合物を白色粉末（４６ｍｇ、収率８７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３４−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．３Ｈｚ），２．３８−２．５５（２Ｈ，ｂｒｍ），２．６０−２．７８（２Ｈ，ｂｒｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．２６（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９−７．４９（２Ｈ，ｂｒｍ），７．５２−７．６２（２Ｈ，ｂｒｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２２分；ｍ／ｚ６０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０１．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４０９】
【化２４７】
2011142359.tif 000249
実施例１２３
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号１２３）の製造
参考例２−３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（０．２９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３．０ｍＬ）に溶解し、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４日間かき混ぜた。反応終了後、反応混合物に水（５．０ｍＬ）を加えて有機層を分離し、さらにその有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄したのち、減圧下濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル（３．０ｍＬ）を加えて、よく振とうしたのち不溶物をろ取して、３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（０．３５ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．９，１２．７Ｈｚ），１．３３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．８２−１．９５（６Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．７２−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．９７（３Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ）．【０４１０】
【化２４８】
2011142359.tif 000250
実施例１２４
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１２４）の製造
参考例６−３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８ｍｇ、０．０６０ｍｏｌ）をクロロホルム（２．０ｍＬ）に溶解した後、室温にて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間かき混ぜた。その後、水（２．０ｍＬ）を加えて、有機層を分離したのち減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチル（３．０ｍＬ）を加えて、よく振とうしたのち、不溶物をろ取した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１］にて精製し、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１０９ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７，１２．３Ｈｚ），１．３３−１．６４（５Ｈ，ｍ），１．６９−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．８３−２．０３（７Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４５−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６９−３．８７（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間３．１６分；ｍ／ｚ３１４．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、６２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４１１】
【化２４９】
2011142359.tif 000251
実施例１２５
ｔ−ブチル  ３−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］プロピルカルバメート（化合物番号１２５）の製造
４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの代わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンを用いること以外は実質的に実施例１２４と同様に反応を行って、表題化合物（０．２３ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．９，１２．７Ｈｚ），１．３４−１．５３（７Ｈ，ｍ），１．５３−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．７，３．３Ｈｚ），２．４３−２．７１（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．５，６．１Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間３．６４分；ｍ／ｚ６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５５．８［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４１２】
【化２５０】
2011142359.tif 000252
実施例１２６
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１２６）の製造
参考例６−３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．４２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ、０．２８ｍｏｌ）をクロロホルム（８．０ｍＬ）に溶解した後、室温にて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間かき混ぜた。水（８．０ｍＬ）を加えてよく振とうした後に、有機層を分離して減圧下濃縮乾固した。残留物に水（２０ｍＬ）を加えてよく振とうした後に、不溶物をろ取して、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．４５ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８９−１．２４（５Ｈ，ｍ），１．２６−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．８３（８Ｈ，ｍ），１．８４−２．０３（７Ｈ，ｍ），２．４３−２．６６（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６５−３．８３（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間３．６２分；ｍ／ｚ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４１３】
【化２５１】
2011142359.tif 000253
実施例１２７
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１２７）の製造
参考例６−３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．３６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、参考例６４で得られた、４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン三塩酸塩、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ、０．２４ｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した後、室温にて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間かき混ぜた。水（８．０ｍＬ）を加えてよく振とうした後に、有機層を分離して減圧下濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてよく振とうした後、不溶物をろ取して、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（０．４４ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．７Ｈｚ），１．３１−１．６４（５Ｈ，ｍ），１．６８−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８４−２．０４（７Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，１１．９Ｈｚ），２．４０−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．８８（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．２２分；ｍ／ｚ６２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６７２．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４１４】
【化２５２】
2011142359.tif 000254
実施例１２８
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（化合物番号１２８）の製造
実施例１２５で得られた、ｔ−ブチル  ３−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］プロピルカルバメート（２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて２Ｍ塩化水素−メタノール溶液（０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて５時間、４０℃にて２時間静置したのち、減圧下濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えた後に減圧下濃縮乾固して、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（２７ｍｇ、収率定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．４４−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．７９（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．２９（５Ｈ，ｍ），２．６３−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．４６（４Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．５９−８．０９（８Ｈ，ｍ），１１．０３−１１．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間０．９８分；ｍ／ｚ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４１５】
【化２５３】
2011142359.tif 000255
実施例１２９
メチル  ３−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］プロピルカルバメート（化合物番号１２９）の製造
実施例１２８で得られた、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えたのち、室温にて、クロロギ酸メチル（０．００１６ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．１０ｍＬ）溶液を加えた。室温にて４０分間かきまぜたのち水（１．０ｍＬ）を加えて有機層を分離し、減圧下濃縮乾固して、メチル  ３−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］プロピルカルバメート（９．０ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．９，１２．３Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．９，１２．３Ｈｚ），１．５４−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．３Ｈｚ），２．４５−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，５．７Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．７，６．１Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間３．２６分；ｍ／ｚ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１３．６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４１６】
【化２５４】
2011142359.tif 000256
実施例１３０
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−メチル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１３０）の製造
参考例６−３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（０．４０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁した後、室温にて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１日間かき混ぜたのち、減圧下濃縮乾固して、得られた残留物に水（１．０ｍＬ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えて有機層を分離した。これを減圧下濃縮乾固して、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−メチル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｍｇ、収率定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．９，１２．７Ｈｚ），１．５２−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ），２．４４−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間３．０８分；ｍ／ｚ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４１７】
【化２５５】
2011142359.tif 000257
参考例１３１
１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン２塩酸塩の製造
１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（東京化成工業（株）より購入）（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃にて二炭酸ｔ−ブチル（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を加えた。室温にて５分静置した後、減圧下濃縮乾固濃縮乾固して、ｔ−ブチル  １−ベンジルピペリジン−４−イルカルバメート（１．５ｇ、収率定量的）を白色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１１．２Ｈｚ），２．７０−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
２）得られた、ｔ−ブチル  １−ベンジルピペリジン−４−イルカルバメート（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１０分間かきまぜたのちにヨウ化メチル（０．０２４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて１日間室温にて１日間かきまぜた。水（２．０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（２．０ｍＬ）、酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えて有機層を分離し、これを水（２．０ｍＬ×１）で洗浄したのちに減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１］にて精製し、ｔ−ブチル  １−ベンジルピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート（６４ｍｇ、収率６１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７，１２．７Ｈｚ），２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５５−４．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．３７−７．１８（５Ｈ，ｍ）．
３）得られた、ｔ−ブチル  １−ベンジルピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（２.５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩化水素−メタノール溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃にて３時間静置したのち、減圧下濃縮乾固して、１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン２塩酸塩（５０ｍｇ、収率定量的）を白色固体として得た。【０４１８】
【化２５６】
2011142359.tif 000258
実施例１３１
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１３１）の製造
参考例６−３で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、参考例１３１で得られた、１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２ｍｇ、０．０１３ｍｏｌ）をクロロホルム（０．４０ｍＬ）に溶解した後、室温にて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０日間かき混ぜた。水（１．０ｍＬ）を加えてよく振とうした後に、酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えて有機層を分離し、減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１］にて精製し、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（２４ｍｇ、収率８６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．４２−２．１５（１５Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，２．９Ｈｚ），２．４８−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８１＆２．８７（合計３Ｈ，それぞれ  ｓ），２．８７−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１０＆３．１１（合計２Ｈ，それぞれ  ｄ，それぞれＪ＝７．４Ｈｚ、Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．４９（１．２Ｈ，ｓ），３．５３（０．８Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４０−４．５６（０．６Ｈ，ｍ），７．２２−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．（アミド回転異性体の３：２混合物）
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間３．３０分；ｍ／ｚ３２１．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、６４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４１９】
【化２５７】
2011142359.tif 000259
参考例１３２−１
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
参考例６−１で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（０．０２４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２０分間かきまぜた。水（１ｍＬ）を加えてよく振とうした後、有機層を分離し、減圧下濃縮乾固して、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（７１ｍｇ、収率定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．７Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７，１３．５Ｈｚ），１．５０−２．１６（９Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１８−３．６３（５Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．４１−４．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間４．３９分；ｍ／ｚ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５２７．６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４２０】
【化２５８】
2011142359.tif 000260
参考例１３２−２
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造
参考例１３２−１で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、水（０．６０ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ｍＬ）とを加えて、室温にて４時間かきまぜたのち、水（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮して、ジオキサンを留去した。残留物に水（１．０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（０．３０ｍＬ）とを加えてｐＨ２に調整し、酢酸エチル（４．０ｍＬ）で抽出したのち、減圧下濃縮乾固して、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（５８ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。【０４２１】
【化２５９】
2011142359.tif 000261
実施例１３２
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１３２）の製造
参考例１３２−２で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３０ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１１日間かき混ぜた。水（１．０ｍＬ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えて良く振とうしたのち、有機層を分離し、減圧下濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加えて、良く振とうしたのち、不溶物をろ取して、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１２ｍｇ、収率３２％）を微黄固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．５，１２．３Ｈｚ），１．３３−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．３Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．５Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１８−３．６７（５Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間３．４８分；ｍ／ｚ６４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６８５．６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４２２】
【化２６０】
2011142359.tif 000262
参考例１３３−１
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩の製造
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（東京化成工業（株）より購入）（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を２Ｍ塩化水素−メタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解し、室温にて１日間静置したのち、減圧下濃縮乾固濃縮乾固して、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（２．６ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−２．３０（８Ｈ，ｍ），２．３３（０．２５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４９−２．６３（０．７５Ｈ，ｍ），３．０３−３．２１（０．２５Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．２１−３．４１（０．７５Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．６７（０．７５Ｈ，ｓ），３．７１（２．２５Ｈ，ｓ），７．８７−８．６８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．（シス体−トランス体の約３：１混合物）【０４２３】
【化２６１】
2011142359.tif 000263
参考例１３３−２
３−［４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
１）参考例１３３−１で得られた、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、参考例１−１で得られた１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を水（２．５ｍＬ）に懸濁し、メタノール（４.０ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間かき混ぜた後、減圧下メタノールを留去した。残留物に水（１．０ｍＬ）とクロロホルム（５．０ｍＬ）を加えて有機層を分離し、減圧下濃縮乾固して、４−ヒドロキシ−４−｛［４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの粗物（０．４３ｇ）を無色油状物として得た。
２）４−ヒドロキシ−４−｛［４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの粗物（０．４３ｇ）を１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２日間かき混ぜたのち、室温まで冷却し、減圧下濃縮乾固した。水（５．０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（６．０ｍＬ）、酢酸エチル（５．０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（２．０ｍＬ）を加えて有機層を分離し、減圧下濃縮乾固濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１］にて精製し、３−［４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（６８ｍｇ、収率１４％、シス体−トランス体の約１：１混合物）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３０（１．５Ｈ，ｍ），２．６６（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２０（１Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６３−３．９４（３Ｈ，ｍ），３．６８（１．５Ｈ，ｓ），３．７０（１．５Ｈ，ｓ）．（シス体−トランス体の約１：１混合物）【０４２４】
【化２６２】
2011142359.tif 000264
参考例１３３−３
４−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
１）参考例１３３−２で得られた、３−［４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、シス体−トランス体の約１：１混合物）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩化水素−メタノール溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３日間静置したのち、減圧下濃縮乾固して、４−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（５７ｍｇ、収率定量的）を得た。
