(57)【要約】式（ＩＶ）：2011065351.tif 000098（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル等であり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル等である。）で示される化合物を式（Ｖ）：2011065351.tif 000099（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル等である。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（Ｉ）：2011065351.tif 000100（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎおよびＸは、式（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
2011065351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
2011065351.tif 000083
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物を
式（Ｖ）：
【化２】
2011065351.tif 000084
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）：
【化３】
2011065351.tif 000085
（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎおよびＸは、式（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
【請求項２】
式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と塩基存在下で反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
塩基が、アルカリ金属アルコキシドまたは無機炭酸塩である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムである、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
極性溶媒中で行う、請求項２記載の製造方法。
【請求項６】
極性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化４】
2011065351.tif 000086
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
式（ＩＩＩ）：Ｒ２−ＳＯ２−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させ、
式（ＩＶ）：
【化５】
2011065351.tif 000087
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得る工程を包含する、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と塩基存在下で反応させることを特徴とする、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
塩基が、有機塩基である、請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
塩基が、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾールまたはＮ−メチルモルホリンである、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
化合物（ＩＩ）に対して塩基を２〜５モル当量用いる、請求項９〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と極性溶媒、トルエンおよびジクロロメタンから選ばれる１以上の溶媒中で反応させる、請求項８記載の製造方法。
【請求項１４】
極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を反応液中から単離精製しないことを特徴とする、請求項８〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）を２〜５モル当量用いる、請求項８〜１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化６】
2011065351.tif 000088
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
式（ＩＩＩ）：Ｒ２−ＳＯ２−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させ、
式（ＩＶ）：
【化７】
2011065351.tif 000089
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物を得、得られた化合物を
式（Ｖ）：
【化８】
2011065351.tif 000090
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）：
【化９】
2011065351.tif 000091
（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（Ｖ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）：
【化１０】
2011065351.tif 000092
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１がフッ素または塩素であり、ｎが０または１である、請求項１８記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
式（ＩＶ）：
【化１１】
2011065351.tif 000093
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１がフッ素または塩素であり、ｎが０または１である、請求項２０記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ２がメチルである、請求項２０記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
式（ＩＩ）：
【化１２】
2011065351.tif 000094
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
式（ＩＩＩ）：Ｒ２−ＳＯ２−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）：
【化１３】
2011065351.tif 000095
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
【請求項２４】
化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）を２〜５モル当量用いる、請求項２３記載の製造方法。
【請求項２５】
式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と塩基存在下で反応させ、化合物（ＩＩ）に対して塩基を２〜５モル当量用いる、請求項２３または２４記載の製造方法。
【請求項２６】
式（Ｂ）：
【化１４】
2011065351.tif 000096
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ４はエステル残基である。）で示される化合物に塩化カルシウムおよびＮａＢＨ４を加えることを特徴とする、
【化１５】
2011065351.tif 000097
（式中、Ｒ１は式（Ｂ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロヘキサン誘導体の製造方法に関する。詳しくは、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１〜３には、式（Ｉ）：
【化１】
2011065351.tif 000003
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）
で示される化合物が、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物として記載されている。【０００３】
特許文献１および２には、一般式：
【化２】
2011065351.tif 000004
で示される化合物が記載されており、ＹがＳＯ２の場合の一般的製造方法として、以下のスキームが記載されている。
【化３】
2011065351.tif 000005
【０００４】
上記一般的製造方法は、先に工程Ａによりアミン（上記化合物１）にスルホニル化剤（上記化合物２）を反応させ上記化合物３を製造し、または工程Ｂおよび工程Ｃにより上記化合物３を製造し、その後に工程Ｄ、Ｅ、Ｆまたは工程Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｊにより置換基Ｚを付加するものであり、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法とは異なる。なお、特許文献１および２には、上記一般的製造方法に相当する具体的な製造例は記載されていない。【０００５】
特許文献１および２には、一般的製造方法として、さらに以下のスキームが記載されている。
【化４】
2011065351.tif 000006
【０００６】
上記一般的製造方法は、先に工程Ｗによりアミンにスルホニル化剤を反応させ、その後に工程Ｘ、Ｙにより置換基Ｚを付加するものであり、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法とは異なる。なお、特許文献１および２には、上記一般的製造方法に相当する具体的な製造例として実施例３が記載されている。【０００７】
