(57)【要約】  薬剤（生理活性物質）を効率よく投与することを目的とする。このためにマイクロニードルデバイス１は、基板２と、基板２に設けられたマイクロニードル３とを備えている。マイクロニードル３の少なくとも一部には、生理活性物質を含むコーティング剤がコーティングされており、そのコーティング範囲は、マイクロニードル３の頂点を含む高さ１００〜２３０μｍの範囲である。皮膚に接触したマイクロニードルデバイス１には０．２〜０．７Ｊ／ｃｍ２のエネルギーによる荷重がかかる。
2011105496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、前記基板に設けられたマイクロニードルとを備えるマイクロニードルデバイスであって、
前記マイクロニードルの少なくとも一部には、生理活性物質を含むコーティング剤がコーティングされており、
前記コーティング剤のコーティング範囲が、前記マイクロニードルの頂点を含む高さ１００〜２３０μｍの範囲であり、
皮膚に接触した前記マイクロニードルデバイスに、０．２〜０．７Ｊ／ｃｍ２のエネルギーによる荷重がかかる、
ことを特徴とするマイクロニードルデバイス。
【請求項２】
前記皮膚に接触した前記マイクロニードルデバイスに１．０〜１０ｋｇの力の荷重がかかる、
請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項３】
前記皮膚に接触した前記マイクロニードルデバイスに少なくとも２回の荷重がかかる、
請求項１又は２に記載のマイクロニードルデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚を介して生理活性物質を投与するための、基板上に皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバイスに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来から、薬剤の経皮吸収を向上させるためのデバイスとしてマイクロニードルデバイスが知られている。例えば下記特許文献１には、円錐テーパ形状のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバイスが開示されている。【０００３】
マイクロニードルデバイスに塗付された薬剤を投与する方法としては、例えば手押しや補助器具の使用などが挙げられる。補助器具に関し、例えば下記特許文献２には、１０ミリ秒以内でマイクロニードルデバイス１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールの衝撃を与えることで、当該デバイスを角質層に衝突させるアプリケータが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００５−５３３６２５号公報
【特許文献２】特表２００４−５１０５３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、従来の手法では薬剤を効率よく投与できないことがある。例えば上記特許文献１，２に記載の器具や手法を用いても、望ましい量の薬剤を投与できない場合がある。そこで本発明は、薬剤（生理活性物質）を効率よく投与することが可能なマイクロニードルデバイスを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のマイクロニードルデバイスは、基板と、基板に設けられたマイクロニードルとを備えるマイクロニードルデバイスであって、マイクロニードルの少なくとも一部には、生理活性物質を含むコーティング剤がコーティングされており、コーティング剤のコーティング範囲が、マイクロニードルの頂点を含む高さ１００〜２３０μｍの範囲であり、皮膚に接触したマイクロニードルデバイスに、０．２〜０．７Ｊ／ｃｍ２のエネルギーによる荷重がかかる、ことを特徴とする。【０００７】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、マイクロニードルへのコーティング範囲と生理活性物質の利用率との関係において、コーティングの範囲が大きくなるほど利用率が悪くなる傾向にあるが、マイクロニードルデバイスにかける荷重を調整することで利用率の低下を補えることを見出した。上記のような発明によれば、生理活性物質を含むコーティング剤を、マイクロニードルの頂点を含む高さ１００〜２３０μｍの範囲にコーティングした上で、マイクロニードルデバイスに対して０．２〜０．７Ｊ／ｃｍ２のエネルギーによる荷重（負荷）をかけることで、薬剤（生理活性物質）を効率よく投与することができる。【０００８】
本発明のマイクロニードルデバイスでは、皮膚に接触したマイクロニードルデバイスに１．０〜１０ｋｇの力の荷重がかかってもよい。【０００９】
加えて、本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、皮膚に接触したマイクロニードルデバイスに対して２回以上加重することで、コーティングされた生理活性物質を効率よく投与できることを見出した。すなわち、本発明のマイクロニードルデバイスでは、皮膚に接触したマイクロニードルデバイスに少なくとも２回の荷重がかかってもよい。
【発明の効果】
【００１０】
このようなマイクロニードルデバイスによれば、薬剤（生理活性物質）を効率よく投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施形態に係るマイクロニードルデバイスの一例を示す斜視図である。
【図２】図１のＩＩ−ＩＩ線断面図である。
【図３】（ａ）〜（ｃ）は、マイクロニードルにコーティングを施す方法の一例を示す図である。
【図４】実施例１における利用率を示すグラフである。
【図５】実施例２における利用率を示すグラフである。
【図６】実施例３における利用率を示すグラフである。
【図７】実施例５における利用率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一又は同等の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
【００１３】
