(57)【要約】  グラム陽性菌、グラム陰性菌及び耐性菌に対して強い抗菌活性を有する薬剤を提供すること。式［Ｉ］2011148962.tif 000145（式中、Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合は、単結合、又は二重結合を示し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６は、窒素原子又は式ＣＨなどを示し、Ｘ１は、オキソ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示し、Ｘ２は結合手又は式ＣＨを示し、Ｙ１は、式群（ＩＩ）から選ばれるスピロ環基などを示し、Ｘ３は、Ｃ１−４アルキレン基、式ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍ、式ＳＯｎ、又は結合手を示し、Ｒ７は、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、又は二環複素環基などを示す。）で表される化合物又はその塩は、抗菌剤として有用である。
2011148962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
2011148962.tif 000141
（式中、
Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合は、単結合、又は二重結合を示し、
Ｚ１は、窒素原子又は式ＣＲ１を示し、Ｚ２は、窒素原子又は式ＣＲ２を示し、Ｚ３は、窒素原子又は式ＣＲ３を示し、Ｚ４は、窒素原子又は式ＣＲ４を示し、Ｚ５は、窒素原子又は式ＣＲ５を示し、Ｚ６は、窒素原子又は式ＣＲ６を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ８Ｒ９、式−ＣＯ２Ｒ８、又は式−ＣＯＮＲ８Ｒ９を示し、
Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘ１は、オキソ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示し、
Ｘ２は、Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合が単結合のとき結合手を示し、Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合が二重結合のとき式ＣＨを示し、
Ｙ１は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基、フェニル基、式−ＮＲ１３Ｒ１４、式−ＣＯ２Ｒ１３、及び式−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、以下の式群［ＩＩ］から選ばれるスピロ環基を示し、各スピロ環基中の窒素原子がＮ−オキシドであっても良く、
Ｒ１３、及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、
2011148962.tif 000142
Ｘ３は、Ｃ１−４アルキレン基、式ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍ、式ＳＯｎ、又は結合手を示し、
Ｒ１０は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、ｍ、及びｎは、同一又は異なって、０、１、又は２を示し、
Ｒ７は、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、又は二環複素環基を示し、
ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基は、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ１１Ｒ１２ 、式−ＣＯ２Ｒ１１、及び式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１、及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｙ１が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基、フェニル基、式−ＮＲ１３Ｒ１４、式−ＣＯ２Ｒ１３、及び式−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、以下の式群［ＩＩＩ］から選ばれるスピロ環基であり、各スピロ環基中の窒素原子がＮ−オキシドであっても良く、
Ｒ１３、及びＲ１４が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、
2011148962.tif 000143
Ｘ３が、Ｃ１−４アルキレン基、式ＮＲ１０、式ＳＯｎ、又は結合手であり、
Ｒ１０が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、ｎが０、１、又は２であり、
Ｒ７が、アリール基、単環複素環基、又は二環複素環基であり、
ここで、該アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基は、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ１１Ｒ１２ 、式−ＣＯ２Ｒ１１、及び式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１、及びＲ１２が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｚ１が式ＣＲ１であり、Ｚ４が式ＣＲ４であり、Ｚ６が式ＣＲ６である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６が全て水素原子である請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｚ２が窒素原子又は式ＣＨである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｚ３が窒素原子又は式ＣＨである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｚ５が式ＣＲ５である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルコキシ基、又はハロゲン原子である請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｘ１がオキソ基で置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｘ１がオキソ基で置換されたＣ１−２アルキレン基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｙ１が、式群（ＩＩＩ）から選ばれる無置換のスピロ環基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｙ１が、以下の式群［ＩＶ］から選ばれるスピロ環基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
2011148962.tif 000144
【請求項１３】
Ｘ３が結合手である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３に記載の化合物又はその塩を含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グラム陽性菌、グラム陰性菌及び耐性菌に対して強い抗菌活性を有する新規な化合物又はその塩及びそれらを含有する抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療現場において、感染症の治療のために種々の抗生物質や合成抗菌剤が使用されてきた。しかしながら、近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）及びペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）などの耐性菌が出現している。そのような耐性菌に感染した患者の治療が重要な課題となっている。加えて、複数の薬剤に対して耐性を獲得した多剤耐性菌が出現している。多剤耐性菌による感染症は、難治性の疾病として、世界的に大きな問題となっている。【０００３】
これらの耐性菌に有効な抗生物質の登場が強く望まれており、細菌由来の酵素をターゲットとした薬剤開発が行われている。例えば、細菌がDNA複製に必須な酵素として有するII型トポイソメラーゼであるtopoisomerase IV及びDNA gyraseの反応を阻害することにより、抗菌活性を示すことが見出されており（非特許文献１）、国際公開第９９／０７６８２号パンフレット（特許文献１）には、ＭＲＳＡに有効とするキノロン系化合物が開示されている。また、既存の薬剤とは異なる作用メカニズムを有する化合物も多数開示されている（例えば特許文献２−７）。さらに、構造に特徴的なスピロ環骨格を有する化合物も開示されている（特許文献８）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９９／０７６８２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／００２４９０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／００２９９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／１３４３７８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／１３７４８５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／１３８９７４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００８／００９７００号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０２６１７２号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】アンティミクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、第41巻、第2362〜2366頁、1997年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
グラム陽性菌、グラム陰性菌及び耐性菌に対して強い抗菌活性を有し、高い安全性を有する薬剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、式［Ｉ］【０００８】
2011148962.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合は、単結合、又は二重結合を示し、
Ｚ１は、窒素原子又は式ＣＲ１を示し、Ｚ２は、窒素原子又は式ＣＲ２を示し、Ｚ３は、窒素原子又は式ＣＲ３を示し、Ｚ４は、窒素原子又は式ＣＲ４を示し、Ｚ５は、窒素原子又は式ＣＲ５を示し、Ｚ６は、窒素原子又は式ＣＲ６を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ８Ｒ９、式−ＣＯ２Ｒ８、又は式−ＣＯＮＲ８Ｒ９を示し、
Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘ１は、オキソ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を示し、
Ｘ２は、Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合が単結合のとき結合手を示し、Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合が二重結合のとき式ＣＨを示し、
Ｙ１は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基、フェニル基、式−ＮＲ１３Ｒ１４、式−ＣＯ２Ｒ１３、及び式−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、以下の式群［ＩＩ］から選ばれるスピロ環基を示し、各スピロ環基中の窒素原子がＮ−オキシドであっても良く、
Ｒ１３、及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、【００１０】
2011148962.tif 000004
【００１１】
Ｘ３は、Ｃ１−４アルキレン基、式ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍ、式ＳＯｎ、又は結合手を示し、
Ｒ１０は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、ｍ、及びｎは、同一又は異なって、０、１、又は２を示し、
Ｒ７は、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、又は二環複素環基を示し、
ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基は、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ１１Ｒ１２ 、式−ＣＯ２Ｒ１１、及び式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１、及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩が、強い抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１２】
式［Ｉ］の化合物又はその塩は、グラム陽性菌、グラム陰性菌及び耐性菌に対して強い抗菌活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明において、Ｃｘ−ｙとは炭素数がｘからｙであることを意味する。
【００１４】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、炭素数が１から６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。
【００１５】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００１６】
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数が１から６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを挙げることができる。
【００１７】
Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基とは、上記Ｃ１−６アルキル基の任意の１つの水素原子がヒドロキシ基で置換された基を意味し、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどを挙げることができる。
【００１８】
Ｃ１−６ハロアルキル基とは、上記Ｃ１−６アルキル基の任意の水素原子がハロゲン原子で置換された基を意味し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどを挙げることができる。ハロゲン原子の置換数は１〜３が好ましい。
【００１９】
Ｃ１−６ハロアルコキシ基とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基の任意の水素原子がハロゲン原子で置換された基を意味し、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどを挙げることができる。ハロゲン原子の置換数は１〜３が好ましい。
【００２０】
Ｃ３−６シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００２１】
Ｃ３−６シクロアルケニル基とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、又はシクロヘキセニルである。
【００２２】
Ｃ２−７アルカノイル基とは、炭素数が２から７の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどを挙げることができる。
【００２３】
Ｃ１−４アルキレン基とは、炭素数が１から４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどを挙げることができる。
【００２４】
単環複素環基とは、例えばフリル、チエニル、２−ピロリル、イミダゾリル、３−ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピロリジニル、ピペラジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、２−チオモルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどを挙げることができる。単環複素環基は、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれた１から３個のヘテロ原子を含み、５又は６員であることが好ましい。
【００２５】