その他、特許文献１および２には、一般的製造方法として、以下のスキームが記載されている。
【化５】
2011065351.tif 000007
【０００８】
上記一般的製造方法は、工程Ｍにより置換基Ｚを付加した後で、工程Ｑによりアミンにスルホニル化剤を反応させるものであり、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法と異なる。なお、特許文献１および２には、上記一般的製造方法に相当する具体的な製造例として実施例２が記載されている。目的物は以下に転記した第３工程において収率２９％で得られている。なお、第１工程の収率は２０％、第２工程の収率は８７％である。
第１工程
【化６】
2011065351.tif 000008
第２工程
【化７】
2011065351.tif 000009
第３工程
【化８】
2011065351.tif 000010
【０００９】
特許文献３には、一般式として、式：
【化９】
2011065351.tif 000011
で示される化合物が記載されており、一般的製造方法として、以下のスキームが記載されている。
【化１０】
2011065351.tif 000012
【００１０】
上記一般的製造方法は、化合物Ｖから化合物ＶＩを得る工程によりベンゾオキサゾールを付加した後で、化合物ＶＩＩから目的物である化合物Ｉを得る工程によりアミンとスルホン化剤を反応させて行うものであり、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法と異なる。なお、特許文献３には、上記一般的製造方法の化合物ＶＩＩから目的物である化合物Ｉを得る工程に相当する具体的な製造例として実施例１が記載されている。目的物は該工程において収率６６％で得られている。【００１１】
特許文献１〜３のいずれにも本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、すなわち、式（ＩＶ）で示される化合物を中間体として経由する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００７／１２５９５２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／０５４４３４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／１３４２２８号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 6001-6007
【非特許文献２】SYNTHESIS, 2006, No.16, pp2760-2766
【非特許文献３】日本プロセス化学  2009  サマーシンポジウム公演要旨集  p.94-95
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体の新規で有用な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
特許文献１または２の実施例２に記載の製造方法は、アルコール誘導体からアミン誘導体を経由してスルホンアミド体を製造する方法である。しかし、該製造方法は本発明の製造方法と比較して工程数が多く、収率も非常に悪い。さらに、該製造方法を用いると、化合物１９をアジド化して化合物２０に誘導する工程Ｏを経由する。該アジド化に必要な試薬であるアジ化ナトリウムや結果として得られる化合物２０は爆発性があるため、人体や環境に配慮すると工業的な医薬品の製造方法として好ましくない。
特許文献３記載の製造方法は、本発明の製造方法と異なり、アルコール誘導体（本明細書における式（ＩＩ）で示される化合物）を用いるものではない。また、ベンゾオキサゾールを付加する反応にも、スルホニル化剤を反応させる際にも、共にアミン誘導体（特許文献３の化合物ＩＶおよびＶＩＩ）を用いる方法である。そのため、シクロヘキサン誘導体（特許文献３の化合物ＩＩ）の二つのアミノ基が同時に反応することが無いよう、最初の反応であるベンゾオキサゾールの付加の際には、もう一方のアミノ基を保護する必要がある。結果として、製造方法全体の工程数が長くなり、最終的な収率が悪くなる。
本発明者らは、鋭意研究の結果、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体の製造方法、すなわち、式（ＩＶ）で示される化合物を中間体として経由する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を見出し、本発明を完成した。該製造方法は、上記公知の製造方法とは異なり、工程数が短く、爆発性の試薬を使用することなく、収率がよいため、売上原価（ＣＯＧＳ：cost of goods sold）もよく、工業的利用に非常に適している。また、式（ＩＶ）で示される化合物は、中間体として有用である。本中間体を経由することにより、式（Ｉ）で示される化合物を効率的に製造することができ、爆発性の試薬の使用も回避できる。【００１６】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（ＩＶ）：
【化１１】
2011065351.tif 000013
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物を
式（Ｖ）：
【化１２】
2011065351.tif 000014
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）：
【化１３】
2011065351.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎおよびＸは、式（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（２）式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と塩基存在下で反応させることを特徴とする、（１）記載の製造方法。
（３）塩基が、アルカリ金属アルコキシドまたは無機炭酸塩である、（２）記載の製造方法。
（４）塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムである、（３）記載の製造方法。
（５）極性溶媒中で行う、（２）記載の製造方法。
（６）極性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である、（５）記載の製造方法。
（７）Ｒ２がメチルである、（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）式（ＩＩ）：
【化１４】
2011065351.tif 000016
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
式（ＩＩＩ）：Ｒ２−ＳＯ２−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させ、
式（ＩＶ）：
【化１５】
2011065351.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得る工程を包含する、（１）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と塩基存在下で反応させることを特徴とする、（８）記載の製造方法。
（１０）塩基が、有機塩基である、（９）記載の製造方法。
（１１）塩基が、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾールまたはＮ−メチルモルホリンである、（１０）記載の製造方法。
（１２）化合物（ＩＩ）に対して塩基を２〜５モル当量用いる、（９）〜（１１）のいずれかに記載の製造方法。
（１３）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と極性溶媒、トルエンおよびジクロロメタンから選ばれる１以上の溶媒中で反応させる、（８）記載の製造方法。
（１４）極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である、（１３）記載の製造方法。
（１５）式（ＩＶ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を反応液中から単離精製しないことを特徴とする、（８）〜（１４）のいずれかに記載の製造方法。
（１６）化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）を２〜５モル当量用いる、（８）〜（１５）のいずれかに記載の製造方法。
（１７）式（ＩＩ）：
【化１６】
2011065351.tif 000018
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
式（ＩＩＩ）：Ｒ２−ＳＯ２−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させ、
式（ＩＶ）：
【化１７】
2011065351.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物を得、得られた化合物を
式（Ｖ）：
【化１８】
2011065351.tif 000020
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）：
【化１９】
2011065351.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（Ｖ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（１８）式（ＩＩ）：
【化２０】
2011065351.tif 000022
