(57)【要約】  本発明は、磁性試薬、磁性試薬キット、磁性担体処理方法およびその処理装置に関し、迅速かつ効率的にナノサイズを含む微小な粒径の磁性担体を効率よく処理することを目的としてなされたものである。  磁場を受けて磁化可能であって、液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体と、磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能でかつ前記液の移動または磁場により液中を移動可能に形成され前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子と、を有するように構成する。
2011059076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁場を受けて磁化可能であって液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体と、磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記液の移動または磁場により液中で移動可能に形成され前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子と、を有する磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項２】
前記処理促進用磁性体粒子の粒径は前記磁性担体の粒径よりも大きく形成された請求項１に記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項３】
前記処理促進用磁性体粒子の粒径は、0.001mmから5mmの大きさであり、前記磁性担体の粒径は、数nmから数10μmである請求項１または請求項２に記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項４】
前記処理促進用磁性体粒子の磁化率は前記磁性担体の磁化率よりも常温において大きい請求項２または請求項３に記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項５】
前記処理促進用磁性体粒子は強磁性体を有し、前記磁性担体は常磁性体または超常磁性体を有する請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項６】
前記処理促進用磁性体粒子は、前記磁性担体と異なる大きさまたは異なる素材で形成され、所定の化学物質または生体と結合可能である請求項１に記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項７】
前記磁性担体は、１または複数の液収容部をもつカートリッジ容器の１の液収容部内に収容され、前記処理促進用磁性体粒子は、前記カートリッジ容器の前記１の液収容部内または他の液収容部内に収容されて、１または複数の液収容部の開口部が穿孔可能な薄膜で密閉された請求項１乃至請求項６に記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項８】
前記磁性担体は、１または複数の液収容部をもつカートリッジ容器の少なくとも１の液収容部内に収容され、該液収容部の開口部が穿孔可能な薄膜で密閉され、前記処理促進用磁性体粒子は、液の移動または外部より及ぼした磁場によって移動可能となるように液の吸引または吐出が可能で前記液収容部内に挿入可能な口部をもつ処理促進用磁性体粒子封入流管内に封入された請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の磁性試薬キット。
【請求項９】
所定の化学物質または生体からなる標的を含有する液と、磁場を受けて磁化可能であって液中の前記標的と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体、および磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能でかつ液の移動または磁場により液中で移動可能に形成され前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子とを接触させる接触工程と、磁場を及ぼして前記処理促進用磁性体粒子および前記磁性担体を磁化させて前記磁性担体または前記処理促進用磁性体粒子を前記処理促進用磁性体粒子の表面に吸着させるとともに、該磁性担体および前記処理促進用磁性体粒子を所定捕獲領域に直接的または間接的に吸着させることで磁性担体を捕獲させる捕獲工程とを、有する磁性担体処理方法。
【請求項１０】
前記磁場を除去した状態で、捕獲した前記磁性担体を含有する液体について攪拌または振盪することで前記磁性担体を液中に再懸濁する再懸濁工程をさらに有する請求項９に記載の磁性担体処理方法。
【請求項１１】
前記処理促進用磁性体粒子の前記粒径は、前記磁性担体の前記粒径よりも大きく形成された請求項９に記載の磁性担体処理方法。
【請求項１２】
前記処理促進用磁性体粒子の磁化率は前記磁性担体の磁化率よりも常温において大きく形成された請求項９乃至請求項１１に記載の磁性担体処理方法。
【請求項１３】
磁場を受けて磁化可能であって液中の標的と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径を持つ複数の磁性担体、または磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能でかつ液の移動または磁場により液中で移動可能に形成され前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子を少なくとも含有する液の吸引および吐出を行なう１または２以上のチップまたは前記液を収容した１または２以上の液収容部を仕切るように前記磁性担体または前記処理促進用磁性体粒子を展開させて粒子層を形成する粒子層形成工程と、少なくとも所定の化学物質または生体からなる標的を含有する液を、前記粒子層を通過するように移動させる通過工程とを有する磁性担体処理方法。
【請求項１４】
所定の化学物質または生体からなる標的を含有する液、磁場を受けて磁化可能であって前記液中の標的と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の前記磁性担体を含有する液、および磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能でかつ液の移動または磁場により液中で移動可能に形成された前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の前記処理促進用磁性体粒子を含有する液の中から選択された少なくとも2種類の液の混合液を1または2以上のチップに導入しまたは1もしくは2以上の液収容部に収容する混合工程と、前記混合液を導入した前記チップまたは収容した前記液収容部に接近させた磁石の磁極を変向用磁場を及ぼして変向させることで、前記磁性担体または前記処理促進用磁性体粒子を液中で変動させる変動工程と、を有する磁性担体処理方法。
【請求項１５】
各種試薬を収容可能な１または２以上の液収容部を有する容器と、気体の吸引吐出を行なう１または２以上のノズルが設けられたノズルヘッドと、前記ノズルに着脱可能に装着され、先端が前記液収容部内に挿入可能に設けられた１または２以上のチップと、前記ノズルヘッドと前記容器との間を相対的に移動可能とする移動機構と、前記ノズルに装着されたチップまたは前記液収容部の内の少なくとも１の内部に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な磁力手段とを有し、前記液収容部の内の少なくとも１には、前記チップによって吸引吐出可能であって、磁場を受けて磁化可能であり液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体を収容し、磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子を、前記液収容部の少なくとも１に前記チップによって吸引吐出可能であって前記液の移動または磁場により液中で移動可能となるように収容し、または前記チップの少なくとも１に液の移動または磁場により液中で移動可能となるように封入した磁性担体処理装置。
【請求項１６】
前記ノズルヘッドに設けられた前記ノズルに装着可能な１または２以上の穿孔用チップをさらに有し、前記容器の各液収容部は、前記ノズルに装着された該穿孔用チップにより穿孔可能な薄膜で密閉された請求項１５に記載の磁性担体処理装置。
【請求項１７】
前記処理促進用磁性体粒子の前記粒径は、前記磁性担体の前記粒径よりも大きい請求項１５に記載の磁性担体処理装置。
【請求項１８】
前記処理促進用磁性体粒子の磁化率は前記磁性担体の磁化率よりも常温において大きい、請求項１５または請求項１７のいずれかに記載の磁性担体処理装置。
【請求項１９】
各種試薬を収容可能な１または２以上の液収容部を有する容器と、気体の吸引吐出を行なう１または２以上のノズルが設けられたノズルヘッドと、前記ノズルに着脱可能に装着され、先端が前記液収容部内に挿入可能に設けられた１または２以上のチップと、前記ノズルヘッドと前記容器との間を相対的に移動可能とする移動機構と、前記ノズルに装着されたチップまたは前記液収容部の内の少なくとも１の内部に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な磁力手段とを有し、前記液収容部の内の少なくとも１には、前記チップによって吸引吐出可能であって、磁場を受けて磁化可能であり液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体、または磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進し、前記チップによって吸引吐出可能であって前記液の移動または磁場により液中で移動可能となる複数の処理促進用磁性体粒子を収容し、前記磁力手段は、前記チップまたは液収容部に対し相対的に移動可能に設けられ、前記ノズルに装着された前記各チップまたは前記各液収容部の内部に一斉に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な１組の対応する複数の磁石は、前記各チップまたは各液収容部に接近した際には各組ごとに少なくとも２個の磁石の相異なる磁極が前記各チップまたは液収容部を挟んで向き合うように配列された磁石配列部材を有する磁性担体処理装置。
【請求項２０】
各種試薬を収容可能な１または２以上の液収容部を有する容器と、気体の吸引吐出を行なう１または２以上のノズルが設けられたノズルヘッドと、前記ノズルに着脱可能に装着され、先端が前記液収容部内に挿入可能に設けられた１または２以上のチップと、前記ノズルヘッドと前記容器との間を相対的に移動可能とする移動機構と、前記ノズルに装着されたチップまたは前記液収容部の内の少なくとも１の内部に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な磁力手段とを有し、前記液収容部の内の少なくとも１には、前記チップによって吸引吐出可能であって、磁場を受けて磁化可能であり液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体、または磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進し、前記チップによって吸引吐出可能であって前記液の移動または磁場により液中で移動可能となる複数の処理促進用磁性体粒子を収容し、前記磁力手段は、前記チップまたは液収容部に対し相対的に移動可能に設けられ、前記ノズルに装着された前記各チップまたは前記各液収容部の内部に一斉に磁場を及ぼしかつ除去することが可能であって、１の前記チップまたは前記液収容部ごとに１組の対応する１または複数の磁石が、その磁極が変向可能となるように支持された磁石配列部材と、変向用磁場を及ぼすことによって前記各磁石の磁極を変向することが可能な磁極変向器とを有する磁性担体処理装置磁性担体処理装置。
【請求項２１】
前記各磁石は回転体状に形成され、前記磁石配列部材は、前記各組の対応する複数の前記各磁石が回転により略定位置で連鎖的に変向可能となるように所定間隔を空けて１列状に配列された１または２群の磁石群を有し、前記磁極変向器は、各磁石群の先端の磁石が前記チップまたは液収容部に接近するように前記磁石配列部材を移動させた際に、前記各群の後端の磁石の磁極を変向用磁場を及ぼして変向させることによって、先端の磁石の磁極を変向させて前記チップまたは液収容部に及ぼす磁場を変動させる電磁石を有する請求項２０に記載の磁性担体処理装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁性試薬、磁性試薬キット、磁性担体処理方法およびその処理装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、核酸、蛋白質、糖鎖等の高分子化合物の解析、処理等において、固相表面積をより拡大してより高い反応性を目指して、より微小化されたナノサイズを含むような微小な粒径の磁性体を用いるようになった。また、細胞、細菌等のマイクロサイズの生体についても、ある種のレセプターをもつ微小な粒径の磁性体を用いて生体の表面と効率よく結合させて生体を覆うことができる。このように微小な粒径の磁性体を標的である高分子化合物や生体を含有する溶液中に混合、懸濁させて、標的である高分子や生体の検出、分離、単離、抽出等の処理を、通常のマイクロサイズ（1から数100μm）の磁性体粒子を用いる処理に比較して、より効率的に行なうことができることになる。【０００３】
このような微小な粒径の磁性体を外部磁場により容易かつ迅速に回収することで、遠心分離やろ過といった工程を必要とせずに、磁性体を回収する磁石を備えた自動化システムを利用することができれば、ゲノミクス分野では、ＤＮＡやｍＲＮＡの単離、生成、プロテオミクス分野では、タンパク質やペプチドの単離、生成、タンパク質間相互作用の解析、医療分野では薬剤ターゲッティング、病原性ウィルスの検出等幅広い分野でその利益が大きい。特に、核酸抽出、ペプチド抽出、イムノアッセイといった部門での利益が期待されている。【０００４】
しかしながら、磁性体の粒径が微小化すると、帯びる磁気モーメントおよび通る磁束が小さくなる。そのために、磁性体の分離や捕獲に必要な時間が一層かかるようになり処理時間が長引き、短時間では完全な分離を行なう処理が困難になるおそれがあるという問題点を有していた。例えば、分注チップ内に磁場を及ぼし吸引吐出の際にその内壁に磁性体を吸着させて分離する場合には、磁性体を通る磁束が小さいために吸引吐出速度を落とす必要があり、処理時間がかかるおそれがあった。また試薬液等を吸引する際に、吸着した筈の微小な粒径の磁性体が分注チップから流れ出てしまうおそれがあった。一方、強力な磁石で強い磁場を及ぼして磁性体を吸着させようとすると、粒径が微小化すればするほど、より強固にペレット状に凝集し、再懸濁の時間がより一層かかるおそれがあるという問題点を有していた。【０００５】
なお、これらの点を改良するために、温度によって応答性を示す高分子組成物として、水溶液の状態で上限臨界溶液温度を示す高分子を、粒径が100nmから200nm程度の磁性体粒子に固定化した温度応答性磁性体粒子を用いることが行なわれている（特許文献１）。そこでは該温度応答性磁性体粒子の水溶液を加熱して、その温度を上限臨界溶液温度以下にして、該温度応答性磁性体粒子を凝集させた上で、磁力を及ぼして回収するものである。この場合には、該粒子の分離には、磁力手段を用いる他、温度制御手段を用いて温度の制御を行う必要があり、装置が複雑化しかつ操作上の手間や処理時間がかかるおそれがあるという問題点を有していた。【０００６】
一方、鉄ビーズを焼結させて製造した多孔質部材をカラム内に固定させ、微小な磁性体粒子を含有する溶液を通過させる際に該多孔質部材に磁場を及ぼすことで該微小な磁性体粒子を分離するマイクロカラムシステムがあった（特許文献２）。この場合、前記磁性体粒子を含有する溶液をカラムの吐出方向に一方的に流すことで前記磁性体粒子を捕獲して分離することになる。すると、該溶液に含有する磁性体粒子を完全に捕獲するには、該溶液を希釈化させてまたは試薬量を増加させて液体量を増やして圧力をかけて循環させることが必要となり、装置規模が増大し、処理時間がかかりまたは試薬量が増加するおそれがあった。さらに、カラム内に固定された焼結体の多孔のあちこちに前記磁性体粒子を吸着させて捕獲するために、該焼結体に洗浄液を流して洗浄し、液中に再懸濁し、さらに再懸濁した磁性体粒子を濃縮化する短時間での処理が困難となるおそれがあるという問題点を有していた。また、多孔質部材はカラムに固定されており、液の全体を動き回ることができる同量の粒子状部材と比較して液中の磁性担体との遭遇性が低くなるおそれがあるという問題点を有していた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００９−１３２０７号公報
