(57)【要約】  医薬品の製造中間体となりうる（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジン又はその鏡像異性体の安価で工業的に有利な製造方法を提供する。一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を、四フッ化硫黄誘導体を用いてフッ素化する工程を含む、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−置換−シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン誘導体若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩を製造する方法に関する。【化１】2011083858.tif 000039［式（１）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
2011083858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を、四フッ化硫黄誘導体を用いてフッ素化するフッ素化工程を含む、下記一般式（２）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩の製造方法。
【化１】
2011083858.tif 000032
［式（１）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
【化２】
2011083858.tif 000033
［式（２）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
【請求項２】
前記フッ素化工程後、酸を加え、一般式（２）で表される化合物の塩またはその鏡像異性体の塩を得た後、さらに該塩を精製する工程を含む、ＨＰＬＣ相対純度が９８％以上の一般式（２）で表される化合物の塩またはその鏡像異性体の塩を製造する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程１および工程２を含む、下記一般式（３）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩の製造方法。
（工程１）下記一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を、四フッ化硫黄誘導体を用いてフッ素化することにより、下記一般式（２）で示される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩、を得るフッ素化工程
（工程２）工程１で得られた下記一般式（２）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩のアミノ基上の保護基を脱保護することにより下記一般式（３）で示される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩を得る脱保護工程
【化３】
2011083858.tif 000034
［式（１）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
【化４】
2011083858.tif 000035
［式（２）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
【化５】
2011083858.tif 000036
［式（３）中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
【請求項４】
フッ素化工程において、水またはフッ化水素源を添加することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
フッ素化工程において、水またはフッ化水素源を添加した後に、四フッ化硫黄誘導体を加えることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
フッ化水素源がフッ化水素ピリジン錯体またトリエチルアミン五フッ化水素酸塩である請求項４または５に記載の製造方法。
【請求項７】
フッ化水素源が、トリエチルアミン五フッ化水素酸塩である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
フッ素化工程において、一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体に対して、フッ化水素源を３当量以上用いることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
フッ素化工程において、一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体に対して、フッ化水素源を４当量以上用いることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
四フッ化硫黄誘導体がビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
ＰＧで表されるアミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
ＰＧで表されるアミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基である請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ１がシクロプロピル基である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
ＰＧで表されるアミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ１がシクロプロピル基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
一般式（２）で示される化合物の塩酸塩、又はその鏡像異性体の塩酸塩。
【化６】
2011083858.tif 000037
［式（２）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
【請求項１６】
一般式（２）で示される化合物の塩酸塩、又はその鏡像異性体の塩酸塩を精製し、純度を上げる方法。
【化７】
2011083858.tif 000038
［式（２）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対しても有効な７−（３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体の製造に有用な中間体である、３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジンの光学活性体の新規な製造方法及びその製造中間体に関する。          
【背景技術】
【０００２】
特許文献１、２には、耐性菌に優れた抗菌活性を示し、安全性が高い抗菌剤として、１０−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−置換−１−ピロリジニル）ピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体、７−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−置換−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体が開示されている。【０００３】
これらの特許文献には有用な中間体である（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの製造方法が記載されているが、その合成経路は、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを出発原料とし、３−アジドメチル−４−ヒドロキシピロリジンのフッ素化を経て、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの合成に至るまで、９工程を必要とする。【０００４】
特許文献３、４では、さらに（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの改良合成法について記述されている。これらの改良合成法は、従来法に比べ、工程数の少ないものである。しかし、特許文献３に関しては、全ての中間体が油状物であり、精製が容易でなかった。また、特許文献４に関しては、フッ素化反応の前に、アミノ基の保護が必要であり、保護および脱保護の工程が余分にかかり、収率が低下するという問題があった。【０００５】
一方、アミノアルコールから、フルオロアミンを製造する方法に関する先行文献、技術については、アミノ基を一度保護した後、フッ素化し、アミノ基を脱保護して合成する方法（特許文献５、６、非特許文献１、２）があるが、工程数が長くなり、望ましくない。【０００６】
アミノアルコールを、アミノ基無保護のまま、直接的にフッ素化を行う先行技術としては、フッ化水素ピリジン錯体を用いる方法（非特許文献３）、四フッ化硫黄誘導体を用いる方法（特許文献７）、四フッ化硫黄と液化フッ化水素を用いる方法（非特許文献４、５）が報告されている。【０００７】
非特許文献３の方法は、収率は比較的良好であるが、反応完結に数日を要するという問題がある。また、特許文献７では四フッ化硫黄誘導体である（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を用いて、ベンジル  ２−ヒドロキシエチルアミン誘導体をベンジル  ２−フルオロエチルアミン誘導体に変換しているが、その収率は１７％と低いものである。【０００８】
非特許文献４、５では、四フッ化硫黄を液化フッ化水素中、−７８℃で反応させ、フッ素化アミンを得る方法であるが、フッ素化位置の転位により、３−ヒドロキシピペリジンから４−フルオロピペリジンが生成しており、光学活性の原料を使用した場合、生成物の光学純度が低下する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００３／０７８４３９号
【特許文献２】国際公開第２００５／０２６１４７号
【特許文献３】日本国特開２００５−２３９６１７号公報
【特許文献４】国際公開第２００７／１０２５６７号
【特許文献５】国際公開第２００５／０７５４２６号
【特許文献６】日本国特開２００８−２２２５７８号公報