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（１９）Ｒ１がフッ素または塩素であり、ｎが０または１である、（１８）記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（２０）式（ＩＶ）：
【化２１】
2011065351.tif 000023
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（２１）Ｒ１がフッ素または塩素であり、ｎが０または１である、（２０）記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（２２）Ｒ２がメチルである、（２０）記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（２３）式（ＩＩ）：
【化２２】
2011065351.tif 000024
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物を、
式（ＩＩＩ）：Ｒ２−ＳＯ２−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）：
【化２３】
2011065351.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（２４）化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）を２〜５モル当量用いる、（２３）記載の製造方法。
（２５）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と塩基存在下で反応させ、化合物（ＩＩ）に対して塩基を２〜５モル当量用いる、（２３）または（２４）記載の製造方法。
（２６）式（Ｂ）：
【化２４】
2011065351.tif 000026
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ４はエステル残基である。）で示される化合物に塩化カルシウムおよびＮａＢＨ４を加えることを特徴とする、
【化２５】
2011065351.tif 000027
（式中、Ｒ１は式（Ｂ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明を用いることにより、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体を効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。
【００１９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【００２１】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」および「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」とは、上記「ハロゲン」が上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル」および「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」に結合した基を意味する。ハロゲンの数は、特に限定するものではないが、好ましくは１〜５個である。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル」がカルボニルに結合した基を意味する。
【００２４】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状のアルキルを意味する。炭素数３〜６の環状のアルキル、炭素数５または６の環状のアルキル等を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【００２５】
「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニル」または「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニル」とは、当該置換基で任意の位置が置換されていてもよいフェニルを意味する。好ましくは当該置換基で１〜３個、さらに好ましくは１〜２個置換されていてもよいフェニルが挙げられる。複数の置換基がフェニルに置換する場合、当該置換基は同じであっても、異なっていてもよい。
【００２６】
「脱離基」としては、アルコールのスルホニル化に際して脱離する置換基であれば、特に限定されない。例えば、ハロゲン、式：−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ２（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される基等が挙げられる。好ましくはハロゲンである。さらに好ましくはクロルである。
【００２７】
「塩」としては、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩等が挙げられる。
【００２８】
「溶媒和物」としては、化合物またはその塩の水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、化合物またはその塩の１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等が挙げられる。
【００２９】
「エステル残基」は、−Ｃ（＝Ｏ）＝ＯＲ４がＮａＢＨ４で還元されてアルコールに変換されるのであれば、いかなる置換基でも用いることができる。Ｒ４としては、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルなどが例示される。
【００３０】
なお、本明細書中、化合物と化合物を反応させることには、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを含む。
【００３１】
本発明の製造方法は、例えば、以下のように実施することができる。
第１工程
【化２６】
2011065351.tif 000028
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ４はエステル残基である。）
化合物（Ａ）を化合物（Ｆ）と塩基および溶媒中で反応させ、化合物（Ｂ）を得る工程である。
塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。有機塩基または無機炭酸塩等の無機塩基を用いることができる。好ましくは、有機塩基を用いることができる。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。特に好ましくは、トリエチルアミンである。
塩基は、化合物（Ｆ）に対して１モル当量〜５モル当量用いて反応させればよい。
溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等から選ばれる１以上を用いることができる。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。好ましくは、極性溶媒が挙げられる。
極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，2−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等から選ばれる１以上を用いることができる。特に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜７０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２０時間、好ましくは、１〜１０時間である。
【００３２】
得られる化合物（Ｂ）には、その塩またはそれらの溶媒和物も含まれる。具体的には、式：
【化２７】
2011065351.tif 000029
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ４はエステル残基である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
好ましくは、Ｒ１がフッ素または塩素である。
好ましくは、ｎが０または１である。
好ましくは、Ｒ４がエチルである。
【００３３】
第２工程
【化２８】
2011065351.tif 000030
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ４はエステル残基である。）
化合物（Ｂ）を還元し、式（ＩＩ）で示される化合物を得る工程である。
還元剤としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン等が挙げられる。好ましくは、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムである。さらに好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
還元剤は、化合物（Ｂ）に対して１モル当量〜５モル当量反応させればよい。
必要に応じて、触媒を添加してもよい。触媒を添加することによって、還元剤の反応性を高めることができ、結果的に試薬の当数量を削減することができる。つまり、触媒を添加する場合、還元剤は、化合物（Ｂ）に対して１モル当量〜３モル当量反応させればよい。使用する試薬の量を削減することによって最終的にＣＯＧＳがよくなるため、工業的利用に非常に適している。触媒としては、塩化カルシウムが好ましい。
溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。好ましくは、極性溶媒が挙げられる。