【特許文献２】特開平１１−３１９６２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明は、以上の問題点を解決するためになされたものであり、その第１は、ナノサイズを含む微小な粒径をもつ磁性担体の捕獲または再懸濁を含む処理を迅速かつ効率的に行なうことができる磁性試薬、磁性試薬キット、磁性担体処理方法およびその処理装置を提供することを目的としてなされたものである。その第２は、簡単な構成を用いて、ナノサイズを含む微小な粒径をもつ磁性体を含む種々の処理の自動化に適した磁性試薬、磁性試薬キット、磁性担体処理方法およびその処理装置を提供することを目的としてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の発明は、磁場を受けて磁化可能であって、液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体と、磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記液の移動または磁場により液中で移動可能に形成され前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子と、を有する磁性試薬または磁性試薬キットである。【００１０】
ここで、「前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する」とは、前記磁性担体の全部の捕獲または再懸濁の処理を完了しまたは完了に近い状態になるまでにかかる時間を短縮化することである。「磁性担体の捕獲」とは、磁性担体を液から分けること、「磁性担体の再懸濁」とは、捕獲した磁性担体を液中に戻し懸濁させることをいう。【００１１】
「磁性担体」とは、液中の所定の化学物質または生体と結合可能であって、該液中に懸濁可能な粒径をもつ磁性体を有する担体である。磁場を受けた場合には速やかに磁化され、磁場を除去した場合には、速やかに消磁されることが好ましい。そのような素材としては、例えば、超常磁性体がある。超常磁性体としては、例えば、磁性イオンを含有した酸化物ガラスやフッ化物ガラスのような非晶質のイオン性化合物がある。「結合」には、例えば、特異的結合または非特異的結合を含み、反応、イオン結合、共有結合、化学的または物理的吸着等をも含む。【００１２】
「所定の化学物質または生体」とは、いわゆる処理の標的であって、ＤＮＡ若しくはＲＮＡ等の核酸、抗原若しくは抗体を含むタンパク、アミノ酸、脂肪、若しくは糖鎖等を含む生体高分子、ダイオキシン、金属、塩化ポリマー若しくは無機物等を含む環境物質または毒素等を含む化学物質、または、細胞、細菌若しくはウィルス等の生体である。【００１３】
「液中に懸濁可能な粒径」であるので、例えば、数ナノメートルから数百マイクロメートルであって、好ましくは、数ナノメートルから数十マイクロメートルである。【００１４】
「処理促進用磁性体粒子」とは、液中の所定の化学物質または生体との結合可能性が要求されずに、磁場が印加された際に、該磁場によってそれ自身が磁化されて前記磁性担体または処理促進用磁性体粒子を磁力によって吸着させることができるとともに、液中で液の移動または磁場によって移動可能に形成されたものである。したがって、該処理促進用磁性担体粒子は、液の移動、例えば、液の攪拌や振盪によって液中に分散または懸濁させることができるので、液中に懸濁する磁性担体に対し至近距離で、かつ磁性担体が吸着する容器やチップの内壁等の所定捕獲領域の面積に比較して拡大された表面積によって前記磁性担体を捕獲することができる。また、前記処理促進用磁性担体は、磁場によって、磁場方向にそれ自身引き付けられて移動することによって、磁性担体を吸着させた状態で容器やチップの磁場方向にある内壁に直接的または間接的（処理促進用磁性体粒子又は磁性担体を介して）に吸着させることができる。このようにして、処理促進用磁性体粒子は、それがない場合に比較して、磁性担体に与える磁力が強化され、磁場による磁性担体の捕獲（または分離）処理を促進することができる粒子である。【００１５】
そのためには、一般的に前記磁性担体とは異なる構成をもち、例えば、異なる粒径または異なる素材をもつことが好ましい。例えば、該処理促進用磁性体粒子は、少なくとも該粒子を囲む液よりも大きな磁束密度を有し、より好ましくは、前記磁性担体よりも大きな磁束が貫き（大きな磁気モーメントをもち）、または前記磁性担体よりも大きな磁束密度をもつのが好ましい。これによって、磁性担体を磁力によって引き付けることができる。また、貫く磁束が大きければ、受けた磁場に強く磁化されて磁場方向に一層強く引き付けられる。これによって前記磁性担体が吸着して捕獲される捕獲領域の面積が単に磁石の磁極の面積程度の容器や分注チップの内壁だったものが処理促進用磁性体粒子の表面積にまで、拡大することになる。【００１６】
また、処理促進用磁性体粒子は、液の移動または磁場によって液中で移動可能に形成されている。したがって、一旦磁場をかけて磁性担体を捕獲した際に凝集した処理促進用磁性体粒子同士を、磁場を除去した上で液の攪拌または振盪を加えることで、再分散または再懸濁させることによって該処理促進用磁性担体からの磁性担体の乖離または離脱を促進して磁性担体の再懸濁を容易化する。その場合には、処理促進用磁性体粒子は、それを収容する容器や分注チップよりも十分に小さい大きさであるが、前記磁性担体よりも大きく形成して、液の移動による影響を受けやすくするのが好ましい。【００１７】
このようにして、処理促進用磁性体粒子は、磁性担体に比較して、好ましくは、より大きく形成し、かつ、前記磁性担体よりも大きな磁束が貫くように構成することで、磁性担体の捕獲および再懸濁の双方の処理を促進することができる。【００１８】
該処理促進用磁性体粒子のサイズ、素材、構造（単一ドメイン、表面を加工、被覆等）、その性質（例えば、常磁性、超常磁性、強磁性、フェリ磁性等）、その量はその処理目的に応じて定めることができる。該処理促進用磁性体粒子の素材は、例えば、強磁性体として、例えば、鉄系、パーマロイ系、フェライト系、アモルファス系、水酸化鉄、酸化水和物、酸化鉄、混合酸化鉄、クローム鋼等がある。【００１９】
鉄系としては、例えば、電磁軟鉄（Fe）、ケイ素鋼（Fe-3Si）、鉄−アルミ（Fe-3.5Al）、パーメンジュール（Fe-50Co-2V）、センダスト（Fe-9.5Si-5.5Al）がある。パーマロイ系としては、例えば、45パーマロイ（Fe-45Ni）、78パーマロイ（Fe-78.5Ni）、スーパーマロイ（Fe-79Ni-5Mo）、ミューメタル（Fe-77Ni-2Cr-5Cu）、ハードパーム（Fe-79Ni-9Nb）がある。【００２０】
フェライト系としては、例えば、Mn-Znフェライト（30MnO-17ZnO-51Fe2O3）、Ni-Znフェライト（15NiO-35ZnO-51Fe2O3）、Cu-Znフェライト（22.5CuO-27.5ZnO-50Fe2O3）がある。アモルファス系としてはFe基アモルファス（Fe-5SDi-3B）、Co基アモルファス（Co81.8-Fe4.2-Ni4.2-SI10-B20）がある。【００２１】
前記処理促進用磁性体粒子および前記磁性担体が磁化されることによって、容器または分注チップの内部の内壁を含む所定捕獲領域に引き付けられて吸着するだけでなく、該磁性担体は該内壁等に吸着した処理促進用磁性体粒子自体にも吸着することになるので、前記磁性担体が直接的または間接的に吸着されるべき部分である前記捕獲領域が拡大することになって確実かつ効率的に磁性担体が分離されることになる。【００２２】
「磁性試薬」としては、前記複数の処理促進用磁性体粒子と複数の磁性担体とを混在させる場合、またはそれらを液中に含有させた試薬液があり、「磁性試薬キット」としては、前記複数の処理促進用磁性体粒子からなる試薬と、複数の磁性担体からなる試薬とのセット、または、これらのどちらか一方をまたは両方を液中に含有させた試薬液のセットまたは試薬と試薬液とのセットがある。【００２３】
ここで、該処理促進用磁性体粒子は、前記所定の化学物質又は生体と結合不能となるような素材又はその素材で被覆するように加工するのが好ましい。これは、ある種の鉄等の素材に対するＤＮＡ等の標的の非特異的結合性に基づく標的の結合を防止するために、該処理促進用磁性体粒子の表面を、非特異的結合性のない物質で被覆する等の加工するのが好ましい。これによって、磁性担体自体の結合能力を高めることができる。または、その他の加工によって磁性担体の前記処理促進用磁性体粒子からの乖離または離脱能力を高めるのが好ましい。【００２４】
第２の発明は、前記処理促進用磁性体粒子の粒径は前記磁性担体の粒径よりも大きく形成された磁性試薬または磁性試薬キットである。【００２５】
該処理促進用磁性体粒子は、少なくとも、該処理促進用磁性体粒子が懸濁する液よりも大きな磁束密度をもつ場合には、磁場が発生するために、それがない場合に比較して該処理促進用磁性体粒子の表面に前記磁性担体が引き付けられまたは吸着し、または該処理促進用磁性体粒子自体が磁場方向に引き付けられまたは所定捕獲領域に吸着して、捕獲（分離）処理を促進することになる。特に、該処理促進用磁性体粒子が、同一の磁場に対して前記磁性担体よりも大きな磁束が通る場合には、磁性担体より大きな磁気モーメントをもつので、同一の磁場に対して前記処理促進用磁性体粒子は磁性担体よりも磁場に対して大きな磁力を受けまたは生じさせる。処理促進用磁性体粒子は移動可能な粒子状に形成されているので、磁場に対して大きな力で容器中または分注チップ等の流管中を磁場方向に引き付けられまたは吸着し、かつそれ自身、より小さい磁性担体を表面に引き付けまたは吸着させることになる。なお、粒径が大きい場合には磁性担体と処理促進用磁性体粒子は、同一の素材であっても良い。【００２６】
第３の発明は、前記処理促進用磁性体粒子の粒径は、0.001mmから5mmの大きさであり、前記磁性担体の粒径は、数nmから数10μmである磁性試薬または磁性試薬キットである。【００２７】
前記処理促進用磁性体粒子を分注チップが吸引吐出可能である場合には、該処理促進用磁性体粒子の粒径は、該分注チップの先端または細径管の内径よりも小さいことが好ましい。このような場合には、粒径としては、例えば、0.001mmから0.5mmである。一方、前記処理促進用磁性体粒子を前記分注チップ等の流管に封入して用いることもできる。そのような場合には、粒径としては、例えば0.5mmから5mm程度が好ましい。なお、処理促進用磁性体粒子を分注チップに封入する場合には、その細径管に液の移動または磁場により移動可能であるが１列状に順序を乱さずに細径管の両端近傍の２箇所に設けた止め部によって挟むように封入し、または前記太径部に２枚のフィルタで挟んでその内部に液の移動または磁場により移動可能に封入するのが好ましい。２枚のフィルタの下側では液は通過可能であるが、前記処理促進用磁性体粒子が通過不能であり、上側では気体は通過可能であるが液および前記処理促進用磁性体粒子が通過不能であるようなポア径を設け、２つの止め部は、液は通過可能であるが、前記処理促進用磁性体粒子は通過不能であって該粒子によって閉塞されないような隙間を有するように設ける。【００２８】
第４の発明は、前記処理促進用磁性体粒子の磁化率は前記磁性担体の磁化率よりも常温において大きい磁性試薬または磁性試薬キットである。ここで、「磁化率」の代わりに「透磁率」であっても良い。ここで、「常温」とは、例えば、強磁性体、フェリ磁性体等のキューリ温度未満の温度である。【００２９】
磁性体が等方性の場合には磁化と磁束密度と磁場とが同一方向である。このような場合には、磁化率は磁性体によって定まる無次元の定数となり、前記磁性担体と処理促進用磁性体粒子の粒径が同一の場合には磁化率が大きい方が磁束が大きいことになる。【００３０】
第５の発明は、前記処理促進用磁性体粒子は強磁性体を有し、前記磁性担体は常磁性体または超常磁性体を有する磁性試薬または磁性試薬キットである。【００３１】
一般に、強磁性体は、常磁性体、超常磁性体、フェリ磁性体に比較して磁化率が大きく強く磁化されるので、前記磁性担体に比較して強力に磁化されるべき処理促進用磁性体粒子に適している。一方、常磁性体、超常磁性体は、一般に残留磁化が少なく、磁場を印加すると磁化され、磁場を除去すると速やかに消磁されるので、再懸濁が強磁性体に比較して容易であり磁性担体に適している。なお、強磁性体であっても、微粒子の集合は超常磁性を示す超常磁性体となり得る。【００３２】
第６の発明は、前記処理促進用磁性体粒子は、前記磁性担体と異なる大きさまたは異なる素材で形成され、所定の化学物質または生体と結合可能である磁性試薬または磁性試薬キットである。【００３３】
ここで、「所定の化学物質または生体」は、磁性担体の「所定の化学物質または生体」と一致する場合と、異なる場合とがある。一致する場合には、全体としてより効率的に標的の分離を行なうことができることになる。異なる場合には、同時に２つの処理を並行して行うことができることになる。この場合には、磁性担体と同様に、前記処理促進用磁性体粒子の非特異的結合性を利用し、または、該処理促進用磁性体粒子についても磁性担体と同様のまたは異なる特異的結合用の表面加工（例えば、結合物質の被覆等）が行われることになる。【００３４】
第７の発明は、前記磁性担体は、１または複数の液収容部をもつカートリッジ容器の１の液収容部内に収容され、前記処理促進用磁性体粒子は、前記カートリッジ容器の前記１の液収容部内または他の液収容部内に収容されて、１または複数の液収容部の開口部が穿孔可能な薄膜で密閉された磁性試薬または磁性試薬キットである。
該処理促進用磁性体粒子は、好ましくは、前記液収容部に、液の移動または外部より及ぼした磁場によって移動可能となるように収容される。また、分注チップに対して吸引吐出可能となるように形成されるのが好ましい。【００３５】
第８の発明は、前記磁性担体は、１または複数の液収容部をもつカートリッジ容器の少なくとも１の液収容部内に収容され、該液収容部の開口部が穿孔可能な薄膜で密閉され、前記処理促進用磁性体粒子は、液の移動または外部より及ぼした磁場によって移動可能となるように液の吸引または吐出が可能で前記液収容部内に挿入可能な口部をもつ処理促進用磁性体粒子封入流管内に封入された磁性試薬キットである。【００３６】
「処理促進用磁性体粒子封入流管」は、分注チップのように、移動可能なノズルヘッドに設けられ気体の吸引吐出を行うノズルに装着して用いることができるように、液体の吸引吐出を行なう口部の他に装着用開口部をもつチップとして形成された後述する処理促進用磁性体粒子封入チップであるのが好ましい。なお、前記流管はカラムのように液体を一方向に流すものに封入される場合も含むことができる。また、流管の一部に封入されその部分が流管に対して着脱可能に設けられる場合がある。【００３７】
なお、前記カートリッジ容器が１または複数の液収容部の他に、１または複数のチップ収容部を有し、該チップ収容部に分注チップや、前記処理促進用磁性体粒子が封入された処理促進用磁性体粒子封入流管、例えば、処理促進用磁性体粒子封入チップを保持するようにしても良い。また、前記カートリッジ容器の１のチップ収容部に保持されるようにしても良い。さらに、穿孔チップを該カートリッジ容器の他の１のチップ収容部に保持されるようにしても良い。【００３８】
第９の発明は、所定の化学物質または生体からなる標的を含有する液と、磁場を受けて磁化可能であって液中の前記標的と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体、および磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能でかつ液の移動または磁場により液中で移動可能に形成され前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子とを接触させる接触工程と、磁場を及ぼして前記処理促進用磁性体粒子および前記磁性担体を磁化させて前記磁性担体または前記処理促進用磁性体粒子を前記処理促進用磁性体粒子の表面に吸着させるとともに、該磁性担体および前記処理促進用磁性体粒子を所定捕獲領域に直接的または間接的に吸着させることで該磁性担体を捕獲させる捕獲工程とを、有する磁性担体処理方法である。【００３９】
前記接触工程は、例えば、容器中、一方向に液体を流すカラム中で、または液体の吸引吐出を行なう分注チップ中で行なう。ここで、「磁場」の大きさとしては、例えば、1000ガウスから数1000ガウス程度であって、市販の永久磁石を用いて得ることができる。【００４０】
「磁場を及ぼす」には、前記容器の側面または底面に、またはカラムやチップの側面に接離可能に設けた永久磁石を接近させることによって行なう。または、永久磁石を非磁性体の素材、例えば、プラスチック、樹脂等で包んだ部材を、前記容器またはカラムの開口部、またはチップのノズルの装着用開口部を通って挿抜可能に設け、前記開口部を通して内部に挿入することによって容器若しくはチップの内部に磁場を及ぼす。ここで、「捕獲領域」とは、前記磁性担体が直接的に吸着可能（捕獲可能）な領域であって、前記永久磁石が接近する前記容器の側面の内壁、底面の内壁またはチップ等の流管の側面の内壁、または、前記部材の外側部分である。前記処理促進用磁性体粒子を用いることで、捕獲領域としての有効な表面積が拡大し、該捕獲領域に直接的または間接的に吸着した処理促進用磁性体粒子の表面にも磁性担体が直接吸着することになる。【００４１】
なお、接触工程または分離工程において、チップにより吸引吐出を繰り返すことで前記溶液を攪拌させて処理を効率化させることができる。分離工程の後には、必要ならば、例えば、分離した前記磁性担体から結合した前記化学物質または生体を乖離する乖離工程や、前記磁性担体を再懸濁させるために、前記磁場を除去した状況で、チップにより懸濁液の吸引吐出を繰り返すことで、吸着した磁性担体を再懸濁する再懸濁工程を設ける。【００４２】
