(57)【要約】  式（１）［式中、Ｒ１は、水素原子、２−ヒドロキシエチル基又は２−メトキシエチル基を表し、Ｒ２は、ｐ位に結合した塩素原子、臭素原子又はメチル基、ｍ位に結合した塩素原子又は臭素原子を表し、Ｙ１は、水素原子を表し、Ｙ２は、水素原子又は水酸基を表すか、あるいはＹ１及びＹ２が一緒になってオキソ基を表し、Ｚは、４位がオキソ基又は水酸基で置換された、クロマン−６−イル基又は４Ｈクロメン−６−イル基を表す。ここで、Ｚの４位がオキソ基である場合には、Ｚの２又３位は水酸基で置換されていてもよい。ただし、Ｒ１が２−ヒドロキシエチル基または２−メトキシエチル基を表し、且つＹ１及びＹ２が同時に水素原子を表す場合、Ｚは、４位がオキソ基で置換されたクロマン−６−イル基ではない。］で表される化合物、又はその薬学上許容される塩であって、セロトニン１Ａ受容体に対する親和性を併せ持つセロトニン再取り込み阻害剤を提供する。2011016468.tif 000070
2011016468.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2011016468.tif 000067
［式中、Ｒ１は、水素原子または、式（２）：
2011016468.tif 000068
（式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ２は、ピペリジン環に結合したメチレン基に対して、ｐ位に結合した塩素原子、ｐ位に結合した臭素原子、ｐ位に結合したメチル基、ｍ位に結合した塩素原子またはｍ位に結合した臭素原子を表し、
Ｙ１は、水素原子を表し、Ｙ２は、水素原子または水酸基を表すか、あるいはＹ１およびＹ２が一緒になってオキソ基を表し、
Ｚは、式（３−１−１）、式（３−１−２）、式（３−２−１）、式（３−２−２）、式（３−３−１）、式（３−３−２）、式（３−４−１）または式（３−４−２）：
2011016468.tif 000069
で表される基を表し、ここにおいて、Ｒ１が式（２）で表される基を表し、且つＹ１およびＹ２が同時に水素原子を表す場合、Ｚは式（３−１−２）、式（３−２−１）、式（３−２−２）、式（３−３−１）、式（３−３−２）、式（３−４−１）および式（３−４−２）からなる群より選択される基を表す］で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がｐ位に結合した臭素原子である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｚが式（３−１−１）、式（３−２−１）、式（３−３−１）または式（３−４−１）で表される基である請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｚが式（３−１−１）、式（３−２−１）、式（３−４−１）または式（３−４−２）で表される基である請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｙ１が水素原子であり、Ｙ２が水酸基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
式（１）で表される化合物が、以下の化合物（０１）〜（１１）からなる群： 
（０１）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０２）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０３）６−｛２−［４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０４）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン 
（０５）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０６）６−｛２−［４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０７）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０８）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール
（０９）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−1−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（１０）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−1−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（１１）（−）−６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール
から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がｐ位に結合した臭素原子であり、Ｚが式（３−２−１）、式（３−３−１）または（３−４−１）で表される基であり、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２がｐ位に結合した臭素原子を表し、Ｚが式（３−２−１）、式（３−３−１）または（３−４−１）で表される基を表し、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、Ｒ１が式（２）で表される基を表す請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がｐ位に結合した臭素原子であり、Ｚが式（３−２−１）、式（３−４−１）または（３−４−２）で表される基であり、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２がｐ位に結合した臭素原子を表し、Ｚが式（３−２−１）、式（３−４−１）または（３−４−２）で表される基を表し、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、Ｒ１が式（２）で表される基を表す請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜請求項１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜請求項１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜請求項１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する抗うつ薬または抗不安薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤として有用な、新規なベンジルピペリジン化合物又はその薬学上許容される塩に関する。さらに詳しくは、本発明のベンジルピペリジン化合物は、ベンゼン環部分の３位に酸素原子を有する４−ベンジルピペリジンを共通の化学構造とする化合物であり、さらに水酸基および／またはオキソ基で置換された２−（クロマン−６−イル）エチル基または２−（４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル基をピペリジンの１位に有する。本発明のベンジルピペリジン化合物は、セロトニン再取り込み阻害作用を有することから、例えば抗うつ薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
うつ病はあらゆる年令の人に影響を与える慢性病である。現在、使用されている各種の抗うつ薬のうち最も成功を収めているのは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Selective serotonin reuptake inhibitor、以下ＳＳＲＩと略すこともある）である。ＳＳＲＩは、ドーパミン及びノルアドレナリン再取り込み阻害作用よりも高いセロトニン再取り込み阻害作用を有する。ＳＳＲＩとして市販された最初の薬剤はジメリジン（zimelidine）であった。その後上市された又は開発下にある他のＳＳＲＩとしては、例えば、フルオキセチン（fluoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、シタロプラム（citalopram）、セルトラリン（sertraline）およびパロキセチン（paroxetine）が挙げられる。【０００３】
このようなＳＳＲＩはうつ病の治療薬として広く用いられているものの、まだいくつかの問題点を有することが指摘されている。全うつ病患者の約１／３を占める難治性の患者に対しては、ＳＳＲＩでも十分な治療効果を上げられないことや、十分な抗うつ作用が発現するまでに３〜８週間もの長い期間を必要とすることが、代表的な問題として挙げられる。このようにＳＳＲＩの抗うつ作用の発現が緩慢である一方、その副作用は直ちに起こり得る。すなわち、患者が薬剤の治療効果を得ることなく副作用のみを経験する易損性期(vulnerable period)を招くという問題が生じる。このため、この期間中も同じ薬剤の服用を続けるように患者を説得することが治療医師にとってしばしば重い負担になる。更に、自殺を図る恐れのある患者にとっては、抗うつ作用の発現が緩慢であるため、十分なうつ症状の改善を経験する前に自発性（initiative）を回復することから、自殺の危険性やたびたびの入院の必要性などが生じる。従って、抗うつ作用が素早く発現するような抗うつ薬の開発が望まれている。【０００４】
ＳＳＲＩが抗うつ作用を発現するまでに数週間もの長い期間を必要とする理由は、以下のように考えられている。
ＳＳＲＩはセロトニン代謝回転の急性セロトニン再取り込みを阻害する。この阻害作用がセロトニンニューロンの神経終末において起こることにより、セロトニンによる神経伝達が強化され抗うつ作用が発現する。しかしながら、同阻害作用は縫線核に存在するセロトニンニューロン細胞体や樹状突起においても起こるため、縫線核ではセロトニン１Ａ自己受容体を介するセロトニンニューロンの自己発火抑制（negative feedback反応）を強化してしまう。この結果、ＳＳＲＩ投与後の初期においては、セロトニンニューロンにおける神経伝達は全体として期待されるほど強化されないことになる。一方、数週間ＳＳＲＩの服用を続けるうちに、縫線核のセロトニンニューロン細胞体や樹状突起上にあるセロトニン１Ａ自己受容体は脱感作され、negative feedback反応が消失する。この結果、セロトニンニューロンの活動性の亢進と神経終末でのセロトニン取り込み阻害が協調して奏効し、セロトニン神経伝達が強化され、十分な抗うつ作用が発現する。【０００５】
従って、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニストの併用によりセロトニン１Ａ自己受容体を遮断してセロトニンのnegative feedback反応を止めるか、あるいはセロトニン１Ａ受容体アゴニストの併用によりセロトニン１Ａ自己受容体を積極的に刺激し脱感作までの期間を短縮することで、ＳＳＲＩの作用発現までの期間の短縮や、抗うつ作用の増強が可能となる。実際、セロトニン１Ａ受容体に対して高い親和性を有するピンドロール（pindolol）をＳＳＲＩと併用すると、うつ病患者におけるセロトニン再取り込み阻害薬の作用を増強すること、また作用発現までの期間を短縮することが報告されている（非特許文献１）。【０００６】
患者が薬剤を服用する際、その薬剤の数や種類はより少ないことが望ましい。従って、上記知見に基づき、セロトニン再取り込み阻害作用とセロトニン１Ａ受容体への親和性を併せ持つ化合物は、他の薬剤と併用することなく単剤で、抗うつ作用が強く、作用発現までの期間が短縮された新しい抗うつ薬となり得ると考えられ、このような化合物の薬剤としての開発が望まれている。【０００７】
セロトニン再取り込み阻害作用とセロトニン１Ａ受容体への親和性を併せ持つ化合物としては、これまでに、４位に置換ベンジル基を、１位に置換フェニルエチル基を有するベンジルピペリジン誘導体が報告されている（例えば、特許文献１参照）。具体的には、式（Ａ）：【０００８】
【化１】
2011016468.tif 000003
［式中、Ｒ0は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルコキシ基などを表し、Ｒ0は独立して複数存在し、Ｒ3は水素原子などを表し、ｎは整数２などを表し、ｍは整数２などを表し、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素原子などを表し、Ｚは置換アリール基などを表す。］
で表される環状アミンなどを有効成分とするセロトニン再取り込み阻害剤が開示されている。さらにこれらのセロトニン再取り込み阻害剤がセロトニン１Ａ拮抗作用を有することも開示されている。【０００９】
一方、ピペリジンの４位に置換ベンジル基を有する化合物は、複数の文献で報告されている。例えば、脳血管障害治療薬として作用する環状アミン誘導体を開示する文献（特許文献２参照）や、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして作用する４−置換ピペリジンを開示する文献（特許文献３参照）が挙げられる。【００１０】
さらに、ピペリジンの１位に置換フェニルエチル基を有する化合物も、いくつかの文献で報告されている。フェニルエチル基上の置換基として環状ケトン構造を持つピペリジン環を有するインドール誘導体が５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとして報告されている（例えば、特許文献４参照）。これらのインドール誘導体は、ピペリジンの４位に置換ベンジル基を有するベンジルピペリジン化合物とは骨格が異なる。また、同インドール誘導体がセロトニン再取り込み阻害作用を併せ持つとは報告されていない。【００１１】
これらの特許文献の何れにおいても、ベンゼン環部分の３位に酸素原子を有するベンジル基をピペリジンの4位に有し、さらに水酸基および／またはオキソ基で置換された２−（クロマン−６−イル）エチル基または２−（４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル基をピペリジンの１位に有するベンジルピペリジン化合物については具体的な開示や示唆はない。【００１２】
また三環系抗うつ薬（Tricyclic antidepressants、ＴＣＡ）やＳＳＲＩなどの抗うつ薬の多くは薬の代謝に関与する酵素であってヒトチトクロームＰ４５０分子種の一つであるＣＹＰ２Ｄ６への阻害作用が強いことが知られている。一方、うつ病や不安症状の治療においてＴＣＡやＳＳＲＩと併用され得る精神系疾患治療剤の多くがＣＹＰ２Ｄ６によって代謝されることも知られている。従って、これらの薬剤の併用においては、一方の薬剤によるＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用に基づき他方の薬剤の代謝が阻害されることによって、後者の薬剤の血中濃度が上昇し、その結果重篤な副作用が発現する可能性がある。従って、抗うつ薬のＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用がより弱い程、ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される併用の精神系疾患治療剤との薬物相互作用がより小さくなることから、このような抗うつ薬は安全性が高い薬剤となり得ることが期待され、その開発が望まれている。【００１３】
更にＣＹＰ２Ｄ６は遺伝的多型による酵素活性の個体間変動が大きいことが知られている。ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される割合の高い薬剤は、生体内薬物濃度に大きな個人差を生じ、通常代謝者（Extensive Metabolizer、ＥＭ)の場合と比較して代謝欠損者（Poor Metabolizer、ＰＭ)の場合、血中薬物濃度が大きく上昇する危険性が高い。またこのような薬剤は、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害する薬剤またはＣＹＰ２Ｄ６により代謝を受ける薬剤との薬物相互作用がより強く現れる危険性もある。従って、薬剤の代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６の寄与率がより低いほど、ＣＹＰ２Ｄ６の遺伝多型による薬物動態的影響がより小さくなることから、このような薬剤は安全性が高くなり得ることが期待され、その開発も望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第６７８７５６０号
【特許文献２】国際公開第８８／０２３６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／２３２１６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／１０８３８９号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Arch, Gen. Psychiatry, (1994),51,248−251
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明が解決しようとする課題は、セロトニン１Ａ受容体に対する親和性を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤を提供することにある。このようなセロトニン再取り込み阻害剤は、例えばうつ病や不安（不安障害）などの治療薬になることが期待されることから、治療効果に優れ、さらに安全性の高い薬剤を提供することが本発明の課題である。具体的な課題としては、ヒトセロトニン再取り込み阻害活性が向上し、セロトニン１Ａ受容体に対する親和性を有し、ヒトチトクロームＰ４５０分子種の一つであるＣＹＰ２Ｄ６に対する阻害作用が弱く、またはヒトにおける薬物代謝においてＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さい薬剤を提供することが挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化学構造上の特徴として、ベンゼン環部分の３位が水酸基、２−メトキシエトキシ基または２−ヒドロキシエトキシ基で置換されている置換ベンジル基を有し、且つ水酸基および／またはオキソ基で置換された２−（クロマン−６−イル）エチル基または２−（４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル基をピペリジンの１位に有するベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩が、高いヒトセロトニン再取り込み阻害作用とヒト５−ＨＴ１Ａ受容体に対する結合親和性を併せ持つのみならず、該化合物または該塩が、ＣＹＰ２Ｄ６阻害が弱く、また代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さいことも見出した。これらの知見を基に、本発明を完成させるに至った。
本発明は、以下の〔１〕〜〔１１〕で表される、セロトニン再取り込み阻害剤として有用な、ベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩に関するものである。すなわち、本発明は、以下の通りである。
〔１〕
式（１）：【００１８】
【化２】
2011016468.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水素原子または、式（２）：【００１９】
【化３】
2011016468.tif 000005
（式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ２は、ピペリジン環に結合したメチレン基に対して、ｐ位に結合した塩素原子、ｐ位に結合した臭素原子、ｐ位に結合したメチル基、ｍ位に結合した塩素原子またはｍ位に結合した臭素原子を表し、
Ｙ１は、水素原子を表し、Ｙ２は、水素原子または水酸基を表すか、あるいはＹ１およびＹ２が一緒になってオキソ基を表し、
Ｚは、式（３−１−１）、式（３−１−２）、式（３−２−１）、式（３−２−２）、式（３−３−１）、式（３−３−２）、式（３−４−１）または式（３−４−２）：【００２０】
【化４】
2011016468.tif 000006
で表される基を表し、ここにおいて、Ｒ１が式（２）で表される基を表し、且つＹ１およびＹ２が同時に水素原子を表す場合、Ｚは式（３−１−２）、式（３−２−１）、式（３−２−２）、式（３−３−１）、式（３−３−２）、式（３−４−１）および式（３−４−２）からなる群より選択される基を表す］で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２〕
Ｒ２がｐ位に結合した臭素原子である、〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔３〕
Ｚが式（３−１−１）、式（３−２−１）、式（３−３−１）または式（３−４−１）で表される基である〔１〕〜〔２〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔４〕
Ｚが式（３−１−１）、式（３−２−１）、式（３−４−１）または式（３−４−２）で表される基である〔１〕〜〔２〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔５〕
Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔６〕
Ｙ１が水素原子であり、Ｙ２が水酸基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔７〕
式（１）で表される化合物が、以下の化合物（０１）〜（１１）からなる群： 
（０１）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０２）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０３）６−｛２−［４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０４）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０５）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０６）６−｛２−［４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０７）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（０８）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール
（０９）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−1−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（１０）６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−1−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
（１１）（−）−６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール
から選択される化合物である、〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔８〕
Ｒ２がｐ位に結合した臭素原子であり、Ｚが式（３−２−１）、式（３−３−１）または式（３−４−１）で表される基であり、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子である〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔９〕
Ｒ２がｐ位に結合した臭素原子を表し、Ｚが式（３−２−１）、式（３−３−１）または式（３−４−１）で表される基を表し、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、Ｒ１が式（２）で表される基を表す〔１〕に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔１０〕