２）得られた、４−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、東京化成工業（株）より購入）の酢酸エチル（０．２０ｍＬ）溶液を室温にて加えたのち、室温にて１日間かき混ぜた。反応混合物に水（２ｍＬ）を加えたのち、不溶物をろ取して、４−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（６５ｍｇ、２工程収率８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−２．００（１０Ｈ，ｍ），２．０１−２．１４（０．８Ｈ，ｍ），２．１４−２．３３（１．６Ｈ，ｍ），２．４３−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（０．６Ｈ，ｍ），３．１９＆３．２１（合計２Ｈ，それぞれ  ｓ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．６７＆３．７１（合計３Ｈ，それぞれ  ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．（シス体−トランス体の約３：２混合物）
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間３．４０分；ｍ／ｚ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４２５】
【化２６３】
2011142359.tif 000265
参考例１３３−４
４−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸の製造
参考例１３３−３で得られた、４−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、水（０．５０ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１０日間かきまぜたのち、減圧下濃縮して１，４−ジオキサンを留去した。残留物に１Ｍ塩酸（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ６に調整し、析出した固体をろ取して、４−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸（３７ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。【０４２６】
【化２６４】
2011142359.tif 000266
実施例１３３
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１３３）の製造
参考例１３３−４で得られた、４−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）に懸濁し、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．３０ｍＬ）溶液と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８日間かき混ぜた。その後、水（２．０ｍＬ）と酢酸エチル（４．０ｍＬ）を加えて、有機層を分離し、減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア製ＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝２／１］にて精製し、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（１４ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−２．０６（１６．２Ｈ，ｍ），２．１１（２H，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）２．３６（０．８Ｈ，ｂｒｓ），２．４３−２．６６（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．２０（０．４Ｈ，ｓ），３．２３（１．６Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６２−３．８９（２Ｈ，ｍ），５．２５（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３３（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．（シス体−トランス体の約４：１混合物）
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．００分；ｍ／ｚ３０７．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、６１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４２７】
【化２６５】
2011142359.tif 000267
実施例１３４
ｔ−ブチル  ３−（４−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド）プロピルカルバメート（化合物番号１３４）の製造
４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの代わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンを用いること以外は実質的に実施例１３３と同様に反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４９−２．２０（１４．２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４６−２．６３（４Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ），３．２１＆３．２５（合わせて２Ｈ，それぞれ  ｓ），３．３０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．５，５．７Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６５−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．９３（１Ｈ，ｍ），６．３１−６．５７（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．（シス体−トランス体の約４：１混合物）
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５２分；ｍ／ｚ５９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６４１．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４２８】
【化２６６】
2011142359.tif 000268
参考例１３５
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩の製造
ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（７９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸メチル（０．３１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１日間かき混ぜた。反応終了後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、水を加えた後、有機層を分離した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去して、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８８０ｍｇ）を得た。４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８８０ｍｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）と４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（８．０ｍＬ）に溶解し、室温にて３時間かき混ぜた。減圧下、反応混合物を濃縮乾固した後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥することで、表題化合物（６００ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．５２（１Ｈ，ｂｒｍ）．
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｓ），２．０４−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７３−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．３９（２Ｈ，ｍ），８．４９（３Ｈ，ｂｒｓ）．
【０４２９】
【化２６７】
2011142359.tif 000269
実施例１３５
４−［６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチンアミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号１３５）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに参考例１３５で得られた４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例１１１と同様に反応を行って、表題化合物（１４ｍｇ、定量的）を無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．２７（３Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間４．６８分；ｍ／ｚ５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４３０】
【化２６８】
2011142359.tif 000270
実施例１３６
４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号１３６）の製造
シクロヘキシルアミンの代わりに参考例１３５で得られた４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例１０７と同様に反応を行って、表題化合物（１１ｍｇ、収率８３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．７３−２．０８（１１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｓ），３．３１−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．００−４．２３（２Ｈ，ｍ），５．３５−５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間５．８分；ｍ／ｚ５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２５．６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４３１】
【化２６９】
2011142359.tif 000271
実施例１３７
３−｛［５−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１３７）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例１１１と同様に反応を行って、表題化合物（１４ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．４９−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．５２−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．６４（８Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３５分；ｍ／ｚ６２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５５．２［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４３２】
【化２７０】
2011142359.tif 000272
実施例１３８
１−［６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ピリジン−３−イル］−３−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ウレア（化合物番号１３８）の製造
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の代わりに参考例１１１−５で得られた６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチン酸を、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミンを用いること以外は実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（１．９ｍｇ、収率５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．０６（６Ｈ，ｍ），２．４５−２．６１（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｓ），３．５１−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．２４−５．３７（１Ｈ，ｂｒｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．７９分；ｍ／ｚ５４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５４６．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４３３】
【化２７１】
2011142359.tif 000273
参考例１３９−１
３−｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
６−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチルの代わりに４−（１−ヒドロキシエチル）安息香酸メチルを用いること以外は実質的に参考例１１１−３と同様に反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率２７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６４−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．１９−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間４．４２分；ｍ／ｚ４４１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４３４】
【化２７２】
2011142359.tif 000274
参考例１３９−２
４−（１−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝エチル）安息香酸メチルの製造
３−｛［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに参考例１３９−１で得られた３−｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルを用いること以外は実質的に参考例１１１−４と同様に反応を行って、表題化合物（２６ｍｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６１−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１４分；ｍ／ｚ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４３５】
【化２７３】
2011142359.tif 000275
参考例１３９−３
４−（１−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝エチル）安息香酸の製造
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチン酸エチルの代わりに参考例１３９−２で得られた４−（１−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝エチル）安息香酸メチルを用いること以外は実質的に参考例１１１−５と同様に反応を行って、表題化合物（２４ｍｇ、定量的）を無色油状物として得た。【０４３６】
【化２７４】
2011142359.tif 000276
実施例１３９
３−｛１−［４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）フェニル］エチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１３９）の製造
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチン酸の代わりに参考例１３９−３で得られた４−（１−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝エチル）安息香酸を、テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例１１１と同様に反応を行って、表題化合物（９．３ｍｇ、収率８５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．７１（５Ｈ，ｍ），１．７０−２．０９（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．００−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．４６−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３３−７．６３（１１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５４分；ｍ／ｚ６３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６７８．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４３７】
【化２７５】
2011142359.tif 000277
実施例１４０
４−（１−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝エチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド（化合物番号１４０）の製造
４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩とトリエチルアミンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミンを用いること以外は実質的に実施例１３９と同様に反応を行って、表題化合物（６．８ｍｇ、収率７３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．６５（５Ｈ，ｍ），１．７２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．６１（４Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．２７−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．０１−４．１３（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４３−６．５４（１Ｈ，ｂｒｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１２分；ｍ／ｚ５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８０．２［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４３８】
【化２７６】
2011142359.tif 000278
実施例１４１
４−［４−（１−｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝エチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号１４１）の製造
４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩の代わりに参考例１３５で得られた４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例１３９と同様に反応を行って、表題化合物（８．６ｍｇ、収率８２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．２６（３Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．９３−６．０３（１Ｈ，ｂｒｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２分；ｍ／ｚ６０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６３７．２［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４３９】
【化２７７】
2011142359.tif 000279
参考例１４２−１
５−（クロロメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルの製造
２−アミノ−２−チオキソ酢酸エチル（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロプロパン−２−オン（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、１１０℃にて５時間半かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［モリテックス社製プリフパック２Ｌ４０μｍ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１］にて精製し、表題化合物（１．３ｇ、収率８２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．６２分；ｍ／ｚ２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４４０】
【化２７８】
2011142359.tif 000280
参考例１４２−２
５−（アジドメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルの製造
参考例１４２−１で得られた５−（クロロメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した後、アジ化ナトリウム（４４０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水を加えた。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層の溶液が約１０ｍＬになるまで濃縮した後、０．０２０ｍＬを採取して減圧濃縮し、表題化合物を得た。残りの溶液は、そのまま次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．【０４４１】
【化２７９】
2011142359.tif 000281
参考例１４２−３
５−（アミノメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルの製造
参考例１４２−２で得られた５−（アジドメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルの酢酸エチル溶液（約１０ｍＬ）にエタノール（１０ｍＬ）を加えた後、アルゴン雰囲気下、１０重量％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加えた。反応系内を再びアルゴンで満たした後、水素に置換し、室温で１日間かき混ぜた。反応系内をアルゴンに置換した後、反応混合物をセライトでろ過し、不溶物を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、アルゴン雰囲気下、１０重量％パラジウム−炭素（６００ｍｇ）を加えた。反応系内を再びアルゴンで満たした後、水素に置換し、室温で５時間かき混ぜた。反応系内をアルゴンに置換した後、反応混合物をセライトでろ過し、不溶物を除去した。溶液が約１５ｍＬになるまで溶媒を留去した後、０．０６ｍＬを採取して減圧濃縮し、表題化合物を得た。残りの溶液は、そのまま次の反応に用いられた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ）．【０４４２】
【化２８０】
2011142359.tif 000282
参考例１４２−４
５−（｛［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチルアミノ｝メチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルの製造
参考例１４２−３で得られた５−（アミノメチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルのエタノール溶液（約１５ｍＬ）に水（１０ｍＬ）と参考例１−１で得られた１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３日間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムと水で希釈した後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、主として表題化合物を含む混合物（２．５ｇ）を黄色油状物として得た。【０４４３】
【化２８１】
2011142359.tif 000283
参考例１４２−５
３−｛［２−（エトキシカルボニル）チアゾール−５−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例１４２−４で得られた５−（｛［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］メチルアミノ｝メチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルを含む混合物（２．５ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて２時間かき混ぜた。室温で１日間かき混ぜた後、反応混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、再び７０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物を冷却した後、水を加え、発泡が収まるまでかき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［モリテックス社製プリフパック２Ｌ４０μｍ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル］にて精製し、表題化合物（８５０ｇ、収率３０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間４．０２分；ｍ／ｚ４４８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４４４】
【化２８２】
2011142359.tif 000284
参考例１４２−６
５−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルの製造
３−｛［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに参考例１４２−５で得られた３−｛［２−（エトキシカルボニル）チアゾール−５−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルを用いること以外は実質的に参考例１１１−４と同様に反応を行って、表題化合物（１４０ｍｇ、収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．６３（４Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．３６分；ｍ／ｚ４８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４４５】
【化２８３】
2011142359.tif 000285
参考例１４２−７
５−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）チアゾール−２−カルボン酸の製造
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチン酸エチルの代わりに参考例１４２−６で得られた５−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルを用いること以外は実質的に参考例１１１−５と同様に反応を行って、表題化合物（１１０ｍｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１−１．８９（４Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ２Ｈはピークが重なって見えない．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．３６分；ｍ／ｚ４５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４５３．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４４６】
【化２８４】
2011142359.tif 000286
実施例１４２
３−｛［２−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１４２）の製造