二環複素環基とは、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、クマリニル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル、１，３−ベンゾジオキサニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾモルホロニル、２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｃ）ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イル、（１，３）ジオキソロ（４，５−ｃ）ピリジン−６−イル、６−オキシド−２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル、７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル、１，４−ベンゾジチアニル、チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル、７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−４−イルなどを挙げることができる。
【００２６】
アリール基とは、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを挙げることができる。
【００２７】
式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常、知られているアミノ基などの塩基性基又はフェノール性ヒドロキシル基若しくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
【００２８】
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸及び硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
【００２９】
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
【００３０】
さらに、上記、塩の中で式［Ｉ］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００３１】
また、本発明化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物を形成することがあり、それらも本発明に包含される。
【００３２】
本発明の式［Ｉ］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
【００３３】
Ｚ１が式ＣＲ１である化合物が好ましく、式ＣＨである化合物がより好ましい。
Ｚ２が窒素原子又は式ＣＨである化合物が好ましい。
Ｚ３が窒素原子又は式ＣＨである化合物が好ましい。
Ｚ４が式ＣＲ４である化合物が好ましく、式ＣＨである化合物がより好ましい。
Ｚ５が式ＣＲ５である化合物が好ましく、Ｒ５がＣ１−６アルコキシ基、又はハロゲン原子である化合物がより好ましい。
Ｚ６が式ＣＲ６である化合物が好ましく、式ＣＨである化合物がより好ましい。
Ｘ１がオキソ基で置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基である化合物が好ましく、オキソ基で置換されたＣ１−２アルキレン基であることがより好ましい。
Ｘ２が結合手である（Ｘ２とＹ１を結ぶ点線を含む結合は単結合）化合物が好ましい。
Ｙ１が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基、フェニル基、式−ＮＲ１３Ｒ１４、式−ＣＯ２Ｒ１３、及び式−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、以下の式群［ＩＩＩ］から選ばれるスピロ環基である化合物が好ましく、無置換の式群［ＩＩＩ］から選ばれるスピロ環基である化合物がより好ましく、
【００３４】
2011148962.tif 000005
以下の式群［ＩＶ］から選ばれるスピロ環基である化合物がよりさらに好ましい。
【００３５】
2011148962.tif 000006
【００３６】
Ｘ３がＣ１−４アルキレン基、式ＮＲ１０、式ＳＯｎ、又は結合手である化合物が好ましく、結合手である化合物がより好ましい。
Ｒ７がアリール基、単環複素環基、又は二環複素環基であって、該アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基が、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基、単環複素環基、式−ＮＲ１１Ｒ１２ 、式−ＣＯ２Ｒ１１、及び式−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい化合物が好ましく、ハロゲン原子、及びＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいアリール基、又は二環複素環基である化合物が好ましい。
【００３７】
本発明の式［Ｉ］の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体及び希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤又は注射剤などの形態で、経口又は非経口で投与することができる。また投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（例えば、注射、点滴及び直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００３８】
本発明の式［Ｉ］の化合物は、多剤耐性の黄色ブドウ球菌、多剤耐性の肺炎球菌、バンコマイシン耐性の腸球菌などの耐性菌を含むグラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌又は非定型抗酸菌などに対し、優れた抗菌力を示す。
【００３９】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。本発明の式［Ｉ］の化合物は、以下に示す方法によって製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
［製造法１］
2011148962.tif 000007
【００４１】
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ３、及びＲ７は、前記と同義である。Ｘ１ａは、Ｃ１−３アルキレン基を示し、Ｙ１ｂは、スピロ環内に窒素原子を有し、該窒素原子が隣接する水素原子に結合するスピロ環基を示す。式［１ａ］の化合物は、国際公開第０６／１３７４８５号パンフレット、及び国際公開第０７／１３８９７４号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で製造することができる。
【００４２】
式［１］の本発明化合物は、還元剤の存在下、式［１ａ］の化合物と式［１ｂ］の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、国際公開第０６／４６５５２号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式［１ｂ］の化合物及び還元剤の使用量は、式［１ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
【００４３】
［製造法２］
2011148962.tif 000008
【００４４】
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ１、Ｘ３、Ｙ１ｂ、及びＲ７は、前記と同義である。Ｌ１は、脱離基を示し、Ｌ１の例として、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。式［２ａ］の化合物は、国際公開第０６／１３７４８５号パンフレット、及び国際公開第０７／１３８９７４号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で製造することができる。
【００４５】
式［２］の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、式［２ａ］の化合物と式［１ｂ］を反応させることで製造することができる。この反応は、米国特許第６６０３００５号明細書等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式［１ｂ］の化合物及び所望により使用される塩基の使用量は、式［２ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
【００４６】
［製造法３］
2011148962.tif 000009
【００４７】
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ１ａ、Ｘ３、Ｙ１ｂ、及びＲ７は、前記と同義である。
【００４８】
式［３］の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて式［３ａ］の化合物と式［１ｂ］の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、国際公開第０３／０１０１３８号パンフレット、国際公開第０３／０８７０９８号パンフレット及び泉屋ら、ペプチド合成の基礎と実験、第８９−１４２頁、１９８５年、丸善等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、所望により使用される塩基、式［１ｂ］の化合物、及び縮合剤の使用量は、式［３ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
【００４９】
［製造法４］
2011148962.tif 000010
【００５０】
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ１−Ｘ３、Ｙ１、Ｒ７、及びＬ１は、前記と同義である。式［４ａ］の化合物は、国際公開第０６／１３７４８５号パンフレット、及び国際公開第０７／１３８９７４号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で製造することができる。
【００５１】
式［Ｉ］の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、式［４ａ］の化合物と式［４ｂ］の化合物を反応させることで製造することができる。この反応において、所望により使用される塩基及び式［４ｂ］の化合物の使用量は、式［４ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
【００５２】
［製造法５］
2011148962.tif 000011
【００５３】
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７、及びＬ１は、前記と同義である。Ｙ１ａは、スピロ環内に窒素原子を有し、該窒素原子が隣接する水素原子に結合するスピロ環基を示し、Ｘ３ｂは、Ｃ１−４アルキレン基を示す。
【００５４】
式［５］の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、式［５ａ］の化合物と式［５ｂ］の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、米国特許第６６０３００５号明細書等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式［５ｂ］の化合物及び所望により使用される塩基の使用量は、式［５ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
【００５５】
［製造法６］
2011148962.tif 000012
【００５６】
式中、Ｚ１−Ｚ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７、及びＹ１ａは、前記と同義である。Ｘ３ｃは、Ｃ１−３アルキレン基を示す。
【００５７】
式［６］の本発明化合物は、還元剤の存在下、式［５ａ］の化合物と式［６ｂ］の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、国際公開第０６／４６５５２号パンフレットなどに記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式［６ｂ］の化合物及び還元剤の使用量は、式［５ａ］の化合物に対して１−２０倍モルであればよい。
【００５８】
特段の記載がない場合、各製造法の反応で塩基を用いる場合の塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピロリジン及びＮ−メチルモルホリンなどが挙げられる。
【００５９】
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩化物塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びヘキサフルオロリン酸＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム等が挙げられる。
【００６０】
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化錯化合物、ボラン類、ナトリウム並びにナトリウムアマルガム等が挙げられる。また、銅又は白金を陰極に用いた電解還元；ラネーニッケル、酸化白金又はパラジウム黒を用いる接触還元並びに「亜鉛−酸」を用いる還元などを用いることもできる。
【００６１】
溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール及び２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム及びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル及びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及び１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類並びに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
【００６２】
また反応は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下又は加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
【００６３】
製造法１−６において、イミノ、アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシ基が存在する場合、それらを適宜保護してもよく、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。
【００６４】
製造法１−６において、カルボニル基を有する化合物を反応に用いる場合、カルボニル基を有する化合物の代わりにカルボニル基が保護された化合物を使用することができる。
【実施例】
【００６５】
つぎに、本発明を参考例及び実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、容量比である。各参考例、実施例において各略号は、以下の意味を有する。ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド【００６６】
参考例１
2011148962.tif 000013
【００６７】
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド500mgをメタノール5mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム164mgを加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、無色固体状の７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン282mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 4.06 (2 H, t, J=5.3 Hz), 4.43 (2 H, t, J=5.3 Hz), 6.90 (1 H, d, J=9.2Hz), 7.60 (1 H, dd, J=9.9, 2.1 Hz), 7.94 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.1 Hz)【００６８】
参考例２
2011148962.tif 000014
【００６９】
７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン100mgをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、氷冷下塩化チオニル0.1mLを加えた。氷冷下１．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒留去して、黄色固体状の１−（２−クロロエチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン100mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 3.85 - 3.94 (2 H, m), 4.59 (2 H, t, J=6.6 Hz), 6.86 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.95 - 8.02 (1 H, m), 8.17 - 8.26 (1 H, m), 8.55 - 8.61 (1 H, m)【００７０】