【特許文献７】国際公開第２００６／１３０４８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ＆Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，（２０００），４３（１０），１０４７−１０５８．
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９６），３７（４３），７７４３−７７４４．
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２４６，１９８３．
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９７９），４４（５），７７１−７７７．
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９７５），４４（２５），３８０８−３８０９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
医薬品製造中間体として有用な高品質の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジン若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩の、安価で、工業的に有利な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するため、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジン又はその鏡像異性体の新規合成法のプロセス研究を重ねた。【００１３】
その結果、１位に保護基を有する（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジンを、四フッ化硫黄誘導体を用いてフッ素化することにより、高収率で、高純度の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジン誘導体を得ることに成功した。【００１４】
さらに、得られた（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジン誘導体の１位の保護基を除去することにより、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジンの、安価で工業的に有利な製造法を見出し、本発明を完成させた。【００１５】
また、１位に保護基を有する（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジンの鏡像異性体である、１位に保護基を有する（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジンを用いた場合も、同様に反応は進行する。【００１６】
すなわち本発明は、以下の発明を含有する。
１．下記一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を、四フッ化硫黄誘導体を用いてフッ素化するフッ素化工程を含む、下記一般式（２）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩の製造方法。【００１７】
【化１】
2011083858.tif 000003
【００１８】
［式（１）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］【００１９】
【化２】
2011083858.tif 000004
【００２０】
［式（２）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
２．前記フッ素化工程後、酸を加え、一般式（２）で表される化合物の塩またはその鏡像異性体の塩を得た後、さらに該塩を精製する工程を含む、ＨＰＬＣ相対純度が９８％以上の一般式（２）で表される化合物の塩またはその鏡像異性体の塩を製造する前項１に記載の製造方法。
３．工程１および工程２を含む、下記一般式（３）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩の製造方法。
（工程１）下記一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を、四フッ化硫黄誘導体を用いてフッ素化することにより、下記一般式（２）で示される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩、を得るフッ素化工程
（工程２）工程１で得られた下記一般式（２）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩のアミノ基上の保護基を脱保護することにより下記一般式（３）で示される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩を得る脱保護工程【００２１】
【化３】
2011083858.tif 000005
【００２２】
［式（１）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］【００２３】
【化４】
2011083858.tif 000006
【００２４】
［式（２）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］【００２５】
【化５】
2011083858.tif 000007
【００２６】
［式（３）中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
４．フッ素化工程において、水またはフッ化水素源を添加することを特徴とする、前項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
５．フッ素化工程において、水またはフッ化水素源を添加した後に、四フッ化硫黄誘導体を加えることを特徴とする前項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
６．フッ化水素源がフッ化水素ピリジン錯体またはトリエチルアミン五フッ化水素酸塩である前項４または５に記載の製造方法。
７．フッ化水素源が、トリエチルアミン五フッ化水素酸塩である、前項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
８．フッ素化工程において、一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体に対して、フッ化水素源を３当量以上用いることを特徴とする前項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
９．フッ素化工程において、一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体に対して、フッ化水素源を４当量以上用いることを特徴とする前項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
１０．四フッ化硫黄誘導体がビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）である、前項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
１１．ＰＧで表されるアミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基である前項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
１２．ＰＧで表されるアミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基である前項１１に記載の製造方法。
１３．Ｒ１がシクロプロピル基である、前項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
１４．ＰＧで表されるアミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ１がシクロプロピル基である前項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
１５．一般式（２）で示される化合物の塩酸塩、又はその鏡像異性体の塩酸塩。【００２７】
【化６】
2011083858.tif 000008
【００２８】
［式（２）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
１６．一般式（２）で示される化合物の塩酸塩、又はその鏡像異性体の塩酸塩を精製し、純度を上げる方法。
【化７】
2011083858.tif 000009
［式（２）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、一般式（３）で表される化合物又はその鏡像異性体を、穏和な条件下で効率的に製造することができる。その結果、一般式（３）で表される化合物又はその鏡像異性体を安価に、大量に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３１】
本発明は、下記一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を、四フッ化硫黄誘導体を用いてフッ素化するフッ素化工程を含む、下記一般式（２）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩の製造方法を提供する。
【００３２】
【化８】
2011083858.tif 000010
【００３３】
前記式（１）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。一般式（１）で示される化合物中のＲ１に結合しているアミノ基は保護されておらず、さらに、塩酸塩などの塩でないことが好ましい。
【００３４】
【化９】
2011083858.tif 000011
【００３５】
前記式（２）中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。
【００３６】
また、本発明は、工程１および工程２を含む、下記一般式（３）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩の製造方法を提供する。
（工程１）前記一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を、四フッ化硫黄誘導体を用いてフッ素化することにより、前記一般式（２）で示される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩、を得るフッ素化工程
