(57)【要約】アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として、例えば以下の化合物等を提供する。式（Ｉ）：2011071135.tif 000101（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、環Ａ、および破線は明細書に記載される）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2011071135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011071135.tif 000093
（式中、
環Ａは置換された炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
【化２】
2011071135.tif 000094
(式中、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して、
水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはＲｚａおよびＲｚｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
環Ｑは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
破線ａ、破線ｂおよび破線ｃは各々独立して結合の存在または不存在を示し、
破線ａが結合の存在を示す場合、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは存在せず、
破線ｂが結合の存在を示す場合、Ｒ３ｃは存在せず、
破線ｃが結合の存在を示す場合、Ｒ４ｃは存在せず、
Ｙ１およびＹ２は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）＝、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり、
Ｙ３およびＹ４は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルである。ただし、以下の化合物を除く。
【化３】
2011071135.tif 000095
であり、環Ａが
【化４】
2011071135.tif 000096
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｚが−Ｌ１’−Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２’−であり、
Ｌ１’およびＬ２’は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）、置換もしくは非置換のアルケニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）または置換もしくは非置換のアルキニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）であり、
Ｒ８が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）である化合物。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
環Ａが
【化５】
2011071135.tif 000097
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｚは−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２−、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２−または−Ｌ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２−であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）
である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
【化６】
2011071135.tif 000098
であり、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して水素、ハロゲンまたは置換基もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
【化７】
2011071135.tif 000099
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは請求項１と同義である）
である、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
【化８】
2011071135.tif 000100
（式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは請求項１と同義である）
である、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である、請求項２〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
環Ａ’が置換もしくは非置換のベンゼンであり、環Ｂが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、請求項２〜６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素である、請求項１〜４、６または７のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１が炭素数１〜３の非置換アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
【請求項１４】
ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。【０００３】
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ（beta-site  APP-cleaving  enzyme  1、ＢＡＣＥ１）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療または予防剤になり得ると考えられる。【０００４】
特許文献１〜１１には本発明と構造が類似した化合物が記載されており、アルツハイマー症またはアルツハイマー関連症状の治療剤となり得る旨が記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明化合物とは異なる骨格を有するものである。非特許文献１には、本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、医薬活性についてはなんら示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０５８５８３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０４９５３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／１３３２７３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／１３３２７４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／１５１０９８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／０９１０１６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００９／１０３６２６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００９／１３４６１７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００６／０６５２７７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００５／５８３１１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００８／１０３３５１号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Russian  Journal  of  Organic  Chemistry  (2003),  39(12),  1789-1791
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。【０００９】
（１）式（Ｉ）：【００１０】
【化１】
2011071135.tif 000003
【００１１】
（式中、
環Ａは置換された炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル又は置換もしくは非置換のカルバモイルであり、【００１２】
【化２】
2011071135.tif 000004
【００１３】
(式中、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して
水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはＲｚａおよびＲｚｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
環Ｑは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
破線ａ、破線ｂおよび破線ｃは各々独立して結合の存在または不存在を示し、
破線ａが結合の存在を示す場合、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは存在せず、
破線ｂが結合の存在を示す場合、Ｒ３ｃは存在せず、
破線ｃが結合の存在を示す場合、Ｒ４ｃは存在せず、
Ｙ１およびＹ２は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）＝、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり、
Ｙ３およびＹ４は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルである。ただし、以下の化合物を除く。【００１４】
【化３】
2011071135.tif 000005
【００１５】
であり、環Ａが
【化４】
2011071135.tif 000006
【００１６】
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｚが−Ｌ１’−Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２’−であり、
Ｌ１’およびＬ２’は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）、置換もしくは非置換のアルケニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）または置換もしくは非置換のアルキニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）であり、
Ｒ８が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）である化合物。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｚが「−Ｌ１’−Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２’−」である場合、「Ｌ１’」は環Ｂと結合し、「Ｌ２’」は環Ａ’と結合する。【００１７】
（１−１）式（Ｉα）：
【化５】
2011071135.tif 000007
（式中、
環Ａは置換された炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
【化６】
2011071135.tif 000008
(式中、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して、
水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはＲｚａおよびＲｚｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、
置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
環Ｑは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
破線ａ、破線ｂおよび破線ｃは各々独立して結合の存在または不存在を示し、
破線ａが結合の存在を示す場合、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは存在せず、
破線ｂが結合の存在を示す場合、Ｒ３ｃは存在せず、
破線ｃが結合の存在を示す場合、Ｒ４ｃは存在せず、
Ｙ１およびＹ２は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）＝、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり、
Ｙ３およびＹ４は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルである。ただし、以下の化合物を除く。
【化７】
2011071135.tif 000009
であり、環Ａが
【化８】
2011071135.tif 000010
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｚが−Ｌ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２−であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）、置換もしくは非置換のアルケニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）または置換もしくは非置換のアルキニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）であり、
Ｒ８が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）である化合物。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｚが「−Ｌ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２−」である場合、「Ｌ１」は環Ｂと結合し、「Ｌ２」は環Ａ’と結合する。
（１−２）式（Ｉα）：
【化９】
2011071135.tif 000011
（式中、
環Ａは置換された炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
【化１０】
2011071135.tif 000012
(式中、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して、
水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはＲｚａおよびＲｚｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成し、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シ
アノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
環Ｑは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
破線ａ、破線ｂおよび破線ｃは各々独立して結合の存在または不存在を示し、
破線ａが結合の存在を示す場合、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは存在せず、
破線ｂが結合の存在を示す場合、Ｒ３ｃは存在せず、
破線ｃが結合の存在を示す場合、Ｒ４ｃは存在せず、
Ｙ１およびＹ２は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）＝、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり、
Ｙ３およびＹ４は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ７は
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、
置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルである。ただし、以下の化合物を除く。
【化１１】
2011071135.tif 000013
であり、環Ａが
【化１２】
2011071135.tif 000014
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｚが−Ｌ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２−であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）
である化合物、
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｚが「−Ｌ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２−」である場合、「Ｌ１」は環Ｂと結合し、「Ｌ２」は環Ａ’と結合する。【００１８】
（２）環Ａが【００１９】
【化１３】
2011071135.tif 000015
【００２０】
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｚは−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２−、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２−または−Ｌ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２−であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）
である、項目（１）、（１−１）または（１−２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｚが「−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２−、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ２−または−Ｌ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｌ２−」である場合、「Ｌ１」は環Ｂと結合し、「Ｌ２」は環Ａ’と結合する。【００２１】
（３）【００２２】
【化１４】
2011071135.tif 000016
【００２３】
であり、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して水素、ハロゲンまたは置換基もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである、項目（１）、（１−１）、（１−２）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２４】
（４）【００２５】
【化１５】
2011071135.tif 000017
【００２６】
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは項目（１）と同義である）
である、項目（１）、（１−１）、（１−２）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２７】
（５−１）【００２８】
【化１６】
2011071135.tif 000018
【００２９】
（式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは項目（１）と同義である）である、項目（１）、（１−１）、（１−２）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３０】
（５−２）【００３１】
【化１７】
2011071135.tif 000019
【００３２】
（式中、Ｙ１およびＹ２は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）＝または−Ｎ＝であり、Ｑは項目（１）と同義である）である、項目（１）、（１−１）、（１−２）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３３】
（５−３）【００３４】
【化１８】
2011071135.tif 000020
【００３５】
（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｒ５）＝または−Ｎ＝であり、Ｙ２は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり、ＱおよびＲ４ｃは項目（１）と同義である）である、項目（１）、（１−１）、（１−２）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３６】
（５−４）【００３７】
【化１９】
2011071135.tif 000021
【００３８】
（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり、Ｙ２は−Ｃ（Ｒ５）＝または−Ｎ＝であり、ＱおよびＲ３ｃは項目（１）と同義である）である、項目（１）、（１−１）、（１−２）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３９】
（５−５）【００４０】
【化２０】
2011071135.tif 000022
【００４１】
（式中、Ｑ、Ｙ１およびＹ２は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは項目（１）と同義である）である、項目（１）、（１−１）、（１−２）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４２】
（５−６）【００４３】
【化２１】
2011071135.tif 000023
【００４４】
（式中、Ｑ、Ｙ３およびＹ４は項目（１）と同義である）である、項目（１）、（１−１）、（１−２）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４５】
（６）Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である、項目（２）〜（４）および（５−１）〜（５−６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４６】
（７）環Ａ’が置換もしくは非置換のベンゼンであり、環Ｂが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、項目（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４７】
（８）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素である、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（６）および（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４８】
（９）Ｒ１が炭素数１〜３の非置換アルキルである、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）、および（６）〜（８）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４９】
（１０）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００５０】
（１１）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。【００５１】
（１２）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。【００５２】
（１３）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。【００５３】
（１４）ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００５４】
（１５）ＢＡＣＥ１活性を阻害するための医薬を製造するための、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。【００５５】
（１６）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防方法。【００５６】
（１７）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。【００５７】
（１８）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のために使用する項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００５８】
（１９）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療または予防方法。【００５９】
（２０）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。【００６０】
（２１）アルツハイマー症の治療または予防のために使用する、項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００６１】
（２２）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キット等。【００６２】
（２３）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。【００６３】
（２４）項目（１）、（１−１）、（１−２）、（２）〜（４）、（５−１）〜（５−６）または（６）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キット等。【００６４】
（２５）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬である項目（１１）または（１２）記載の医薬組成物。【００６５】
（２６）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬である項目（１１）または（１２）記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００６６】
本発明化合物はアミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００６８】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１〜１５、例えば、炭素数１〜１０、例えば、炭素数１〜６、例えば、炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
【００６９】
「アルコキシ」、「ハロゲノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」、「ヒドロキシアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「ハロゲノアルコキシカルボニル」、「アルキルアミノ」、「アミノアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルコキシアルキニル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルコキシイミノ」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルスルホニルアルキルアミノ」、「アルキルスルホニルイミノ」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルフィニルアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニルイミノ」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルフィニル」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールアルキルカルバモイル」、「複素環アルキル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、および「複素環アルキルカルバモイル」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
【００７０】
「置換もしくは非置換のアルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７１】
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）からなる群である。
【００７２】
「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」および「置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００７３】
「ハロゲノアルキル」の態様としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。
【００７４】
「ハロゲノアルコキシ」の態様としては、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられる。
【００７５】
「アルキリデン」とは、上記「アルキル」の２価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。
【００７６】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、例えば、炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜６、例えば、炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
【００７７】
「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルアミノ」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルスルフィニル」のアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
【００７８】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜８、例えば、炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
【００７９】
「アルコキシアルキニル」、「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルコキシアルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」および「アルキニルアミノ」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。
【００８０】
「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」「置換もしくは非置換のアルケニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル」
、「置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００８１】
「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のチオカルバモイル」および「置換もしくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。
【００８２】
「アシル」とは、ホルミル、炭素数１〜１０のアルキルカルボニル、炭素数２〜１０のアルケニルカルボニル、炭素数２〜１０のアルキニルカルボニル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
【００８３】
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」のアシル部分も上記「アシル」と同様である。
【００８４】
「置換もしくは非置換のアシル」および「置換もしくは非置換のアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換されたアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【００８５】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。