Ｒ２がｐ位に結合した臭素原子であり、Ｚが式（３−２−１）、式（３−４−１）または式（３−４−２）で表される基であり、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子である〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１１〕
Ｒ２がｐ位に結合した臭素原子を表し、Ｚが式（３−２−１）、式（３−４−１）または式（３−４−２）で表される基を表し、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、Ｒ１が式（２）で表される基を表す〔１〕に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔１２〕
〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔１３〕
〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤。
〔１４〕
〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する抗うつ薬または抗不安薬。
【発明の効果】
【００２１】
本発明により、うつ病等の治療薬となり得るセロトニン再取り込み阻害剤として有用な、ベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩を提供することが可能になった。詳しくは、本発明により、高いヒトセロトニン再取り込み阻害活性とヒト５−ＨＴ１Ａ受容体に対する結合親和性を有し、ＣＹＰ２Ｄ６阻害が弱く、また代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さいベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩を提供することが可能になった。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明の式（１）で表されるベンジルピペリジン化合物（以下、「本発明の化合物」と記載することがある）は、化学構造上の特徴として、ベンゼン環部分の３位が水酸基、２−メトキシエトキシ基または２−ヒドロキシエトキシ基で置換されている置換ベンジル基を有し、且つ水酸基および／またはオキソ基で置換された２−（クロマン−６−イル）エチル基または２−（４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル基をピペリジンの１位に有するものである。
本発明の化合物が、不斉炭素を有する場合（例えば、Ｙ1が水素原子であり、Ｙ2が水酸基である場合、或いはＺが式（３−２−１）、式（３−２−２）、式（３−３−１）または式（３−４−１）である場合等）、本発明の化合物はそれぞれの不斉炭素におけるＲ体、Ｓ体およびラセミ体の全ての化合物を含む。
本発明において、「置換スルホニルオキシ基」は、アルキル基または置換されていてもよいフェニル基で置換されたスルホニルオキシ基を意味する。ここにおいて、アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。置換されていてもよいフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子（ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。）、アルキル基（ここで、アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を表し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。）、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、またはアルコキシ基（ここで、アルコキシ基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を表し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。）が挙げられる。好ましい置換スルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられ、さらに好ましい置換スルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基およびｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００２３】
式（１）において、Ｒ1として好ましくは２−メトキシエチル基または２−ヒドロキシエチル基が挙げられる。より好ましくは２−メトキシエチル基が挙げられる。
式（１）において、Ｒ2として好ましくは、メチレン基に対して、ｐ位に結合した塩素原子、ｐ位に結合した臭素原子、ｐ位に結合したメチル基が挙げられる。より好ましくは、メチレン基に対してｐ位に結合した臭素原子が挙げられる。Ｒ２が「ｐ位に結合した臭素原子」である式（１）の化合物の具体例としては、例えば、後記実施例１に記載の式（５−１）の化合物が挙げられる。
式（１）において、好ましいＹ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が共に水素原子であるもの、或いはＹ1が水素原子であってＹ2が水酸基であるものが挙げられる。より好ましくは、Ｙ１およびＹ２が共に水素原子であるものである。
式（１）において、好ましいＺとしては、式（３−１−１）、式（３−２−１）および式（３−４−１）が挙げられる。さらに好ましいＺとしては式（３−４−１）が挙げられる。また、他の好ましいＺとしては、式（３−２−１）、式（３−３−１）および式（３−４−１）が挙げられる。また、他の好ましいＺとしては、式（３−２−１）、式（３−４−１）および式（３−４−２）が挙げられる。
【００２４】
本発明の化合物は、公知化合物から、以下に示す製造方法１〜５に示す方法、下記の製造方法に類似の方法、または当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。原料化合物（１１）、（１２）、（１３）、（２０）、（２２）および（２５）は、後記の実施例に記載の方法、または実施例に類似の方法、または当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することもできる。
また、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用する場合がある。
Ａｃ：アセチル基
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
ｔ−Ｂｕ：tert-ブチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基
ｐ：パラ（例えば、「ｐ−Ｂｒ」はパラ位に結合した臭素原子を意味する。）
ｍ：メタ（例えば、「ｍ−Ｂｒ」はメタ位に結合した臭素原子を意味する。）
【００２５】
〔製造方法１：化合物（１）の製造方法〕
式（１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によっても製造できる。
【００２６】
【化５】
2011016468.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義である。（ただし、Ｒ１が水素原子または２−ヒドロキシエチル基を表す場合の水酸基は、必要に応じて、メトキシメチル基やベンジル基などの保護基で保護されてもよい）ＬＧ1は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基等を表す。］
【００２７】
目的化合物（１）またはその塩は、化合物（１１）またはその塩を化合物（１２）と反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、りん酸二水素カリウム、りん酸水素二カリウム、りん酸カリウム、りん酸二水素ナトリウム、りん酸水素二ナトリウム、りん酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい溶媒としてはアセトニトリルが挙げられる。
脱離基であるＬＧ1としては臭素基などのハロゲン基または置換スルホニルオキシ基が好ましく、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基やベンゼンスルホニルオキシ基がさらに好ましい。
水酸基が保護されている場合は、通常の脱保護反応によって水酸基に変換できる。例えば保護基がメトキシメチル基の場合、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、塩酸や硫酸などの無機酸や、ｐ−トルエンスルホン酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより脱保護が行える。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００２８】
〔製造方法２：化合物（１−１）の製造方法〕
式（１）で表される化合物において、Ｙ１が水素原子を表し、Ｙ２が水酸基を表す化合物（１-１）は、下記の方法によっても製造することができる。
【００２９】
【化６】
2011016468.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは前記と同義である。］
【００３０】
目的化合物（１-１）またはその塩は、化合物（１１）またはその塩と化合物（１３）を、必要に応じて酸または塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより得ることができる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、りん酸二水素カリウム、りん酸水素二カリウム、りん酸カリウム、りん酸二水素ナトリウム、りん酸水素二ナトリウム、りん酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、またはｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。
【００３１】
〔製造方法３：化合物（１-２）の製造方法〕
式（１）で表される化合物において、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、
Ｚが式（３-４-１）：
【００３２】
【化７】
2011016468.tif 000009
を表す化合物（１-２）は、下記の方法によっても製造することができる。
【００３３】
【化８】
2011016468.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＬＧ１は、前記と同義である。ＰＧ２は低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基等を表す。］
【００３４】
目的化合物（１-２）またはその塩は、化合物（１１）またはその塩と化合物（１４）を製造方法１と同様の方法によって反応させることにより得られた化合物（１５）を、適当な方法により脱保護することによって得ることができる。化合物（１５）を、適当な不活性溶媒中で−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において塩酸や硫酸などの無機酸や、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより脱保護が行える。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒または水、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００３５】
〔製造方法４：化合物（１-３）の製造方法〕
式（１）で表される化合物において、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、
Ｚが式（３-３-１）：
【００３６】
【化９】
2011016468.tif 000011
を表す化合物（１-３）は、下記の方法によっても製造することができる。
【００３７】
【化１０】
2011016468.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＬＧ１は、前記と同義である。］
【００３８】
化合物（１１）またはその塩と化合物（１６）を製造方法１と同様の方法によって反応させることで化合物（１７）を得ることができる。化合物（１７）を適当な不活性溶媒中で、約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと１０分間〜４８時間反応させることにより化合物（１−３）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒または水、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００３９】
〔製造方法５：化合物（１-４）の製造方法〕
式（１）で表される化合物において、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、
Ｚが式（３-２-１）：
【００４０】
【化１１】
2011016468.tif 000013
を表す化合物（１-４）は、下記の方法によっても製造することができる。
【００４１】
【化１２】
2011016468.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＬＧ１は、前記と同義である。］
【００４２】
化合物（１１）またはその塩と化合物（１８）を製造方法１と同様の方法によって反応させることで化合物（１９）を得ることができる。化合物（１９）を適当な不活性溶媒中で、約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、適当な還元剤を用いることで目的化合物（１-４）を製造することができる。適当な不活性溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒または水、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。
【００４３】
〔製造方法６：化合物（１-５）の製造方法〕
式（１）で表される化合物において、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、
Ｚが式（３-２-２）：
【００４４】
【化１３】
2011016468.tif 000015
を表す化合物（１-５）は、下記の方法によっても製造することができる。
【００４５】
【化１４】
2011016468.tif 000016
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。］
【００４６】
製造方法４で得られる化合物（１７）を製造方法５と同様に還元反応を行うことにより、化合物（１−５）を得ることができる。
【００４７】
〔製造方法７：化合物（１１）の製造方法〕
製造方法１等の出発原料として用いられる化合物（１１）またはその塩は、例えば米国特許第６７８７５６０号などの文献の方法を参考にして、下記の方法によっても製造できる。
【００４８】
【化１５】
2011016468.tif 000017
[式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義である（ただし、Ｒ１が水素原子または２−ヒドロキシエチル基を表す場合の水酸基は、必要に応じて、メトキシメチル基やベンジル基などの保護基で保護されてもよい）。ＰＧ１は窒素原子の保護基を、ＬＧ２は脱離基を表す。窒素原子の保護基ＰＧ１としては、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基などのアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。脱離基ＬＧ２としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が挙げられる。]
【００４９】
化合物（２０）をホスホン酸エステル（２１ａ）またはホスホニウム塩（２１ｂ）に変換する。この変換はホスホン酸エステル（２１ａ）の場合、亜リン酸トリエチルを無溶媒もしくは不活性溶媒中、氷冷から用いた溶媒もしくは亜リン酸トリエチルの沸点までの間の温度で、１時間〜３日間反応させることにより行うことができる。ホスホニウム塩（２１ｂ）の場合、トリフェニルホスフィンを不活性溶媒中、氷冷から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１時間〜３日間反応させることにより行うことができる。
このホスホン酸エステル（２１ａ）またはホスホニウム塩（２１ｂ）とケトン（２２）を塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（２３）に変換することができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
上記の化合物（２０）をホスホン酸エステル（２１ａ）またはホスホニウム塩（２１ｂ）に変換する工程およびさらに該化合物を化合物（２３）に変換する工程における不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００５０】
化合物（２３）を接触還元することにより化合物（２４）に変換することができる。Ｒ２がｐ位に結合した臭素原子またはｍ位に結合した臭素原子を表す場合には、この還元反応の触媒としてロジウム炭素等のロジウム系の触媒、白金炭素等の白金系の触媒、ルテニウム炭素等のルテニウム系の触媒、または塩化パラジウムなどを用い、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、適当な不活性溶媒中で０℃〜５０℃にて反応させることにより行うことができる。適当な不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、または酢酸エチルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい触媒としてはロジウム炭素や白金炭素が挙げられる。またこの場合、より好ましい溶媒としては酢酸エチルが挙げられる。Ｒ２がｐ位に結合した塩素原子またはメチル基および、ｍ位に結合した塩素原子の場合は、上述の条件に加えて、パラジウム炭素や水酸化パラジウムなどを用いた通常の接触還元反応により化合物（２４）に変換することができる。
【００５１】
化合物（２４）を常法により脱保護することにより目的とする化合物（１１）を得ることができる。保護基がｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合は適当な不活性溶媒中で−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において塩酸や硫酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより脱保護が行える。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。保護基が９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基の場合は適当な不活性溶媒中で−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基で処理することにより脱保護が行える。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。なお、保護基で水酸基が保護基されている場合は、通常の脱保護反応により、水酸基に変換できる。
【００５２】
〔製造方法８：化合物（１８）の製造方法〕
製造方法１の出発原料として用いられる化合物（１２）において、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、Ｚが式（３-１-１）：
【００５３】
【化１６】
2011016468.tif 000018
を表す化合物（１８）は以下の製造法によっても製造することができる。
【００５４】
【化１７】
2011016468.tif 000019
［式中、ＬＧ１は、前記と同義であり、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を表す。該アルキル基としては、直鎖状または分枝上の炭素原子数が１〜６のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。]
【００５５】
化合物（２５）を適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など）中で、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（２６）を得ることができる。
化合物（２６）を二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて、適当な不活性溶媒中で酸化することにより化合物（２７）を得ることができる。適当な不活性化溶媒としては、クロロホルムやジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００５６】
化合物（２７）の水酸基を常法により塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子のハロゲン原子や、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基に変換することにより化合物（１８）を得ることができる。具体的には化合物（２７）を例えばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドなどと不活性溶媒中で塩基の存在下、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（１８）を得ることができる。適当な不活性化溶媒としてはクロロホルムやジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、または炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。またＬＧ１が塩素原子、臭素原子などのハロゲンの場合は、ＬＧ１がｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基である化合物（１８）を、不活性溶媒中で例えば臭化リチウムなどと−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で１０分間〜４８時間反応させることにより得ることができる。適当な不活性化溶媒としてはクロロホルムやジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。また別法として化合物（２７）を例えば適切な不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素または四臭化炭素と反応させることにより化合物（１８）を得ることができる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
【００５７】
〔製造方法９：化合物（１８）の製造方法〕
原料化合物（１８）は、例えば下記の方法によっても製造できる。
【００５８】
【化１８】
2011016468.tif 000020
［上記式中、ＬＧ１は前記と同義である。］
【００５９】
化合物（２６）の一級水酸基を常法によりｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基に変換することにより化合物（２８）を得ることができる。化合物（２８）を適当な不活性溶媒中で、例えば二酸化マンガン酸化やジメチルスルホキシド（DMSO）酸化などの常法により、水酸基を酸化することにより、化合物（１８）を得ることができる。二酸化マンガン酸化における適当な不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。ジメチルスルホキシド（DMSO）酸化における適当な不活性溶媒としては不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒またはＤＭＳＯ、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００６０】
〔製造方法１０：化合物（２７）の製造方法〕