なお、前記接触工程は、前記チップを用いて吸引した前記処理促進用磁性体粒子および前記磁性担体を移送して、前記標的含有溶液を収容した前記容器内に吐出することによって、または、前記チップを用いて吸引した前記標的含有溶液を移送して、前記処理促進用磁性体粒子および前記磁性担体を収容する容器内に吐出することによって、もしくは、磁場を及ぼすことによって前記処理促進用磁性体粒子および前記磁性担体が内部に吸着したチップ内に前記標的含有溶液を吸引することによって接触させる。【００４３】
第１０の発明は、前記磁場を除去した状態で、捕獲した前記磁性担体を含有する液体について攪拌または振盪することで前記磁性担体を液中に再懸濁する再懸濁工程をさらに有する磁性担体処理方法である。【００４４】
第１１の発明は、前記処理促進用磁性体粒子の前記粒径は、前記磁性担体の前記粒径よりも大きく形成された磁性担体処理方法である。【００４５】
第１２の発明は、前記処理促進用磁性体粒子の磁化率は前記磁性担体の磁化率よりも常温において大きく形成された磁性担体処理方法である。したがって、例えば、前記処理促進用磁性体粒子は強磁性体を有するのが好ましく、磁性担体は、超常磁性体または常磁性体を有することが好ましい。【００４６】
第１３の発明は、磁場を受けて磁化可能であって液中の標的と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径を持つ複数の磁性担体、または磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能でかつ液の移動または磁場により液中で移動可能に形成され前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の前記処理促進用磁性体粒子を少なくとも含有する液の吸引および吐出を行なう１または２以上のチップまたは前記液を収容した１または２以上の液収容部を貫くように磁力線を形成して、前記磁性担体または前記処理促進用磁性体粒子を前記所定捕獲領域である前記チップの内壁または前記液収容部の内壁に直接的または間接的に吸着させかつ前記チップまたは前記液収容部を仕切るように前記磁性担体または前記処理促進用磁性体粒子を展開させて粒子層を形成する粒子層形成工程と、少なくとも所定の化学物質または生体からなる標的を含有する液を、前記粒子層を通過するように移動させる通過工程とを有する磁性担体処理方法である。本発明は第９の発明と組み合わせることができる。前記「粒子層形成工程」は前記チップまたは液収容部を貫くように磁力線束を形成して、前記磁性担体または前記処理促進用磁性体粒子を所定捕獲領域である前記チップの内壁または前記液収容部の内壁に直接的または間接的に吸着させかつ前記チップまたは前記液収容部を仕切るように前記磁性担体等を展開させる。前記「通過工程」は、例えば、前記チップを用いて、前記チップ中においてまたは前記液収容部に対して前記液の吸引および吐出を行いまたはそれを繰り返すことで行なう。【００４７】
該チップまたは液収容部を貫くように磁力線束を形成するには、例えば、前記チップまたは液収容部を挟んで異なる磁極同士が向き合うように２つの磁石を位置させることによって行なう。展開によって、磁性担体または処理促進用磁性体粒子またはその混合物は前記チップまたは液収容部を、例えば垂直方向に仕切るようなフィルタ状の粒子層を形成する。前記磁性担体、処理促進用磁性体粒子またはその混合物の量は、前記液収容部またはチップの内径に基づいて、展開してそれらを仕切ることができるように定める。【００４８】
第１４の発明は、所定の化学物質または生体からなる標的を含有する液、磁場を受けて磁化可能であって前記液中の標的と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の前記磁性担体を含有する液、および磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能でかつ液の移動または磁場により液中で移動可能に形成された前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の前記処理促進用磁性体粒子を含有する液の中から選択された少なくとも2種類の液の混合液を1または2以上のチップに導入しまたは1もしくは2以上の液収容部に収容する混合工程と、前記混合液を導入した前記チップまたは収容した前記液収容部に接近させた磁石の磁極を変向用磁場を及ぼして変向させることで、前記磁性担体または前記処理促進用磁性体粒子を液中で変動させる変動工程と、を有する磁性担体処理方法である。本発明は、第１３の発明に係る前記粒子層形成工程または通過工程と組み合わせることも可能である。「変向」には、磁極を通る磁力線の向きを逆向きに変える反転をも含む。【００４９】
第１５の発明は、各種試薬を収容可能な１または２以上の液収容部を有する容器と、気体の吸引吐出を行なう１または２以上のノズルが設けられたノズルヘッドと、前記ノズルに着脱可能に装着され、先端が前記液収容部内に挿入可能に設けられた１または２以上のチップと、前記ノズルヘッドと前記容器との間を相対的に移動可能とする移動機構と、前記ノズルに装着されたチップまたは前記液収容部の内の少なくとも１の内部に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な磁力手段とを有し、前記液収容部の内の少なくとも１には、前記チップによって吸引吐出可能であって、磁場を受けて磁化可能であり液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体を収容し、磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子を、前記液収容部の少なくとも１に前記チップによって吸引吐出可能であって前記液の移動または磁場により液中で移動可能となるように収容し、または前記チップの少なくとも１に液の移動または磁場により液中で移動可能となるように封入した磁性担体処理装置である。なお、前記チップまたは前記処理促進用磁性体粒子を封入したチップ（処理促進用磁性体粒子封入チップ）は、前記容器が有するチップ収容部に、前記ノズルに装着可能となるように保持されるのが好ましい。【００５０】
第１６の発明は、前記ノズルヘッドに設けられた前記ノズルに装着可能な１または２以上の穿孔用チップをさらに有し、前記容器の各液収容部は、前記ノズルに装着された穿孔用チップにより穿孔可能な薄膜で密閉された磁性担体処理装置である。なお、該穿孔用チップは、前記容器のチップ収容部に、前記ノズルに装着可能となるように保持されるのが好ましい。前記容器は、プレパック式カートリッジ容器ということになる。【００５１】
第１７の発明は、前記処理促進用磁性体粒子の前記粒径は、前記磁性担体の前記粒径よりも大きい磁性担体処理装置である。【００５２】
第１８の発明は、前記処理促進用磁性体粒子の磁化率は前記磁性担体の磁化率よりも常温において大きい磁性担体処理装置である。【００５３】
第１９の発明は、各種試薬を収容可能な１または２以上の液収容部を有する容器と、気体の吸引吐出を行なう１または２以上のノズルが設けられたノズルヘッドと、前記ノズルに着脱可能に装着され、先端が前記液収容部内に挿入可能に設けられた１または２以上のチップと、前記ノズルヘッドと前記容器との間を相対的に移動可能とする移動機構と、前記ノズルに装着されたチップまたは前記液収容部の内の少なくとも１の内部に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な磁力手段とを有し、前記液収容部の内の少なくとも１には、前記チップによって吸引吐出可能であって、磁場を受けて磁化可能であり液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体、または磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進し、前記チップによって吸引吐出可能であって前記液の移動または磁場により液中で移動可能となる複数の処理促進用磁性体粒子を収容し、前記磁力手段は、前記チップまたは液収容部に対し相対的に移動可能に設けられ、前記ノズルに装着された各チップまたは前記各液収容部の内部に一斉に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な１組の対応する複数の磁石は、前記各チップまたは各液収容部に接近した際には各組ごとに少なくとも２個の磁石の相異なる磁極が前記各チップまたは液収容部を挟んで向き合うように配列された磁石配列部材を有する磁性担体処理装置である。なお、前記磁石配列部材は、前記各磁石が前記チップまたは液収容部と交わらない直線状経路に沿って移動可能に設けるのが好ましい。ここで、「磁石」は永久磁石または電磁石であるが永久磁石が好ましい。【００５４】
第２０の発明は、各種試薬を収容可能な１または２以上の液収容部を有する容器と、気体の吸引吐出を行なう１または２以上のノズルが設けられたノズルヘッドと、前記ノズルに着脱可能に装着され、先端が前記液収容部内に挿入可能に設けられた１または２以上のチップと、前記ノズルヘッドと前記容器との間を相対的に移動可能とする移動機構と、前記ノズルに装着されたチップまたは前記液収容部の内の少なくとも１の内部に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な磁力手段とを有し、前記液収容部の内の少なくとも１には、前記チップによって吸引吐出可能であって、磁場を受けて磁化可能であり液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体、または磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進し、前記チップによって吸引吐出可能であって前記液の移動または磁場により液中で移動可能となる複数の処理促進用磁性体粒子を収容し、前記磁力手段は、前記チップまたは液収容部に対し相対的に移動可能に設けられ、前記ノズルに装着された前記各チップまたは前記各液収容部の内部に一斉に磁場を及ぼしかつ除去することが可能であって、１の前記チップまたは前記液収容部ごとに１組の対応する１または複数の磁石が、その磁極が変向可能となるように支持された磁石配列部材と、変向用磁場を及ぼすことによって前記各磁石の磁極を変向することが可能な磁極変向器とを有する磁性担体処理装置である。ここで、「変向用磁場」とは、前記各磁石の磁極を変向させるのに十分な大きさの磁場であって、ある磁石に対する変向用磁場は、例えば、該磁石がその周辺に配置された他の磁石から受ける磁力の総和よりも大きい磁力に相当する磁場であり、その大きさは、各磁石の磁力、磁石間の距離を含む各磁石の配列、磁石の個数、磁石の形状、各磁石の支持状態等に依存して定められる。該変向用磁場の大きさは一般的に各磁石による磁場の大きさとは異なる。なお、本発明を第１９の発明と組み合わせることが可能である。この場合には、前記各チップまたは液収容部を挟むように向き合う磁石の磁極を変向させることになり、磁場の変動の効果は大きい。なお、磁極の変向は略定位置で行われるのが好ましい。【００５５】
第２１の発明は、前記各磁石は回転体状に形成され、前記磁石配列部材は、前記各組の対応する複数の前記各磁石が回転により略定位置で連鎖的に変向可能となるように所定間隔を空けて１列状に配列された１または２群の磁石群を有し、前記磁極変向器は、各磁石群の先端の磁石が前記チップまたは液収容部に接近するように前記磁石配列部材を移動させた際に、前記各群の後端の磁石の磁極を変向用磁場を及ぼして変向させることによって、先端の磁石の磁極を変向させて前記チップまたは液収容部に及ぼす磁場を変動させる電磁石を有する磁性担体処理装置である。ここで、「回転体状」には、回転対称軸線に垂直な断面が該軸線を中心に持つ円形となる立体形状である。「所定間隔」としては、例えば、前記チップまたは液収容部を間に挟むことが可能な間隔である。前記電磁石は、例えば、ノズルヘッド、磁石配列部材自体、または該ノズルヘッドに関する移動機構等に設ける。ここで、電磁石が発生する磁力の大きさおよび向きは、該電磁石に流す電流の向き及び大きさに基づく。また、本発明と第１９の発明とを組み合わせることが可能であり、この場合には、各組の複数の磁石は、少なくとも２群の磁石群を有することになる。【００５６】
なお、前記容器の液収容部がマトリクス状に配列され、前記ノズルヘッドには前記ノズルがマトリクス状に配列され、前記ノズルに装着された前記全チップは、前記容器の全部または一部のウェルに一斉に挿入可能に設けられるとともに、前記磁力手段の前記磁石配列部材は、行方向に沿ってノズルが配列されたノズル行もしくは液収容部が配列された液収容部行および列方向に沿ってノズルが配列されたノズル列もしくは液収容部が配列された液収容部列が各々設けられた前記ノズルヘッドもしくは容器に対して、前記行方向または列方向に沿って相対的に移動可能に設けられるとともに、前記行方向または列方向に沿って延び、かつ少なくとも１が前記ノズル行もしくは液収容部行間またはノズル列もしくは液収容部列間に挿入可能であって挿入した際に前記ノズルに装着された全チップもしくは全液収容部群と隣接可能な形状および大きさを有する複数本の櫛歯部材と、該櫛歯部材と連結しまたは一体的に形成された基部とを有し、前記各櫛歯部材にはそれに隣接可能な各チップもしくは各液収容部に対応する位置に前記列間隔または行間隔で配列された１または複数の磁石が設けられたものが好ましい。ここで、マトリクス状には、1列状または1行状も含む。
【発明の効果】
【００５７】
第１の発明、第９の発明、または第１５の発明によれば、液中の標的と結合可能な磁性担体を、磁場により磁化可能な処理促進用磁性体粒子とともに液と接触させた上で、磁場を印加させることで磁性担体および処理促進用磁性体粒子を磁化させて、該磁性担体を処理促進用磁性体粒子の表面に引きつけまたは吸着させ、さらに該処理促進用磁性体粒子を容器またはチップ等の所定捕獲領域に磁場を介して直接的または間接的に引きつけまたは吸着させることによって、前記所定捕獲領域の表面積が拡大することになる。そのために、前記磁性担体を迅速かつ効率的に捕獲することができる。【００５８】
また、該処理促進用磁性担体は、液の移動または磁場によって液中を移動可能であるので、液中に懸濁する磁性担体との遭遇性が高く、かつ、液中での至近距離で磁性担体を引き付けまたは吸着させることができるので、捕獲が迅速でありかつ捕獲効率が高い。【００５９】
さらに、処理促進用磁性体粒子は、液の移動または磁場によって液中を移動可能に設けているので、一旦磁場を及ぼして磁性担体を捕獲した際に凝集した処理促進用磁性体粒子同士を、磁場を除去した上で液について攪拌または振盪を行なうことで、該処理促進用磁性体粒子を、再分散または再懸濁させることによって磁性担体の再懸濁を容易化することができる。【００６０】
第２の発明、第３の発明、第１１の発明または第１７の発明によれば、前記処理促進用磁性体粒子の粒径を前記磁性担体の粒径よりも大きく形成しているので、前記処理促進用磁性体粒子と磁性担体とを同じ素材で形成した場合であっても、磁束が大きいので、磁性担体をより効率的に引き付けかつ吸着させることができる。また、大きな粒径の処理用磁性体粒子を用いることで、液の移動による影響を受けやすく、再懸濁をより短時間で効率よく行なうことができることになる。また、大きさの相違によって、前記磁性担体と処理促進用磁性体粒子とを分離することができるので、処理促進用磁性担体粒子を、再生して繰り返して利用することができることになる。【００６１】
第４の発明、第１２の発明または第１８の発明によれば、粒径にほとんど差がないような処理促進用磁性体粒子および磁性担体を用いたとしても、処理促進用磁性体粒子は大きな磁束が通るので、磁性担体と同一の磁場を受けたとしても、磁場により大きな磁力を発生しかつ磁力を受けるので、所定捕獲領域に処理を迅速かつ効率的に行うことができることになる。なお、磁化率が大きければ、強磁性体のみならず、超常磁性体等であっても良いことになる。また、磁束の相違に基づき、前記磁性担体と処理促進用磁性体粒子とを分離することができるので、処理促進用磁性担体粒子を、再生して繰り返して利用することができることになる。【００６２】
第５の発明によれば、処理促進用磁性体粒子として、強磁性体を用い、磁性担体としては、磁化率は強磁性体に比較して小さいが、残留磁化が０または小さい超常磁性体または常磁性体を用いることで迅速で効率の高い処理を行うことができる。【００６３】
第６の発明によれば、処理促進用磁性体粒子が所定の化学物質または生体と結合可能とすることによって、磁性担体と一致する標的または異なる標的を追加してまたは並行して処理することができることになる。その際、磁性担体と処理促進用磁性担体粒子とは、粒径の相違に基づくフィルタ、または磁化の相違に基づいて分離することができる。したがって、複数処理を並行して行なうことができるとともに、処理の効率化を図り、処理費用の削減を図ることができる。【００６４】
第７の発明、第８の発明、第１５の発明、または第１６の発明によれば、磁性担体と処理促進用磁性体粒子とを予め容器内またはチップ内に収容または封入して用いることによって、自動化に適するとともに、人手によって触れることなくクロスコンタミネーションを確実に防止することができる。【００６５】
第９の発明または第１５の発明によれば、分注機と組み合わせることによって、吸引吐出を繰り返して、磁性担体の遭遇性および反応性をより高めて自動化に適した迅速性のある処理を行うことができる。【００６６】
第１０の発明によれば、処理促進用磁性体粒子と磁性担体は、液中で移動可能に設けられているので、液に付いて攪拌または振盪をすることで、前記処理促進用磁性体粒子を再分散または再懸濁することによって、磁性担体を容易に再懸濁することができることになる。【００６７】