【００８６】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
【００８７】
「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。
【００８８】
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００８９】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが挙げられる。
【００９０】
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した非芳香族基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【００９１】
「非芳香族炭素環」の炭素環部分は上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、および「非芳香族縮合炭素環式基」と同様であり、より具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテン等を包含する。
「炭素環」、「炭素環オキシ」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「炭素環オキシカルボニル」、「炭素環スルフィニル」、「炭素環スルホニル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
【００９２】
「アリールアルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリールアルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
【００９３】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール；
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の非芳香族複素環式基；
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラジニル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、等の２環の縮合複素環式基；
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、等の３環の縮合複素環式基等を包含する。例えば、５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
【００９４】
「複素環」、「複素環アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、「複素環アルキルカルバモイル」および「複素環スルフィニル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環」の複素環部分は、上記「非芳香族複素環式基」の複素環部分と同様であり、より具体的にはジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン等を包含する。
【００９５】
上記「複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
【００９６】
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
【００９７】
本明細書中、環Ａは例えば以下の式で示される基が挙げられる。
【００９８】
【化２２】
2011071135.tif 000024
【００９９】
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
＝Ｗ１は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ９であり、
Ｗ２はＯ、ＳまたはＮ（Ｒ８）であり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
(i)のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子、またはＬ１の構成炭素原子とＷ２のＮ原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(ii）のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子、またはＷ２のＮ原子とＬ２の構成炭素原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(iii)のとき、２個のＷ２のＮ原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(vi)のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
ｐが１または２であり、
複数のＬ３、複数のＷ２または複数のＲ９が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい）。
より具体的には、
【０１００】
【化２３】
2011071135.tif 000025
【０１０１】
【化２４】
2011071135.tif 000026
【０１０２】
（式中、Ｌは各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、環Ｔは置換基群αから選択される基で置換されていてもよい炭素環または置換基群αから選択される基で置換されていてもよい複素環であり、その他の各記号は前記と同義）
で示される基が挙げられる。
【０１０３】
より具体的には
【０１０４】
【化２５】
2011071135.tif 000027
【０１０５】
（式中、各記号は前記と同義）
【０１０６】
【化２６】
2011071135.tif 000028
【０１０７】
（式中、各記号は前記と同義）
で示される基が挙げられる。
【０１０８】
他の態様として、環Ａ、環Ａ’および環Ｂにおける「置換された炭素環」、「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」および「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、
置換基群αから選択される基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、アルキルアミノおよび／またはアルキルチオ等）；
置換基群α、ヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノからなる群から選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよび／またはアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルキル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノアルキル（ここで置換基としては例えば、アシル、アルキルおよび／またはアルコキシ等）；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルケニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルキニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよび／またはヒドロキシアルキルカルバモイル等）；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルコキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび／またはアルキルアミノ等）、もしくは非置換アルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲンおよび／またはヒドロキシ等）、もしくは非置換アルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ、もしくは非置換アルキルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルチオ、もしくは非置換アルケニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルチオ、もしくは非置換アルキニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルアミノ；
置換基群αおよびアルキリデンから選択される１以上の基で置換されたアミノオキシ、もしくは非置換アミノオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルホニル、もしくは非置換アルキルスルホニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルフィニル、もしくは非置換アルキルスルフィニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環式基（例えばシクロアルキル、アリール等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環式基；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキル（例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル等）、もしくは非置換炭素環アルキル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキル、もしくは非置換複素環アルキル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）、もしくは非置換炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環オキシ、もしくは非置換複素環オキシ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）、もしくは非置換炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されが複素環アルコキシ、もしくは非置換複素環アルコキシ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルコキシカルボニル、もしくは非置換複素環アルコキシカルボニル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）、もしくは非置換炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環チオ、もしくは非置換複素環チオ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、もしくは非置換炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アミノ、もしくは非置換複素環アミノ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）、もしくは非置換炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキルアミノ、もしくは非置換複素環アルキルアミノ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環スルファモイル（例えばシクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）、もしくは非置換炭素環スルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環スルファモイル、もしくは非置換複素環スルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、もしくは非置換炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環スルホニル、もしくは非置換複素環スルホニル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、もしくは非置換炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環カルバモイル、もしくは非置換複素環カルバモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）、もしくは非置換炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキルカルバモイル、もしくは非置換複素環アルキルカルバモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）、もしくは非置換炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環オキシカルボニル、もしくは非置換複素環オキシカルボニル；
ハロゲンで置換されたアルキレンジオキシ、もしくは非置換アルキレンジオキシ；
オキソ；および
アジド等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１０９】
本明細書中、環Ａ’および環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」および「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ、非置換アルコキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ、非置換アミノ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたカルバモイル、非置換カルバモイル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニルおよび非置換アルコキシカルボニル等である。
【０１１０】
環Ａにおける「置換もしくは非置換の炭素環」または「置換もしくは非置換の複素環」の、「−Ｚ−環Ｂ」以外の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシまたはシアノである。
【０１１１】
環Ａ’における「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」または「置換もしくは非置換の複素環」の置換基としては、例えば、ハロゲンである。
【０１１２】
環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」、または「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシまたはシアノである。
【０１１３】
上記の環Ａ、環Ａ’および環Ｂ以外において「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の炭素環チオ」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の炭素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環オキシ」、「置換もしくは非置換の複素環チオ」、「置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の複素環」「置換もしくは非置換のシクロペンタン」、「置換もしくは非置換のシクロペンテン」、「置換もしくは非置換のシクロヘキサン」および「置換もしくは非置換のシクロヘキセン」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
【０１１４】
「アルキレン」とは、炭素数１〜１０、例えば、炭素数１〜６、例えば、炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
【０１１５】
「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分も上記「アルキレン」と同様である。
【０１１６】
「アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜６、例えば、炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
【０１１７】
「アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜６、例えば、炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
【０１１８】
「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、「置換もしくは非置換のアルキニレン」の置換基としては置換基群αから選択される置換基が挙げられ、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ等である。
【０１１９】
式（Ｉ）において、
【０１２０】
【化２７】
2011071135.tif 000029
【０１２１】
（式中、各記号は項目（１）と同義）
である場合とは、例えば
【０１２２】
【化２８】
2011071135.tif 000030
【０１２３】
【化２９】
2011071135.tif 000031
【０１２４】
【化３０】
2011071135.tif 000032
【０１２５】
等が挙げられる。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【０１２６】
【化３１】
2011071135.tif 000033
【０１２７】
（式中、各記号は項目（１）と同義であり、Ｑ’は置換もしくは非置換の炭素環である）である場合とは、例えば
【０１２８】
【化３２】
2011071135.tif 000034
【０１２９】
等が挙げられる。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【０１３０】
「ＲｚａおよびＲｚｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成」する場合とは、例えば
【０１３１】
【化３３】
2011071135.tif 000035
【０１３２】
である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【０１３３】
「Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合および「Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合とは、
【０１３４】
【化３４】
2011071135.tif 000036
【０１３５】
である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【０１３６】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含し、公知の方法により、溶媒和物、水和物に変換され得る。適当な溶媒和物としては、アセトン、２−ブタノール、２−プロパノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等との溶媒和物が挙げられる。例えば、非毒性かつ水溶性である、水和物または溶媒和物（例えば、エタノール等）が挙げられる。溶媒和物または水和物を形成する時は、任意の数の溶媒分子または水分子と配位していてもよい。
【０１３７】
式（Ｉ）で示される化合物は、製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム等）、マグネシウム、遷移金属（亜鉛、鉄等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１３８】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。例えばＲ２ａが水素である式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
【０１３９】
【化３５】
2011071135.tif 000037
【０１４０】
下記の式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で示される化合物についても同様の互変異性体が包含される。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。
【化３６】
2011071135.tif 000038
好ましくは
【化３７】
2011071135.tif 000039
である。
式（Ｉ）の化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。
【０１４１】
さらに、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
【０１４２】
本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Ｉおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes  in  the  Physical  and  Biomedical  Sciences,  Vol.  1,  Labeled  Compounds  (Part  A),  Chapter  6  (1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１４３】
（一般調製法）
式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で示される本発明化合物は下記方法により製造することができる。なお、下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W  Greene(John  Wiley  &  Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。
【０１４４】
１）化合物（Ｉａ）の合成
【０１４５】
【化３８】
2011071135.tif 000040
【０１４６】
（式中、各記号は前記と同義である）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、プロピオン酸エチル等の目的とするエステルとを反応させて得たエノラートに、クロロチタニウムトリイソプロポキシド等のチタニウム試薬を加え、公知の方法により調製できる化合物ａを加えて、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｂを得ることができる。
【０１４７】
第二工程
化合物ｂを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した臭化メチルマグネシウムなどのグリニヤー試薬、あるいはボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を加え、−８０℃〜８０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｃを得ることができる。
【０１４８】
第三工程
化合物ｃを、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより化合物ｄを得ることができる。
【０１４９】
第四工程
化合物ｄを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜５０℃、好まし
くは−１０℃〜２５℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜３時間反応させることにより化合物ｅを得ることができる。
【０１５０】
第五工程
化合物ｅに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
【０１５１】
２）化合物（Ｉｂ）の合成
【０１５２】
【化３９】
2011071135.tif 000041
【０１５３】
（式中、各記号は前記と同義である）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、臭化アリルマグネシウムなどのグリニヤー試薬に、公知の方法により調製できる化合物ａを加えて、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｆを得ることができる。
【０１５４】
第二工程
第一工程で得られた化合物ｆに、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより化合物ｇを得ることができる。
【０１５５】
第三工程
化合物ｇをジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソシアネート（例えば、ベンゾイルイソシアネート）を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜３時間反応させることにより化合物ｈを得ることができる。
【０１５６】
第四工程
化合物ｈをジクロロメタンなどの溶媒中、ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）等のハロゲニウム陽イオン源を加え、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜６時間反応させたのち、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどの塩基を加え、２０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物（Ｉｂ）を得ることができる。
【０１５７】
３）化合物（Ｉｃ）の合成
【０１５８】
【化４０】
2011071135.tif 000042
【０１５９】
（式中、各記号は前記と同義である）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、ジエチルケトン等の目的とするカルボニル化合物とを反応させて得たエノラートに、クロロチタニウムトリイソプロポキシド等のチタニウム試薬を加え、公知の方法により調製できる化合物ａを加えて、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｉを得ることができる。
【０１６０】
第二工程
化合物ｉを、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより化合物ｊを得ることができる。
【０１６１】
第三工程
化合物ｊを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソシアネート（例えば、ベンゾイルイソシアネート）を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜３時間反応させ、化合物ｋを得ることができる。
【０１６２】
第四工程
化合物ｋを、濃硫酸、濃硝酸等を加えて、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
【０１６３】
式（Ｉ）において、
【０１６４】
【化４１】
2011071135.tif 000043
【０１６５】
である化合物（Ｉｄ）〜（Ｉｆ）は、例えば以下に示す合成法に従って、製造することができる。
【０１６６】
４）化合物（Ｉｄ）の合成
【０１６７】
【化４２】
2011071135.tif 000044
【０１６８】
（式中、ＹａはＹ１またはＹ３であり、ＹｂはＹ２またはＹ４であり、破線は結合の存在または不存在を示し、その他の各記号は前記と同義である）
第一工程
公知の方法により調製できる化合物ａをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、シクロペンタノン等の目的とするカルボニル化合物と反応させて得たエノラートに加え、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｌを得ることができる。
【０１６９】
第二工程
化合物ｌを、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより化合物ｍを得ることができる。
【０１７０】
第三工程
化合物ｍをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソシアネート（例えば、ベンゾイルイソシアネート）を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜３時間反応させ、続いて、濃硫酸、濃硝酸等を加えて、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物（Ｉｄ）を得ることができる。
【０１７１】
上記方法により、破線のいずれか一方が結合の存在を示す化合物（Ｉｄ）を得、通常用いられる条件により水素添加する方法等により、破線が結合の不存在を示す化合物（Ｉｄ）を製造することも可能である。
【０１７２】
５）化合物（Ｉｅ）の合成
【０１７３】
【化４３】
2011071135.tif 000045
【０１７４】
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
公知の方法により調製できる化合物ａをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、シクロペンタノン等の目的とするカルボニル化合物と反応させて得たエノラートに加え、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｎを得ることができる。
【０１７５】
第二工程
化合物ｎを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した臭化メチルマグネシウムなどのグリニヤー試薬を加え、−８０℃〜８０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させた後、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより化合物ｏを得ることができる。
【０１７６】
第三工程
化合物ｏをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソシアネート（例えば、ベンゾイルイソシアネート）を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜３時間反応させ、続いて、濃硫酸、濃硝酸等を加えて、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｐを得ることができる。
【０１７７】
第四工程
化合物ｐをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、オキザリルクロリド、塩化チオニル等と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、または１−クロロ−２−トリメチルプロペニルアミン等のクロロ化試薬を加え、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃で、０．５時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜６時間反応させることにより化合物（Ｉｅ）を得ることができる。
【０１７８】
６）化合物（Ｉｆ）の合成
【０１７９】
【化４４】
2011071135.tif 000046
【０１８０】
（式中、各記号は前記と同義である）
第一工程
トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、オルト位に保護されていても良い水酸基を有するフェニルマグネシウムブロマイドなどのグリニヤー試薬や、オルト位に保護されていても良い水酸基を有するピリジルリチウムなどのリチウム試薬に、公知の方法により調製できる化合物ａを加えて、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．１時間〜１２時間反応させ、その後、水酸基の保護基を公知の方法により除去することにより化合物ｑを得ることができる。
【０１８１】
第二工程
化合物ｑを、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより化合物ｒを得ることができる。
第三工程
化合物ｒを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜３時間反応させることにより化合物ｓを得ることができる。
【０１８２】
第四工程
化合物ｓに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉｆ)を得ることがで
きる。
【０１８３】
上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
【０１８４】
７）置換基の変換
上記化合物（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、およびそれらの環Ａが種々の置換基（例えば環Ｂ−Ｚ−等の置換基）で置換されている化合物は、上記方法または公知の方法（例えば特許文献２、特許文献３および特許文献４等に記載の方法）に準じて製造することができる。
【０１８５】
また、化合物（Ｉ）の光学活性体は、光学活性な原料を用いる、適当な段階で不斉合成を行い光学活性な中間体を得る、または各ラセミ体の中間体もしくは最終物を適当な段階で光学分割することにより製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応等を利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法等がある。