極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。特に好ましくは、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合溶媒である。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で行うことができる。触媒として塩化カルシウムを用いた場合、下記実施例４−２に記載の通り、室温〜約５０℃で反応させることができる。反応液を沸騰させる必要が無く、大量合成を行う際には、熱コントロールが容易で安全であるため、工業的利用に非常に適している。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２０時間、好ましくは、１〜１０時間である。
また、還元剤を加える際に、還元剤を溶媒に溶解させ、滴下することが好ましい。滴下と同時に化合物（Ｂ）に還元剤を反応させることができ、安全に反応熱およびガス発生速度をコントロールすることができる。滴下と同時に反応させなければ、発生する熱とガスの制御が難しく、工業上的利用のための大量製造時には危険を伴う。
【００３４】
得られる式（ＩＩ）で示される化合物には、その塩またはそれらの溶媒和物も含まれる。具体的には、
式（ＩＩ）：
【化２９】
2011065351.tif 000031
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
好ましくは、Ｒ１がフッ素または塩素である。
好ましくは、ｎが０または１である。
得られる式（ＩＩ）で示される化合物を含水アセトン中から析出させ、固形物として得ることもできる。第２工程において触媒として塩化カルシウムを用いた場合、式（ＩＩ）で示される化合物の析出時に難溶性物質が同時に析出する。該難溶性物質の析出はプロピオン酸を加えることにより抑制することができる。
第２工程および式（ＩＩ）で示される化合物の析出は、ワンポットで実施可能であり、抽出、濃縮、カラム操作等がないため、工業的利用に非常に適している。
【００３５】
第３工程
【化３０】
2011065351.tif 000032
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｙは脱離基である。）
式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物と塩基存在下で反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程である。
塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。有機塩基または無機炭酸塩等の無機塩基を用いることができる。好ましくは、有機塩基を用いることができる。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。さらに好ましくは、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾールまたはＮ−メチルモルホリンである。特に好ましくは、トリエチルアミンである。
塩基は、化合物（ＩＩ）に対して１モル当量〜５モル当量用いて反応させればよい。特に、化合物（ＩＩ）に対して１．５モル当量以上用いる場合が好ましく、さらには、２モル当量以上用いる場合が好ましい。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、化合物（ＩＩ）に対して１モル当量〜５モル当量用いて反応させればよい。特に、化合物（ＩＩ）に対して１．５モル当量以上用いる場合が好ましく、さらには、２モル当量以上用いる場合が好ましい。
溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン等から選ばれる１以上を用いることができる。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。好ましくは、極性溶媒、トルエンおよびジクロロメタンから選ばれる１以上が挙げられる。
極性溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、メチルイソブチルケトン等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である。特に好ましくは、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびはメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である。
溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび／またはメチルイソブチルケトンを用いる場合、式（ＩＶ）で示される化合物を抽出する際に、水を用いて行うことができる。第４工程が高温反応であるため、例えば、酢酸エチル等の低沸点溶媒を抽出に用いると、低沸点溶媒から高沸点溶媒への置換が必要となる。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび／またはメチルイソブチルケトンを用いる場合、このような溶媒置換、温度調整が不要となり、工業的利用に非常に適している。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜６０度で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２０時間、好ましくは、１〜１０時間である。
反応終了後、式（ＩＶ）で示される化合物を単離精製して、次の第４工程に用いることができる。また、式（ＩＶ）で示される化合物を単離精製せずに、濾取した化合物を用いて、次の第４工程を行うこともできる。式（ＩＶ）で示される化合物を濾取せずに、濃縮物（例えば、濃縮液、スラリー、泡状化合物等）として用いて、次の第４工程を行うこともできる。
【００３６】
上記工程により得られる式（ＩＶ）で示される化合物には、その塩またはそれらの溶媒和物も含まれる。式（ＩＶ）で示される化合物は、本発明の式（I）で示される化合物の製造方法において、重要な中間体である。本中間体を経由することにより、式（I）で示される化合物を効率的に製造することができ、爆発性の試薬の使用も回避できる。
具体的には、
式（ＩＶ）：
【化３１】
2011065351.tif 000033
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである場合、フェニルは当該置換基で任意の位置が置換されていてもよい。フェニルの置換基の数は１〜３個が好ましく、特に好ましい置換基の数は１または２である。複数の置換基が置換する場合、当該置換基は同じであっても、異なっていてもよい。
好ましくは、Ｒ１がフッ素または塩素である。
好ましくは、ｎが０または１である。
好ましくは、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいフェニルである。さらに好ましくは、メチル、トリフロオロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニルである。
【００３７】
第４工程
【化３２】
2011065351.tif 000034
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびニトロから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）
式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）で示される化合物と塩基存在下で反応させ、式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得る工程である。
塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムペントキシド、ナトリウムフェノキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ベリリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム等）、アルキルマグネシウム、リチウムアミド系の強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド等）、ヘキサメチルジシラザン系の強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン等）、アルキルマグネシウムハライド（例えば、シクロヘキシルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド等）等を用いることができる。好ましくは、アルカリ金属アルコキシドまたは無機炭酸塩が挙げられる。
アルカリ金属アルコキシドとは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムペントキシド、ナトリウムフェノキシド等である。さらに好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムペントキシドである。特に好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
無機炭酸塩とは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ベリリウム等である。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムである。さらに好ましくは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。特に好ましくは、炭酸セシウムである。
上記工程において特に好ましい塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムである。
塩基は、化合物（ＩＶ）に対して１モル当量〜１０モル当量用いて反応させればよい。好ましくは１モル当量〜８モル当量、より好ましくは１モル当量〜５モル当量用いることができる。
溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸、酢酸エチル、酢酸プロピル、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等から選ばれる１以上を用いることができる。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。好ましくは、極性溶媒が挙げられる。