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチン酸の代わりに参考例１４２−７で得られた５−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）チアゾール−２−カルボン酸を、テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例１１１と同様に反応を行って、表題化合物（１４ｍｇ、収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．４６−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｓ），３．４０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．２０−５．４３（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．６７（８Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４５分；ｍ／ｚ６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６６１．３［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４４７】
【化２８５】
2011142359.tif 000287
実施例１４３
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチンアミド（化合物番号１４３）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりにピペロニルアミンを用いること以外は実質的に実施例１１１と同様に反応を行って、表題化合物（７．１ｍｇ、収率６８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．９６（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５−６．８６（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２分；ｍ／ｚ５８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１７．１［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４４８】
【化２８６】
2011142359.tif 000288
実施例１４４
３−（｛５−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１４４）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例１１１と同様に反応を行って、表題化合物（４．９ｍｇ、収率４３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−２．０８（８Ｈ，ｍ），２．４５−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．４１−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．４７−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．９４−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．１Ｈｉｎｖｉｓｉｂｌｅ（ｂｒｏａｄ）
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４分；ｍ／ｚ６３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６７３．３［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４４９】
【化２８７】
2011142359.tif 000289
実施例１４５
３−（｛５−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１４５）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを用いること以外は実質的に実施例１１１と同様に反応を行って、表題化合物（７．６ｍｇ、収率６６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．３１（６Ｈ，ｍ），２．４６−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４７分；ｍ／ｚ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６８６．３［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４５０】
【化２８８】
2011142359.tif 000290
参考例１４６
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの製造
ピペリジンの代わりに、フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（市販）とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例１６と同様に反応を行なって、表題化合物（３７ｍｇ、収率５９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．４６−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．８７（７Ｈ，ｍ），１．８７−２．００（４Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．３Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１３−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．５Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），７．３９−７．６２（７Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５６分；ｍ／ｚ６２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６７０．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４５１】
【化２８９】
2011142359.tif 000291
実施例１４６
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（化合物番号１４６）の製造
参考例１４６で得られた３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解した後、室温にて４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（市販）（０．０２１ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で５時間かき混ぜた。その後、減圧下濃縮乾固して３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（１９ｍｇ、定量的）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．４６−１．９９（１１Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ），２．６４−２．９３（３Ｈ，ｍ），３．０２−３．２８（５Ｈ，ｍ），３．３０−３．４３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４２−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９−７．９７（２Ｈ，ｍ），１３．２６（１Ｈ，ｓ）．【０４５２】
【化２９０】
2011142359.tif 000292
実施例１４７
３−（｛（１ｒ，４ｒ）−４−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１４７）の製造
ピペリジンの代わりに、ピペラジン−１−イル（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（市販）を用いること以外は実質的に実施例１６と同様に反応を行なって、表題化合物（４８ｍｇ、収率７２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．４５−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．８７−２．１１（５Ｈ，ｍ），２．２４−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．３３−３．６３（７Ｈ，ｍ），３．６４−３．９８（５Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１０分；ｍ／ｚ６２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６６５．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４５３】
【化２９１】
2011142359.tif 000293
実施例１４８
４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イルメチル）｝シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号１４８）の製造
ピペリジンの代わりに、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（市販）を用いること以外は実質的に実施例１６と同様に反応を行なって、表題化合物（１３７ｍｇ、収率９２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．８７−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．３４−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４２分；ｍ／ｚ６２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６６７．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４５４】
【化２９２】
2011142359.tif 000294
参考例１４９
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン二塩酸塩の製造
実施例１４８で得られた４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イルメチル）｝シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（市販）（０．３６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で４時間かき混ぜた。その後、減圧下濃縮乾固して３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン二塩酸塩（８３ｍｇ、定量的）を白色粉末で得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．９６分；ｍ／ｚ５２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード【０４５５】
【化２９３】
2011142359.tif 000295
実施例１４９
４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号１４９）の製造
参考例１４９で得られた３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン二塩酸塩（２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸メチル（０．００７ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３日間かき混ぜた。その後、反応混合物にクロロホルム（３．０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えて、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社社製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１］にて精製し、４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸メチル（１６ｍｇ、収率６３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．４５−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，２．９Ｈｚ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．４７（６Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５３−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２２分；ｍ／ｚ５８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２５．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４５６】
【化２９４】
2011142359.tif 000296
実施例１５０
２−｛４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボニル］ピペラジン−１−イル｝アセトニトリル（化合物番号１５０）の製造
クロロギ酸メチルの代わりに、２−ブロモアセトニトリル（市販）を用いること以外は実質的に実施例１４９と同様に反応を行なって、表題化合物（７．０ｍｇ、収率３３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７，１２．３Ｈｚ），１．４６−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．７９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．８８−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．６，２．５Ｈｚ），２．５７（８Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．４６−３．７２（８Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１２分；ｍ／ｚ５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０６．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４５７】
【化２９５】
2011142359.tif 000297
実施例１５１
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１５１）の製造
クロロギ酸メチルの代わりに、アセチルクロリドを用いること以外は実質的に実施例１４９と同様に反応を行なって、表題化合物（９．０ｍｇ、収率３６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．４７−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．３８−３．５３（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．５５−３．６９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９８分；ｍ／ｚ５６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０９．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４５８】
【化２９６】
2011142359.tif 000298
実施例１５２
４−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（化合物番号１５２）の製造
ピペリジンの代わりに、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸エチル（市販）を用いること以外は実質的に実施例１６と同様に反応を行なって、表題化合物（５８ｍｇ、収率９２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．９，１２．３Ｈｚ），１．１８−１．３６（５Ｈ，ｍ），１．３８−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．６７−２．０６（１１Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１９（４Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３６分；ｍ／ｚ６０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５３．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４５９】
【化２９７】
2011142359.tif 000299
実施例１５３
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−ブチル−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１５３）の製造
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例１７−２で得られた（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸を、ピペリジンの代わりにｎ−ブチルアミン（市販）を、クロロホルムの代わりにジメチルホルムアミドを用いること以外は実質的に実施例１６と同様に反応を行なって、表題化合物（２３ｍｇ、収率３７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．７Ｈｚ），１．２３−１．６６（７Ｈ，ｍ），１．６８−２．０６（９Ｈ，ｍ），２．５８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９６分；ｍ／ｚ４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５１１．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４６０】
【化２９８】
2011142359.tif 000300
実施例１５４
４−［（３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物番号１５４）の製造
ｎ−ブチルアミンの代わりに、フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（市販）とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例１５３と同様に反応を行なって、表題化合物（３７ｍｇ、収率５６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．９，１１．９Ｈｚ），１．４３−２．０６（１５Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．４４−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．３９−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．５４−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２８分；ｍ／ｚ５８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２７．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４６１】
【化２９９】
2011142359.tif 000301
実施例１５５
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１５５）の製造
ｎ−ブチルアミンの代わりに、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメタンアミン（市販）を用いること以外は実質的に実施例１５３と同様に反応を行なって、表題化合物（２１ｍｇ、収率３０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７，１２．７Ｈｚ），１．４０−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．０，２．９Ｈｚ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７８（３Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０６分；ｍ／ｚ５４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８９．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４６２】
【化３００】
2011142359.tif 000302
実施例１５６
（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１５６）の製造
ｎ−ブチルアミンの代わりに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（市販）を用いること以外は実質的に実施例１５３と同様に反応を行なって、表題化合物（２６ｍｇ、収率４８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７，１３．１Ｈｚ），１．３６−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．６６−２．０１（９Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．５Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝７．８，７．０，４．１Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２２分；ｍ／ｚ５２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７１．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４６３】
【化３０１】
2011142359.tif 000303
実施例１５７
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１５７）の製造
ピペリジンの代わりに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（市販）とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例１６と同様に反応を行なって、表題化合物（１４０ｍｇ、収率７７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．６，１２．６Ｈｚ），１．４１−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．６９−２．００（８Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１８分；ｍ／ｚ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４６４】
【化３０２】
2011142359.tif 000304
参考例１５８
４−｛［８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝安息香酸の製造
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに実施例１で得られた、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチルを用いること以外は実質的に参考例２−３と同様に反応を行なって、表題化合物（９００ｍｇ、収率９３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．３，２．９Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．８８分；、ｍ／ｚ３８９．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４６５】
【化３０３】
2011142359.tif 000305
実施例１５８
３−［４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号１５８）の製造
（１ｒ，４ｒ）−４−｛［８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例１５８で得られた４−｛［８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝安息香酸を、テトラヒドロフルフリルアミンの代わりにフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（市販）とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例２と同様に反応を行って表題化合物（１．１ｇ、収率８８％）を白色粉末で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７１−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．９６−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．４７−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６６−４．００（３Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．５４−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間４．３９分；ｍ／ｚ６０６．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４６６】
【化３０４】
2011142359.tif 000306
実施例１５９
３−［４−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１５９）の製造
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例２１で得られた４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸を、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりにピペリジン−４−オン−水和物−塩酸塩（市販）とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例６と同様に反応を行って表題化合物（２４０ｍｇ、収率９９％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．３４−２．６８（８Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１６分；ｍ／ｚ５２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７４．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４６７】
【化３０５】
2011142359.tif 000307
実施例１６０
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］尿素（化合物番号１６０）の製造
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりにベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメタンアミン（市販）を用いること以外は実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（２４ｍｇ、収率２０％）を黄色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．５０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．３８（４Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．８３（４Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．６４分；ｍ／ｚ５９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６４１．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４６８】
【化３０６】
2011142359.tif 000308
実施例１６１
４−ベンゾイル−Ｎ−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号１６１）の製造
参考例９３で得られた３−（４−アミノベンジル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン二塩酸塩（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（０．０９０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。その後、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（市販）（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。反応混合物にクロロホルム（３．０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社社製アミンシリカＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：酢酸エチル］にて精製し、４−ベンゾイル−Ｎ−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド（２３ｍｇ、収率２３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７６−２．０３（６Ｈ，ｍ），２．５０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．１３（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９，１２．７Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−７．６３（７Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．８２分；ｍ／ｚ６３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６３３．２［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４６９】