第１３の発明または第１９の発明によれば、チップまたは液収容部を貫くように磁力線束を形成することで、磁性担体、処理促進用磁性体粒子またはこれらの混合物をチップまたは容器を上下に仕切るようにフィルタ状の粒子層を形成するように展開させ、例えば、チップを用いて液体の吸引吐出を該粒子層を通過するように上下方向に行ないまたは繰り返すことで磁性担体等と化学物質または生体の標的との遭遇性を高め、反応処理を促進することができる。【００６８】
第１４の発明、第２０の発明または第２１の発明によれば、磁性担体または処理促進用磁性体粒子を含有する液に磁場を及ぼす磁石の磁極を、変向用磁場を用いて変向させることで、前記チップまたは液収容部内に収容された前記磁性担体または処理促進用磁性体粒子に変動を与えて攪拌、または振盪させることで、さらに一層前記標的と前記磁性担体等との遭遇性を高めて反応処理を促進することができる。したがって、複雑な機構を設けて装置規模を拡大することなく、変向用磁場を磁石に及ぼすことで実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明の第１の実施の形態に係る磁性試薬を用いた第２の実施の形態に係る磁性担体処理装置を示す斜視図である。
【図２】図１の磁性担体処理装置を示す側面図である。
【図３】本発明の第１の実施の形態に係る磁性試薬カートリッジ容器に磁場を及ぼす場合の模式図である。
【図４】本発明の第１の実施の形態に係る磁性試薬を用いた場合の対比図である。
【図５】本発明の処理促進用磁性体粒子がある場合の磁場の状態を示す状態図である。
【図６】本発明の第１の実施の形態に係る分散処理前の磁性担体の回収率を示す棒・折れ線グラフである。
【図７】本発明の第１の実施の形態に係る分散処理前後の磁性担体の回収率を示す棒グラフおよび分散処理の実験結果を示す写真である。
【図８】本発明の第２の実施の形態に係る磁性担体処理装置を用いた流れ図である。
【図９】本発明の第３の実施の形態に係る磁性試薬カートリッジ容器に収容すべき処理促進用磁性体粒子封入チップの例を示す断面図である。
【図１０】本発明の第３の実施の形態に係る磁性試薬キットを用いた磁性担体の回収率を示す棒グラフである。
【図１１】本発明の第３の実施の形態に係る磁性試薬キットについて前記第２の実施の形態に係る磁性担体処理装置を用いた流れ図である。
【図１２】本発明の第４の実施の形態に係る磁性担体処理装置を示す主要斜視図である。
【図１３】本発明の第４の実施の形態に係る磁性担体処理装置のノズルへッドを示す図である。
【図１４】本発明の第４の実施の形態に係る磁性担体処理装置の磁力手段を示す斜視図である。
【図１５】本発明の第５の実施の形態に係る磁性担体処理装置の磁力手段を示す斜視図である。
【図１６】本発明の第６の実施の形態に係る磁性担体処理装置の磁力手段を示す斜視図である。
【図１７】本発明の第７の実施の形態に係る磁性担体処理装置の磁力手段を示す斜視図である。
【図１８】本発明の実施の形態に係る磁性担体処理装置の動作説明図である。
【図１９】本発明の実施の形態に係る磁性担体処理装置の動作説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
図１および図２は、第１の実施の形態に係る磁性試薬および磁性試薬キットを収容したカートリッジ容器１４を装填して磁性試薬を処理に利用するための第２の実施の形態に係る磁性担体処理装置１０を示す斜視図と側面図である。
【００７１】
該磁性担体処理装置１０は、例えば、長さ250mmから400mm（Ｘ軸方向）、幅70mmから100mm（Ｙ軸方向）、高さ300mmから500mm（Ｚ軸方向）程度のブック状の筐体１２に囲まれている。図１では、装置内部の説明の必要上、手前の側板が取り外されている。該筐体１２には、磁性担体２および処理促進用磁性体粒子３からなる磁性試薬１を懸濁した懸濁液が少なくとも1の液収容部に収容され、その他、磁性担体の処理に必要な試薬溶液等が収容されまたは収容可能な複数（この例では10個）の液収容部２２等が一列状に配列されて該筐体１２内に着脱可能に設けられた磁性試薬カートリッジ容器１４と、該カートリッジ容器１４に収容された磁性担体を用いて所定の処理を行うための自動処理部（１５，１９）と、前記磁性試薬カートリッジ容器１４が装填され該磁性試薬カートリッジ容器１４とともに手動によって、前記筐体１２から該筐体１２外に引き出し可能に設けられ前記筐体１２の１側面に穿設された長方形状の孔に嵌挿される嵌挿板１６と連結し前記磁性試薬カートリッジ容器１４を着脱可能に装填する装填箱１８とを有する。
【００７２】
前記自動処理部（１５，１９）は、分注機のノズルヘッド１５と、前記筐体１２内に収納された前記磁性試薬カートリッジ容器１４に対して前記ノズルヘッド１５を移動可能とする移動機構１９とを有する。
【００７３】
前記分注機の前記ノズルヘッド１５は、前記移動機構１９により、筐体１２内に収納された前記磁性試薬カートリッジ容器１４に対してその長手方向に相当するＸ軸方向にのみ移動可能なＸ軸移動体１１と、該Ｘ軸移動体１１に対して上下方向にガイド柱３４に案内されて移動可能に設けられた円筒状のＺ軸移動体３５とを有する。前記Ｘ軸移動体１１には、前記Ｚ軸移動体３５に連結したナット部が螺合し、該Ｚ軸移動体３５を上下方向に移動させるＺ軸移動用ボール螺子（図示せず）が回転可能に取り付けられるとともに、前記ガイド柱３４および該ガイド柱３４を介して取り付けられた支持プレート３９が取り付けられている。
【００７４】
該ノズルヘッド１５は、前記Ｘ軸移動体１１に取り付けられ気体の吸引吐出を行なうシリンダと連通するステンレス管３３と、該ステンレス管３３の先端が差し込まれるように接続されたゴム管３２と、前記Ｚ軸移動体３５に取り付けられ該ゴム管３２と接続するエアパイプ２７が側面から突出するように設けられ前記ゴム管３２等を介して前記シリンダと連通するノズル１７と、該ノズル１７に着脱可能に装着された分注チップ２６と、前記シリンダ内のピストンを駆動するために前記Ｘ軸移動体１１に取り付けられたモータ３０とを有する。したがって、前記Ｚ軸移動体３５に連動して前記分注チップ２６の先端の口部２６ａが上下すると、前記ゴム管３２は曲げられたり伸ばされたりすることになる。
【００７５】
また、前記Ｘ軸移動体１１に取り付けられた前記支持プレート３９は、前記ガイド柱３４を支持し、かつ前記ボール螺子を回転可能に支持するとともに、その下側で、前記分注チップ２６等のチップを前記ノズル１７から脱着させるために該ノズル１７の径よりも大きく前記チップ２６の最も太い部分の外径よりも細いＵ字状の切欠き部が形成されたチップ脱着板を前後方向に移動可能に支持し、その支持プレート３９の上側では、該チップ脱着板を前後方向に駆動するモータ４８が該支持プレート３９、したがって前記Ｘ軸移動体１１に取り付けられている。前記チップ脱着板は、前記支持プレート３９に取り付けられたチップ脱着板支持部材４７に前後方向に移動可能に支持され、該チップ脱着板支持部材４７の外側面には、前記筐体１２の内壁面にＸ軸方向に沿って設けられたガイドレール３１に接して案内されるガイドローラ４３が回転可能に設けられている。
【００７６】
さらに、前記チップ脱着板支持部材４７の下側には、該チップ脱着板支持部材４７と連動して前後方向に動く磁石４６が、磁石支持板３６に支持され、該磁石４６が前記ノズル１７に装着された前記分注チップ２６の細径管２６ｂまたは太径管２６ｃに対し接近しまたは離間することによって該細径管または太径管内に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な磁力手段６０を有する。
【００７７】
該分注機のノズルヘッド１５を前記筐体１２内に収納された前記磁性試薬カートリッジ容器１４に対して移動させる移動機構１９は、前記ノズルヘッド１５の前記Ｘ軸移動体１１と係わり合って前記磁性試薬カートリッジ容器１４の長手方向、すなわちＸ軸方向に沿って案内するレール３１と、該ノズルヘッド１５のＸ軸移動体１１をＸ軸方向に沿って移動させるＸ軸移動用モータ３０と、該Ｘ軸移動用モータ３０の回転を前記Ｘ軸移動体に伝える歯車およびベルト５１と、前記Ｚ軸移動体３５を上下方向すなわちＺ軸方向に沿って案内する前記ガイド柱３４と、前記Ｚ軸移動用ボール螺子と、Ｚ軸移動用モータ５２とを有する。なお、前記シリンダ、モータ４９は吸引吐出機構に相当する。また、前記ガイド柱３４、前記Ｚ軸移動用ボール螺子、および前記Ｚ軸移動用モータ５２は移動機構１９の内のＺ軸移動機構に相当する。
【００７８】
前記磁性試薬カートリッジ容器１４が装填される前記装填箱１８は、その装填箱１８の長手方向、すなわちＸ軸方向に沿って延びるガイド部材が前記筐体１２内にＸ軸方向に沿って敷設されたガイドレール３１に案内されて手動でＸ軸方向に移動可能に設けられ、これによって前記磁性試薬カートリッジ容器１４を前記筐体１２内に完全に収納することができる。
【００７９】
前記磁性試薬カートリッジ容器１４を筐体１２内に装填した際には、該カートリッジ容器１４が装填された装填箱１８を上方向に付勢するように弾性力を加え、該装填箱１８が浮き上がらないように前記カートリッジ容器１４の各収容部２２、２３等の開口部が露出するような孔が設けられた枠体１３内に収納して該カートリッジ容器１４が動かないように固定する。
【００８０】
該装填箱１８の前記嵌挿板１６が設けられた側の端部と逆側の端部には、該カートリッジ容器１４が所定の位置に装填されたことを示す位置決め用の位置決め板４４が設けられ、前記筐体１２側に設けられたセンサ４５が該位置決め板４４を検知すると該カートリッジ容器１４が所定位置に装填されたことを示す装填信号を出力し、該装填信号の出力があると、磁性担体の処理が開始可能状態にあると判断されることになる。
【００８１】
図２に示すように、前記磁性試薬カートリッジ容器１４は、検体等のサンプルを収容する検体収容部３８を着脱可能に保持するために基板１４ａに形成された保持用孔３７と、該基板１４ａよりも上側に突出するように開口部が形成され、前記ノズル１７の下降によって該ノズル１７に装着可能となるように前記分注チップ２６を収容するチップ収容部２１と、該基板１４ａよりも上側に突出するように開口部が形成され、該カートリッジ容器１４の液収容部２２の開口部を覆うように前記基板１４ａに貼られたフィルム等の薄膜を穿孔するために前記ノズル１７の下降によって該ノズル１７に装着可能となるように先端が鋭利な先細り状に形成された穿孔用チップ５０を収容する穿孔用チップ収容部２０と、前記基板１４ａに開口部が形成され前記磁性試薬１を含む種々の試薬が収容されまたは収容可能な液収容部２２と、処理によって生成された溶液を収容する生成物収容部４０を着脱可能に保持するために前記基板１４ａに形成された保持用孔２８と、前記基板１４ａに開口部が形成され反応を促進するために温度制御を必要とする溶液を収容する反応容器２３とが一列状に配列された容器である。なお、各液収容部２２、前記検体収容部３８、生成物収容部４０の容量は、例えば、1000μlであり、数100μlの液を収容して用いる。
【００８２】
前記装填箱１８には、温度制御を行うヒータを有する温度制御室４１が設けられ、前記磁性試薬カートリッジ容器１４を装填した際に、前記生成物収容部４０および前記反応容器２３が前記温度制御室４１内に収容される。
【００８３】
例えば、検体に含有する細菌の核酸を分離するための磁性担体を用いた処理を行なう場合には、前記磁性試薬カートリッジ容器１４の前記検体収容部３８には、検体等から抽出した細菌が懸濁する溶液を、前記液収容部２２の内、液収容部２２ａには、磁性試薬懸濁液を、液収容部２２ｂには細菌の核を溶解する溶解バッファ液を、液収容部２２ｃには前記溶解バッファ液のｐＨの調整を行うための中和バッファ液を、液収容部２２ｄから２２ｆには各種洗浄液を、液収容部２２ｇには前記磁性担体から核酸等を乖離するための乖離液を収容し、液収容部２２ｈから２２ｊは空にしておき、前記生成物収容部４０および反応容器２３も空である。このような状態で、前記液収容部２２の開口部および前記反応容器２３の開口部を覆うように、フィルム状の薄膜が前記基板１４ａ上に貼着される。
【００８４】
ここで、前記磁性試薬１は、磁場を受けて磁化可能であって、液中の所定の化学物質としての核酸と結合可能なように表面にOH基を持つ材料で被覆され、該液中に懸濁可能な粒径、例えば、ナノサイズ、数100nmをもつ超常磁性体で形成された複数の磁性担体２と、磁場を受けて磁化可能であって、同一の磁場に対して前記磁性担体よりも大きな磁束が通るように前記磁性担体よりも大きな粒径、例えば、数100マイクロメータであり、かつより磁化率の大きい素材の強磁性体である鉄で形成された複数の処理促進用磁性体粒子３を有する懸濁液である。
【００８５】
または、前記磁性試薬１の代わりに、前記磁性担体の懸濁液と、処理促進用磁性体粒子の懸濁液とを別の前記液収容部２２、例えば、各々液収容部２２ａと、液収容部２２ｂとに別々に収容した磁性試薬キットを収容する磁性試薬カートリッジ容器を用いても良い。この場合には、磁性担体の懸濁液と前記処理促進用磁性体粒子とを混合させて用いることになる。
【００８６】
図３には、前記磁性試薬１を懸濁した液を収容した第1の実施の形態に係る磁性試薬カートリッジ容器１４を装填して用いる第２の実施の形態に係る前記磁性担体処理装置１０の３つの例を示すものである。
【００８７】
図３（Ａ）は第２の実施の形態に係る磁性担体処理装置１０の第１の例を示すものであって、先端に口部２６ａをもつ細径管２６ｂ、細径管２６ｂよりも大きな径をもち、前記ノズル１７に装着可能な装着用開口部２６ｄをもつ太径管２６ｃ、および前記細径管２６ｂと前記太径管２６ｃとを連結する移行部２６ｅを有する分注チップ２６と、該分注チップ２６の前記細径管２６ｂに対して接離可能に設けられた磁石４６と、前記細径管２６ｂの口部２６ａが挿入可能に設けられた前記カートリッジ容器１４の反応容器２３とを示すものである。なお、前記分注チップ２６は、例えば細径管２６ｂの内径は約1mmから3mm程度であり、太径管２６ｃの内径は、約8mmから9mmであり、その長手方向の長さは約100mm程度である。該磁石４６が接近する細径管２６ｂの内壁部分が捕獲領域４６ａに相当する。図３（Ａ）は、前記分注チップ２６が反応容器２３に収容した標的を含有する溶液に該標的を結合可能な磁性担体２を有する磁性試薬１を添加したものを、前記磁石４６を接近させた状態で吸引および吐出を繰り返すことで、標的を結合したナノサイズの前記磁性担体２を、処理促進用磁性体粒子３によって強化された磁力を利用して前記細径管２６ｂの内壁および該処理促進用磁性体粒子３に吸着させたものである。なお、前記磁石４６の磁場の大きさは、例えば、1000から数1000ガウスである。
【００８８】
図３（Ｂ）は、第２の実施の形態に係る磁性担体処理装置１０の第２の例を示すものであって、第１の例に係る前記磁性担体処理装置１０の磁石４６を分注チップ２６に対して接離可能に設ける代わりに、前記カートリッジ容器１４の下側に、該カートリッジ容器１４の反応容器２３の底に対して接離可能に磁石１４６を設けたものである。前記磁性試薬１を収容した反応容器２３に、該磁性試薬１に含有する磁性担体２が結合可能な標的を含有する溶液を前記分注チップ２６により分注したものを攪拌させた後、前記反応容器２３の底に前記磁石１４６を接近させることで反応容器２３内に磁場を及ぼして、前記標的と結合した磁性担体２を前記処理促進用磁性体粒子３を利用して、反応容器２３の底に吸着沈殿させまたは該内底に吸着沈殿した処理促進用磁性体粒子３に吸着させて分離するものである。該内底が前記捕獲領域１４６ａに相当する。
【００８９】
図３（Ｃ）は、第２の実施の形態例に係る磁性担体処理装置１０の第３の例を示すものであって、第１の例に係る前記磁性担体処理装置１０の磁石４６に代えて、前記磁性試薬１を収容した前記カートリッジ容器１４の反応容器２３の側面に磁石２４６を接離可能に設けた例を示すものである。前記磁性試薬１を収容した反応容器２３に磁石２４６を接近させることで反応容器２３内に磁場を及ぼして、前記標的と結合した磁性担体２を前記処理促進用磁性体粒子３を利用して、該反応容器２３の内側面に前記磁性試薬１を吸着させたものである。この場合には、該内側面が捕獲領域２４６ａに相当する。なお、前記反応容器２３の代わりに前記カートリッジ容器１４の他の液収容部の側面または底面に対して、磁石を接離可能に設ける。
【００９０】
図４は、第１の磁性試薬１について、磁性担体２のみを懸濁させた液（Ａ）と、磁性担体２及び処理促進用磁性体粒子３を懸濁させた液（Ｂ）とを、分注チップ２６に吸引して、その太径管に磁石４６を接近させて、太径管内に磁場を及ぼす場合および磁場を除去する場合の磁場に対する状態の変化を時系列（Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３）で示す模式図である。
【００９１】
時刻Ｔ１では、懸濁液を分注チップ内２６に吸引させた際に、磁石４６を前記分注チップの太径管２６ｃに接近させた場合の磁性担体２が直接的に吸着可能な領域である捕獲領域４６ｂを示すものであり、Ｍ１およびＭ２は該捕獲領域４６ｂに基づく有効磁場到達範囲（面積）を表す。（Ａ）側は、磁性担体２のみを懸濁させた液を分注チップ２６内に吸引した場合を示し、まだ、磁性担体２は前記捕獲領域４６ｂには吸着していない。前記有効磁場到達範囲Ｍ１は、前記捕獲領域４６ｂそのものであることを示している。一方、（Ｂ）側は、磁性担体２および処理促進用磁性体粒子３を懸濁した液を吸引した場合を示し、磁性担体２よりも強い磁力を受けかつ発生させる処理促進用磁性体粒子３が前記捕獲領域４６ｂに直接的に吸着しまたは他の処理促進用磁性体粒子３を介して間接的に吸着して磁力線に沿うように処理促進用磁性体粒子３が鎖状に連結している状態を示している。これによって磁性担体２が直接的に吸着可能な前記捕獲領域４６ｂが、処理促進用磁性体粒子３の表面積を含む有効磁場到達範囲（面積）Ｍ２にまで拡大されたことを示す。したがって、Ｍ２はＭ１よりも格段に大きいことが示されている。