製造方法８における中間体化合物（２７）は、例えば下記の方法によっても製造できる。
【００６１】
【化１９】
2011016468.tif 000021
［式中、Ｒ３は前記と同義である。ＰＧ３は、メトキシ基、メチルチオ基などを表すか、または２つのＰＧ３が環を形成して、１，３−ジオキソラン基、１，３−ジオキサン基などの環状アセタール基を表してもよい。]
【００６２】
化合物（２５）のケトンを常法によりジアルキルアセタールやジアルキルチオアセタールに変換して化合物（２９）とする。これを適当な不活性溶媒中、適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムあるいはジボランなど）を用いて還元して化合物（３０）とする。化合物（３０）を適当な方法により脱保護することにより化合物（２７）を得ることができる。化合物（２９）の還元反応における不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒および、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。化合物（３０）においてＰＧ３がメトキシ基の場合は、その脱保護は、製造方法３に記載の化合物（１５）の脱保護における方法と同様にして行うことができる。
化合物（２５）は例えばフランス特許第2672601号の方法により合成することができる。
【００６３】
〔製造方法１１：化合物（１３−１）の製造方法〕
製造方法２における化合物（１３）のＺが式（３-１-１）：
【００６４】
【化２０】
2011016468.tif 000022
を表す化合物（１３−１）は、下記の方法によっても製造できる。
【００６５】
【化２１】
2011016468.tif 000023
［式中、ＬＧ１は前記と同義である。］
【００６６】
化合物（１８）を適当な不活性溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）や１，4−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基で処理することにより化合物（３１）を得ることができる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。これを適当な不活性溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において、ｍ−クロロ過安息香酸や過酢酸等の有機過酸と反応させることにより化合物（１３-１）を得ることができる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒およびジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が挙げられる。    
【００６７】
〔製造方法１２：化合物（１４）の製造方法〕
製造方法３における化合物（１４）は、文献記載の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００５，４６（３），４４７．およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００７，７４（１），  ８０３）を参考にして、下記の方法によっても製造することができる。
【００６８】
【化２２】
2011016468.tif 000024
［式中、ＬＧ１およびＰＧ２は前記と同義である。］
【００６９】
化合物（１８）を適当な溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの塩基の存在下、例えばヨウ素やジアセトキシヨードベンゼンと反応させることによって化合物（１４）を得ることができる。適当な溶媒としてはメタノールやエタノール等の低級アルコールが挙げられる。
【００７０】
〔製造方法１３：化合物（１６）の製造方法〕
製造方法４における化合物（１６）は、文献（例えば、Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ．，２４（１８），２６３７．およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，６１６１．）記載の下記の方法によっても製造できる。
【００７１】
【化２３】
2011016468.tif 000025
［式中、ＬＧ１は前記と同義である。］
【００７２】
化合物（１８）を適当な不活性溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において、適当な酸や塩基の存在下、例えば［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼンやピロリドンハイドロトリブロミドなどと反応させることによって化合物（１６）得ることができる。
［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼンを用いる製造方法の場合、適当な酸としてはp−トルエンスルホン酸などの有機酸があげられる。また適当な不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００７３】
〔製造方法１４：化合物（１-６）の製造方法〕
式（１）で表される化合物において、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、
Ｚが式（３-３-２）：
【００７４】
【化２４】
2011016468.tif 000026
を表す化合物（１-６）は、下記の方法によっても製造することができる。
【００７５】
【化２５】
2011016468.tif 000027
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義である。］
【００７６】
化合物（１−３）を適当な不活性溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において、例えばＳｗｅｒｎ酸化、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、三酸化硫黄・ピリジン錯体を用いるＤＭＳＯ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬やo-ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）などの超原子価ヨウ素化合物を用いた酸化反応などの一般的な方法を用いて水酸基を酸化することによって化合物（１−６）を得ることができる。ＤＭＳＯ酸化酸化における適当な不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒またはＤＭＳＯおよび、これらの混合溶媒が挙げられる。超原子価ヨウ素化合物を用いた酸化反応における適当な不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００７７】
〔製造方法１５：化合物（１-７）の製造方法〕
式（１）で表される化合物において、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、
Ｚが式（３-４-２）：
【００７８】
【化２６】
2011016468.tif 000028
を表す化合物（１-７）は、下記の方法によっても製造することができる。
【００７９】
【化２７】
2011016468.tif 000029
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義である。］
【００８０】
化合物（１−２）を適当な不活性溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において、例えばＳｗｅｒｎ酸化、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、三酸化硫黄・ピリジン錯体を用いるＤＭＳＯ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬やo-ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）などの超原子価ヨウ素化合物を用いた酸化反応など一般的な酸化方法を用いて水酸基を酸化することによって化合物（１−７）を得ることができる。ＤＭＳＯ酸化酸化における適当な不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒またはＤＭＳＯおよび、これらの混合溶媒が挙げられる。超原子価ヨウ素化合物を用いた酸化反応における適当な不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。    
【００８１】
［製造方法１６：化合物（３３）の製造方法］
製造方法１における化合物（１２）において、Ｙ１およびＹ２がいずれも水素原子を表し、Ｚが式（３−４−２）：
【００８２】
【化２８】
2011016468.tif 000030
を表す化合物（３３）は以下の製造法によっても製造することができる。
【００８３】
【化２９】
2011016468.tif 000031
［式中、ＬＧ１、ＰＧ２は前記と同義である。］
化合物（１４）を適当な不活性溶媒中で−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度において、塩酸、リン酸、硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などの有機酸、またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩などの弱酸性の塩で処理することにより化合物（３２）が得られる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒または水、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。化合物（３２）を製造方法１５に記載の方法と同様にして、水酸基を酸化することによって化合物（３３）を得ることができる。    
【００８４】
［製造方法１７：化合物（３４）；６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−1−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造方法］
【００８５】
【化３０】
2011016468.tif 000032
化合物（３４）は、下記の製造方法によって合成できる。
【００８６】
【化３１】
2011016468.tif 000033
【００８７】
化合物（ＲＥ２）を、例えばショッテンバウマン条件で無水酢酸と反応させることで化合物（３５）に変換できる。化合物（３５）を例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩基として水素化ナトリウム存在下、メトキシメチルクロライドと反応させることで化合物（３６）に変換できる。これを例えば１，４−ジオキサンやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒または水、あるいはそれらの混合溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと反応させることで化合物（３７）に変換できる。化合物（３７）を化合物（ＲＥ８）と製造方法１と同様にして反応させることで化合物（３８）とし、これを例えば１，４−ジオキサンやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒やメタノールやエタノールなどのアルコール溶媒中でピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネートあるいはシリカゲルと反応させることで化合物（３９）を得ることができる。これを製造方法１５と同様にしてＤＭＳＯ酸化することで化合物（４０）とし、化合物（４０）を、塩酸や硫酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸と反応させることで化合物（３４）を得ることができる。
【００８８】
前記の製造方法において使用する原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ)著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
【００８９】
前記製造方法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、当該官能基を予め適当な保護基で保護した上で、反応を実施し、その後、脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、メトキシメチル、ベンジル等を挙げることができる。ケトンの保護基としてはジメチルアセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、Ｓ，Ｓ’−ジメチルジチオアセタール、1，3−ジチアン、オキシム等をあげることができる。
保護基の導入および脱保護は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
前記製造方法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００９０】
本発明の化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがある。互変異性の例としては、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）などが挙げられる。
【００９１】
【化３２】
2011016468.tif 000034
【００９２】
本発明は、当該互変異性体を含め、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。例えば、式（１）で表される化合物に光学異性体が存在する場合には、それぞれの光学異性体も式（１）に包含される。これらの異性体は、クロマトグラフィーや再結晶などの公知の分離手法により分離・精製することができる。
化合物（１）の各光学異性体への分離は、当業者に公知の光学分割法を用いればよく、例えば光学活性な酸を用い常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学活性な酸としては、例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類が挙げられる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
式（１）で表される化合物には、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなどの同位元素で標識された化合物および、１Ｈが２Ｈ（Ｄ）に変換された重水素置換体も包含される。
【００９３】
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩）もしくは無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）もしくはアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）が挙げられる。
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩を取得するには、化合物（１）が薬学上許容される塩の形で得られる場合そのまま精製すればよく、一方、遊離の形で得られる場合、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸又はアルカリと混合することで、塩にすることができる。
また、式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水との水和物またはエタノールなどの各種溶媒との溶媒和物として存在することもあるが、これら水和物や溶媒和物も本発明に包含される。
結晶として得られる式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
【００９４】
本発明の化合物およびその薬学上許容される塩は、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用を有する。それゆえ、当該化合物および塩は、セロトニン神経系が介在する疾患の治療薬として有用である。セロトニン神経系が介在する疾患としては、例えば、うつ病や不安などが挙げられる。うつ病は、精神疾患の分類においては気分障害に含まれる。この気分障害の中には、主にはうつ病性障害と双極性障害がある。一般的なうつ病として、より詳細には、（ｉ）大うつ病性障害、気分変調性障害もしくは特定不能なうつ病性障害を含むうつ病性障害、（ｉｉ）うつ病、または（ｉｉｉ）季節的情動障害などが挙げられる。これらの治療薬または再発予防薬として当該化合物および塩は有用である。
【００９５】
さらに（ｉｖ）双極性障害における大うつ病エピソードの治療薬または再発予防薬としても当該化合物および塩は有用である。一方、不安（不安障害）の中には、主に不安障害と恐怖症がある。当該化合物および塩が治療薬または再発予防薬として有用な不安（不安障害）としては、（ｖ）パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害もしくは一般身体疾患による不安障害、（ｖｉ）物質誘発性不安障害を含む不安障害、（ｖｉｉ）広場恐怖症、（ｖｉｉｉ）社会的恐怖症、（ｉｘ）回避的人格異常、または（ｘ）心身症などが挙げられる。また、他の疾患（統合失調症、認知症など）に伴ううつ症状または不安症状に対しても当該化合物および塩は有用である。さらに、当該化合物および塩は、痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；統合失調症;アルコール、たばこ、ニコチン、麻薬、覚せい剤、向精神薬等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全などの治療または予防にも有用である。
【００９６】
本発明の化合物およびその薬学上許容される塩の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが、例えば前記のうつ病や不安などの疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。１日の投与回数は、１回又は１日に数回、例えば各回１、２又は３用量を与える。
【００９７】
本発明の化合物およびその薬学上許容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、局所的、経直腸的、経皮的、経鼻的または経肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの剤形が挙げられ、非経口投与のための投与形態としては、例えば、水性注射剤、非水性注射剤、坐剤、経鼻剤、経皮吸収剤［ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、外用散剤等］等などの形態の製剤が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
【００９８】
製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩と反応しない物質が用いられる。すなわち、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の製剤用担体を含有することができ、２種以上の製剤用担体添加物を適宜選択して用いることもできる。
【００９９】
製剤用担体添加物として、具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、ショ糖、果糖、マンニトール（マンニット）、デキストラン、ソルビトール（ソルビット）、シクロデキストリン、デンプン（馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、アミロペクチン等）、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ワックス、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、スクワラン、シリコーンオイル、植物油（ごま油、オリーブ油、大豆油、綿実油、ヒマシ油など）、液体パラフィン（流動パラフィン）、軟パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、ロウ（蜜蝋、カルナウバロウ、サラシミツロウなど）、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、コレステロールエステル、エチレングリコールモノアルキルエステル、プロピレングリコールモノアルキルエステル、モノステアリン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カルボキシポリメチレン、サッカリン、ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー、カカオ脂、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ジエチレングリコール、ドデシルピロリドン、尿素、ラウリル酸エチル、エイゾン、カオリン、酸化亜鉛、アガロース、カラギーナン、アカシアゴム、キサンタンガム、ラウリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ヒマシ油硫酸化物（ロート油）、Ｓｐａｎ（ステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等）、Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（いわゆるＨＣＯ）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポロキサマー（いわゆるプルロニック）、レシチン（ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンなどレシチンから単離された精製リン脂質をも含む）、レシチンの水素添加物等が挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物およびその薬学上許容される塩を、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され、製剤は通常の方法に従って調製される。例えば、本発明のベンジルピペリジン化合物およびその薬学上許容される塩を有効成分として０．０５１〜９９重量％、好ましくは０．０５〜８０重量％、更に好ましくは０．１〜７０％重量％、更に好ましくは０．１〜５０重量％含有する医薬組成物とすることができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【０１０１】
本発明の化合物およびその薬学上許容される塩は、その作用の増強を目的として、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。
【実施例】
【０１０２】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。【０１０３】
化合物の同定には水素核磁気共鳴吸収スペクトル（1H−NMRスペクトル）等を用いた。いくつかの化合物については1H−NMRスペクトルデータを示した。【０１０４】
参考例１
化合物（ＲＥ１）：４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン塩酸塩（4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidine hydrochloride）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１０５】
【化３３】
2011016468.tif 000035
【０１０６】
化合物（４−１−１）：４−ブロモ−３−(２−メトキシエトキシ)安息香酸（4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzoic acid）