【化３０７】
2011142359.tif 000309
実施例１６２
３−｛４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボニル］ベンジル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１６２）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（市販）を用いる以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（４１ｍｇ、収率７２％）を黄色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−２．１１（８Ｈ，ｍ），２．５４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９８−３．２６（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．３９−３．６８（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５４分；ｍ／ｚ６３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６８２．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４７０】
【化３０８】
2011142359.tif 000310
実施例１６３
３−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１６３）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに４−フェニルピペリジン−４−オール（市販）を用いる以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（４１ｍｇ、収率７６％）を黄色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−２．０２（８Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４７−３．７３（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．５１（８Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３６分；ｍ／ｚ６０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５２．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４７１】
【化３０９】
2011142359.tif 000311
実施例１６４
１−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボニトリル（化合物番号１６４）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにピペリジン−４−カルボニトリル（市販）を用いる以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３８ｍｇ、収率７９％）を黄色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−２．０７（８Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．０，４．５Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．２８−４．０１（６Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１０分；ｍ／ｚ５４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８５．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４７２】
【化３１０】
2011142359.tif 000312
実施例１６５
４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号１６５）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（市販）を用いる以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３７ｍｇ、収率６６％）を黄色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．５４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．２２−３．８４（１０Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４６分；ｍ／ｚ６１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６６１．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４７３】
【化３１１】
2011142359.tif 000313
実施例１６６
３−［４−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１６６）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに４−メトキシピペリジン（市販）を用いる以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３３ｍｇ、収率６８％）を黄色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−２．０７（８Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．７４（５Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１４分；ｍ／ｚ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９０．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４７４】
【化３１２】
2011142359.tif 000314
実施例１６７
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号１６７）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン（市販）を用いる以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３４ｍｇ、収率６７％）を黄色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．５４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４９（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２６分；ｍ／ｚ５７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７１．２［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４７５】
【化３１３】
2011142359.tif 000315
参考例１６８−１
４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（市販）（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（市販）（４７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６００ｍｇ、４．４ｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解した後、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間かき混ぜた。その後、反応混合物にクロロホルム（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固して４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．２ｇ、定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．８９（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）．【０４７６】
【化３１４】
2011142359.tif 000316
参考例１６８−２
４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
窒素雰囲気下、１．１Ｍ臭化メチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（市販）（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃にて参考例１６８−１で得られた４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。その後、反応混合物に酢酸エチル（２．０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１］にて精製し、４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４５ｍｇ、収率５９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．５Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．９Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．３Ｈｚ）．【０４７７】
【化３１５】
2011142359.tif 000317
参考例１６８−３
１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩の製造
参考例１６８−２で得られた４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５０ｍＬ）に溶解し、室温にて１０％塩化水素−メタノール溶液（市販）（０．３０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で３時間かき混ぜた。その後、減圧下濃縮乾固して、１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩（３３ｍｇ、定量的）を黄色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．６１分；ｍ／ｚ１２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４７８】
【化３１６】
2011142359.tif 000318
実施例１６８
３−［４−（４−アセチルピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１６８）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに参考例１６８−３で得られた１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩を用いる以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３６ｍｇ、収率７３％）を黄色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−２．０９（８Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．７２（５Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１２分；ｍ／ｚ５５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０２．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４７９】
【化３１７】
2011142359.tif 000319
参考例１６９−１
４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
１．１Ｍ臭化メチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液の代わりに１．０Ｍ２−チエニルリチウム−テトラヒドロフラン溶液（市販）を用いること以外は実質的に参考例１６８−２と同様に反応を行って、表題化合物（９２ｍｇ、収率８０％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．７Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１，２．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．【０４８０】
【化３１８】
2011142359.tif 000320
参考例１６９−２
ピペリジン−４−イル（チオフェン−２−イル）メタノン塩酸塩の製造
４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを用いること以外は実質的に参考例１６８−３と同様に反応を行って、表題化合物（７２ｍｇ、定量的）を茶色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．６５分；ｍ／ｚ１９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４８１】
【化３１９】
2011142359.tif 000321
実施例１６９
３−｛４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］ベンジル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１６９）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに参考例１６９−２で得られたピペリジン−４−イル（チオフェン−２−イル）メタノン塩酸塩を用いる以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（４３ｍｇ、収率７６％）を黄色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−２．１９（８Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９２−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．３０−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４４分；ｍ／ｚ６２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６７０．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４８２】
【化３２０】
2011142359.tif 000322
参考例１７０−１
４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、ジメチルアミン塩酸塩を用いること以外は実質的に参考例１６８−１と同様に反応を行って、表題化合物（２４０ｍｇ、定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．６４分；ｍ／ｚ２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４８３】
【化３２１】
2011142359.tif 000323
参考例１７０−２
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の製造
４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに参考例１７０−１で得られた４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを用いること以外は実質的に参考例１６８−３と同様に反応を行って、表題化合物（１８１ｍｇ、定量的）を無色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．５９分；ｍ／ｚ１５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４８４】
【化３２２】
2011142359.tif 000324
実施例１７０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物番号１７０）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに参考例１７０−２で得られたＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３５ｍｇ、収率６８％）を黄色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−２．００（８Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７２−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４−７．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０４分；ｍ／ｚ５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６３１．４［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４８５】
【化３２３】
2011142359.tif 000325
参考例１７１−１
４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝安息香酸メチルの製造
４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの代わりに、４−シアノベンジルブロミド（市販）を用いること以外は実質的に実施例１と同様に反応を行って、表題化合物（８２０ｍｇ、収率９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．３６分；ｍ／ｚ４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード【０４８６】
【化３２４】
2011142359.tif 000326
参考例１７１−２
４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝安息香酸の製造
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチルの代わりに参考例１７１−１で得られた４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝安息香酸メチルを用いること以外は実質的に参考例２１と同様に反応を行って、表題化合物（７３０ｍｇ、収率９２％）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．９８（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．５４−２．７９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．１４分；ｍ／ｚ４０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４０４．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４８７】
【化３２５】
2011142359.tif 000327
実施例１７１
４−［（３−｛４−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ベンジル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物番号１７１）の製造
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の代わりに参考例１７１−２で得られた４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝安息香酸を、４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（市販）とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（３６ｍｇ、収率６０％）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．３６（６Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０１−３．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．６，４．１Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ），７．２６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．６７（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３４分；ｍ／ｚ６０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４８８】
【化３２６】
2011142359.tif 000328
実施例１７２
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（化合物番号１７２）の製造
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりにベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメタンアミン（市販）を用いること以外は実質的に実施例１７１と同様に反応を行って、表題化合物（２４ｍｇ、収率４５％）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５２（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．９５（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．００分；ｍ／ｚ５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４８９】
【化３２７】
2011142359.tif 000329
実施例１７３
４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド（化合物番号１７３）の製造
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに、テトラヒドロフルフリルアミン（市販）を用いること以外は実質的に実施例１７１と同様に反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率４６％）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．８２−２．１２（５Ｈ，ｍ），２．３９−２．６６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．７，４．８Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７２−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，７．４Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．６１分；ｍ／ｚ４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４９０】
【化３２８】
2011142359.tif 000330
実施例１７４
４−（４−｛［８−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］メチル｝ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号１７４）の製造
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに、参考例１３５で得られた４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例１７１と同様に反応を行って、表題化合物（２９ｍｇ、収率５４％）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．１，１１．９Ｈｚ），１．６３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．９Ｈｚ），２．５１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．２６（３Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．１５分；ｍ／ｚ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４９１】
【化３２９】
2011142359.tif 000331
実施例１７５
４−（｛３−［４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝メチル）ベンゾニトリル（化合物番号１７５）の製造
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに、フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（市販）を用いること以外は実質的に実施例１７１と同様に反応を行って、表題化合物（３４ｍｇ、収率６０％）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−２．０９（８Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９９−３．２６（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．４２−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．５３−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２４分；ｍ／ｚ５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１１．３［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４９２】
【化３３０】
2011142359.tif 000332
実施例１７６
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ベンズアミド（化合物番号１７６）の製造
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−アミン（市販）を用いること以外は実質的に実施例４４と同様に反応を行って、表題化合物（１０ｍｇ、収率２０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．６，６．４Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．３５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４２分；ｍ／ｚ５８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５７８．２［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４９３】
【化３３１】
2011142359.tif 000333
実施例１７７
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号１７７）の製造
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、参考例２１で得られた４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸を用いること以外は実質的に実施例１５７と同様に反応を行なって、表題化合物（２４０ｍｇ、収率８５％）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．５３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５４（５Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０６分；ｍ／ｚ４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４９４】
【化３３２】
2011142359.tif 000334
実施例１７８
１−（２−クロロエチル）−３−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］尿素塩酸塩（化合物番号１７８）の製造
参考例９３で得られた３−（４−アミノベンジル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン二塩酸塩（４４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて１−クロロ−２−イソシアナートエタン（市販）（０．０２４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にヘキサン（１．０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、室温にて減圧下乾燥して１−（２−クロロエチル）−３−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］尿素塩酸塩（４８ｍｇ、定量的）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９９−３．３７（６Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．５２（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２−７．８９（４Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１６分；ｍ／ｚ５２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５５９．２［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４９５】