【０１８６】
本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。各記号は上記記載と同義である。
【０１８７】
（Ａ）
式（Ｉ）：
【０１８８】
【化４５】
2011071135.tif 000047
【０１８９】
において、
環Ａとしては、置換された炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
【０１９０】
環Ａとしては、
【０１９１】
【化４６】
2011071135.tif 000048
【０１９２】
（式中、
【０１９３】
【化４７】
2011071135.tif 000049
【０１９４】
であり、
環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
＝Ｗ１は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ９であり、
Ｗ２はＯ、ＳまたはＮ（Ｒ８）であり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
(i)のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子、またはＬ１の構成炭素原子とＷ２のＮ原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(ii）のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子、またはＷ２のＮ原子とＬ２の構成炭素原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(iii)のとき、２個のＷ２のＮ原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して
環を形成してもよく、
(vi)のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
ｐが１または２であり、
複数のＬ３、複数のＷ2、複数のＲ9または複数のＲ１１が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい）
が挙げられる。
【０１９５】
環Ａとしては、
【０１９６】
【化４８】
2011071135.tif 000050
【０１９７】
（式中、
【０１９８】
【化４９】
2011071135.tif 000051
【０１９９】
【化５０】
2011071135.tif 000052
【０２００】
（式中、Ｌは各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、環Ｔは置換基群αから選択される基で置換されていてもよい環であり、その他の各記号は前記と同義））
が挙げられる。
【０２０１】
環Ａとしては、
【０２０２】
【化５１】
2011071135.tif 000053
【０２０３】
（式中、
【０２０４】
【化５２】
2011071135.tif 000054
【０２０５】
【化５３】
2011071135.tif 000055
【０２０６】
である）
が挙げられる。
【０２０７】
環Ａとしては、
【０２０８】
【化５４】
2011071135.tif 000056
【０２０９】
（式中、
【０２１０】
【化５５】
2011071135.tif 000057
【０２１１】
である）
が挙げられる。
【０２１２】
Ｌ１およびＬ２としては、各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンが挙げられ、
Ｒ８としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２１３】
Ｒ８としては、水素が挙げられる。
【０２１４】
環Ａとしては、
【０２１５】
【化５６】
2011071135.tif 000058
【０２１６】
が挙げられる。
【０２１７】
環Ａ’および環Ｂとしては、各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
【０２１８】
環Ａ’としては、例えば、置換もしくは非置換のベンゼンであり、環Ｂが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである。
【０２１９】
Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が挙げられる。
【０２２０】
Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が挙げられる。
【０２２１】
Ｒ１としては、例えば、炭素数１〜３の非置換アルキルである。
【０２２２】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
【０２２３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、例えば、共に水素である。
【０２２４】
【化５７】
2011071135.tif 000059
【０２２５】
が挙げられる。
【０２２６】
置換基(r-a)における一つの態様として、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはＲｚａおよびＲｚｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する。
【０２２７】
置換基(r-a)における一つの態様として、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して、例えば、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられるか、またはＲｚａおよびＲｚｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する。
【０２２８】
置換基(r-a)における一つの態様として、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して、例えば、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２２９】
置換基(r-b)における一つの態様として、破線aは、例えば結合の存在を示す。
置換基(r-b)における一つの態様として、破線aは、例えば結合の不存在を示す。
置換基(r-b)における一つの態様として、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、破線aが結合の存在を示す場合、Ｒ３ｂは存在しない。
【０２３０】
置換基(r-b)における一つの態様として、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられ、破線aが結合の存在を示す場合、Ｒ３ｂは存在しない。
【０２３１】
置換基(r-b)における一つの態様として、Ｒ３ａは、例えばアルキルであり、Ｒ３ｂは例えば水素であり、破線aが結合の不存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-b)における一つの態様として、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、例えば、共に水素であり、破線aが結合の不存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-b)における一つの態様として、Ｒ３ａは、例えば水素であり、破線aが結合の存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-b)における一つの態様として、Ｒ３ａは、例えばアルキルであり、破線aが結合の存在を示す基が挙げられる。
【０２３２】
置換基(r-c)における一つの態様として、Ｒ３ｃは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルが挙げられ、破線ｂが結合の存在を示す場合、Ｒ３ｃは存在しない。
【０２３３】
置換基(r-c)における一つの態様として、Ｒ３ｃは、例えば、水素であり、破線ｂが結合の不存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-c)における一つの態様として、Ｒ３ｃは、例えば、存在せず、破線ｂが結合の存在を示す基が挙げられる。
【０２３４】
置換基(r-a)、(r-b)およびまたは(r-c)における一つの態様として、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、破線aが結合の存在を示す場合、Ｒ４bは存在せず、破線ｃが結合の存在を示す場合、Ｒ４ｃは存在しない。
【０２３５】
置換基(r-a)、(r-b)または(r-c)における一つの態様として、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられ、破線aが結合の存在を示す場合、Ｒ４bは存在せず、破線ｃが結合の存在を示す場合、Ｒ４ｃは存在しない。
【０２３６】
置換基(r-a)における一つの態様として、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、例えば、共に水素である基が挙げられる。
置換基(r-b)における一つの態様として、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、例えば、共に水素であり、破線aが結合の不存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-b)における一つの態様として、Ｒ４ａは、例えば、水素であり、破線aが結合の存在を示す基が挙げられる。
【０２３７】
置換基(r-c)における一つの態様として、Ｒ４ｃは、例えば、水素であり、破線ｃが結合の不存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-c)における一つの態様として、Ｒ４ｃは、例えば存在せず、破線ｃが結合の存在を示す基が挙げられる。
【０２３８】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、環Ｑは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
【０２３９】
置換基(r-c)における一つの態様として、Ｙ１およびＹ２は、各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）＝、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−が挙げられる。
【０２４０】
置換基(r-c)における一つの態様として、Ｙ１およびＹ２は、例えば、各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ５）＝が挙げられる。
【０２４１】
置換基(r-d)における一つの態様として、Ｙ３およびＹ４は、各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−が挙げられる。
【０２４２】
置換基(r-d)における一つの態様として、Ｙ３およびＹ４は、例えば、各々独立して−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−が挙げられる。
【０２４３】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
【０２４４】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
【０２４５】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
【０２４６】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
【０２４７】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、Ｒ７は、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
【０２４８】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、Ｒ７は、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
【０２４９】
【化５８】
2011071135.tif 000060
【０２５０】
が挙げられる。
【０２５１】
【化５９】
2011071135.tif 000061
【０２５２】
が挙げられる。
【０２５３】
【化６０】
2011071135.tif 000062
【０２５４】
が挙げられる。
【０２５５】
【化６１】
2011071135.tif 000063
【０２５６】
が挙げられる。
【０２５７】
【化６２】
2011071135.tif 000064
【０２５８】
が挙げられる。
【０２５９】
【化６３】
2011071135.tif 000065
【０２６０】
が挙げられる。
【０２６１】
【化６４】
2011071135.tif 000066
【０２６２】
が挙げられる。
【０２６３】
【化６５】
2011071135.tif 000067
【０２６４】
が挙げられる。
【０２６５】
【化６６】
2011071135.tif 000068
【０２６６】
が挙げられ、例えば、
【０２６７】
【化６７】
2011071135.tif 000069
【０２６８】
が挙げられる。これらは任意の位置が置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【０２６９】
【化６８】
2011071135.tif 000070
【０２７０】
である。これらは任意の位置が置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【０２７１】
【化６９】
2011071135.tif 000071
【０２７２】
が挙げられ、例えば
【０２７３】
【化７０】
2011071135.tif 000072
【０２７４】
が挙げられる。これらは任意の位置が置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【０２７５】
化合物（Ｉ）の具体的態様として、
【０２７６】
【化７１】
2011071135.tif 000073
【０２７７】
（式中、
環Ａ’は置換もしくは非置換の炭素環（置換基は、例えばハロゲンである）であり、
環Ｂは置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジン（置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはシアノである）であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり（より具体的には、Ｒ１は非置換アルキル）、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり（より具体的にはＲ８は水素）、
ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである（より具体的には、ＲｚａおよびＲｚｂは共に水素））
が挙げられる。
【０２７８】
また、別の具体的態様として、
【０２７９】
【化７２】
2011071135.tif 000074
（式中、
環Ａ’は置換もしくは非置換の炭素環（置換基は、例えばハロゲンである）または置換もしくは非置換のチオフェン（置換基は、例えばハロゲンである）であり、
環Ｂは置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジン（置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アミノまたはシアノである）であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり（より具体的には、Ｒ１は非置換アルキル）、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルである（より具体的にはＲ８は水素））
が挙げられる。
【０２８０】
また、別の具体的態様として、
【化７３】
2011071135.tif 000075
（式中、
環Ａ’は置換もしくは非置換の炭素環（置換基は、例えばハロゲンである）であり、
環Ｂは置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジン（置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アミノまたはシアノである）であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり（より具体的には、Ｒ１は非置換アルキル）、
Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり（より具体的には、Ｒ３は非置換アルキル）、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルである（より具体的にはＲ８は水素））
が挙げられる。
【０２８１】
また、別の態様として、式（Ｉ）において、
【化７４】
2011071135.tif 000076
（式中、Ｍｅはメチルである）
である化合物、
【０２８２】
環Ａが
【化７５】
2011071135.tif 000077
である化合物、
【０２８３】
環Ｂが
【化７６】
2011071135.tif 000078
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は各々独立して水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、ブチニルオキシ、シアノ、アミノまたはカルバモイルである）
である化合物、
環Ｂ、Ｒｂ１およびＲｂ２の組み合わせ（Ｂ、Ｒｂ１、Ｒｂ２）それぞれ以下の組み合わせである化合物。
（Ｂ１、水素、水素）(以下、環Ｂがｂ１であるとする)、
（Ｂ１、水素、クロロ）(以下、環Ｂがｂ２であるとする)、
（Ｂ１、水素、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ３であるとする)、
（Ｂ１、水素、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ４であるとする)、
（Ｂ１、水素、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ５であるとする)、
（Ｂ１、水素、シアノ）(以下、環Ｂがｂ６であるとする)、
（Ｂ１、水素、アミノ）(以下、環Ｂがｂ７であるとする)、
（Ｂ１、水素、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ８であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、水素）(以下、環Ｂがｂ９であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１０であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１１であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１２であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１３であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１４であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ１５であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ１６であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、水素）(以下、環Ｂがｂ１７であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１８であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１９であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ２０であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ２１であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ２２であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ２３であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ２４であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、水素）(以下、環Ｂがｂ２５であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ２６であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ２７であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ２８であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ２９であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ３０であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ３１であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ３２であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、水素）(以下、環Ｂがｂ３３であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ３４であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ３５であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ３６であるとする)、（Ｂ１、ブチニルオキシ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ３７であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ３８であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ３９であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、水素）(以下、環Ｂがｂ４０であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ４１であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ４２であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ４３であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ４４であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ４５であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ４６であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ４７であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、水素）(以下、環Ｂがｂ４８であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ４９であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ５０であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ５１であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ５２であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ５３であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、水素）(以下、環Ｂがｂ５４であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、クロロ）(以下、環Ｂがｂ５５であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ５６であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ５７であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ５８であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、シアノ）(以下、環Ｂがｂ５９であるとする)、
【０２８４】
（Ｂ３、水素、水素）(以下、環Ｂがｂ６０であるとする)、
（Ｂ３、水素、クロロ）(以下、環Ｂがｂ６１であるとする)、
（Ｂ３、水素、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ６２であるとする)、
（Ｂ３、水素、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ６３であるとする)、
（Ｂ３、水素、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ６４であるとする)、
（Ｂ３、水素、シアノ）(以下、環Ｂがｂ６５であるとする)、
（Ｂ３、水素、アミノ）(以下、環Ｂがｂ６６であるとする)、
（Ｂ３、水素、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ６７であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、水素）(以下、環Ｂがｂ６８であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ６９であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ７０であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ７１であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ７２であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ７３であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ７４であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ７５であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、水素）(以下、環Ｂがｂ７６であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ７７であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ７８であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ７９であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ８０であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ８１であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ８２であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ８３であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、水素）(以下、環Ｂがｂ８４であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ８５であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ８６であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ８７であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ８８であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ８９であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ９０であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ９１であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、水素）(以下、環Ｂがｂ９２であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ９３であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ９４であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ９５であるとする)、（Ｂ３、ブチニルオキシ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ９６であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ９７であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ９８であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、水素）(以下、環Ｂがｂ９９であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１００であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１０１であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１０２であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１０３であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１０４であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ１０５であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ１０６であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、水素）(以下、環Ｂがｂ１０７であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１０８であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１０９であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１１０であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１１１であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１１２であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、水素）(以下、環Ｂがｂ１１３であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１１４であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１１５であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１１６であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１１７であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１１８であるとする)、
【０２８５】
環ＢおよびＲｂ１の組み合わせ（Ｂ、Ｒｂ１）それぞれ以下の組み合わせである化合物。
（Ｂ２、水素）(以下、環Ｂがｂ１１９であるとする)、
（Ｂ２、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１２０であるとする)、
（Ｂ２、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１２１であるとする)、
（Ｂ２、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１２２であるとする)、