参考例３
2011148962.tif 000015
【００７１】
７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン528mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、６０％水素化ナトリウム210mgを加え、８０℃にて４０分撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル0.56mLを加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水20mLとクロロホルム100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０Ｎ、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製し、（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル640mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ ppm 1.48 (9 H, s), 4.91 (2 H, s), 6.90 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.93 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.2 Hz)【００７２】
参考例４
2011148962.tif 000016
【００７３】
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル624mgを１，４−ジオキサン5mLに溶解し、4 mol/L塩酸の１，４−ジオキサン溶液10mLを加え、室温にて３０分、さらに６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、析出物を濾取し、減圧乾燥して、（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩を865mg得た。
1H NMR (METHANOL-d4)δ 5.09 (2 H, s), 6.91 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.82 (1 H, dd, J=10.5, 1.4 Hz), 8.03 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.51 (1 H, dd, J=2.3, 1.4 Hz)【００７４】
参考例５
2011148962.tif 000017
【００７５】
７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン5.00gを用いて参考例３と同様の操作により、黄色固体状の（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル2.26gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.46 (9 H, s) , 3.94 (3 H, s), 4.95 (2 H, s), 6.78 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.8 Hz)【００７６】
参考例６
2011148962.tif 000018
【００７７】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル1.35gを用いて参考例４と同様の操作により、淡黄色固体状の（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩1.28gを得た。
1H NMR (METHANOL-d4)δ 4.06 (3 H, s), 5.17 (2 H, s), 6.92 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.66 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.00 - 8.04 (1 H, m), 8.46 (1 H, d, J=2.3 Hz)【００７８】
参考例７
2011148962.tif 000019
【００７９】
７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン 290mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、６０％水素化ナトリウム213mgを加え、室温にて３０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル0.38mLを加え、９０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物に水20mLと酢酸エチル100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル］で精製し、（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル322mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.24 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.06 (2 H, s), 6.55 (1 H, d, J=1.8 Hz), 6.57 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.65 (1 H, d, J=9.2 Hz)【００８０】
参考例８
2011148962.tif 000020
【００８１】
１Ｈ−（１，７）−ナフチリジン−２−オン 262mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、６０％水素化ナトリウム213mgを加え、室温にて３０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル0.40mLを加え、９０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物に水20mLと酢酸エチル100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル］で精製し、（２−オキソ−２Ｈ−（１，７）−ナフチリジン−１−イル）酢酸エチル112mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.30 (3 H, t, J=7.1 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.13 (2 H, s), 6.93 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.48 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.59 (1 H, s)【００８２】
参考例９
2011148962.tif 000021
【００８３】
７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン300mg及び３−ブロモプロピオン酸エチル463mgを用いて、参考例７と同様の操作により、無色油状の３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）プロピオン酸エチル207mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.18 - 1.29 (3 H, m), 2.77 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J=7.3 Hz), 4.53 (2 H, t, J=7.5 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.29 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.86 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.26 - 8.31 (1 H, m)【００８４】
参考例１０
2011148962.tif 000022
【００８５】
７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン850mg及びブロモ酢酸エチル1.06mLを用いて、参考例７と同様の操作により、黄色固体状の（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）酢酸エチル288mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.28 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.98 (2 H, s), 6.52 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.92 - 6.95 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.18 (1 H, s)【００８６】
参考例１１
2011148962.tif 000023
【００８７】
２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミン1.00gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム346mg及びブロモアセトニトリル1.32mLを加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水30mL、酢酸エチル200mL及びトルエン40mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製し、（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）アセトニトリル789mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 3.67 (1 H, br. s.), 4.03 (2 H, s), 4.18 - 4.22 (2 H, m), 4.23 - 4.27 (2 H, m), 6.25 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 6.28 (1 H, d, J=2.8 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.7 Hz)【００８８】
参考例１２
2011148962.tif 000024
【００８９】
ジイソプロピルエチルアミン172μLのテトラヒドロフラン5.0mL溶液に氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（2.77mol/L ｎ−ヘキサン溶液）463μLを滴下し、１０分撹拌した。−７８℃まで冷却し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸エチル300mgを加え、１時間撹拌した。（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）アセトニトリル222mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を加え、室温に戻して１８時間撹拌した。反応混合物に水10mL及び酢酸エチル50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝２：３］で精製して、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナン−７−カルボキシラート65mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.47 (9 H, s), 1.74 - 1.83 (2 H, m), 1.96 - 2.03 (2 H, m), 3.37 - 3.44 (4 H, m), 3.73 - 3.80 (2 H, m), 4.21 - 4.26 (4 H, m), 6.80 - 6.83 (1 H, m), 6.85 - 6.89 (2 H, m)【００９０】
参考例１３
2011148962.tif 000025
【００９１】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナン−７−カルボキシラート65mgをクロロホルム1.0mLに溶解し、2 mol/L塩酸の２−プロパノール溶液3.0mLを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去して、淡黄色固体状の２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナン−１−オンの塩酸塩45mgを得た。
1H NMR (DEUTERIUM OXIDE)δ 2.13 - 2.27 (4 H, m), 3.28 (2 H, br. s.), 3.44 - 3.52 (2 H, m), 3.71 - 3.75 (2 H, m), 4.28 - 4.36 (4 H, m), 6.90 - 6.94 (1 H, m), 6.95 - 7.00 (2 H, m)【００９２】
参考例１４
2011148962.tif 000026
【００９３】
６−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン341mg、ｔｅｒｔ−ブチル＝１−オキソ−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナン−６−カルボキシラート300mg、ヨウ化銅25mg、リン酸カリウム・ｎ水和物660mg及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン41.1μLをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLに懸濁し、１１０℃にて１５．５時間撹拌した。反応混合物に水30mL及び酢酸エチル100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製して、無色泡状のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナン−６−カルボキシラート442mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.42 - 1.56 (10 H, m), 1.74 - 1.83 (1 H, m), 1.89 - 2.01 (2 H, m), 2.86 (1 H, br. s.), 3.23 (1 H, br. s.), 3.33 (1 H, d, J=5.0 Hz), 3.51 (1 H, br. s.), 3.84 - 4.19 (2 H, m), 4.21 - 4.27 (4 H, m), 6.80 - 6.90 (3 H, m)【００９４】
参考例１５
2011148962.tif 000027
【００９５】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナン−６−カルボキシラート440mgをクロロホルム3mLに溶解し、2 mol/L塩酸の２−プロパノール溶液5mLを加え、室温にて１４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝４：１］で精製して、淡黄色油状の２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナン−１−オン240mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.52 - 1.60 (1 H, m), 1.79 - 1.90 (2 H, m), 1.98 - 2.05 (1 H, m), 2.77 - 2.83 (1 H, m), 2.84 - 2.90 (1 H, m), 3.04 (1 H, d, J=12.4 Hz), 3.14 (1 H, d, J=12.8 Hz), 3.37 (1 H, d, J=5.5 Hz), 3.45 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.21 - 4.27 (4 H, m), 6.79 - 6.84 (1 H, m), 6.84 - 6.90 (2 H, m)【００９６】
参考例１６
2011148962.tif 000028
【００９７】
６−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン157mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート152mgを用いて、参考例１４と同様の操作により、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート279mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.46 (9 H, s), 1.62 - 1.68 (4 H, m), 2.50 (2 H, s), 3.27 - 3.35 (2 H, m), 3.54 - 3.62 (4 H, m), 4.22 - 4.28 (4 H, m), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.5 Hz)【００９８】