【化３３３】
2011142359.tif 000335
実施例１７９
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（化合物番号１７９）の製造
参考例２１で得られた４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて２，２，２−トリフルオロエタンアミン（市販）（０．０１３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）とＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１日間かき混ぜた。反応混合物に酢酸エチル（２．０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えて、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：株式会社山善製ＨＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）ＣＯＬＵＭＮｓｉｌｉｃａｇｅｌ４０μｍ、展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１］にて精製し、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（４１ｍｇ、収率７０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．５，８．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０２分；ｍ／ｚ５３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５２８．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０４９６】
【化３３４】
2011142359.tif 000336
実施例１８０
Ｎ−（４−シアノベンジル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号１８０）の製造
参考例２１で得られた、４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、４−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（市販）（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．０ｍｇ、０．０５０ｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間かき混ぜた。その後、反応混合物に酢酸エチル（２．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）を加えて有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：株式会社山善製ＨＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）ＣＯＬＵＭＮｓｉｌｉｃａｇｅｌ４０μｍ、展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１］にて精製し、Ｎ−（４−シアノベンジル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（４１ｍｇ、収率７３％）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間３．４１分；ｍ／ｚ５６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４９７】
【化３３５】
2011142359.tif 000337
実施例１８１
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド（化合物番号１８１）の製造
４−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩の代わりに［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（市販）を用いること以外は実質的に実施例１８０と同様に反応を行って、表題化合物（４７ｍｇ、収率７６％）を無色無定形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．５１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件２］：保持時間３．９６分；ｍ／ｚ６０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４９８】
【化３３６】
2011142359.tif 000338
参考例１８２−１
（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチルの製造
テトラヒドロフルフリルアミン（０．８６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（９ｍＬ）に溶解し、ジ炭酸ジｔ−ブチル（２．０４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。その後、反応混合物を減圧下濃縮して、表題化合物（１．９ｇ、収率定量的）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．０２（３Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７，５．７Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１，３．７Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３８分；ｍ／ｚ１０１．７８［Ｍ−Ｂｏｃ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０４９９】
【化３３７】
2011142359.tif 000339
参考例１８２−２
メチル［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔ−ブチルの製造
参考例１８２−１で得られた（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１３２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０４５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。その後、カリウムｔ−ブトキシド（８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０４５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２時間かき混ぜた。その後、反応混合物に水（５．０ｍＬ）と酢酸エチル（５．０ｍＬ）を加えて分液した後、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製ＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１］にて精製し、表題化合物（９０ｍｇ、収率６４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．０１（３Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９６−４．１１（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．７８分；ｍ／ｚ１１５．９１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５００】
【化３３８】
2011142359.tif 000340
参考例１８２−３
Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の製造
参考例１８２−２で得られたメチル［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加えて室温で１２時間かき混ぜた。その後、反応混合物を濃縮して、表題化合物（６３ｍｇ、収率定量的）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．２１−１．８１（３Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．８４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，７．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），４．３６−４．４７（１Ｈ，ｍ），９．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５０１】
【化３３９】
2011142359.tif 000341
実施例１８２
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−メチル−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１８２）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、参考例１８２−３で得られたＮ−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（６８ｍｇ、収率８５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．４２−２．０３（１５Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ），２．４９−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．９７（１．０５Ｈ，ｓ），３．０５−３．１７（４．６Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．２９（０．３５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，３．７Ｈｚ），３．４３（０．３５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．６８（２．６５Ｈ，ｍ），４．０９−３．９５（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０６分；ｍ／ｚ５５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９６．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５０２】
【化３４０】
2011142359.tif 000342
実施例１８３
１−メチル−３−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］−１−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］尿素（化合物番号１８３）の製造
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりに、参考例１８２−３で得られたＮ−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例８３と同様に反応を行って、表題化合物（２４ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１），１．９４−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．５９（４Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１．６Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．１Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３５分；ｍ／ｚ５６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５５９．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５０３】
【化３４１】
2011142359.tif 000343
実施例１８４
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−モルホリノピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１８４）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、４−モルホリノピペリジンを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（２３ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．３１−１．６８（５Ｈ，ｍ），１．７１−２．００（１０Ｈ，ｍ），２．３０−２．６５（１１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６８−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．３４分；ｍ／ｚ６０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５１．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５０４】
【化３４２】
2011142359.tif 000344
実施例１８５
３−（｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１８５）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、チオモルホリン  １、１−ジオキシドを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（２３ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．７，２．５Ｈｚ），１．４８−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８７（６Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．３Ｈｚ），２．４９−２．６６（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．０７（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９１−４．１８（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０３分；ｍ／ｚ５７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１６．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５０５】
【化３４３】
2011142359.tif 000345
参考例１８６−１
２−［（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオンの製造
（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（９５０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．３７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。得られた残留物に２−プロパノール（２４ｍＬ）を加え、固体をろ取した。得られた固体にさらに２−プロパノール（１０ｍＬ）を加えて洗浄し、固体をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物（１．３ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．５，６．５Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，７．８，５．３Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ），３．８０−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．２Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，５．７Ｈｚ），７．７０−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．９０（２Ｈ，ｍ）．【０５０６】
【化３４４】
2011142359.tif 000346
参考例１８６−２
（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンの製造
参考例１８６−１で得られた２−［（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．４ｍＬ）を加え８５℃で２時間かき混ぜた。その後、反応混合物を濃縮して、表題化合物（６３ｍｇ、収率定量的）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１１．９，７．３，７．３Ｈｚ），２．０４（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，７．９，５．３Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝７．３，７．３，７．３Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．３Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ）．【０５０７】
【化３４５】
2011142359.tif 000347
実施例１８６
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１８６）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、参考例１８６−２で得られた（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（４４ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．０Ｈｚ），１．３９−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．０９（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．６１（５Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２０−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．３ｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．３Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，５．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９９分；ｍ／ｚ５３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８２．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５０８】
【化３４６】
2011142359.tif 000348
実施例１８７
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１８７）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−メタンアミンを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（２８ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．４５−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ），２．４９−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．９，５．９Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．９，３．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．３Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ），４．２６−４．１８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１９分；ｍ／ｚ５６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１２．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５０９】
【化３４７】
2011142359.tif 000349
実施例１８８
Ｎ−メチル−１−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物番号１８８）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミドを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（２２ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．４６−１．７１（５Ｈ，ｍ），１．７２−１．９９（１０Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ），２．３８−２．６７（６Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．４３−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０２分；ｍ／ｚ５７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２３．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５１０】
【化３４８】
2011142359.tif 000350
実施例１８９
１−［（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボニル］ピペリジン−４−カルボニトリル（化合物番号１８９）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、４−シアノピペリジンを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（２７ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．４５−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．７１−２．００（１２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．０Ｈｚ），２．４８−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，４．６Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．３８−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１９分；ｍ／ｚ５４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９１．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５１１】
【化３４９】
2011142359.tif 000351
実施例１９０
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１９０）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、ピペリジン−４−オン一水和物一塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（３９ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，５．３Ｈｚ），１．５０−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（６Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．４１−２．６６（９Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９５−３．７２（４Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０５分；ｍ／ｚ５３５．８７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８０．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５１２】
【化３５０】
2011142359.tif 000352
実施例１９１
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１９１）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、４−ベンジルピペリジンを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（３５ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−１．２３（４Ｈ，ｍ），１．４３−１．８６（１２Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．３７−２．６５（８Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），７．０９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．８３分；ｍ／ｚ６１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５６．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５１３】
【化３５１】
2011142359.tif 000353
実施例１９２
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサンカルボチオアミド（化合物番号１９２）の製造
実施例８０で得られた、（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３時間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に酢酸エチル（５．０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製アミンシリカＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１］にて精製し、表題化合物（９．３ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．５４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．５Ｈｚ），１．６２−２．００（１１Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，４．１Ｈｚ），２．４５−２．６６（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５，２．０Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９２−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝１５．１，７．４，４．１Ｈｚ），７．２１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３９分；ｍ／ｚ５５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８８．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５１４】
【化３５２】
2011142359.tif 000354
実施例１９３
３−（｛（１ｒ，４ｒ）−４−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１９３）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール（和光純薬社より購入）を用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（２６ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．４９−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．７２−２．０３（１０Ｈ，ｍ），２．０７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．３Ｈｚ），２．５０−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２０−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．１，３．７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．８１分；ｍ／ｚ６５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ７０１．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５１５】
【化３５３】
2011142359.tif 000355
実施例１９４