図１は実施形態に係るマイクロニードルデバイスの一例を示す斜視図である。図２は図１のＩＩ−ＩＩ線断面図である。
【００１４】
図１に示すように、マイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル基板２と、そのマイクロニードル基板２上に二次元状に配置された、皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードル３とを備えている。
【００１５】
マイクロニードル基板２は、マイクロニードル３を支持するための土台である。マイクロニードル基板２には、複数の貫通孔４が二次元状に配置されるように形成されている。マイクロニードル３と貫通孔４とは、マイクロニードル基板２の対角線方向において交互に配置されている。貫通孔４により、マイクロニードル基板２の背面（マイクロニードル３が設けられていない方の面）から生理活性物質を投与することが可能になる。もっとも、このような貫通孔の無い基板を用いてもよい。
【００１６】
マイクロニードル基板２の面積は、０．５ｃｍ２〜１０ｃｍ２であり、好ましくは１ｃｍ２〜５ｃｍ２、より好ましくは１ｃｍ２〜３ｃｍ２である。このマイクロニードル基板２を数個つなげることで所望の大きさの基板を構成するようにしてもよい。面積が０．５ｃｍ２以下であると生理活性物質を十分にコーティングすることができず好ましくない。また面積が１０ｃｍ２以上であると、基板を保持する手段等が更に追加された場合にデバイスの寸法が投与部位に対して大きくなりすぎてしまい、投与を補助するためのアプリケータも大掛かりになってしまうので、好ましくない。
【００１７】
マイクロニードル３は微小構造であり、その高さ（長さ）ｈは、好ましくは５０〜５５０μｍである。ここで、マイクロニードル３の長さを５０μｍ以上とするのは、生理活性物質の経皮投与を確実にするためであり、５５０μｍ以下とするのは、マイクロニードルが神経に接触するのを回避して痛みの可能性を確実に減少させるとともに、出血の可能性を確実に回避するためである。また、マイクロニードル３の長さが５５０μｍ以下であると、皮内に入るべき量の生理活性物質を効率良く投与することができる。マイクロニードル３の長さは、３００〜５５０μｍであることが好ましく、４００〜５５０μｍであることが特に好ましい。
【００１８】
ここで、マイクロニードルとは、凸状構造物であって広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。もっとも、マイクロニードルは、鋭い先端を有する針形状のものに限定されるものではなく、先の尖っていない形状も含む。マイクロニードル３が円錐状構造である場合には、その基底における直径は５０〜２００μｍ程度である。本実施形態ではマイクロニードル３は円錐状であるが、四角錐などの多角錐状のマイクロニードルを用いてもよい。先の尖っていない形状の場合、マイクロニードルの先端の平坦部の面積は２０〜６００μｍ２であることが好ましく、より好ましくは５０〜２５０μｍ２である。先端の平坦部の面積が６００μｍ２以上であると、皮膚硬度が低い場合、すなわち柔軟な皮膚に投与する場合に、皮膚全体がマイクロニードルの圧力に応じて凹んでしまうため、穿刺が十分でなくなる傾向がある。一方、その面積が２０μｍ２以下であると、マイクロニードルの皮膚への穿刺は十分に行われるが、その製造が難しくなりコストが高くなる傾向がある。
【００１９】
マイクロニードル３は、典型的には、針の横列について１ミリメートル（ｍｍ）当たり約１ないし１０の密度が提供される様に間隔を空けて設けられている。一般に、隣接する横列は横列内の針の空間に対して実質的に等しい距離だけ互いに離れており、１ｃｍ２当たり１００ないし１００００本の針密度を有する。１００本以上の針密度があると、効率良く皮膚を穿孔することができる。一方、１００００本を超える針密度では、皮膚穿孔可能な強度をマイクロニードル３に付与することが難しくなる。マイクロニードル３の密度は、好ましくは２００〜５０００本、さらに好ましくは３００〜２０００本、最も好ましくは４００〜８５０本である。マイクロニードルの先端角度は、好ましくは１６〜３０度であり、更に好ましくは、１８〜２８度、最も好ましくは２０〜２６度である。
【００２０】
マイクロニードル基板２あるいはマイクロニードル３の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）及び合成または天然の樹脂素材等が挙げられるが、マイクロニードルの抗原性および材質の単価を考慮すると、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、プルラン、カプロノラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマーや、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の合成または天然の樹脂素材が特に好ましい。また、多糖類であるヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストラン、デキストリン若しくはコンドロイチン硫酸等も好適である。
【００２１】
マイクロニードル３が皮膚上で折れた場合のことを考えると、その材質は生分解性樹脂であることが好ましく、中でもポリ乳酸製であることが特に好ましい。なお、ポリ乳酸には、ポリＬ−乳酸やポリＤ−乳酸のポリ乳酸ホモポリマ、ポリＬ／Ｄ−乳酸共重合体、およびこれらの混合体等が存在するが、これらのいずれを用いてもよい。また、ポリ乳酸の平均分子量が大きいほどその強度は強くなる傾向にあり、３００００以上のものを使用することができる。
【００２２】
マイクロニードル基板２あるいはマイクロニードル３の製法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属又は樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、針部と支持部とが一体に成型される。針部を中空にする方法としては、針部を作製後にレーザー加工等で二次加工する方法が挙げられる。
【００２３】