窒素雰囲気下、２−メトキシエタノール（１６．４８ｇ，２１７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１７５ｍＬ）溶液に室温でカリウムｔ−ブトキシド（２４．２９ｇ，２１７ｍｍｏｌ）を加えた。目視にて溶解を確認後、４−ブロモ‐３‐フルオロ安息香酸（１９．００ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を９０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、濃塩酸（３６％，２５ｍＬ）、水（５００ｍＬ）の溶液に水冷しながら４０分間で滴下し、内温２０〜２５℃で１時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、ろ上物を水（２０ｍＬ×２）、アセトニトリル（２０ｍＬ×２）で洗浄し、ろ上物を減圧乾燥して白色固体（２６．４１ｇ）を得た。これをアセトニトリル（３８０ｍＬ）に加え、還流温度付近まで加温し、目視にて溶解を確認後冷却し、７５℃付近で結晶の析出が始まったら６５〜７０℃に保ちながら１時間攪拌後、再び２．５時間かけて３０℃付近まで冷却し、引き続き水冷し内温２０℃を保ちながら１時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、ろ上物をアセトニトリル（２０ｍＬ×２）で洗浄することで、表記化合物（４−１−１）（２０．０９ｇ，８５％）を淡褐色針状晶として得た。【０１０７】
化合物（４−１−２）：[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル]メタノール（[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)phenyl]methanol）
水素化ホウ素ナトリウム（８．０８ｇ，２１３．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁溶液に水冷しながら三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（３５ｍＬ，２８５ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま１時間攪拌した。化合物（４−１−１）（１９．５０ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を水冷により内温２５℃以下に保ちながら３０分間で滴下した。反応混合物を３時間攪拌後、氷冷して内温２０℃以下に保ちながら水（２００ｍＬ）を２０分間で滴下した。トルエン（２００ｍＬ）を加えて分液し、水層をトルエン（２００ｍＬ）で再抽出した。全有機層を３％重曹水（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄後、トルエンを減圧留去し、濃縮残渣にトルエン（２００ｍＬ）を加えてトルエンを減圧留去することで、表記化合物（４−１−２）（１８．１８ｇ）を得た。【０１０８】
化合物（４−１−３）：４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル  メタンスルホネート（4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl methanesulfonate）
化合物（４−１−２）（１８．００ｇ，７１．１７ｍｍｏｌ相当）、トリメチルアミン塩酸塩（４６７ｍｇ，７．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９．８ｍＬ，１４２ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）溶液に、食塩−氷浴で内温を５℃以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド（８．５６ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液を３０分間で滴下し、反応混合物を内温５℃以下で２時間攪拌した。反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液（１８０ｍＬ）に氷浴で冷却して１０℃以下に保ちながら注ぎ、３０分間攪拌した。室温に昇温させて分液し、水層をトルエン（９０ｍＬ）で再抽出した。全有機層を水（１８０  ｍＬ）で洗浄し、トルエンを減圧留去することで、表記化合物（４−１−３）（２２．４３ｇ）を得た。【０１０９】
化合物（４−１−４）：１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（1-Bromo-4-(bromomethyl)-2-(2-methoxyethoxy)benzene）
化合物（４−１−３）（２２．４３ｇ，７１．１７ｍｍｏｌ相当）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で無水臭化リチウム（１８．５４ｇ，２１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）を加えて分液し、水層をトルエン（１００ｍＬ）で再抽出した。全有機層を５％重曹水（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）の順に洗浄し、トルエンを減圧留去することで、表記化合物（４−１−４）（１９．５４ｇ）を白色固体として得た。
また、本表記化合物（４−１−４）は、化合物（４−１−３）を経由することなく、次に示すように、化合物（４−１−２）から直接合成することもできる。
化合物（４−１−２）（１６．０ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｇ）と臭化水素水（４７％，５３ｇ）の混合溶液を内温６５−７０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、水（１６ｇ）を加えて分液し、有機層を５％重曹水（４８ｇ）、水（４８ｇ）の順に洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより表記化合物（４−１−４）（１７．９ｇ，９０％）を得た。【０１１０】
化合物（４−１−５）：[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]（トリフェニル）ホスホニウム  ブロマイド（[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl](triphenyl)phosphonium bromide）
化合物（４−１−４）（１９．５４ｇ，７１．１７ｍｍｏｌ相当）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１８．６７ｇ，７１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、水冷しながら２０℃に保って１時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、ろ上物をトルエン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物（４−１−５）（３２．４４ｇ，７８％）を得た。【０１１１】
化合物（４−１−６）：tert−ブチル  ４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジリデン]ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-[4-bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzylidene]piperidine-1-carboxylate）
化合物（４−１−５）（３２．００ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１１．４２ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１．３０ｇ，８１．９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１６０ｍＬ）溶液を時間加熱還流した。室温に冷却後、塩をろ別し、ろ上の塩を２−プロパノール（３０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣（４１．０８ｇ）を得た。トルエンを加えて減圧留去し（２００ｍＬ×２）、引き続き濃縮残渣にトルエン（９６ｍＬ）を加え、水冷して２０−２５℃に保ちながらｎ−ヘキサン（２９０ｍＬ）を３０分間で滴下した。そのまま混合物を１時間攪拌後、氷冷で１時間攪拌し、生じた沈殿をろ別した。ろ上物をトルエン／ｎ−ヘキサン（トルエン：ｎ−ヘキサン〜１：３，２０ｍＬ×２）で洗浄し、ろ液を減圧留去することで、表記化合物（４−１−６）（２７．９３ｇ）を淡黄色油状物として得た。【０１１２】
化合物（４−１−７）：tert−ブチル  ４−[４−ブロモ−３−（2−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-[4-bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidine-1-carboxylate）
化合物（４−１−６）（２７．９３ｇ，５４．６ｍｍｏｌ相当）を酢酸エチル（２３２ｍＬ）中で５％ロジウム炭素（５．８０ｇ）を用いて、内温１５〜２０℃で３時間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過後、酢酸エチルを減圧留去することで、表記化合物（４−１−７）（２５．７３ｇ）を白色固体として得た。【０１１３】
化合物（ＲＥ１）：４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン塩酸塩（4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidine hydrochloride）
化合物（４−１−７）（２５．７３ｇ，５４．６ｍｍｏｌ相当）の２−プロパノール（１１５ｍＬ）溶液を内温５５〜６０℃に加温し、濃塩酸（３６％，２３．２ｍＬ）を５分間で滴下し、反応混合物を内温５５〜６０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、２−プロパノールを減圧留去して濃縮残渣（４２．９１ｇ）を得た。これに水（１１５ｍＬ）とトルエン（１１５ｍＬ）を加えて分液し、有機層を水（５０ｍＬ）で再抽出した。全水層を水酸化ナトリウムでｐＨ１０程度に調製し、トルエン（２００＋１００＋１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、トルエンを減圧留去して濃縮残渣（１８．５７ｇ）を得た。これを２−プロパノールに溶解させ、室温で濃塩酸（３６％，５．５８ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）を加えて、２−プロパノールを減圧留去し、濃縮残渣に２−プロパノール（２００ｍＬ×２）を加えて減圧留去することで濃縮残渣（１８．６１ｇ）を白色粉末として得た。これに２−プロパノール（１１５ｍＬ）を加え、内温６５〜７０℃付近で均一溶液になったことを目視にて確認後、徐冷した。６０℃付近で結晶の析出を確認したところで、内温５５〜６０℃でｎ−ヘキサン（６０ｍＬ）を２０分間で滴下し、懸濁溶液を内温５５〜６０℃で１時間攪拌後、再び徐冷し、内温３０℃以下になったところで水冷により内温１５〜２０℃に保ちながら１時間攪拌し、さらに氷冷して内温５℃以下で１時間攪拌した。析出物をろ取し、ろ上物を冷ｎ−ヘキサン（２３ｍＬ）と２−プロパノール（１２ｍＬ）の混合溶液で洗浄後、減圧乾燥することで、目的化合物（ＲＥ１）（１７．３０ｇ）を白色粉末として得た。
融点：１７１−１７２℃
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47-1.94 (5H, m), 2.55 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.79 (2H, t like, J = 12 Hz), 3.47 (2H, d like, J = 13 Hz), 3.51 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.50 (2H, br s).【０１１４】
参考例２
化合物（ＲＥ２）：２−[２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノキシ]エタノール（2-[2-Bromo-5-(piperidin-4-ylmethyl)phenoxy]ethanol）【０１１５】
【化３４】
2011016468.tif 000036
【０１１６】
４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン塩酸塩（ＲＥ１）（３．００ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を食塩−氷浴で冷却し、０℃で１Ｍ−三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下し、反応混合物を氷冷下１．５時間攪拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に５％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、表記化合物（ＲＥ２）（３．０３ｇ、定量的）を得た。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ:1.15-1.30 (2H, m), 1.40-1.55 (1H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 2.49 (2H, d, Ｊ＝ 6.7 Hz),  2.58 (2H, dt, J= 2.4, 12 Hz), 3.11 (2H, d like, J= 12 Hz), 3.98 (2H, t, J= 4.6 Hz), 4.14 (2H, t, J= 4.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J= 8.0, 1.8 Hz), 6.70 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.0 Hz).【０１１７】
参考例３
化合物（ＲＥ３）：４−［４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］ピペリジン（4-[4-Bromo-3-(methoxymethoxy)benzyl]piperidine）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１１８】
【化３５】
2011016468.tif 000037
【０１１９】
化合物（４−３−１）：１−［４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エタノン（1-[4-(4-Bromo-3-hydroxybenzyl)piperidin-1-yl]ethanone）
４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン塩酸塩（ＲＥ１）（３．００ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍL）溶液を氷浴で冷却し、三臭化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液, ３３ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を１時間で滴下し、反応溶液をゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。再び氷浴で冷却しながら、メタノール（１０ｍL）を３０分間で滴下し、反応混合物を室温に昇温後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をさらに精製することなく１０％炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（７５mＬ）を加え、激しく攪拌しながら無水酢酸（７８５μＬ，８．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍL）溶液を室温で１時間かけて滴下し、反応混合物をそのまま１時間攪拌した。水（３００ｍL）を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を０．５Ｎの塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１，３０ｍL）を加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１，３ｍL×２）で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物（４−３−１）（２．０５ｇ，８０％）を淡褐色粉末として得た。【０１２０】
化合物（４−３−２）：１−｛４−［４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エタノン（1-{4-[4-Bromo-3-(methoxymethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethanone）
化合物（４−３−１）（２．００ｇ，６．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．８０ｇ，１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍL）溶液に室温でクロロメチルメチルエーテル（７３５μＬ，９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間攪拌後、室温で炭酸カリウム（９００ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（３７０μＬ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。水（１００ｍL）を加えてトルエン/酢酸エチル（１：２，３００ｍL）で抽出し、有機層を水洗後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表記化合物（４−３−２）（２．２３ｇ，定量的）を淡黄色固体として得た。【０１２１】
化合物（ＲＥ３）：４−［４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］ピペリジン（4-[4-Bromo-3-(methoxymethoxy)benzyl]piperidine）
化合物（４−３−２）（２．２０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍL）、１，４−ジオキサン（３０ｍL）およびエタノール（１５ｍL）溶液を２．５日間加熱還流した。１，４−ジオキサンおよびエタノールを減圧留去し、濃縮残渣に水（１００ｍL）を加えてトルエン（１５０mＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで目的化合物（ＲＥ３）（１．９７ｇ，９８％）を無色結晶性固体として得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 1.07-1.19 (2H, m), 1.53-1.63 (3H, m), 2.47 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.48-2.60 (2H, m), 2.99-3.09 (2H, m), 3.53 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０１２２】
参考例４
化合物（ＲＥ４）：２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノール（2-Bromo-5-(piperidin-4-ylmethyl)phenol）【０１２３】
【化３６】
2011016468.tif 000038
【０１２４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４−５−１）（１．２０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の１０％塩化水素−メタノール（３０ｍL）溶液を室温で３．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣に飽和重曹水を加えてpＨ８に調整後、水を減圧留去した。得られた濃縮残渣に水（３０ｍL）を加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取し、水（１ｍL）で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物（ＲＥ４）（７８７ｍｇ，９０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86-1.09 (2H, m), 1.36-1.57 (3H, m), 2.24-2.43 (4 H, m), 2.77-2.95 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０１２５】
参考例５
化合物（ＲＥ５）：ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノキシ］アセテート（tert-Butyl [2-bromo-5-(piperidin-4-ylmethyl)phenoxy]acetate）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１２６】
【化３７】
2011016468.tif 000039
【０１２７】
化合物（４−５−１）：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-(4-bromo-3-hydroxybenzyl)piperidine-1-carboxylate）
４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン塩酸塩（ＲＥ１）（５．００ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍL）溶液を氷浴で冷却し、三臭化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液, ５５ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）を３５分間で滴下し、反応溶液をゆっくり室温に昇温させながら１日間攪拌した。再び氷浴で冷却しながら、メタノール（２０ｍL）を２０分間で滴下し、反応混合物を室温に昇温後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をさらに精製することなく１０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１００mＬ）を加え、激しく攪拌しながらBoc2O（３．００ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍL）溶液を室温で３０分間かけて滴下し、反応混合物をそのまま１夜間攪拌した。１，４−ジオキサンを減圧留去後、濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１，２０ｍL）を加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１，５ｍL×２）で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物（４−５−１）（４．２５ｇ，８３％）を白色粉末として得た。【０１２８】
化合物（４−５−２）：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−ブロモ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−カルボキシレート（tert-Butyl 4-[4-bromo-3-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)benzyl]piperidine-1-carboxylate）