極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｓ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸、酢酸エチル、酢酸プロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上を用いることができる。さらに好ましくは、イソプロパノール、ｓ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である。特に好ましくは、イソプロパノール、ｓ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびメチルイソブチルケトンから選ばれる１以上である。
溶媒としてｓ-ブタノールを用いる場合、不純物の生成量を抑制し、さらに、目的物を得るための析出時における不純物の除去率を向上させることができる。
溶媒として、トルエンまたはシクロペンチルメチルエーテルを用いる場合、トルエン−水酸化ナトリウム水溶液、シクロペンチルメチルエーテル−水酸化ナトリウム水溶液等として用いることができる。必要に応じて、相関移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウム塩、トリオクチルメチルアンモニウム塩、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウム塩等）を添加してもよい。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１５０℃、好ましくは、室温〜１００度で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２０時間、好ましくは、１〜１０時間である。  
反応終了後、濃縮および／または冷却して、析出した固形物を濾取して、式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を得ることができる。なお、実施例６−２に記載の通り、溶媒組成を適切に設定することにより、濃縮やカラム操作を回避することができ、工業的利用に非常に適している。
【００３８】
上記工程により得られる式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、具体的には、
式（Ｉ）：
【化３３】
2011065351.tif 000035
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはでＯあり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルである。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物である。
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されているフェニルである場合、フェニルは当該置換基で任意の位置が置換されていてもよい。フェニルの置換基の数は１〜３個が好ましく、特に好ましい置換基の数は１または２である。複数の置換基が置換する場合、当該置換基は同じであっても、異なっていてもよい。
好ましくは、Ｒ１がフッ素または塩素である。
好ましくは、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシフェニル、フルオロフェニルである。
好ましくは、ｎが０または１である。
式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で示される化合物の硫酸塩等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の水和物、アルコール和物等が挙げられる。具体的には、式（Ｉ）で示される化合物の１水和物、式（Ｉ）で示される化合物の２水和物、式（Ｉ）で示される化合物の１アルコール和物、式（Ｉ）で示される化合物の２アルコール和物等が挙げられる。好ましくは、２分子以下の水を含んだ水和物である。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。
【実施例】
【００３９】
実施例１
【化３４】
2011065351.tif 000036
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（26 mL）にトランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（5.19 g, 25 mmol）およびトリエチルアミン（12.5 mL, 90 mmol）を加えた。５℃以下に冷却攪拌下、この懸濁液に化合物１Ａ（6.67 g, 32.5 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を滴下し、室温で３時間、さらに６０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（62 mL）および５％−クエン酸水（62 mL）を加えて有機層を分液し、水層を再度酢酸エチル（62 mL）で抽出した。有機層を合わせ、５％−食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール  １００：０→９８：２（ｖ／ｖ））で精製し、化合物１Ｂ  2.53 g（収率３０％）を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 2H), 3.52-3.66 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.03 Hz, 1H)
MS: [M + H]+ m/z 339.0【００４０】
実施例２
【化３５】
2011065351.tif 000037
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）にトランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボキシリックアシッド  エチルエステル（2.08 g, 10 mmol）およびトリエチルアミン（5.0 mL, 36 mmol）を加えた。５℃以下に冷却攪拌下、この懸濁液に化合物３Ａ（2.23 g, 13 mmol）（ＥＰ５７２８９３参照）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（25 mL）および５％−クエン酸水（25 mL）を加えて有機層を分液し、水層を再度酢酸エチル（25 mL）で抽出した。有機層を合わせ、５％−食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン―酢酸エチル  １００：０→５０：５０（ｖ／ｖ））で精製し、化合物３Ｂ  3.04 g（収率９８％）を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 2H), 3.63-3.79 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.24, 2.53 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.24, 4.82 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 307.1【００４１】
上記と同様な手法で、以下の化合物を得た。
化合物２Ｂ（収率８８％）
【化３６】
2011065351.tif 000038
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31-1.40 (m, 2H), 1.59-1.74 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 3H), 3.73-3.82 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 289.0
化合物４Ｂ（収率７８％）
【化３７】
2011065351.tif 000039
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.56-1.71 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H)
MS: [M + H]+ m/z 323.1
化合物５Ｂ（収率９１％）
【化３８】
2011065351.tif 000040
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.40 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59-1.73 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 3H), 3.72-3.80 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72-6.78 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 307.0
化合物６Ｂ（収率５１％）
【化３９】
2011065351.tif 000041
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.37 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58-1.72 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 3H), 3.57-3.65 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H).