図２に示すように、マイクロニードル３上には、生理活性物質と、その生理活性物質を保持するためのコーティング担体とを含むコーティング剤によるコーティング５が施される。コーティング５は、生理活性物質と相溶性を有するコーティング担体とを含むコーティング剤がマイクロニードル３および／またはマイクロニードル基板２の一部又は全面に固着化されたものである。「相溶性を有する」とは、視覚的評価の範囲において、溶液調製後に遠心操作を行い相分離が生じないこと、及び凝集物の発生が認められないことである。「固着化された」とは、コーティング剤が対象物に付着している状態を保つことをいう。コーティング直後には、風乾、真空乾燥、凍結乾燥またはそれらの組み合わせの既知の乾燥方法でコーティング剤が乾燥状態で固着しているが、経皮投与後は、取り巻く雰囲気と平衡にある水分含量あるいは有機溶媒を保持することもあるため、乾燥状態で固着しているとは限らない。
【００２４】
図３（ａ）〜（ｃ）は、マイクロニードル３にコーティングを施す方法の一例を示す図である。この方法では、まず、図３（ａ）に示すように、コーティング剤１０をマスク版１１上でヘラ１２により矢印Ａ方向に掃引し、開口部１３にコーティング１０を充填する。続いて、図３（ｂ）に示すように、マスク版１１の開口部１３にマイクロニードル３を挿入する。その後、図３（ｃ）に示すように、マスク版１１の開口部１３からマイクロニードル３を引き出す。これにより、マイクロニードル３にコーティング剤１０が塗付される。その後、風乾、真空乾燥、凍結乾燥又はそれらの組み合わせの既知の方法により、マイクロニードル３上のコーティング剤１０を乾燥する。これにより、コーティング剤１０はコーティング５としてマイクロニードル３に固着化される（図２も参照）。
【００２５】
マイクロニードル３のコーティングの範囲Ｈは、図３（ｂ）に示すクリアランス（ギャップ）Ｃで調節される。このクリアランスＣは、マイクロニードル３の基底からマスク版１１下面までの距離（基板厚みは関与しない）で定義され、マスク版１１のテンションとマイクロニードル３の長さとに応じて設定される。クリアランスＣの距離の範囲は、好ましくは０〜５００μｍである。クリアランスＣの距離が０の場合にはマイクロニードル３の全体がコーティングされる。コーティングの範囲Ｈはマイクロニードル３の高さｈによって変動するが、０〜５００μｍとすることができ、通常１０〜３００μｍであり、好ましくは３０〜２５０μｍ程度である。コーティングの範囲Ｈが３０μｍ以下であると必要な生理活性物質をコーティングできない可能性があり、２５０μｍ以上であると利用率が悪くなる傾向にある。
【００２６】
マイクロニードル３のコーティング５の厚さは５０μｍ未満であり、好ましくは２５μｍ未満、さらに好ましくは１〜１０μｍである。一般に、コーティングの厚さは、乾燥後にマイクロニードル３の表面にわたって測定される平均の厚さである。コーティングの厚さは、一般に、コーティング層の複数の被膜を適用することにより増大させること、すなわち、固着したコーティング層への更なるコーティング剤の塗付を繰り返すことで、増大させることができる。
【００２７】
マイクロニードル３にコーティングを行う際に、コーティング剤の溶媒揮発による薬剤の濃度変化および物性の変化を最小限にするために、装置の設置環境の温湿度は一定に制御されることが好ましい。溶媒の蒸散を防ぐためには、温度を下げるか湿度を上げるかのどちらか、またはその両方を制御することが好ましい。温度を制御しない場合の室温での湿度は、相対湿度として５０〜１００％ＲＨであり、好ましくは７０．０〜９９．９％ＲＨである。５０％ＲＨ以下であると溶媒の蒸発が起こり、コーティング剤の物性の変化が起こる。加湿方式には気化式、蒸気式、水噴霧式などがあるが、目的の湿度状態が確保できるならば加湿方式は特に限定されない。
【００２８】
生理活性物質とは、生体に何らかの作用を及ぼす薬物であり、低分子化合物、ペプチド、蛋白質及びそれら誘導体等を含む。生理活性物質としては、ペプチド、蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡ等の高分子化合物が考えられるが特に限定されず、分子量が１０００程度であれば、ワクチン、低分子ペプチド、糖、核酸等であってもよい。生理活性物質としては、例えば、α−インターフェロン、多発性硬化症のためのβ−インターフェロン、エリスロポイエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ  アンタゴニスト、インスリン、ヒト成長ホルモン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ−１誘導体等が挙げられる。また、ワクチン類の例としては、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン等が挙げられる。
【００２９】
生理活性物質の他の例としては、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等）、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸イミプラン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム等）、ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩酸スキサメトニウム、等）、生殖器官用剤（塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン）、抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等）、抗パーキンソン病剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ピペリデン、塩酸セレギリン等）、利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）、呼吸促進剤（塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）、抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