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−［１−（イソキサゾール−５−イル）エチル］−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号１９４）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、１−（イソオキサゾール−５−イル）エチルアミン（ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０７０６２１記載の方法を用いて合成）を用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（７．１ｍｇ、収率３４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．４０−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７１−１．９９（８Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ），２．５０−２．６３（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３３分；ｍ／ｚ５４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９３．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５１６】
【化３５４】
2011142359.tif 000356
参考例１９５
３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩の製造
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００８，  ５１，  ５１７２−５１７５）  記載の方法を用いて合成した。【０５１７】
【化３５５】
2011142359.tif 000357
実施例１９５
３−（｛（１ｒ，４ｒ）−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１９５）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、参考例１９５で得られた３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（３９ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４６−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７１−２．００（１０Ｈ，ｍ），２．０３−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ），２．４９−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．０１−３．２８（５Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．６４分；ｍ／ｚ６３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６７６．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５１８】
【化３５６】
2011142359.tif 000358
実施例１９６
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１９６）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、４−メトキシピペリジンを用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物（３４ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．４３−２．００（１５Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ），２．５１−２．６３（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１８−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９９（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２３分；ｍ／ｚ５５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９６．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５１９】
【化３５７】
2011142359.tif 000359
実施例１９７
３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（化合物番号１９７）の製造
実施例１９６で得られた、３−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．３ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１０重量％塩化水素−メタノール溶液を加え、室温で１時間かき混ぜた。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（２．３ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．４３−１．９２（１１Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．０１−３．５０（１４Ｈ，ｍ），３．５５−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１３．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３６分；ｍ／ｚ５５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８６．２［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５２０】
【化３５８】
2011142359.tif 000360
参考例１９８−１
４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの製造
４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（市販）（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をメタノール（６．０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１０時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水と水で１回ずつ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物（１．４ｇ、収率定量的）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５６−２．５３（３Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．【０５２１】
【化３５９】
2011142359.tif 000361
参考例１９８−２
３−［４−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例１９８−１で得られた４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．０ｍＬ）に溶解し、８０℃まで加熱した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、水（５．０ｍＬ）とクロロホルム（５．０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：Ｍｅｒｃｋ  ＧＭＢＨ製シリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１］にて精製し、淡黄色油状物（１５６ｍｇ）を得た。
参考例１１１−１で得られた２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムｔ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した後、先に得られた淡黄色油状物（１５６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を加え、３時間かき混ぜた。その後、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：Ｍｅｒｃｋ  ＧＭＢＨ製シリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１］にて精製することにより、表題化合物（１２０ｍｇ、収率４９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９３（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．２２−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３６分；ｍ／ｚ４９４．８［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５２２】
【化３６０】
2011142359.tif 000362
参考例１９８−３
４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル塩酸塩の製造
参考例１９８−２で得られた３−［４−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）、メタノール（０．５０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加えて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加えて再度減圧下濃縮乾固し、表題化合物（１００ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．３３分；ｍ／ｚ３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５２３】
【化３６１】
2011142359.tif 000363
参考例１９８−４
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの製造
参考例１９８−３で得られた４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間かき混ぜた。その後、反応混合物に水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製アミンシリカＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１］にて精製し、表題化合物（１００ｍｇ、収率８５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６６（４Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．６９−７．３９（５Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５６分；ｍ／ｚ５３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５２４】
【化３６２】
2011142359.tif 000364
参考例１９８−５
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の製造
参考例１９８−４で得られた４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に懸濁し、５０℃に加熱して溶かした後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間かき混ぜた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下メタノールを留去した。得られた残留物に水を加え、１Ｍ塩酸（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。析出した白色固体をろ過後、減圧下乾固し、表題化合物（６０ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０７（４Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３６分；ｍ／ｚ５１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５１５．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５２５】
【化３６３】
2011142359.tif 000365
実施例１９８
４−［４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号１９８）の製造
参考例１９８−５で得られた４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、参考例１３５で得られた４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（１１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．９μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６０時間かき混ぜた。その後、反応混合物に水（２．０ｍＬ）を加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製ＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１］にて精製し、表題化合物（２５ｍｇ、収率８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．２５（３Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４１分；ｍ／ｚ６５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５５．３［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５２６】
【化３６４】
2011142359.tif 000366
実施例１９９
３−［４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号１９９）の製造
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩の代わりに、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例１９８と同様に反応を行なって、表題化合物（９．０ｍｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−２．１３（８Ｈ，ｍ），２．４２−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．４３−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．６４（５Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．９８−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．７１分；ｍ／ｚ６８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ７３２．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５２７】
【化３６５】
2011142359.tif 000367
実施例２００
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物番号２００）の製造
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩とトリエチルアミンの代わりに、ピペロニルアミンを用いること以外は実質的に実施例１９８と同様に反応を行なって、表題化合物（９．５ｍｇ、収率９３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．９６（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７２−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．６１分；ｍ／ｚ６５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６４８．２［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５２８】
【化３６６】
2011142359.tif 000368
実施例２０１
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物番号２０１）の製造
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩とトリエチルアミンの代わりに、テトラヒドロフルフリルアミンを用いること以外は実質的に実施例１９８と同様に反応を行なって、表題化合物（２．６ｍｇ、収率２８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．８７−２．１３（５Ｈ，ｍ），２．４６−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９，４．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７４−３．９７（３Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３７分；ｍ／ｚ６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９８．２［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５２９】
【化３６７】
2011142359.tif 000369
実施例２０２
４−［３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号２０２）の製造
参考例１０８−３で得られた３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（２８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、参考例１３５で得られた４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３６時間かき混ぜた。反応終了後、水（３．０ｍＬ）を加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製ＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１］にて精製し、表題化合物（３１ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６１（４Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．２４（３Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３９−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２−７．６４（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０１分；ｍ／ｚ５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６２３．２［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５３０】
【化３６８】
2011142359.tif 000370
実施例２０３
３−［３−（４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号２０３）の製造
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩の代わりに、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例２０２と同様に反応を行なって、表題化合物（４．８ｍｇ、収率１７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−２．０５（８Ｈ，ｍ），２．４２−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．６２（３Ｈ，ｍ），３．７５−４．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．５８−４．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．２８−７．６３（１１Ｈ，ｍ），７．８８−８．０１（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５１分；ｍ／ｚ６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５４．４［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５３１】
【化３６９】
2011142359.tif 000371
実施例２０４
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号２０４）の製造
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩とトリエチルアミンの代わりに、ピペロニルアミンを用いること以外は実質的に実施例２０２と同様に反応を行なって、表題化合物（１７ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．７３−６．８７（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３−７．６５（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３７分；ｍ／ｚ５８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６１６．３［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５３２】
【化３７０】
2011142359.tif 000372
参考例２０５−１
３−［３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチル（市販）（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．０ｍＬ）に溶解し、８０℃まで加熱した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）とクロロホルム（５．０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：Ｍｅｒｃｋ  ＧＭＢＨ製シリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１］にて精製し、無色油状物（１９９ｍｇ）を得た。
参考例１１１−１で得られた２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（１６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムｔ−ブトキシド（６８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した後、先に得られた淡黄色油状物（１９９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を加え、２時間かき混ぜた。その後、水と酢酸エチルを加えて有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：Ｍｅｒｃｋ  ＧＭＢＨ製シリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１］にて精製することにより、表題化合物（１２０ｍｇ、４５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．２２−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間４．０３分；ｍ／ｚ４５７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５３３】
【化３７１】
2011142359.tif 000373
参考例２０５−２
２−メトキシ−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチル塩酸塩の製造
参考例２０５−１で得られた３−［３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。その後、減圧下濃縮乾固し、表題化合物（１１０ｍｇ、収率定量的）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２０−１．９４（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間０．５８分；ｍ／ｚ３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５３４】
【化３７２】
2011142359.tif 000374
参考例２０５−３
２−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチルの製造
参考例２０５−２で得られた２−メトキシ−４−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル］安息香酸メチル塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた。水と酢酸エチルを加えて有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製アミンシリカＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１］にて精製し、表題化合物（８８ｍｇ、収率６３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．８９（６Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０２分；ｍ／ｚ４９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５３５】
【化３７３】
2011142359.tif 000375
参考例２０５−４
２−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の製造
参考例２０５−３）で得られた２−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチル（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に懸濁し、５０℃まで加熱して溶かした後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間かき混ぜた。その後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。酢酸エチル（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）を加えた後、有機層を分離し、減圧下濃縮して表題化合物（７８ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．４２分；ｍ／ｚ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４７７．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５３６】
【化３７４】
2011142359.tif 000376
実施例２０５
３−［４−［４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル）−３−メトキシベンジル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物番号２０５）の製造
参考例２０５−４で得られた２−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（８．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（４．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３日間かき混ぜた。その後、反応混合物に水（２．０ｍＬ）を加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー［富士シリシア社製クロマトレックスＮＨ−ＰＬＣ０５プレート、展開溶媒：酢酸エチル１００％］にて精製し、表題化合物（８．４ｍｇ、収率７５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−２．０８（８Ｈ，ｍ），２．４７−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．８７（３Ｈ，ｍ），４．２８−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．３１分；ｍ／ｚ６５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６８４．３［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５３７】
【化３７５】
2011142359.tif 000377
実施例２０６
４−［２−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号２０６）の製造
４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩の代わりに、参考例１３５で得られた４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例２０５と同様に反応を行なって、表題化合物（８．７ｍｇ、収率８１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．２５（３Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０７分；ｍ／ｚ６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５３．４［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５３８】