（工程２）工程１で得られた前記一般式（２）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩のアミノ基上の保護基を脱保護することにより下記一般式（３）で示される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩を得る脱保護工程
【００３７】
【化１０】
2011083858.tif 000012
【００３８】
前記式（３）中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。
【００３９】
前記式（１）および（２）において、「アミノ基の保護基」としては、アミノ基の保護基として通常知られている保護基であれば特に制限はなく、例えば、ベンジル基およびパラメトキシベンジル基などのアラルキル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基およびｔ−ブチルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基およびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカルボニル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）エチル基およびメトキシイソプロピル基などの１−（アルコキシ）アルキル基並びにアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基およびメチルベンゾイル基などのアシル基等が挙げられる。
【００４０】
中でも、特にアラルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基が好ましく、アラルコキシカルボニル基がより好ましい。特に好ましい保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００４１】
前記式（１）〜（３）において、「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基からなる群から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味する。
【００４２】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基およびヘキシル基などを挙げることができる。これらの中でも、エチル基が好ましい。
【００４３】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基およびヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
【００４４】
前記「置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基からなる群から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を意味する。
【００４５】
前記「アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基およびナフチルオキシ基などを挙げることができる。
【００４６】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基およびイソバレリル基などを挙げることができる。
【００４７】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００４８】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基およびイソプロピルチオ基などを挙げることができる。
【００４９】
前記「モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などからなる群から選ばれた１〜２個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基を意味する。
【００５０】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」としては、前記メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基およびｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
【００５１】
前記「Ｃ４〜Ｃ９の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していてもよい環状アミノ基を意味する。Ｃ４〜Ｃ９の環状アミノ基としては、例えば、アジリジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基およびアザビシクロオクチル基などが挙げられる。
【００５２】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基およびブチリルアミノ基などが挙げられる。
【００５３】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基およびヘキシルオキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００５４】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
【００５５】
前記「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基からなる群から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を意味する。
【００５６】
前記「アリールスルホニルアミノ基」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ基、４ーメチルフェニルスルホニルアミノ基およびナフチルスルホニルアミノ基などを挙げることができる。
【００５７】
前記「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基およびＣ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基からなる群から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基が挙げられる。
【００５８】
前記「Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味する。Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基などを挙げることができる。
【００５９】
本発明の製造方法をスキーム１に示す。
【００６０】
【化１１】
2011083858.tif 000013
【００６１】
スキーム１中、式（１）および（２）におけるＰＧ、並びに式（１）〜（３）におけるＲ１は前記したものと同意義である。
【００６２】
Ｉ．工程１
工程１は、上記一般式（１）で示される４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）ピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を、四フッ化硫黄誘導体を用いてフッ素化することにより、上記一般式（１）で示される化合物又はその鏡像異性体の水酸基をフッ素基に変換する工程である。
【００６３】
工程１において、四フッ化硫黄誘導体は、フッ素化剤として機能する。「四フッ化硫黄誘導体」としては、例えば、（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド（Ｍｅｔｈｙｌ  ＤＡＳＴ）、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、モルホリノ硫黄トリフルオリド（Ｍｏｒｐｈｏ−ＤＡＳＴ）およびビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）などが挙げられる。
【００６４】
中でも、モルホリノ硫黄トリフルオリド（Ｍｏｒｐｈｏ−ＤＡＳＴ）またはビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）が好ましい。
【００６５】
四フッ化硫黄誘導体の量としては、一般式（１）で表される化合物に対して、通常１．０〜１０倍モルを用いることが好ましい。
【００６６】
また、フッ素化工程においては、フッ化水素源または水を添加することにより、フッ素化剤の使用量を減らすことができる。これにより、一般式（１）で表される化合物に対して、フッ素化剤の使用量を、１．０〜１．５当量にまで削減することができ、コストの低減が可能となる。
【００６７】
フッ素化工程におけるフッ素化反応は、フッ化水素源または水の存在により、反応が加速され、２４時間以内に、７５％以上が、さらに好ましい条件では、９０％以上が終了する。水またはフッ化水素源を添加した後、四フッ化硫黄誘導体を加えることにより、反応促進効果は高くなる。
【００６８】
フッ素化工程において過剰の四フッ化硫黄誘導体を用いた場合は、反応系に水を添加してもよく、また、水分を含有している溶媒を使用してもよい。反応系に水が存在することによって、反応が加速される。
【００６９】
「水」とは、反応溶媒に後から加えられる水のみならず、反応溶媒中に既に存在している含有水も含む。水の添加量または溶媒中の水分含量としては、１，０００〜８，０００ｐｐｍが好ましい。
【００７０】
「フッ化水素源」とは、フッ化水素または遊離のフッ化水素を生じる有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体を意味する。フッ化水素源としては、例えば、トリエチルアミンフッ化水素酸塩、フッ化水素ピリジン錯体、およびフッ化水素−メラミン錯体などが挙げられる。
【００７１】
これらのフッ化水素源のうち、反応を加速し、四フッ化硫黄誘導体の減量が可能という面で、遊離のフッ化水素を有するトリエチルアミンフッ化水素酸塩が好ましく、特にトリエチルアミン五フッ化水素酸塩が好ましい。なお、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩に関しては、トリエチルアミンに対し、過剰なフッ化水素を有さないため、反応加速効果は見られない。
【００７２】
使用するフッ化水素源の量としては、一般式（１）で表される化合物に対して、通常１〜１０倍当量が好ましく、反応を加速するという面で、３当量以上がより好ましく、４当量以上が更に好ましい。