（Ｂ２、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１２３であるとする)、
（Ｂ２、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１２４であるとする)、
（Ｂ２、アミノ）(以下、環Ｂがｂ１２５であるとする)、
（Ｂ２、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ１２６であるとする)、
（Ｂ４、水素）(以下、環Ｂがｂ１２７であるとする)、
（Ｂ４、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１２８であるとする)、
（Ｂ４、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１２９であるとする)、
（Ｂ４、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１３０であるとする)、
（Ｂ４、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１３１であるとする)、
（Ｂ４、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１３２であるとする)、
（Ｂ４、アミノ）(以下、環Ｂがｂ１３３であるとする)または
（Ｂ４、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ１３４であるとする)。
【０２８６】
式（Ｉ）において、
【化７７】
2011071135.tif 000079
、環Ａおよび環Ｂの組み合わせ（ｒ、Ａ、ｂ）が以下のものである化合物。
(r1,A1,b1),(r1,A1,b2),(r1,A1,b3),(r1,A1,b4),(r1,A1,b5),(r1,A1,b6),(r1,A1,b7),(r1,A1,b8),(r1,A1,b9),(r1,A1,b10),(r1,A1,b11),(r1,A1,b12),(r1,A1,b13),(r1,A1,b14),(r1,A1,b15),(r1,A1,b16),(r1,A1,b17),(r1,A1,b18),(r1,A1,b19),(r1,A1,b20),(r1,A1,b21),(r1,A1,b22),(r1,A1,b23),(r1,A1,b24),(r1,A1,b25),(r1,A1,b26),(r1,A1,b27),(r1,A1,b28),(r1,A1,b29),(r1,A1,b30),(r1,A1,b31),(r1,A1,b32),(r1,A1,b33),(r1,A1,b34),(r1,A1,b35),(r1,A1,b36),(r1,A1,b37),(r1,A1,b38),(r1,A1,b39),(r1,A1,b40),(r1,A1,b41),(r1,A1,b42),(r1,A1,b43),(r1,A1,b44),(r1,A1,b45),(r1,A1,b46),(r1,A1,b47),(r1,A1,b48),(r1,A1,b49),(r1,A1,b50),(r1,A1,b51),(r1,A1,b52),(r1,A1,b53),(r1,A1,b54),(r1,A1,b55),(r1,A1,b56),(r1,A1,b57),(r1,A1,b58),(r1,A1,b59),(r1,A1,b60),(r1,A1,b61),(r1,A1,b62),(r1,A1,b63),(r1,A1,b64),(r1,A1,b65),(r1,A1,b66),(r1,A1,b67),(r1,A1,b68),(r1,A1,b69),(r1,A1,b70),(r1,A1,b71),(r1,A1,b72),(r1,A1,b73),(r1,A1,b74),(r1,A1,b75),(r1,A1,b76),(r1,A1,b77),(r1,A1,b78),(r1,A1,b79),(r1,A1,b80),(r1,A1,b81),(r1,A1,b82),(r1,A1,b83),(r1,A1,b84),(r1,A1,b85),(r1,A1,b86),(r1,A1,b87),(r1,A1,b88),(r1,A1,b89),(r1,A1,b90),(r1,A1,b91),(r1,A1,b92),(r1,A1,b93),(r1,A1,b94),(r1,A1,b95),(r1,A1,b96),(r1,A1,b97),(r1,A1,b98),(r1,A1,b99),(r1,A1,b100),(r1,A1,b101),(r1,A1,b102),(r1,A1,b103),(r1,A1,b104),(r1,A1,b105),(r1,A1,b106),(r1,A1,b107),(r1,A1,b108),(r1,A1,b109),(r1,A1,b110),(r1,A1,b111),(r1,A1,b112),(r1,A1,b113),(r1,A1,b114),(r1,A1,b115),(r1,A1,b116),(r1,A1,b117),(r1,A1,b118),(r1,A1,b119),(r1,A1,b120),(r1,A1,b121),(r1,A1,b122),(r1,A1,b123),(r1,A1,b124),(r1,A1,b125),(r1,A1,b126),(r1,A1,b127),(r1,A1,b128),(r1,A1,b129),(r1,A1,b130),(r1,A1,b131),(r1,A1,b132),(r1,A1,b133),(r1,A1,b134),(r1,A2,b1),(r1,A2,b2),(r1,A2,b3),(r1,A2,b4),(r1,A2,b5),(r1,A2,b6),(r1,A2,b7),(r1,A2,b8),(r1,A2,b9),(r1,A2,b10),(r1,A2,b11),(r1,A2,b12),(r1,A2,b13),(r1,A2,b14),(r1,A2,b15),(r1,A2,b16),(r1,A2,b17),(r1,A2,b18),(r1,A2,b19),(r1,A2,b20),(r1,A2,b21),(r1,A2,b22),(r1,A2,b23),(r1,A2,b24),(r1,A2,b25),(r1,A2,b26),(r1,A2,b27),(r1,A2,b28),(r1,A2,b29),(r1,A2,b30),(r1,A2,b31),(r1,A2,b32),(r1,A2,b33),(r1,A2,b34),(r1,A2,b35),(r1,A2,b36),(r1,A2,b37),(r1,A2,b38),(r1,A2,b39),(r1,A2,b40),(r1,A2,b41),(r1,A2,b42),(r1,A2,b43),(r1,A2,b44),(r1,A2,b45),(r1,A2,b46),(r1,A2,b47),(r1,A2,b48),(r1,A2,b49),(r1,A2,b50),(r1,A2,b51),(r1,A2,b52),(r1,A2,b53),(r1,A2,b54),(r1,A2,b55),(r1,A2,b56),(r1,A2,b57),(r1,A2,b58),(r1,A2,b59),(r1,A2,b60),(r1,A2,b61),(r1,A2,b62),(r1,A2,b63),(r1,A2,b64),(r1,A2,b65),(r1,A2,b66),(r1,A2,b67),(r1,A2,b68),(r1,A2,b69),(r1,A2,b70),(r1,A2,b71),(r1,A2,b72),(r1,A2,b73),(r1,A2,b74),(r1,A2,b75),(r1,A2,b76),(r1,A2,b77),(r1,A2,b78),(r1,A2,b79),(r1,A2,b80),(r1,A2,b81),(r1,A2,b82),(r1,A2,b83),(r1,A2,b84),(r1,A2,b85),(r1,A2,b86),(r1,A2,b87),(r1,A2,b88),(r1,A2,b89),(r1,A2,b90),(r1,A2,b91),(r1,A2,b92),(r1,A2,b93),(r1,A2,b94),(r1,A2,b95),(r1,A2,b96),(r1,A2,b97),(r1,A2,b98),(r1,A2,b99),(r1,A2,b100),(r1,A2,b101),(r1,A2,b102),(r1,A2,b103),(r1,A2,b104),(r1,A2,b105),(r1,A2,b106),(r1,A2,b107),(r1,A2,b108),(r1,A2,b109),(r1,A2,b110),(r1,A2,b111),(r1,A2,b112),(r1,A2,b113),(r1,A2,b114),(r1,A2,b115),(r1,A2,b116),(r1,A2,b117),(r1,A2,b118),(r1,A2,b119),(r1,A2,b120),(r1,A2,b121),(r1,A2,b122),(r1,A2,b123),(r1,A2,b124),(r1,A2,b125),(r1,A2,b126),(r1,A2,b127),(r1,A2,b128),(r1,A2,b129),(r1,A2,b130),(r1,A2,b131),(r1,A2,b132),(r1,A2,b133),(r1,A2,b134),(r1,A3,b1),(r1,A3,b2),(r1,A3,b3),(r1,A3,b4),(r1,A3,b5),(r1,A3,b6),(r1,A3,b7),(r1,A3,b8),(r1,A3,b9),(r1,A3,b10),(r1,A3,b11),(r1,A3,b12),(r1,A3,b13),(r1,A3,b14),(r1,A3,b15),(r1,A3,b16),(r1,A3,b17),(r1,A3,b18),(r1,A3,b19),(r1,A3,b20),(r1,A3,b21),(r1,A3,b22),(r1,A3,b23),(r1,A3,b24),(r1,A3,b25),(r1,A3,b26),(r1,A3,b27),(r1,A3,b28),(r1,A3,b29),(r1,A3,b30),(r1,A3,b31),(r1,A3,b32),(r1,A3,b33),(r1,A3,b34),(r1,A3,b35),(r1,A3,b36),(r1,A3,b37),(r1,A3,b38),(r1,A3,b39),(r1,A3,b40),(r1,A3,b41),(r1,A3,b42),(r1,A3,b43),(r1,A3,b44),(r1,A3,b45),(r1,A3,b46),(r1,A3,b47),(r1,A3,b48),(r1,A3,b49),(r1,A3,b50),(r1,A3,b51),(r1,A3,b52),(r1,A3,b53),(r1,A3,b54),(r1,A3,b55),(r1,A3,b56),(r1,A3,b57),(r1,A3,b58),(r1,A3,b59),(r1,A3,b60),(r1,A3,b61),(r1,A3,b62),(r1,A3,b63),(r1,A3,b64),(r1,A3,b65),(r1,A3,b66),(r1,A3,b67),(r1,A3,b68),(r1,A3,b69),(r1,A3,b70),(r1,A3,b71),(r1,A3,b72),(r1,A3,b73),(r1,A3,b74),(r1,A3,b75),(r1,A3,b76),(r1,A3,b77),(r1,A3,b78),(r1,A3,b79),(r1,A3,b80),(r1,A3,b81),(r1,A3,b82),(r1,A3,b83),(r1,A3,b84),(r1,A3,b85),(r1,A3,b86),(r1,A3,b87),(r1,A3,b88),(r1,A3,b89),(r1,A3,b90),(r1,A3,b91),(r1,A3,b92),(r1,A3,b93),(r1,A3,b94),(r1,A3,b95),(r1,A3,b96),(r1,A3,b97),(r1,A3,b98),(r1,A3,b99),(r1,A3,b100),(r1,A3,b101),(r1,A3,b102),(r1,A3,b103),(r1,A3,b104),(r1,A3,b105),(r1,A3,b106),(r1,A3,b107),(r1,A3,b108),(r1,A3,b109),(r1,A3,b110),(r1,A3,b111),(r1,A3,b112),(r1,A3,b113),(r1,A3,b114),(r1,A3,b115),(r1,A3,b116),(r1,A3,b117),(r1,A3,b118),(r1,A3,b119),(r1,A3,b120),(r1,A3,b121),(r1,A3,b122),(r1,A3,b123),(r1,A3,b124),(r1,A3,b125),(r1,A3,b126),(r1,A3,b127),(r1,A3,b128),(r1,A3,b129),(r1,A3,b130),(r1,A3,b131),(r1,A3,b132),(r1,A3,b133),(r1,A3,b134),(r1,A4,b1),(r1,A4,b2),(r1,A4,b3),(r1,A4,b4),(r1,A4,b5),(r1,A4,b6),(r1,A4,b7),(r1,A4,b8),(r1,A4,b9),(r1,A4,b10),(r1,A4,b11),(r1,A4,b12),(r1,A4,b13),(r1,A4,b14),(r1,A4,b15),(r1,A4,b16),(r1,A4,b17),(r1,A4,b18),(r1,A4,b19),(r1,A4,b20),(r1,A4,b21),(r1,A4,b22),(r1,A4,b23),(r1,A4,b24),(r1,A4,b25),(r1,A4,b26),(r1,A4,b27),(r1,A4,b28),(r1,A4,b29),(r1,A4,b30),(r1,A4,b31),(r1,A4,b32),(r1,A4,b33),(r1,A4,b34),(r1,A4,b35),(r1,A4,b36),(r1,A4,b37),(r1,A4,b38),(r1,A4,b39),(r1,A4,b40),(r1,A4,b41),(r1,A4,b42),(r1,A4,b43),(r1,A4,b44),(r1,A4,b45),(r1,A4,b46),(r1,A4,b47),(r1,A4,b48),(r1,A4,b49),(r1,A4,b50),(r1,A4,b51),(r1,A4,b52),(r1,A4,b53),(r1,A4,b54),(r1,A4,b55),(r1,A4,b56),(r1,A4,b57),(r1,A4,b58),(r1,A4,b59),(r1,A4,b60),(r1,A4,b61),(r1,A4,b62),(r1,A4,b63),(r1,A4,b64),(r1,A4,b65),(r1,A4,b66),(r1,A4,b67),(r1,A4,b68),(r1,A4,b69),(r1,A4,b70),(r1,A4,b71),(r1,A4,b72),(r1,A4,b73),(r1,A4,b74),(r1,A4,b75),(r1,A4,b76),(r1,A4,b77),(r1,A4,b78),(r1,A4,b79),(r1,A4,b80),(r1,A4,b81),(r1,A4,b82),(r1,A4,b83),(r1,A4,b84),(r1,A4,b85),(r1,A4,b86),(r1,A4,b87),(r1,A4,b88),(r1,A4,b89),(r1,A4,b90),(r1,A4,b91),(r1,A4,b92),(r1,A4,b93),(r1,A4,b94),(r1,A4,b95),(r1,A4,b96),(r1,A4,b97),(r1,A4,b98),(r1,A4,b99),(r1,A4,b100),(r1,A4,b101),(r1,A4,b102),(r1,A4,b103),(r1,A4,b104),(r1,A4,b105),(r1,A4,b106),(r1,A4,b107),(r1,A4,b108),(r1,A4,b109),(r1,A4,b110),(r1,A4,b111),(r1,A4,b112),(r1,A4,b113),(r1,A4,b114),(r1,A4,b115),(r1,A4,b116),(r1,A4,b117),(r1,A4,b118),(r1,A4,b119),(r1,A4,b120),(r1,A4,b121),(r1,A4,b122),(r1,A4,b123),(r1,A4,b124),(r1,A4,b125),(r1,A4,b126),(r1,A4,b127),(r1,A4,b128),(r1,A4,b129),(r1,A4,b130),(r1,A4,b131),(r1,A4,b132),(r1,A4,b133),(r1,A4,b134),
【０２８７】
(r2,A1,b1),(r2,A1,b2),(r2,A1,b3),(r2,A1,b4),(r2,A1,b5),(r2,A1,b6),(r2,A1,b7),(r2,A1,b8),(r2,A1,b9),(r2,A1,b10),(r2,A1,b11),(r2,A1,b12),(r2,A1,b13),(r2,A1,b14),(r2,A1,b15),(r2,A1,b16),(r2,A1,b17),(r2,A1,b18),(r2,A1,b19),(r2,A1,b20),(r2,A1,b21),(r2,A1,b22),(r2,A1,b23),(r2,A1,b24),(r2,A1,b25),(r2,A1,b26),(r2,A1,b27),(r2,A1,b28),(r2,A1,b29),(r2,A1,b30),(r2,A1,b31),(r2,A1,b32),(r2,A1,b33),(r2,A1,b34),(r2,A1,b35),(r2,A1,b36),(r2,A1,b37),(r2,A1,b38),(r2,A1,b39),(r2,A1,b40),(r2,A1,b41),(r2,A1,b42),(r2,A1,b43),(r2,A1,b44),(r2,A1,b45),(r2,A1,b46),(r2,A1,b47),(r2,A1,b48),(r2,A1,b49),(r2,A1,b50),(r2,A1,b51),(r2,A1,b52),(r2,A1,b53),(r2,A1,b54),(r2,A1,b55),(r2,A1,b56),(r2,A1,b57),(r2,A1,b58),(r2,A1,b59),(r2,A1,b60),(r2,A1,b61),(r2,A1,b62),(r2,A1,b63),(r2,A1,b64),(r2,A1,b65),(r2,A1,b66),(r2,A1,b67),(r2,A1,b68),(r2,A1,b69),(r2,A1,b70),(r2,A1,b71),(r2,A1,b72),(r2,A1,b73),(r2,A1,b74),(r2,A1,b75),(r2,A1,b76),(r2,A1,b77),(r2,A1,b78),(r2,A1,b79),(r2,A1,b80),(r2,A1,b81),(r2,A1,b82),(r2,A1,b83),(r2,A1,b84),(r2,A1,b85),(r2,A1,b86),(r2,A1,b87),(r2,A1,b88),(r2,A1,b89),(r2,A1,b90),(r2,A1,b91),(r2,A1,b92),(r2,A1,b93),(r2,A1,b94),(r2,A1,b95),(r2,A1,b96),(r2,A1,b97),(r2,A1,b98),(r2,A1,b99),(r2,A1,b100),(r2,A1,b101),(r2,A1,b102),(r2,A1,b103),(r2,A1,b104),(r2,A1,b105),(r2,A1,b106),(r2,A1,b107),(r2,A1,b108),(r2,A1,b109),(r2,A1,b110),(r2,A1,b111),(r2,A1,b112),(r2,A1,b113),(r2,A1,b114),(r2,A1,b115),(r2,A1,b116),(r2,A1,b117),(r2,A1,b118),(r2,A1,b119),(r2,A1,b120),(r2,A1,b121),(r2,A1,b122),(r2,A1,b123),(r2,A1,b124),(r2,A1,b125),(r2,A1,b126),(r2,A1,b127),(r2,A1,b128),(r2,A1,b129),(r2,A1,b130),(r2,A1,b131),(r2,A1,b132),(r2,A1,b133),(r2,A1,b134),(r2,A2,b1),(r2,A2,b2),(r2,A2,b3),(r2,A2,b4),(r2,A2,b5),(r2,A2,b6),(r2,A2,b7),(r2,A2,b8),(r2,A2,b9),(r2,A2,b10),(r2,A2,b11),(r2,A2,b12),(r2,A2,b13),(r2,A2,b14),(r2,A2,b15),(r2,A2,b16),(r2,A2,b17),(r2,A2,b18),(r2,A2,b19),(r2,A2,b20),(r2,A2,b21),(r2,A2,b22),(r2,A2,b23),(r2,A2,b24),(r2,A2,b25),(r2,A2,b26),(r2,A2,b27),(r2,A2,b28),(r2,A2,b29),(r2,A2,b30),(r2,A2,b31),(r2,A2,b32),(r2,A2,b33),(r2,A2,b34),(r2,A2,b35),(r2,A2,b36),(r2,A2,b37),(r2,A2,b38),(r2,A2,b39),(r2,A2,b40),(r2,A2,b41),(r2,A2,b42),(r2,A2,b43),(r2,A2,b44),(r2,A2,b45),(r2,A2,b46),(r2,A2,b47),(r2,A2,b48),(r2,A2,b49),(r2,A2,b50),(r2,A2,b51),(r2,A2,b52),(r2,A2,b53),(r2,A2,b54),(r2,A2,b55),(r2,A2,b56),(r2,A2,b57),(r2,A2,b58),(r2,A2,b59),(r2,A2,b60),(r2,A2,b61),(r2,A2,b62),(r2,A2,b63),(r2,A2,b64),(r2,A2,b65),(r2,A2,b66),(r2,A2,b67),(r2,A2,b68),(r2,A2,b69),(r2,A2,b70),(r2,A2,b71),(r2,A2,b72),(r2,A2,b73),(r2,A2,b74),(r2,A2,b75),(r2,A2,b76),(r2,A2,b77),(r2,A2,b78),(r2,A2,b79),(r2,A2,b80),(r2,A2,b81),(r2,A2,b82),(r2,A2,b83),(r2,A2,b84),(r2,A2,b85),(r2,A2,b86),(r2,A2,b87),(r2,A2,b88),(r2,A2,b89),(r2,A2,b90),(r2,A2,b91),(r2,A2,b92),(r2,A2,b93),(r2,A2,b94),(r2,A2,b95),(r2,A2,b96),(r2,A2,b97),(r2,A2,b98),(r2,A2,b99),(r2,A2,b100),(r2,A2,b101),(r2,A2,b102),(r2,A2,b103),(r2,A2,b104),(r2,A2,b105),(r2,A2,b106),(r2,A2,b107),(r2,A2,b108),(r2,A2,b109),(r2,A2,b110),(r2,A2,b111),(r2,A2,b112),(r2,A2,b113),(r2,A2,b114),(r2,A2,b115),(r2,A2,b116),(r2,A2,b117),(r2,A2,b118),(r2,A2,b119),(r2,A2,b120),(r2,A2,b121),(r2,A2,b122),(r2,A2,b123),(r2,A2,b124),(r2,A2,b125),(r2,A2,b126),(r2,A2,b127),(r2,A2,b128),(r2,A2,b129),(r2,A2,b130),(r2,A2,b131),(r2,A2,b132),(r2,A2,b133),(r2,A2,b134),(r2,A3,b1),(r2,A3,b2),(r2,A3,b3),(r2,A3,b4),(r2,A3,b5),(r2,A3,b6),(r2,A3,b7),(r2,A3,b8),(r2,A3,b9),(r2,A3,b10),(r2,A3,b11),(r2,A3,b12),(r2,A3,b13),(r2,A3,b14),(r2,A3,b15),(r2,A3,b16),(r2,A3,b17),(r2,A3,b18),(r2,A3,b19),(r2,A3,b20),(r2,A3,b21),(r2,A3,b22),(r2,A3,b23),(r2,A3,b24),(r2,A3,b25),(r2,A3,b26),(r2,A3,b27),(r2,A3,b28),(r2,A3,b29),(r2,A3,b30),(r2,A3,b31),(r2,A3,b32),(r2,A3,b33),(r2,A3,b34),(r2,A3,b35),(r2,A3,b36),(r2,A3,b37),(r2,A3,b38),(r2,A3,b39),(r2,A3,b40),(r2,A3,b41),(r2,A3,b42),(r2,A3,b43),(r2,A3,b44),(r2,A3,b45),(r2,A3,b46),(r2,A3,b47),(r2,A3,b48),(r2,A3,b49),(r2,A3,b50),(r2,A3,b51),(r2,A3,b52),(r2,A3,b53),(r2,A3,b54),(r2,A3,b55),(r2,A3,b56),(r2,A3,b57),(r2,A3,b58),(r2,A3,b59),(r2,A3,b60),(r2,A3,b61),(r2,A3,b62),(r2,A3,b63),(r2,A3,b64),(r2,A3,b65),(r2,A3,b66),(r2,A3,b67),(r2,A3,b68),(r2,A3,b69),(r2,A3,b70),(r2,A3,b71),(r2,A3,b72),(r2,A3,b73),(r2,A3,b74),(r2,A3,b75),(r2,A3,b76),(r2,A3,b77),(r2,A3,b78),(r2,A3,b79),(r2,A3,b80),(r2,A3,b81),(r2,A3,b82),(r2,A3,b83),(r2,A3,b84),(r2,A3,b85),(r2,A3,b86),(r2,A3,b87),(r2,A3,b88),(r2,A3,b89),(r2,A3,b90),(r2,A3,b91),(r2,A3,b92),(r2,A3,b93),(r2,A3,b94),(r2,A3,b95),(r2,A3,b96),(r2,A3,b97),(r2,A3,b98),(r2,A3,b99),(r2,A3,b100),(r2,A3,b101),(r2,A3,b102),(r2,A3,b103),(r2,A3,b104),(r2,A3,b105),(r2,A3,b106),(r2,A3,b107),(r2,A3,b108),(r2,A3,b109),(r2,A3,b110),(r2,A3,b111),(r2,A3,b112),(r2,A3,b113),(r2,A3,b114),(r2,A3,b115),(r2,A3,b116),(r2,A3,b117),(r2,A3,b118),(r2,A3,b119),(r2,A3,b120),(r2,A3,b121),(r2,A3,b122),(r2,A3,b123),(r2,A3,b124),(r2,A3,b125),(r2,A3,b126),(r2,A3,b127),(r2,A3,b128),(r2,A3,b129),(r2,A3,b130),(r2,A3,b131),(r2,A3,b132),(r2,A3,b133),(r2,A3,b134),(r2,A4,b1),(r2,A4,b2),(r2,A4,b3),(r2,A4,b4),(r2,A4,b5),(r2,A4,b6),(r2,A4,b7),(r2,A4,b8),(r2,A4,b9),(r2,A4,b10),(r2,A4,b11),(r2,A4,b12),(r2,A4,b13),(r2,A4,b14),(r2,A4,b15),(r2,A4,b16),(r2,A4,b17),(r2,A4,b18),(r2,A4,b19),(r2,A4,b20),(r2,A4,b21),(r2,A4,b22),(r2,A4,b23),(r2,A4,b24),(r2,A4,b25),(r2,A4,b26),(r2,A4,b27),(r2,A4,b28),(r2,A4,b29),(r2,A4,b30),(r2,A4,b31),(r2,A4,b32),(r2,A4,b33),(r2,A4,b34),(r2,A4,b35),(r2,A4,b36),(r2,A4,b37),(r2,A4,b38),(r2,A4,b39),(r2,A4,b40),(r2,A4,b41),(r2,A4,b42),(r2,A4,b43),(r2,A4,b44),(r2,A4,b45),(r2,A4,b46),(r2,A4,b47),(r2,A4,b48),(r2,A4,b49),(r2,A4,b50),(r2,A4,b51),(r2,A4,b52),(r2,A4,b53),(r2,A4,b54),(r2,A4,b55),(r2,A4,b56),(r2,A4,b57),(r2,A4,b58),(r2,A4,b59),(r2,A4,b60),(r2,A4,b61),(r2,A4,b62),(r2,A4,b63),(r2,A4,b64),(r2,A4,b65),(r2,A4,b66),(r2,A4,b67),(r2,A4,b68),(r2,A4,b69),(r2,A4,b70),(r2,A4,b71),(r2,A4,b72),(r2,A4,b73),(r2,A4,b74),(r2,A4,b75),(r2,A4,b76),(r2,A4,b77),(r2,A4,b78),(r2,A4,b79),(r2,A4,b80),(r2,A4,b81),(r2,A4,b82),(r2,A4,b83),(r2,A4,b84),(r2,A4,b85),(r2,A4,b86),(r2,A4,b87),(r2,A4,b88),(r2,A4,b89),(r2,A4,b90),(r2,A4,b91),(r2,A4,b92),(r2,A4,b93),(r2,A4,b94),(r2,A4,b95),(r2,A4,b96),(r2,A4,b97),(r2,A4,b98),(r2,A4,b99),(r2,A4,b100),(r2,A4,b101),(r2,A4,b102),(r2,A4,b103),(r2,A4,b104),(r2,A4,b105),(r2,A4,b106),(r2,A4,b107),(r2,A4,b108),(r2,A4,b109),(r2,A4,b110),(r2,A4,b111),(r2,A4,b112),(r2,A4,b113),(r2,A4,b114),(r2,A4,b115),(r2,A4,b116),(r2,A4,b117),(r2,A4,b118),(r2,A4,b119),(r2,A4,b120),(r2,A4,b121),(r2,A4,b122),(r2,A4,b123),(r2,A4,b124),(r2,A4,b125),(r2,A4,b126),(r2,A4,b127),(r2,A4,b128),(r2,A4,b129),(r2,A4,b130),(r2,A4,b131),(r2,A4,b132),(r2,A4,b133),(r2,A4,b134),
【０２８８】