【化３７６】
2011142359.tif 000378
実施例２０７
２−メトキシ−４−（｛−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド（化合物番号２０７）の製造
４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩とトリエチルアミンの代わりに、テトラヒドロフルフリルアミンを用いること以外は実質的に実施例２０５と同様に反応を行なって、表題化合物（６．５ｍｇ、収率６７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．６０（３Ｈ，ｍ），２．０８−１．８５（５Ｈ，ｍ），２．４５−２．６６（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８，５．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７，３．３Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．０，３．７Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９９分；ｍ／ｚ５６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９６．１［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５３９】
【化３７７】
2011142359.tif 000379
実施例２０８
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−メトキシ−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物番号２０８）の製造
４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩とトリエチルアミンの代わりに、ピペロニルアミンを用いること以外は実質的に実施例２０５と同様に反応を行なって、表題化合物（９．１ｍｇ、収率８６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．７１−７．０１（５Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２３分；ｍ／ｚ６１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６４６．２［Ｍ＋Ｃｌ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５４０】
【化３７８】
2011142359.tif 000380
実施例２０９
４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−［３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物番号２０９）の製造
参考例１０８−３で得られた３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０１４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間かき混ぜた。反応混合物に水（３．０）ｍＬを加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、淡黄色油状物（７４ｍｇ）を得た。この油状物（３７ｍｇ）をトルエン（３．０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で２時間かき混ぜた。その後、反応混合物に４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液を加え、５時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３．０ｍＬ）と水（３．０ｍＬ）を加えて有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製アミンシリカＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：酢酸エチル］にて精製し、表題化合物（２．３ｍｇ、収率７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−２．００（８Ｈ，ｍ），２．４７−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．５，２．９Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．０７−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９５−８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４３分；ｍ／ｚ６５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６５１．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５４１】
【化３７９】
2011142359.tif 000381
実施例２１０
１−［３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）フェニル］−３−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］尿素（化合物番号２１０）の製造
参考例１０８−３で得られた３−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０１４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え室温で４日間かき混ぜた。水（３．０ｍＬ）を加えて有機層を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して淡黄色油状物（７４ｍｇ）を得た。この油状物（３７ｍｇ）をトルエン（３．０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で２時間かき混ぜた。その後、反応溶液にテトラヒドロフルフリルアミン（０．０１２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、５時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３．０ｍＬ）と水（３．０ｍＬ）を加えて有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（３．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製アミンシリカＮＨ−ＤＭ１０２０、展開溶媒：酢酸エチル］にて精製後、さらに分取用薄層クロマトグラフィー［富士シリシア社製クロマトレックスＮＨ−ＰＬＣ０５プレート、展開溶媒：酢酸エチル１００％］にて精製し、表題化合物（１１ｍｇ、収率３５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．４５−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．５，５．３Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．５，２．９Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．０，３．３Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９９分；ｍ／ｚ５４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５４５．１［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５４２】
【化３８０】
2011142359.tif 000382
参考例２１１−１
（１ｓ,４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
ｃｉｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（東京化成工業社より購入）（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、次いで濃硫酸（１７μＬ）を加えた後、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）と酢酸エチル（５．０ｍＬ）を加えて振とうした後、有機層を分離した。次いで水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した後、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、（１ｓ,４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（５２２ｍｇ、収率９６％）を無色油状物として得た。得られた油状物は、未精製のまま次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．２２−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（５Ｈ，ｍ），１．９４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４．９，４．１Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．【０５４３】
【化３８１】
2011142359.tif 000383
参考例２１１−２
（１ｓ,４ｓ）−４−[(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
参考例２１１−１で得られた（１ｓ,４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とピリジン（１８７μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした後、反応溶液を−７８℃に冷却し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（東京化成工業（株）より購入）（３４３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。一時間半同温で撹拌した後、反応混合物に水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固して、（１ｓ,４ｓ）−４−[(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル（２６６ｍｇ、収率７５％）を無色油状物として得た。得られた生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８４−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．【０５４４】
【化３８２】
2011142359.tif 000384
参考例２１１−３
３−{[(１ｓ,４ｓ)−４−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]メチル}−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例１１１−１で得られた２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶かした後、水素化ナトリウム（＞５５重量％、流動パラフィン分散、関東化学（株）より購入）（２３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一時間撹拌した。次いで、反応混合物に参考例２１１−２で得られた（１ｓ,４ｓ）−４−[（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．２８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）とヨウ化ナトリウム（関東化学（株）より購入）（６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で一時間撹拌した。その後、反応混合物に水（２．０ｍＬ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えて振とうし、有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１］にて精製し、３−{[(１ｓ,４ｓ)−４−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]メチル}−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（０．１０ｇ、収率５７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．７３（７Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２０−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）．【０５４５】
【化３８３】
2011142359.tif 000385
参考例２１１−４
（１ｓ,４ｓ）−４−（{２−オキソ−８−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル}メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
３−｛［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに参考例２１１−３で得られた３−{[(１ｓ,４ｓ)−４−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]メチル}−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（１２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実質的に参考例１１１−４と同様に反応を行なって、表題化合物を白色固体(１３ｍｇ、収率８１％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６１（５Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０５４６】
【化３８４】
2011142359.tif 000386
参考例２１１−５
（１ｓ,４ｓ）−４−（{２−オキソ−８−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル}メチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに参考例２１１−４で得られた（１ｓ,４ｓ）−４−（{２−オキソ−８−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル}メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実質的に参考例６−３と同様に反応を行なって、表題化合物を白色固体(１１ｍｇ、収率９０％)として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０４分；ｍ／ｚ４５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４５３．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５４７】
【化３８５】
2011142359.tif 000387
実施例２１１
（１ｓ,４ｓ）−４−（{２−オキソ−８−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル}メチル）−Ｎ−[(テトラヒドロフラン−２−イル)メチル]シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２１１）の製造
（１ｒ，４ｒ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例２１１−５で得られた（１ｓ,４ｓ）−４−（{２−オキソ−８−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル}メチル）シクロヘキサンカルボン酸（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実質的に実施例１０と同様に反応を行なって、表題化合物を無色油状物（７.３ｍｇ、収率５７％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．６９（７Ｈ，ｍ），１．７０−２．０４（１０Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．８，３．７Ｈｚ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．４，４．５Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５，３．３Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，７．０Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１５分；ｍ／ｚ５３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５８２．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５４８】
【化３８６】
2011142359.tif 000388
実施例２１２
４−［（１ｓ,４ｓ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（化合物番号２１２）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに、４−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（アルドリッチ社より購入）を用いること以外は実質的に実施例２１１と同様に反応を行なって、表題化合物を白色固体(４８ｍｇ、収率６９％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．１，１１．５Ｈｚ），１．４１−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．９９（９Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，４．１Ｈｚ），２．４７−２．６４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝７．４，１１．５，３．７Ｈｚ），３．９３−４．１５（２Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．６２分；ｍ／ｚ６３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６８１．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５４９】
【化３８７】
2011142359.tif 000389
実施例２１３
（１ｓ,４ｓ）−Ｎ−[１−(シアノメチル)ピペリジン−４−イル]−４−（{２−オキソ−８−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル}メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２１３）の製造
実施例２１２で得られた４−［（１ｓ,４ｓ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌したのち、反応混合物を減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶かし、ブロモアセトニトリル（東京化成工業社より購入）（６．７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で１日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えて振とうした後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５／１］にて精製し、表題化合物を白色固体（６．８ｍｇ、収率４７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．７０−２．０３（９Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．８，４．１Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ），２．５０−２．６３（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．７７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．１Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝７．８，１０．４，４．０Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．【０５５０】
【化３８８】
2011142359.tif 000390
実施例２１４
４−［（１ｓ,４ｓ）−４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号２１４）の製造
ブロモアセトニトリルの代わりに、クロロギ酸メチル（東京化成工業（株）より購入）を用いること以外は実質的に実施例２１３と同様に反応を行なって、表題化合物を白色固体(１０ｍｇ、収率６８％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．９，１１．８Ｈｚ），１．４１−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．９９（９Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．８，３．７Ｈｚ），２．４６−２．６４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝７．４，１１．５，３．７Ｈｚ），４．００−４．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０５５１】
【化３８９】
2011142359.tif 000391
実施例２１５
３−（４−{４−[（メトキシイミノ）(フェニル)メチル]ピペリジン−１−カルボニル}ベンジル）−８−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−２−オン（化合物番号２１５）の製造
実施例５５で得られた３−[４−(４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル)ベンジル]−８−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−２−オン（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、メトキシアミン塩酸塩（アルドリッチ（株）より購入）（８．２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（純正化学（株）より購入）（８．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍＬ）に溶かし、１００℃で２８時間撹拌した。その後、反応混合物に水（５．０ｍＬ）と酢酸エチル（５．０ｍＬ）を加えて振とうした後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２０／１］にて精製し、３−（４−{４−[（メトキシイミノ）(フェニル)メチル]ピペリジン−１−カルボニル}ベンジル）−８−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−２−オン（１４ｍｇ、収率４４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．５４−１．８９（７Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．３４−２．４７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．７１−２．８９＆３．３４−３．４８（１Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），２．７１−３．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．２２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７０＆３．８７（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２１−７．４４（９Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．８２分；ｍ／ｚ６４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６９３．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５５２】
【化３９０】
2011142359.tif 000392
実施例２１６
３−[４−(４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル)−２−メトキシベンジル]−８−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−２−オン（化合物番号２１６）の製造
テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（アクロスより購入）とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例１１５と同様に反応を行なって、表題化合物を無色油状物（１６ｍｇ、収率５４％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−２．０６（８Ｈ，ｍ），２．４４−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．５０−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９０−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３６−７．６５（７Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５４分；ｍ／ｚ６５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６９４．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５５３】
【化３９１】
2011142359.tif 000393
参考例２１７−１
４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
アセトニトリル（関東化学株式会社より購入）（１．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、リチウムヘキサメチルジシラジドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（アルドリッチ社より購入）（２８ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり滴下し、同温にて３０分撹拌した。次いで、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オン（和光純薬工業株式会社より購入）のテトラヒドロフラン溶液１５ｍＬを加え、徐々に室温まで昇温しながら反応溶液を１２時間撹拌した。その後、反応混合物に水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて振とうし、有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した後、得られた橙色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：富士シリシア社製ＦＬ１００Ｄ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１］にて精製し、表題化合物を黄色油状物（２．０ｇ、収率３２％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５３（２Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）．【０５５４】
【化３９２】
2011142359.tif 000394
参考例２１７−２
２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例２１７−１で得られた４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と塩化コバルト（II）六水和物（アルドリッチ社より購入）（０．９９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（純正化学（株）より購入）（０．７９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を三回に分けて加えた。発泡の消失を確認した後、反応混合物を室温まで昇温し、さらに１２０時間撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を加え、同温にて１０分間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて振とうし、有機層を分離した。水層に２８重量％アンモニア水（６．０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で三回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。
得られた残留物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、カルボニルジイミダゾール（東京化成工業社より購入）（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２０時間撹拌した。その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。得られた黄色油状物にジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加えて室温で放置した後、沈殿した結晶をろ取し、表題化合物を黄色固体（１２４．４ｍｇ、収率２２％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．７Ｈｚ），１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ），３．７４−３．９５（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０５５５】