参考例１７
2011148962.tif 000029
【００９９】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート248mgを１，４−ジオキサン5mLに溶解し、4 mol/L塩酸の１，４−ジオキサン溶液5mLを加え、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mL及びクロロホルム20mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン142mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.66 (4 H, t, J=5.5 Hz), 2.49 (2 H, s), 2.81 - 2.92 (4 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.22 - 4.27 (4 H, m), 6.84 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１００】
参考例１８
2011148962.tif 000030
【０１０１】
６−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン293mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−９−カルボキシラート300mgを用いて、参考例１４と同様の操作により、黄色固体状のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−９−カルボキシラート143mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.43 - 1.54 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.88 (2 H, d, J=4.6 Hz), 1.95 (2 H, br. s.), 2.13 (2 H, ddd, J=13.6, 9.3, 4.1 Hz), 3.29 (2 H, ddd, J=13.3, 9.2, 3.7 Hz), 3.57 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.75 - 3.81 (2 H, m), 4.24 (4 H, s), 6.66 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 6.71 (1 H, d, J=2.8 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.3 Hz)【０１０２】
参考例１９
2011148962.tif 000031
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−９−カルボキシラート143mgを用いて参考例１４と同様の操作により、無色粉末状の２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−１−オンの塩酸塩112mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.63 - 1.69 (2 H, m), 1.84 - 1.88 (4 H, m), 2.14 (2 H, ddd, J=14.1, 9.5, 3.9 Hz), 3.04 (2 H, ddd, J=12.8, 9.4, 3.4 Hz), 3.23 (2 H, ddd, J=12.6, 6.6, 4.1 Hz), 3.48 - 3.53 (2 H, m), 4.23 (4 H, s), 6.64 - 6.68 (1 H, m), 6.74 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.83 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.47 (1 H, br. s.)【０１０４】
参考例２０
2011148962.tif 000032
【０１０５】
２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エタノール837mgをクロロホルム20mLに溶解し、トリエチルアミン1mLを加えて氷冷し、メタンスルホニルクロリド0.53mLを加えた。室温にて１．５時間撹拌後、水20mLを加えて有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、黄色油状の８−（２−クロロエチリデン）−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン1.26gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.66 - 1.77 (4 H, m), 2.25 - 2.42 (4 H, m), 3.95 - 4.00 (4 H, m), 4.10 (2 H, d, J=8.0 Hz), 5.47 (1 H, tt, J=8.0, 1.3 Hz)【０１０６】
参考例２１
2011148962.tif 000033
【０１０７】
７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン392mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLに懸濁し、６０％水素化ナトリウム116mgを加えて室温にて１．５時間撹拌した。２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル＝メタンスルホナート631mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液を加え、室温にて３日間撹拌した。反応混合物に水45mL、酢酸エチル50mL及びトルエン10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９：１］で精製して、淡黄色固体状の１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン108mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.36 - 1.43 (2 H, m), 1.48 - 1.56 (2 H, m), 1.57 - 1.67 (3 H, m), 1.79 (2 H, dd, J=14.4, 2.1 Hz), 1.85 - 1.90 (2 H, m), 3.93 - 3.98 (4 H, m), 4.20 - 4.24 (2 H, m), 6.86 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１０８】
参考例２２
2011148962.tif 000034
【０１０９】
７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン350mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド10mLに懸濁し、氷冷下６０％水素化ナトリウム102mgを加えて室温にて２時間撹拌した。８−（２−クロロエチリデン）−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン559mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液3mLを加えて室温にて３日間撹拌した。反応混合物に水45mL、酢酸エチル50mL及びトルエン10mLを加えて有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９：１］で精製して、淡黄色固体状の１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン202mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.67 - 1.73 (2 H, m), 1.79 - 1.84 (2 H, m), 2.27 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.54 - 2.59 (2 H, m), 3.95 - 4.02 (4 H, m), 4.88 (2 H, d, J=6.4 Hz), 5.14 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.88 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.85 - 7.90 (1 H, m), 8.41 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１１０】
参考例２３
2011148962.tif 000035
【０１１１】
７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン869mg及び２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル＝メタンスルホナート1.43gを用いて参考例２１と同様の操作により、淡黄色固体状の１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン961mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.75 (4 H, dt, J=19.4, 6.8 Hz), 2.21 - 2.32 (2 H, m), 2.52 - 2.62 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 3.96 - 4.01 (4 H, m), 4.92 (2 H, d, J=6.2 Hz), 5.11 - 5.22 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.02 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.81 - 7.88 (1 H, m), 8.27 (1 H, d, J=2.2 Hz)【０１１２】
参考例２４
2011148962.tif 000036
【０１１３】
１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン168mgをアセトン6mLに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）3mgを加え、室温にて２２時間、５０℃にて４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝９５：５］で精製して、白色固体状の７−フルオロ−１−（２−（４−オキソシクロヘキシル）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン95mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.50 - 1.59 (2 H, m), 1.71 - 1.76 (2 H, m), 1.89 - 1.97 (1 H, m), 2.19 - 2.25 (2 H, m), 2.35 - 2.46 (4 H, m), 4.27 - 4.30 (2 H, m), 6.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.89 - 7.91 (1 H, m), 8.44 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１１４】
参考例２５
2011148962.tif 000037
【０１１５】
１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン200mgを用いて、参考例２４と同様の操作により白色固体状の７−フルオロ−１−（２−（４−オキソシクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン95mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 2.41 - 2.46 (2 H, m), 2.50 - 2.54 (2 H, m), 2.56 (2 H, t, J=7.1 Hz), 2.82 (2 H, t, J=7.1 Hz), 4.92 (2 H, d, J=6.4 Hz), 5.36 (1 H, td, J=5.8, 1.1 Hz), 6.89 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=10.1, 1.8 Hz), 7.86 - 7.94 (1 H, m), 8.44 (1 H, d, J=1.8 Hz)【０１１６】
参考例２６
2011148962.tif 000038
【０１１７】
１−（２−（１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン950mgを用いて、参考例２４と同様の操作により黄白色固体状の７−メトキシ−１−（２−（４−オキソシクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン280mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 2.37 - 2.60 (6 H, m), 2.77 - 2.88 (2 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.94 (2 H, d, J=6.6 Hz), 5.33 - 5.44 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.03 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.86 (1 H, d, J=9.7), 8.30 (1 H, d, J=2.2 Hz)【０１１８】
参考例２７
2011148962.tif 000039
【０１１９】
７−フルオロ−１−（２−（４−オキソシクロヘキシル）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン94mgをジメチルスルホキシド2mLに溶解し、トリメチルスルホニウムヨージド93mg、６０％水素化ナトリウム18mgを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水20mL及びジエチルエーテル20mLを加えて有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、白色固体状の７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イル）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン73mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 0.82 - 0.91 (2 H, m), 1.19 - 1.36 (4 H, m), 1.40 (1 H, dt, J=13.2, 2.6 Hz), 1.55 - 1.63 (1 H, m), 1.65 - 1.71 (2 H, m), 1.85 - 1.95 (2 H, m), 2.02 - 2.07 (1 H, m), 4.25 (2 H, dt, J=12.2, 8.1 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.30 - 7.33 (1 H, m), 7.88 (1 H, dd, J=9.9, 1.6 Hz), 8.43 (1 H, t, J=2.3 Hz)【０１２０】
参考例２８
2011148962.tif 000040
【０１２１】
７−フルオロ−１−（２−（４−オキソシクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン70mgを用いて、参考例２７と同様の操作により、淡黄色固体状の７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン51mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.52 - 1.57 (1 H, m), 1.64 - 1.69 (1 H, m), 1.74 - 1.79 (1 H, m), 1.84 - 1.90 (1 H, m), 2.21 - 2.26 (1 H, m), 2.39 - 2.45 (1 H, m), 2.55 - 2.62 (1 H, m), 2.65 - 2.68 (1 H, m), 2.70 (1 H, d, J=5.0 Hz), 2.72 - 2.74 (1 H, m), 4.81 (1 H, dd, J=15.6, 6.0 Hz), 5.01 (1 H, dd, J=15.1, 6.9 Hz), 5.21 (1 H, t, J=6.4 Hz), 6.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=10.1, 1.8 Hz), 7.87 - 7.91 (1 H, m), 8.42 (1 H, d, J=1.8 Hz)【０１２２】