(r3,A1,b1),(r3,A1,b2),(r3,A1,b3),(r3,A1,b4),(r3,A1,b5),(r3,A1,b6),(r3,A1,b7),(r3,A1,b8),(r3,A1,b9),(r3,A1,b10),(r3,A1,b11),(r3,A1,b12),(r3,A1,b13),(r3,A1,b14),(r3,A1,b15),(r3,A1,b16),(r3,A1,b17),(r3,A1,b18),(r3,A1,b19),(r3,A1,b20),(r3,A1,b21),(r3,A1,b22),(r3,A1,b23),(r3,A1,b24),(r3,A1,b25),(r3,A1,b26),(r3,A1,b27),(r3,A1,b28),(r3,A1,b29),(r3,A1,b30),(r3,A1,b31),(r3,A1,b32),(r3,A1,b33),(r3,A1,b34),(r3,A1,b35),(r3,A1,b36),(r3,A1,b37),(r3,A1,b38),(r3,A1,b39),(r3,A1,b40),(r3,A1,b41),(r3,A1,b42),(r3,A1,b43),(r3,A1,b44),(r3,A1,b45),(r3,A1,b46),(r3,A1,b47),(r3,A1,b48),(r3,A1,b49),(r3,A1,b50),(r3,A1,b51),(r3,A1,b52),(r3,A1,b53),(r3,A1,b54),(r3,A1,b55),(r3,A1,b56),(r3,A1,b57),(r3,A1,b58),(r3,A1,b59),(r3,A1,b60),(r3,A1,b61),(r3,A1,b62),(r3,A1,b63),(r3,A1,b64),(r3,A1,b65),(r3,A1,b66),(r3,A1,b67),(r3,A1,b68),(r3,A1,b69),(r3,A1,b70),(r3,A1,b71),(r3,A1,b72),(r3,A1,b73),(r3,A1,b74),(r3,A1,b75),(r3,A1,b76),(r3,A1,b77),(r3,A1,b78),(r3,A1,b79),(r3,A1,b80),(r3,A1,b81),(r3,A1,b82),(r3,A1,b83),(r3,A1,b84),(r3,A1,b85),(r3,A1,b86),(r3,A1,b87),(r3,A1,b88),(r3,A1,b89),(r3,A1,b90),(r3,A1,b91),(r3,A1,b92),(r3,A1,b93),(r3,A1,b94),(r3,A1,b95),(r3,A1,b96),(r3,A1,b97),(r3,A1,b98),(r3,A1,b99),(r3,A1,b100),(r3,A1,b101),(r3,A1,b102),(r3,A1,b103),(r3,A1,b104),(r3,A1,b105),(r3,A1,b106),(r3,A1,b107),(r3,A1,b108),(r3,A1,b109),(r3,A1,b110),(r3,A1,b111),(r3,A1,b112),(r3,A1,b113),(r3,A1,b114),(r3,A1,b115),(r3,A1,b116),(r3,A1,b117),(r3,A1,b118),(r3,A1,b119),(r3,A1,b120),(r3,A1,b121),(r3,A1,b122),(r3,A1,b123),(r3,A1,b124),(r3,A1,b125),(r3,A1,b126),(r3,A1,b127),(r3,A1,b128),(r3,A1,b129),(r3,A1,b130),(r3,A1,b131),(r3,A1,b132),(r3,A1,b133),(r3,A1,b134),(r3,A2,b1),(r3,A2,b2),(r3,A2,b3),(r3,A2,b4),(r3,A2,b5),(r3,A2,b6),(r3,A2,b7),(r3,A2,b8),(r3,A2,b9),(r3,A2,b10),(r3,A2,b11),(r3,A2,b12),(r3,A2,b13),(r3,A2,b14),(r3,A2,b15),(r3,A2,b16),(r3,A2,b17),(r3,A2,b18),(r3,A2,b19),(r3,A2,b20),(r3,A2,b21),(r3,A2,b22),(r3,A2,b23),(r3,A2,b24),(r3,A2,b25),(r3,A2,b26),(r3,A2,b27),(r3,A2,b28),(r3,A2,b29),(r3,A2,b30),(r3,A2,b31),(r3,A2,b32),(r3,A2,b33),(r3,A2,b34),(r3,A2,b35),(r3,A2,b36),(r3,A2,b37),(r3,A2,b38),(r3,A2,b39),(r3,A2,b40),(r3,A2,b41),(r3,A2,b42),(r3,A2,b43),(r3,A2,b44),(r3,A2,b45),(r3,A2,b46),(r3,A2,b47),(r3,A2,b48),(r3,A2,b49),(r3,A2,b50),(r3,A2,b51),(r3,A2,b52),(r3,A2,b53),(r3,A2,b54),(r3,A2,b55),(r3,A2,b56),(r3,A2,b57),(r3,A2,b58),(r3,A2,b59),(r3,A2,b60),(r3,A2,b61),(r3,A2,b62),(r3,A2,b63),(r3,A2,b64),(r3,A2,b65),(r3,A2,b66),(r3,A2,b67),(r3,A2,b68),(r3,A2,b69),(r3,A2,b70),(r3,A2,b71),(r3,A2,b72),(r3,A2,b73),(r3,A2,b74),(r3,A2,b75),(r3,A2,b76),(r3,A2,b77),(r3,A2,b78),(r3,A2,b79),(r3,A2,b80),(r3,A2,b81),(r3,A2,b82),(r3,A2,b83),(r3,A2,b84),(r3,A2,b85),(r3,A2,b86),(r3,A2,b87),(r3,A2,b88),(r3,A2,b89),(r3,A2,b90),(r3,A2,b91),(r3,A2,b92),(r3,A2,b93),(r3,A2,b94),(r3,A2,b95),(r3,A2,b96),(r3,A2,b97),(r3,A2,b98),(r3,A2,b99),(r3,A2,b100),(r3,A2,b101),(r3,A2,b102),(r3,A2,b103),(r3,A2,b104),(r3,A2,b105),(r3,A2,b106),(r3,A2,b107),(r3,A2,b108),(r3,A2,b109),(r3,A2,b110),(r3,A2,b111),(r3,A2,b112),(r3,A2,b113),(r3,A2,b114),(r3,A2,b115),(r3,A2,b116),(r3,A2,b117),(r3,A2,b118),(r3,A2,b119),(r3,A2,b120),(r3,A2,b121),(r3,A2,b122),(r3,A2,b123),(r3,A2,b124),(r3,A2,b125),(r3,A2,b126),(r3,A2,b127),(r3,A2,b128),(r3,A2,b129),(r3,A2,b130),(r3,A2,b131),(r3,A2,b132),(r3,A2,b133),(r3,A2,b134),(r3,A3,b1),(r3,A3,b2),(r3,A3,b3),(r3,A3,b4),(r3,A3,b5),(r3,A3,b6),(r3,A3,b7),(r3,A3,b8),(r3,A3,b9),(r3,A3,b10),(r3,A3,b11),(r3,A3,b12),(r3,A3,b13),(r3,A3,b14),(r3,A3,b15),(r3,A3,b16),(r3,A3,b17),(r3,A3,b18),(r3,A3,b19),(r3,A3,b20),(r3,A3,b21),(r3,A3,b22),(r3,A3,b23),(r3,A3,b24),(r3,A3,b25),(r3,A3,b26),(r3,A3,b27),(r3,A3,b28),(r3,A3,b29),(r3,A3,b30),(r3,A3,b31),(r3,A3,b32),(r3,A3,b33),(r3,A3,b34),(r3,A3,b35),(r3,A3,b36),(r3,A3,b37),(r3,A3,b38),(r3,A3,b39),(r3,A3,b40),(r3,A3,b41),(r3,A3,b42),(r3,A3,b43),(r3,A3,b44),(r3,A3,b45),(r3,A3,b46),(r3,A3,b47),(r3,A3,b48),(r3,A3,b49),(r3,A3,b50),(r3,A3,b51),(r3,A3,b52),(r3,A3,b53),(r3,A3,b54),(r3,A3,b55),(r3,A3,b56),(r3,A3,b57),(r3,A3,b58),(r3,A3,b59),(r3,A3,b60),(r3,A3,b61),(r3,A3,b62),(r3,A3,b63),(r3,A3,b64),(r3,A3,b65),(r3,A3,b66),(r3,A3,b67),(r3,A3,b68),(r3,A3,b69),(r3,A3,b70),(r3,A3,b71),(r3,A3,b72),(r3,A3,b73),(r3,A3,b74),(r3,A3,b75),(r3,A3,b76),(r3,A3,b77),(r3,A3,b78),(r3,A3,b79),(r3,A3,b80),(r3,A3,b81),(r3,A3,b82),(r3,A3,b83),(r3,A3,b84),(r3,A3,b85),(r3,A3,b86),(r3,A3,b87),(r3,A3,b88),(r3,A3,b89),(r3,A3,b90),(r3,A3,b91),(r3,A3,b92),(r3,A3,b93),(r3,A3,b94),(r3,A3,b95),(r3,A3,b96),(r3,A3,b97),(r3,A3,b98),(r3,A3,b99),(r3,A3,b100),(r3,A3,b101),(r3,A3,b102),(r3,A3,b103),(r3,A3,b104),(r3,A3,b105),(r3,A3,b106),(r3,A3,b107),(r3,A3,b108),(r3,A3,b109),(r3,A3,b110),(r3,A3,b111),(r3,A3,b112),(r3,A3,b113),(r3,A3,b114),(r3,A3,b115),(r3,A3,b116),(r3,A3,b117),(r3,A3,b118),(r3,A3,b119),(r3,A3,b120),(r3,A3,b121),(r3,A3,b122),(r3,A3,b123),(r3,A3,b124),(r3,A3,b125),(r3,A3,b126),(r3,A3,b127),(r3,A3,b128),(r3,A3,b129),(r3,A3,b130),(r3,A3,b131),(r3,A3,b132),(r3,A3,b133),(r3,A3,b134),(r3,A4,b1),(r3,A4,b2),(r3,A4,b3),(r3,A4,b4),(r3,A4,b5),(r3,A4,b6),(r3,A4,b7),(r3,A4,b8),(r3,A4,b9),(r3,A4,b10),(r3,A4,b11),(r3,A4,b12),(r3,A4,b13),(r3,A4,b14),(r3,A4,b15),(r3,A4,b16),(r3,A4,b17),(r3,A4,b18),(r3,A4,b19),(r3,A4,b20),(r3,A4,b21),(r3,A4,b22),(r3,A4,b23),(r3,A4,b24),(r3,A4,b25),(r3,A4,b26),(r3,A4,b27),(r3,A4,b28),(r3,A4,b29),(r3,A4,b30),(r3,A4,b31),(r3,A4,b32),(r3,A4,b33),(r3,A4,b34),(r3,A4,b35),(r3,A4,b36),(r3,A4,b37),(r3,A4,b38),(r3,A4,b39),(r3,A4,b40),(r3,A4,b41),(r3,A4,b42),(r3,A4,b43),(r3,A4,b44),(r3,A4,b45),(r3,A4,b46),(r3,A4,b47),(r3,A4,b48),(r3,A4,b49),(r3,A4,b50),(r3,A4,b51),(r3,A4,b52),(r3,A4,b53),(r3,A4,b54),(r3,A4,b55),(r3,A4,b56),(r3,A4,b57),(r3,A4,b58),(r3,A4,b59),(r3,A4,b60),(r3,A4,b61),(r3,A4,b62),(r3,A4,b63),(r3,A4,b64),(r3,A4,b65),(r3,A4,b66),(r3,A4,b67),(r3,A4,b68),(r3,A4,b69),(r3,A4,b70),(r3,A4,b71),(r3,A4,b72),(r3,A4,b73),(r3,A4,b74),(r3,A4,b75),(r3,A4,b76),(r3,A4,b77),(r3,A4,b78),(r3,A4,b79),(r3,A4,b80),(r3,A4,b81),(r3,A4,b82),(r3,A4,b83),(r3,A4,b84),(r3,A4,b85),(r3,A4,b86),(r3,A4,b87),(r3,A4,b88),(r3,A4,b89),(r3,A4,b90),(r3,A4,b91),(r3,A4,b92),(r3,A4,b93),(r3,A4,b94),(r3,A4,b95),(r3,A4,b96),(r3,A4,b97),(r3,A4,b98),(r3,A4,b99),(r3,A4,b100),(r3,A4,b101),(r3,A4,b102),(r3,A4,b103),(r3,A4,b104),(r3,A4,b105),(r3,A4,b106),(r3,A4,b107),(r3,A4,b108),(r3,A4,b109),(r3,A4,b110),(r3,A4,b111),(r3,A4,b112),(r3,A4,b113),(r3,A4,b114),(r3,A4,b115),(r3,A4,b116),(r3,A4,b117),(r3,A4,b118),(r3,A4,b119),(r3,A4,b120),(r3,A4,b121),(r3,A4,b122),(r3,A4,b123),(r3,A4,b124),(r3,A4,b125),(r3,A4,b126),(r3,A4,b127),(r3,A4,b128),(r3,A4,b129),(r3,A4,b130),(r3,A4,b131),(r3,A4,b132),(r3,A4,b133),(r3,A4,b134),
【０２８９】
(r4,A1,b1),(r4,A1,b2),(r4,A1,b3),(r4,A1,b4),(r4,A1,b5),(r4,A1,b6),(r4,A1,b7),(r4,A1,b8),(r4,A1,b9),(r4,A1,b10),(r4,A1,b11),(r4,A1,b12),(r4,A1,b13),(r4,A1,b14),(r4,A1,b15),(r4,A1,b16),(r4,A1,b17),(r4,A1,b18),(r4,A1,b19),(r4,A1,b20),(r4,A1,b21),(r4,A1,b22),(r4,A1,b23),(r4,A1,b24),(r4,A1,b25),(r4,A1,b26),(r4,A1,b27),(r4,A1,b28),(r4,A1,b29),(r4,A1,b30),(r4,A1,b31),(r4,A1,b32),(r4,A1,b33),(r4,A1,b34),(r4,A1,b35),(r4,A1,b36),(r4,A1,b37),(r4,A1,b38),(r4,A1,b39),(r4,A1,b40),(r4,A1,b41),(r4,A1,b42),(r4,A1,b43),(r4,A1,b44),(r4,A1,b45),(r4,A1,b46),(r4,A1,b47),(r4,A1,b48),(r4,A1,b49),(r4,A1,b50),(r4,A1,b51),(r4,A1,b52),(r4,A1,b53),(r4,A1,b54),(r4,A1,b55),(r4,A1,b56),(r4,A1,b57),(r4,A1,b58),(r4,A1,b59),(r4,A1,b60),(r4,A1,b61),(r4,A1,b62),(r4,A1,b63),(r4,A1,b64),(r4,A1,b65),(r4,A1,b66),(r4,A1,b67),(r4,A1,b68),(r4,A1,b69),(r4,A1,b70),(r4,A1,b71),(r4,A1,b72),(r4,A1,b73),(r4,A1,b74),(r4,A1,b75),(r4,A1,b76),(r4,A1,b77),(r4,A1,b78),(r4,A1,b79),(r4,A1,b80),(r4,A1,b81),(r4,A1,b82),(r4,A1,b83),(r4,A1,b84),(r4,A1,b85),(r4,A1,b86),(r4,A1,b87),(r4,A1,b88),(r4,A1,b89),(r4,A1,b90),(r4,A1,b91),(r4,A1,b92),(r4,A1,b93),(r4,A1,b94),(r4,A1,b95),(r4,A1,b96),(r4,A1,b97),(r4,A1,b98),(r4,A1,b99),(r4,A1,b100),(r4,A1,b101),(r4,A1,b102),(r4,A1,b103),(r4,A1,b104),(r4,A1,b105),(r4,A1,b106),(r4,A1,b107),(r4,A1,b108),(r4,A1,b109),(r4,A1,b110),(r4,A1,b111),(r4,A1,b112),(r4,A1,b113),(r4,A1,b114),(r4,A1,b115),(r4,A1,b116),(r4,A1,b117),(r4,A1,b118),(r4,A1,b119),(r4,A1,b120),(r4,A1,b121),(r4,A1,b122),(r4,A1,b123),(r4,A1,b124),(r4,A1,b125),(r4,A1,b126),(r4,A1,b127),(r4,A1,b128),(r4,A1,b129),(r4,A1,b130),(r4,A1,b131),(r4,A1,b132),(r4,A1,b133),(r4,A1,b134),(r4,A2,b1),(r4,A2,b2),(r4,A2,b3),(r4,A2,b4),(r4,A2,b5),(r4,A2,b6),(r4,A2,b7),(r4,A2,b8),(r4,A2,b9),(r4,A2,b10),(r4,A2,b11),(r4,A2,b12),(r4,A2,b13),(r4,A2,b14),(r4,A2,b15),(r4,A2,b16),(r4,A2,b17),(r4,A2,b18),(r4,A2,b19),(r4,A2,b20),(r4,A2,b21),(r4,A2,b22),(r4,A2,b23),(r4,A2,b24),(r4,A2,b25),(r4,A2,b26),(r4,A2,b27),(r4,A2,b28),(r4,A2,b29),(r4,A2,b30),(r4,A2,b31),(r4,A2,b32),(r4,A2,b33),(r4,A2,b34),(r4,A2,b35),(r4,A2,b36),(r4,A2,b37),(r4,A2,b38),(r4,A2,b39),(r4,A2,b40),(r4,A2,b41),(r4,A2,b42),(r4,A2,b43),(r4,A2,b44),(r4,A2,b45),(r4,A2,b46),(r4,A2,b47),(r4,A2,b48),(r4,A2,b49),(r4,A2,b50),(r4,A2,b51),(r4,A2,b52),(r4,A2,b53),(r4,A2,b54),(r4,A2,b55),(r4,A2,b56),(r4,A2,b57),(r4,A2,b58),(r4,A2,b59),(r4,A2,b60),(r4,A2,b61),(r4,A2,b62),(r4,A2,b63),(r4,A2,b64),(r4,A2,b65),(r4,A2,b66),(r4,A2,b67),(r4,A2,b68),(r4,A2,b69),(r4,A2,b70),(r4,A2,b71),(r4,A2,b72),(r4,A2,b73),(r4,A2,b74),(r4,A2,b75),(r4,A2,b76),(r4,A2,b77),(r4,A2,b78),(r4,A2,b79),(r4,A2,b80),(r4,A2,b81),(r4,A2,b82),(r4,A2,b83),(r4,A2,b84),(r4,A2,b85),(r4,A2,b86),(r4,A2,b87),(r4,A2,b88),(r4,A2,b89),(r4,A2,b90),(r4,A2,b91),(r4,A2,b92),(r4,A2,b93),(r4,A2,b94),(r4,A2,b95),(r4,A2,b96),(r4,A2,b97),(r4,A2,b98),(r4,A2,b99),(r4,A2,b100),(r4,A2,b101),(r4,A2,b102),(r4,A2,b103),(r4,A2,b104),(r4,A2,b105),(r4,A2,b106),(r4,A2,b107),(r4,A2,b108),(r4,A2,b109),(r4,A2,b110),(r4,A2,b111),(r4,A2,b112),(r4,A2,b113),(r4,A2,b114),(r4,A2,b115),(r4,A2,b116),(r4,A2,b117),(r4,A2,b118),(r4,A2,b119),(r4,A2,b120),(r4,A2,b121),(r4,A2,b122),(r4,A2,b123),(r4,A2,b124),(r4,A2,b125),(r4,A2,b126),(r4,A2,b127),(r4,A2,b128),(r4,A2,b129),(r4,A2,b130),(r4,A2,b131),(r4,A2,b132),(r4,A2,b133),(r4,A2,b134),(r4,A3,b1),(r4,A3,b2),(r4,A3,b3),(r4,A3,b4),(r4,A3,b5),(r4,A3,b6),(r4,A3,b7),(r4,A3,b8),(r4,A3,b9),(r4,A3,b10),(r4,A3,b11),(r4,A3,b12),(r4,A3,b13),(r4,A3,b14),(r4,A3,b15),(r4,A3,b16),(r4,A3,b17),(r4,A3,b18),(r4,A3,b19),(r4,A3,b20),(r4,A3,b21),(r4,A3,b22),(r4,A3,b23),(r4,A3,b24),(r4,A3,b25),(r4,A3,b26),(r4,A3,b27),(r4,A3,b28),(r4,A3,b29),(r4,A3,b30),(r4,A3,b31),(r4,A3,b32),(r4,A3,b33),(r4,A3,b34),(r4,A3,b35),(r4,A3,b36),(r4,A3,b37),(r4,A3,b38),(r4,A3,b39),(r4,A3,b40),(r4,A3,b41),(r4,A3,b42),(r4,A3,b43),(r4,A3,b44),(r4,A3,b45),(r4,A3,b46),(r4,A3,b47),(r4,A3,b48),(r4,A3,b49),(r4,A3,b50),(r4,A3,b51),(r4,A3,b52),(r4,A3,b53),(r4,A3,b54),(r4,A3,b55),(r4,A3,b56),(r4,A3,b57),(r4,A3,b58),(r4,A3,b59),(r4,A3,b60),(r4,A3,b61),(r4,A3,b62),(r4,A3,b63),(r4,A3,b64),(r4,A3,b65),(r4,A3,b66),(r4,A3,b67),(r4,A3,b68),(r4,A3,b69),(r4,A3,b70),(r4,A3,b71),(r4,A3,b72),(r4,A3,b73),(r4,A3,b74),(r4,A3,b75),(r4,A3,b76),(r4,A3,b77),(r4,A3,b78),(r4,A3,b79),(r4,A3,b80),(r4,A3,b81),(r4,A3,b82),(r4,A3,b83),(r4,A3,b84),(r4,A3,b85),(r4,A3,b86),(r4,A3,b87),(r4,A3,b88),(r4,A3,b89),(r4,A3,b90),(r4,A3,b91),(r4,A3,b92),(r4,A3,b93),(r4,A3,b94),(r4,A3,b95),(r4,A3,b96),(r4,A3,b97),(r4,A3,b98),(r4,A3,b99),(r4,A3,b100),(r4,A3,b101),(r4,A3,b102),(r4,A3,b103),(r4,A3,b104),(r4,A3,b105),(r4,A3,b106),(r4,A3,b107),(r4,A3,b108),(r4,A3,b109),(r4,A3,b110),(r4,A3,b111),(r4,A3,b112),(r4,A3,b113),(r4,A3,b114),(r4,A3,b115),(r4,A3,b116),(r4,A3,b117),(r4,A3,b118),(r4,A3,b119),(r4,A3,b120),(r4,A3,b121),(r4,A3,b122),(r4,A3,b123),(r4,A3,b124),(r4,A3,b125),(r4,A3,b126),(r4,A3,b127),(r4,A3,b128),(r4,A3,b129),(r4,A3,b130),(r4,A3,b131),(r4,A3,b132),(r4,A3,b133),(r4,A3,b134),(r4,A4,b1),(r4,A4,b2),(r4,A4,b3),(r4,A4,b4),(r4,A4,b5),(r4,A4,b6),(r4,A4,b7),(r4,A4,b8),(r4,A4,b9),(r4,A4,b10),(r4,A4,b11),(r4,A4,b12),(r4,A4,b13),(r4,A4,b14),(r4,A4,b15),(r4,A4,b16),(r4,A4,b17),(r4,A4,b18),(r4,A4,b19),(r4,A4,b20),(r4,A4,b21),(r4,A4,b22),(r4,A4,b23),(r4,A4,b24),(r4,A4,b25),(r4,A4,b26),(r4,A4,b27),(r4,A4,b28),(r4,A4,b29),(r4,A4,b30),(r4,A4,b31),(r4,A4,b32),(r4,A4,b33),(r4,A4,b34),(r4,A4,b35),(r4,A4,b36),(r4,A4,b37),(r4,A4,b38),(r4,A4,b39),(r4,A4,b40),(r4,A4,b41),(r4,A4,b42),(r4,A4,b43),(r4,A4,b44),(r4,A4,b45),(r4,A4,b46),(r4,A4,b47),(r4,A4,b48),(r4,A4,b49),(r4,A4,b50),(r4,A4,b51),(r4,A4,b52),(r4,A4,b53),(r4,A4,b54),(r4,A4,b55),(r4,A4,b56),(r4,A4,b57),(r4,A4,b58),(r4,A4,b59),(r4,A4,b60),(r4,A4,b61),(r4,A4,b62),(r4,A4,b63),(r4,A4,b64),(r4,A4,b65),(r4,A4,b66),(r4,A4,b67),(r4,A4,b68),(r4,A4,b69),(r4,A4,b70),(r4,A4,b71),(r4,A4,b72),(r4,A4,b73),(r4,A4,b74),(r4,A4,b75),(r4,A4,b76),(r4,A4,b77),(r4,A4,b78),(r4,A4,b79),(r4,A4,b80),(r4,A4,b81),(r4,A4,b82),(r4,A4,b83),(r4,A4,b84),(r4,A4,b85),(r4,A4,b86),(r4,A4,b87),(r4,A4,b88),(r4,A4,b89),(r4,A4,b90),(r4,A4,b91),(r4,A4,b92),(r4,A4,b93),(r4,A4,b94),(r4,A4,b95),(r4,A4,b96),(r4,A4,b97),(r4,A4,b98),(r4,A4,b99),(r4,A4,b100),(r4,A4,b101),(r4,A4,b102),(r4,A4,b103),(r4,A4,b104),(r4,A4,b105),(r4,A4,b106),(r4,A4,b107),(r4,A4,b108),(r4,A4,b109),(r4,A4,b110),(r4,A4,b111),(r4,A4,b112),(r4,A4,b113),(r4,A4,b114),(r4,A4,b115),(r4,A4,b116),(r4,A4,b117),(r4,A4,b118),(r4,A4,b119),(r4,A4,b120),(r4,A4,b121),(r4,A4,b122),(r4,A4,b123),(r4,A4,b124),(r4,A4,b125),(r4,A4,b126),(r4,A4,b127),(r4,A4,b128),(r4,A4,b129),(r4,A4,b130),(r4,A4,b131),(r4,A4,b132),(r4,A4,b133),(r4,A4,b134),
【０２９０】
(r5,A1,b1),(r5,A1,b2),(r5,A1,b3),(r5,A1,b4),(r5,A1,b5),(r5,A1,b6),(r5,A1,b7),(r5,A1,b8),(r5,A1,b9),(r5,A1,b10),(r5,A1,b11),(r5,A1,b12),(r5,A1,b13),(r5,A1,b14),(r5,A1,b15),(r5,A1,b16),(r5,A1,b17),(r5,A1,b18),(r5,A1,b19),(r5,A1,b20),(r5,A1,b21),(r5,A1,b22),(r5,A1,b23),(r5,A1,b24),(r5,A1,b25),(r5,A1,b26),(r5,A1,b27),(r5,A1,b28),(r5,A1,b29),(r5,A1,b30),(r5,A1,b31),(r5,A1,b32),(r5,A1,b33),(r5,A1,b34),(r5,A1,b35),(r5,A1,b36),(r5,A1,b37),(r5,A1,b38),(r5,A1,b39),(r5,A1,b40),(r5,A1,b41),(r5,A1,b42),(r5,A1,b43),(r5,A1,b44),(r5,A1,b45),(r5,A1,b46),(r5,A1,b47),(r5,A1,b48),(r5,A1,b49),(r5,A1,b50),(r5,A1,b51),(r5,A1,b52),(r5,A1,b53),(r5,A1,b54),(r5,A1,b55),(r5,A1,b56),(r5,A1,b57),(r5,A1,b58),(r5,A1,b59),(r5,A1,b60),(r5,A1,b61),(r5,A1,b62),(r5,A1,b63),(r5,A1,b64),(r5,A1,b65),(r5,A1,b66),(r5,A1,b67),(r5,A1,b68),(r5,A1,b69),(r5,A1,b70),(r5,A1,b71),(r5,A1,b72),(r5,A1,b73),(r5,A1,b74),(r5,A1,b75),(r5,A1,b76),(r5,A1,b77),(r5,A1,b78),(r5,A1,b79),(r5,A1,b80),(r5,A1,b81),(r5,A1,b82),(r5,A1,b83),(r5,A1,b84),(r5,A1,b85),(r5,A1,b86),(r5,A1,b87),(r5,A1,b88),(r5,A1,b89),(r5,A1,b90),(r5,A1,b91),(r5,A1,b92),(r5,A1,b93),(r5,A1,b94),(r5,A1,b95),(r5,A1,b96),(r5,A1,b97),(r5,A1,b98),(r5,A1,b99),(r5,A1,b100),(r5,A1,b101),(r5,A1,b102),(r5,A1,b103),(r5,A1,b104),(r5,A1,b105),(r5,A1,b106),(r5,A1,b107),(r5,A1,b108),(r5,A1,b109),(r5,A1,b110),(r5,A1,b111),(r5,A1,b112),(r5,A1,b113),(r5,A1,b114),(r5,A1,b115),(r5,A1,b116),(r5,A1,b117),(r5,A1,b118),(r5,A1,b119),(r5,A1,b120),(r5,A1,b121),(r5,A1,b122),(r5,A1,b123),(r5,A1,b124),(r5,A1,b125),(r5,A1,b126),(r5,A1,b127),(r5,A1,b128),(r5,A1,b129),(r5,A1,b130),(r5,A1,b131),(r5,A1,b132),(r5,A1,b133),(r5,A1,b134),(r5,A2,b1),(r5,A2,b2),(r5,A2,b3),(r5,A2,b4),(r5,A2,b5),(r5,A2,b6),(r5,A2,b7),(r5,A2,b8),(r5,A2,b9),(r5,A2,b10),(r5,A2,b11),(r5,A2,b12),(r5,A2,b13),(r5,A2,b14),(r5,A2,b15),(r5,A2,b16),(r5,A2,b17),(r5,A2,b18),(r5,A2,b19),(r5,A2,b20),(r5,A2,b21),(r5,A2,b22),(r5,A2,b23),(r5,A2,b24),(r5,A2,b25),(r5,A2,b26),(r5,A2,b27),(r5,A2,b28),(r5,A2,b29),(r5,A2,b30),(r5,A2,b31),(r5,A2,b32),(r5,A2,b33),(r5,A2,b34),(r5,A2,b35),(r5,A2,b36),(r5,A2,b37),(r5,A2,b38),(r5,A2,b39),(r5,A2,b40),(r5,A2,b41),(r5,A2,b42),(r5,A2,b43),(r5,A2,b44),(r5,A2,b45),(r5,A2,b46),(r5,A2,b47),(r5,A2,b48),(r5,A2,b49),(r5,A2,b50),(r5,A2,b51),(r5,A2,b52),(r5,A2,b53),(r5,A2,b54),(r5,A2,b55),(r5,A2,b56),(r5,A2,b57),(r5,A2,b58),(r5,A2,b59),(r5,A2,b60),(r5,A2,b61),(r5,A2,b62),(r5,A2,b63),(r5,A2,b64),(r5,A2,b65),(r5,A2,b66),(r5,A2,b67),(r5,A2,b68),(r5,A2,b69),(r5,A2,b70),(r5,A2,b71),(r5,A2,b72),(r5,A2,b73),(r5,A2,b74),(r5,A2,b75),(r5,A2,b76),(r5,A2,b77),(r5,A2,b78),(r5,A2,b79),(r5,A2,b80),(r5,A2,b81),(r5,A2,b82),(r5,A2,b83),(r5,A2,b84),(r5,A2,b85),(r5,A2,b86),(r5,A2,b87),(r5,A2,b88),(r5,A2,b89),(r5,A2,b90),(r5,A2,b91),(r5,A2,b92),(r5,A2,b93),(r5,A2,b94),(r5,A2,b95),(r5,A2,b96),(r5,A2,b97),(r5,A2,b98),(r5,A2,b99),(r5,A2,b100),(r5,A2,b101),(r5,A2,b102),(r5,A2,b103),(r5,A2,b104),(r5,A2,b105),(r5,A2,b106),(r5,A2,b107),(r5,A2,b108),(r5,A2,b109),(r5,A2,b110),(r5,A2,b111),(r5,A2,b112),(r5,A2,b113),(r5,A2,b114),(r5,A2,b115),(r5,A2,b116),(r5,A2,b117),(r5,A2,b118),(r5,A2,b119),(r5,A2,b120),(r5,A2,b121),(r5,A2,b122),(r5,A2,b123),(r5,A2,b124),(r5,A2,b125),(r5,A2,b126),(r5,A2,b127),(r5,A2,b128),(r5,A2,b129),(r5,A2,b130),(r5,A2,b131),(r5,A2,b132),(r5,A2,b133),(r5,A2,b134),(r5,A3,b1),(r5,A3,b2),(r5,A3,b3),(r5,A3,b4),(r5,A3,b5),(r5,A3,b6),(r5,A3,b7),(r5,A3,b8),(r5,A3,b9),(r5,A3,b10),(r5,A3,b11),(r5,A3,b12),(r5,A3,b13),(r5,A3,b14),(r5,A3,b15),(r5,A3,b16),(r5,A3,b17),(r5,A3,b18),(r5,A3,b19),(r5,A3,b20),(r5,A3,b21),(r5,A3,b22),(r5,A3,b23),(r5,A3,b24),(r5,A3,b25),(r5,A3,b26),(r5,A3,b27),(r5,A3,b28),(r5,A3,b29),(r5,A3,b30),(r5,A3,b31),(r5,A3,b32),(r5,A3,b33),(r5,A3,b34),(r5,A3,b35),(r5,A3,b36),(r