化合物（４−５−１）（３．５０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．６２ｇ，１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍL）懸濁溶液に室温でブロモ酢酸t-ブチルエステル（１．３５ｍL，１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３夜間攪拌した。水（２００ｍL）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで表記化合物（４−５−２）（４．２４ｇ，９２％）を白色固体として得た。【０１２９】
化合物（ＲＥ５）：ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノキシ］アセテート（tert-Butyl [2-bromo-5-(piperidin-4-ylmethyl)phenoxy]acetate）
化合物（４−５−２）（４．２０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍL）溶液に室温で４Ｎの塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を加えて室温で２０分間攪拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム（２０ｇ）の水（２００ｍＬ）懸濁溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで目的化合物（ＲＥ５）（２．３４ｇ，７０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.09-1.17 (2H, m), 1.42-1.66 (3H, m), 1.48 (9H, s), 2.45 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.46-2.60 (2H, m), 2.97-3.10 (2 H, m), 4.59 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０１３０】
参考例６
化合物（ＲＥ６）：２−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（2-(4-Oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate）
下記の製造方法に従い、合成した。
製造方法【０１３１】
【化３８】
2011016468.tif 000040
【０１３２】
化合物（４−６−１）：メチル  [４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル]アセテート（Methyl [4-(3-hydroxypropoxy)phenyl]acetate）
４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（５０．０ｇ，３０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０００ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（９１．５ｇ，６６２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（３５．３ｍＬ，３９１ｍｍｏｌ）の順で加え、反応混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却後、塩をろ別し、ろ上物をアセトニトリル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にトルエン（５００ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）を加えて分液した。水層をトルエン（１２５ｍＬ×２）で再抽出し、全有機層を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、１％硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（４−６−１）（７０．２ｇ）を黄色油状物として得た。【０１３３】
化合物（４−６−２）：３−[４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ]プロパノイックアシッド（3-[4-(2-Methoxy-2-oxoethyl)phenoxy]propanoic acid）
２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、ラジカル（ＴＥＭＰＯ）（４．７１ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６０ｍＬ）溶液に、０．２５Ｍりん酸二水素カリウム水溶液（４００ｍＬ）、０．２５Ｍりん酸水素二ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）、８０％亜塩素酸ナトリウム（５４．５ｇ，４８２ｍｍｏｌ）、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．５２ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を順に加え、引き続き水冷して内温２０〜２５℃に保ちながら化合物（４−６−１）（５６．２ｇ，２４１ｍｍｏｌ相当）のアセトニトリル（８００ｍＬ）溶液を約１時間で滴下した。反応混合物をそのまま２時間攪拌後、氷浴により内温１５℃以下に保ちながら２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を３０分間で滴下した。溶液をゆっくり室温に昇温し、アセトニトリルを減圧留去した。水（４００ｍＬ）を加えて室温で３０分間攪拌し、生じた沈殿をろ取し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。ろ上物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解させて、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（４−６−２）（４７．８７ｇ）を得た。【０１３４】
化合物（４−６−３）：メチル  [４−（３−クロロ−３−オキソプロポキシ）フェニル]アセテート（Methyl [4-(3-chloro-3-oxopropoxy)phenyl]acetate）
化合物（４−６−２）（４７．０ｇ，１９７ｍｍｏｌ）のトルエン（４７０ｍＬ）溶液に室温で塩化チオニル（４２．７ｍＬ、５９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、トルエンを留去することで、表記化合物（４−６−３）（５６．５２ｇ）を淡黄色油状物として得た。【０１３５】
化合物（４−６−４）：メチル（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセテート（Methyl (4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)acetate）
塩化アルミニウム（５２．５ｇ，３９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３０ｍＬ）溶液に化合物（４−６−３）（５６．５２ｇ，１９７ｍｍｏｌ相当）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液を水冷により内温２０〜２５℃に保ちながら３０分間で滴下し、反応混合物をそのまま１．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、２Ｎ塩酸水溶液（４７０ｍＬ）を氷浴で冷却して内温１５℃以下に保ちながら加えた。室温に昇温後、分液し、水層をクロロホルム（１２０ｍＬ）で再抽出した。全有機層を水（２４０ｍＬ）、飽和重曹水（２４０ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（４−６−４）（３８．９１ｇ）を褐色固体として得た。【０１３６】
化合物（４−６−５）：メチル（４,４−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセテート（Methyl (4,4-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)acetate）
化合物（４−６−４）（３５．０ｇ，１５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３．０２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸メチル（２１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温（１５〜２０℃）で２０時間攪拌した。５％重曹水（１７５ｍＬ）を氷冷して内温１５℃以下に保ちながら反応溶液を１５分間で滴下し、トルエン（１７５ｍＬ）、水（８８ｍＬ）を加えて分液した。水層をトルエン（８８ｍＬ）で再抽出し、全有機層を水（４４ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することで、表記化合物（４−６−５）（４６．４９ｇ）を黄色油状物として得た。【０１３７】
化合物（４−６−６）：６−（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
水素化リチウムアルミニウム（９．０５ｇ，２３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁溶液に化合物（４−６−５）（４６．０ｇ，１５９ｍｍｏｌ相当）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を水冷し内温３０℃以下に保ちながら３０分間で滴下し、反応混合物をそのまま１時間攪拌した。氷冷して内温１５℃以下に保ちながらＴＨＦ−水（１：２，１２ｍＬ）を滴下した（途中で不溶物が析出し、攪拌が困難となった）。引き続き３Ｎ塩酸水（４６０ｍＬ）を内温１５℃以下に保ちながら滴下した。そのまま１．５時間２０〜２５℃で攪拌し、トルエン（４６０ｍＬ）を加えて分液した。水層をトルエン（２３０ｍＬ）で再抽出した。全有機層を３Ｎ塩酸水（２３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物（４−６−６）（３０．０ｇ）を無色油状物として得た。【０１３８】
化合物（ＲＥ６）：２−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（2-(4-Oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate）
化合物（４−６−６）（１０．０ｇ，５２ｍｍｏｌ相当）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、トリメチルアミン塩酸塩（４９７ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．４ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で冷却して内温１５℃以下でｐ−トルエンスルホニルクロライド（１１．９ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を内温５℃以下で１．５時間攪拌した。内温１０℃以下で５％重曹水（７５ｍＬ）を加え、室温に昇温してからトルエン（７５ｍＬ）を加えて分液し、水層をトルエン（７５ｍＬ）で再抽出した。全有機層を１％硫酸水素カリウム水溶液（３８ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで濃縮残渣（１６．６１ｇ）を得た。トルエン（５０ｍＬ）を加えて５０℃で１．５時間攪拌し、引き続き３０分間で室温（２０〜２５℃）まで冷却した。水冷し内温２０〜２５℃で１時間攪拌後、析出物をろ取し、トルエン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧乾燥することで、目的化合物（ＲＥ６）（１０．６５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
融点：121−122℃
1H-NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 2.44 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz).【０１３９】
参考例７
化合物（ＲＥ７）：２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（2-(4-Oxo-4H-chromen-6-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate）【０１４０】
【化３９】
2011016468.tif 000041
【０１４１】
文献（Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４，２４（１８），２６３７）記載の方法を参考に製造した。２−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＲＥ６）（１５．０ｇ，４３ｍｍｏｌ）、［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼン（２０．４ｇ，５２ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３７５ｍｇ）のアセトニトリル（７５０ｍL）溶液を５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル（５００ｍL）を加えて飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製することで表記化合物（ＲＥ７）（４．９２ｇ，３３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 3.05 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.33 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 1.8 Hz).【０１４２】
参考例８
化合物（ＲＥ８）：２−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（2-(3-Hydroxy-4,4-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate）【０１４３】
【化４０】
2011016468.tif 000042
【０１４４】
水酸化カリウム（４．８６ｇ，８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍL）溶液に氷冷下２−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（ＲＥ６）（１０．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍL）懸濁溶液を加えた。反応混合物にジアセトキシヨードベンゼン（１０．２ｇ，３２ｍｍｏｌ）を５℃以下に保ちながら５分間で少しずつ加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させ１日間攪拌した。さらに室温でビスアセトキシヨードベンゼン（２．００ｇ，６.２ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌後、メタノールを減圧留去した。得られた濃縮残渣に水（１００ｍL）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣にジエチルエーテル（５０ｍL）を加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取し、ジエチルエーテル（５mＬ×２）で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物（ＲＥ８）（８．９９ｇ，７６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 2.00 (1H, dd, J = 4.6, 0.9 Hz), 2.44 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.12 (3H, s), 3.42 (3H, s), 4.02-4.08 (1H, m), 4.10-4.24 (2H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 11.9, 2.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.30 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz).【０１４５】
参考例９
化合物（ＲＥ９）：６−(オキシラン−２−イル)−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(Oxiran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１４６】
【化４１】
2011016468.tif 000043
【０１４７】
化合物（４−９−１）：（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-Bromoethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
２−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＲＥ６）（７００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と臭化リチウム（８７７ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍL）溶液を５０℃で1時間攪拌した。水（５０mＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍL）で抽出し、有機層にトルエン（４０ｍL）を加えて水（３０ｍL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで表記化合物（４−９−１）（５５１ｍｇ，定量的）を得た。【０１４８】
化合物（４−９−２）：６−エテニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-Ethenyl-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
化合物（４−９−１）とDBU（２．３ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水（５０mＬ）を加え、酢酸エチル（５０mＬ×２）で抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することで表記化合物（４−９−２）（３３４ｍｇ，８０％）を無色油状物として得た。【０１４９】
化合物（ＲＥ９）：６−(オキシラン−２−イル)−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(Oxiran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
化合物（４−９−２）（２５８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍL）溶液に室温でｍ−クロロ過安息香酸（６５％，３９３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和重曹水（３０ｍL）を加えてクロロホルム（２０mＬ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することで目的化合物（ＲＥ９）（２３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：7.86（d，J=２．３Hz, １Ｈ，Ａｒ），7.35（ｄｄ，J=2.3，8.6 Hz，１Ｈ，Ａｒ），６．９７（ｄ，J=8.6 Hz，１Ｈ，Ａｒ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），２．８５−２．７８（ｍ，３Ｈ）．【０１５０】
実施例１
化合物（５−1）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール  ベンゼンスルホネート（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol benzenesulfonate (salt)）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１５１】
【化４２】
2011016468.tif 000044
【０１５２】
化合物（５−１−１）：６−（２−{４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン−１−イル}エチル）−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン塩酸塩（ＲＥ１）（５２．０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を５％炭酸カリウム水溶液（３５０ｍＬ）に加え、トルエン（７００ｍＬ×３）で抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン（４８．１ｇ）を得た。次に、４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン（２．００ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、２−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＲＥ６）（２．０１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を７０〜８０℃で７時間攪拌した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を加えて、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することで、表記化合物（５−１−１）（３．０７ｇ，定量的）を得た。【０１５３】
化合物（５−１）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール  ベンゼンスルホネート（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol benzenesulfonate (salt)）
化合物（５−１−１）（５０２ｍｍｏｌ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍL）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をそのまま氷冷下１．５時間攪拌した。水（３０ｍL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル→クロロホルム／メタノール）で精製することで、表記化合物のフリーアミン（４１２ｍｇ）を得た。これをアセトン（１０ｍL）に溶解させ、室温でベンゼンスルホン酸・１水和物（１４０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。溶解を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテル（５０ｍL）を加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取し、ジエチルエーテル（５mＬ×２）で洗浄し、減圧乾燥することで目的化合物（５−１）（４２５ｍｇ，６４％）を白色粉末として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.53-2.22 (7H, m), 2.45 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.50-2.70 (2H, m), 2.88-3.23 (4H, m), 3.49 (3H, s), 3.52-3.69 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.17-4.29 (2H, m), 4.71 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.33-7.48 (5H, m), 7.86-7.95 (2H, m), 10.14 (1H, br s).【０１５４】