参考例２９
2011148962.tif 000041
【０１２３】
７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イル）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン70mg及び２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミン35mgを９０％エタノール2mLに溶解し、８５℃にて２３時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝７：３］で精製して１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン54mg（ジアステレオマーＡ：24mg、黄色固体状物質、ジアステレオマーＢ：30mg、黄色油状物質）を得た。
ジアステレオマーＡ
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.35 - 1.85 (11 H, m), 3.02 (2 H, s), 4.14 - 4.31 (6 H, m), 6.18 - 6.27 (2 H, m), 6.65 - 6.75 (1 H, m), 6.86 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=9.4, 2.2 Hz), 7.82 - 7.92 (1 H, m), 8.42 (1 H, d, J=2.2 Hz)
ジアステレオマーＢ
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.12 - 1.99 (11 H, m), 3.13 (2 H, s), 4.15 - 4.27 (6 H, m), 6.18 - 6.27 (2 H, m), 6.66 - 6.74 (1 H, m), 6.87 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=9.9, 2.0 Hz), 7.82 - 7.92 (1 H, m), 8.43 (1 H, d, J=2.0 Hz)【０１２４】
参考例３０
2011148962.tif 000042
【０１２５】
７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン50mg及び２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミン28mgを用いて参考例２９と同様の操作により、黄色油状の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン43mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.47 - 1.62 (2 H, m), 1.77 - 1.82 (1 H, m), 1.90 - 1.95 (1 H, m), 2.05 - 2.09 (1 H, m), 2.42 - 2.51 (2 H, m), 2.65 - 2.70 (1 H, m), 3.08 (2 H, d, J=2.8 Hz), 4.18 - 4.20 (2 H, m), 4.22 - 4.24 (2 H, m), 4.74 - 4.79 (1 H, m), 5.00 (1 H, dd, J=15.6, 6.4 Hz), 5.13 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.25 - 6.32 (2 H, m), 6.72 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１２６】
参考例３１
2011148962.tif 000043
【０１２７】
７−メトキシ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン110mg及び２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミン59mgを用いて参考例３０と同様の操作により、黄色油状の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン145mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.51 (1 H, td, J=12.7, 4.4 Hz), 1.59 (1 H, td, J=12.7, 4.4 Hz), 1.75 - 1.81 (1 H, m), 1.89 - 1.95 (1 H, m), 2.05 - 2.11 (1 H, m), 2.40 - 2.50 (2 H, m), 2.69 (1 H, dt, J=13.5, 4.0 Hz), 3.02 - 3.09 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.18 (2 H, td, J=3.7, 1.8 Hz), 4.22 (2 H, td, J=3.8, 2.1 Hz), 4.74 (1 H, dd, J=15.4, 6.6 Hz), 5.09 (1 H, dd, J=15.6, 6.0 Hz), 5.14 - 5.18 (1 H, m), 6.19 - 6.23 (1 H, m), 6.24 (1 H, s), 6.70 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.04 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.27 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１２８】
参考例３２
2011148962.tif 000044
【０１２９】
７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン61mg及び２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミン31mgを用いて参考例３１と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン3mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.37 (1 H, td, J=12.4, 4.6 Hz), 1.47 (1 H, td, J=12.5, 4.4 Hz), 1.74 - 1.81 (1 H, m), 1.89 - 1.96 (1 H, m), 2.04 (1 H, dt, J=13.4, 4.3 Hz), 2.44 - 2.55 (2 H, m), 2.59 - 2.66 (1 H, m), 3.29 - 3.33 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (2 H, m), 4.27 - 4.31 (2 H, m), 4.43 (1 H, br. s.), 4.73 (1 H, dd, J=15.1, 5.5 Hz), 5.02 - 5.12 (2 H, m), 5.99 (1 H, s), 6.88 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.41 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１３０】
参考例３３
2011148962.tif 000045
【０１３１】
７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン200mg及び６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ（１，４）オキサジン−３−オン120mgを用いて、参考例２９と同様の操作により、淡黄色泡状の６−（（４−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチリデン）−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミノ）−４Ｈ−ベンゾ（１，４）オキサジン−３−オン30mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.36 - 2.90 (8 H, m), 3.07 (2 H, s), 4.51 (2 H, s), 4.67 - 5.21 (3 H, m), 6.19 (1 H, s), 6.29 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.80 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=10.3, 2.4 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.80 (1 H, s)【０１３２】
参考例３４
2011148962.tif 000046
【０１３３】
７−フルオロ−１−（２−（１−オキサスピロ（２．５）オクタ−６−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン194mg及び３−フルオロ−４−メチルアニリン99mgを用いて、参考例２９と同様の操作により、淡黄色固体状の７−フルオロ−１−（２−（４−（（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン132mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.40 (1 H, td, J=12.4, 4.6 Hz), 1.47 (1 H, td, J=12.6, 4.1 Hz), 1.58 - 1.63 (1 H, m), 1.71 - 1.76 (1 H, m), 1.97 (1 H, dt, J=13.2, 4.2 Hz), 2.04 (3 H, s), 2.28 - 2.35 (2 H, m), 2.64 (1 H, dt, J=13.6, 4.2 Hz), 2.95 (2 H, d, J=6.0 Hz), 4.44 (1 H, s), 4.80 - 4.86 (1 H, m), 4.88 - 4.94 (1 H, m), 5.07 (1 H, t, J=6.6 Hz), 5.42 (1 H, t, J=5.7 Hz), 6.36 - 6.42 (2 H, m), 6.84 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.89 (1 H, t, J=8.9 Hz), 7.76 (1 H, dd, J=11.0, 2.3 Hz), 7.95 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.57 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１３４】
参考例３５
2011148962.tif 000047
【０１３５】
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩280mgをクロロホルム10mLに懸濁し、トリエチルアミン322μLを加えて溶解させた。室温にて１．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル＝３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−カルボキシラート320mgのクロロホルム溶液5mLを加え、さらに室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム515mgを加え、室温に戻して３．５時間撹拌した。反応液に水5mLを加え、反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル］で精製して、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝９−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−カルボキシラート468mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.38 - 1.48 (13 H, m), 1.49 - 1.55 (4 H, m), 2.54 (4 H, t, J=5.5 Hz), 2.61 - 2.68 (2 H, m), 3.33 - 3.39 (4 H, m), 4.32 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.86 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=10.5, 2.3 Hz), 7.86 - 7.90 (1 H, m), 8.42 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１３６】
参考例３６
2011148962.tif 000048
【０１３７】
ｔｅｒｔ−ブチル＝９−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−カルボキシラート438mgを用いて、参考例１３と同様の操作により、１−（２−（３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩318mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.50 - 1.58 (2 H, m), 1.69 (2 H, td, J=13.9, 3.9 Hz), 1.78 - 1.85 (2 H, m), 1.90 (2 H, d, J=15.6 Hz), 3.04 (2 H, d, J=6.9 Hz), 3.10 - 3.20 (2 H, m), 3.29 - 3.38 (2 H, m), 3.49 (2 H, d, J=11.9 Hz), 4.47 - 4.84 (2 H, m), 6.88 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.41 (1 H, dd, J=11.0, 1.8 Hz), 8.62 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.83 (2 H, br. s.)【０１３８】
参考例３７
2011148962.tif 000049
【０１３９】
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩100mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート93mgを用いて、参考例３５と同様の操作により、ｔｅｒｔ−ブチル＝７−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート105mgを得た。
1H NMR (METHANOL-d4)δ 1.45 (9 H, s), 1.75 - 1.96 (4 H, m), 2.56 - 2.87 (4 H, m), 3.18 - 3.23 (1 H, m), 3.27 (1 H, br. s.), 3.33 - 3.36 (4 H, m), 4.39 - 4.46 (2 H, m), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.97 (2 H, m), 8.49 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１４０】
参考例３８
2011148962.tif 000050
【０１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル＝７−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート105mgを用いて、参考例１３の操作と同様にして、無色固体状の１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オンの塩酸塩92mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.92 - 2.30 (4 H, m), 3.18 - 3.35 (6 H, m), 3.45 (2 H, br. s.), 3.68 - 3.86 (2 H, m), 4.52 - 4.63 (2 H, m), 6.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.00 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 - 8.38 (1 H, m), 8.62 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１４２】
参考例３９
2011148962.tif 000051
【０１４３】