、禁煙補助薬（ニコチン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸デモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシチレン、ナドロール、ジソピラミド等）、抗悪性潰瘍剤（シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等）、抗脂血症剤（プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等）、血糖降下剤（グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン）、消化性潰瘍治療剤（プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム）、利胆剤（ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等）、消化管運動改善剤（ドンペリドン、シサプリド等）、肝臓疾患用剤（チオプロニン等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、抗ウイルス剤（アシクロビル等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、抗生剤（セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール、等）、習慣性中毒用剤（シアナミド等）、食欲抑制剤（マジンドール等）、化学療法剤（イソニアシド、エチオナミド、ピラジナミド等）、血液凝固促進剤（塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム）、抗アルツハイマー剤（フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン等）、痛風治療剤（コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等）、麻薬系の鎮痛剤（クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等）が挙げられる。
【００３０】
これらの生理活性物質は単独で用いても２種類以上併用してもよく、薬学的に許容できる塩であれば、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。また、生理活性物質はコーティング担体中に包含させるのが基本であるが、コーティング担体中には包含させずに、後から、マイクロニードル基板２に形成された貫通孔４を介して生理活性物質を供給することもできる。
【００３１】
コーティング担体としては、低分子コーティング担体と高分子コーティング担体が挙げられる。低分子コーティング担体としては、プロリン、トレハロース、スクロース、ラクトース、果糖、ガラクトース、マンノース、マルトース、ブドウ糖、マンニトール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ソルビトール、グリセリン等がある。高分子コーティング担体としては、ポリエチレンオキサイド、ポリヒドロキシメチルセルロース、ポリヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストリン、アラビアゴム等がある。
【００３２】
また、生理活性物質のうち蛋白質またはペプチドと比較的相溶性（均一に交わる性質）のある糖類のコーティング担体が好ましい。具体的には、トレハロース、スクロース、ラクトース、果糖、ガラクトース、マンノース、マルトース、ブドウ糖、マンニトール、ポリヒドロキシメチルセルロース、ポリヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストラン、アラビアゴム等が好ましく、更にポリヒドロキシプロピルセルロース、プルラン、アラビアゴムがより好ましい。特に、プルラン、スクロースが好ましい。別の例では、生理活性物質のうち蛋白質またはペプチドと相溶性（均一に交わる性質）のあるコーティング担体として、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセリン等がある。
【００３３】
コーティング剤中のコーティング担体の含量は０．１〜７０重量％であり、好ましくは０．１〜６０重量％であり、特に好ましくは０．１〜３０重量％である。コーティング担体には、液だれすることのないようにある程度の粘性が必要であり、具体的には１００〜１０００００ｃｐｓ程度の粘度が必要である。より好ましい粘度は、５００〜６００００ｃｐｓである。粘度がこの範囲にあることにより、マイクロニードル３の材質に依存することなく、所望量のコーティング剤を一度に塗布することが可能となる。また、一般的に粘度が高くなればなるほど、コーティング剤の量が増える傾向にある。コーティング剤に混合される増粘剤については、溶媒の揮発性を極力抑える湿潤性や保湿性の高いプルランを選択することが好ましい。
【００３４】
この他、コーティング剤には、必要に応じて、炭酸プロピレン、クロタミトン、ｌ−メントール、ハッカ油、リモネン、ジイソプロピルアジペート等や、薬効補助剤として、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等を溶解補助剤又は吸収促進剤として添加してもよい。
【００３５】
さらに、コーティング剤には、必要に応じて、安定化剤や抗酸化剤、乳化剤、界面活性剤、塩類等を添加してもよい。本発明において界面活性剤とは、非イオン性活性剤、イオン性活性剤（カチオン、アニオン、両性）のいずれでもよいが、安全性の面から医薬品基剤に通常用いられる非イオン性活性剤が望ましい。例えば、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００３６】
他の既知の製剤補助物質は、それらがコーティングに必要な溶解性および粘度の特徴、並びに乾燥されたコーティングの物理的完全性に有害な影響を及ぼさない限り、コーティングに添加されてもよい。
【００３７】
