(57)【要約】本発明により、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２０％以下、有機溶媒含有量が３０００ｐｐｍ以上２５０００ｐｐｍ以下の粗バルサルタンを、５０〜６５℃の温度で乾燥することを特徴とする、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２５％以下、有機溶媒含有量が１０００ｐｐｍ以下のバルサルタンの製造方法が開示される。  粗バルサルタンは、例えば、合成して得られるバルサルタンを有機溶媒中で析出させた後、前記析出したバルサルタンの結晶を分離することにより得られる、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２０％以下、有機溶媒含有量が１５００００ｐｐｍ以上６０００００ｐｐｍ以下のバルサルタンの湿体を、５０℃未満の温度で乾燥することにより得られる。
2012002189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２０％以下、有機溶媒含有量が３０００ｐｐｍ以上２５０００ｐｐｍ以下の粗バルサルタンを、５０〜６５℃の温度で乾燥することを特徴とする、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２５％以下、有機溶媒含有量が１０００ｐｐｍ以下のバルサルタンの製造方法。
【請求項２】
粗バルサルタンが、合成して得られるバルサルタンを有機溶媒中で析出させた後、前記析出させたバルサルタンの結晶を分離することにより得られる、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２０％以下、有機溶媒含有量が１５００００ｐｐｍ以上６０００００ｐｐｍ以下のバルサルタンの湿体を、５０℃未満の温度で乾燥して得られるものである請求項１に記載のバルサルタンの製造方法。
【請求項３】
有機溶媒が酢酸エステル類である請求項１又は２に記載のバルサルタンの製造方法。
【請求項４】
乾燥が、減圧下の窒素雰囲気中で行われる請求項１又は２に記載のバルサルタンの製造方法。
【請求項５】
粗バルサルタンの純度が９９．５０％以上である請求項１又は２に記載のバルサルタンの製造方法。
【請求項６】
バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２５％以下、有機溶媒含有量が１０００ｐｐｍ以下であるバルサルタン。
【請求項７】
バルサルタンの純度が９９．５０％以上である請求項６に記載のバルサルタン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として高血圧治療等に有用な、バルサルタンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バルサルタンは、正式名称、Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリンであり、下記式（１）【０００３】
【化１】
2012002189.tif 000003
【０００４】
で示される化合物である。このバルサルタンは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として高血圧治療薬等に使用されている。【０００５】
このバルサルタンは、高血圧治療薬製造用の原薬として使用されるので、純度を非常に高くしなければならない。従来、高純度のバルサルタンを製造することを目的として、様々な製造方法が検討されている（例えば、特許文献１〜７参照）。
バルサルタンは、その化学構造、および結晶性が影響していると考えられるが、非常に溶媒をその内部に吸蔵し易い化合物である。従来、バルサルタンの内部に含有する有機溶媒の除去方法(以下、乾燥方法とも記載する)について検討されている。
具体的には、バルサルタン内に含有する有機溶媒を５０００ｐｐｍ以下に低減させる乾燥方法として、以下の２つの方法が知られている。【０００６】
第１の方法は、有機溶媒中で合成して、生成する固体状の粗バルサルタンを、室温下で乾燥した後、粉砕し、更に乾燥する方法である（特許文献１参照）。より具体的に説明すると、この方法は、先ず、有機溶媒の含有量が５〜２０％となるまで室温下で粗バルサルタンを乾燥し、その後、乾燥した粗バルサルタンを、更に粉砕し、４０〜６０℃で乾燥する方法である。【０００７】
第２の方法としては、合成工程を経て得られる、１０％以下の有機溶媒を含む、粗バルサルタンを、（１）水中で粉砕処理した後、４〜５０℃で乾燥する方法、（２）２５〜５０℃、湿度３０％以上の雰囲気下で乾燥する方法、又は（３）５〜６０℃で長期間乾燥する方法が知られている（特許文献２参照）。より具体的に説明すると、第２の方法は、最少量で２％の有機溶媒を含むバルサルタンを上記（１）〜（３）の何れかの方法で乾燥する方法である。これらの方法は、優れた乾燥方法であり、不純物であるバルサルタンの光学異性体(以下、バルサルタンのエナンチオマーと記載する)の含有量を０．１０％以下に低減できる。【０００８】