【００７３】
フッ素化工程においては、反応溶媒を使用しても、使用しなくてもよい。反応溶媒を使用する場合、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げない反応溶媒であれば特に制限されない。
【００７４】
前記反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレンおよび酢酸エチル等の溶媒が挙げられる。中でも、トルエンおよびアセトニトリルが好ましい。
【００７５】
前記反応溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択し、単一又は混合して用いる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いる。使用する反応溶媒の量は、特に制限されないが、一般式（１）で表される化合物またはその塩の重量に対し、２．５〜２０倍量が好ましい。
【００７６】
反応温度は−７８℃から使用する溶媒の沸点の範囲が好ましく、−１０〜３０℃がより好ましい。なお、フッ素化工程におけるフッ素化反応は、液化フッ化水素を使用しないので、必ずしも−７８℃のような低温条件は必要としない。
【００７７】
フッ素化反応終了後、酸を加えることにより、一般式（２）で表される化合物の塩またはその鏡像異性体の塩に変換できる。使用できる酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸が挙げられる。中でも、塩化水素または塩酸が好ましい。
【００７８】
得られた塩は、通常の分離手段（例えば、抽出、再結晶およびクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することが出来る。より好ましい条件では、ＨＰＬＣ相対純度９８％以上の一般式（２）で表される化合物の塩若しくはその鏡像異性体の塩を得ることができる。
【００７９】
再結晶で精製する際に使用できる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、２−プロパノール、アセトニトリル、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランを挙げることができる。
【００８０】
中でも、アルコール、エーテルおよび酢酸エチルが好ましく、メタノール、エタノール、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルがより好ましい。これらの溶媒は、単一、または組み合わせて使用することができる。
【００８１】
ＩＩ．工程２  
工程２は、工程１で得られた上記一般式（２）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩のアミノ基上の保護基（ＰＧ）を脱保護して除去することにより、上記一般式（３）で示される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩を得る脱保護工程である。
工程２において、一般式（２）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩のアミノ基上の保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ−Ｗｅｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ｐ３０９−３４８．）。
【００８２】
ＩＩ−１．保護基がアラルコキシカルボニル基およびアラルキル基である場合
例えば、保護基（ＰＧ）がベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカルボニル基、並びにベンジル基およびパラメトキシベンジル基などのアラルキル基である場合、水素源存在下、接触水素添加により除去できる。
【００８３】
用いる触媒としては、例えば、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ、パラジウムブラックおよび酸化パラジウムなどのパラジウム触媒が挙げられる。中でも、パラジウムカーボンが好ましい。
【００８４】
水素源としては、例えば、水素およびギ酸／トリエチルアミン系、ギ酸／α−フェネチルアミン系、ギ酸／トリフェニルアミン系および２−プロパノールなどが挙げられる。中でも、水素が好ましい。
【００８５】
反応の水素圧は通常、常圧から１００ａｔｍが好ましく、常圧から１０ａｔｍがより好ましく、常圧が更に好ましい。
【００８６】
反応は、通常、溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールおよびジエチレングリコールなどのアルコール類、水、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンおよびジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族化合物類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類、ヘキサン、ヘプタンおよびシクロヘキサン等の炭化水素類、並びにこれらの混合物が挙げることができる。これらの中でも、アルコール類が好ましく、エタノールがより好ましい。
【００８７】
反応温度は、通常０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が好ましく、室温から使用する溶媒の沸点の範囲がより好ましい。
【００８８】
また生成物の分解防止のため、硫酸、塩酸、リン酸、過塩素酸およびトリフルオロ酢酸などの酸類、並びにアンモニア、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの塩基を加えることができる。酸類の添加が好ましく、塩酸がより好ましい。
【００８９】
ＩＩ−２．保護基がアラルコキシカルボニル基およびアルコキシカルボニル基である場合  また、例えば、保護基（ＰＧ）がベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカルボニル基、並びにｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基である場合、有機酸または無機酸により、除去が可能である。
【００９０】
使用できる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素トリフルオロメタンスルホン酸およびよう化水素などの無機酸、並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。中でも、塩酸が好ましい。
【００９１】
反応は、通常、溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、メチルエチルケトン、テトラヒドロピラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、メチルエチルケトンおよびテトラヒドロピラン並びにこれらの混合物が挙げることができる。中でも、水が好ましい。
【００９２】
反応温度は、通常０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が好ましく、室温から使用する溶媒の沸点の範囲がより好ましい。
【００９３】
工程２の反応終了後、所望により通常の分離手段（例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより、精製し、単離することが出来る。
【００９４】
再結晶で精製する際に、使用できる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、２−プロパノール、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランなどが挙げられる。
【００９５】
中でも、アルコール、水および酢酸エチルが好ましく、エタノール、水および酢酸エチルがより好ましい。これらの溶媒は、単一、または組み合わせて使用することができる。
【００９６】
本発明は、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジン若しくはその立体異性体、又はそれらの塩の製造方法である。本発明の製造方法によれば、アミノ基［一般式（１）で表される化合物中のＲ１に結合しているアミノ基］を無保護のままフッ素化を行うことができるため、保護基の導入および脱保護の工程が不要であり、従来法（国際公開第２００３／０７８４３９号（特許文献１）および国際公開第２００７／１０２５６７号（特許文献４））に比べ工程数が短い。
【００９７】
また、すべての中間体が油状物であった日本国特開２００５−２３９６１７号公報（特許文献３）記載の合成法に比べ、本発明の製造方法では、一般式（２）で表される化合物および一般式（３）で表される化合物ともに結晶化が可能であり、精製が容易である。
【００９８】
アミノアルコールを、アミノ基無保護のまま、直接的にフッ素化を行う先行技術としては、フッ化水素ピリジン錯体を用いる方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２４６，１９８３．（非特許文献３））、四フッ化硫黄誘導体を用いる方法（国際公開第２００６／１３０４８号（特許文献７））、四フッ化硫黄と液化フッ化水素を用いる方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９７９），４４（５），７７１−７７７．（非特許文献４）およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９７５），４４（２５），３８０８−３８０９．（非特許文献５））がある。
【００９９】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２４６，１９８３．（非特許文献３）記載の方法は、フッ素化反応の収率は比較的良好であるが、反応完結に数日を要するという問題があった。本発明の製造方法では、水、またはフッ化水素反応源の存在により、反応が加速し、反応時間は２４時間以内に短縮できる。さらに、水、またはフッ化水素源の添加により、フッ素化剤の使用量を減らすことができ、コスト低減が可能である。
【０１００】
国際公開第２００６／１３０４８号（特許文献７）に関しては、四フッ化硫黄誘導体であるＤＡＳＴを用いて、ベンジル−（２−ヒドロキシ）−エチルアミン誘導体をベンジル  ２−フルオロエチルアミン誘導体に変換しているが、その収率は１７％と低いものである。それに対し、本発明の製造方法では、収率よくフッ素化が進行する。
【０１０１】