実施例２
化合物（５−２）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１５５】
【化４３】
2011016468.tif 000045
【０１５６】
化合物（５−２−１）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-on）
２−[２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノキシ]エタノール（１．７０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）（ＲＥ２）、２−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＲＥ６）（１．９８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．５７ｇ，１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を３．５時間加熱還流した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を加えて、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル→クロロホルム／メタノール）で精製することで、表記化合物（５−２−１）（２．２１ｇ，８３％）を無色油状物として得た。【０１５７】
化合物（５−２）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol）
化合物（５−２−１）（２．２０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０mＬ）溶液に、氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム（１７１ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をそのまま３０分間攪拌した。水（８０ｍL）を加えてゆっくり室温に昇温させてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで、目的化合物（５−２）（１．５４ｇ，７０％）を無色泡沫状固体として得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 1.25-1.42 (2H, m), 1.42-1.57 (1H, m), 1.59-1.70 (2H, m), 1.89-2.19 (4H, m), 2.50 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 2.92-3.06 (2H, m), 3.93-4.03 (2 H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.19-4.31 (2H, m), 4.76 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０１５８】
実施例３
化合物（５−３）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン  塩酸塩  （6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one hydrochloride）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１５９】
【化４４】
2011016468.tif 000046
【０１６０】
化合物（５−３−１）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−４，４−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-4,4-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-3-ol）
化合物（ＲＥ１）を実施例１と同様にしてフリー体とした４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン（３．００ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、２−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＲＥ８）（３．７５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５４ｇ，１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍL）懸濁溶液を３時間加熱還流した。室温まで冷却後、水（１００ｍL）を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで、表記化合物（５−３−１）（４．４６ｇ）を無色油状物として得た。【０１６１】
化合物（５−３）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン  塩酸塩  （6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one hydrochloride）
化合物（５−３−１）（４．４６ｇ，ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍL）に溶解させ、１Nの塩酸水溶液（１００ｍL）を室温で１０分間かけて滴下した。メタノールを減圧留去し、濃縮残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表記化合物のフリー体（３．８０ｇ）を得た。これをアセトン（４０ｍL）に溶解させて室温で１Nの塩化水素−ジエチルエーテル溶液（１０mＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣にアセトン（５０ｍL）を加え、混合溶液を５０℃で１時間攪拌後、ゆっくり室温まで冷却しながら１夜間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、アセトン（４mＬ×２）で洗浄後、ろ上物を減圧乾燥することで目的化合物（５−３）（３．６２ｇ，７１％）を白色粉末として得た。
融点：１５５−１６０℃（分解）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.38-1.64 (2H, m), 1.65-2.06 (3H, m), 2.65 and 2.50 (2H, d, J= 7.3 Hz), 2.77-2.95 (2H, m), 2.96-3.08(2H, m), 3.13-3.29 (2H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 3.69 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.12-4.27 (3H, m), 4.34-4.54 (2H, m), 6,01 and 6.03 (total 1H, d, J= 5.0 Hz), 6.73 (1H, d, J= 8.1), 6.94-7.08 (2H, m), 7.43-7.54 (2H, m), 7.67 and 7.71 (total 1H, d, J= 2.2 Hz), 10.06 and 10.18 (total 1H, br s)【０１６２】
実施例４
化合物（５−４）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１６３】
【化４５】
2011016468.tif 000047
【０１６４】
２−[２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノキシ]エタノール(ＲＥ２)（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、２−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート(ＲＥ８)（２６１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍL）懸濁溶液を２時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をメタノール（４ｍL）に溶解させ、室温で１Ｎの塩酸水溶液（２ｍL）を加えて、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで、表記目的化合物（５−４）（２２６ｍｇ，７０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 1.21-1.41 (2H, m), 1.42-1.72 (3H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.49 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.49-2.62 (2H, m), 2.71-2.85 (2H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.03-4.16 (1H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.54-4.69 (2H, m), 6.60-6.68 (1H, m), 6.68-6.74 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.67-7.70 (1H, m).【０１６５】
実施例５
化合物（５−５）：６−｛２−［４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-{2-[4-(4-Bromo-3-hydroxybenzyl)piperidin-1-yl]ethyl}-3-hydroxy-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１６６】
【化４６】
2011016468.tif 000048
【０１６７】
化合物（５−５−１）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−４，４−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(methoxymethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-4,4-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-3-ol）
４−［４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］ピペリジン(ＲＥ３)（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、２−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート(ＲＥ８)（１３０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（3mL）懸濁溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、水（５０ｍL）を加えてクロロホルムで抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで、表記化合物（５−５−１）（１３９ｍｇ，７９％）を淡黄色油状物として得た。【０１６８】
化合物（５−５）：６−｛２−［４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-{2-[4-(4-Bromo-3-hydroxybenzyl)piperidin-1-yl]ethyl}-3-hydroxy-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）
化合物（５−５−１）（１３９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の０．５Ｎの塩酸水溶液（２ｍL）と１，４−ジオキサン（２ｍL）の混合溶液を室温で４時間攪拌した。さらに１Ｎの塩酸水溶液（１ｍL）を加えて室温で３日間攪拌した。飽和重曹水を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで、目的化合物（５−５）（７１ｍｇ，６２％）を淡褐色泡沫状固体として得た。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 1.22-1.40 (2H, m), 1.45-1.58 (1H, m), 1.60-1.71 (1H, m), 1.89-2.02 (1H, m), 2.47 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.48-2.63 (2H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 2.89-3.06 (2H, m), 4.01-4.17 (1H, m), 4.54-4.68 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０１６９】
実施例６
化合物（５−６）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  塩酸塩（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-4H-chromen-4-one hydrochloride）【０１７０】
【化４７】
2011016468.tif 000049
【０１７１】
化合物（ＲＥ１）を実施例１と同様にしてフリー体とした４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン（２．５０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート(ＲＥ７)（３．１６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５３ｇ，１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍL）懸濁溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈して水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表記化合物のフリー体（２．７６ｇ）を黄色油状物として得た。これをジクロロメタン（３０ｍL）に溶解させて、室温で１Ｎの塩化水素−ジエチルエーテル溶液（１０mＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル（１００ｍL）を加えて懸濁させて、生じた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することで表記目的化合物（５−６）（２．１０ｇ，５１％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.42-1.66 (2H, m), 1.67-2.06 (3H, m), 2.66 and 2.53 (2H, d, J= 7.5 Hz), 2.78-2.98 (2H, m), 3.15-3.34 (4H, m), 3.47-3.60 (2H, m), 3.69 (2H, br t, J= 4.6 Hz), 4.18 (2H, br t, J= 4.6 Hz), 6.36 and 6.38 (1H, d, J= 5.9 Hz), 6.73 (1H, br d, J= 7.7 Hz), 6.98 (1H, br s), 7.48 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.61-7.79 (2H, m), 7.96 and 8.01 (1H, d, J= 2.0Hz), 8.31 and 8.33 (total 1H, d, J= 5.9 Hz), 10.33 and 10.22 (total 1H br s)【０１７２】
実施例７
化合物（５−７）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  塩酸塩（6-(2-{4-[4- Bromo -3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-4H-chromen-4-one hydrochloride）【０１７３】
【化４８】
2011016468.tif 000050
【０１７４】
２−[２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノキシ]エタノール(ＲＥ２)と２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（ＲＥ７）を用いて実施例６と同様にして製造した。
フリー塩基: 1H-NMR (300 MHz, CDCL3) δ: 1.20-1.43 (2H, m), 1.44-1.83 (3H, m), 1.89-2.09 (2H, m), 2.49 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.56-2.70 (2H, m), 2.85-3.08 (4H, m), 3.50 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０１７５】
実施例８
化合物（５−８）：６−｛２−［４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-{2-[4-(4-Bromo-3-hydroxybenzyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）【０１７６】
【化４９】
2011016468.tif 000051
【０１７７】
２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノール（ＲＥ４）（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、２−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート(ＲＥ６)（６１２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８９ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍL）とジメチルホルムアミド（２０ｍL）との懸濁溶液を５５−６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することで表記化合物の粗精製物を得た。これに少量の酢酸エチルを加えて生じた沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することで表記目的化合物（５−８）（３７ｍｇ，５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCL3) δ: 1.21-1.41 (2H, m), 1.48-1.67 (3H, m), 1.87-2.03 (2H, m), 2.47 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.50-2.60 (2H, m), 2.69-2.85 (4H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０１７８】
実施例９
化合物（５−９）：６−｛２−［４−（4−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-{2-[4-(4-Bromo-3-hydroxybenzyl)piperidin-1-yl]ethyl}-4H-chromen-4-one）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１７９】
【化５０】
2011016468.tif 000052
【０１８０】
化合物（５−９−１）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(methoxymethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-4H-chromen-4-one）
４−［４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］ピペリジン(ＲＥ３)（９６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート(ＲＥ７)（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍL）溶液を５５−６０℃で１夜間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより表記化合物（５−９−１）（４６ｍｇ，３３％）を黄色油状物として得た。【０１８１】
化合物（５−９）：６−｛２−［４−（4−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-{2-[4-(4-Bromo-3-hydroxybenzyl)piperidin-1-yl]ethyl}-4H-chromen-4-one）
化合物（５−９−１）（４６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の１０％塩化水素−メタノール溶液（５ｍL）を室温で４．５時間攪拌した。５％炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１，４ｍL）を加えて生じた沈殿をろ取し、減圧乾燥することで表記目的化合物（５−９）（３０ｍｇ，７１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.06-1.20 (2H, m), 1.34-1.47 (1H, m), 1.48-1.58 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.38 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.82-2.91 (4H, m), 3.33 (2H, t, J = 9.8 Hz), 6.33 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.9 Hz).【０１８２】
実施例１０
化合物（５−１０）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-2-hydroxy-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one）【０１８３】
【化５１】
2011016468.tif 000053
【０１８４】