なお、バルサルタンのエナンチオマーは、下記式（２）【０００９】
【化２】
2012002189.tif 000004
【００１０】
で示される化合物である。【００１１】
上記方法は、２０〜６０℃の温度範囲でバルサルタンを乾燥するその他の公知の乾燥方法よりも有機溶媒量を低減できるので、優れた製造方法である。しかし、本発明者等の検討によれば、上記方法等においても、バルサルタン中の有機溶媒を高度に低減させること、具体的には３０００ｐｐｍ未満に低減させることは困難であることが分かった。また、特許文献２に記載の方法の場合は、水処理を必要とする場合や、湿度管理を必要とする場合があり、操作が煩雑になる点で改善の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００６／０５８７０１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０９４３９１号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第１８４９７７７号明細書
【特許文献４】欧州特許第１７１４９６３号明細書
【特許文献５】特許第２７４９４５８号公報
【特許文献６】特表２００７−５００７３３号公報
【特許文献７】特表２００７−５３３７２７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記従来の方法において、粗バルサルタンの乾燥温度を高くすると、当然のことながら、粗バルサルタンの有機溶媒含有量は低減する。しかし、乾燥温度を高くすると、不純物のエナンチオマー含有量が増加する。【００１４】
したがって、本発明の目的とするところは、有機溶媒の含有量が低く、かつ、不純物であるエナンチオマーの含有量も低い、バルサルタンの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、前記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた。本発明者らは、バルサルタンの乾燥に際し、エナンチオマーの増加量と、有機溶媒の含有量との関係に着目し、様々な検討を行った。その結果、バルサルタン中の有機溶媒の含有量が比較的多い場合に、比較的高い温度でバルサルタンを乾燥するとエナンチオマー含有量が大きく増加することを見出した。更に、比較的低い温度でバルサルタンを乾燥する場合は、有機溶媒の含有量の低減には限界があることを突き止めた。【００１６】
上記検討結果を基礎にして更に乾燥方法の検討を行った。その結果、所定量以下の有機溶媒を含有する粗バルサルタンであって、且つ所定量以下のエナンチオマーを含有する粗バルサルタンを５０〜６５℃で乾燥する場合は、有機溶媒を効率よく低減できることを見出した。更に、この場合は、エナンチオマーの増加を有効に抑制でき、その結果、純度の高いバルサルタンを得ることができることを見出した。本発明は、これらの成果を基礎として完成するに至ったものである。【００１７】
本発明は、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２０％以下、有機溶媒含有量が３０００ｐｐｍ以上２５０００ｐｐｍ以下の粗バルサルタンを、５０〜６５℃の温度で乾燥することを特徴とする、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２５％以下、有機溶媒含有量が１０００ｐｐｍ以下のバルサルタンの製造方法である。【００１８】
また、本発明においては、前記粗バルサルタンが、合成して得られるバルサルタンを有機溶媒中で析出させた後、前記析出させたバルサルタンの結晶を分離することにより得られる、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２０％以下、有機溶媒含有量が１５００００〜６０００００ｐｐｍのバルサルタンの湿体を、５０℃未満の温度で乾燥して得られるものであることが好ましい。【００１９】
上記方法で得られる粗バルサルタンを使用することにより、効率よく、純度の高いバルサルタンを得ることができる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２５％以下、有機溶媒の含有率が１０００ｐｐｍ以下のバルサルタンを製造できる。【００２１】
本発明によれば、従来の製造方法と比較して、バルサルタンの有機溶媒含有量を極めて少ない量に低減できる。その結果、高収率、高効率で、乾燥した高純度のバルサルタンを取得できる。バルサルタンは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として高血圧治療薬等に使用される。上記製造方法で得られるバルサルタンは、結晶形の変化、溶出挙動の変化を伴わない、信頼性の高い製剤中の上記有効成分として使用することができる。【００２２】