また、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９７９），４４（５），７７１−７７７．（非特許文献４）およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９７５），４４（２５），３８０８−３８０９．（非特許文献５）記載の方法では、低温反応が必要であり、フッ素化位置の転位、およびラセミ化による光学純度の低下がおきる。本発明の製造方法の場合、低温条件は不要であり、転位や、ラセミ化もおきず、目的とする立体の化合物（２）若しくはその立体異性体、又はそれらの塩を、得ることができる。
【実施例】
【０１０２】
本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また参考例、実施例中で原料として使用されている、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩または（３Ｒ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩は、国際公開第２００７／１０２５６７号（特許文献４）に記載の方法に従って製造できる。【０１０３】
（参考例）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化１２】
2011083858.tif 000014
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩４９０ｇ（１．５０ｍｏｌ）を常水１．４７Ｌに溶解し、食塩２４５ｇを加えた後、氷水冷下、内温２．７〜１０℃で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液１．１３Ｌを加え撹拌した。混合物を酢酸エチル２．４５Ｌで抽出し、有機層を飽和食塩水２．４５Ｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム２４５ｇを加え、０．５時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムろ別し、固体を酢酸エチル０．４９Ｌで洗浄した後、ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮して標記化合物を無色油状物として４５４ｇ得た。【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．２５−０．５５（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８，１５．４Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４，１６．５Ｈｚ），３．７６−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．７Ｈｚ），５．０９−５．１６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）．【０１０５】
ＨＰＬＣ相対純度：９８．２％（ＲＴ：２．７４ｍｉｎ）測定波長：２１０ｎｍ、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜１０分；Ａ液：Ｂ液＝７０：３０から６０：４０にリニアグラジェント、１０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝６０：４０から５：９５にリニアグラジェント、２０〜３０分；Ａ液：Ｂ液＝５：９５、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ【０１０６】
なお、実施例、比較例において、フッ素化剤と、添加剤の「当量」は、参考例に記載の条件で、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩が、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルに変換されたと仮定し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルのモル数を基準に計算している。【０１０７】
また、実施例および比較例において、「倍量」とは、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルの原料である、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩の重量（ｇ）に対して、用いた溶媒の容積（ｍＬ）を意味し、以下の式より算出している。【０１０８】
倍量（ｖ／ｗ）＝（溶媒の容積）（ｍＬ）／（反応に使用した（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩）（ｇ）  【０１０９】
（実施例１）  
参考例記載の方法により得られた、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを溶媒（アセトニトリル、６倍量）に溶解した。内温−５〜５℃でフッ素化剤（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ、４当量）を加え、内温−５〜５℃で１時間撹拌した後、昇温し、内温１０〜２０℃で７時間撹拌し、室温で一夜放置した（表１）。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表７に示す。【０１１０】
（実施例２）
参考例記載の方法により得られた、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを溶媒（アセトニトリル、６倍量）に溶解した。次に内温−５〜１０℃で添加剤（トリエチルアミン五フッ化水素酸塩、２当量）を加え、内温−５〜５℃で０．５時間撹拌した。次に内温−５〜５℃でフッ素化剤（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）を加え、内温−５〜５℃で１時間撹拌した後、昇温し、内温１０〜２０℃で７時間撹拌し、室温で一夜放置した（表１）。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表７に示す。【０１１１】
（実施例３〜７）
表１に記載のフッ素化剤、添加剤、溶媒を使用して、実施例２と同様の方法で、反応を行った。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表７に示す。【０１１２】
【表１】
2011083858.tif 000015
【０１１３】
（実施例８）
参考例記載の方法により得られた、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルをアセトニトリル（６倍量）に溶解した。この溶液（精製水添加前の水分含有率：４２６ｐｐｍ）に精製水を適量添加し、水分量が１，１９４ｐｐｍのサンプル溶液を調整した。なお、水分値はカールフィシャー法で測定した。この水分含有サンプル溶液を実施例１と同様な方法で反応を行った（表２）。その結果を表８に示す。【０１１４】
（実施例９）
参考例記載の方法により得られた、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルをアセトニトリル（６倍量）に溶解した。この溶液（精製水添加前の水分含有率：４２６ｐｐｍ）に精製水を適量添加し、水分量が７，３５８ｐｐｍのサンプル溶液を調整した。なお、水分値はカールフィシャー法で測定した。この水分含有サンプル溶液を実施例１と同様な方法で反応を行った（表２）。その結果を表８に示す。【０１１５】
（実施例１０〜１１）
表２に記載のフッ素化剤、添加剤、溶媒を使用して、実施例２と同様の方法で、反応を行った。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表８に示す。【０１１６】
【表２】
2011083858.tif 000016
【０１１７】
（実施例１２〜２１）
表３に記載のフッ素化剤、添加剤、溶媒を使用して、実施例２と同様の方法で、反応を行った。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表９に示す。【０１１８】
【表３】
2011083858.tif 000017
【０１１９】
（実施例２２〜２５）
表４に記載のフッ素化剤および溶媒を使用して、実施例１と同様の方法で、反応を行った。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１０に示す。【０１２０】
（実施例２６〜２９、３１）
表４に記載のフッ素化剤、添加剤および溶媒を使用して、実施例２と同様の方法で、反応を行った。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１０に示す。【０１２１】
（実施例３０）
表４に記載のフッ素化剤、添加剤および溶媒を使用して、実施例２と同様の方法で、反応を行った。但し、使用した溶媒は、１２倍量である。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１０に示す。【０１２２】
【表４】
2011083858.tif 000018
【０１２３】
（実施例３２）
参考例記載の方法により得られた、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジンに、氷水冷却下、激しく撹拌しながら（トリエチルアミン五フッ化水素酸塩、４当量）を滴下した。次に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）（１．２当量）を加え、内温−５〜５℃で１時間撹拌した後、昇温し、内温１０〜２０℃で７時間撹拌し、室温で一夜放置した（表４）。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１０に示す。【０１２４】
（実施例３３）
表５に記載のフッ素化剤、添加剤および溶媒を使用して、実施例２と同様の方法で、反応を行った。但し、使用した溶媒は、１２倍量である。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１１に示す。【０１２５】
（実施例３４、３５）
表５に記載のフッ素化剤、添加剤および溶媒を使用して、実施例２と同様の方法で、反応を行った。但し、使用した溶媒は、２０倍量である。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１１に示す。【０１２６】
【表５】
2011083858.tif 000019