MS: [M + H]+ m/z 305.2
化合物７Ｂ（収率２９％）
【化４０】
2011065351.tif 000042
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.36 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 5H), 1.59-1.72 (m, 3H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 3H), 3.60-3.65 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 323.0【００４２】
実施例３
【化４１】
2011065351.tif 000043
化合物１Ｂ（2.03 g, 6.0 mmol）をテトラヒドロフラン−メタノール（8.1 mL-4.1 mL）に溶解し、６０℃にて加熱攪拌下、これにＬｉＢＨ４（２．０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液，  6 mL, 12 mmol）を２時間かけて滴下した。６０℃で２時間攪拌したのち、メタノール（2.1 mL）およびＬｉＢＨ４（２．０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液，3 mL, 6 mmol）を滴下し、さらに６０℃にて１時間３０分攪拌した。反応液を５℃に冷却し、２Ｎ−塩酸（18 mL）、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液（12 mL）を順次加え、酢酸エチル（24 mL）にて抽出した。水層を酢酸エチル（24 mL）で抽出し、有機層をあわせて飽和食塩水（12 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン  ０：１００→５０：５０（ｖ／ｖ））で精製し、化合物１Ｃ  0.97 g（収率５４％）を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.07 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.78 (d, J = 11.66 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 10.14 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 3.54-5.57 (m, 1H), 4.44 (t, J = 5.32 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 297.1【００４３】
実施例４−１
【化４２】
2011065351.tif 000044
化合物３Ｂ（1.23 g, 4.0 mmol）をテトラヒドロフラン−メタノール（6.0 mL-5.0 mL）に溶解し、７０℃にて加熱攪拌下、これにＬｉＢＨ４（２．０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液，  4.0 mL, 8.0 mmol）を２時間かけて滴下したのち、７０℃で１時間攪拌した。さらにメタノール（1.2 mL）およびテトラヒドロフラン（1.2 mL）を加えたのち、ＬｉＢＨ４（２．０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液，4.0 mL, 8.0 mmol）を２時間かけて滴下し、７０℃にて１時間攪拌した。反応液を５℃に冷却し、２Ｎ−塩酸（32 mL）、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（24 mL）、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液（12 mL）を順次加え、酢酸エチル（15 mL）にて抽出した。水層を酢酸エチル（15 mL）で抽出し、有機層をあわせて飽和食塩水（7.5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンおよびイソプロピルエーテルで洗い、化合物３Ｃ  0.95g（収率９１％）を淡褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.06 (m, 2H), 1.19-1.40 (m, 3H), 1.79 (d, J = 11.66 Hz, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.49, 4.82 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.49, 2.53 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.11 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 265.0【００４４】
なお、化合物３Ｃは、以下の方法を用いて合成することもできる。
実施例４−２
化合物３Ｂ（10.00g，32.64mmol)をメタノール（30mL）に溶解させた。この溶液に塩化カルシウム(95%) 4.96gを加え、50±5℃に昇温させた。別容器にNaBH4(98.5%)（2.13g, 1.7eq)を量り、N, N-ジメチルアセトアミド（17mL）に加えた。この NaBH4液 (25±5℃) を 化合物３Ｂを含む溶液に 4時間かけて滴下した。50±5℃で反応させ、反応終了後、25±5℃に冷却した。窒素雰囲気下で終夜静置後、25±5℃で反応スラリーを攪拌しながらアセトン（2.5mL）を加えた。2時間攪拌後、プロピオン酸 (99.0%)(4.40g，1.8eq) を加えた。これを1時間攪拌し、その後水道水(80mL)を1時間かけて滴下した。滴下終了後、25±5℃で1時間以上晶析熟成させた後、濾過を行った。得られた未乾燥結晶を20%メタノール水(50mL)で洗浄し、化合物３Ｃの湿結晶を得た。
化合物３Ｃの湿結晶を70±10℃で 5時間減圧乾燥し、化合物３Ｃの乾燥結晶 8.03g を得た(収率 93.1%)。【００４５】
上記と同様な手法で、以下の化合物を得た。
化合物２Ｃ（収率７３％）
【化４３】
2011065351.tif 000045
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.06 (m, 2H), 1.19-1.44 (m, 3H), 1.79 (dd, J = 12.17 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 10.14 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.32 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.11 Hz, 1H)
MS: [M + H]+ m/z 247.1
化合物４Ｃ（収率４６％）
【化４４】
2011065351.tif 000046
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.05 (m, 2H), 1.20-1.39 (m, 3H), 1.79 (d, J = 12.17 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 9.63 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 3.40-3.53 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.60 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 281.0
化合物５Ｃ（収率９７％）
【化４５】
2011065351.tif 000047
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95-1.06 (m, 2H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 5.7, 5.3 Hz, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 10.6, 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 265.1
化合物６Ｃ（収率６１％）
【化４６】
2011065351.tif 000048
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96-1.41 (m, 9H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 5.8, 5.4 Hz, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 5.4, 5.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 262.9
化合物７Ｃ（収率３０％）
【化４７】
2011065351.tif 000049
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.05 (m, 2H), 1.15-1.34 (m, 3H), 1.74-1.81 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 5.8, 5.3 Hz, 2H), 3.54-3.64 (m, 1H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
MS: [M + H]+ m/z 281.0【００４６】
実施例５
【化４８】
2011065351.tif 000050
化合物１Ｃ（888 mg, 3.0 mmol）のテトラヒドロフラン（6 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.50 mL, 3.6 mmol）、塩化メタンスルホニル（0.26 mL, 3.3 mmol）を順次加え室温で２時間攪拌した。反応液を氷水（25 mL）にあけ、酢酸エチルにて抽出した（20 mL x 2）。有機層を冷水（20 mL x 2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、泡状化合物１Ｄ  1.146 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.21 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.05 (3H, d, J = 5.6 Hz), 3.70-3.58 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.14-2.05 (2H, m), 1.80-1.64 (3H, m), 1.36-1.10 (5H, m).