5,A3,b37),(r5,A3,b38),(r5,A3,b39),(r5,A3,b40),(r5,A3,b41),(r5,A3,b42),(r5,A3,b43),(r5,A3,b44),(r5,A3,b45),(r5,A3,b46),(r5,A3,b47),(r5,A3,b48),(r5,A3,b49),(r5,A3,b50),(r5,A3,b51),(r5,A3,b52),(r5,A3,b53),(r5,A3,b54),(r5,A3,b55),(r5,A3,b56),(r5,A3,b57),(r5,A3,b58),(r5,A3,b59),(r5,A3,b60),(r5,A3,b61),(r5,A3,b62),(r5,A3,b63),(r5,A3,b64),(r5,A3,b65),(r5,A3,b66),(r5,A3,b67),(r5,A3,b68),(r5,A3,b69),(r5,A3,b70),(r5,A3,b71),(r5,A3,b72),(r5,A3,b73),(r5,A3,b74),(r5,A3,b75),(r5,A3,b76),(r5,A3,b77),(r5,A3,b78),(r5,A3,b79),(r5,A3,b80),(r5,A3,b81),(r5,A3,b82),(r5,A3,b83),(r5,A3,b84),(r5,A3,b85),(r5,A3,b86),(r5,A3,b87),(r5,A3,b88),(r5,A3,b89),(r5,A3,b90),(r5,A3,b91),(r5,A3,b92),(r5,A3,b93),(r5,A3,b94),(r5,A3,b95),(r5,A3,b96),(r5,A3,b97),(r5,A3,b98),(r5,A3,b99),(r5,A3,b100),(r5,A3,b101),(r5,A3,b102),(r5,A3,b103),(r5,A3,b104),(r5,A3,b105),(r5,A3,b106),(r5,A3,b107),(r5,A3,b108),(r5,A3,b109),(r5,A3,b110),(r5,A3,b111),(r5,A3,b112),(r5,A3,b113),(r5,A3,b114),(r5,A3,b115),(r5,A3,b116),(r5,A3,b117),(r5,A3,b118),(r5,A3,b119),(r5,A3,b120),(r5,A3,b121),(r5,A3,b122),(r5,A3,b123),(r5,A3,b124),(r5,A3,b125),(r5,A3,b126),(r5,A3,b127),(r5,A3,b128),(r5,A3,b129),(r5,A3,b130),(r5,A3,b131),(r5,A3,b132),(r5,A3,b133),(r5,A3,b134),(r5,A4,b1),(r5,A4,b2),(r5,A4,b3),(r5,A4,b4),(r5,A4,b5),(r5,A4,b6),(r5,A4,b7),(r5,A4,b8),(r5,A4,b9),(r5,A4,b10),(r5,A4,b11),(r5,A4,b12),(r5,A4,b13),(r5,A4,b14),(r5,A4,b15),(r5,A4,b16),(r5,A4,b17),(r5,A4,b18),(r5,A4,b19),(r5,A4,b20),(r5,A4,b21),(r5,A4,b22),(r5,A4,b23),(r5,A4,b24),(r5,A4,b25),(r5,A4,b26),(r5,A4,b27),(r5,A4,b28),(r5,A4,b29),(r5,A4,b30),(r5,A4,b31),(r5,A4,b32),(r5,A4,b33),(r5,A4,b34),(r5,A4,b35),(r5,A4,b36),(r5,A4,b37),(r5,A4,b38),(r5,A4,b39),(r5,A4,b40),(r5,A4,b41),(r5,A4,b42),(r5,A4,b43),(r5,A4,b44),(r5,A4,b45),(r5,A4,b46),(r5,A4,b47),(r5,A4,b48),(r5,A4,b49),(r5,A4,b50),(r5,A4,b51),(r5,A4,b52),(r5,A4,b53),(r5,A4,b54),(r5,A4,b55),(r5,A4,b56),(r5,A4,b57),(r5,A4,b58),(r5,A4,b59),(r5,A4,b60),(r5,A4,b61),(r5,A4,b62),(r5,A4,b63),(r5,A4,b64),(r5,A4,b65),(r5,A4,b66),(r5,A4,b67),(r5,A4,b68),(r5,A4,b69),(r5,A4,b70),(r5,A4,b71),(r5,A4,b72),(r5,A4,b73),(r5,A4,b74),(r5,A4,b75),(r5,A4,b76),(r5,A4,b77),(r5,A4,b78),(r5,A4,b79),(r5,A4,b80),(r5,A4,b81),(r5,A4,b82),(r5,A4,b83),(r5,A4,b84),(r5,A4,b85),(r5,A4,b86),(r5,A4,b87),(r5,A4,b88),(r5,A4,b89),(r5,A4,b90),(r5,A4,b91),(r5,A4,b92),(r5,A4,b93),(r5,A4,b94),(r5,A4,b95),(r5,A4,b96),(r5,A4,b97),(r5,A4,b98),(r5,A4,b99),(r5,A4,b100),(r5,A4,b101),(r5,A4,b102),(r5,A4,b103),(r5,A4,b104),(r5,A4,b105),(r5,A4,b106),(r5,A4,b107),(r5,A4,b108),(r5,A4,b109),(r5,A4,b110),(r5,A4,b111),(r5,A4,b112),(r5,A4,b113),(r5,A4,b114),(r5,A4,b115),(r5,A4,b116),(r5,A4,b117),(r5,A4,b118),(r5,A4,b119),(r5,A4,b120),(r5,A4,b121),(r5,A4,b122),(r5,A4,b123),(r5,A4,b124),(r5,A4,b125),(r5,A4,b126),(r5,A4,b127),(r5,A4,b128),(r5,A4,b129),(r5,A4,b130),(r5,A4,b131),(r5,A4,b132),(r5,A4,b133),(r5,A4,b134),
【０２９１】
(r6,A1,b1),(r6,A1,b2),(r6,A1,b3),(r6,A1,b4),(r6,A1,b5),(r6,A1,b6),(r6,A1,b7),(r6,A1,b8),(r6,A1,b9),(r6,A1,b10),(r6,A1,b11),(r6,A1,b12),(r6,A1,b13),(r6,A1,b14),(r6,A1,b15),(r6,A1,b16),(r6,A1,b17),(r6,A1,b18),(r6,A1,b19),(r6,A1,b20),(r6,A1,b21),(r6,A1,b22),(r6,A1,b23),(r6,A1,b24),(r6,A1,b25),(r6,A1,b26),(r6,A1,b27),(r6,A1,b28),(r6,A1,b29),(r6,A1,b30),(r6,A1,b31),(r6,A1,b32),(r6,A1,b33),(r6,A1,b34),(r6,A1,b35),(r6,A1,b36),(r6,A1,b37),(r6,A1,b38),(r6,A1,b39),(r6,A1,b40),(r6,A1,b41),(r6,A1,b42),(r6,A1,b43),(r6,A1,b44),(r6,A1,b45),(r6,A1,b46),(r6,A1,b47),(r6,A1,b48),(r6,A1,b49),(r6,A1,b50),(r6,A1,b51),(r6,A1,b52),(r6,A1,b53),(r6,A1,b54),(r6,A1,b55),(r6,A1,b56),(r6,A1,b57),(r6,A1,b58),(r6,A1,b59),(r6,A1,b60),(r6,A1,b61),(r6,A1,b62),(r6,A1,b63),(r6,A1,b64),(r6,A1,b65),(r6,A1,b66),(r6,A1,b67),(r6,A1,b68),(r6,A1,b69),(r6,A1,b70),(r6,A1,b71),(r6,A1,b72),(r6,A1,b73),(r6,A1,b74),(r6,A1,b75),(r6,A1,b76),(r6,A1,b77),(r6,A1,b78),(r6,A1,b79),(r6,A1,b80),(r6,A1,b81),(r6,A1,b82),(r6,A1,b83),(r6,A1,b84),(r6,A1,b85),(r6,A1,b86),(r6,A1,b87),(r6,A1,b88),(r6,A1,b89),(r6,A1,b90),(r6,A1,b91),(r6,A1,b92),(r6,A1,b93),(r6,A1,b94),(r6,A1,b95),(r6,A1,b96),(r6,A1,b97),(r6,A1,b98),(r6,A1,b99),(r6,A1,b100),(r6,A1,b101),(r6,A1,b102),(r6,A1,b103),(r6,A1,b104),(r6,A1,b105),(r6,A1,b106),(r6,A1,b107),(r6,A1,b108),(r6,A1,b109),(r6,A1,b110),(r6,A1,b111),(r6,A1,b112),(r6,A1,b113),(r6,A1,b114),(r6,A1,b115),(r6,A1,b116),(r6,A1,b117),(r6,A1,b118),(r6,A1,b119),(r6,A1,b120),(r6,A1,b121),(r6,A1,b122),(r6,A1,b123),(r6,A1,b124),(r6,A1,b125),(r6,A1,b126),(r6,A1,b127),(r6,A1,b128),(r6,A1,b129),(r6,A1,b130),(r6,A1,b131),(r6,A1,b132),(r6,A1,b133),(r6,A1,b134),(r6,A2,b1),(r6,A2,b2),(r6,A2,b3),(r6,A2,b4),(r6,A2,b5),(r6,A2,b6),(r6,A2,b7),(r6,A2,b8),(r6,A2,b9),(r6,A2,b10),(r6,A2,b11),(r6,A2,b12),(r6,A2,b13),(r6,A2,b14),(r6,A2,b15),(r6,A2,b16),(r6,A2,b17),(r6,A2,b18),(r6,A2,b19),(r6,A2,b20),(r6,A2,b21),(r6,A2,b22),(r6,A2,b23),(r6,A2,b24),(r6,A2,b25),(r6,A2,b26),(r6,A2,b27),(r6,A2,b28),(r6,A2,b29),(r6,A2,b30),(r6,A2,b31),(r6,A2,b32),(r6,A2,b33),(r6,A2,b34),(r6,A2,b35),(r6,A2,b36),(r6,A2,b37),(r6,A2,b38),(r6,A2,b39),(r6,A2,b40),(r6,A2,b41),(r6,A2,b42),(r6,A2,b43),(r6,A2,b44),(r6,A2,b45),(r6,A2,b46),(r6,A2,b47),(r6,A2,b48),(r6,A2,b49),(r6,A2,b50),(r6,A2,b51),(r6,A2,b52),(r6,A2,b53),(r6,A2,b54),(r6,A2,b55),(r6,A2,b56),(r6,A2,b57),(r6,A2,b58),(r6,A2,b59),(r6,A2,b60),(r6,A2,b61),(r6,A2,b62),(r6,A2,b63),(r6,A2,b64),(r6,A2,b65),(r6,A2,b66),(r6,A2,b67),(r6,A2,b68),(r6,A2,b69),(r6,A2,b70),(r6,A2,b71),(r6,A2,b72),(r6,A2,b73),(r6,A2,b74),(r6,A2,b75),(r6,A2,b76),(r6,A2,b77),(r6,A2,b78),(r6,A2,b79),(r6,A2,b80),(r6,A2,b81),(r6,A2,b82),(r6,A2,b83),(r6,A2,b84),(r6,A2,b85),(r6,A2,b86),(r6,A2,b87),(r6,A2,b88),(r6,A2,b89),(r6,A2,b90),(r6,A2,b91),(r6,A2,b92),(r6,A2,b93),(r6,A2,b94),(r6,A2,b95),(r6,A2,b96),(r6,A2,b97),(r6,A2,b98),(r6,A2,b99),(r6,A2,b100),(r6,A2,b101),(r6,A2,b102),(r6,A2,b103),(r6,A2,b104),(r6,A2,b105),(r6,A2,b106),(r6,A2,b107),(r6,A2,b108),(r6,A2,b109),(r6,A2,b110),(r6,A2,b111),(r6,A2,b112),(r6,A2,b113),(r6,A2,b114),(r6,A2,b115),(r6,A2,b116),(r6,A2,b117),(r6,A2,b118),(r6,A2,b119),(r6,A2,b120),(r6,A2,b121),(r6,A2,b122),(r6,A2,b123),(r6,A2,b124),(r6,A2,b125),(r6,A2,b126),(r6,A2,b127),(r6,A2,b128),(r6,A2,b129),(r6,A2,b130),(r6,A2,b131),(r6,A2,b132),(r6,A2,b133),(r6,A2,b134),(r6,A3,b1),(r6,A3,b2),(r6,A3,b3),(r6,A3,b4),(r6,A3,b5),(r6,A3,b6),(r6,A3,b7),(r6,A3,b8),(r6,A3,b9),(r6,A3,b10),(r6,A3,b11),(r6,A3,b12),(r6,A3,b13),(r6,A3,b14),(r6,A3,b15),(r6,A3,b16),(r6,A3,b17),(r6,A3,b18),(r6,A3,b19),(r6,A3,b20),(r6,A3,b21),(r6,A3,b22),(r6,A3,b23),(r6,A3,b24),(r6,A3,b25),(r6,A3,b26),(r6,A3,b27),(r6,A3,b28),(r6,A3,b29),(r6,A3,b30),(r6,A3,b31),(r6,A3,b32),(r6,A3,b33),(r6,A3,b34),(r6,A3,b35),(r6,A3,b36),(r6,A3,b37),(r6,A3,b38),(r6,A3,b39),(r6,A3,b40),(r6,A3,b41),(r6,A3,b42),(r6,A3,b43),(r6,A3,b44),(r6,A3,b45),(r6,A3,b46),(r6,A3,b47),(r6,A3,b48),(r6,A3,b49),(r6,A3,b50),(r6,A3,b51),(r6,A3,b52),(r6,A3,b53),(r6,A3,b54),(r6,A3,b55),(r6,A3,b56),(r6,A3,b57),(r6,A3,b58),(r6,A3,b59),(r6,A3,b60),(r6,A3,b61),(r6,A3,b62),(r6,A3,b63),(r6,A3,b64),(r6,A3,b65),(r6,A3,b66),(r6,A3,b67),(r6,A3,b68),(r6,A3,b69),(r6,A3,b70),(r6,A3,b71),(r6,A3,b72),(r6,A3,b73),(r6,A3,b74),(r6,A3,b75),(r6,A3,b76),(r6,A3,b77),(r6,A3,b78),(r6,A3,b79),(r6,A3,b80),(r6,A3,b81),(r6,A3,b82),(r6,A3,b83),(r6,A3,b84),(r6,A3,b85),(r6,A3,b86),(r6,A3,b87),(r6,A3,b88),(r6,A3,b89),(r6,A3,b90),(r6,A3,b91),(r6,A3,b92),(r6,A3,b93),(r6,A3,b94),(r6,A3,b95),(r6,A3,b96),(r6,A3,b97),(r6,A3,b98),(r6,A3,b99),(r6,A3,b100),(r6,A3,b101),(r6,A3,b102),(r6,A3,b103),(r6,A3,b104),(r6,A3,b105),(r6,A3,b106),(r6,A3,b107),(r6,A3,b108),(r6,A3,b109),(r6,A3,b110),(r6,A3,b111),(r6,A3,b112),(r6,A3,b113),(r6,A3,b114),(r6,A3,b115),(r6,A3,b116),(r6,A3,b117),(r6,A3,b118),(r6,A3,b119),(r6,A3,b120),(r6,A3,b121),(r6,A3,b122),(r6,A3,b123),(r6,A3,b124),(r6,A3,b125),(r6,A3,b126),(r6,A3,b127),(r6,A3,b128),(r6,A3,b129),(r6,A3,b130),(r6,A3,b131),(r6,A3,b132),(r6,A3,b133),(r6,A3,b134),(r6,A4,b1),(r6,A4,b2),(r6,A4,b3),(r6,A4,b4),(r6,A4,b5),(r6,A4,b6),(r6,A4,b7),(r6,A4,b8),(r6,A4,b9),(r6,A4,b10),(r6,A4,b11),(r6,A4,b12),(r6,A4,b13),(r6,A4,b14),(r6,A4,b15),(r6,A4,b16),(r6,A4,b17),(r6,A4,b18),(r6,A4,b19),(r6,A4,b20),(r6,A4,b21),(r6,A4,b22),(r6,A4,b23),(r6,A4,b24),(r6,A4,b25),(r6,A4,b26),(r6,A4,b27),(r6,A4,b28),(r6,A4,b29),(r6,A4,b30),(r6,A4,b31),(r6,A4,b32),(r6,A4,b33),(r6,A4,b34),(r6,A4,b35),(r6,A4,b36),(r6,A4,b37),(r6,A4,b38),(r6,A4,b39),(r6,A4,b40),(r6,A4,b41),(r6,A4,b42),(r6,A4,b43),(r6,A4,b44),(r6,A4,b45),(r6,A4,b46),(r6,A4,b47),(r6,A4,b48),(r6,A4,b49),(r6,A4,b50),(r6,A4,b51),(r6,A4,b52),(r6,A4,b53),(r6,A4,b54),(r6,A4,b55),(r6,A4,b56),(r6,A4,b57),(r6,A4,b58),(r6,A4,b59),(r6,A4,b60),(r6,A4,b61),(r6,A4,b62),(r6,A4,b63),(r6,A4,b64),(r6,A4,b65),(r6,A4,b66),(r6,A4,b67),(r6,A4,b68),(r6,A4,b69),(r6,A4,b70),(r6,A4,b71),(r6,A4,b72),(r6,A4,b73),(r6,A4,b74),(r6,A4,b75),(r6,A4,b76),(r6,A4,b77),(r6,A4,b78),(r6,A4,b79),(r6,A4,b80),(r6,A4,b81),(r6,A4,b82),(r6,A4,b83),(r6,A4,b84),(r6,A4,b85),(r6,A4,b86),(r6,A4,b87),(r6,A4,b88),(r6,A4,b89),(r6,A4,b90),(r6,A4,b91),(r6,A4,b92),(r6,A4,b93),(r6,A4,b94),(r6,A4,b95),(r6,A4,b96),(r6,A4,b97),(r6,A4,b98),(r6,A4,b99),(r6,A4,b100),(r6,A4,b101),(r6,A4,b102),(r6,A4,b103),(r6,A4,b104),(r6,A4,b105),(r6,A4,b106),(r6,A4,b107),(r6,A4,b108),(r6,A4,b109),(r6,A4,b110),(r6,A4,b111),(r6,A4,b112),(r6,A4,b113),(r6,A4,b114),(r6,A4,b115),(r6,A4,b116),(r6,A4,b117),(r6,A4,b118),(r6,A4,b119),(r6,A4,b120),(r6,A4,b121),(r6,A4,b122),(r6,A4,b123),(r6,A4,b124),(r6,A4,b125),(r6,A4,b126),(r6,A4,b127),(r6,A4,b128),(r6,A4,b129),(r6,A4,b130),(r6,A4,b131),(r6,A4,b132),(r6,A4,b133),(r6,A4,b134),
【０２９２】
(r7,A1,b1),(r7,A1,b2),(r7,A1,b3),(r7,A1,b4),(r7,A1,b5),(r7,A1,b6),(r7,A1,b7),(r7,A1,b8),(r7,A1,b9),(r7,A1,b10),(r7,A1,b11),(r7,A1,b12),(r7,A1,b13),(r7,A1,b14),(r7,A1,b15),(r7,A1,b16),(r7,A1,b17),(r7,A1,b18),(r7,A1,b19),(r7,A1,b20),(r7,A1,b21),(r7,A1,b22),(r7,A1,b23),(r7,A1,b24),(r7,A1,b25),(r7,A1,b26),(r7,A1,b27),(r7,A1,b28),(r7,A1,b29),(r7,A1,b30),(r7,A1,b31),(r7,A1,b32),(r7,A1,b33),(r7,A1,b34),(r7,A1,b35),(r7,A1,b36),(r7,A1,b37),(r7,A1,b38),(r7,A1,b39),(r7,A1,b40),(r7,A1,b41),(r7,A1,b42),(r7,A1,b43),(r7,A1,b44),(r7,A1,b45),(r7,A1,b46),(r7,A1,b47),(r7,A1,b48),(r7,A1,b49),(r7,A1,b50),(r7,A1,b51),(r7,A1,b52),(r7,A1,b53),(r7,A1,b54),(r7,A1,b55),(r7,A1,b56),(r7,A1,b57),(r7,A1,b58),(r7,A1,b59),(r7,A1,b60),(r7,A1,b61),(r7,A1,b62),(r7,A1,b63),(r7,A1,b64),(r7,A1,b65),(r7,A1,b66),(r7,A1,b67),(r7,A1,b68),(r7,A1,b69),(r7,A1,b70),(r7,A1,b71),(r7,A1,b72),(r7,A1,b73),(r7,A1,b74),(r7,A1,b75),(r7,A1,b76),(r7,A1,b77),(r7,A1,b78),(r7,A1,b79),(r7,A1,b80),(r7,A1,b81),(r7,A1,b82),(r7,A1,b83),(r7,A1,b84),(r7,A1,b85),(r7,A1,b86),(r7,A1,b87),(r7,A1,b88),(r7,A1,b89),(r7,A1,b90),(r7,A1,b91),(r7,A1,b92),(r7,A1,b93),(r7,A1,b94),(r7,A1,b95),(r7,A1,b96),(r7,A1,b97),(r7,A1,b98),(r7,A1,b99),(r7,A1,b100),(r7,A1,b101),(r7,A1,b102),(r7,A1,b103),(r7,A1,b104),(r7,A1,b105),(r7,A1,b106),(r7,A1,b107),(r7,A1,b108),(r7,A1,b109),(r7,A1,b110),(r7,A1,b111),(r7,A1,b112),(r7,A1,b113),(r7,A1,b114),(r7,A1,b115),(r7,A1,b116),(r7,A1,b117),(r7,A1,b118),(r7,A1,b119),(r7,A1,b120),(r7,A1,b121),(r7,A1,b122),(r7,A1,b123),(r7,A1,b124),(r7,A1,b125),(r7,A1,b126),(r7,A1,b127),(r7,A1,b128),(r7,A1,b129),(r7,A1,b130),(r7,A1,b131),(r7,A1,b132),(r7,A1,b133),(r7,A1,b134),(r7,A2,b1),(r7,A2,b2),(r7,A2,b3),(r7,A2,b4),(r7,A2,b5),(r7,A2,b6),(r7,A2,b7),(r7,A2,b8),(r7,A2,b9),(r7,A2,b10),(r7,A2,b11),(r7,A2,b12),(r7,A2,b13),(r7,A2,b14),(r7,A2,b15),(r7,A2,b16),(r7,A2,b17),(r7,A2,b18),(r7,A2,b19),(r7,A2,b20),(r7,A2,b21),(r7,A2,b22),(r7,A2,b23),(r7,A2,b24),(r7,A2,b25),(r7,A2,b26),(r7,A2,b27),(r7,A2,b28),(r7,A2,b29),(r7,A2,b30),(r7,A2,b31),(r7,A2,b32),(r7,A2,b33),(r7,A2,b34),(r7,A2,b35),(r7,A2,b36),(r7,A2,b37),(r7,A2,b38),(r7,A2,b39),(r7,A2,b40),(r7,A2,b41),(r7,A2,b42),(r7,A2,b43),(r7,A2,b44),(r7,A2,b45),(r7,A2,b46),(r7,A2,b47),(r7,A2,b48),(r7,A2,b49),(r7,A2,b50),(r7,A2,b51),(r7,A2,b52),(r7,A2,b53),(r7,A2,b54),(r7,A2,b55),(r7,A2,b56),(r7,A2,b57),(r7,A2,b58),(r7,A2,b59),(r7,A2,b60),(r7,A2,b61),(r7,A2,b62),(r7,A2,b63),(r7,A2,b64),(r7,A2,b65),(r7,A2,b66),(r7,A2,b67),(r7,A2,b68),(r7,A2,b69),(r7,A2,b70),(r7,A2,b71),(r7,A2,b72),(r7,A2,b73),(r7,A2,b74),(r7,A2,b75),(r7,A2,b76),(r7,A2,b77),(r7,A2,b78),(r7,A2,b79),(r7,A2,b80),(r7,A2,b81),(r7,A2,b82),(r7,A2,b83),(r7,A2,b84),(r7,A2,b85),(r7,A2,b86),(r7,A2,b87),(r7,A2,b88),(r7,A2,b89),(r7,A2,b90),(r7,A2,b91),(r7,A2,b92),(r7,A2,b93),(r7,A2,b94),(r7,A2,b95),(r7,A2,b96),(r7,A2,b97),(r7,A2,b98),(r7,A2,b99),(r7,A2,b100),(r7,A2,b101),(r7,A2,b102),(r7,A2,b103),(r7,A2,b104),(r7,A2,b105),(r7,A2,b106),(r7,A2,b107),(r7,A2,b108),(r7,A2,b109),(r7,A2,b110),(r7,A2,b111),(r7,A2,b112),(r7,A2,b113),(r7,A2,b114),(r7,A2,b115),(r7,A2,b116),(r7,A2,b117),(r7,A2,b118),(r7,A2,b119),(r7,A2,b120),(r7,A2,b121),(r7,A2,b122),(r7,A2,b123),(r7,A2,b124),(r7,A2,b125),(r7,A2,b126),(r7,A2,b127),(r7,A2,b128),(r7,A2,b129),(r7,A2,b130),(r7,A2,b131),(r7,A2,b132),(r7,A2,b133),(r7,A2,b134),(r7,A3,b1),(r7,A3,b2),(r7,A3,b3),(r7,A3,b4),(r7,A3,b5),(r7,A3,b6),(r7,A3,b7),(r7,A3,b8),(r7,A3,b9),(r7,A3,b10),(r7,A3,b11),(r7,A3,b12),(r7,A3,b13),(r7,A3,b14),(r7,A3,b15),(r7,A3,b16),(r7,A3,b17),(r7,A3,b18),(r7,A3,b19),(r7,A3,b20),(r7,A3,b21),(r7,A3,b22),(r7,A3,b23),(r7,A3,b24),(r7,A3,b25),(r7,A3,b26),(r7,A3,b27),(r7,A3,b28),(r7,A3,b29),(r7,A3,b30),(r7,A3,b31),(r7,A3,b32),(r7,A3,b33),(r7,A3,b34),(r7,A3,b35),(r7,A3,b36),(r7,A3,b37),(r7,A3,b38),(r7,A3,b39),(r7,A3,b40),(r7,A3,b41),(r7,A3,b42),(r7,A3,b43),(r7,A3,b44),(r7,A3,b45),(r7,A3,b46),(r7,A3,b47),(r7,A3,b48),(r7,A3,b49),(r7,A3,b50),(r7,A3,b51),(r7,A3,b52),(r7,A3,b53),(r7,A3,b54),(r7,A3,b55),(r7,A3,b56),(r7,A3,b57),(r7,A3,b58),(r7,A3,b59),(r7,A3,b60),(r7,A3,b61),(r7,A3,b62),(r7,A3,b63),(r7,A3,b64),(r7,A3,b65),(r7,A3,b66),(r7,A3,b67),(r7,A3,b68),(r7,A3,b69),(r7,A3,b70),(r7,A3,b71),(r7,A3,b72),(r7,A3,b73),(r7,A3,b74),(r7,A3,b75),(r7,A3,b76),(r7,A3,b77),(r7,A3,b78),(r7,A3,b79),(r7,A3,b80),(r7,A3,b81),(r7,A3,b82),(r7,A3,b83),(r7,A3,b84),(r7,A3,b85),(r7,A3,b86),(r7,A3,b87),(r7,A3,b88),(r7,A3,b89),(r7,A3,b90),(r7,A3,b91),(r7,A3,b92),(r7,A3,b93),(r7,A3,b94),(r7,A3,b95),(r7,A3,b96),(r7,A3,b97),(r7,A3,b98),(r7,A3,b99),(r7,A3,b100),(r7,A3,b101),(r7,A3,b102),(r7,A3,b103),(r7,A3,b104),(r7,A3,b105),(r7,A3,b106),(r7,A3,b107),(r7,A3,b108),(r7,A3,b109),(r7,A3,b110),(r7,A3,b111),(r7,A3,b112),(r7,A3,b113),(r7,A3,b114),(r7,A3,b115),(r7,A3,b116),(r7,A3,b117),(r7,A3,b118),(r7,A3,b119),(r7,A3,b120),(r7,A3,b121),(r7,A3,b122),(r7,A3,b123),(r7,A3,b124),(r7,A3,b125),(r7,A3,b126),(r7,A3,b127),(r7,A3,b128),(r7,A3,b129),(r7,A3,b130),(r7,A3,b131),(r7,A3,b132),(r7,A3,b133),(r7,A3,b134),(r7,A4,b1),(r7,A4,b2),(r7,A4,b3),(r7,A4,b4),(r7,A4,b5),(r7,A4,b6),(r7,A4,b7),(r7,A4,b8),(r7,A4,b9),(r7,A4,b10),(r7,A4,b11),(r7,A4,b12),(r7,A4,b13),(r7,A4,b14),(r7,A4,b15),(r7,A4,b16),(r7,A4,b17),(r7,A4,b18),(r7,A4,b19),(r7,A4,b20),(r7,A4,b21),(r7,A4,b22),(r7,A4,b23),(r7,A4,b24),(r7,A4,b25),(r7,A4,b26),(r7,A4,b27),(r7,A4,b28),(r7,A4,b29),(r7,A4,b30),(r7,A4,b31),(r7,A4,b32),(r7,A4,b33),(r7,A4,b34),(r7,A4,b35),(r7,A4,b36),(r7,A4,b37),(r7,A4,b38),(r7,A4,b39),(r7,A4,b40),(r7,A4,b41),(r7,A4,b42),(r7,A4,b43),(r7,A4,b44),(r7,A4,b45),(r7,A4,b46),(r7,A4,b47),(r7,A4,b48),(r7,A4,b49),(r7,A4,b50),(r7,A4,b51),(r7,A4,b52),(r7,A4,b53),(r7,A4,b54),(r7,A4,b55),(r7,A4,b56),(r7,A4,b57),(r7,A4,b58),(r7,A4,b59),(r7,A4,b60),(r7,A4,b61),(r7,A4,b62),(r7,A4,b63),(r7,A4,b64),(r7,A4,b65),(r7,A4,b66),(r7,A4,b67),(r7,A4,b68),(r7,A4,b69),(r7,A4,b70),(r7,A4,b71),(r7,A4,b72),(r7,A4,b73),(r7,A4,b74),(r7,A4,b75),(r7,A4,b76),(r7,A4,b77),(r7,A4,b78),(r7,A4,b79),(r7,A4,b80),(r7,A4,b81),(r7,A4,b82),(r7,A4,b83),(r7,A4,b84),(r7,A4,b85),(r7,A4,b86),(r7,A4,b87),(r7,A4,b88),(r7,A4,b89),(r7,A4,b90),(r7,A4,b91),(r7,A4,b92),(r7,A4,b93),(r7,A4,b94),(r7,A4,b95),(r7,A4,b96),(r7,A4,b97),(r7,A4,b98),(r7,A4,b99),(r7,A4,b100),(r7,A4,b101),(r7,A4,b102),(r7,A4,b103),(r7,A4,b104),(r7,A4,b105),(r7,A4,b106),(r7,A4,b107),(r7,A4,b108),(r7,A4,b109),(r7,A4,b110),(r7,A4,b111),(r7,A4,b112),(r7,A4,b113),(r7,A4,b114),(r7,A4,b115),(r7,A4,b116),(r7,A4,b117),(r7,A4,b118),(r7,A4,b119),(r7,A4,b120),(r7,A4,b121),(r7,A4,b122),(r7,A4,b123),(r7,A4,b124),(r7,A4,b125),(r7,A4,b126),(r7,A4,b127),(r7,A4,b128),(r7,A4,b129),(r7,A4,b130),(r7,A4,b131),(r7,A4,b132),(r7,A4,b133),(r7,A4,b134),