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩200mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ−スピロ（イソキノリン−４，４’−ピペリジン）−２（３Ｈ）−カルボキシラート279mgをクロロホルム5mLに懸濁させ、トリエチルアミン0.29mLを加えて溶解させた。酢酸68μLを加え、５０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム368mgを加え、室温にて２１時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製して、淡黄色油状物を得た。これを２−プロパノール50mLに懸濁し、2 mol/L塩酸の２−プロパノール溶液10mLを加え、５０℃にて２１時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、白色固体状の１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ（イソキノリン−４，４’−ピペリジン）−１’−イル）エチル）−７−フルオロ−（１，５）−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩270mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 2.15 (2 H, d, J=14.7 Hz), 2.52 - 2.59 (2 H, m), 3.31 - 3.45 (4 H, m), 3.58 - 3.69 (4 H, m), 4.26 (2 H, t, J=4.1 Hz), 4.63 - 4.73 (2 H, m), 6.90 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.24 - 7.29 (1 H, m), 7.30 - 7.34 (1 H, m), 7.43 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.56 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.41 (1 H, dd, J=11.0, 1.8 Hz), 8.63 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.63 (1 H, br. s.)【０１４４】
参考例４０
2011148962.tif 000052
【０１４５】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド211mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−カルボキシラート279mgをクロロホルム10mL及びメタノール0.5mLに溶解し、室温にて１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム431mgを加えて２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加え、有機層を分取した。有機層を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝４：１］で精製して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−カルボキシラート290mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.46 (9 H, s), 1.55 - 1.64 (3 H, m), 1.64 - 1.74 (4 H, m), 2.49 (2 H, br. s.), 2.59 - 2.69 (3 H, m), 3.12 (1 H, s), 3.20 (1 H, s), 3.35 (1 H, t, J=7.1 Hz), 3.40 (1 H, t, J=6.9 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.37 (2 H, br. s.), 6.75 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.21 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.28 (1 H, d, J=1.8 Hz)【０１４６】
参考例４１
2011148962.tif 000053
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル＝８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−カルボキシラート290mgを１，４−ジオキサン5mLに溶解し、4 mol/L塩酸の１，４−ジオキサン溶液5mLを加えて、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、黄白色固体状の１−（２−（２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩400mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.78 - 1.97 (6 H, m), 2.99 (1 H, t, J=5.7 Hz), 3.08 - 3.15 (1 H, m), 3.18 (1 H, t, J=5.7 Hz), 3.20 - 3.35 (5 H, m), 3.58 - 3.63 (2 H, m), 4.07 (3 H, s), 4.69 - 4.73 (2 H, m), 6.71 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.72 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.94 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.33 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１４８】
参考例４２
2011148962.tif 000054
【０１４９】
７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン5.06gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mLに懸濁し、６０％水素化ナトリウム2.51gを加え、窒素雰囲気下８５℃にて２５分撹拌した。（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン20.6mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド溶液30mLを加え、８５℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水150mL、酢酸エチル70mL及びトルエン30mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、褐色油状の１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン4.08gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 0.10 (6 H, s), 0.94 (9 H, s), 1.91 - 1.98 (2 H, m), 3.79 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.31 - 4.38 (2 H, m), 6.76 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.28 (1 H, br. s.), 7.88 (1 H, br. s.), 8.30 (1 H, br. s.)【０１５０】
参考例４３
2011148962.tif 000055
【０１５１】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン3.989gをテトラヒドロフラン40mLに溶解し、1mol/Lのフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液22.9mLを加えて、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９：１］で精製して、白色固体状の１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン2.47gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.92 - 2.06 (2 H, m), 3.49 - 3.63 (3 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.38 - 4.48 (2 H, m), 6.80 (1 H, d, J=9.7 Hz), 7.19 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.33 (1 H, d, J=2.2 Hz)【０１５２】
参考例４４
2011148962.tif 000056
【０１５３】
１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン500mgをクロロホルム30mLに溶解し、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン1.21gを加えて、室温にて６．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９５：５］で精製して黄色油状の３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド562mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 2.98 (2 H, td, J=7.0, 0.9 Hz), 3.99 (3 H, s), 4.55 (2 H, t, J=6.8 Hz), 6.75 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.21 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.83 - 7.91 (1 H, m), 8.29 (1 H, d, J=2.2 Hz), 9.87 - 9.91 (1 H, m)【０１５４】
参考例４５
2011148962.tif 000057
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート75mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、６０％水素化ナトリウム14mgを加えた。さらに７−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン60mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド2mL−テトラヒドロフラン2mL溶液を加え、７０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水10mL、酢酸エチル10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、褐色油状の２−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート108mgを得た。これを酢酸エチル2mLに溶解し、4 mol/L塩酸の酢酸エチル溶液4mLを加えて、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、褐色固体状の２−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オンの塩酸塩129mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.71 - 1.79 (4 H, m), 2.38 (2 H, s), 2.96 - 3.07 (4 H, m), 3.29 (2 H, s), 4.56 - 4.62 (4 H, m), 4.63 (2 H, s), 7.33 (1 H, s), 8.56 (1 H, s)【０１５６】
参考例４６
2011148962.tif 000058
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル＝５’−オキソ−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−８−カルボキシラート177mg及び６−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン165mgを用いて、参考例１４と同様の操作により、ｔｅｒｔ−ブチル＝１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−５’−オキソ−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−８−カルボキシラート240mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.46 (9 H, s), 1.72 - 2.08 (8 H, m), 2.73 - 2.80 (2 H, m), 3.34 - 3.57 (2 H, m), 4.15 - 4.37 (6 H, m), 6.83 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.93 - 6.99 (1 H, m), 7.07 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１５８】
参考例４７
2011148962.tif 000059
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル＝１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−５’−オキソ−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−８−カルボキシラート240mgを用いて、参考例１５と同様の操作により、１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−５’−オン181mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.77 - 1.91 (8 H, m), 2.72 (2 H, s), 3.47 (2 H, s), 3.58 - 3.63 (2 H, m), 4.17 - 4.29 (4 H, m), 6.83 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１６０】
参考例４８
2011148962.tif 000060
【０１６１】
ベンジル＝１−オキサ−６−アザスピロ（２．５）オクタン−６−カルボキシラート488mg及び２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミン200mgを用いて、参考例２９と同様の操作により、無色油状のベンジル＝４−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート51mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.42 (2 H, br. s.), 1.65 (2 H, br. s.), 3.28 (4 H, br. s.), 3.88 - 4.02 (2 H, m), 4.17 - 4.19 (2 H, m), 4.27 - 4.30 (2 H, m), 4.43 - 4.51 (1 H, m), 5.13 (2 H, s), 5.99 (1 H, s), 7.29 - 7.38 (5 H, m), 7.61 (1 H, s)【０１６２】
参考例４９
2011148962.tif 000061
【０１６３】
ベンジル＝４−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート51mgをクロロホルム2mLに溶解し、トリエチルアミン0.05mL及び炭酸ビス(トリクロロメチル)38mgを加えて、窒素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3mL及びクロロホルム5mLを加えて、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液2mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、黄色固体状のベンジル＝３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート63mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.78 (2 H, br. s.), 1.97 (2 H, br. s.), 3.39 - 3.51 (2 H, m), 3.88 - 3.99 (4 H, m), 4.25 - 4.28 (2 H, m), 4.32 - 4.35 (2 H, m), 5.15 (2 H, s), 7.31 - 7.39 (5 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.86 (1 H, s)【０１６４】
参考例５０
2011148962.tif 000062
【０１６５】