このうち286 mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.7 mL）に溶解し、エチルスルホンアミド（146 mg, 1.3 mmol）、次いでカリウム−ｔ−ブトキシド（95 %, 133 mg, 1.12 mmol）を加え、８５℃にて３時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出した（20 mL x 2）。有機層を冷水（20 mL x 2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル  １：１（ｖ／ｖ））で精製し、化合物１Ｅ−１  139 mg（収率４３％）を白色固形物として得た。
Anal. Calcd for C16H22ClN3O2S2: C 49.54, H 5.72, Cl 9.14, N 10.83, S 16.53
Found: C 49.55, H 5.67, Cl 9.18, N 10.78, S 16.39
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97-1.05 (m, 2H), 1.18-1.24 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.34-1.41 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.96 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.55-3.64 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz).【００４７】
実施例６−１
【化４９】
2011065351.tif 000051
化合物３Ｃ（794 mg, 3.0 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(6 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(1.00 mL, 7.2 mmol)、塩化メタンスルホニル(0.47 mL, 6.0 mmol)を順次加え、その後室温で２時間攪拌した。反応液を氷水（25 mL）にあけ、酢酸エチルにて抽出した（20 mL×2）。有機層を冷水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物３Ｄ 1.215 gを得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.05-1.22 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.60-1.76 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.38-3.56 (m, 1H), 4.05 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J =8,4, 5.1 Hz ), 7.35 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
このうち304 mgをtert-ブチルスルホンアミド(186 mg, 1.35 mmol)、炭酸セシウム(326 mg, 1.00 mmol)のジメチルアセトアミド(2 mL)、酢酸エチル(0.5 mL)の混合溶液に加え、８０℃にて約１５時間攪拌した。反応液を氷水（25 mL）にあけ、酢酸エチルにて抽出した（20 mL×2）。有機層を冷水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール  １０：０から１０：１のグラジェント）で精製し、化合物３Ｅ−４  201.6 mg（収率７０％）を白色固形物として得た。
Anal. Calcd for C18H26FN3O3S : C 56.38, H 6.83, F 4.95, N 10.96, S 8.36
Found: C 56.35, H 6.92, F 5.15, N 10.82, S 8.57
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.08 (m, 2H), 1.16-1.46 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.38-3.54 (m, 1H), 6.88 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 7.5 Hz).【００４８】
なお、以下の方法を用いて化合物３Ｄおよび化合物３Ｅ−４を合成することもできる。
実施例６−２
化合物３Ｃ(10.0 g, 37.8 mmol)にN, N-ジメチルアセトアミド(30 mL)を加え、35±5℃まで昇温した後、メチルイソブチルケトン(30 mL)、トリエチルアミン(1.7eq, 6.5 g)を加えた。0±5℃まで冷却し、メタンスルホニルクロライド(1.2eq., 5.2 g)を60分以上かけて滴下した。同温度で1時間反応後、水(20 mL)を約30分かけて滴下し抽出操作を行った。有機層を水 (10 mL)で洗浄した。水層はメチルイソブチルケトン(20 mL)で逆抽出を実施し、得られた化合物３Ｄを含む抽出液を3.6W(36 g)まで濃縮した。
t−ブチルスルホンアミド (2.0eq., 10.4 g)、炭酸セシウム(1.5eq., 18.5 g)の2-ブタノール(30 mL)スラリーに、化合物３Ｄを含む濃縮液を90±5℃で4時間かけて滴下した。同温度で3時間攪拌した後、80℃以下まで冷却した。水 (10 mL)を加え、60±10℃で水層を抜き取った。同温度で有機層に水(30 mL)を30分かけて滴下し、0±5℃まで冷却し、析出した固形物を濾取し、得られた固形物を50% 2-プロパノール水(60 mL)で洗浄し、化合物３Ｅ−４  12.4g (83.2%)を得た。【００４９】
上記と同様な手法で、以下の化合物を記載の収率で得た。
化合物１Ｅ−２（収率６１％）
【化５０】
2011065351.tif 000052
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.13 (1H, m), 6.97 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.64-3.60 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.81 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.08-2.05 (2H, m), 1.83-1.80 (2H, m), 1.43-1.31 (1H, m), 1.25-1.15 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05-0.97 (2H, m), 1.06-0.96(1H, m).
化合物１Ｅ−３（収率７４％）
【化５１】
2011065351.tif 000053
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz),  6.99 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.65 (1H, s), 3.64-3.60 (1H, m), 2.96-2.87 (1H, m), 2.83-2.73 (2H, m), 2.09-2.05 (2H,m), 1.98-1.80 (2H, m), 1.45-1.32 (2H, m), 1.30-1.11 (5H, m), 1.05-0.96 (3H,m), 0.95 (3H, t, J = 7.6Hz).
化合物１Ｅ−４（収率４９％）
【化５２】
2011065351.tif 000054
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (dd, 2H, J = 24.6, 10.2 Hz), 1.21 (dd, 2H, J = 24.6, 10.2 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.34-1.40 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.08 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.59-3.65 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz).【００５０】
化合物２Ｄ
【化５３】
2011065351.tif 000055
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.22 (m, 2H), 1.24-1.39 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.17 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 10.14 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.45-3.57 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.59 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.23 (d, J =7.60 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.60 Hz, 1H).
化合物２Ｅ−１（収率６１％）
【化５４】
2011065351.tif 000056
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.10 (m, 2H), 1.12-1.30 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz),  1.39 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.40-3.58 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz).  
化合物２Ｅ−２（収率４５％）
【化５５】
2011065351.tif 000057
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95-1.16 (m, 2H), 1.18-1.44 (m, 3H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.40-3.58 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.01 (brs, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
化合物２Ｅ−３（収率７９％）
【化５６】
2011065351.tif 000058
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94-1.07 (m, 2H), 1.22 (t, J = 6.34 Hz, 3H, 1.22-1.33 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.83 (d, J = 11.15 Hz, 2H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.04 (d, J = 13.69 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.34 Hz, 2H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.36 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.22 (d, J =7.10 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.60 Hz, 1H).
化合物２Ｅ−４（収率７２％）
【化５７】
2011065351.tif 000059
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.08 (m, 2H), 1.12-1.40 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.87 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.40-3.56 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.93 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 (brs, 1H).