【００９２】
時刻Ｔ２の段階では、磁石４６が接近したまま、各分注チップ２６内で吸引吐出が複数回行なわれ吸引状態になっていることを示すものである。（Ａ）側では、磁性担体２のみが懸濁した液であるため、前記有効磁場到達範囲Ｍ１内を通った一部の磁性担体２は前記捕獲領域４６ｂに直接的または間接的に吸着しているが、捕獲領域４６ｂの該有効磁場到達範囲Ｍ１は磁石４６が接近した側の内壁近傍でしかないため、それより離れた大部分の場所にある磁性担体２は捕獲されずに懸濁状態にあることを示している。一方、（Ｂ）側では、磁性担体２および処理促進用磁性体粒子３を懸濁した液であるため、前記有効磁場到達範囲Ｍ２内を通った磁性担体２が前記捕獲領域４６ｂに直接的または間接的に吸着し、捕獲領域４６ｂに基づく該有効磁場到達範囲がＭ２にまで拡大されたため、磁石４６が接近した側の内壁よりも離れた場所にある磁性担体２でも捕獲されている。
【００９３】
時刻Ｔ３の段階では、前記磁石４６を前記分注チップ２６の太径管から離間させるとともに分注チップ２６内で吸引吐出が複数回行なわれ吸引状態になっていることを示すものである。（Ａ）側では、捕獲された磁性担体２同士が密着しているため、吸引吐出を繰り返しても該磁性担体２は相変わらずペレット状に前記捕獲領域４６ｂまたは有効磁場到達範囲Ｍ１に捕獲されたままであり、捕獲されなかった磁性担体２のみが懸濁した状態である。一方、（Ｂ）側では、太径管内の磁場を除去した後、吸引吐出を繰り返すと、前記処理促進用磁性体粒子３は、液の移動の影響を受けて磁性担体２よりも分散または懸濁され易く、磁性担体２同士は密着しておらず処理促進用磁性体粒子３に吸着しているので乖離または離脱しやすく磁性担体２は短時間で再懸濁されることになる。
【００９４】
続いて、図５は、前記磁性試薬１の処理促進用磁性体粒子３の存在によって、その周りの磁場（磁束密度）が強化されることをシミュレーションによって示す。
【００９５】
このシミュレーションでは、縦横1mmの２次元空間内に、大きさ縦1mm横0.32mmで磁束密度が１ガウスの磁石４６を模した２次元の磁石モデル（４６）を前記２次元空間の図上左側に設置し、磁石モデル（４６）の右側の各升目４（縦横0.04mm）には水に対して1000倍の透磁率をもつ鉄粉が静止して置かれたものとする。各矢印５は、鉄粉が置かれた位置におけるシミュレーションで得られた磁束密度ベクトルを示すものである。
【００９６】
ここで、図５（Ａ）には、粒径が0.32mmの2個の処理促進用磁性体粒子３を模した２次元の粒子モデル（３）が、磁石モデル（４６）に対してその法線方向に沿って鎖状に連結して磁石モデル（４６）に吸着した場合の、該粒子モデル（３）内および前記各鉄粉に及ぼされる磁束密度ベクトルを示すものであり、図５（Ｂ）には、該粒子モデル（３）が存在しない場合の各鉄粉に及ぼされる磁束密度ベクトルを示すものである。この2つの図を比較すると、処理促進用磁性体粒子３の存在によって、それがない場合に比較して、磁石４６よりも十分に離れた位置でも、その磁場（磁束密度）が強化されていることがわかる。
【００９７】
図６および図７は、磁性担体の回収率が、処理促進用磁性体粒子の存在によって向上することを示す実験結果を示すグラフ等である。
【００９８】
本実験は、磁性担体としては、酸化鉄で形成された核酸捕獲用のナノサイズの磁性担体を含有する懸濁液を用いるが、それらが懸濁液中に凝集している可能性があるものである。そこで、分散処理前の磁性担体を用いた場合と、それらを分散処理した後の磁性担体を用いた場合とを各々測定する。ここで、分散処理は遠心分離によって行う。
【００９９】
使用する磁性試薬に含有する処理促進用磁性体粒子としては、次の４種類の処理促進用磁性体粒子のいずれかを用いる。すなわち、第１の処理促進用磁性体粒子としては、製品名が「スチールショット」、コード名が「TSH30」（ＩＫＫショット株式会社製）で、粒径は、425-125μmであり、成分は鉄中に、炭素0.8〜1.2％、ケイ素が0.4％以上、マンガンが0.35〜1.0％未満、リンが0.05％以下、硫黄が0.05％以下含まれるものである。第２の処理促進用磁性体粒子としては、製品名が「スチールショット」、コード名が「TSH60」（ＩＫＫショット株式会社製）で、第1の処理促進用磁性体粒子とは粒径が異なり、850-355μmである。第３の処理促進用磁性体粒子としては、製品名が「スチールビーズ」、コード名が「SB50」（株式会社不二製作所製）で、粒径が425‐125μmであり、成分は、鉄中に、炭素0.9〜1.1％、ケイ素が1.3％以上、マンガンが1.0％以下、リンが0.05％以下、硫黄が0.05％以下含まれるものである。第４の処理促進用磁性体粒子としては、製品名が「PSSビーズ」（ＰＳＳ株式会社製）で、粒径0.5μmから2μmで、粒径190nmのFe3O4表面にOH基を持つ材料で被覆した核酸精製粒子であって形状は不定形である。
【０１００】
そこで、10個の前記磁性試薬カートリッジ容器１４を用意し、第１の磁性試薬カートリッジ容器１４の前記液収容部２２ａには、分散処理前の磁性担体懸濁液および前記第１の処理促進用磁性体粒子20個を懸濁または分散する第１の磁性試薬を500μl収容し、液収容部２２ｂには洗浄液（例えば、蒸留水）500μlを収容する。同様にして、第２の磁性試薬カートリッジ容器１４の液収容部２２ａには分散処理前の前記磁性担体懸濁液および前記第１の処理促進用磁性体粒子50個を懸濁する第２の磁性試薬を収容し、液収容部２２ｂには同様に洗浄液500μlを収容し、第３の磁性試薬カートリッジ容器１４の液収容部２２ａには、分散処理前の前記磁性担体懸濁液および前記第３の処理促進用磁性体粒子20個を懸濁する第３の磁性試薬を500μl収容し、液収容部２２ｂについては同様に洗浄液を収容する。第４の磁性試薬カートリッジ容器１４に対の液収容部２２ａには、分散処理前の前記磁性担体懸濁液および前記第３の処理促進用磁性体粒子50個を懸濁する第４の磁性試薬を500μl収容し、液収容部２２ｂには洗浄液を同様に収容する。
【０１０１】
第５の磁性試薬カートリッジ容器１４の前記液収容部２２ａには、分散処理前の前記磁性担体のみを500μl収容し、液収容部２２ｂには洗浄液を同様に収容する。第６の磁性試薬カートリッジ容器１４の液収容部には、分散処理前の前記磁性担体懸濁液、前記第３の処理促進用磁性体粒子20個、および第２の処理促進用磁性体粒子１個を含有する第５の磁性試薬500μlを収容し、液収容部２２ｂには洗浄液を同様に収容する。第７の磁性試薬カートリッジ容器１４の液収容部２２ａには、分散処理前の前記磁性担体および第４の処理促進用磁性体粒子を30μl懸濁する第６の磁性試薬を500μl収容し、液収容部２２ｂには、洗浄液を同様に収容する。
【０１０２】
第８の磁性試薬カートリッジ容器１４の液収容部２２ａには、分散処理後の前記磁性担体懸濁液を500μl収容し、液収容部２２ｂには、洗浄液を同様に収容する。第９の磁性試薬カートリッジ容器１４の液収容部２２ａには、分散処理後の前記磁性担体、第３の処理促進用磁性体粒子20個、および第２の処理促進用磁性体粒子１個の懸濁液からなる第７の磁性試薬を500μl収容し、液収容部２２ｂには、洗浄液を同様に収容する。第１０の磁性試薬カートリッジ容器１４の液収容部２２ａには、分散処理後の前記磁性担体懸濁液および第４の処理促進用磁性体粒子30μlからなる第８の磁性試薬を500μl収容し、液収容部２２ｂには、洗浄液を同様に収容する。
【０１０３】
すると、第１の磁性試薬カートリッジ容器１４を前記磁性担体処理装置１０に装填し、分注チップ２６を用いて、前記液収容部２２ａに該分注チップ２６の先端を挿入させ、該懸濁液を吸引する際に、前記磁石４６を前記細径管２６ｂに接近させて該細径管２６ｂ内に磁場を及ぼすことによって、前記第１の磁性試薬の磁性担体および第１の処理促進用磁性体粒子を該分注チップ２６の細径管２６ｂの内壁に吸着させ、吸着させたまま、該分注チップ２６をＺ軸方向に上昇させて該液収容部２２ａから該分注チップ２６を抜出し、前記ノズルヘッド１５を前記カートリッジ容器１４に沿って移動させることで、該分注チップ２６を液収容部２２ｂの位置にまで移動させて、該分注チップ２６の先端を該液収容部２２ｂ内に挿入させ、前記磁石４６を前記細径管２６ｂに接近した状態で前記洗浄液の吸引吐出を繰り返すことで、前記磁性担体および第１の処理促進用磁性体粒子を洗浄した後、前記磁石４６を前記細径管２６ｂから離間させて該細径管２６ｂ内の磁場を除去し吸引吐出を繰り返すことで液中に懸濁させる。
【０１０４】
そこで、液収容部２２ａの残液を吸光度計480nmで測定することによって、磁性担体の回収率を算出する。
すると、その結果は、図６の棒・折れ線グラフの（１）に示すように、分散処理前で凝集しているかもしれない磁性担体の回収率は約86.3％程度であり、第１の処理促進用磁性体粒子の回収個数は、10個程度であることがわかった。
【０１０５】
同様にして、第１の処理促進用磁性体粒子の個数を50個に増加させた第２の磁性試薬カートリッジ容器１４については、図６の棒・折れ線グラフの（２）に示すように、磁性担体の回収率が増加して、89.0％程度を示し、第１の処理促進用磁性体粒子の回収個数は50個程度であることがわかった。
【０１０６】
同様にして、第３の磁性試薬カートリッジ容器１４を用いた場合については、図６の棒・折れ線グラフの（３）、第４の磁性試薬カートリッジ容器１４を用いた場合には、図６の棒・折れ線グラフの（４）に示す通りであり、処理促進用磁性体粒子の個数の増加が磁性担体の回収率の向上につながることが示されている。
【０１０７】
また、第５の磁性試薬カートリッジ容器１４を用いた場合には、分散処理前の前記磁性担体であって、処理促進用磁性体粒子が存在しない場合には、図７（Ａ）の棒グラフの（１）に示すように、その回収率は約82％程度であり、第６の磁性試薬カートリッジ容器１４のように、分散処理前の前記磁性担体であって、処理促進用磁性体粒子が存在する場合には図７（Ａ）の棒グラフの（２）に示すように、ない場合に比較して回収率が上昇している。同様に、第７の磁性試薬カートリッジ容器１４を用いた場合については、図７（Ａ）の棒グラフの（３）に示されている。その際、第５のカートリッジ容器１４を前記ノズルの吸引吐出の液の流速を約4倍に増加させた場合（ステッピングモータのパルス数を62から262に増加）については、図７（Ａ）の棒グラフの（４）に示され、回収率は処理促進用磁性体粒子がない場合の図７（Ａ）（１）と比較して下がっていることを示している。これは、前記磁性担体の磁場に対する応答性が低いため、吸引吐出の流速を上げると回収率に影響を与えるためである。一方、第６のカートリッジ容器１４を用いた、分散前の磁性担体であって、処理促進用磁性体粒子が存在する場合には、図７（Ａ）の棒グラフの（５）に示すように、それがない場合の図７（Ａ）（２）と比較し、たとえ流速が4倍になったとしても回収率はそれ程下がっていないことを示している。したがって、処理促進用磁性体粒子を用いた場合には、それがない場合には約20分かかっていた処理が、回収率をそれ程損なうことなく、約5分で行うことができることになり、処理速度を増加させることができることになる。
【０１０８】
図７（Ｂ）の写真（１）は、分散処理前の前記磁性担体として用いた懸濁液を400倍の顕微鏡で観測したものであり、図７（Ｂ）の写真（２）は、分散処理前の前記懸濁液を2000Ｇの遠心分離を行なってその上澄み液を400倍の顕微鏡で観測したものである。該上澄み液には、大きい粒子は見られるが、その粒子数は減り、液の色がオレンジ色であることから、懸濁している磁性担体はナノサイズの粒径を持つことを示している。
【０１０９】
図７（Ｃ）の棒グラフの（１）は、第８の磁性試薬カートリッジ容器１４を用いた場合を示し、分散処理後の前記磁性担体の懸濁液を用いて、処理促進用磁性体粒子が存在しない場合を示し、その回収率は30％に満たないことを示している。図７（Ｃ）の棒グラフの（２）は、第９の磁性試薬カートリッジ容器１４を用いた場合を示し、分散処理後の前記磁性担体を含有する第７の磁性試薬500μlを用いた場合には、その磁性担体の回収率は50％を越えることを示している。図７（Ｃ）の棒グラフの（３）は、第１０の磁性試薬カートリッジ容器１４を用いた場合を示し、分散処理後の前記磁性担体を含有する第８の磁性試薬500μlを用いた場合には、その磁性担体の回収率も、50％を越えていることを示している。
【０１１０】
すなわち、通常、磁性担体を処理に使用する場合には分散処理が必要であることから、この処理促進用磁性体粒子を用いた場合には、用いない場合に比較して、この例では２倍以上の磁性担体の回収率を得ることができ、処理促進用磁性体粒子を投入することにより大幅に磁性担体の回収率を伸ばすことができることが示された。
【０１１１】
図８は、第１の実施の形態に係る磁性試薬カートリッジ容器１４および第２の実施の形態に係る前記装置１０を用いて、磁性担体を捕獲する処理の流れ図を示す。
【０１１２】
例えば、前記カートリッジ容器１４の前記検体収容部３８には、サンプルとして患者等から予め抽出した細菌７を含有するサンプル溶液を収容しておく。液収容部２２ａには、核酸捕獲用のシリカで被覆され、粒径がナノサイズで超常磁性体の磁性担体２、および粒径が例えば、数10μmで強磁性体で形成された処理促進用磁性体粒子３からなる磁性試薬の懸濁液を収容しておく。また、液収容部２２ｂには、前記細菌を溶解する溶解バッファ液を収容し、液収容部２２ｃには、中和バッファ液が収容され、液収容部２２ｄから液収容部２２ｉには、各種洗浄液が収容され、液収容部２２ｊには、溶出液が収容されている。
【０１１３】
ステップＳ１において、前記ノズルヘッド１５をＸ軸の正方向に移動させ、ノズル１７を前記カートリッジ容器１４のチップ収容部２１に保持された分注チップ２６の上方に位置させる。次に、前記Ｚ軸移動体３５を下降させることによって、前記分注チップ２６の装着用開口部２６ｄ内に挿入させて嵌合させて装着して上昇させ、該分注チップ２６の先端が前記カートリッジ容器１４の基板１４ａの上方にまで位置させる。
【０１１４】
次に、該ノズルヘッド１５をＸ軸の正方向にさらに移動させて、前記検体収容部３８の上方にまで移動し、Ｚ軸移動体３５を下降させることで、前記分注チップ２６の先端を該検体収容部３８内に挿入させて、前記細菌を含有するサンプル溶液の一部を吸引して、上昇させ、前記分注チップ２６の先端を前記カートリッジ容器１４の基板１４ａ上に位置させる。次に、該ノズルヘッド１５をＸ軸の負方向に沿って移動させて、反応容器２３の上方に位置させる。Ｚ軸移動体３５を下降させることで、反応容器２３内に前記サンプル液を吐出する。
【０１１５】
ステップＳ２において、前記ノズルヘッド１５をＸ軸の正方向に沿って移動させ、前記液収容部２２ｂの上方に位置させ、Ｚ軸に沿って下降させて該分注チップ２６の先端を該液収容部２２ｂ内に挿入して該液収容部２２ｂ内に収容されている溶解バッファ液を吸引する。
【０１１６】
吸引後、該分注チップ２６をＺ軸方向に上昇させて、前記カートリッジ容器１４の基板１４ａ上に位置させた後、Ｘ軸の負方向に移動させて、前記反応容器２３上に位置させる。該分注チップ２６を下降させて、該分注チップ２６の先端を前記反応容器２３内に挿入し、該溶解バッファ液を該反応容器２３内に吐出させる。そして、該分注チップ２６によって、吸引吐出を繰り返すことで、該溶解バッファ液を前記サンプル液と攪拌させる。所定時間インキュベーションを行う。これによって懸濁している細菌及び細菌の核が破壊され、核酸が溶解バッファ液を含有する液中に溶け出す。
【０１１７】
ステップＳ３において、前記ノズルヘッド１５をＸ軸の正方向に沿って移動させ、前記液収容部２２ｃの上方に位置させた後、Ｚ軸に沿って下降させて該分注チップ２６の先端を該液収容部２２ｃ内に挿入し、前記中和バッファ液を吸引する。
【０１１８】
吸引後、該分注チップ２６をＺ軸方向に上昇させて、前記カートリッジ容器１４の基板１４ａ上に位置させた後、Ｘ軸の負方向に移動させて、前記反応容器２３上に位置させる。該分注チップ２６を下降させて、該分注チップ２６の先端を前記反応容器２３内に挿入し、該中和バッファ液を該反応容器２３内に吐出させる。そして、該分注チップ２６によって、吸引吐出を繰り返すことで、該中和バッファ液を該反応容器２３内に収容されている液と攪拌し前記溶解バッファ液と反応させて中和する。
【０１１９】
ステップＳ４において、前記ノズルヘッド１５をＸ軸の正方向に移動させて前記液収容部２２ａの上方にまで位置させた後、Ｚ軸に沿って下降させて該分注チップ２６の先端を該液収容部２２ａ内に挿入し、前記磁性試薬１としての磁性担体２及び処理促進用磁性体粒子３との懸濁液を吸引する。
【０１２０】
次に、該分注チップ２６をＺ軸方向に上昇させ、前記カートリッジ容器１４の基板１４ａの上方に位置させ、ノズルヘッド１５をＸ軸の負方向に移動させて前記反応容器２３の上方に位置させた後、Ｚ軸方向に下降させて、前記磁性担体２および処理促進用磁性体粒子３の懸濁液を前記反応容器２３内に吐出させる。該反応容器２３内に収容された核酸８の溶液に磁性担体２及び処理促進用磁性体粒子３が懸濁または分散する懸濁液について、前記分注チップ２６により吸引吐出を繰り返すことで攪拌させ、前記磁性担体２と核酸８とを遭遇させて該磁性担体２に核酸８を結合させる。
【０１２１】