さらには、不純物であるバルサルタンのエナンチオマーを増加させることなく、純度の高いバルサルタンを製造できる。従って、その工業的利用価値は極めて高い。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、有機溶媒含有量の異なる粗バルサルタンを６０℃で乾燥した場合のエナンチオマーの増加量を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、バルサルタンの製造方法及び高純度のバルサルタンに関するものである。本発明は、所定範囲のエナンチオマー含有量、および所定範囲の有機溶媒含有量の粗バルサルタンを準備し、該粗バルサルタンを所定範囲の温度雰囲気で乾燥することにより、高純度のバルサルタンを製造することを特徴とする。【００２５】
本発明において、乾燥するとは、乾燥の対象となる粗バルサルタンに含まれる有機溶媒量を低減する操作を指す。【００２６】
本発明において、有機溶媒含有量は、測定の対象となるバルサルタンに含まれる有機溶媒の質量割合を指す。有機溶媒含有量は、後述する実施例に記載されるガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による方法で測定した値である。
エナンチオマーの含有量は、実施例で説明する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。得られたクロマトグラムにおいて、バルサルタンとエナンチオマーとのピーク面積の合計に対するエナンチオマーのピーク面積の割合（面積％）をエナンチオマー含有量とした。【００２７】
バルサルタンの純度は、実施例で説明するＨＰＬＣで測定した。得られたクロマトグラムにおいて、測定試料の全ピーク面積に対するバルサルタンとバルサルタンのエナンチオマーとの合計ピーク面積の割合（面積％）をバルサルタンの純度とした。【００２８】
以下、順を追って本製造方法を説明する。先ず、乾燥の対象となる粗バルサルタンについて説明する。【００２９】
（粗バルサルタン）
本発明の製造方法において、出発原料は、粗バルサルタンである。この粗バルサルタンの有機溶媒含有量は３０００ｐｐｍ以上２５０００ｐｐｍ以下で、エナンチオマー含有量は０．２０％以下である。【００３０】
本発明の製造方法においては、上記粗バルサルタンを、５０〜６５℃の温度で乾燥し、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２５％以下、有機溶媒含有量が１０００ｐｐｍ以下のバルサルタンを得る。【００３１】
本発明の製造方法において使用する粗バルサルタンは、上記有機溶媒含有量、エナンチオマー含有量を満足するものであれば、特に制限はなく、任意の粗バルサルタンが使用できる。【００３２】
なお、この粗バルサルタンは、最終製品に近いものであるため、純度の高いものであることが好ましい。粗バルサルタンの純度は、製造条件等により若干の差があるため一概に限定できないが、９９．５０％以上であることが好ましい。特に、工業的な生産、および乾燥後のバルサルタンを原薬に使用することを考慮すると、９９．９０％以上あることが好ましい。【００３３】
（粗バルサルタンに含まれる有機溶媒）
粗バルサルタンに含まれる有機溶媒は、バルサルタンの合成に使用する有機溶媒、精製時に使用する有機溶媒等に由来する。合成や精製に使用する溶媒としては、通常、以下の有機溶媒がある。【００３４】
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール等のアルコール類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル、アクリロニトリル等のニトリル類、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、メチルシクロヘプタン、シクロオクタン、デカリン等の脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、３−メチル−２−ブタノン、ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン類、トルエン、キシレン、エチルゼンゼン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンクロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル等の酢酸エステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類等。これらバルサルタンに含まれる溶媒は、一種類の場合や、複数の場合がある。【００３５】