【０１２７】
（比較例１〜４）
表６に記載のフッ素化剤および溶媒を使用して、実施例１と同様の方法で、反応を行った。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表７に示す。【０１２８】
（比較例５〜１０）
表６に記載のフッ素化剤、添加剤および溶媒を使用して、実施例２と同様の方法で、反応を行った。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表７に示す。【０１２９】
【表６】
2011083858.tif 000020
【０１３０】
（比較例１１）
フッ素化剤として、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（１．２当量）、添加剤として、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４．０当量）、溶媒としてトルエンを使用して、実施例２と同様の方法で、反応を行った。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表８に示す。【０１３１】
実施例１〜３５、比較例１〜１１の結果を、表７〜表１１に示す。【０１３２】
表７〜表１１において、Ｃｏｎｖ．（％）とは、反応転化率を意味し、ＨＰＬＣ測定で得られた原料と生成物の面積百分率（％）を以下の式から算出した。【０１３３】
反応転化率（％）＝（目的物の生成量）／（反応により消費された原料の量）×１００（％）【０１３４】
表７〜表１１において、ＨＰＬＣ（％）とは、反応終了時における目的物の面積百分率（％）であり、以下の式から算出した。【０１３５】
目的物の面積百分率（％）＝（目的物の生成量）／（ＨＰＬＣで観測されるピークの総和量のうち溶媒ピークを除いたもの）×１００【０１３６】
単離収率を得たものに関しては、結果欄に記載した。その際、精製方法は実施例３６と同様に行っている。また、使用しているＨＰＬＣの条件は、下記の通りである。【０１３７】
（ＨＰＬＣ測定条件）  
カラム：ジーエルサイエンス  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
プレカラム：ジーエルサイエンス  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、４．０ｍｍ×１０ｍｍ
移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）
０〜１０分；Ａ液：Ｂ液＝８０：２０から６５：３５にリニアグラジェント
１０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝６５：３５から５：９５にリニアグラジェント
２０〜３０分；Ａ液：Ｂ液＝５：９５
測定波長：２１０ｎｍ
カラム温度：３０℃
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
目的物；１１分付近  
ここで、薄めたリン酸（１→１０００）とは、リン酸１ｍＬをＨＰＬＣ用精製水に溶解し１０００ｍＬとした意味である。【０１３８】
【表７】
2011083858.tif 000021
【０１３９】
表７の比較例１〜１０に示すように、種々のフッ素化剤の検討を行った結果、四フッ化硫黄誘導体以外のフッ素化剤を使用した場合、目的物は得られず、複雑な反応混合物となることがわかった。これに対し、実施例１〜７に示すように、四フッ化硫黄誘導体を使用した場合は、フッ素化反応が進行することが判明した。【０１４０】
【表８】
2011083858.tif 000022
【０１４１】
表８の実施例８〜１１に示すように、反応系に水（実施例８、９）や、フッ化水素源として、トリエチルアミン五フッ化水素酸塩（実施例１０）またはフッ化水素ピリジン錯体（実施例１１）を添加することにより、水またはフッ化水素源を添加していない実施例１に比べ、フッ素化反応が加速することが判明した。【０１４２】
一方、比較例１２に示すように、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩に関しては、フッ素化反応加速効果は見られなかった。トリエチルアミン五フッ化水素酸塩と違い、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩には、トリエチルアミンに対し、過剰なフッ化水素がないため、フッ素化反応加速効果は見られなかったと考えられる。【０１４３】
【表９】
2011083858.tif 000023
【０１４４】
表９の実施例１２〜２１に示すように、フッ化水素源として加える、トリエチルアミン五フッ化水素酸塩の当量を検討したところ、トリエチルアミン五フッ化水素酸塩を２当量以上加えることにより、フッ素化剤の当量を１〜１．５当量までに削減することができることが判明した。【０１４５】
さらに、実施例１７〜２１に示すように、トリエチルアミン五フッ化水素酸塩を３当量以上用いることにより、フッ素化反応終了時の生成物のＨＰＬＣ相対純度が向上することが判明した。【０１４６】
【表１０】
2011083858.tif 000024
【０１４７】
表１０の実施例１、７、１８、２２〜３１に示すように、アセトニトリル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンおよび酢酸エチルなどの、種々の溶媒中でも、フッ素化反応は進行することが分かった。【０１４８】
また、実施例３２に示すように、無溶媒中でもフッ素化反応が進行することが分かった。【０１４９】
【表１１】
2011083858.tif 000025
【０１５０】
表１１の実施例３３〜３５に示すように、使用する溶媒を６倍量以上用いた場合にも、フッ素化反応が進行することが分かった。【０１５１】
（実施例３６）
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩【０１５２】
【化１３】
2011083858.tif 000026
【０１５３】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル４５４ｇ（１．５０ｍｏｌ相当、溶媒含む）をアセトニトリル０．９８Ｌに溶解し、減圧濃縮した後、再度アセトニトリル１．４７Ｌに溶解した。内温−２５〜−５℃でビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）  １．１１Ｌ（６．０２ｍｏｌ）を滴下し、内温−１０〜−５℃で１時間撹拌した後、昇温し、内温１０〜２５℃で２時間撹拌し、室温で一夜放置した。【０１５４】
氷水１２．３Ｌに反応液を加え、内温０〜１０℃で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨ  ９．５に調整した。混合物を酢酸エチル１２．３Ｌで抽出し、飽和食塩水４．９０Ｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム１．２３ｋｇを加え、０．５時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムをろ別し、酢酸エチル０．９８Ｌで洗浄した後、ろ液と洗液を合一して、減圧濃縮した。【０１５５】
得られた残留物（６０７ｇ，ＨＰＬＣ相対純度５８％）をトルエン０．９８Ｌに溶解し、トルエンで充填したＮＨシリカゲル３．４３ｋｇにチャージし、トルエンで留出して目的物を含む分画を集め、減圧濃縮した。残留物（３７０ｇ，ＨＰＬＣ相対純度７７％）を酢酸エチル２．４５Ｌに溶解し、塩化水素／メタノール１．０Ｌを加え、室温で撹拌した。【０１５６】
結晶晶析後、室温で０．５時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル５．８８Ｌを加え室温で０．５時間撹拌した後、内温１〜１０℃で０．５時間撹拌した。析出固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル（３：１）混液１．９６Ｌで洗浄した。６０℃で送風乾燥し、白色粉末の標記化合物２７５ｇ（収率５６％）を得た。【０１５７】
ｍｐ（熱板法）；１５９−１６２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋ 
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ２：Ｃ，５８．４４；Ｈ，６．７４；Ｎ，８．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．１２；Ｈ，６．６８；Ｎ，８．４３．【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．７８−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．３４（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２３．５Ｈｚ），３．３４−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．５，４０．６Ｈｚ），３．７２−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．３Ｈｚ），５．０７−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝２．９，２７．６，５２．７），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ），９．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０１５９】
ＨＰＬＣ相対純度：９８．４％（ＲＴ：１１．３９  ｍｉｎ）測定波長：２１０ｎｍ、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜１０分；Ａ液：Ｂ液＝８０：２０から６５：３５にリニアグラジェント、１０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝６５：３５から５：９５にリニアグラジェント、２０〜３０分；Ａ液：Ｂ液＝５：９５、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ【０１６０】
（実施例３７）
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩【０１６１】
【化１４】
2011083858.tif 000027