ベンジル＝３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート63mgをエタノール3mLに溶解し、7.5%パラジウム炭素22mgを加え、水素雰囲気下４０℃で６時間撹拌した。不溶物を濾取し、濾液を減圧下溶媒留去して、白色固体状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン36mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 2.12 (2 H, d, J=13.8 Hz), 2.24 - 2.31 (2 H, m), 3.27 - 3.33 (2 H, m), 3.34 - 3.40 (2 H, m), 3.99 (2 H, s), 4.25 - 4.28 (2 H, m), 4.33 - 4.35 (2 H, m), 7.70 (1 H, s), 7.86 (1 H, s)【０１６６】
参考例５１
2011148962.tif 000063
【０１６７】
７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン5.06gを用いて、参考例４２と同様の操作により、淡黄色固体状の１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン1.23gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 0.11 (6 H, s), 0.96 (9 H, s), 1.87 - 1.99 (2 H, m), 3.70 - 3.77 (2 H, m), 4.27 - 4.36 (2 H, m), 6.86 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.68 - 7.76 (1 H, m), 7.85 - 7.92 (1 H, m), 8.40 - 8.42 (1 H, m)【０１６８】
参考例５２
2011148962.tif 000064
【０１６９】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン1.20gを用いて、参考例４３と同様の操作により、淡黄色固体状の１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン0.70gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.92 - 2.03 (2 H, m), 3.58 (2 H, br. s.), 4.40 (2 H, t, J=6.2 Hz), 6.92 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.51 (1 H, dd, J=9.9, 2.3 Hz), 7.95 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０１７０】
参考例５３
2011148962.tif 000065
【０１７１】
１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン142mgを用いて、参考例４４と同様の操作により、無色固体状の３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド158mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 2.95 - 3.00 (2 H, m), 4.51 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.90 - 7.93 (1 H, m), 8.45 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.88 (1 H, s)【０１７２】
参考例５４
2011148962.tif 000066
【０１７３】
３−メトキシ−５Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６−オン980mgをジメチルスルホキシド15mLに懸濁し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル0.86mL及びリン酸カリウム1.23gを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水100mLを加え酢酸エチル100mLで２回抽出した。有機層を飽和食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝１：１］で精製して淡黄色固体状のｔｅｒｔ−ブチル＝（２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５−イル）アセタート1.21gを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.49 (9 H, s), 4.02 (3 H, s), 5.08 (2 H, s), 6.80 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.89 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.12 (1 H, s)【０１７４】
参考例５５
2011148962.tif 000067
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５−イル）アセタート980mgを酢酸エチル5mLに溶解し、4mol/L塩酸の酢酸エチル溶液10mLを加え、室温にて２０時間撹拌した。不溶物を濾取し、酢酸エチル50mLで洗浄後、乾燥して無色固体状の（２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５−イル）酢酸の塩酸塩504mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 3.99 (3 H, s), 5.00 (2 H, s), 6.77 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.02 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.27 (1 H, s)【０１７６】
参考例５６
2011148962.tif 000068
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−オキサ−６−アザスピロ（２．５）オクタン−６−カルボキシラート210mg及び２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−アミン150mgを用いて、参考例２９と同様の操作により、褐色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート294mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.49 (9 H, s), 1.60 - 1.67 (2 H, m), 2.04 (2 H, s), 3.20 (2 H, d, J=5.0 Hz), 3.29 - 3.34 (2 H, m), 4.13 - 4.18 (2 H, m), 4.34 - 4.39 (2 H, m), 4.40 - 4.46 (1 H, m), 4.57 (1 H, s), 6.02 - 6.09 (1 H, m), 7.00 - 7.04 (1 H, m)【０１７８】
参考例５７
2011148962.tif 000069
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート289mgを用いて、参考例４９と同様の操作により、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート161mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.49 (9 H, s), 1.74 (2 H, d, J=1.4 Hz), 1.90 - 1.97 (2 H, m), 3.38 (2 H, br. s.), 3.73 - 3.82 (2 H, m), 3.94 (2 H, s), 4.21 - 4.25 (2 H, m), 4.41 - 4.44 (2 H, m), 7.23 - 7.26 (1 H, m), 7.76 (1 H, d, J=8.7 Hz)【０１８０】
参考例５８
2011148962.tif 000070
【０１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート153mgをクロロホルム2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを加えて室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製して、無色固体状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン134mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.80 (2 H, ddd, J=13.0, 9.1, 3.7 Hz), 1.91 - 1.98 (2 H, m), 2.84 - 2.91 (2 H, m), 3.03 - 3.14 (2 H, m), 3.90 - 3.97 (2 H, m), 4.17 - 4.26 (2 H, m), 4.37 - 4.46 (2 H, m), 7.20 - 7.28 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz)【０１８２】
参考例５９
2011148962.tif 000071
【０１８３】
２−ブロモ−５Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−６−オン200mg及び炭酸水素ナトリウム297mgをエタノール60mLとテトラヒドロフラン60mLの混合溶媒に懸濁し、１０％パラジウム炭素20mgを加えて水素雰囲気下６９時間撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、淡褐色固体状の５Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−６−オン（粗精製物）220mgを得た。これを用いて、参考例５４と同様の操作により、淡灰色固体状のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−５−イル）アセタート89mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.49 (9 H, s), 4.98 (2 H, s), 7.15 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.90 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.67 (1 H, s), 9.10 (1 H, s)【０１８４】
参考例６０
2011148962.tif 000072
【０１８５】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−５−イル）アセタート79mgを用いて、参考例５５と同様の操作により、淡褐色固体状の２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−５−イル）酢酸の塩酸塩51mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 5.07 (2 H, s), 7.18 (1 H, d, J=9.7 Hz), 8.02 (1 H, d, J=9.7 Hz), 9.09 (1 H, s), 9.19 (1 H, s)【０１８６】
参考例６１
2011148962.tif 000073
【０１８７】
ベンジル＝１−オキサ−６−アザスピロ（２．５）オクタン−６−カルボキシラート318mg及び３−フルオロ−４−メチルアニリン162mgを用いて、参考例２９と同様の操作により、淡褐色油状のベンジル＝４−（（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート301mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.49 - 1.76 (4 H, m), 2.13 (3 H, s), 3.07 (1 H, br. s), 3.24 (2 H, br. s), 3.80 - 4.03 (2 H, m), 5.06 - 5.17 (2 H, m), 6.31 - 6.38 (2 H, m), 6.86 - 6.99 (1 H, m), 7.28 - 7.40 (5 H, m)【０１８８】
参考例６２
2011148962.tif 000074
【０１８９】
ベンジル＝４−（（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート287mgを用いて、参考例４９と同様の操作により、淡褐色油状のベンジル＝３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート256mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.17 - 1.27 (4 H, m), 2.23 (3 H, s), 3.34 - 3.43 (2 H, m), 3.45 - 3.55 (2 H, m), 3.70 (2 H, s), 5.14 (2 H, s), 7.09 - 7.12 (1 H, m), 7.13 - 7.17 (1 H, m), 7.29 - 7.41 (6 H, m)【０１９０】
参考例６３
2011148962.tif 000075
【０１９１】
ベンジル＝３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート250mgを用いて、参考例５０と同様の操作により、無色固体状の３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン67mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 2.01 - 2.14 (4 H, m), 2.19 (3 H, s), 3.08 - 3.15 (2 H, m), 3.17 - 3.24 (2 H, m), 3.93 (2 H, s), 7.22 (1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz), 7.27 - 7.31 (1 H, m), 7.40 - 7.45 (1 H, m), 8.95 (1 H, br. s.)【０１９２】
参考例６４
2011148962.tif 000076
【０１９３】
６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン530mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝２−オキソ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート553mgを用いて、参考例１４と同様の操作により、褐色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート76mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.46 (9 H, s), 1.71 - 1.76 (2 H, m), 1.94 - 1.96 (2 H, m), 3.22 - 3.28 (4 H, m), 3.29 - 3.36 (2 H, m), 3.68 (2 H, s), 3.82 - 3.93 (2 H, m), 7.14 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 8.01 (1 H, s)【０１９４】
参考例６５
2011148962.tif 000077
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート33mgを用いて、参考例５８と同様の操作により、淡褐色固体状の３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン14mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.77 - 1.81 (2 H, m), 1.94 - 2.00 (2 H, m), 2.89 - 2.92 (2 H, m), 3.09 - 3.12 (2 H, m), 3.23 - 3.29 (4 H, m), 3.69 (2 H, s), 7.15 (1 H, s), 7.28 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz)【０１９６】
参考例６６
2011148962.tif 000078
【０１９７】
２−ヨードチエノ（３，２−ｂ）チオフェン463mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝２−オキソ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート228mgを用いて、参考例１４と同様の操作により、淡褐色固体状のｔｅｒｔ−ブチル＝２−オキソ−３−（チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート215mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.47 (9 H, s), 1.76 - 1.83 (2 H, m), 1.99 - 2.02 (2 H, m), 3.31 - 3.34 (2 H, m), 3.77 (2 H, s), 3.86 - 3.95 (2 H, m), 6.70 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.23 - 7.26 (1 H, m)【０１９８】