これらの溶媒の中でも、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール等のアルコール類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、等の二トリル類、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、３−メチル−２−ブタノン等のケトン類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等の酢酸エステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのアミド類等をバルサルタンの合成や精製に用いる場合は、得られる粗バルサルタン中の溶媒の含有量を低減させ易いので、好ましい。【００３６】
さらに、これらの溶媒の中でも、粗バルサルタンの調製が容易になる点で、有機溶媒としては、酢酸エステル類、脂肪族炭化水素類、およびこれらの混合溶媒であることが好ましい。これら有機溶媒は、公知の方法で合成するバルサルタンを精製する際に好適に使用できる有機溶媒である。これら有機溶媒をバルサルタンの再結晶の際の溶媒として用いる場合は、粗バルサルタンのエナンチオマー含有量を有効に低減できる。【００３７】
酢酸エステル類はバルサルタンの良溶媒として使用される。脂肪族炭化水素類はバルサルタンの貧溶媒として使用される。最終的に得られるバルサルタンの結晶性、エナンチオマーの含有量の低減、および有機溶媒の含有量の低減を考慮すると、これらの溶媒の中でも、酢酸エステル類が好ましく、酢酸エチルが最も好ましい。【００３８】
本発明製造方法においては、有機溶媒の含有量が３０００ｐｐｍ以上２５０００ｐｐｍ以下の粗バルサルタンを５０〜６５℃で乾燥する。有機溶媒含有量が２５０００ｐｐｍを超える粗バルサルタンを上記温度範囲内の温度で乾燥する場合は、エナンチオマーの含有量が増加するため、好ましくない。【００３９】
この原因は明らかではないが、本発明者らは、以下の通り推定している。すなわち、バルサルタンに２５０００ｐｐｍを超える有機溶媒が含まれていると、上記温度範囲内の温度で乾燥している最中にバルサルタンは有機溶媒に溶解し易い状態になっている。その結果、バルサルタンはアモルファス状態になり、エナンチオマーに変換される。以上の考え方に従えば、乾燥を上記温度範囲内で行うこと、および乾燥前の粗バルサルタンの有機溶媒含有量の限定は、非常に重要な意味を有することが分かる。【００４０】
エナンチオマー含有量の増加をより良く抑制するためには、粗バルサルタンに含まれる有機溶媒の量は、２００００ｐｐｍ以下が好ましく、１５０００ｐｐｍ以下が特に好ましい。粗バルサルタンに含まれる有機溶媒量の下限は、できる限り少ないことが好ましい。しかし、製造設備上の制約、経済性等を考慮すると、粗バルサルタンに含まれる有機溶媒量の下限は、３０００ｐｐｍ以上であることが実際的で、４０００ｐｐｍ以上が好ましく、５０００ｐｐｍ以上がより好ましい。【００４１】
なお、上記粗バルサルタンに含まれる有機溶媒含有量は、溶媒が単一有機溶媒である場合には、単一有機溶媒の含有量である。複数の溶媒が含まれる場合は、複数の有機溶媒の合計含有量である。【００４２】
（粗バルサルタンに含まれるエナンチオマー）
粗バルサルタンに含まれるエナンチオマーは、不純物である。原薬等の、最終製品であるバルサルタンのエナンチオマー含有量はできる限り少ないことが望まれる。この要請に応えるため、本発明で使用する粗バルサルタンのエナンチオマー含有量は、０．２０％以下であり、０．１５％以下が好ましく、０．１０％以下がより好ましく、０．０５％以下が特に好ましい。【００４３】
粗バルサルタンのエナンチオマー含有量の下限は、理想的には０．００％（検出限界以下）である。しかし、バルサルタンの工業的な生産を考慮すると、粗バルサルタンのエナンチオマー含有量は０．０１％以上が好ましく、０．０２％以上がより好ましい。【００４４】
粗バルサルタン中のエナンチオマーは、バルサルタンを合成する際に生成する。このエナンチオマーは、例えば、良溶媒である酢酸エステル類を用いて結晶化させる精製方法によって、効率よく低減できる。【００４５】
本発明で使用する上記エナンチオマー含有量の粗バルサルタンを準備するためには、公知の方法でバルサルタンを合成した後、酢酸エステル類、特に、酢酸エチルを主成分とする（酢酸エチルのみでもよい）有機溶媒中でバルサルタンを結晶化させて精製すれば良い。結晶化は、バルサルタンが必要な純度になるまで、複数回繰返すことができる。この結晶化により、バルサルタン中のエナンチオマーを低減できる。結晶化としては、再結晶、晶析等の精製方法がある。【００４６】
次に、粗バルサルタンを準備する好適な方法について説明する。【００４７】
（粗バルサルタンを準備する好適な方法）
本発明の製造方法においては、先ず、粗バルサルタンを準備する。粗バルサルタンの準備方法としては、特に制限が無く、例えば、公知の方法で合成する方法や、市販品を購入し、必要により精製する方法がある。【００４８】
以下、バルサルタンを公知の方法で製造して、本発明の出発物質である粗バルサルタンを準備する方法について説明する。【００４９】