【０１６２】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩２６６ｇ（８１４ｍｍｏｌ）を常水０．８０Ｌに溶解し、内温−５〜１０℃で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液０．６１Ｌを加え撹拌した後、トルエン２．６６Ｌ、１．３３Ｌで二回抽出した。有機層を合一し、１０％硫酸ナトリウム溶液０．８０Ｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム２６６ｇを加え、１時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムをろ別し、固体をトルエン０．８０Ｌで洗浄した。ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮して（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として２４５ｇ得た。【０１６３】
得られた上記化合物をトルエン３．１９Ｌに溶解し、内温−５〜１０℃でトリエチルアミン五フッ化水素酸塩６５５ｇ（３．２６ｍｏｌ）を加え、内温−５〜５℃で０．５時間撹拌した。混合物に内温−５〜５℃でビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）２１０ｍＬ（１．１４ｍｏｌ）を加え、内温−５〜５℃で１時間撹拌した後、昇温し、内温１０〜２０℃で７時間撹拌し、室温で一夜放置した。【０１６４】
氷水６．６５Ｌに反応液を加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸０．５３Ｌを加え、ｐＨ  ２．５に調整した。混合物をトルエン２．１３Ｌで洗浄し、水層に、内温０〜１０℃で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム溶液を加え、ｐＨ  ９．８に調整した。混合物をトルエン７．９８Ｌ、３．９９Ｌで二回抽出し、有機層を合一した後、飽和食塩水２．６６Ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム２６６ｇを加え、０．５時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムをろ別し、トルエン１．２５Ｌで洗浄した後、ろ液と洗液を合一して、減圧濃縮した。【０１６５】
得られた残留物（２６５ｇ，ＨＰＬＣ相対純度９１％）をトルエン０．５３Ｌに溶解し、トルエンで充填したＮＨシリカゲル７９８ｇにチャージし、トルエン約８Ｌで留出し、留出液を減圧濃縮した。残留物（ＨＰＬＣ相対純度９５％）を酢酸エチル１．３３Ｌに溶解し、室温で塩化水素／メタノール溶液０．７１Ｌを加えた後、加熱し、内温３５〜４５℃でジイソプロピルエーテル５．３２Ｌを加え、結晶晶析後、晶析付近の温度で１５分撹拌した。ジイソプロピルエーテル２．６６Ｌを加え、０．５時間撹拌後冷却し、内温１〜１０℃で０．５時間撹拌した。析出固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル２．６６Ｌで洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、白色粉末標記化合物２１４ｇ（収率８０％）を得た。【０１６６】
ｍｐ（熱板法）；１６０−１６２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋ 
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ２：Ｃ，５８．４４；Ｈ，６．７４；Ｎ，８．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．１８；Ｈ，６．６７；Ｎ，８．５４．【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．７８−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．３４（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２３．５Ｈｚ），３．３４−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．５，４０．６Ｈｚ），３．７２−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．３Ｈｚ），５．０７−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝２．９，２７．６，５２．７），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ），９．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０１６８】
ＨＰＬＣ相対純度：９９．３％（ＲＴ：１１．１１ｍｉｎ）測定波長：２１０ｎｍ、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜１０分；Ａ液：Ｂ液＝８０：２０から６５：３５にリニアグラジェント、１０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝６５：３５から５：９５にリニアグラジェント、２０〜３０分；Ａ液：Ｂ液＝５：９５、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ【０１６９】
（実施例３８）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン二塩酸塩  【０１７０】
【化１５】
2011083858.tif 000028
【０１７１】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩２１３ｇ（０．６４８ｍｏｌ）を精製水５３３ｍＬと３５％塩酸５３３ｍＬの混液に加え、内温８０〜９０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル８５２ｍＬで２回洗浄し、活性炭１０．７ｇを加え、１．５時間撹拌した。活性炭をろ別し、精製水８５２ｍＬで洗浄した。ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮した。【０１７２】
残留物にエタノール６３９ｍＬを加え減圧濃縮し、再度エタノール６３９ｍＬを加え減圧濃縮した。残留物にエタノール６３９ｍＬを加え加熱し、内温６５〜７５℃で精製水６３．９ｍＬを加え、溶解した。冷却し、内温３５〜４５℃で３０分撹拌後、酢酸エチル６３９ｍＬを加え、内温３５〜４５℃で３０分撹拌した。冷却し、内温２０℃以下で３０分撹拌した。析出固体をろ取し、酢酸エチル−エタノール混液（１：１）６３９ｍＬで洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、白色粉末の粗結晶を１３７ｇ（９１％）を得た。【０１７３】
得られた粗結晶１３７ｇをエタノール４１０ｍＬに加え、加熱し、精製水４８ｍＬを加え溶解（内温７８℃）した。冷却し、内温３５〜４５℃で３０分撹拌後、酢酸エチル４１０ｍＬを加え、内温３５〜４５℃で３０分撹拌した。冷却し、内温１０℃以下で３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−エタノール混液（１：１）４１０ｍＬで洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、白色粉末の標記化合物１３０ｇ（８７％）を得た。【０１７４】
ｍｐ（熱板法）；２０６−２０８℃（ｄｅｃｏｍｐ．）  
［α］Ｄ２２−１９．７（ｃ  ０．３，Ｈ２Ｏ）．
ＣＩ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋ 
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ２：Ｃ，４１．５７；Ｈ，７．４１；Ｎ，１２．１２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４１．４３；Ｈ，７．４５；Ｎ，１２．０８．【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．６９−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９２−１．０５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．７Ｈｚ），３．４３−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．５Ｈｚ），５．４０−５．５７（１Ｈ，ｍ），９．８６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０１７６】
ＧＣ相対純度：９６．１％（ＲＴ：９．９１ｍｉｎ）、カラム：ＨＰ−１  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｓｉｌｏｘａｎｅ，０．５３ｍｍ×３０ｍ、フロント注入口温度：２１０℃、スプリット比：１０：１、オーブン初期温度：１００℃、昇温速度：１０℃／ｍｉｎ、最終温度：２４０℃、最終時間：６ｍｉｎ、フロント検出器温度：２５０℃、水素流量：４０．０ｍＬ／ｍｉｎ、エアー流量：４００．０ｍＬ／ｍｉｎ、メークアップ流量：２５．０ｍＬ／ｍｉｎ。【０１７７】
（実施例３９）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン二塩酸塩【０１７８】
【化１６】
2011083858.tif 000029
【０１７９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩１．３２ｇ（４．００ｍｍｏｌ）のエタノール９．２ｍＬ懸濁溶液に塩酸２ｍＬと１０％パラジウム炭素担体（５０％水分含有）１３２ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をろ別し、エタノール９．２ｍＬで洗浄した後、ろ液と洗液を合わせ、室温で撹拌して結晶を晶析させた。結晶晶析後、酢酸エチル１８．４ｍＬを滴下し、室温で５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール４．６  ｍＬで洗浄した後、６０℃で減圧乾燥し、目的の標記化合物を７６４ｍｇ（８３％）得た。【０１８０】