ステップＳ５において、前記磁石４６を前記分注チップ２６の細径管２６ｂに接近させた状態で、前記懸濁液を吸引する際に細径管２６ｂ内に磁場を及ぼすことで、前記懸濁液中の前記核酸８と結合した磁性担体２および前記処理促進用磁性体粒子３を磁化する。すると、懸濁液中に分散または懸濁する前記処理促進用磁性体粒子３は前記磁性担体２よりも粒径が大きくかつ磁化率が高いので、その処理促進用磁性体粒子３の周囲に懸濁する前記磁性担体２を引き付けまたは吸着させながら、前記磁石４６が接近している側の前記分注チップ２６の内壁である捕獲領域４６ａに前記磁性担体２よりも強い磁力で引き付けられて直接的または間接的にそこに吸着する。その状態で吸引吐出を繰り返すことで前記懸濁液中の前記磁性担体２を効率よく内壁に捕獲することができることになる。
【０１２２】
ステップＳ６において、前記分注チップ２６の細径管（２６ｂ）に前記磁石４６を接近させた状態で前記磁性担体２および前記処理促進用磁性体粒子３を該分注チップ２６の細径管の内壁に捕獲した状態で、Ｚ軸に沿って該分注チップ２６を上昇させて該反応容器２３から抜出して、前記カートリッジ容器１４の上方に位置させる。該分注チップ２６を内部に前記磁性担体２および前記処理促進用磁性体粒子３を捕獲したままＸ軸に沿ってその正方向に移動させて、液収容部２２ｄの上方に位置させる。前記分注チップ２６の細径管に前記磁石４６を接近させた状態で、Ｚ軸に沿って分注チップ２６を下降させて前記液収容部２２ｄ内に該分注チップ２６の先端を挿入させる。その後、該磁石４６を離間させて、磁場を除去した状態で、該液収容部２２ｄ内に収容されている洗浄液の吸引吐出を行なうことで、磁性担体２および処理促進用磁性体粒子３を洗浄する。
【０１２３】
必要な場合には、ステップＳ７において、さらに液収容部２２ｅに移動してさらに洗浄を行なう。洗浄が終了した場合には、前記分注チップ２６の細径管に前記磁石４６を接近させた状態で、吸引吐出を繰り返すことで前記磁性担体２および処理促進用磁性体粒子３を捕獲する。該磁性担体２および該処理促進用磁性体粒子３を捕獲した状態のまま、前記磁石４６を接近させたままＺ軸に沿って上昇させて、前記カートリッジ容器１４の基板１４ａの上方にまで位置させる。
【０１２４】
ステップＳ８において、前記ノズルヘッド１５をさらにＸ軸の負方向に移動させることで、液収容部２２ｊにまで移動させて、前記磁石４６を前記分注チップ２６の細径管に接近させた状態で、Ｚ軸方向に下降させてその先端を該液収容部２２ｊに収容された溶出液に挿入させ、磁場を及ぼした状態で、吸引吐出を繰り返すことによって、前記磁性担体２に結合した核酸８を該磁性担体２から液中に溶出させる。
【０１２５】
図９は、第３の実施の形態の２つの例に係る磁性試薬カートリッジ容器１１４、１１５に収容されるべき処理促進用磁性体粒子封入チップ５６、５７に対し磁石４６を離間または接近させた場合を示す。
第３の実施の形態の第１の例に係る磁性試薬カートリッジ容器１１４では、前記カートリッジ容器１４の液収容部２２ａに相当する部分は、前記磁性試薬１の懸濁液の代わりに磁性担体２のみが懸濁する懸濁液を収容し、前記チップ収容部２１内には、分注チップ２６の代わりに、処理促進用磁性体粒子６が液の移動または磁場によって移動可能に封入された処理促進用磁性体粒子封入チップ５６を収容する。
【０１２６】
第１の例に係る該処理促進用磁性体粒子封入チップ５６は、先端に入出口５６ａを持つ細径管５６ｂ、細径管５６ｂよりも大きな径をもち、前記ノズル１７に装着可能な装着用開口部５６ｄをもつ太径管５６ｃ、および前記細径管５６ｂと前記太径管５６ｃとを連結する移行部５６ｅを有するとともに、前記太径管５６ｃには、液を通過させるが処理促進用磁性体粒子３が通過できないフィルタ５６ｆ、気体を通過させるが液及び処理促進用磁性体粒子３は通過できない５６ｇによって、複数（例えば、数10個）の前記処理促進用磁性体粒子６（例えば、粒径1mmの鉄粒）を前記液の移動および磁場によって移動可能であるように封入したものである。磁石４６は太径管５６ｃの２つのフィルタ５６ｆ、５６ｇの間の処理促進用磁性体粒子６が封入されている部分に対して接近および離間可能に設けられている。
【０１２７】
第３の実施の形態の第２の例に係る磁性試薬カートリッジ容器１１５では、前記カートリッジ容器１４の液収容部２２ａに相当する部分には、前記磁性試薬１の懸濁液の代わりに磁性担体２のみが懸濁する懸濁液を収容し、前記チップ収容部２１内には、分注チップ２６の代わりに、処理促進用磁性体粒子６が液の移動または磁場によって移動可能に封入された処理促進用磁性体粒子封入チップ５７を収容する。
【０１２８】
第２の例に係る処理促進用磁性体粒子封入チップ５７は、先端に口部５７ａをもつ細径管５７ｂ、細径管５７ｂよりも大きな径をもち、前記ノズル１７に装着可能な装着用開口部５７ｄをもち前記細径管５７ｂと別体に形成された太径管５７ｃ、および前記太径管５７ｃと一体に形成され先細りに形成された移行部５７ｅを有するとともに、該細径管５７ｂには、複数個（この例では10個）の前記処理促進用磁性体粒子６が１列状に封入されている。複数個の該処理促進用磁性体粒子６は、液の移動および磁場によって列の順序を乱さずに該列方向に沿って移動可能となるように、前記処理促進用磁性体粒子６の複数個分よりも大きな間隔（好ましくは、前記処理促進用磁性体粒子６の密接した列長の２倍以上）を空けて前記細径管５７ｂに設けた２つの止め部５７ｆおよび止め部５７ｇの間に封入されている。止め部５７ｆおよび止め部５７ｇは、図上、前後方向および左右方向のように90度捩れる方向に前記細径管５７ｂをかしめて細径管５７ｂの内方に向かって中央に隙間を残しながら陥没させたものである。これによって、両者とも液は通過可能であるが前記粒子６は通過不能である。磁石４６は細径管５７ｂの10個の前記処理促進用磁性体粒子６が封入された部分の中央あたりで接離可能となるように設けられている。
【０１２９】
図１０には、前記磁性試薬キットを収容した、磁性試薬カートリッジ容器１１４に収容されるべき第３の実施の形態の第２の例に係る処理促進用磁性体粒子封入チップ５７を用いた場合について磁性担体２の回収率の実験例を示す。該処理促進用磁性体粒子封入チップ５７には、粒径が１mmの12個の鉄粒子が液の移動または磁場によって移動可能となるように細径管５７ｂに封入されている。前記磁性試薬カートリッジ容器１１４としては、液収容部２２ａには、分散処理後の前記磁性担体２の懸濁液を収容し、液収容部２２ｂには蒸留水を100μl収容し、前記チップ収容部２１には、前記処理促進用磁性体粒子封入チップ５７が収容されている。
【０１３０】
比較のため、第１１の磁性試薬カートリッジ容器１４として、液収容部２２ａには、分散処理後の前記磁性担体懸濁液を80μl収容し、液収容部２２ｂには蒸留水を100μl収容し、前記チップ収容部２１には、分注チップ２６を収容する。
【０１３１】
さらに、比較のために、第１２の磁性試薬カートリッジ容器１４として、液収容部２２ａには、分散処理後の前記磁性担体と、粒径0.5μmから2μmであって、表面にセルロースＡｃを有する磁性体Fe3O4(190nm)を8μlのＰＳＳビーズとが懸濁した懸濁液80μlを収容しておき、液収容部２２ｂには蒸留水100μlを収容しておく。
【０１３２】
まず、第１１の磁性試薬カートリッジ容器１４を前記磁性担体処理装置１０に装填し、分注チップ２６を用いて、前記液収容部２２ａに前記分注チップ２６の先端を挿入させ、該懸濁液を吸引する際に、前記磁石４６を前記細径管２６ｂに接近させて該細径管２６ｂ内に磁場を及ぼすことによって、前記磁性担体２を該分注チップ２６の細径管２６ｂの内壁に吸着させ、吸着させたまま、前記液収容部２２ｂにまで移動して、前記洗浄液の吸引吐出によって洗浄後、前記磁石４６を前記細径管２６ｂから離間させて該細径管２６ｂ内の磁場を除去し吸引吐出を繰り返すことで、液中に懸濁させる。そこで、液収容部２２ａの残液を吸光度計480nmで測定することによって、磁性担体２の回収率を算出する。
【０１３３】
その結果は、図１０（１）に示すように、磁性担体の回収率は、約20％以下であることがわかった。
【０１３４】
次に、前記磁性試薬カートリッジ容器１１４を前記磁性担体処理装置１０に装填し、前記ノズルヘッド１５を移動させて、該磁性試薬カートリッジ容器１１４の前記チップ収容部２１から前記処理促進用磁性体粒子封入チップ５７をノズルに装着した後、該封入チップ５７を用いて、前記液収容部２２ａにその先端を挿入させ、前記磁石１４６を、前記細径管５７ｂに接近させて該細径管５７ｂ内に磁場を及ぼすことによって、前記磁性担体２について吸引吐出を繰り返すことで、磁化された磁性担体２を該封入チップ５７の細径管５７ｂ内の磁化された処理促進用磁性体粒子６に吸着させるとともに該内壁に吸着させることで捕獲する。該液収容部２２ａの残液を前記吸光度計480nmで測定することによって、磁性担体２の回収率を算出する。その結果は、図１０（２）に示すように、50％を越えており、処理促進用磁性体粒子がない場合に比較して、回収率が３倍以上であることを示している。
【０１３５】
比較のために、第１２の磁性試薬カートリッジ容器１４を前記磁性担体処理装置１０に装填し、分注チップ２６を用いて、該液収容部２２ａに収容した磁性担体２と前記処理促進用磁性体粒子としての8μlの懸濁液を、前記磁石４６を前記細径管２６ｂに接近させて、吸引吐出を繰り返すことによって該細径管２６ｂの内壁に吸着させ、吸着させたままで前記分注チップ２６を液収容部２２ｂに移動して、洗浄液の吸引吐出によって洗浄する。そこで、液収容部２２ａの残液を吸光度計480nmで測定することによって、磁性担体２の回収率を算出する。
【０１３６】
その結果は、図１０（３）に示すように、磁性担体２の回収率は、約30％を越える程度であり、処理促進用磁性体粒子がない場合に比較して回収率が２倍以上であることを示している。
【０１３７】
続いて、図１１に基づいて、第３の実施の形態に係る磁性試薬カートリッジ容器１１４（または１１５）および第２の実施の形態に係る前記装置１０を用いて、磁性担体を捕獲する処理の流れ図を示す。
【０１３８】
前記カートリッジ容器１１４（または１１５）の前記検体収容部３８には、サンプルとして患者等から予め抽出した細菌７を含有するサンプル溶液を収容しておく。液収容部２２ａには、核酸捕獲用のシリカで被覆され、粒径がナノサイズで超常磁性体の磁性担体２の懸濁液を収容しておく。また、液収容部２２ｂには、前記細菌７を溶解する溶解バッファ液を収容し、液収容部２２ｃには、中和バッファ液が収容され、液収容部２２ｄから液収容部２２ｉには、各種洗浄液が収容され、液収容部２２ｊには、溶出液が収容されている。
【０１３９】
ステップＳ１１において、前記ノズルヘッド１５をＸ軸の正方向に移動させ、ノズル１７を前記カートリッジ容器１１４（または１１５）に保持された前記処理促進用磁性体粒子封入チップ５６（または５７）の上方に位置させる。次に、前記Ｚ軸移動体３５を下降させることによって、前記封入チップ５６（または５７）の装着用開口部５６ｄ（または５７d）内に挿入させて嵌合させて装着して上昇させ、該封入チップ５６（または５７）の先端が前記カートリッジ容器１１４（または１１５）の基板（１４ａに相当）の上方にまで位置させる。
【０１４０】
次に、該ノズルヘッド１５をＸ軸方向にさらに移動させて、前記検体収容部３８の上方にまで移動し、Ｚ軸移動体３５を下降させることで、前記封入チップ５６（または５７）の先端を該検体収容部３８内に挿入させて、前記細菌７を含有するサンプル溶液の一部を吸引して、上昇させ、前記封入チップ５６（または５７）の先端が前記カートリッジ容器１１４（または１１５）の基板上に位置させる。次に、該ノズルヘッド１５をＸ軸の負方向に沿って移動させて、反応容器２３の上方に位置させる。Ｚ軸移動体３５を下降させることで、反応容器２３内に前記サンプル液を吐出する。
【０１４１】
ステップＳ１２において、前記ノズルヘッド１５をＸ軸の正方向に沿って移動させ、前記液収容部２２ｂの上方に位置させ、Ｚ軸に沿って下降させて該封入チップ５６（または５７）の先端を該液収容部２２ｂ内に挿入して該液収容部２２ｂ内に収容されている溶解バッファ液を吸引する。
【０１４２】
吸引後、該封入チップ５６（または５７）をＺ軸方向に上昇させて、前記カートリッジ容器１１４（または１１５）の基板上に位置させ、Ｘ軸の負方向に移動させて、前記反応容器２３上に位置させる。該封入チップ５６（または５７）を下降させて、該封入チップ５６（または５７）の先端を前記反応容器２３内に挿入し、該溶解バッファ液を該反応容器２３内に吐出させる。そして、該封入チップ５６（または５７）によって、吸引吐出を繰り返すことで、該溶解バッファ液を前記サンプル液と攪拌させる。所定時間インキュベーションを行う。これによって懸濁している細菌７及び細菌７の核が破壊され、核酸８が溶解バッファ液を含有する液中に溶け出す。
【０１４３】
ステップＳ１３において、前記ノズルヘッド１５をＸ軸の正方向に沿って移動させ、前記液収容部２２ｃの上方に位置させ、Ｚ軸に沿って下降させて該封入チップ５６（または５７）の先端を該液収容部２２ｃ内に挿入し、前記中和バッファ液を吸引する。
【０１４４】
吸引後、該封入チップ５６（または５７）をＺ軸方向に上昇させて、前記カートリッジ容器１１４（または１１５）の基板上に位置させ、Ｘ軸の負方向に移動させて、前記反応容器２３上に位置させる。該封入チップ５６（または５７）を下降させて、該封入チップ５６（または５７）の先端を前記反応容器２３内に挿入し、該中和バッファ液を該反応容器２３内に吐出させる。そして、該封入チップ５６（または５７）によって、吸引吐出を繰り返すことで、該中和バッファ液を該反応容器２３内に収容されている液と攪拌し前記溶解バッファ液と反応させて中和する。
【０１４５】
ステップＳ１４において、前記ノズルヘッド１５をＸ軸の正方向に移動させて前記液収容部２２ａの上方にまで位置させ、Ｚ軸に沿って下降させて該封入チップ５６（または５７）の先端を該液収容部２２ａ内に挿入し、前記磁性試薬の一部である磁性担体の懸濁液を吸引する。
【０１４６】
次に、該封入チップ５６（または５７）をＺ軸方向に上昇させ、前記カートリッジ容器１１４（または１１５）の基板の上方に位置させ、ノズルヘッド１５をＸ軸の負方向に移動させて前記反応容器２３の上方に位置させ、Ｚ軸方向に下降させて、前記磁性担体２の懸濁液を前記反応容器２３内に吐出させる。該反応容器２３内に収容された核酸８の溶液に磁性担体２が懸濁する懸濁液について、前記封入チップ５６（および５７）により吸引吐出を繰り返すことで攪拌させ、前記磁性担体２と核酸８とを遭遇させて該磁性担体２に核酸８を結合させる。
【０１４７】
ステップＳ１５において、前記磁石４６を前記封入チップ５６（または５７）の太径管５６ｃ（細径管５７ｂ）に接近させた状態で、前記懸濁液を吸引する際に細径管５６ｂ（または太径管５７ｃ）内に磁場を及ぼすことで、前記懸濁液中の前記核酸８と結合した磁性担体２および前記封入チップ５６（または５７）内に封入された前記処理促進用磁性体粒子６を磁化する。すると、懸濁液中に分散または懸濁する前記処理促進用磁性体粒子６は前記磁性担体２よりも粒径が大きくかつ磁化率が高いので、その処理促進用磁性体粒子６の周囲に懸濁する前記磁性担体２を引き付けまたは吸着させながら、前記磁石４６が接近している前記封入チップ５６（または５７）の内壁に前記磁性担体２よりも強い磁力で引き付けられまたはそこに直接的または間接的に吸着する。その状態で吸引吐出を繰り返すことで前記懸濁液中の前記磁性担体２を効率よく内壁に捕獲することができることになる。
【０１４８】
ステップＳ１６において、前記封入チップ５６（または５７）の太径管５６ｃ（または細径管５７ｂ）に前記磁石４６を接近させた状態で前記磁性担体２および前記処理促進用磁性体粒子６を該封入チップ５６（または５７）の太径管５６ｃ（または細径管５７ｂ）の内壁に捕獲した状態で、Ｚ軸に沿って該封入チップ５６（または５７）を上昇させて該反応容器２３から抜出して、前記カートリッジ容器１１４（または１１５）の上方に位置させる。該封入チップ５６（または５７）の内部にある前記磁性担体２および前記処理促進用磁性体粒子６を捕獲領域、ここでは封入チップ５６（または５７）の内壁に捕獲したままＸ軸に沿ってその正方向に移動させて、液収容部２２ｄの上方に位置させる。前記封入チップ５６（または５７）の太径管５６ｃ（または細径管５７ｂ）に前記磁石４６を接近させた状態で、Ｚ軸に沿って封入チップ５６（または５７）を下降させて前記液収容部２２ｄ内に該封入チップ５６（または５７）の先端を挿入させる。その後、該磁石４６を離間させて、磁場を除去した状態で、該液収容部２２ｄ内に収容されている洗浄液の吸引吐出を行なうことで、磁性担体２および封入されている処理促進用磁性体粒子６を洗浄する。
【０１４９】
必要な場合には、ステップＳ１７において、さらに液収容部２２ｅに移動してさらに洗浄を行なう。洗浄が終了した場合には、前記封入チップ５６（または５７）の太径管５６ｃ（または細径管５７ｂ）に前記磁石４６を接近させた状態で、吸引吐出を繰り返すことで前記磁性担体２および処理促進用磁性体粒子６を前記封入チップ５６（または５７）の内壁に捕獲する。前記磁石４６を接近させて該磁性担体２および該処理促進用磁性体粒子６を捕獲した状態のまま、Ｚ軸に沿って上昇させて、前記カートリッジ容器１１４（または１１５）の基板の上方にまで位置させる。
【０１５０】
ステップＳ１８において、前記ノズルヘッド１５をさらにＸ軸の負方向に移動させることで、液収容部２２ｊにまで移動させて、前記磁石４６を前記封入チップ５６（または５７）の太径管５６ｃ（または細径管５７ｂ）に接近させた状態で、Ｚ軸方向に下降させてその先端を該液収容部２２ｊに収容された溶出液に挿入させ、磁場を及ぼした状態で、吸引吐出を繰り返すことによって、前記磁性担体２に結合した核酸８を該磁性担体２から液中に溶出させる。