この粗バルサルタンを準備する方法においては、先ず、前記特許文献に記載される方法に従って、バルサルタンを合成し、バルサルタンの湿体を得る。次いで、バルサルタンの湿体の有機溶媒含有量、エナンチオマー含有量を本発明で規定する範囲内になるように調節する。以下、粗バルサルタンを準備する方法を具体例で説明する。【００５０】
[湿体の製造]
特許文献６に記載される方法を参考にする場合は、以下のようにしてバルサルタンを合成する。先ず、特許文献６に記載される各種の製造工程を経てバルサルタンを合成し、定法により、得られる反応混合物からバルサルタンを分離する。得られるバルサルタンは、反応の際に用いる有機溶媒を多量に含む固体である。【００５１】
次に、分離したバルサルタンを酢酸エチル等の有機溶媒を用いて晶析する。得られるバルサルタンの結晶は、晶析の際に用いる有機溶媒を含む固体状の湿体である。このバルサルタンの湿体の内部に吸蔵されている有機溶媒の含有量は２５０００ｐｐｍを超えている。【００５２】
なお、上記晶析についての更なる詳細な具体例を以下に記載する。この例においては、先ず、上記分離したバルサルタンを５０℃で酢酸エチルに溶解させる。次いで、１０℃に冷却することによりバルサルタンが析出する。固液分離を行い、酢酸エチルを含むバルサルタンの湿体を取得する。【００５３】
他の具体例としては、特許文献２に記載の方法でエナンチオマーが少ないバルサルタンを合成し、そのバルサルタンを上記と同様にして再結晶して湿体を得る。【００５４】
バルサルタンの湿体（以下、単に「湿体」と記載する場合もある）のエナンチオマーの含有量は０．２０％以下が好ましい。最終的に得られる精製バルサルタンの純度をより高くするためには、該湿体に含まれるエナンチオマーの含有量は、０．１５％以下がより好ましく、０．１０％以下が更に好ましく、０．０５％以下が特に好ましい。【００５５】
バルサルタンの湿体のエナンチオマーの含有量を上記範囲内にする方法としては、有機溶媒中で結晶化して精製する方法が好ましい。結晶化を繰返すことにより、エナンチオマーの含有量を上記範囲内にすることができる。結晶化に使用する有機溶媒は酢酸エステル類、特に、酢酸エチルを使用することが好ましい。【００５６】
なお、この湿体のエナンチオマーの含有量の下限は、上記粗バルサルタンのエナンチオマー含有量の下限と同じであることが好ましく、具体的には、０．００％（検出限界以下）であることが好ましい。しかし、工業的な生産の場合を考慮すると、０．０１％以上であることが望まれ、さらに０．０２％以上であることが望まれる。【００５７】
湿体におけるバルサルタンの純度は、上記粗バルサルタンの純度と同じ範囲であることが好ましい。具体的には、純度は９９．５０％以上であることが好ましく、工業的な生産等を考慮すると、９９．９０％以上であることがより好ましい。【００５８】
上記湿体は、前述のように、バルサルタンを有機溶媒中で結晶化させた後、固液分離して得られる固体である。従って、通常、上記湿体の有機溶媒含有量は、１５００００ｐｐｍ以上６０００００ｐｐｍ以下である。ただし、少し乾燥、又は放置すれば、該有機溶媒含有量は、１５００００ｐｐｍ以上５０００００ｐｐｍ以下となる。【００５９】
[湿体の乾燥]
上記、エナンチオマー含有量が０．２０％以下、有機溶媒含有量が１５００００ｐｐｍ以上６０００００ｐｐｍ以下、純度が９９．５０％以上である上記湿体を乾燥することにより、有機溶媒量を低減させて、本発明において使用する粗バルサルタンを得る。乾燥に際しては、エナンチオマーの増加を最小限に抑制する。【００６０】
湿体は、なるべく早く、有機溶媒含有量が２５０００ｐｐｍ以下の粗バルサルタンに誘導することが好ましい。最も好ましい態様は、合成したバルサルタンの結晶を有機溶媒から析出させ、該有機溶媒と結晶とを分離して得られる上記湿体を、保存することなく、そのまま乾燥して有機溶媒含有量が２５０００ｐｐｍ以下である粗バルサルタンに導くことが好ましい。【００６１】
この方法が好ましい理由は明らかではない。しかし、本発明者らは、以下のように考えている。即ち、上記湿体を得た後、湿体を保存することなく、連続して乾燥を行って粗バルサルタンに導くことにより、バルサルタンの結晶表面が残留する溶媒によって溶解することを抑制し、更には塊状となるのを防止できる。その結果、有機溶媒含有量がより低減された粗バルサルタンを製造できる。【００６２】
本発明者等の検討によれば、バルサルタンを高い温度で取り扱うと、エナンチオマーは増加する傾向にあることが分かった。特に、バルサルタンに残留する有機溶媒量が多い場合には、その傾向が著しく高まることが分かった。【００６３】
図１は、それぞれ有機溶媒含有量の異なる粗バルサルタンを６０℃で乾燥した際の、粗バルサルタン中の有機溶媒含有量とエナンチオマーの増加量との関係を示すグラフである。図１から、粗バルサルタン中の有機溶媒含有量が２５０００ｐｐｍを超えると、エナンチオマーの増加量が急激に増加することが分る。【００６４】