ｍｐ（熱板法）；２０４−２０６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．６９−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９２−１．０７（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．８Ｈｚ），３．４３−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．５Ｈｚ），５．３７−５．６１（１Ｈ，ｍ），９．８０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０１８１】
（実施例４０）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩  【０１８２】
【化１７】
2011083858.tif 000030
【０１８３】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩４０．０ｇ（１２２ｍｍｏｌ）を氷水１２０ｍＬに溶解し、食塩２０．０ｇを加えた後、氷水冷下、水酸化ナトリウム溶液（水酸化ナトリウム７．３４ｇを精製水８０ｍＬに溶解した全量を用いた）を加え撹拌した。【０１８４】
混合物を酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、有機層を１０％食塩水２００ｍＬ、飽和食塩水２００ｍＬで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム３０．０ｇを加え、１．５時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムろ別し、固体を酢酸エチル０．４９Ｌで洗浄した後、ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮して（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として３６．８ｇ得た。【０１８５】
この油状物をアセトニトリル８０．０ｍＬに溶解し、減圧濃縮した後、脱水アセトニトリル１２０ｍＬに溶解した。混合物を冷却し、内温−２７〜−４℃でビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）  ８７  ｍＬ（４９２ｍｍｏｌ）を滴下し、内温−１５〜−５℃で１時間撹拌した後、徐々に昇温し、内温２０〜２５℃で２日間撹拌した。氷水１．０Ｌに反応液を加え、内温１８℃以下で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液４２３ｇを加え、ｐＨ９．５に調整した。【０１８６】
混合物を酢酸エチル１．０Ｌで抽出し、飽和食塩水５００ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム１００ｇ及び活性炭１０．０ｇを加え、室温で２時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル１２０ｍＬで洗浄した後、ろ液と洗液を合一して、減圧濃縮した。得られた残留物（４７．９ｇ）をトルエンに溶解し、トルエンで充填したシリカゲルカラム（富士シリシア製、ＮＨ）２８０ｇにチャージし、トルエンで留出して目的物を含む分画を集め、減圧濃縮した。【０１８７】
残留物（２５．６ｇ）を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、５％塩化水素／メタノール溶液８９ｍＬ及びジイソプロピルエーテル３２０ｍＬを加え、室温で撹拌した。結晶晶析後、室温で０．５時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル４８０ｍＬを加え室温で０．５時間撹拌した後、内温１〜１０℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル（３：１）混液１６０ｍＬで洗浄した。６０℃で送風乾燥し、粗精製の標記化合物２１．４ｇを得た。【０１８８】
粗精製品２１．４ｇにエタノール２１４ｍＬを加え、加熱溶解した。混合物にジイソプロピルエーテル３２０ｍＬを投入し、晶析後、内温５０℃付近で０．２５時間撹拌した。混合物にジイソプロピルエーテル１０７ｍＬを加え、内温５０℃付近で０．５時間撹拌した後、冷却し、内温２〜１０℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル（９：１）混液８５ｍＬで洗浄した。湿潤晶を５０℃で送風乾燥し、微赤黄色粉末の標記化合物を１７．７ｇ（５０％）を得た。【０１８９】
ｍｐ（熱板法）；１６１−１６３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋ 【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．６５−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．８４−１．０２（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．５Ｈｚ），３．５０−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１９．１Ｈｚ），５．０５−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．８），７．２８−７．４２（５Ｈ，ｍ），９．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０１９１】
ＨＰＬＣ相対純度：９８．７％（ＲＴ：１６．２ｍｉｎ）測定波長：２１０ｎｍ、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜１０分；Ａ液：Ｂ液＝８５：１５、１０〜４０分；Ａ液：Ｂ液＝８５：１５から１０：９０にリニアグラジェント、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ【０１９２】
（実施例４１）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン二塩酸塩【０１９３】
【化１８】
2011083858.tif 000031
【０１９４】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル１３．０ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）を精製水３２．５ｍＬと３５％塩酸３２．５ｍＬの混液に加え、内温７５〜８５℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル６５ｍＬで洗浄し、活性炭０．６５ｇを加え、室温で０．５時間撹拌した。活性炭をろ別し、精製水５２ｍＬで洗浄した。ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮した。【０１９５】
残留物にエタノール３９ｍＬを加え減圧濃縮し、再度エタノール３９ｍＬを加え減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル３９ｍＬ及びエタノール２６ｍＬを滴下し、内温５５℃で０．５時間撹拌した。冷却し、内温２０℃以下で１．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混液（２：１）３９ｍＬで洗浄した。湿潤晶を５０℃で送風乾燥し、微褐色プリズムの粗結晶８．４０ｇを得た。【０１９６】
得られた粗結晶８．４０ｇにエタノール４２ｍＬに加え加熱し、内温７０℃付近で精製水４．２ｍＬを加え溶解した。冷却し、結晶晶析後（内温４３℃で晶析開始）、晶析付近の温度で１０分間撹拌し、その後内温３８〜４５℃で３０分撹拌後、酢酸エチル４２ｍＬを加え、内温４５〜５０℃で０．５時間撹拌した。冷却し、内温２０℃以下で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−エタノール混液（１：１）２６ｍＬで洗浄した。湿潤晶を５０℃で送風乾燥し、微褐色プリズムの標記化合物を７．８５ｇ（８６％）を得た。【０１９７】
ｍｐ（熱板法）；２０６−２０７℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
［α］Ｄ２３＋２１．７（ｃ  ０．３，Ｈ２Ｏ）．【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．６８−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９２−１．０６（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．７Ｈｚ），３．４２−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１１．４Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９，５３．６Ｈｚ），９．８１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０１９９】
ＧＣ相対純度：９６．４％（ＲＴ：１０．０９  ｍｉｎ）、カラム：ＨＰ−１  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｓｉｌｏｘａｎｅ，０．５３ｍｍ×３０ｍ、フロント注入口温度：２１０℃、スプリット比：１０：１、オーブン初期温度：１００℃、昇温速度：１０℃／ｍｉｎ、最終温度：２４０℃、最終時間：６ｍｉｎ、フロント検出器温度：２５０℃、水素流量：４０．０ｍＬ／ｍｉｎ、エアー流量：４００．０ｍＬ／ｍｉｎ、メークアップ流量：２５．０ｍＬ／ｍｉｎ。【０２００】
本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０１０年１月８日付けで出願された日本特許出願（特願２０１０−００２６６５号）に基づいており、その全体が引用により援用される。
【産業上の利用可能性】
【０２０１】
本発明は、医薬品の製造中間体となりうる（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンもしくはその鏡像異性体、またはそれらの塩を安価で工業的に有利に製造する方法である。本発明により、安全で強力な抗菌作用を示し、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対しても有効な７−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体を工業的に有利に製造することができ、有用である。
【国際調査報告】
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