基板２および／またはマイクロニードル３をコーティングするのに使用される液体組成物は、生体適合性の担体、送達されるべき有益な生理活性物質、および場合によってはいずれかのコーティング補助物質を揮発性液体と混合することにより調製される。揮発性液体は、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物とすることができる。これらの中で水が最も好ましい。液体のコーティング溶液もしくは懸濁液は、典型的には、０．１〜６５重量％の有益な薬剤濃度を有することができ、好ましくは１〜４０重量％、更に好ましくは１０〜３０重量％の濃度である。コーティングは、固着化された状態が特に好ましい。界面活性剤は、双性イオン性、両性イオン性、カチオン性、アニオン性、または非イオン性でありうる。例えば、ツイーン２０およびツイーン８０、他のソルビタン誘導体、例えばラウリン酸ソルビタン、およびアルコキシル化されたアルコール類、例えばラウレス−４でありうる。例えば、より多くの活性成分をコーティング担体に溶解させるために界面活性剤を加えることも有効である。
【００３８】
マイクロニードルデバイス１を用いた投与方法としては、手押しによる直接投与や、アプリケータ等の補助器具によりマイクロニードルデバイス１を角質層に衝突させて投与する方法、補助器具を用いた上で手押しにより投与する方法などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
補助器具がマイクロニードルデバイス１に与える衝突エネルギーや、マイクロニードルデバイス１への衝突の回数は、生理活性物質を投与しようとする皮膚の環境によって適宜変えなければならない場合がある。また、補助器具によりマイクロニードルデバイス１に複数回衝撃を与え、更にそのデバイス１を押圧することで、生理活性物質を投与する場合もある。
【００４０】
投与の際には、皮膚の投与箇所に当てられた（接触した）マイクロニードルデバイス１に対して２回以上加重してもよい。言い換えれば、当該マイクロニードルデバイス１には荷重が少なくとも２回かかってもよい。例えば、マイクロニードルデバイス１を２回以上手押しすることで投与を行ってもよいし、マイクロニードルデバイス１に対して補助器具を２回以上作動させることで投与を行ってもよい。また、マイクロニードルデバイス１に対して複数回加重する際には、途中で加重方法を切り替えてもよい。例えば、まずマイクロニードルデバイス１に対して補助器具を１回作動させた後に、そのデバイス１を手押ししてもよい。複数回加重する際の回数は２〜４回が好ましく、２〜３回がさらに好ましい。
【００４１】
補助器具を用いる場合には、当該器具からマイクロニードルデバイス１に０．０５〜０．７Ｊ／ｃｍ２のエネルギーによる荷重がかかり、好ましくは０．１〜０．５Ｊ／ｃｍ２、さらに好ましくは０．２〜０．４Ｊ／ｃｍ２のエネルギーによる荷重がかかる。ここで、エネルギーによる荷重とは、当該エネルギーにより補助器具の衝突部材がマイクロニードルデバイス１に衝突した際に発生する荷重のことである。エネルギーが０．０５Ｊ／ｃｍ２以下であると、前腕などの皮膚硬度が低い部位に投与する場合、すなわち柔軟な皮膚に投与する場合にマイクロニードルの穿刺が不十分になる。一方、エネルギーが０．７Ｊ／ｃｍ２を超えると、皮膚への圧力が強すぎて投与の際の恐怖心を患者に与えてしまう傾向があり、好ましくない。
【００４２】
マイクロニードルデバイス１を押圧する場合には、当該デバイス１に対して１．０〜１０ｋｇの力をかけ、好ましくは１．０〜７ｋｇ、さらに好ましくは１．０〜４ｋｇの力をかける。押圧時間はそれほど長くはなく、数秒から長くても数分であり、場合によっては１秒未満の瞬間的な投与もあり得る。押圧時間は５分以内が好ましく、３分以内が更に好ましい。
【００４３】
補助器具を用いた後にマイクロニードルデバイス１を押圧する方法としては、補助器具をそのデバイス１上に置いた状態でその補助器具及びデバイス１を固定することによりデバイス１に任意の負荷をかける方法や、医療従事者または患者自身が補助器具を外した後にデバイス１を指等で押圧する方法が考えられる。また、マイクロニードル基板２の厚みや支持体の硬度を調節することによって、マイクロニードルデバイス１の貼付時に内向き（皮膚側）に自動的に押圧負荷がかかるように当該デバイス１を設計することも考えられる。
【００４４】
好ましい押圧方法として、粘着剤を有するテープが設けられたマイクロニードルデバイス１を皮膚に固定することで、当該デバイス１に所定の荷重をかけつつ（当該デバイス１の皮膚への当接を維持しつつ）生理活性物質を投与する方法が考えられる。例えば、支持体上に粘着剤が積層されて成るテープを用意し、当該テープの粘着剤層と基板２の背面とが向かい合うかたちで当該粘着剤層上にマイクロニードルデバイス１を載置してもよい。これにより、マイクロニードルデバイス１は粘着剤層の粘着力によりテープの所定の部分に固定され、当該デバイス１の皮膚への当接を維持することができる。
【００４５】
支持体は、通常医療用の絆創膏や固定用テーピング剤、貼付剤に用いられるような支持体であればよい。具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリエステル、ナイロン、セルロース誘導体、ポリウレタンなどの合成樹脂のほか、織布（編み布も含む）、不織布などを支持体として用いることができる。
【００４６】
粘着剤は、通常医療用の絆創膏や固定用テーピング剤、貼付剤に用いられるような粘着剤であれば特に限定されないが、ゴム系、アクリル系、シリコン系、あるいは水溶性の粘着基剤等が例として挙げられる。
【００４７】
ゴム系粘着剤のゴム成分としては、天然ゴム、スチレン・ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン、及びブチルゴムから選ばれた１種を単独で用いたもの、あるいは２種以上を併用するものが挙げられる。
【００４８】
アクリル系粘着基剤としては、医薬的に利用できるものであればどのようなものであってもよい。例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤などが挙げられる。
【００４９】