６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  塩酸塩（５−６）（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍL）溶液に室温で２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３ｍL）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水を加えて硫酸水素ナトリウムでｐＨ３に調製後、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８に調製してクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、得られた濃縮残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）によって精製することで表記目的化合物（５−１０）（２７ｍｇ，４４％）を淡褐色泡沫状固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCL3) δ: 1.22-1.43 (2H, m), 1.44-1.59 (1H, m), 1.60-1.74 (2H, m), 1.90-2.09 (2H, m), 2.49 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.50-2.58 (2H, m), 2.64-3.09 (6H, m), 3.50 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.85 (1H, br s), 6.63 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０１８５】
実施例１１
化合物（５−１１）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン  塩酸塩（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}-1-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one hydrochloride）【０１８６】
【化５２】
2011016468.tif 000054
【０１８７】
化合物（ＲＥ１）を実施例１と同様にしてフリー体とした４−[４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル]ピペリジン（５８８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）と６−(オキシラン−２−イル)−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＲＥ９）（２２７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍL）溶液を８０℃で４．５日攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で精製し、得られた留分をさらに薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：２−プロパノール：トリエチルアミン＝１０：１：０．５）で精製することで表記化合物（１７５ｍｇ，２３％）を淡黄色油状物として得た。これをクロロホルム（１ｍL）に溶解させ、室温で１Ｎの塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍL）を加えた。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣にジエチルエーテル（４ｍL）およびアセトン（０．２ｍL）を加えて結晶化させ、溶媒を減圧留去することで表記目的化合物（５−１１）（２０２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, DMSO-d６） δ:９．５６（1H, s），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．５９（ｄｄ，J＝２．０，８．５Hz，１Ｈ，Ａｒ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ar），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ar），６．９７（brs，１H，Ar），６．７３（ｂｒｄ，J＝８．７Hz，１H，Ar），６．２６（d，J=３．５Hz，１H，OH），５．１１（ｂｒｓ，１H，CH），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６６−３．４８（ｍ，２H），３．３５（s，３H，CH3），３．１８−３．０９（ｍ，２H），３．０１−２．８５（ｍ，２H），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５３（brs，２H，CH2），１．８５−１．４２（ｍ，５H）．【０１８８】
参考例１０
化合物（４−１０）：［２−ブロモ−５−（｛１−［２−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）フェノキシ］アセティックアシッド  塩酸塩（[2-Bromo-5-({1-[2-(3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl)phenoxy]acetic acid hycrochloride）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１８９】
【化５３】
2011016468.tif 000055
【０１９０】
化合物（４−１０−１）：ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−５−（｛１−［２−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）フェノキシ］アセテート（tert-Butyl [2-bromo-5-({1-[2-(3-hydroxy-4,4-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl)phenoxy]acetate）
ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノキシ］アセテート（ＲＥ５）（４７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、２−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＲＥ８）（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍL）懸濁溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水（２０ｍL）を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで、表記化合物（４−１０−１）（６３９ｍｇ，８４％）を無色泡沫状固体として得た。【０１９１】
化合物（４−１０−２）：ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−５−（｛１−［２−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）フェノキシ］アセテート（tert-Butyl [2-bromo-5-({1-[2-(3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl)phenoxy]acetate）
化合物（４−１０−１）（５８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０mＬ）および水（２０ｍL）混合溶液に室温でｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。飽和重曹水を加えて中和し、クロロホルムで抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで、表記化合物（４−１０−２）（４８５ｍｇ，７７％）を淡黄色油状物として得た。【０１９２】
化合物（４−１０）：［２−ブロモ−５−（｛１−［２−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）フェノキシ］アセティックアシッド  塩酸塩（[2-Bromo-5-({1-[2-(3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl)phenoxy]acetic acid hycrochloride）
化合物（４−１０−２）（１００ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の４Ｎの塩化水素−１，４−ジオキサン（２ｍL）溶液を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍL）を加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍL）で洗浄後、減圧乾燥することで表記目的化合物（４−１０）（８８ｍｇ，９１％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:1.36-1.62 (2H, m), 1.63-1.85 (3H, m), 2.37-2.67 (2H, m), 2.72-3.86 (7H, m), 4.10-4.29 (1H, m), 4.33-4.56 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.90-6.12 (1H, m), 6.67-6.92 (2H, m), 6.96-7.09 (1H, m), 7.40-7.56 (2H, m), 7.60-7.76 (1H, m), 10.05 (1H, br s), 13.12 (1H, br s).【０１９３】
参考例１１
化合物（４−１１）：［２−ブロモ−５−（｛１−［２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）フェノキシ］アセティックアシッド  塩酸塩（[2-Bromo-5-({1-[2-(4-oxo-4H-chromen-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl)phenoxy]acetic acid hydrochloride）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１９４】
【化５４】
2011016468.tif 000056
【０１９５】
化合物（４−１１−１）：ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−５−（｛１−［２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）フェノキシ］アセテート（tert-Butyl [2-bromo-5-({1-[2-(4-oxo-4H-chromen-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl)phenoxy]acetate
ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノキシ］アセテート（８００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）(ＲＥ５)、２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（ＲＥ７）（８４４ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６７６ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍL）懸濁溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水（３０ｍL）を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで、表記化合物（４−１１−１）（６４３ｍｇ，４７％）を無色泡沫状固体として得た。【０１９６】
化合物（４−１１）：［２−ブロモ−５−（｛１−［２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）フェノキシ］アセティックアシッド塩酸塩（[2-Bromo-5-({1-[2-(4-oxo-4H-chromen-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl)phenoxy]acetic acid hydrochloride）
化合物（４−１１−１）（６４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の４Ｎの塩化水素−１，４−ジオキサン（１０ｍL）溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えて懸濁させ、溶媒をデカンテーションして除き、得られた沈殿を減圧乾燥することで表記目的化合物（４−１１）（５７１ｍｇ，９２％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.41-1.64 (2H, m), 1.66-1.86 (3H, m), 2.43-2.59 (2H, m), 2.77-2.97 (2H, m), 3.17-3.34 (4H, m), 3.46-3.61 (2H, m), 4.80 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.85 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.9 Hz).【０１９７】
実施例１２
化合物（５−１２）：（＋）−６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール  ベンゼンスルホネート（(+)-6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol benzenesulfonate (salt)）
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０１９８】
【化５５】
2011016468.tif 000057
（式中、不斉炭素が＊で示される化合物は光学活性体であることを示す）【０１９９】
化合物（５−１２−１）：（＋）−６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オールおよび、
化合物（５−１２−２）：（−）−６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール
化合物（５−１−１）を、液体カラムクロマトグラフィー（条件は下記参照）を用いて分離し、より短い保持時間で溶出する低親和性光学異性体（５−１２−１）および、引き続いて溶出する高親和性光学異性体（５−１２−２）をいずれも淡褐色油状物として得た。
液体カラムクロマトグラフィー条件を以下に記す。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ  
５ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ
移動相：  メタノール：ジエチルアミン＝１００：０．１（ｖ／ｖ）
流速：３５ｍＬ／分
温度：４０℃
観測ＵＶ波長：２７９ｎｍ【０２００】
化合物（５−１２−１）および化合物（５−１２−２）は、以下に記すＨＰＬＣ分析条件によって、いずれも光学純度９９％以上であることを確認した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ
４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ
移動相：０．１％（ｖ／ｖ）ジエチルアミン−２−プロパノール：０．１％（ｖ／ｖ）ジエチルアミン−ｎ−ヘキサン＝５０：５０
流速：１ｍＬ／分
温度：２５℃
観測ＵＶ波長：２３０ｎｍ
化合物（５−１２−１）：保持時間８．５７分
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.23-1.40 (2H, m), 1.42-1.56 (1H, m), 1.57-1.67 (2H, m), 1.87-2.17 (4H, m), 2.46-2.55 (2H, m), 2.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.68-2.76 (2H, m), 2.86-3.01 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.22-4.27 (2H, m), 4.76 (1H, br t, J = 3.3 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz).
比旋光度：［α］Ｄ２６  ＋８．８（ｃ．１．００，ＣＨＣｌ３）
化合物（５−１２−２）：保持時間１３．１４分
比旋光度：［α］Ｄ２６  −９．１（ｃ．１．０６，ＣＨＣｌ３）【０２０１】
化合物（５−１２）：（＋）−６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール  ベンゼンスルホネート（(+)-6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol benzenesulfonate (salt)）
化合物（５−１２−１）（２．５０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に室温でベンゼンスルホン酸・１水和物（８８１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を５分間で滴下し、混合溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に少量のジエチルエーテルを加えて、デカンテーションすることで表記化合物（５−１２）の粗生成物を得た。これをアセトン（３０ｍＬ）中、室温で３０分間攪拌後、固形物をろ取し、アセトン（３ｍＬ×２）で洗浄し、減圧乾燥することで表記化合物（５−１２）（３．１１ｇ，９５％）を白色粉末として得た。
比旋光度：［α］Ｄ２５  ＋１２．６  （ｃ．１．０２，ＣＨＣｌ３）【０２０２】
実施例１３
化合物（５−１３）：（−）−６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール  ベンゼンスルホネート（(-)-6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol benzenesulfonate (salt)）【０２０３】
【化５６】
2011016468.tif 000058
（＊は前述と同義を表す）【０２０４】
実施例１２で得られた化合物（５−１２−２）を用いて、実施例１２と同様にして表記化合物（５−１３）を白色粉末として得た。
比旋光度：［α］Ｄ２５  −１２．２  （ｃ．１．０３，ＣＨＣｌ３）【０２０５】
実施例１４
化合物（５−１４）：６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−1−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（6-(2-{4-[4-Bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzyl]piperidin-1-yl}ethyl)-3-hydroxy-4H-chromen-4-one）【０２０６】
【化５７】
2011016468.tif 000059
【０２０７】
化合物（５−３）（１００ｍｇ）を飽和重曹水に加えて、混合溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（５−３）のフリー塩基（１０２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。化合物（５−３）のフリー塩基（１９ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に室温で三酸化硫黄・ピリジン錯体（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４→９０：１０）で精製することで表記化合物（５−１４）（１１ｍｇ，５９％）を黄色泡状固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.41 (2H, m), 1.33-1.50 (1H, m), 1.50-1.62 (2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.49 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.60-2.67 (2H, m), 2.87-3.05 (4H, m), 3.50 (3H, s), 3.81 (2H, t like, J = 4.9 Hz), 4.17 (2H, t like, J = 4.9 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.33-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.97 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０２０８】
実施例１５
化合物（５−１５）：６−｛２−［４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール  （6-{2-[4-(4-Bromo-3-hydroxybenzyl)piperidin-1-yl]ethyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol）【０２０９】
【化５８】
2011016468.tif 000060
【０２１０】
化合物（５−８）（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷冷下３０分間攪拌後、室温で４５分間攪拌した。引き続き、メタノール（３ｍＬ）を加えて氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。水（１ｍＬ）を加え、メタノールを減圧留去し、濃縮残渣に水（２ｍＬ）を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで表記化合物（５−１５）（６０ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.71 (5H, m), 1.88-2.19 (4H, m), 2.46-2.55 (4H, m), 2.73 (2H, m), 2.98 (2H, d, J = 11.6 Hz), 4.23 (2H, m), 4.76 (1H, t, J = 3.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０２１１】
参考例１２
化合物（４−１２）：［２−ブロモ−５−（ピペリジン−4−イルメチル）フェノキシ］アセティック  アシッド  塩酸塩  ([2-Bromo-5-(piperidin-4-ylmethyl)phenoxy]acetic acid hydrochloride)【０２１２】
【化５９】
2011016468.tif 000061
【０２１３】
化合物（４−５−２）（２１５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、室温で４Ｎの塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に加え、反応混合物を４０℃で４時間攪拌後、室温で１夜間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に少量のアセトンを加えて生じた固体をろ取し、減圧乾燥することによって表記化合物（４−１２）（１５２ｍｇ，９４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.65-1.83 (3H, m), 2.49 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.73-2.83 (2H, m), 3.16-3.25 (2H, m), 4.79 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.61 and 8.84 (total 2H, br s), 13.13 (1H, br s).【０２１４】