グラフのデータを考慮すれば、通常１５００００ｐｐｍ以上の有機溶媒を含有する上記湿体を乾燥して粗バルサルタンを得るには、なるべく低い温度下で乾燥することが好ましいことが分る。本発明者等の検討によれば、５０℃未満の温度で乾燥することにより、エナンチオマーを増加させずに、有機溶媒を低減させて、粗バルサルタンを得ることができる。【００６５】
エナンチオマーの増加量をより低減させるためには、乾燥温度は４５℃以下が好ましい。また、乾燥温度の下限は、特に制限されるものではないが、０℃以上であることが好ましく、１０℃以上であることがさらに好ましい。短時間で有機溶媒を低減するためには、乾燥温度は３５℃以上が好ましい。なお、上記乾燥温度は、湿体を乾燥する際の雰囲気の温度である。【００６６】
上記温度範囲で効率よく湿体から有機溶媒を低減するためには、結晶の析出に使用する有機溶媒は、酢酸エステル類、特に酢酸エチルが好ましい。【００６７】
上記湿体を上記温度範囲で乾燥する場合、その雰囲気は、特に制限されるものではないが、空気や不活性雰囲気下で行うことが好ましく、特に窒素雰囲気下、または減圧下で行うことが好ましい。特に、湿体の状態で存在する期間を短くし、同時に生産性を高めるために、乾燥は減圧下に行うことが好ましい。減圧下で乾燥する場合、乾燥時間は、３〜１００時間であり、好ましくは８〜５０時間である。減圧度は、乾燥する装置の構造、湿体に含まれる有機溶媒量、乾燥時間（処理時間）等に応じて適宜決定すれば良く、通常０．０１〜１００ｍｍＨｇが好ましい。【００６８】
減圧下、上記温度範囲で湿体を乾燥して粗バルサルタンを得る乾燥機としては、公知の乾燥機が挙げられる。例えば、コニカルドライヤー、棚段乾燥機が好ましく、これを使用することにより、効率よく湿体の乾燥ができる。【００６９】
上記の方法に従って操作することにより、効率よく、不純物としてバルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２０％以下、有機溶媒含有量が３０００ｐｐｍ以上２５０００ｐｐｍ以下の粗バルサルタンを得ることができる。なお、この場合、粗バルサルタンの純度は、前記の通り、９９．５０％以上であることが好ましい。【００７０】
本発明の最大の特徴は、上記粗バルサルタンを５０〜６５℃の温度で乾燥する点にある。次に、この粗バルサルタンの乾燥方法について説明する。【００７１】
（粗バルサルタンの乾燥方法）
本発明においては、エナンチオマー含有量が０．２０％以下、有機溶媒含有量が３０００ｐｐｍ以上２５０００ｐｐｍ以下の粗バルサルタンを５０〜６５℃の温度範囲内で乾燥する。エナンチオマー含有量が０．２０％以下の粗バルサルタンを使用することにより、最終的に得られるバルサルタン（以下、精製バルサルタンと記載する場合がある）に含まれるエナンチオマーの含有量を低減できる。【００７２】
更に、有機溶媒含有量が３０００ｐｐｍ以上、２５０００ｐｐｍ以下の粗バルサルタンを使用し、５０〜６５℃の温度範囲内の温度で乾燥するので、エナンチオマーの増加を抑制しつつ、短時間に粗バルサルタンの有機溶媒含有量を低減できる。前記の通り、有機溶媒含有量が２５０００ｐｐｍを超える粗バルサルタンを使用する場合は、５０〜６５℃の温度内で乾燥しても、精製バルサルタンのエナンチオマー含有量の増加を抑制することができない。【００７３】
上記粗バルサルタンを５０℃未満の温度で乾燥する場合は、有機溶媒を十分に低減できないため、好ましくない。一方、６５℃を超える温度で粗バルサルタンを乾燥する場合は、粗バルサルタンの有機溶媒含有量が２５０００ｐｐｍ以下になっても、精製バルサルタンのエナンチオマー含有量が増加するので好ましくない。【００７４】
効率よく、精製バルサルタンの有機溶媒含有量、およびエナンチオマー含有量を低減するためには、粗バルサルタンの乾燥温度は、５５〜６５℃がより好ましく、５５〜６０℃がさらに好ましい。なお、この乾燥温度は、粗バルサルタンを乾燥する際の雰囲気の温度である。【００７５】
上記粗バルサルタンを上記温度範囲で乾燥する場合、その雰囲気は、特に制限されるものではないが、窒素雰囲気下、減圧下であることが好ましい。粗バルサルタンを短時間で乾燥する必要がある場合は、減圧下で乾燥することが好ましい。減圧下で乾燥する場合、減圧度は、乾燥する装置の構造、湿体に含まれる有機溶媒量、乾燥時間等に応じて適宜決定される。【００７６】
通常、減圧度は、０．０１〜１００ｍｍＨｇが好ましい。なお、この減圧下で乾燥する場合、乾燥時間は、所望とする精製バルサルタンの有機溶媒含有量に応じて適宜決定すればよいが、通常、３〜１００時間であり、好ましくは３〜５０時間である。【００７７】
減圧下、上記温度範囲で粗バルサルタンを乾燥するために使用する乾燥機としては、公知の乾燥機が挙げられる。例えば、コニカルドライヤー、棚段乾燥機が好ましく、これを使用することにより、効率よく粗バルサルタンの乾燥ができる。【００７８】
（乾燥されたバルサルタン）
上記のように乾燥して得られる精製バルサルタンの有機溶媒含有量は、通常１０００ｐｐｍ以下、好ましくは５００ｐｐｍ以下である。なお、精製バルサルタンの有機溶媒含有量の下限は、０ｐｐｍ（検出限界以下）であることが最も好ましい。しかし、工業的なバルサルタンの生産においては、通常、有機溶媒含有量は２０ｐｐｍ以上である。【００７９】