水溶性粘着基剤としては、ゼラチン、ペクチン、アガロース、アルギン酸塩、キサンタンガム、デキストリン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、無水マレイン酸共重合体、ポリアクリル酸及びその塩又はそれらの架橋体等の天然高分子もしくはその変性物または合成高分子もしくはその架橋体等が挙げられる。
【００５０】
さらに、上記粘着剤に加え、公知の粘着剤に使用されている任意成分を配合することができる。この任意成分の例として、酸化防止剤（例えばジブチルヒドロキシトルエン等）、軟化剤（例えば流動パラフィン、ひまし油、綿実油、パーム油、ヤシ油、ラノリン等）、粘着付与剤（例えばロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂、フェノール系樹脂等）、無機充てん剤（例えば酸化亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、シリカゲル、酸化マグネシウム、酸化鉄、ステアリン酸亜鉛等）を挙げることができる。
【００５１】
マイクロニードルデバイス１は、通常、上記粘着剤層の略中央に載置され、皮膚に当接される。従って、テープ（支持体及び粘着剤層）はマイクロニードルデバイス１よりも広い面積でなければならない。通常、テープはマイクロニードルデバイス１と比べて４倍以上の面積を有することが好ましい。
【００５２】
粘着剤層およびマイクロニードルデバイス１は、使用時まで、凸型の形状をもつライナーで覆われる。このライナーは、粘着剤層からの剥離を容易にするために、テープよりも広い面積を有することが好ましい。マイクロニードルデバイス１の使用時には、使用者はテープから突出した部分を指で把持してライナーを剥離する。
【００５３】
投与対象の部位に関していうと、硬度１２以下の柔らかい部位においては利用率が上がらないので、硬度１２以上の部位への投与が好ましい。また、硬度４０以上の硬い部位は、マイクロニードルの針の強度が耐えられないことがあるので、投与対象として好ましくない。なお、ここで述べている硬度はゴム硬度計により測定された値である。
【実施例】
【００５４】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。例えば、下記実施例では所定の弾性エネルギーを発生するばね衝撃式アプリケータを補助器具として用いているが、アプリケータはばね衝撃式でなくてもよく、したがって、エネルギーは弾性エネルギーとは限らない。【００５５】
（実施例１）２回の衝撃投与を行った場合
マイクロニードルデバイスを用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏ（ヒト皮膚）に対する投与を実施し、利用率を求めた。ここで、利用率とは、マイクロニードルデバイスに固着されたコーティング剤のうち、皮膚内に投与されたコーティング剤の割合である。【００５６】
マイクロニードルデバイスの材質はポリ乳酸であり、基板のサイズは１１ｍｍ×１１ｍｍであり、その基板上に設けられたマイクロニードルの本数は６２５本であった。各マイクロニードルの高さは５００μｍであり、その先端の角度は２０〜２５度であった。各マイクロニードルには色素を塗付し、そのコーティング範囲は、当該マイクロニードルの頂点を含む高さ１５０μｍの範囲とした（すなわち、図３（ｃ）における範囲Ｈ＝１５０μｍ）。マイクロニードルデバイスに塗付した色素の総量は約２３．６μｇで、コーティング担体であるプルランの総量は約５８．９μｇであった。【００５７】
投与の際には、０．２又は０．３Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーによりマイクロニードルデバイスの背面に衝撃を与えることが可能な、ばね衝撃式アプリケータを用いた。なお、ばね衝撃式アプリケータの弾性エネルギーは下記式（１）で算出できる。
１／２ｋ（ｘ１２−ｘ０２）×１／Ｓ  …（１）
ここで、ｋはばね定数、ｘ１はばねが縮んだ時の振幅、ｘ０は衝突時のばねの振幅、Ｓはマイクロニードルデバイスの基板の底面積である。０．２Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーを生み出すためのばね定数は０．２１１Ｎ／ｍｍであり、０．３Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーを生み出すためのばね定数は０．５６９Ｎ／ｍｍであった。【００５８】
同じ投与位置においてそのアプリケータによりマイクロニードルデバイスに１又は２回衝撃を与えることで、投与を行った。投与後、利用率を求めるために、マイクロニードルを穿刺した後に表皮上に残った色素をＰＢＳバッファにて拭き取り、更に乾拭きを行うことで当該色素を抽出した。また、剥離後のマイクロニードルをＰＢＳバッファに浸すことで色素を抽出した。そして、表皮上に残った色素、及びマイクロニードルに残った色素の量を総残存量とし、その量を初期の塗付量で割ることで利用率を求めた。【００５９】
このようにして求めた利用率を図４のグラフに示す。図４にあるように、１回衝撃を与えただけの場合の利用率は、０．２Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーでは５０％、０．３Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーでは７５％であった。一方、０．２Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで２回衝撃を与えた場合の利用率は６５％であった。また、０．３Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで１回目の衝撃を与えた後に０．２Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで２回目の衝撃を与えた場合の利用率は８２％であった。したがって、マイクロニードルデバイスに繰り返し衝撃を与えること（繰り返し荷重をかけること）が効果的であると言える。【００６０】
（実施例２）１回の衝撃投与後に押圧した場合