参考例１３
化合物（４−１３）：ソジウム  ［２−ブロモ−５−（｛１−［２−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル］ピペリジン‐４−イル｝メチル）フェノキシ］アセテート  (Sodium [2-bromo-5-({1-[2-(4-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl)phenoxy]acetate)
下記の製造方法に従い合成した。
製造方法【０２１５】
【化６０】
2011016468.tif 000062
【０２１６】
化合物（４−１３−１）：ｅｒｔ−ブチル  ［２−ブロモ−５−（｛１−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）フェノキシ］アセテート  (tert-Butyl [2-bromo-5-({1-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl)phenoxy]acetate)
化合物（ＲＥ５）（２．３０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、化合物（ＲＥ６）（１．９７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５７ｇ，１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を５５−６０℃で１９．５時間攪拌した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を加えて、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することで化合物（４−１３−１）（３．５１ｇ，定量的）を得た。【０２１７】
化合物（４−１３−２）：［２−ブロモ−５−（｛１−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）フェノキシ］アセティックアシッド  塩酸塩  （[2-Bromo-5-({1-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl)phenoxy]acetic acid hydrochloride）
化合物（４−１３−１）（３．５０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）に４Ｎの塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にアセトン（３５ｍＬ）を加えて生じた沈殿をろ取し、アセトン（５ｍＬ×２）で洗浄することで化合物（４−１３−２）の粗生成物（２．３４ｇ）を得た。これをアセトン（５０ｍＬ）に加えて、混合溶液を１時間加熱還流後、１．５時間で室温までゆっくり冷却し、２０℃で１時間攪拌後、沈殿物をろ取し、アセトン（５ｍＬ×２）で洗浄することで化合物（４−１３−２）（２．２０ｇ，６０％）を白色粉末として得た。【０２１８】
化合物（４−１３）：ソジウム  ［２−ブロモ−５−（｛１−［２−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル］ピペリジン‐４−イル｝メチル）フェノキシ］アセテート  （Sodium [2-bromo-5-({1-[2-(4-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl)phenoxy]acetate）
化合物（４−１３−２）（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３．５時間攪拌後、水（０．５ｍＬ）を加えて室温で３日間攪拌した。メタノールを減圧留去し、得られた濃縮残渣にエタノール（１０ｍＬ×２）を加えて濃縮し、得られた固形物に室温でエタノール（３ｍＬ）を加えて塩をろ別し、ろ液を濃縮することで表記化合物（４−１３）（１８ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.05-1.25 (2H, m), 1.30-1.45 (1H, m), 1.45-1.58 (2H, m), 1.75-2.00 (4H, m), 2.33-2.45 (4H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 4.09-4.14 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.50-4.60 (1H, m), 5.33 (1H, br s), 6.53-6.59 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０２１９】
参考例１４
化合物（ＲＥ１０）：２−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート  （2-(3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate）【０２２０】
【化６１】
2011016468.tif 000063
【０２２１】
化合物（ＲＥ８）（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に室温で１Ｎの塩酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣にｎ−ヘキサン（２ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、生じた沈殿をろ取し、減圧乾燥することで表記化合物（ＲＥ１０）（３１４ｍｇ，８６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.44 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.5, 9.9 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.59 (1H, ddd, J = 12.7, 6.4, 2.0 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 9.9, 6.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz).【０２２２】
参考例１５
化合物（ＲＥ１１）：２−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート  （2-(3-Hydroxy-4-oxo-4H-chromen-6-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate）【０２２３】
【化６２】
2011016468.tif 000064
【０２２４】
化合物（ＲＥ１０）（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９２２μＬ，６．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液に室温で三酸化硫黄・ピリジン錯体（５２７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。５％硫酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にｎ−ヘキサン（２ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、生じた沈殿をろ取し、ろ上物をｎ−ヘキサン（０．５ｍＬ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合溶液で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物（ＲＥ１１）（１４５ｍｇ，４８％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.13 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s).【０２２５】
試験例１
ヒトセロトニン再取り込み阻害作用を評価するための［３Ｈ］シタロプラム結合を用いたスクリーニング試験【０２２６】
１−１  使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニントランスポーター（ｈ−ＳＥＲＴ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ２インキュベーター中で、１０％ＦＣＳ、５００μｇ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン−１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンを含むＦ１２（すべてＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製）にて培養し、ＳＥＲＴ  バッファー（１２０ｍＭ  ＮａＣｌおよび５ｍＭ  ＫＣｌを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４））にて剥離・採取した細胞をテフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（５０，０００×ｇ、３０ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量のＳＥＲＴ  バッファーに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用いて、Ｄｙｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）により定量した。【０２２７】
１−２  受容体結合実験
［３Ｈ］シタロプラム結合の測定はＯｗｅｎｓらの方法［Owens M. J. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322(1997)］に準じて行った。すなわち、ＳＥＲＴバッファーで希釈した［３Ｈ］シタロプラム（最終濃度約２ｎＭ）５０μｌ、ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ膜標品（蛋白量として４０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μｌ、およびＤＭＳＯに溶解した被験薬溶液１μｌを加え全量を２００μｌとした。この液を室温で６０分間反応させた後、０．０５％ポリエチレンイミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙をＳＥＲＴ  バッファー２５０μｌで２回洗浄した後、ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製）４ｍｌ入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。［３Ｈ］シタロプラムの非特異的結合は１μＭ  クロミプラミン存在下での結合量とした。
ＩＣ５０値をＨｉｌｌ解析［Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910)参照］により算出し、ｈ−ＳＥＲＴ結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は、式：
ｈ−ＳＥＲＴ結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
［Ｓは添加した［３Ｈ］シタロプラム濃度を示す。また、Ｋｄ値は［３Ｈ］シタロプラムの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値（２．１６ｎＭ）を用いた。］
によって算出した。ｈ−ＳＥＲＴ結合阻害定数Ｋｉ値の数値が小さいほど、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が高いことを意味する。【０２２８】
試験例２
ヒトセロトニン１Ａ受容体に対する親和性を評価するための［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合試験【０２２９】
２−１  使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニン１Ａ受容体（ｈ−５−ＨＴ１Ａ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−５−ＨＴ１Ａ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ２インキュベーター中で、１０％ＦＣＳ、５００μｇ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン−１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンを含むＦ１２（すべてＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製）にて培養し、膜標品はＹａｂｕｕｃｈｉらの方法３）に従って調製した。すなわち、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）にて剥離・採取した細胞を、テフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（４８，０００×ｇ、２０ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用いて、Ｄｙｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）により定量した。【０２３０】
２−２  受容体結合実験
実験はＹａｂｕｕｃｈｉらの方法［Yabuuchi K. et al., Biogenic Amines, 18, 319-328 (2004)］に準じて実施した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）、４ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む緩衝液中に、［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（最終濃度０．５ｎＭ）を５０μｌ、被検薬溶液を１μｌ、ｈ−５−ＨＴ１Ａ／ＣＨＯ膜標品（蛋白質量として２５μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μｌを加え、全量２００μｌの反応液を用いて測定した。反応液を室温で３０分間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引濾過した。ガラス繊維濾紙を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）２５０μｌで２回洗浄した後、ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）４ｍｌ入りのカウンティングバイヤルに添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１０μＭ  ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での結合量とした。
ＩＣ５０値をＨｉｌｌ解析［Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910)参照］により算出し、ｈ−５−ＨＴ１Ａ結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は、式：
ｈ−５−ＨＴ１Ａ結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
［Ｓは添加した［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値（１．２８ｎＭ）を用いた。］
によって算出した。ｈ−５−ＨＴ１Ａ結合阻害定数Ｋｉ値の数値が小さいほど、ヒトセロトニン１Ａ受容体に対する親和性が高いことを意味する。【０２３１】
実施例および参考例で得た本発明の化合物、参考化合物および中間体化合物について、上記の試験例１および２の試験を行い、結果を表１に示した。これらの試験結果から、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩が、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用とヒト５−ＨＴ１Ａ受容体に対する結合親和性を併せ持つだけでなく、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が高いことが明らかとなった。【０２３２】
【表１】
2011016468.tif 000065
【０２３３】
試験例３
ＣＹＰ２Ｄ６阻害スクリーニング試験【０２３４】
３−１  材料
ブフラロール（Ｂｕｆｕｒａｌｏｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）はＴｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．より、Ｐｏｏｌｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｌｉｖｅｒ  ＭｉｃｒｏｓｏｍｅｓはＸｅｎｏｔｅｃｈ，ＬＬＣより購入した。【０２３５】
３−２−１  ０．５Ｍリン酸カリウムＢｕｆｆｅｒ（ｐＨ  ７．４）の調製
０．５Ｍリン酸一カリウム溶液  １５０ｍＬと０．５Ｍ  リン酸二カリウム溶液  ７００ｍＬを混合してｐＨ７．４に調整した。【０２３６】
３−２−２  １６５ｍＭ塩化マグネシウム溶液の調製
塩化マグネシウム六水和物、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  ３．３５ｇ／１００ｍＬになるよう純水に溶解した。【０２３７】
３−２−３  ヒト肝ミクロソーム溶液の調製
Ｐｏｏｌｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ（２０ｍｇ／ｍｌ）１５０μＬ、０．５Ｍ  リン酸カリウムバッファー１２ｍＬ、１６５  ｍＭ  塩化マグネシウム溶液１．２ｍＬおよび純水３４．６５ｍＬを混合して調製した。【０２３８】
３−２−４  １３ｍＭβ−ＮＡＤＰＨ溶液の調製
β−ＮＡＤＰＨを１１．７５ｍｇ／ｍＬになるよう純水に溶解し調製した。【０２３９】
３−２−５  基質溶液の調製
ブフラロールを１．０ｍＭとなるようＤＭＳＯで溶解した後、純水で２０倍に希釈した。【０２４０】
３−３  実験方法
１．  被検薬物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液をＤＭＳＯで５倍ずつ４段階希釈し、１０、２、０．４、０．０８ｍＭのＤＭＳＯ溶液を調製した。
２．  １．の被検薬物溶液およびＤＭＳＯをヒト肝ミクロソーム溶液で１６０倍に希釈し、８０μＬずつマイクロプレートに分注した。
３．  ２．に基質溶液１０μＬおよびβ−ＮＡＤＰＨ溶液１０μＬを添加し、３７℃で１０ｍｉｎインキュベートした。
４．  メタノール３００μＬを添加し、反応を停止させた。
５．  反応混合物をフィルターろ過し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて分析を行った。【０２４１】
３−４  定量および計算
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて１´−ヒドロキシブフラロールの生成量を定量し、これを各ウェルにおけるＣＹＰ２Ｄ６の活性値とした。被検薬物としてＤＭＳＯを用いたウェルの活性と比較し、各サンプル添加群の残存活性を求め、被検薬物濃度よりＣＹＰ２Ｄ６阻害のＩＣ５０値を求めた。ＩＣ５０値は残存活性５０％をはさむ２点を結ぶ直線より算出した。ＣＹＰ２Ｄ６阻害のＩＣ５０値の数値が大きいほど、ＣＹＰ２Ｄ６阻害が弱いことを意味する。【０２４２】
試験例４
ヒト肝ミクロソーム代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６寄与率スクリーニング試験【０２４３】
終濃度として３ｍＭのＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母工業製）、１ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ，ＬＬＣ製）および１μＭの被験物質を含む０．２ｍＬの５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を３７℃の水浴上で加温することにより代謝反応を行った。１５分または３０分反応した後、反応液の３倍容のメタノールを添加して攪拌することにより反応を停止させた。この反応液を遠心分離して蛋白を沈殿させた後、上清を採取しＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。結果の解析は以下の通り実施した。
被験物質の定量を行い、その残存量の経時変化を対数プロットしその傾きより代謝速度を算出した。
反応溶液に終濃度４μＭのキニジンを添加しなかった場合の代謝速度に対する添加した場合の代謝速度の割合をＣＹＰ２Ｄ６以外の酵素の寄与率とし、その残りをＣＹＰ２Ｄ６の寄与率とした。すなわち、式：
寄与率（％）＝｛１−（代謝速度［キニジン添加有］／代謝速度［キニジン添加なし］）｝×１００
によって算出した。ＣＹＰ２Ｄ６の寄与率の数値が小さいほど、ＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さいことを意味する。【０２４４】
実施例で得た本発明の化合物について、試験例３および４の試験を行い、結果を表２に示した。これらの試験結果から、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩については、ＣＹＰ２Ｄ６阻害が弱く、また代謝におけるＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さいことが明らかとなった。【０２４５】
【表２】
2011016468.tif 000066
「N.T.」は未実施を表す。
）ヒトミクロソーム代謝に対して比較的安定であるため、参考値である。
＊）ヒトミクロソーム代謝に対して安定であるため、本試験ではＣＹＰ２Ｄ６の
寄与率は判定不能であった。
【０２４６】
製剤例１
錠剤の製造
６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５ｇ）、乳糖（８０ｇ）、コーンスターチ（３０ｇ）、結晶セルロース（２５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｇ）、軽質無水ケイ酸（０.７ｇ）を、常法により混合、造粒し、さらにステアリン酸マグネシウム（１.３ｇ）を混合し、１錠あたり１４５ｍｇで打錠し、１０００錠を製する。【０２４７】
製剤例２
散剤の製造
６−（２−｛４−［４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１０ｇ）、乳糖（９６０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｇ）及び軽質無水ケイ酸（５ｇ）を、常法により混合した後、散剤に製する。
【産業上の利用可能性】
【０２４８】
式（１）で表される本発明の化合物及びその薬学上許容される塩は、ベンゼン環部分の３位が水酸基、２−メトキシエトキシ基または２−ヒドロキシエトキシ基で置換されているジ置換ベンジル基を有し、且つ水酸基および／またはオキソ基で置換された２−（クロマン−６−イル）エチル基または２−（４Ｈ−クロメン−６−イル）エチル基をピペリジンの１位に有する、という化学構造上の特徴を有する。そして、本発明の化合物及びその薬学上許容される塩は、セロトニン１Ａ受容体に対する親和性を併せ持ち、ヒトセロトニン再取り込み阻害活性が向上し、ヒトチトクロームＰ４５０分子種の一つであるＣＹＰ２Ｄ６に対する阻害作用が弱く、もしくはヒトにおける薬物代謝においてＣＹＰ２Ｄ６の寄与が小さな、新しいセロトニン再取り込み阻害剤であることから、例えばうつ病や不安（不安障害）などの疾患に対し、治療効果に優れ安全性の高い治療薬または予防薬として使用しうる。
【国際調査報告】
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