【化３９３】
2011142359.tif 000395
参考例２１７−３
３−[４−(メトキシカルボニル)ベンジル]−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
参考例２１７−２で得られた２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）に水素化ナトリウム（５５重量％、流動パラフィンに分散）（関東化学株式会社より購入）（２４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（東京化成工業社より購入）（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１．０ｍＬ）を加えて３０分撹拌した後、沈殿した結晶をろ取し、表題化合物を無色固体（０．１４ｇ、収率７１％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．７６−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間４．２３分；ｍ／ｚ４１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５５６】
【化３９４】
2011142359.tif 000396
参考例２１７−４
４−({２−オキソ−９−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル}メチル)安息香酸メチルの製造
４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに参考例２１７−３で得られた３−[４−(メトキシカルボニル)ベンジル]−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔ−ブチル（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実質的に参考例１１９−５と同様に反応を行なって、表題化合物を黄色油状物（４８ｍｇ、収率９５％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９１（６Ｈ，ｍ），２．４９−２．７０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１３−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．５０分；ｍ／ｚ４７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５５７】
【化３９５】
2011142359.tif 000397
参考例２１７−５
４−({２−オキソ−９−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル}メチル)安息香酸の製造
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸メチルの代わりに参考例２１７−４で得られた４−({２−オキソ−９−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル}メチル)安息香酸メチル（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実質的に参考例２１と同様に反応を行なって、表題化合物を無色固体（３２ｍｇ、収率６９％)として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１８分；ｍ／ｚ４６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４６１．１［Ｍ−Ｈ］-（ＥＳＩ負イオンモード）【０５５８】
【化３９６】
2011142359.tif 000398
実施例２１７
３−[４−(４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボニル)ベンジル]−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン（化合物番号２１７）の製造
４−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）安息香酸の代わりに参考例２１７−５で得られた４−({２−オキソ−９−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル}メチル)安息香酸（５．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実質的に実施例５５と同様に反応を行なって、表題化合物を無色油状物（２．７ｍｇ、収率３６％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．９５（１０Ｈ，ｍ），２．４９−２．６９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４８−３．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６−７．６３（９Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．７８分；ｍ／ｚ６３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６７８．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５５９】
【化３９７】
2011142359.tif 000399
実施例２１８
４−（{２−オキソ−９−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル}メチル）−Ｎ−[(テトラヒドロフラン−２−イル)メチル]ベンズアミド（化合物番号２１８）の製造
４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩の代わりに、テトラヒドロフルフリルアミン（東京化成工業社より購入）を用いること以外は実質的に実施例２１７と同様に反応を行なって、表題化合物を黄色固体(１１ｍｇ、収率７５％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．７６−２．０８（７Ｈ，ｍ），２．４９−２．６６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８，４．９Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．０２−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．４２分；ｍ／ｚ５４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５６０】
【化３９８】
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実施例２１９
Ｎ−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イルメチル）−４−({２−オキソ−９−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル}メチル）ベンズアミド（化合物番号２１９）の製造
４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩の代わりに、ピペロニルアミン（東京化成工業社より購入）を用いること以外は実質的に実施例２１７と同様に反応を行なって、表題化合物を無色固体(５．３ｍｇ、収率３３％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．９５（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．６８分；ｍ／ｚ５９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ５９４．２［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５６１】
【化３９９】
2011142359.tif 000401
実施例２２０
４−[４−({２−オキソ−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル}メチル)ベンズアミド]ピペリジン−１−カルボン酸メチル（化合物番号２２０）の製造
４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩の代わりに、参考例１３５で合成した４−アミノピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例２１７と同様に反応を行なって、表題化合物を黄色油状物(９．４ｍｇ、収率６１％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．００−４．３１（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１４分；ｍ／ｚ６０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６０１．２［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５６２】
【化４００】
2011142359.tif 000402
実施例２２１
３−{４−[４−(３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボニル]ベンジル}−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン（化合物番号２２１）の製造
４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩の代わりに、３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例２１７と同様に反応を行なって、表題化合物を無色油状物(１９ｍｇ、収率４２％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６１−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．９９（６Ｈ，ｍ），２．０１−２．２８（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．４９−２．６９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０８（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１０−３．２６（５Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．２２分；ｍ／ｚ６４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６８４．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５６３】
【化４０１】
2011142359.tif 000403
参考例２２２−１
３−{[５−(エトキシカルボニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに参考例２１７−２で得られた２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実質的に参考例１１１−３と同様に反応を行なって、表題化合物を黄色油状物（８０ｍｇ、収率２４％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９９（４Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７４−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．【０５６４】
【化４０２】
2011142359.tif 000404
参考例２２２−２
６−（{２−オキソ−９−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル}メチル）ニコチン酸エチルの製造
３−｛［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの代わりに参考例２２２−１で得られた３−{[５−(エトキシカルボニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔ−ブチル（７７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実質的に参考例１１１−４と同様に反応を行なって、表題化合物を無色油状物（３６．０ｍｇ、収率４１％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６４−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．００（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６６（４Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．９８分；ｍ／ｚ４９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５６５】
【化４０３】
2011142359.tif 000405
参考例２２２−３
６−（{２−オキソ−９−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル}メチル）ニコチン酸の製造
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチン酸エチルの代わりに参考例２２２−２で得られた６−（{２−オキソ−９−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル}メチル）ニコチン酸エチル（３６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実質的に参考例１１１−５と同様に反応を行なって、表題化合物を無色固体（３１ｍｇ、収率９１％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．７７−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．００分；ｍ／ｚ４６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４６２．０［Ｍ−Ｈ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５６６】
【化４０４】
2011142359.tif 000406
実施例２２２
３−（{５−[４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボニル]ピリジン−２−イル}メチル）−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン（化合物番号２２２）の製造
６−（｛２−オキソ−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル｝メチル）ニコチン酸の代わりに参考例２２２−３で得られた６−（{２−オキソ−９−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル}メチル）ニコチン酸（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフルフリルアミンの代わりに４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩とトリエチルアミンを用いること以外は実質的に実施例１１１と同様に反応を行なって、表題化合物を無色油状物（１３ｍｇ、収率６６％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−２．０１（１０Ｈ，ｍ），２．５０−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．３１（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４７−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１８分；ｍ／ｚ６５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６９７．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５６７】
【化４０５】
2011142359.tif 000407
実施例２２３
３−（{５−[４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル]ピリジン−２−イル}メチル）−９−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン（化合物番号２２３）の製造
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩の代わりに、３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩を用いること以外は実質的に実施例２２２と同様に反応を行なって、表題化合物を無色油状物(１４ｍｇ、収率６８％)として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０１（６Ｈ，ｍ），２．０５−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６８（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．１２分；ｍ／ｚ６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ６８５．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］―（ＥＳＩ負イオンモード）【０５６８】
【化４０６】
2011142359.tif 000408
実施例２２４
（１ｒ，４ｒ）‐４‐｛［８‐（２‐シアノベンジル）‐２‐オキソ‐１‐オキサ‐３，８‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐３‐イル］メチル｝‐Ｎ‐［（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２２４）の製造
３‐（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに、２‐シアノベンジルブロミド（市販）を用いること以外は実質的に実施例４と同様に反応を行なって、表題化合物（２１．７ｍｇ、収率６３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７，１３．１Ｈｚ），１．３８−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．１３（８Ｈ，ｍ），２．４９−２．７６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．４，４．５Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．５，３．３Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，７．１Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．４８分；ｍ／ｚ４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４９３．０［Ｍ−Ｈ］−、５２９．１［Ｍ＋Ｃl］−、５３９．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−（ＥＳＩ負イオンモード）【０５６９】
【化４０７】
2011142359.tif 000409
実施例２２５
（１ｒ，４ｒ）‐４‐｛［８‐（３‐シアノベンジル）‐２‐オキソ‐１‐オキサ‐３，８‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐３‐イル］メチル｝‐Ｎ‐［（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２２５）の製造
３‐（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに、３‐シアノベンジルブロミド（市販）を用いること以外は実質的に実施例４と同様に反応を行なって、表題化合物（２３．９ｍｇ、収率６９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．０，１２．７Ｈｚ），１．４０−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８４−２．１１（８Ｈ，ｍ），２．４２−２．７０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．６，４．５Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．５，３．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，７．１Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間１．６２分；ｍ／ｚ４９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４９３．２［Ｍ−Ｈ］−、５３９．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−（ＥＳＩ負イオンモード）【０５７０】
【化４０８】
2011142359.tif 000410
実施例２２６
（１ｒ，４ｒ）‐４‐｛［８‐（シクロヘキシルメチル）‐２‐オキソ‐１‐オキサ‐３，８‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐３‐イル］メチル｝‐Ｎ‐［（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２２６）の製造
３‐（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに、（ブロモメチル）シクロヘキサン（市販）を用いること以外は実質的に実施例４と同様に反応を行なって、表題化合物（３２．７ｍｇ、収率９８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．０２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．９Ｈｚ），１．１０−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３７−２．１１（２２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．３３−２．６８（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．６，４．５Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．５，３．３Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，６．９Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．７７分；ｍ／ｚ４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４７４．３［Ｍ−Ｈ］−、５１０．１［Ｍ＋Ｃｌ］−、５２０．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−（ＥＳＩ負イオンモード）【０５７１】
【化４０９】
2011142359.tif 000411
実施例２２７
（１ｒ，４ｒ）‐４‐｛［８‐（４‐メチルベンジル）‐２‐オキソ‐１‐オキサ‐３，８‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐３‐イル］メチル｝‐Ｎ‐［（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２２７）の製造
３‐(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩の代わりに、４‐メチルベンジルブロミド（市販）を用いること以外は実質的に実施例４と同様に反応を行なって、表題化合物（１５．８ｍｇ、収率６５％）を無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．７８分；ｍ／ｚ４８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４８２．０［Ｍ−Ｈ］−、５１８．１［Ｍ＋Ｃｌ］−、５２８．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−（ＥＳＩ負イオンモード）【０５７２】
【化４１０】
2011142359.tif 000412
実施例２２８
（１ｒ，４ｒ）‐４‐［（８‐ベンジル‐２‐オキソ‐１‐オキサ‐３，８‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐３‐イル）メチル］‐Ｎ‐［（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２２８）の製造
３‐(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩の代わりに、ベンジルブロミド（市販）を用いること以外は実質的に実施例４と同様に反応を行なって、表題化合物（５．６ｍｇ、収率２４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．９，１２．７Ｈｚ），１．３８−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．６６−２．１２（１２Ｈ，ｍ），２．４４−２．７９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．４，４．９Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０，３．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．５Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．５Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，７．０Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２５−７．３９（５Ｈ，ｍ）．【０５７３】
【化４１１】
2011142359.tif 000413
実施例２２９
（１ｒ，４ｒ）‐４‐｛［８‐（３‐メトキシベンジル）‐２‐オキソ‐１‐オキサ‐３，８‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐３‐イル］メチル｝‐Ｎ‐［（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２２９）の製造
３‐(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩の代わりに、３−メトキシベンジルクロライド（市販）を用いること以外は実質的に実施例４と同様に反応を行なって、表題化合物（５．６ｍｇ、収率２２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ），１．３９−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８４−２．１１（８Ｈ，ｍ），２．４３−２．７１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．４，４．９Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．５，３．３Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，７．１Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間２．７５分；ｍ／ｚ４９９．９[Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）、ｍ／ｚ４９８．０［Ｍ−Ｈ］−、５３４．３［Ｍ＋Ｃｌ］−、５４４．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−（ＥＳＩ負イオンモード）【０５７４】
【化４１２】
2011142359.tif 000414
実施例２３０ 
（１ｒ，４ｒ）‐４‐（｛８‐［３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）ベンジル］‐２‐オキソ‐１‐オキサ‐３，８‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐３‐イル｝メチル）‐Ｎ‐［（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２３０）の製造
３‐(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩の代わりに、３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（市販）を用いること以外は実質的に実施例４と同様に反応を行なって、表題化合物（２４．９ｍｇ、収率９０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．８，１２．７Ｈｚ），１．３９−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．６８−２．１５（１２Ｈ，ｍ），２．４４−２．７６（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．６，４．５Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．５，３．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，７．１Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ［条件１］：保持時間３．０８分；ｍ／ｚ５５５．８[Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ正イオンモード）【０５７５】
【化４１３】
2011142359.tif 000415
実施例２３１