精製バルサルタンのエナンチオマー含有量は、０．２５％以下で、０．２０％以下が好ましく、０．１０％以下が特に好ましい。なお、精製バルサルタンのエナンチオマー含有量の下限は、０．００％（検出限界以下）であることが最も好ましい。しかし、工業的なバルサルタンの製造においては、通常、エナンチオマー含有量は０．０１％以上である。【００８０】
精製バルサルタンの純度は、使用する粗バルサルタンの純度に依存するため、一概に定義できない。しかし、本発明の製造方法によれば、精製バルサルタンの純度は９９．５０％以上であり、好ましくは９９．９０％以上である。【００８１】
本発明の製造方法により得られる精製バルサルタンは、上記の通り、有機溶媒含有量が少なく、且つエナンチオマー含有量も非常に少なく、純度が高いものである。本精製バルサルタンは、必要に応じて粉砕し、好適にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として高血圧治療薬等に使用することができる。【００８２】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。【００８３】
（有機溶媒含有量の測定）
有機溶媒含有量はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により測定した。予め作製した検量線を用いて、有機溶媒含有量を定量した。含有量は、ｐｐｍ(質量基準)で表示した。
使用した装置、測定条件を以下に記載した。
装置：アジレント製６８９０Ｎ
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：内径０．５３ｍｍ、長さ３０ｍのフューズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用ポリエチレングリコールを厚さ３μｍで被覆したキャピラリーカラム。
カラム温度：注入後３５℃６分、その後毎分３０℃で９０℃まで昇温し、９０℃で３分間維持した。更に、毎分３５℃で２３０℃まで昇温し、更に３分間維持した。
カラム圧力：注入後３ｐｓｉで８．５分、その後毎分１ｐｓｉで６ｐｓｉまで圧力を上げ、６ｐｓｉで８．５分間維持した。
測定条件は、注入口温度（２００℃）、検出器温度（２５０℃）、キャリヤーガス（ヘリウム）、スプリット（１／１０）であった。【００８４】
なお、上記測定は、対象となるバルサルタンを溶媒に溶解して実施する。バルサルタンの溶解に用いる溶媒は、検出しようとする有機溶媒と上記測定条件で分離できるものであればよい。今回の測定には、バルサルタンを溶解する溶媒として、ジメチルホルムアミドを使用した。【００８５】
（バルサルタンの純度の測定）
バルサルタンの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。以下に装置、測定条件を記載した。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２２５ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管カラム。充填剤は、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルであった。
移動相：アセトニトリル５００ｍＬ、水５００ｍＬと酢酸１ｍＬの混合溶液。
測定条件は、移動相流速（毎分１ｍＬ）、カラム温度（３５℃付近の一定温度）であった。【００８６】
（エナンチオマー含有量の測定）
エナンチオマーの含有量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。装置、測定条件を以下に記載した。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２３０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管カラム。充填剤は、５μｍのセルロースカルバメート誘導体がコーティングされた液体クロマトグラフィー用シリカゲルであった。
移動相：ヘキサン８５０ｍＬ、２−プロパノール１５０ｍＬとトリフルオロ酢酸１ｍＬの混合溶液。
測定条件は、移動相流速（毎分０．８ｍＬ）、カラム温度（３５℃付近の一定温度）であった。【００８７】
製造例１
（バルサルタンの湿体の製造）
特許文献６に従い、バルサルタンを合成し、その湿体を製造した。
還流冷却器付のフラスコに、メタノール  １４００ｍＬを入れ、Ｎ−｛［２’−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリンベンジルエステル  ６６０ｇを添加した。フラスコを加熱して、メタノールの還流下で同エステルを溶解させた。更に、８時間還流させ、同エステルの脱トリチル化を行った。次に、Ｐｄ−Ｃ触媒  ７５ｇ（３％、５０％含水）をフラスコに加えた。４０℃で１６時間、水素雰囲気下（０．１ＭＰａ）で還元反応を行うことにより、同エステルの脱ベンジル化を行い、バルサルタンを合成した。【００８８】