【０１５１】
次に、図１２乃至図１４に基づいて、第４の実施の形態に係る磁性担体処理装置３１０について説明する。なお、図１２および図１３では、装置内部の説明の必要上、筐体は取外されている。
【０１５２】
該磁性担体処理装置３１０は、例えば、第１の実施の形態に係る磁性試薬および磁性持薬キットを収容した４行（Ｘ軸方向に延びる）および６列（Ｙ軸方向に延びる）のマトリクス状に液収容部３２２を配列した24穴のマイクロプレート３１４を、ステージに装填して磁性試薬の処理に利用するものである。
【０１５３】
該磁性担体処理装置３１０は、ステージを除いて、例えば、500〜600mm程度（Ｘ軸方向）、幅500〜600mm程度（Ｙ軸方向）、高さ500〜600mm程度（Ｚ軸方向）の大きさである。ステージ上には、前記マイクロプレートを、例えば12枚装填して用いる。または、例えば、96穴のマイクロプレートであれば、最大8枚程度用いる。
【０１５４】
12枚の前記マイクロプレートの１の前記マイクロプレート３１４には、磁性担体２および処理促進用磁性体粒子３からなる磁性試薬１を懸濁した懸濁液が収容されている。残りのマイクロプレートにはその他の各種試薬等、例えば、溶解バッファ液、中和バッファ液、各種洗浄液、乖離液、24種類の検体から抽出した細菌等が収容され、または収容可能な状態になっている。
【０１５５】
該磁性担体処理装置３１０は、分注機のノズルヘッド３１５と、前記ステージ上に装填された前記マイクロプレート３１４を含むステージの全範囲に対して前記ノズルヘッド３１５を移動可能とする移動機構３１９とを有する。
【０１５６】
図１２では、該ノズルへッド３１５には、ヘッド枠体３１５ａが設けられ、その上側に吸引吐出用モータ３４９を有し、その下側には、該吸引吐出用モータ３４９によってピストンが内部に摺動可能に設けられたシリンダと連通するノズル３１７に着脱可能に装着された４行（Ｘ軸方向に延びる）および６列（Ｙ軸方向に延びる）の24本の分注チップ２６が設けられている。前記分注チップ２６の先端２６ａは前記各液収容部３２２内に一斉に挿入可能に設けられている。
【０１５７】
前記ノズルヘッド３１５は、行方向（Ｘ軸方向）に沿ってノズル３１７が配列されたノズル行に分注チップ２６が装着されたチップ列および列方向（Ｙ軸方向）に沿ってノズル３１７が配列されたノズル列に分注チップ２６が装着されたチップ列が形成されている。
【０１５８】
前記分注機の前記ノズルヘッド３１５は、前記移動機構３１９によりＸ軸方向およびＹ軸方向にのみ移動可能なＸＹ軸移動体３１１に対してＺ軸移動用ボール螺子３３４により駆動されて上下方向に移動可能に設けられたＺ軸駆動板３３５と連結し、Ｚ軸に沿って移動可能である。前記ＸＹ軸移動体３１１には、前記ボール螺子３３４を回転可能に支持するとともに回転駆動するモータ３３０ｃが設けられ、該ＸＹ軸移動体３１１の底板３３９の下側には、前記ノズル３１７に装着されたチップ２６の細径管２６ｂの内部に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な磁力手段３６０が設けられている。また、前記ステージには、前記分注チップ２６等のチップを前記ノズル３１７から脱着させるために前記ノズル３１７の径よりも大きく前記チップ２６の最も太い部分の外径よりも細いＵ字状スリットが形成されたチップ脱着板が設けられている。
【０１５９】
前記移動機構３１９は、前記ＸＹ軸移動体３１１を前記マイクロプレート３１４に対してＸ軸方向に沿って移動させるＸ軸移動機構３１９ｘと、該ＸＹ軸移動体３１１を該マイクロプレート３１４に対してＹ軸方向に沿って移動させるＹ軸移動機構３１９ｙと、該ＸＹ軸移動体３１１に対して前記ノズルヘッド３１５をＺ軸方向に沿って移動させるＺ軸移動機構３１９ｚとを有する。
【０１６０】
図１２に示すように、該Ｘ軸移動機構３１９ｘは、該磁性担体処理装置３１０の本体に取付けられた機構支持板３５１ｄに支持されたＸ軸駆動用モータ３３０ａと、該モータ３３０ａによって回転駆動されるプーリ３５１ｂおよび前記機構支持板３５１ｄに軸支されたプーリ３５１ｃと、これらのプーリ３５１ｂ、３５１ｃに掛け渡されたタイミングベルト３５１ａと、該タイミングベルト３５１ａと連結して、Ｘ軸方向に沿って移動可能なＸ軸駆動板３５１ｅと、該Ｘ軸駆動板３５１ｅを案内する２本のガイド用シャフト３３１とを有する。  
【０１６１】
また、前記Ｙ軸移動機構３１９ｙは、前記Ｘ軸駆動板３５１ａに支持されたＹ軸駆動用モータ３３０ｂと、該モータ３３０ｂによって回転駆動されるプーリ３５２ｂおよび前記Ｘ軸駆動板３５１ｅに軸支されたプーリ３５２ｃと、これらのプーリ３５２ｂ、３５２ｃに掛け渡されたタイミングベルト３５２ａと、前記Ｘ軸駆動板３５１ｅに設けられ該タイミングベルト３５２ａと連結してＹ軸方向に沿って移動可能な前記ＸＹ軸移動体３１１と、該ＸＹ軸移動体３１１をＹ軸方向に沿って案内するガイドレール３５２ｄとを有する。
【０１６２】
なお、前記モータ３３０ｃ、前記Ｚ軸駆動板３３５、ボール螺子３３４は、前記Ｚ軸移動機構３１９ｚに相当する。
【０１６３】
図１２および図１３に示すように、磁力手段３６０は、前記チップ２６に対して前記行方向（Ｘ軸方向）に沿って移動可能に設けられ前記ノズル３１７に装着された24本のチップ２６の内部に一斉に磁場を及ぼしかつ除去することが可能となるように各チップ２６に対応して両側から挟むように配列した24個の円柱状の磁石３４６が、略定位置で変向可能に支持配列した磁石配列部材３６１と、変向用磁場を及ぼすことによって前記磁石３４６の磁極を変向することが可能な磁極変向器としての６個の電磁石３４４と、前記底板３３９と連結し、前記ノズル３１７に装着したチップ２６の細径管２６ｂの高さ位置で各チップ２６に隣接するように行方向、すなわちＸ軸方向に沿って、前記電磁石３４４を１列状に６個配列した電磁石支持板３４３と、該電磁石支持板３４３に間接的に支持され前記磁石配列部材３６１を移動可能とする磁石移動機構とを有する。
【０１６４】
該磁石移動機構は、前記電磁石支持板３４３に設けられたモータ（図示せず）により回転駆動されるプーリ３４２および該支持板３４３に軸支されたプーリ３４２と、これらのプーリ３４１，３４２に掛け渡されたタイミングベルト３４０と、該タイミングベルト３４０と前記磁石配列部材３６１を連結する連結部３４７と、該連結部３４７を案内するガイドレール３４８とを有する。なお、符号３６１ｅは、前記磁石配列部材３６１から磁石３４６が抜け落ちることを防止するための被覆板である。
【０１６５】
図１４は、図１３に示した前記第４の実施の形態に係る磁石配列部材３６１および前記電磁石３４４を拡大して示したものである。
該磁石配列部材３６１は、少なくとも３本が前記チップ行間に挿入可能な幅を有し、挿入した際に24本の全ノズルに装着されたチップ２６に隣接する行方向に延びる長さを有する５本の櫛歯部材３６１ａと、該櫛歯部材３６１ａと一体的に形成された基部３６１ｄとを有する。前記各櫛歯部材３６１ａには、前記各ノズルに装着されたチップ２６に接近させた際に、各チップ２６に対応する位置に列間隔で配列された６個の円柱状の磁石３４６が設けられ、隣接する２本の櫛歯部材３６１ａの各間に形成された隙間３６１ｂに挿入された各チップ２６に対して１組の対応する２個の磁石が両側から異なる磁極が向き合うように挟む。
【０１６６】
すなわち、該磁石配列部材３６１は、各チップ２６に重複を許して２個1組で対応する全24個の円柱状磁石３４６と、略定位置で変向可能に該磁石３４６を支持配列する略円筒状の有底の穴３６１cとを有している。該穴３６１ｃの前記各チップ２６に最も接近する側壁は磁石３４６が外れない程度に取り除かれて該磁石３４６がよりチップ２６に接近することを可能にしている。なお、該穴３６１ｃは、収容された磁石３４６がその回転対称軸線について円滑に回転可能となる程度の半径をもつ。
【０１６７】
各チップ２６に接近した際には、該各チップ２６に対して１組の２個の磁石３４６の異なる磁極が前記各チップ２６を両側から挟んで向き合って配列されるように前記電磁石３４４により変向用磁場を及ぼして磁極を変向させまたは磁極を反転させる。なお該磁石３４６は、円柱（回転体）状に形成されているので、その回転対称軸線に関し回転して略定位置で磁極の変向や反転が行われる。
【０１６８】
前記電磁石３４４の各磁石の変向用磁場を及ぼすことで、６個の各電磁石３４４に最も近い櫛歯部材３６１ａに配列された前記各磁石３４６をまず反転または変向させる。すると、各磁石３４６の反転または変向により、順次連鎖的に各櫛歯部材３６１ａの磁石３４６を反転または変向させることができることになる。これによって、前記各チップ２６内に磁場の変動を与えることによって該チップ２６内に収容されている前記磁性担体または処理促進用磁性体粒子に変動を与えて攪拌を行なうことができる。
【０１６９】
図１５は、第５の実施の形態に係る磁石配列部材３６２および前記電磁石３４４を示すものである。該磁石配列部材３６２は、図１３に示した装置３１０において、第４の実施の形態に係る磁石配列部材３６１と置き換えて用いるものである。該磁石配列部材３６２は、磁石配列部材３６１と異なり、円柱状磁石３４６に代えて球状磁石４４６を用いるものである。該球状磁石４４６は、磁極を変向可能に収容する24個の略円筒状の穴３６２ｃに収容されている。各チップ２６に接近した際には、該チップ２６に対して１組の2個の磁石４４６の異なる磁極が該各チップ２６を両側から挟んで向き合うように配列されるように前記電磁石３４４により磁極の変向用磁場を及ぼして磁極を変向させまたは反転させる。なお、該磁石４４６は、球状に形成されているので、略定位置で磁極の変向や反転が行われる。なお、球状磁石４４６は、該穴３６２ｃと接する面積が前記円柱状磁石３４６に比較して小さいので変向や反転がより円滑に行なわれる。なお、その他、ほぼ前記磁石配列部材３６１で説明した通りである。
【０１７０】
図１６は、第６の実施の形態に係る磁石配列部材３６３および前記電磁石３４４を示すものである。該磁石配列部材３６３は、２行（Ｘ軸方向に延びる）および６列（Ｙ軸方向に延びる）からなる12個のノズル３１７を有するノズルヘッド（図示せず）に装着された12本のチップ２６の内部に一斉に磁場を及ぼしかつ除去することが可能となるように各チップ２６に重複を許して6個1組で対応する全54個の球状磁石４４６と、略定位置で変向可能に該球状磁石４４６を収容する３つの略円筒状の穴が、Ｙ軸方向に沿って連結した連結穴３６３ｃが、Ｘ軸方向（行方向）に沿って設けられている。該各チップ２６に対し１組６個の磁石４４６は３個ずつの磁石からなる２群の磁石群からなり、各磁石群は所定間隔を空けて１列状（列方向=Ｙ軸方向に沿って）に配列された３個の磁石４４６からなる。
【０１７１】
各チップ２６に接近した際には、該各チップ２６に対して１組の２群の磁石群に属する磁石４４６が該チップ２６を両側から挟むようにしてＹ軸方向に沿って一列状に配列されている。２つの磁石群の２つの先端の磁石４４６（Ｆ）が前記チップ２６の両側から挟むように該磁石配列部材３６３を移動させた際に、前記磁極変向器である前記電磁石３４４は、各群の後端の磁石４４６（Ｂ）の磁極を変向用磁場を及ぼして変向または反転させることによって先端の磁石４４６（Ｆ）の磁極を連鎖的に変向または反転させて前記チップ２６内に及ぼす磁場を変動させる。
【０１７２】
該磁石配列部材３６３は、行方向（Ｘ軸方向）に沿って移動可能に設けられ、1本が前記ノズル行間に挿入可能な幅を有し、挿入した際に12本の全ノズルに装着されたチップ２６に隣接する行方向に延びる長さを有する3本の櫛歯部材３６３ａと、該櫛歯部材３６３ａと一体的に形成された基部３６３ｄとを有する。該各櫛歯部材３６３ａには、前記ノズルに装着したチップ２６に接近した際に、各チップ２６に対応する位置に列間隔で配列された6個の連結穴３６３ｃがＸ軸方向に沿って設けられている。隣接する2本の櫛歯部材３６３ａの各間に形成された隙間３６３ｂに挿入された各チップ２６に対して両側から先端の磁石４４６の異なる磁極が向き合うように挟む１組の２群の磁石群が設けられている。
【０１７３】
図１７は、第７の実施の形態に係る磁石配列部材３６４を示すものである。該磁石配列部材３６４は、前記ノズル３１７に装着された24本のチップ２６の内部に一斉に磁場を及ぼしかつ除去することが可能となるように各チップ２６に重複を許して2個1組で対応する全24個のブロック状磁石５４６と、定位置で磁極が変向不能となるように該磁石５４６を嵌合して取り付ける24個の有底のスリット状の穴３６４ｃとを有する。
【０１７４】
該磁石配列部材３６４が各チップ２６に接近した際には、該各チップ２６に対して1組の2個の磁石５４６の異なる磁極が前記各チップ２６を両側から挟んで向き合うように配列されている。
【０１７５】
図１７に示すように、該磁石配列部材３６４は、前記行方向（Ｘ軸方向）に沿って移動可能に設けられている。該磁石配列部材３６４は、少なくとも３本が前記ノズル行間に挿入可能な幅を有し、挿入した際に24本の全ノズルに装着されたチップ２６に隣接する行方向に延びる長さを有する5本の櫛歯部材３６４ａと、5本の該櫛歯部材３６４ａと一体的に形成された基部３６４ｄとを有する。前記各櫛歯部材３６４ａには、前記各チップに接近した際に、各チップ２６に対応する位置に列間隔で配列された６個のブロック状磁石５４６が設けられ、隣接する２本の櫛歯部材３６４ａの各間に形成された隙間３６４ｂに挿入された各チップ２６に対して両側から異なる磁極が向き合うように挟む１組の対応する２個の磁石５４６が設けられている。
【０１７６】
図１８（ａ）および図１８（ｃ）は、ノズル３１７に装着したチップ２６の細径管２６ｂまたは容器２３に対し片側から磁石３４６を接近させた場合、例えば、磁性担体２または処理促進用磁性体粒子３のチップ２６の細径管２６ｂまたは容器２３内の状態を示すものである。この場合には、磁性担体２等が磁石２４６、３４６側の内壁の捕獲領域３４６ａ，２４６ａのみに吸着されている状態が示されている。
【０１７７】
図１８（ｂ）および図１８（ｄ）は両側から２つの磁石３４６を異なる磁極が向き合うようにして接近させた場合に、磁性担体２または処理促進用磁性体粒子３のチップ２６の細径管２６ｂまたは容器２３内の状態を示すものである。この場合には、磁性担体等が前記細径管２６ｂまたは容器２３を仕切るようにフィルタ状の粒子層３４６Ｌ，２４６Ｌが形成された状態が示されている。
【０１７８】
図１９（ａ）は前記チップ２６に接近したブロック状磁石５４６の磁極が固定されていて変向されないことを示し、図１９（ｂ）は球状磁石４４６が、磁極が磁極変向器としての電磁石３４４の変向用磁場によって各定位置で順次180度回転して反転（変向）する動作を、図１９（ｃ）は、円筒状磁石３３６が、前記変向用磁場によって各定位置で回転対称軸に関して順次180度回転して反転（変向）する動作を各々模式的に示すものである。
【０１７９】
以上説明した各実施の形態は、本発明をより良く理解させる為に具体的に説明したものであって、別形態を制限するものではない。したがって、発明の主旨を変更しない範囲で変更可能である。例えば、磁性担体のサイズは、ナノサイズに限られず、マイクロサイズの場合もありうる。また処理促進用磁性体粒子のサイズについても、ナノサイズの場合もありうる。その他、以上の説明で用いた数値、回数、形状、個数、量等についてもこれらの場合に限定されるものではない。また、前記処理促進用磁性体粒子が封入される流管は、チップの他カラムや流管の一部であって着脱可能に設けられたものであっても良い。また、前記磁性試薬またはそのキットは、カートリッジ容器の他に、マイクロプレートに封入するようにしても良い。
【０１８０】
なお、以上の例では、磁性担体および処理促進用磁性体粒子を、容器やチップの内壁を捕獲領域として直接的または間接的に吸着させる場合について説明したのであるが、これらの場合に限られることなく、該容器またはチップ内に挿入される磁石が内蔵された部材の表面に直接的または間接的に吸着することで、捕獲するようにしても良い。この場合には、該部材の表面が捕獲領域ということになる。
【０１８１】
前記磁力手段の前記磁石配列部材はマトリクス状に配列されたチップに磁場を及ぼす場合について説明したが、マトリクス状に配列された液収容部に磁場を及ぼすようにしても良い。また、１列状または１行状に配列されたチップもしくは液収容部、または１個のチップや液収容部に磁場を及ぼすようにしても良い。なお、「列」、「行」、「Ｘ軸」、「Ｙ軸」、「Ｚ軸」等の空間的関係は、図面等の例示に固定されたものではない。さらに、以上の説明で用いた、磁性担体処理装置または磁性担体処理方法について用いた種々の物質、種々の部品または種々の工程、例えば、磁性担体、処理促進用磁性体粒子、もしくは各種試薬等、容器、液収容部、ノズルヘッド、チップ、移動機構、磁力手段、チップ脱着機構、磁石、磁石配列部材、櫛歯部材、もしくはモータ等、接触工程、捕獲工程、分離工程、粒子層形成工程、混合工程、もしくは変動工程等については、必要な変更を加えて、相互に組み合わせることができる。
【産業上の利用可能性】
【０１８２】
本発明は、磁性担体処理装置およびその処理方法に関し、特に、遺伝子、免疫系、アミノ酸、蛋白質、糖等の生体高分子、生体低分子の扱いが要求される分野、例えば、生化学分野、工業分野、食品、農産、水産加工等の農業分野、製剤分野、衛生、保健、免疫、疾病、遺伝等の医療分野等の様々な分野で利用可能である。
【符号の説明】
【０１８３】
１                                  磁性試薬