実施例１と同様のマイクロニードルデバイスを用いてｉｎ  ｖｉｖｏ（ラット）に対する投与を実施し、利用率を求めた。ここでは、各マイクロニードルに１４Ｃ−ＯＶＡを塗付し、そのコーティング範囲は、当該マイクロニードルの頂点を含む高さ２００μｍの範囲とした（すなわち、図３（ｃ）における範囲Ｈ＝２００μｍ）。マイクロニードルデバイスに塗付した１４Ｃ−ＯＶＡの総量は約１００μｇで、コーティング担体であるプルランの総量も約１００μｇであった。【００６１】
投与の際には、０．４Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーによりマイクロニードルデバイスの背面に衝撃を与えることが可能なばね衝撃式アプリケータを用いた。なお、ばね衝撃式アプリケータの弾性エネルギーは上記式（１）で求まる。０．４Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーを生み出すためのばね定数は０．５６９Ｎ／ｍｍであった。利用率を求めるために、ガイガーミューラ（ＧＭ）管にて放射線をカウントし、予め作成しておいた検量線に計測結果を当てはめることで、初期の塗付量と、穿刺後に剥離したマイクロニードルデバイス上の残存量とを求めた。そして、その残存量を初期の塗布量で割ることで利用率を求めた。【００６２】
このようにして求めた利用率を図５のグラフに示す。図５にあるように、０．４Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで１回衝撃を与えただけの場合の利用率は３８％であった。これに対して、０．４Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで１回衝撃を与えた後に１ｋｇ／ｐａｔｃｈの負荷で１分間押圧した場合の利用率は４２％であった。更に、０．４Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで１回衝撃を与えた後に３ｋｇ／ｐａｔｃｈの負荷で１分間押圧した場合の利用率は５８％であった。これらの結果から、ばね衝撃式アプリケータを用いた後に押圧による負荷をマイクロニードルデバイスに掛けることにより、薬物の利用率が上昇することが明らかとなった。また、利用率上昇の効果は押圧の強度に依存することが分かった。【００６３】
（実施例３）２回の衝撃投与と、１回の衝撃投与及び押圧との比較
実施例１と同様のマイクロニードルデバイスを用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏ（ヒト皮膚）に対する投与を実施し、利用率を求めた。ここでは、各マイクロニードルに色素を塗付し、そのコーティング範囲は、当該マイクロニードルの頂点を含む高さ２００μｍの範囲とした（すなわち、図３（ｃ）における範囲Ｈ＝２００μｍ）。マイクロニードルに塗付した色素の総量は約７２．１μｇであり、コーティング担体であるプルランの総量は約１８０．２μｇであった。投与の際には、０．２、０．４、又は０．７Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーによりマイクロニードルデバイスの背面に衝撃を与えることが可能なばね衝撃式アプリケータを用いた。なお、ばね衝撃式アプリケータの弾性エネルギーは上記式（１）で求まる。０．２Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーを生み出すためのばね定数は０．２１１Ｎ／ｍｍであり、０．４Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーを生み出すためのばね定数は０．５６９Ｎ／ｍｍであり、０．７Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーを生み出すためのばね定数は０．５４９Ｎ／ｍｍであった。利用率の求め方は実施例１の場合と同じである。【００６４】
本実施例で得られた利用率を図６のグラフに示す。図６にあるように、０．７Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで１回衝撃を与えただけの場合の利用率は５０％であり、０．４Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで１回衝撃を与えただけの場合の利用率は２５％であった。これらの結果は、コーティング範囲Ｈ＝１５０μｍとした実施例１の結果と比べて低い値を示しているといえる。一方、０．４Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで１回目の衝撃を与えた後に０．２Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで２回目の衝撃を与えた場合の利用率は５６％であった。また、０．４Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで１回衝撃を与えた後に３ｋｇ／ｐａｔｃｈの負荷で１分間押圧した場合の利用率は５７％であった。この結果から、０．７Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーで１回衝撃を与えただけの場合よりも、それより弱い衝撃を２回行った場合、又は弱い衝撃１回と押圧負荷とを組み合わせた場合の方が、薬物の利用率の上昇が期待できるといえる。【００６５】
実施例３と実施例１とを比較すると、上記コーティング範囲が２００μｍの場合よりも１５０μｍの方が高い利用率を示している。【００６６】
（実施例４）ヒト皮膚へのマイクロニードルデバイス投与におけるマイクロニードルのコーティングの範囲及びアプリケータエネルギーの検討
Ｌ−ポリ乳酸製マイクロニードルデバイスを用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏ（ヒト皮膚：硬度１３、１８、２３、３２）に対する投与を実施し、利用率を求めた。各マイクロニードルの高さは５００μｍであり、その形状は略四角錐であり、その先端の角度は２０〜２５度であった。マイクロニードルの密度は６２５本／ｃｍ２であり、基板の面積は１ｃｍ２であった。【００６７】