薄層クロマトグラフィー（以後、ＴＬＣとも呼ぶ）により反応が進行したことを確認後、反応溶液をろ過してＰｄ−Ｃ触媒を除去し、濾液を濃縮した。
濾液を濃縮して得られた残渣にイソプロピルアルコール  ２００ｍＬ及びイオン交換水  ８００ｍＬを加えた後、１０質量％水酸化カリウム水溶液  １３５０ｍＬでｐＨを８に調整した。各回についてトルエン７５０ｍＬを用いて２回抽出操作を行った。その後、水層に酢酸エチル１２５０ｍＬを添加し、更に濃塩酸２００ｍＬを用いてｐＨ＝１に調整した。【００８９】
有機層を分離後、水層に酢酸エチル  ６００ｍＬを加え、逆抽出した。酢酸エチルからなる有機層を合わせ、イオン交換水  ２５０ｍＬで２回水洗した。水洗した有機層を５０℃で減圧下に濃縮し、濃縮物（主にバルサルタン）を取得した。【００９０】
続いて、この濃縮物に酢酸エチル  １２００ｍＬを加え、５０℃で濃縮物を溶解させた。１０℃に冷却後、１時間熟成した。析出した結晶を固液分離した。得られた結晶を酢酸エチルを用いて２回再結晶し、バルサルタンの湿体  １５０ｇ（収率２８％）を取得した。再結晶の方法は、上記濃縮物から結晶を取り出した方法と同様の方法であった。【００９１】
得られたバルサルタンの湿体をＨＰＬＣで分析した。バルサルタンの純度は９９．９６％であり、エナンチオマー含有量は０．０３％であった。ＧＣで有機溶媒の含有量を確認した。酢酸エチルの含有量は  ５１０３５０ｐｐｍであった。【００９２】
実施例１
（粗バルサルタンの準備）
製造例１で得られたバルサルタンの湿体４０ｇを、内径２０ｃｍのガラス製シャーレに入れ、棚段乾燥機で減圧下（１０ｍｍＨｇ）、４０℃で、１０時間乾燥し、粗バルサルタンを準備した。ＨＰＬＣ分析で粗バルサルタンの純度を測定したところ、バルサルタン  ９９．９６％、エナンチオマー含有量  ０．０３％、また、ＧＣにより有機溶媒含有量を分析したところ、酢酸エチル含有量  １０４１０ｐｐｍであった。【００９３】
（粗バルサルタンの乾燥）
前記粗バルサルタンを棚段乾燥機で減圧下（１０ｍｍＨｇ）、６０℃で１０時間乾燥して粗バルサルタンを得た。ＨＰＬＣ分析で純度を測定したところ、バルサルタン  ９９．９６％、エナンチオマー  ０．０４％、また、ＧＣにより有機溶媒量を分析したところ酢酸エチル含有量  １７８ｐｐｍであった。【００９４】
実施例２〜７
実施例１の粗バルサルタンを準備する際の乾燥温度と時間、および粗バルサルタンを乾燥する際の乾燥温度と時間を代えた以外は実施例１と同様の方法で精製バルサルタンを製造した。その結果を表１に示した。【００９５】
【表１】
2012002189.tif 000005
【００９６】
比較例１〜６
実施例１の粗バルサルタンを準備する際の乾燥温度と時間、および粗バルサルタンを乾燥する際の乾燥温度と時間を代えた以外は実施例１と同様の方法でバルサルタンを製造した。その結果を表２に示した。【００９７】
【表２】
2012002189.tif 000006
【００９８】
上記実施例および比較例の内、粗バルサルタンの乾燥温度が６０℃の場合を取出し、粗バルサルタンに含まれる有機溶媒量と乾燥後のエナンチオマーの増加量との関係を図１に示した。有機溶媒含有量が２５０００ｐｐｍを超える粗バルサルタンを乾燥した比較例３〜５においては、有機溶媒量が２５０００ｐｐｍ以下の粗バルサルタンを同じ乾燥条件で乾燥した実施例４〜８よりも、明らかにエナンチオマーの増加量が多かった。
【図１】
2012002189.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．１５％以下、有機溶媒含有量が７０００ｐｐｍ以上２３９８０ｐｐｍ以下の粗バルサルタンを、５０〜６５℃の温度で乾燥することを特徴とする、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．２０％以下、有機溶媒含有量が１０００ｐｐｍ以下のバルサルタンの製造方法。
【請求項２】
粗バルサルタンが、合成して得られるバルサルタンを有機溶媒中で析出させた後、前記析出させたバルサルタンの結晶を分離することにより得られる、バルサルタンのエナンチオマー含有量が０．１５％以下、有機溶媒含有量が１５００００ｐｐｍ以上６０００００ｐｐｍ以下のバルサルタンの湿体を、５０℃未満の温度で乾燥して得られるものである請求項１に記載のバルサルタンの製造方法。
【請求項３】
有機溶媒が酢酸エステル類である請求項１又は２に記載のバルサルタンの製造方法。
【請求項４】
乾燥が、減圧下の窒素雰囲気中で行われる請求項１又は２に記載のバルサルタンの製造方法。
【請求項５】
粗バルサルタンの純度が９９．５０％以上である請求項１又は２に記載のバルサルタンの製造方法。
【国際調査報告】
2012002189.tif 000008
2012002189.tif 000009
2012002189.tif 000010
2012002189.tif 000011