【０２９３】
(r8,A1,b1),(r8,A1,b2),(r8,A1,b3),(r8,A1,b4),(r8,A1,b5),(r8,A1,b6),(r8,A1,b7),(r8,A1,b8),(r8,A1,b9),(r8,A1,b10),(r8,A1,b11),(r8,A1,b12),(r8,A1,b13),(r8,A1,b14),(r8,A1,b15),(r8,A1,b16),(r8,A1,b17),(r8,A1,b18),(r8,A1,b19),(r8,A1,b20),(r8,A1,b21),(r8,A1,b22),(r8,A1,b23),(r8,A1,b24),(r8,A1,b25),(r8,A1,b26),(r8,A1,b27),(r8,A1,b28),(r8,A1,b29),(r8,A1,b30),(r8,A1,b31),(r8,A1,b32),(r8,A1,b33),(r8,A1,b34),(r8,A1,b35),(r8,A1,b36),(r8,A1,b37),(r8,A1,b38),(r8,A1,b39),(r8,A1,b40),(r8,A1,b41),(r8,A1,b42),(r8,A1,b43),(r8,A1,b44),(r8,A1,b45),(r8,A1,b46),(r8,A1,b47),(r8,A1,b48),(r8,A1,b49),(r8,A1,b50),(r8,A1,b51),(r8,A1,b52),(r8,A1,b53),(r8,A1,b54),(r8,A1,b55),(r8,A1,b56),(r8,A1,b57),(r8,A1,b58),(r8,A1,b59),(r8,A1,b60),(r8,A1,b61),(r8,A1,b62),(r8,A1,b63),(r8,A1,b64),(r8,A1,b65),(r8,A1,b66),(r8,A1,b67),(r8,A1,b68),(r8,A1,b69),(r8,A1,b70),(r8,A1,b71),(r8,A1,b72),(r8,A1,b73),(r8,A1,b74),(r8,A1,b75),(r8,A1,b76),(r8,A1,b77),(r8,A1,b78),(r8,A1,b79),(r8,A1,b80),(r8,A1,b81),(r8,A1,b82),(r8,A1,b83),(r8,A1,b84),(r8,A1,b85),(r8,A1,b86),(r8,A1,b87),(r8,A1,b88),(r8,A1,b89),(r8,A1,b90),(r8,A1,b91),(r8,A1,b92),(r8,A1,b93),(r8,A1,b94),(r8,A1,b95),(r8,A1,b96),(r8,A1,b97),(r8,A1,b98),(r8,A1,b99),(r8,A1,b100),(r8,A1,b101),(r8,A1,b102),(r8,A1,b103),(r8,A1,b104),(r8,A1,b105),(r8,A1,b106),(r8,A1,b107),(r8,A1,b108),(r8,A1,b109),(r8,A1,b110),(r8,A1,b111),(r8,A1,b112),(r8,A1,b113),(r8,A1,b114),(r8,A1,b115),(r8,A1,b116),(r8,A1,b117),(r8,A1,b118),(r8,A1,b119),(r8,A1,b120),(r8,A1,b121),(r8,A1,b122),(r8,A1,b123),(r8,A1,b124),(r8,A1,b125),(r8,A1,b126),(r8,A1,b127),(r8,A1,b128),(r8,A1,b129),(r8,A1,b130),(r8,A1,b131),(r8,A1,b132),(r8,A1,b133),(r8,A1,b134),(r8,A2,b1),(r8,A2,b2),(r8,A2,b3),(r8,A2,b4),(r8,A2,b5),(r8,A2,b6),(r8,A2,b7),(r8,A2,b8),(r8,A2,b9),(r8,A2,b10),(r8,A2,b11),(r8,A2,b12),(r8,A2,b13),(r8,A2,b14),(r8,A2,b15),(r8,A2,b16),(r8,A2,b17),(r8,A2,b18),(r8,A2,b19),(r8,A2,b20),(r8,A2,b21),(r8,A2,b22),(r8,A2,b23),(r8,A2,b24),(r8,A2,b25),(r8,A2,b26),(r8,A2,b27),(r8,A2,b28),(r8,A2,b29),(r8,A2,b30),(r8,A2,b31),(r8,A2,b32),(r8,A2,b33),(r8,A2,b34),(r8,A2,b35),(r8,A2,b36),(r8,A2,b37),(r8,A2,b38),(r8,A2,b39),(r8,A2,b40),(r8,A2,b41),(r8,A2,b42),(r8,A2,b43),(r8,A2,b44),(r8,A2,b45),(r8,A2,b46),(r8,A2,b47),(r8,A2,b48),(r8,A2,b49),(r8,A2,b50),(r8,A2,b51),(r8,A2,b52),(r8,A2,b53),(r8,A2,b54),(r8,A2,b55),(r8,A2,b56),(r8,A2,b57),(r8,A2,b58),(r8,A2,b59),(r8,A2,b60),(r8,A2,b61),(r8,A2,b62),(r8,A2,b63),(r8,A2,b64),(r8,A2,b65),(r8,A2,b66),(r8,A2,b67),(r8,A2,b68),(r8,A2,b69),(r8,A2,b70),(r8,A2,b71),(r8,A2,b72),(r8,A2,b73),(r8,A2,b74),(r8,A2,b75),(r8,A2,b76),(r8,A2,b77),(r8,A2,b78),(r8,A2,b79),(r8,A2,b80),(r8,A2,b81),(r8,A2,b82),(r8,A2,b83),(r8,A2,b84),(r8,A2,b85),(r8,A2,b86),(r8,A2,b87),(r8,A2,b88),(r8,A2,b89),(r8,A2,b90),(r8,A2,b91),(r8,A2,b92),(r8,A2,b93),(r8,A2,b94),(r8,A2,b95),(r8,A2,b96),(r8,A2,b97),(r8,A2,b98),(r8,A2,b99),(r8,A2,b100),(r8,A2,b101),(r8,A2,b102),(r8,A2,b103),(r8,A2,b104),(r8,A2,b105),(r8,A2,b106),(r8,A2,b107),(r8,A2,b108),(r8,A2,b109),(r8,A2,b110),(r8,A2,b111),(r8,A2,b112),(r8,A2,b113),(r8,A2,b114),(r8,A2,b115),(r8,A2,b116),(r8,A2,b117),(r8,A2,b118),(r8,A2,b119),(r8,A2,b120),(r8,A2,b121),(r8,A2,b122),(r8,A2,b123),(r8,A2,b124),(r8,A2,b125),(r8,A2,b126),(r8,A2,b127),(r8,A2,b128),(r8,A2,b129),(r8,A2,b130),(r8,A2,b131),(r8,A2,b132),(r8,A2,b133),(r8,A2,b134),(r8,A3,b1),(r8,A3,b2),(r8,A3,b3),(r8,A3,b4),(r8,A3,b5),(r8,A3,b6),(r8,A3,b7),(r8,A3,b8),(r8,A3,b9),(r8,A3,b10),(r8,A3,b11),(r8,A3,b12),(r8,A3,b13),(r8,A3,b14),(r8,A3,b15),(r8,A3,b16),(r8,A3,b17),(r8,A3,b18),(r8,A3,b19),(r8,A3,b20),(r8,A3,b21),(r8,A3,b22),(r8,A3,b23),(r8,A3,b24),(r8,A3,b25),(r8,A3,b26),(r8,A3,b27),(r8,A3,b28),(r8,A3,b29),(r8,A3,b30),(r8,A3,b31),(r8,A3,b32),(r8,A3,b33),(r8,A3,b34),(r8,A3,b35),(r8,A3,b36),(r8,A3,b37),(r8,A3,b38),(r8,A3,b39),(r8,A3,b40),(r8,A3,b41),(r8,A3,b42),(r8,A3,b43),(r8,A3,b44),(r8,A3,b45),(r8,A3,b46),(r8,A3,b47),(r8,A3,b48),(r8,A3,b49),(r8,A3,b50),(r8,A3,b51),(r8,A3,b52),(r8,A3,b53),(r8,A3,b54),(r8,A3,b55),(r8,A3,b56),(r8,A3,b57),(r8,A3,b58),(r8,A3,b59),(r8,A3,b60),(r8,A3,b61),(r8,A3,b62),(r8,A3,b63),(r8,A3,b64),(r8,A3,b65),(r8,A3,b66),(r8,A3,b67),(r8,A3,b68),(r8,A3,b69),(r8,A3,b70),(r8,A3,b71),(r8,A3,b72),(r8,A3,b73),(r8,A3,b74),(r8,A3,b75),(r8,A3,b76),(r8,A3,b77),(r8,A3,b78),(r8,A3,b79),(r8,A3,b80),(r8,A3,b81),(r8,A3,b82),(r8,A3,b83),(r8,A3,b84),(r8,A3,b85),(r8,A3,b86),(r8,A3,b87),(r8,A3,b88),(r8,A3,b89),(r8,A3,b90),(r8,A3,b91),(r8,A3,b92),(r8,A3,b93),(r8,A3,b94),(r8,A3,b95),(r8,A3,b96),(r8,A3,b97),(r8,A3,b98),(r8,A3,b99),(r8,A3,b100),(r8,A3,b101),(r8,A3,b102),(r8,A3,b103),(r8,A3,b104),(r8,A3,b105),(r8,A3,b106),(r8,A3,b107),(r8,A3,b108),(r8,A3,b109),(r8,A3,b110),(r8,A3,b111),(r8,A3,b112),(r8,A3,b113),(r8,A3,b114),(r8,A3,b115),(r8,A3,b116),(r8,A3,b117),(r8,A3,b118),(r8,A3,b119),(r8,A3,b120),(r8,A3,b121),(r8,A3,b122),(r8,A3,b123),(r8,A3,b124),(r8,A3,b125),(r8,A3,b126),(r8,A3,b127),(r8,A3,b128),(r8,A3,b129),(r8,A3,b130),(r8,A3,b131),(r8,A3,b132),(r8,A3,b133),(r8,A3,b134),(r8,A4,b1),(r8,A4,b2),(r8,A4,b3),(r8,A4,b4),(r8,A4,b5),(r8,A4,b6),(r8,A4,b7),(r8,A4,b8),(r8,A4,b9),(r8,A4,b10),(r8,A4,b11),(r8,A4,b12),(r8,A4,b13),(r8,A4,b14),(r8,A4,b15),(r8,A4,b16),(r8,A4,b17),(r8,A4,b18),(r8,A4,b19),(r8,A4,b20),(r8,A4,b21),(r8,A4,b22),(r8,A4,b23),(r8,A4,b24),(r8,A4,b25),(r8,A4,b26),(r8,A4,b27),(r8,A4,b28),(r8,A4,b29),(r8,A4,b30),(r8,A4,b31),(r8,A4,b32),(r8,A4,b33),(r8,A4,b34),(r8,A4,b35),(r8,A4,b36),(r8,A4,b37),(r8,A4,b38),(r8,A4,b39),(r8,A4,b40),(r8,A4,b41),(r8,A4,b42),(r8,A4,b43),(r8,A4,b44),(r8,A4,b45),(r8,A4,b46),(r8,A4,b47),(r8,A4,b48),(r8,A4,b49),(r8,A4,b50),(r8,A4,b51),(r8,A4,b52),(r8,A4,b53),(r8,A4,b54),(r8,A4,b55),(r8,A4,b56),(r8,A4,b57),(r8,A4,b58),(r8,A4,b59),(r8,A4,b60),(r8,A4,b61),(r8,A4,b62),(r8,A4,b63),(r8,A4,b64),(r8,A4,b65),(r8,A4,b66),(r8,A4,b67),(r8,A4,b68),(r8,A4,b69),(r8,A4,b70),(r8,A4,b71),(r8,A4,b72),(r8,A4,b73),(r8,A4,b74),(r8,A4,b75),(r8,A4,b76),(r8,A4,b77),(r8,A4,b78),(r8,A4,b79),(r8,A4,b80),(r8,A4,b81),(r8,A4,b82),(r8,A4,b83),(r8,A4,b84),(r8,A4,b85),(r8,A4,b86),(r8,A4,b87),(r8,A4,b88),(r8,A4,b89),(r8,A4,b90),(r8,A4,b91),(r8,A4,b92),(r8,A4,b93),(r8,A4,b94),(r8,A4,b95),(r8,A4,b96),(r8,A4,b97),(r8,A4,b98),(r8,A4,b99),(r8,A4,b100),(r8,A4,b101),(r8,A4,b102),(r8,A4,b103),(r8,A4,b104),(r8,A4,b105),(r8,A4,b106),(r8,A4,b107),(r8,A4,b108),(r8,A4,b109),(r8,A4,b110),(r8,A4,b111),(r8,A4,b112),(r8,A4,b113),(r8,A4,b114),(r8,A4,b115),(r8,A4,b116),(r8,A4,b117),(r8,A4,b118),(r8,A4,b119),(r8,A4,b120),(r8,A4,b121),(r8,A4,b122),(r8,A4,b123),(r8,A4,b124),(r8,A4,b125),(r8,A4,b126),(r8,A4,b127),(r8,A4,b128),(r8,A4,b129),(r8,A4,b130),(r8,A4,b131),(r8,A4,b132),(r8,A4,b133)または(r8,A4,b134)。
【０２９４】
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および／または予防、症状改善に対して有効である。
「アルツハイマー症の治療」という場合、MCIの重症化の予防、および家族性アルツハイマー症の発症予防等を包含する。「アルツハイマー症治療用医薬組成物」という場合、MCIの重症化を予防するための医薬組成物、および家族性アルツハイマー症の発症を予防するための医薬組成物等を包含する。
【０２９５】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、および／または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。また、本発明化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランス、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、ｈＥＲＧチャネル阻害が低い、ＣＹＰ阻害が低い、ＣＹＰ  ＭＢＩ（不可逆的阻害（mechanism-based  inhibition））が低い、および／またはＡｍｅｓ試験が陰性である等の利点も有する。
【０２９６】
本発明化合物を投与する場合、他の医薬（例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療または予防剤等）と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の抗認知症薬等との併用が可能である。
【０２９７】
本発明化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
【０２９８】
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。
【実施例】
【０２９９】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０３００】
また、1H-NMRは重クロロホルム（CDCl3）溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。あるいは、重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）中で測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、sは一重線、dは二重線、tは三重線、mは多重線、brは幅広線、brsは幅広一重線を意味する。【０３０１】
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｍｅ  メチル
Ｂｕ  ブチル
Ｂｚ  ベンゾイル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ｍＣＰＢＡ  メタクロロ過安息香酸【０３０２】
本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、化合物（Ｉ−１）〜（Ｉ−５４）は条件Ａ、化合物（Ｉ−５５）〜（Ｉ−６７）は条件Ｂで測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。
条件Ａ
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
条件Ｂ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）  Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【０３０３】
実施例１  化合物(I-12)および(I-13)の合成【０３０４】
【化７８】
2011071135.tif 000080
【０３０５】
第一工程
化合物1(1.20g)にアセトン(70ml)−水(40ml)溶液にベンゾイルイソチオシアナート(0.82g)のアセトン(10ml)溶液を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(1.35g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69(1H,t,J=4.7Hz),2.14(3H,s),2.21-2.31(1H,m),2.73-2.83(1H,m),3.78-3.98(2H,m),7.15(1H,dd,J=11.1,9.1Hz),7.48-7.55(2H,m),7.60-7.67(1H,m),7.85(2H,d,7.2Hz),8.14-8.20(1H,m),8.30-8.34(1H,m),8.81(1H,s),11.56(1H,s)。【０３０６】
第二工程
第一工程で得られた化合物2(1.26g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、ヨウ化メチル(0.30ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.84ml)を加え、室温で32時間、40℃で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3(1.11g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.88(3H,s),2.30-2.40(1H,m),2.66-2.74(1H,m),4.01-4.10(1H,m),4.42-4.49(1H,m),7.25-7.32(1H,m),7.39-7.54(3H,m),8.21-8.29(3H,m),8.37(1H,dd,J=7.1,2.9Hz),11.90(1H,br)。【０３０７】
第三工程
第二工程で得られた化合物3(1.10g)に濃硫酸(3.28ml)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。氷冷下、反応液を飽和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(I-12)(0.615g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58(3H,s),2.22(2H,t,J=5.4Hz),3.86-3.94(1H,m),4.15-4.25(3H,m),7.14(1H,dd,J=10.7,8.9Hz),8.09-8.15(1H,m),8.62(1H,dd,J=7.0,3.0Hz)。【０３０８】
第四工程
第三工程で得られた化合物(I-12)(614mg)のＴＨＦ(5ml)溶液に10%パラジウム−炭素(120mg)を加え、水素雰囲気下20時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して、化合物(I-13)(400mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(3H,s),1.97-2.07(1H,m),2.30-2.38(1H,m),3.54(2H,brs),3.83(1H,dt,J=3.2,10.6Hz),4.10(1H,ddd,10.6,4.7,4.2Hz),6.48(1H,ddd,8.4,3.7,3.2Hz),6.78(1H,dd,J=11.8,8.4Hz),6.86(1H,dd,J=6.9,3.0Hz)。【０３０９】
実施例２  化合物（I-14）および(I-15)の合成【０３１０】
【化７９】
2011071135.tif 000081
【０３１１】
第一工程
後述の参考例に記載の方法で得られる化合物(4)(1.1g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、ベンゾイルイソシアナート(854μl)を0℃で加え、室温で30分間攪拌した。次いでN-ブロモスクシンイミド(675mg)を加え、室温で30分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し化合物(5)(2.4g)を粗生成物として得た。【０３１２】
第二工程
第一工程で得られた化合物(5)(2.4g)のテトラヒドロフラン(12ml)及びジメチルスルフィド(12ml)溶液に、ナトリウムtert-ブトキシドを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を1mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(6)(2.1g)を粗生成物として得た。【０３１３】
第三工程
第二工程で得られた化合物(6)(2.1g)のテトラヒドロフラン(16ml)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.8ml)とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(9.2mg)を加え、室温で30分間攪拌した。トリエチルアミン(522μl)を加え、更に30分間攪拌した。N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(460mg)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(0.9ml)を加え、室温で20分間攪拌した。２mol/L炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/Lクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧化溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7)(0.99g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,s),1.47(9H,s),1.53(9H,s),2.51(1H,d,J=14.0Hz),2.88(1H,d,J=14.0Hz),4.38(1H,s),4.75(1H,s),6.30(1H,s),6.87(1H,br),6.93(1H,dd,J=11.7,9.0Hz),7.42-7.65(4H,m),7.80-7.83(2H,m)。【０３１４】
第四工程
第三工程で得られた化合物(7)(914mg)のメタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.7ml)を0℃で加え、そのまま80分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(I-14)(695mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.54(9H,s),1.75(3H,s),2.70(1H,d,J=14.0Hz),3.20(1H,d,J=14.0Hz),4.25(1H,s),4.66(1H,s),6.48(1H,s),6.96(1H,br),7.02(1H,dd,J=11.4,9.0Hz),7.51(1H,m),10.0(1H,s)。【０３１５】
第五工程
第四工程で得られた化合物(I-14)の塩化メチレン(2ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を0℃で加え、室温で80分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、激しく攪拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(I-15)(427mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63(3H,s),2.69(1H,d,J=14.1Hz),3.02(1H,d,J=14.1Hz),3.58(2H,s),4.28(1H,s),4.60(1H,s),6.51(1H,ddd,J=8.8,3.2,2.8Hz),6.72(1H,dd,J=6.9,2.8Hz),6.81(1H,dd,J=11.7,8.8Hz)。【０３１６】
参考例【０３１７】
【化８０】
2011071135.tif 000082
【０３１８】
第一工程
化合物(9)(12g)をテトラヒドロフラン(240ml)に溶解させ、攪拌下−78℃で1mol/L臭化アリルマグネシウム/エーテル溶液を1時間かけて滴下した。−78℃でさらに1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(10)(9.7g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),1.68(3H,s),2.79(1H,dd,J=13.4,7.3Hz),2.92(1H,dd,J=13.4,6.8Hz),4.16(1H,s),5.10(1H,d,J=9.6Hz),5.13(1H,d,J=17.2Hz),5.52-5.66(1H,m),6.95(1H,dd,J=10.6,10.1Hz),7.55-7.62(1H,m),7.67-7.72(1H,m),9.96(1H,s)。【０３１９】
第二工程
化合物(10)(3.99g)をエタノール(20ml)に溶解させ、室温攪拌下1mol/L塩酸−エタノール溶液を加え、室温に1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、２mol/L塩酸で抽出した。得られた水層を炭酸カリウムで塩基性にして(pH=8〜9)、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(4)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(3H,s),1.75-1.89(2H,br),2.47(1H,dd,J=13.1,8.1Hz),2.76(1H,dd,J=13.1,7.1Hz),5.03-5.11(2H,m),5.46-5.58(1H,m),7.01-7.08(1H,m),7.52-7.60(2H,m),8.25-8.36(1H,br)。【０３２０】
実施例３  化合物(I-54)の合成【０３２１】
【化８１】
2011071135.tif 000083
【０３２２】
第一工程
窒素雰囲気下、ＷＯ２００９／１５１０９８に記載の方法により調製される化合物(9) (3.00 g) をテトラヒドロフラン (30 ml)に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却した。 2-メチルアリルマグネシウムクロライド (0.5 mol/L ＴＨＦ溶液、85.0 ml)を-78℃で滴下し、-78℃で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(11)(2.49 g) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.84 (ABq, J = 13.4 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.92 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 8.37 (brs, 1H).【０３２３】
第二工程
化合物(11)(4.17 g) の塩化メチレン (60 ml) 溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、オゾンガスを-78℃でバブリングした。反応液が青色に着色したところでバブリングを停止し、窒素ガスを導入した。反応液にトリエチルアミン (4.25 ml) を加え、-78℃で1時間撹拌した。水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(12) (4.43 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 18.6, 2.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.98 (dd, J= 7.2, 2.7 Hz, 1H).
第三工程
化合物(12) (4.19 g) のメタノール (30 ml) 溶液に4 mol/L塩化水素−1,4-ジオキサン溶液 (3.57 ml) を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、水層を合わせ飽和重曹水でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し化合物(13)(3.00 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.18 (br, 2H), 2.86 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 8.17 (br, 1H).【０３２４】
第四工程
化合物(13) (2.48 g) の酢酸エチル (25 ml)−トルエン (15 ml) 溶液に炭酸カリウム (2.24 g)、水 (20 ml)を加え、氷浴で冷却した。チオホスゲン (1.40 g) のトルエン (10 ml) 溶液を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物(14) (2.82 g) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.34 (ABq, J = 17.1 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 8.13 (br, 1H).
第五工程
化合物(14)(2.82 g) のＴＨＦ (40 ml) 溶液にビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミン (3.08 g)を加え、室温で16時間撹拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に水、２mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(15) (4.61 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.77 (br, 2H), 5.03 (br, 2H), 6.45-6.52 (m, 4H), 6.86 (brs, 1H), 7.00 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.93 (br, 1H).【０３２５】