化合物３Ｅ−１（収率４６％）
【化５８】
2011065351.tif 000060
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94-1.08 (m, 2H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.38-3.54 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.02 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.4, 5.1 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
化合物３Ｅ−２（収率８３％）
【化５９】
2011065351.tif 000061
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.38-3.54 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
化合物３Ｅ−３（収率８１％）
【化６０】
2011065351.tif 000062
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.92-1.08 (m, 2H), 1.21 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.47 (m, 4H), 1.77-1.96 (m, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.85-2.98 (m, 1H), 3.38-3.56 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz).  【００５１】
化合物４Ｄ
【化６１】
2011065351.tif 000063
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04-1.23 (m, 2H), 1.23-1.39 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.67 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 12.17 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.41-3.57 (m, 1H), 4.05 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.11, 2.03 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H).
化合物４Ｅ−１（収率６３％）
【化６２】
2011065351.tif 000064
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.40-3.58 (m, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
化合物４Ｅ−２（収率６６％）
【化６３】
2011065351.tif 000065
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 -1.08 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 8H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.17 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 9.63 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.09 Hz, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 1H), 6.97 (t, J = 6.09 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.49, 2.03 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.60 Hz, 1H).
化合物４Ｅ−３（収率７４％）
【化６４】
2011065351.tif 000066
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.95 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 0.93 -1.05 (m, 2H), 1.21 (t, J = 6.59 Hz, 3H), 1.21-1.33 (m, 3H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.82 (d, J = 11.66 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 10.14 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.09 Hz, 2H), 2.97-87 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 1H), 6.99 (t, J = 6.09 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.60 Hz, 1H).
化合物４Ｅ−４（収率７８％）
【化６５】
2011065351.tif 000067
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.26 (m, 2H), 1.36-1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 3.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.03 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.06 (brs, 1H), 7.20-7.36(m, 3H).【００５２】
化合物５Ｄ
【化６６】
2011065351.tif 000068
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 2.2 Hz), 6.84 (1H, td, J = 9.1, 2.2 Hz), 4.05 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.56-3.52 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.08-2.04 (2H, m), 1.84-1.80 (2H, m), 1.74-1.64 (1H, m), 1.39-1.29 (2H, m), 1.19-1.09 (2H, m).
化合物５Ｅ−１（収率４９％）
【化６７】
2011065351.tif 000069
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 7.07-7.00 (2H, m), 6.78-6.72 (1H, m), 3.54-5.42 (1H, m), 2.98 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.04-2.01 (2H, m), 1.84-1.81 (2H, m), 1.40-1.22 (3H, m), 1.19 (3H, t, J = 8.6Hz), 1.04-0.96 (2H, m).
化合物５Ｅ−２（収率４５％）
【化６８】
2011065351.tif 000070
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.99-2.14 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 1H), 6.74 (td, 1H, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 9.6, 2.8 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.0, 4.4 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz).  
化合物５Ｅ−３（収率７２％）
【化６９】
2011065351.tif 000071
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 0.92-1.07 (m, 2H), 1.21 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.47 (m, 4H), 1.77-1.96 (m, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.85-2.98 (m, 1H), 3.42-3.57 (m, 1H), 6.71-6.80 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.7, 4.5 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
化合物５Ｅ−４（収率５１％）
【化７０】
2011065351.tif 000072
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.19-1.34 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.99-2.14 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.40-3.56 (m, 1H), 6.75 (td, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.7, 4.5 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz).【００５３】
化合物６Ｄ
【化７１】
2011065351.tif 000073
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.21 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.17 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 9.63 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.58-3.71 (m, 1H), 4.05 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.10 Hz, 1H).
化合物６Ｅ−１（収率５３％）
【化７２】
2011065351.tif 000074
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.10 (m, 2H), 1.13-1.30 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.56-3.70 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, J = 7.8 Hz ), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz).  
化合物６Ｅ−２（収率６８％）
【化７３】
2011065351.tif 000075
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96-1.14 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz ), 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
化合物６Ｅ−３（収率７９％）
【化７４】
2011065351.tif 000076
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (td, J = 7.4, 2.0 Hz, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 6.3, 5.8 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 4H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
化合物６Ｅ−４（収率７０％）
【化７５】
2011065351.tif 000077
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97-1.07 (m, 2H), 1.16-1.43 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.59-3.66 (m, 1H), 6.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 9.9 Hz, 1H).【００５４】
化合物７Ｄ
【化７６】
2011065351.tif 000078
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.39 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.56-3.65 (m, 1H), 4.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.36 (br s, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.8, 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H).
化合物７Ｅ−１（収率４１％）
【化７７】
2011065351.tif 000079
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94-1.08 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.52-3.68 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
化合物７Ｅ−２（収率５３％）
【化７８】
2011065351.tif 000080
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.09 (m, 2H), 1.11-1.28 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.52-3.67 (m, 1H), 6.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 9.6, 2.7 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 9.0, 5.1 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.2 Hz).  
化合物７Ｅ−３（収率６６％）
【化７９】
2011065351.tif 000081
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95-1.09 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
化合物７Ｅ−４（収率５４％）
【化８０】
2011065351.tif 000082
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.10 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.37 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.50-3.66 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.2 Hz).
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明を用いることにより、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体を効率よく製造することができる。
【国際調査報告】
2011065351.tif 000101
2011065351.tif 000102
2011065351.tif 000103
2011065351.tif 000104