２                                  磁性担体
３，６                              処理促進用磁性体粒子
１０，３１０                        磁性担体処理装置 
１４，１１４，１１５                磁性試薬カートリッジ容器
１５，３１５                        ノズルヘッド
１７，３１７                        ノズル
２６                                分注チップ
４６，１４６，２４６，３４６，４４６，５４６    磁石
４６ａ，４６ｂ，１４６ａ，２４６ａ              捕獲領域
５６，５７                          処理促進用磁性体粒子封入チップ
６０，３６０                        磁力手段
【図１】
2011059076.tif 000003
【図２】
2011059076.tif 000004
【図３】
2011059076.tif 000005
【図４】
2011059076.tif 000006
【図５】
2011059076.tif 000007
【図６】
2011059076.tif 000008
【図７】
2011059076.tif 000009
【図８】
2011059076.tif 000010
【図９】
2011059076.tif 000011
【図１０】
2011059076.tif 000012
【図１１】
2011059076.tif 000013
【図１２】
2011059076.tif 000014
【図１３】
2011059076.tif 000015
【図１４】
2011059076.tif 000016
【図１５】
2011059076.tif 000017
【図１６】
2011059076.tif 000018
【図１７】
2011059076.tif 000019
【図１８】
2011059076.tif 000020
【図１９】
2011059076.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成23年9月13日(2011.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁場を受けて磁化可能であって液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体と、磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記液の移動または磁場により液中で分散または懸濁可能に形成され前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子と、を有するとともに、
前記処理促進用磁性体粒子は、前記磁性担体よりも大きな磁束密度を有するとともに前記所定の化学物質または生体と結合不能に設けられた磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項２】
前記処理促進用磁性体粒子の粒径は前記磁性担体の粒径よりも大きく形成された請求項１に記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項３】
前記処理促進用磁性体粒子の粒径は、０．００１ｍｍから５ｍｍの大きさである請求項１または請求項２に記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項４】
前記処理促進用磁性体粒子の磁化率は前記磁性担体の磁化率よりも常温において大きい請求項２または請求項３に記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項５】
前記処理促進用磁性体粒子は強磁性体を有し、前記磁性担体は常磁性体または超常磁性体を有する請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項６】
前記処理促進用磁性体粒子は、前記磁性担体と異なる大きさまたは異なる素材で形成された請求項１に記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項７】
前記磁性担体は、１または複数の液収容部をもつカートリッジ容器の１の液収容部内に収容され、前記処理促進用磁性体粒子は、前記カートリッジ容器の前記１の液収容部内または他の液収容部内に収容されて、１または複数の液収容部の開口部が穿孔可能な薄膜で密閉された請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の磁性試薬または磁性試薬キット。
【請求項８】
前記磁性担体は、１または複数の液収容部をもつカートリッジ容器の少なくとも１の液収容部内に収容され、該液収容部の開口部が穿孔可能な薄膜で密閉され、前記処理促進用磁性体粒子は、液の移動または外部より及ぼした磁場によって分散または懸濁可能となるように液の吸引または吐出が可能で前記液収容部内に挿入可能な口部をもつ処理促進用磁性体粒子封入流管内に封入された請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の磁性試薬キット。
【請求項９】
所定の化学物質または生体からなる標的を含有する液と、磁場を受けて磁化可能であって液中の前記標的と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体、および磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能でかつ液の移動または磁場により液中で分散または懸濁可能に形成され前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子とを接触させる接触工程と、磁場を及ぼして前記処理促進用磁性体粒子および前記磁性担体を磁化させて前記磁性担体または前記処理促進用磁性体粒子を前記処理促進用磁性体粒子の表面に吸着させるとともに、該磁性担体および前記処理促進用磁性体粒子を所定捕獲領域に直接的または間接的に吸着させることで磁性担体を捕獲させる捕獲工程とを、有するとともに、
前記処理促進用磁性体粒子は、前記磁性担体よりも大きな磁束密度をもち前記所定の化学物質または生体と結合不能に設けられた磁性担体処理方法。
【請求項１０】
前記磁場を除去した状態で、捕獲した前記磁性担体を含有する液体について攪拌または振盪することで前記磁性担体を液中に再懸濁する再懸濁工程をさらに有する請求項９に記載の磁性担体処理方法。
【請求項１１】
前記処理促進用磁性体粒子の前記粒径は、前記磁性担体の前記粒径よりも大きく形成された請求項９に記載の磁性担体処理方法。
【請求項１２】
前記処理促進用磁性体粒子の磁化率は前記磁性担体の磁化率よりも常温において大きく形成された請求項９乃至請求項１１のいずれかに記載の磁性担体処理方法。
【請求項１３】
磁場を受けて磁化可能であって液中の標的と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径を持つ複数の磁性担体、および磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能でかつ液の移動または磁場により液中で分散または懸濁可能に形成され前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子を少なくとも含有する液の吸引および吐出を行なう１または２以上のチップまたは前記液を収容した１または２以上の液収容部を仕切るように前記磁性担体または前記処理促進用磁性体粒子を展開させて粒子層を形成する粒子層形成工程と、少なくとも所定の化学物質または生体からなる標的を含有する液を、前記粒子層を通過するように移動させる通過工程とを有するとともに、
前記処理促進用磁性体粒子は、前記磁性担体よりも大きな磁束密度をもち、前記所定の化学物質または生体と結合不能に設けられた磁性担体処理方法。
【請求項１４】
所定の化学物質または生体からなる標的を含有する液、磁場を受けて磁化可能であって前記液中の標的と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の前記磁性担体を含有する液、および磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能でかつ液の移動または磁場により液中で分散または懸濁可能に形成された前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の前記処理促進用磁性体粒子を含有する液の中から選択された少なくとも２種類の液の混合液を１または２以上のチップに導入しまたは１もしくは２以上の液収容部に収容する混合工程と、前記混合液を導入した前記チップまたは収容した前記液収容部に接近させた磁石の磁極を変向用磁場を及ぼして変向させることで、前記磁性担体または前記処理促進用磁性体粒子を液中で変動させる変動工程と、を有するとともに、
前記処理促進用磁性体粒子は、前記磁性担体よりも大きな磁束密度をもち、前記所定の化学物質または生体と結合不能に設けられた磁性担体処理方法。
【請求項１５】
各種試薬を収容可能な１または２以上の液収容部を有する容器と、気体の吸引吐出を行なう１または２以上のノズルが設けられたノズルヘッドと、前記ノズルに着脱可能に装着され、先端が前記液収容部内に挿入可能に設けられた１または２以上のチップと、前記ノズルヘッドと前記容器との間を相対的に移動可能とする移動機構と、前記ノズルに装着されたチップまたは前記液収容部の内の少なくとも１の内部に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な磁力手段とを有し、前記液収容部の内の少なくとも１には、前記チップによって吸引吐出可能であって、磁場を受けて磁化可能であり液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体を収容し、磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進する複数の処理促進用磁性体粒子を、前記液収容部の少なくとも１に前記チップによって吸引吐出可能であって前記液の移動または磁場により液中で分散または懸濁可能となるように収容し、または前記チップの少なくとも１に液の移動または磁場により液中で移動可能となるように封入するとともに、
前記処理促進用磁性体粒子は、前記磁性担体よりも大きな磁束密度をもち、所定の化学物質または生体と結合不能に設けられた磁性担体処理装置。
【請求項１６】
前記ノズルヘッドに設けられた前記ノズルに装着可能な１または２以上の穿孔用チップをさらに有し、前記容器の各液収容部は、前記ノズルに装着された該穿孔用チップにより穿孔可能な薄膜で密閉された請求項１５に記載の磁性担体処理装置。
【請求項１７】
前記処理促進用磁性体粒子の前記粒径は、前記磁性担体の前記粒径よりも大きい請求項１５に記載の磁性担体処理装置。
【請求項１８】
前記処理促進用磁性体粒子の磁化率は前記磁性担体の磁化率よりも常温において大きい、請求項１５または請求項１７のいずれかに記載の磁性担体処理装置。
【請求項１９】
各種試薬を収容可能な１または２以上の液収容部を有する容器と、気体の吸引吐出を行なう１または２以上のノズルが設けられたノズルヘッドと、前記ノズルに着脱可能に装着され、先端が前記液収容部内に挿入可能に設けられた１または２以上のチップと、前記ノズルヘッドと前記容器との間を相対的に移動可能とする移動機構と、前記ノズルに装着されたチップまたは前記液収容部の内の少なくとも１の内部に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な磁力手段とを有し、前記液収容部の内の少なくとも１には、前記チップによって吸引吐出可能であって、磁場を受けて磁化可能であり液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体、および磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進し、前記チップによって吸引吐出可能であって前記液の移動または磁場により液中で分散または懸濁可能となる複数の処理促進用磁性体粒子を収容し、前記磁力手段は、前記チップまたは液収容部に対し相対的に移動可能に設けられ、前記ノズルに装着された前記各チップまたは前記各液収容部の内部に一斉に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な１組の対応する複数の磁石は、前記各チップまたは各液収容部に接近した際には各組ごとに少なくとも２個の磁石の相異なる磁極が前記各チップまたは液収容部を挟んで向き合うように配列された磁石配列部材を有するとともに、
前記処理促進用磁性体粒子は、前記磁性担体よりも大きな磁束密度をもち、前記所定の化学物質または生体と結合不能に設けられた磁性担体処理装置。
【請求項２０】
各種試薬を収容可能な１または２以上の液収容部を有する容器と、気体の吸引吐出を行なう１または２以上のノズルが設けられたノズルヘッドと、前記ノズルに着脱可能に装着され、先端が前記液収容部内に挿入可能に設けられた１または２以上のチップと、前記ノズルヘッドと前記容器との間を相対的に移動可能とする移動機構と、前記ノズルに装着されたチップまたは前記液収容部の内の少なくとも１の内部に磁場を及ぼしかつ除去することが可能な磁力手段とを有し、前記液収容部の内の少なくとも１には、前記チップによって吸引吐出可能であって、磁場を受けて磁化可能であり液中の所定の化学物質または生体と結合可能で該液中に懸濁可能な粒径をもつ複数の磁性担体、および磁場を受けて磁化され前記磁性担体を表面に吸着可能であって前記磁性担体の捕獲または再懸濁の処理を促進し、前記チップによって吸引吐出可能であって前記液の移動または磁場により液中で分散または懸濁可能となる複数の処理促進用磁性体粒子を収容し、前記磁力手段は、前記チップまたは液収容部に対し相対的に移動可能に設けられ、前記ノズルに装着された前記各チップまたは前記各液収容部の内部に一斉に磁場を及ぼしかつ除去することが可能であって、１の前記チップまたは前記液収容部ごとに１組の対応する１または複数の磁石が、その磁極が変向可能となるように支持された磁石配列部材と、変向用磁場を及ぼすことによって前記各磁石の磁極を変向することが可能な磁極変向器とを有するとともに、
前記処理促進用磁性体粒子は、前記磁性担体よりも大きな磁束密度をもち、前記所定の化学物質または生体と結合不能に設けられた磁性担体処理装置磁性担体処理装置。
【請求項２１】
前記各磁石は回転体状に形成され、前記磁石配列部材は、前記各組の対応する複数の前記各磁石が回転により定位置で連鎖的に変向可能となるように所定間隔を空けて１列状に配列された１または２群の磁石群を有し、前記磁極変向器は、各磁石群の先端の磁石が前記チップまたは液収容部に接近するように前記磁石配列部材を移動させた際に、前記各群の後端の磁石の磁極を変向用磁場を及ぼして変向させることによって、先端の磁石の磁極を変向させて前記チップまたは液収容部に及ぼす磁場を変動させる電磁石を有する請求項２０に記載の磁性担体処理装置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
記磁性担体の全部の捕獲または再懸濁の処理を完了しまたは完了に近い状態になるまでにかかる時間を短縮化することである。「磁性担体の捕獲」とは、磁性担体を液から分けること、「磁性担体の再懸濁」とは、捕獲した磁性担体を液中に戻し懸濁させることをいう。
［００１１］
「磁性担体」とは、液中の所定の化学物質または生体と結合可能であって、該液中に懸濁可能な粒径をもつ磁性体を有する担体である。磁場を受けた場合には速やかに磁化され、磁場を除去した場合には、速やかに消磁されることが好ましい。そのような素材としては、例えば、超常磁性体がある。超常磁性体としては、例えば、磁性イオンを含有した酸化物ガラスやフッ化物ガラスのような非晶質のイオン性化合物がある。「結合」には、例えば、特異的結合または非特異的結合を含み、反応、イオン結合、共有結合、化学的または物理的吸着等をも含む。
［００１２］
「所定の化学物質または生体」とは、いわゆる処理の標的であって、ＤＮＡ若しくはＲＮＡ等の核酸、抗原若しくは抗体を含むタンパク、アミノ酸、脂肪、若しくは糖鎖等を含む生体高分子、ダイオキシン、金属、塩化ポリマー若しくは無機物等を含む環境物質または毒素等を含む化学物質、または、細胞、細菌若しくはウィルス等の生体である。
［００１３］
「液中に懸濁可能な粒径」であるので、例えば、数ナノメートルから数百マイクロメートルであって、好ましくは、数ナノメートルから数十マイクロメートルである。
［００１４］
「処理促進用磁性体粒子」とは、液中の所定の化学物質または生体との結合可能性が要求されずに、磁場が印加された際に、該磁場によってそれ自身が磁化されて前記磁性担体または処理促進用磁性体粒子を磁力によって吸着させることができるとともに、液中で液の移動または磁場によって移動可能に形成されたものである。したがって、該処理促進用磁性体粒子は、液の移動、例えば、液の攪拌や振盪によって液中に分散または懸濁させることができるので、液中に懸濁する磁性担体に対し至近距離で、かつ磁性担体が吸着する容器やチップの内壁等の所定捕獲領域の面積に比較して拡大された表
【国際調査報告】
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