第六工程
化合物(15) (4.61 g) のアセトニトリル (20 ml) 溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン (2.42 ml)、ヨウ化メチル (1.97 g) を加え、室温で24時間撹拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１mol/L塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(16) (4.36 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.52 (s, 4H), 6.40-6.49 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 3H), 7.71-7.80 (m, 2H).
第七工程
化合物(16) (4.36 g) のアセトニトリル (20 ml) 溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン (3.36 ml) を加え、48時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(17) (820 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 4.29 (d, J = 16.2 Hz, 2H) , 4.81 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43-6.47 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H).【０３２６】
第八工程
化合物(17) (34 mg) のメタノール (1.5 ml) 溶液に炭酸カリウム (22.3 mg)、ＴＨＦ (0.5 ml)、水 (0.5 ml)を加え、40℃で20時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(18) (20.7 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 3.19 (br, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.31 (d, J = 16.3 Hz, 2H) , 4.81 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 6.44-6.50 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H).【０３２７】
第九工程
化合物(18) (86.3 mg) のＤＭＦ (1 ml) 溶液に5-シアノピコリン酸水和物 (34.8 mg) およびＥＤＣ塩酸塩 (40.2 mg) を加え、室温で20時間撹拌した。5-シアノピコリン酸水和物 (53.5 mg) とＥＤＣ塩酸塩 (61.8 mg) を追加し、さらに室温で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(19) (98.5 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.77 (s, 6H), 4.36 (d, J = 16.1 Hz, 2H) , 4.78 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.42-6.46 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.50 (brs, 1H).
第十工程
化合物(19) (98.5 mg) にアニソール (0.11 ml) およびトリフルオロ酢酸 (10 ml)  を加え、80℃で15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和重曹水、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(I-54)(25.9 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.38 (br, 2H) , 5.27 (dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.81 (brs, 1H).【０３２８】
実施例４  化合物(I-55)の合成
【化８２】
2011071135.tif 000084
第一工程
化合物(20)(30 g)をクロロホルム(60 ml)に溶解し、0℃にてトリメチルアルミニウム(33.3 g)と臭素(12.9 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。その後50℃に昇温して2時間攪拌し、次いでトリメチルアルミニウム(16.0 g)を追加し、1時間攪拌した。反応液の温度を室温に戻した後、酢酸ナトリウムを加え、セライトろ過した。これをクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(21)(40 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (s, 3H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第二工程
化合物(21)(27 g)をテトラヒドロフラン(150 ml)に溶解し、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(20 g)、チタニウムテトラエトキシド(38.6 ml)を加え、70℃で3.5時間、その後90℃で6時間攪拌した。飽和食塩水を加えてセライトろ過した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(22)(30.1 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (s, 9H), 2.71 (s, 3H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第三工程
テトラヒドロフラン(70 ml)を入れたナスフラスコに、-70 〜-60℃の低温下でリチウムジイソプロピルアミド(100 ml, 2M)、酢酸t-ブチル(26.4 ml)、トリイソプロポキシチタニウム（ＩＶ)クロライド(98 ml)を加え、1時間攪拌した。その後、化合物(22)(30.1 g)をテトラヒドロフラン(80 ml)と共に加え、-60〜-50℃にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト濾過した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(23)(13.4 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 2.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第四工程
化合物(23)(13.4 g)をトルエン(50 ml)に溶解し、-70℃の低温下でDIBAL(158 ml, 1Mヘキサン溶液)を加えた。0℃で2時間攪拌した後、酢酸エチルとロッシェル塩水溶液を加え、抽出した。油層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーと再結晶により精製し、化合物(24)(2.62 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (s, 9H), 1.78 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 15.1, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 2.30 (brddd, J = 15.1, 8.5, 3.4 Hz, 1H), 3.15 (brdd, J = 7.5, 3.4 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J = 11.8, 8.5, 7.5, 3.4 Hz, 1H), 3.95 (dddd, J = 11.8, 6.1, 3.4, 3.4 Hz, 1H), 5.20 (brs, 1H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第五工程
化合物(24)(1.0 g)をメタノール(10 ml)に溶解し、0℃にて濃塩酸(2 ml)を加え、0℃で1時間、室温で2時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物(25)(617 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (s, 3H), 1.94 (ddd, J = 14.4, 6.5, 4.4 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 14.4, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 2.47 (brs, 2H), 3.67 (ddd, J = 11.5, 6.5, 4.4 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 11.5, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第六工程
化合物(25)(200 mg)をテトラヒドロフラン(2 ml)に溶解し、室温下でベンゾイルイソチオシアナート(121μl)を加え、30分攪拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、化合物(26) (280 mg, quant)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (s, 3H), 2.33 (dt, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 11.46 (s, 1H).
第七工程
化合物(26) (280 mg)をジクロロメタン(4 ml)に溶解し、室温にてmCPBA(514 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンに溶けない固形物を濾過した後、減圧下溶媒を留去して化合物(27)(340 mg, quant)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83 (s, 3H), 2.32 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 11.8, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 11.8, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.22 (m, 2H).
第八工程
化合物(27) (340 mg)をエタノール(4 ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(320 mg)を加え、90℃で2.5時間攪拌した。その後、2mol/L塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで逆抽出して不純物を除去した。次いで、炭酸ナトリウムを加えて水層を塩基性にし、酢酸エチルで生成物を油層に抽出、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(28)(141 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (s, 3H), 2.04 (ddd, J = 13.9, 8.9, 4.6 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.9, 4.6, 4.2 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 10.9, 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 10.9, 4.6, 4.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第九工程
化合物(28)(141 mg)、化合物(29)(149 mg) 、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン錯体(118 mg)、炭酸ナトリウム(217 mg)をナスフラスコに採り、窒素置換した後、ジオキサン(5 ml)と水(0.2 ml)を加え、110℃で7時間攪拌した。反応液の温度を室温に戻した後、水と2mol/L塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで逆抽出して不純物を除去した。その後、炭酸カリウムを加えて水層を塩基性にし、酢酸エチルで生成物を油層に抽出し、セライト濾過後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーと再結晶により精製し、化合物(I-55)(11.5 mg)を得た。【０３２９】
上記と同様にして以下の化合物を合成する。表中、ＲＴは保持時間（分）を表し、Ｄは重水素を示す。【０３３０】
【表１−１】
2011071135.tif 000085
【０３３１】
【表１−２】
2011071135.tif 000086
【０３３２】
【表１−３】
2011071135.tif 000087
【０３３３】
【表１−４】
2011071135.tif 000088
【０３３４】
【表１−５】
2011071135.tif 000089
【０３３５】
【表１−６】
2011071135.tif 000090
【０３３６】
【表１−７】
2011071135.tif 000091
【０３３７】
【表１−８】
2011071135.tif 000092
【０３３８】
本発明化合物の効果を以下の試験例により確認する。【０３３９】
（試験例１：ＢＡＣＥ１阻害作用の測定）
96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-アミノ-n-カプロン酸、Eu=ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(N,N'-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlの組み替えヒトBACE1(R&D  systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応させた。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にクリプテート  TBPCOOH  mono  SMP（CIS  bio  international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18  nmol/L、組み替えヒトBACE1の最終濃度は7.4  nmol/Lとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50  mmol/L  酢酸ナトリウムpH  5.0、0.008%  Triton  X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150  mmol/L  K2HPO4-KH2PO4  pH  7.0、0.008  %  Triton  X-100、0.8  mol/L  KF)に溶解した8.0  μg/ml  のストレプトアビジン-XL665(CIS  bio  international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて１時間静置した。その後、蛍光強度（励起波長  320nm、測定波長  620nmおよび665nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin  Elmer  life  sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000  x  カウント  665/カウント  620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。
化合物Ｉ−１：IC50値０．０４７３μmol/L
化合物Ｉ−２：IC50値０．０２７μmol/L
化合物Ｉ−６：IC50値０．０５４μmol/L
化合物Ｉ−５３：IC50値０．０４６μmol/L
化合物Ｉ−５４：IC50値０．０９７μmol/L
化合物Ｉ−３、４、５、７〜１１、５２、５５〜６０もIC50値が３０μmol/L以下であった。【０３４０】
（試験例２：細胞におけるβアミロイド(Ａβ)産生抑制作用の測定）
ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)を8×105  セル/mLに調整し、1ウェルあたり150  μlずつ96ウェル培養プレート(Falcon社製)に蒔き、37℃、5%炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養した。その後、被検化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)を2  μl/50  μl培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終DMSO濃度が1%、細胞培養液は200  μlとなった。被検化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100  μlずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。【０３４１】
Ａβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート(黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光(HTRF)測定試薬(Amyloidβ1-40ペプチド；IBA  Molecular  Holding,  S.A.）を10  μlと、培養上清10  μlを入れて混ぜ合わせ、遮光して4℃一晩静置した。その後、蛍光強度（励起波長  337  nm、測定波長  620  nmおよび665  nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin  Elmer  life  sciences社製）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（10000  x  カウント  665/カウント  620)から求め、Ａβ産生を50%阻害する用量(IC50)を少なくとも異なる6用量から算出した。
化合物Ｉ−１：IC50値０．０１５５μmol/L【０３４２】
（試験例３：ラット脳内βアミロイド減少作用）
被験化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｊ：ＳＤラット（７〜９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３〜８匹で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の５倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３−〔（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート｝）、２０mmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０  mmol/L  ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４−６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０に対する割合として算出する。【０３４３】
（試験例４：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。【０３４４】
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μmol/L  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５pmol/mL、反応時６．２５pmol/mL（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μmol/L（６点）。【０３４５】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。【０３４６】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。
化合物Ｉ−５２：（−）【０３４７】
（試験例５：ＣＹＰ阻害試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０３４８】
反応条件は以下のとおり：基質、0.5μmol/L  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L  トルブタミド(CYP2C9)、50  μmol/L  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1  μmol/L  テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2mg  タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20  μmol/L(４点)。【０３４９】
96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L  Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止する。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。【０３５０】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
化合物Ｉ−５３：５種＞２０μＭ【０３５１】
（試験例６：ＦＡＴ試験）
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella  typhimurium  TA98株、TA100株）20  μLを10  mL液体栄養培地（2.5%  Oxoid  nutrient  broth  No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10  分間）して培養液を除去し、9mLのMicro  F緩衝液(K2HPO4：3.5  g/L、KH2PO4：1  g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25  g/L、MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110  mLのExposure培地(ビオチン：8  μg/mL、ヒスチジン：0.2  μg/mL、グルコース：8  mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50  μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25  μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド  DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20  μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12  μLと試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498  μLとS9  mix  90  μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。被験物質を暴露した菌液460  μLを、Indicator培地(ビオチン：8  μg/mL、ヒスチジン：0.2  μg/mL、グルコース：8  mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5  μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50  μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増
殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０３５２】
（試験例７：溶解性試験）
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6  μLをpH  6.8  人工腸液（0.2  mol/L  リン酸二水素カリウム試液  250  mL  に  0.2  mol/L  NaOH  試液  118  mL、水を加えて1000  mL  とした）594  μLに添加する。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=  1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定する。【０３５３】
（試験例８：代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。【０３５４】
ヒト肝ミクロソーム0.5mg  タンパク質/mLを含む0.2  mLの緩衝液（50mmol/L  tris-HCl  pH7.4、150mmol/L  塩化カリウム、10  mmol/L  塩化マグネシウム）中で、1mmol/L  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心する。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算する。
化合物Ｉ−５３：１００％【０３５５】
（試験例９：ｈＥＲＧ試験）
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human  ether-a-go-go  related  gene(hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討する。【０３５６】
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress  7000A,Axon  Instruments  Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135  mmol/L、KCl:5.4  mmol/L、NaH2PO4:0.3  mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8  mmol/L、MgCl2・6H2O:1  mmol/L、グルコース:10  mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic  acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）:10  mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress  ver.1、Molecular  Devices  Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%  ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価する。【０３５７】
（試験例１０：粉末溶解度試験）
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L  TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA  1.08gに水を加え100mLとした)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうする。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。【０３５８】
（試験例１１：ＢＡ試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスまたはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスまたはラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した（化合物ごとで投与量は変更有）。
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
化合物Ｉ−５３：８０．４％【０３５９】
（試験例１２：脳移行性試験）
ラットに０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの用量で静脈内投与し、３０分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。
その後、脳を摘出し、蒸留水で２０−２５％のホモジネートを調製する。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。得られた測定時のエリア比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とする。【０３６０】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。【０３６１】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                        １０  mg
乳糖                                          ７００  mg
コーンスターチ                                ２７４  mg
ＨＰＣ−Ｌ                                      １６  mg
１０００  mg
式（Ｉ）で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。【０３６２】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。【０３６３】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                      １５  mg
乳糖                                          ９０  mg
コーンスターチ                                ４２  mg
ＨＰＣ−Ｌ                                      ３  mg
１５０  mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０３６４】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。【０３６５】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                      １０  mg
乳糖                                          ９０  mg
微結晶セルロース                              ３０  mg
CMC-Na                                        １５  mg
ステアリン酸マグネシウム                        ５  mg
１５０  mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０mgの錠剤を得る。【０３６６】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。【０３６７】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                      ３  mg
非イオン界面活性剤                          １５  mg
注射用精製水                                  １  ml
【産業上の利用可能性】
【０３６８】
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な医薬となり得る。
【国際調査報告】
2011071135.tif 000102
2011071135.tif 000103
2011071135.tif 000104
2011071135.tif 000105
2011071135.tif 000106