マイクロニードルデバイス上の各マイクロニードルには色素を含有させたプルランを塗布した。そのコーティング範囲（図３（ｃ）における範囲Ｈ）は、マイクロニードルの頂点を含む高さ１１６、１４９、１７５、２０８、２３０又は２９０μｍの範囲とした。マイクロニードルデバイスに塗布した色素の総量は、塗布範囲が１１６μｍの場合は０．７０μｇ、１４９μｍの場合には１．１１μｇ、１７５μｍの場合には１．５５μｇ、２０８μｍの場合には２．０３μｇ、２３０μｍの場合には２．６９μｇ、２９０μｍの場合には４．３７μｇであった。【００６８】
投与の際には、マイクロニードルデバイスを投与部位にテープで固定し、０．２〜０．７Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーにより当該デバイスの背面に衝撃を与えることが可能な衝撃式アプリケータを用いた。投与後、利用率を求めるために、剥離後のマイクロニードルデバイスをＰＢＳバッファに浸すことで色素を抽出し、これを残存量とした。そして、その残存量を初期の塗布量で割ることで利用率を求めた。  【００６９】
このようにして求めた利用率を表１〜４に示す。これらの表における太枠内の部分は、利用率が８０％以上であったことを示している。
【表１】
2011105496.tif 000003
【表２】
2011105496.tif 000004
【表３】
2011105496.tif 000005
【表４】
2011105496.tif 000006
【００７０】
表１〜４より、コーティングの範囲が小さいほど利用率が上がる傾向にあることがわかった。また、本発明に係るマイクロニードルデバイスを用いることで、様々なヒト皮膚硬度において８０％以上の利用率で生理活性物質を投与できることが判明した。【００７１】
具体的には、アプリケータエネルギーが０．２Ｊ／ｃｍ２以上であると８０％以上の利用率で生理活性物質を投与できることがわかった。ただし、アプリケータエネルギーが０．７Ｊ／ｃｍ２を超えると、上述したように、皮膚への圧力が強すぎてしまう。コーティング範囲（塗布高さ）については、その値が２３０μｍ以下であると８０％以上の利用率で生理活性物質を投与できることがわかった。ただし、コーティング範囲が１００μｍ未満であると、生理活性物質の塗布量自体が減ってしまうので、投与できる生理活性物質の種類が限定されてしまう。【００７２】
したがって、皮膚硬度に応じて、コーティング範囲を１００〜２３０μｍの間で調整すると共にアプリケータエネルギーを０．２〜０．７Ｊ／ｃｍ２の範囲で調整することで、８０％以上という高い利用率で生理活性物質を投与できることがわかる。【００７３】
（実施例５）皮膚硬度及び利用率の検討
Ｌ−ポリ乳酸製マイクロニードルデバイスを用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（ヒト皮膚、イヌ皮膚、ラット皮膚）及びｉｎ  ｖｉｖｏ（イヌ、ラット、モルモット、ウサギ）に対する投与を実施し、利用率を求めた。各マイクロニードルの高さは５００μｍであり、その形状は略四角錐であり、その先端の平坦部の面積は約１００μｍ２であった。マイクロニードルの密度は６２５本／ｃｍ２であり、基板の面積は１ｃｍ２であった。【００７４】
マイクロニードルデバイス上の各マイクロニードルには分子量約３０００のモデルペプチドを塗布した。そのコーティング範囲（図３（ｃ）における範囲Ｈ）は、マイクロニードルの頂点を含む高さ１００μｍの範囲とした。マイクロニードルデバイスに塗布したペプチドの総量は８２μｇであった。【００７５】
投与の際には、０．４Ｊ／ｃｍ２の弾性エネルギーによりマイクロニードルデバイスの背面に衝撃を与えることが可能な衝撃式アプリケータを用いた。投与後、利用率を求めるために、マイクロニードルを穿刺した後に表皮上に残ったペプチドを１％塩化ベンザルコニウム水溶液にて拭き取り、更に乾拭きを行うことで当該ペプチドを抽出した。また、剥離後のマイクロニードルデバイスを１％塩化ベンザルコニウム水溶液に浸すことでペプチドを抽出した。そして、表皮上に残ったペプチド、及びマイクロニードルに残ったペプチドの量を総残存量として、その量を初期の塗布量で割ることで利用率を求めた。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおける各皮膚の硬度は、各皮膚上にゴム硬度計（アズワン株式会社製：ＷＲ−２０４Ａ）を押し当てることで測定した。【００７６】
このようにして求めた利用率を図７及び表５に示す。皮膚の硬度が約１０〜３０の範囲では硬度ｘと利用率ｙとの間に相関関係（図７における一次関数ｙ＝０．５５９３ｘ＋７３．１９７で示される関係）が見られ、皮膚の硬度が高いほど利用率が上がる傾向にあった。また、８０％以上の利用率を確保するためには皮膚硬度が１２以上でなければならないことが判明した。
【表５】
2011105496.tif 000007
【００７７】
（実施例６）ヒトの各部位における皮膚硬度
ヒトの各部位（前腕内側、前腕外側、上腕、膝上、脹脛、腹部）における皮膚の硬度を、各皮膚上にゴム硬度計（アズワン株式会社製：ＷＲ−２０４Ａ）を押し当てることで測定した。被験者数ｎはいずれの場合も４とした。
【表６】
2011105496.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明により、薬剤（生理活性物質）を効率よく投与することができるので、産業上の利用可能性がある。
【符号の説明】
【００７９】
１…マイクロニードルデバイス、２…マイクロニードル基板、３…マイクロニードル、４…貫通孔、５…コーティング、Ｈ…マイクロニードルの頂点を含むコーティング範囲。
【図１】
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【図２】
2011105496.tif 000010
【図３】
2011105496.tif 000011
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2011105496.tif 000015
【国際調査報告】
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