参考例６７
2011148962.tif 000079
【０１９９】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−オキソ−３−（チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−カルボキシラート210mgを用いて、参考例５８と同様の操作により、褐色油状の３−（チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン131mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.74 - 1.81 (2 H, m), 1.95 - 1.98 (2 H, m), 2.84 - 2.89 (2 H, m), 3.03 - 3.10 (2 H, m), 3.73 (2 H, s), 6.65 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.19 - 7.21 (1H, m)【０２００】
参考例６８
2011148962.tif 000080
【０２０１】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−アミノ−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−２−カルボキシラート119mg及び２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド89mgをクロロホルム5mLに溶解し、酢酸46μLを加えて室温にて３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム250mgを加えて、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水2mLを加え、溶媒を減圧留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム］で精製して淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝６−（（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−２−カルボキシラート150mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.41 (9 H, br. s.), 1.86 - 1.91 (2 H, m), 2.39 - 2.42 (2 H, m), 3.17 - 3.22 (1 H, m), 3.66 (2 H, s), 3.82 (2 H, s), 3.89 (2 H, s), 4.25 - 4.28 (2 H, m), 4.30 - 4.33 (2 H, m), 6.78 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)【０２０２】
参考例６９
2011148962.tif 000081
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−２−カルボキシラート130mgを用いて、参考例５８と同様の操作により、淡黄色油状のＮ−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−６−アミン88mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.80 - 1.85 (2 H, m), 2.42 - 2.45 (2 H, m), 3.15 - 3.17 (1 H, m), 3.52 (2 H, s), 3.61 (2 H, s), 3.66 (2 H, s), 4.25 - 4.28 (2 H, m), 4.29 - 4.33 (2 H, m), 6.79 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)【０２０４】
参考例７０
2011148962.tif 000082
【０２０５】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩122mg及びｔｅｒｔ−ブチル＝２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート123mgを用いて、参考例３５と同様の操作により、褐色泡状のｔｅｒｔ−ブチル＝７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート126mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.45 (9 H, s), 1.72 - 1.90 (4 H, m), 2.68 - 2.82 (4 H, m), 3.15 - 3.29 (2 H, m), 3.28 - 3.45 (4 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.35 (2 H, t, J=7.4 Hz), 6.74 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.15 - 7.16 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.27 (1 H, d, J=1.7 Hz)【０２０６】
参考例７１
2011148962.tif 000083
【０２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル＝７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−２−カルボキシラート105mgを用いて、参考例１３の操作と同様にして、褐色固体状の１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩125mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.84 - 2.17 (4 H, m), 3.16 - 3.27 (4 H, m), 3.37 - 3.43 (2 H, m), 3.67 - 3.74 (2 H, m), 3.77 - 3.83 (2 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.43 - 4.67 (2 H, m), 6.68 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.62 - 7.69 (1 H, m), 7.89 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０２０８】
実施例１、２
2011148962.tif 000084
【０２０９】
１−（２−クロロエチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン78mgをアセトニトリル1mLに溶解し、３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン91mg及びトリエチルアミン0.05mLを加えて、５０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン（実施例１）14mg及び１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−オキシド−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン（実施例２）3.9mgを得た。
実施例１
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.80 - 1.86 (2 H, m), 2.00 - 2.05 (2 H, m), 2.70 - 2.76 (6 H, m), 3.68 (2 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.34 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.88 - 7.91 (1 H, m), 8.43 (1 H, d, J=2.3 Hz)
実施例２
1H NMR (METHANOL-d3)δ 2.11 (2 H, d, J=13.8 Hz), 2.66 (2 H, td, J=13.9, 4.4 Hz), 3.26 - 3.37 (2 H, m), 3.44 - 3.49 (2 H, m), 3.68 (2 H, dd, J=8.5, 6.6 Hz), 3.72 - 3.80 (2 H, m), 3.92 (2 H, s), 4.20 - 4.26 (4 H, m), 6.84 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.14 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.02 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.25 (1 H, dd, J=10.5, 2.3 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２１０】
実施例３
2011148962.tif 000085
【０２１１】
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩83mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mLに溶解し、３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン78mg、ヘキサフルオロリン酸＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム210mg、及びジイソプロピルエチルアミン69mgを加え、室温にて２７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル15mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mL及び水15mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９８：２］で精製した。さらに精製物にヘキサン15mL及びクロロホルム1mLを加え、析出物を濾取して白色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン111mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.78 - 1.85 (1 H, m), 1.98 - 2.10 (2 H, m), 2.19 (1 H, dd, J=14.2, 2.3 Hz), 3.20 - 3.26 (1 H, m), 3.74 (3 H, d, J=7.3 Hz), 3.98 - 4.03 (1 H, m), 4.23 - 4.29 (4 H, m), 4.44 - 4.50 (1 H, m), 4.72 (1 H, d, J=16.5 Hz), 5.42 (1 H, d, J=16.5 Hz), 6.87 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.26 - 7.29 (1 H, m), 7.94 - 7.98 (1 H, m), 8.44 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２１２】
実施例４
2011148962.tif 000086
【０２１３】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩112mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mLに溶解し、３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン101mg、ヘキサフルオロリン酸＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム269mg、及びジイソプロピルエチルアミン0.12mLを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mL及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９９：１］で精製した。さらに精製物にクロロホルム10mL及びヘキサン150mLを加え、析出物を濾取して白色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン119mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.75 - 1.81 (1 H, m), 1.94 - 2.00 (1 H, m), 2.02 - 2.06 (1 H, m), 2.12 - 2.16 (1 H, m), 3.18 - 3.25 (1 H, m), 3.67 - 3.74 (3 H, m), 3.96 (3 H, s), 4.03 - 4.08 (1 H, m), 4.23 - 4.28 (4 H, m), 4.44 - 4.48 (1 H, m), 4.73 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.46 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.87 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２１４】
実施例５
2011148962.tif 000087
【０２１５】
第１工程
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸エチル295mgをエタノール5mL−テトラヒドロフラン5mLに溶解し、水酸化ナトリウム187mgの水溶液（5mL）を加え、７０℃にて１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、1 mol/L塩酸で酸性とし、析出物を濾取して乾燥し、淡黄色固体状の残留物147mgを得た。
第２工程
第１工程で得た残留物140mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン173mgをクロロホルム10mLに懸濁し、トリエチルアミン0.42mL、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩204mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物35mgを加え、室温にて３日間撹拌した。反応液にクロロホルム100mL及び水20mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、淡褐色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン236mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.78 (1 H, ddd, J=13.5, 12.4, 4.4 Hz), 1.90 - 1.96 (1 H, m), 2.02 (1 H, dd, J=14.0, 2.1 Hz), 2.11 (1 H, dd, J=13.8, 1.8 Hz), 3.19 - 3.26 (1 H, m), 3.64 - 3.73 (3 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.97 - 4.02 (1 H, m), 4.23 - 4.28 (4 H, m), 4.41 - 4.47 (1 H, m), 4.84 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.42 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.55 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.75 (1 H, d, J=1.8 Hz), 6.83 (1 H, dd, J=8.3,1.8 Hz), 6.86 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.95 - 6.98 (1 H, m), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.66 (1 H, d, J=9.2 Hz)【０２１６】
実施例６
2011148962.tif 000088
【０２１７】
（２−オキソ−２Ｈ−（１，７）−ナフチリジン−１−イル）酢酸エチル105mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン124mgを用いて実施例５と同様の操作により、淡褐色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−（１，７）−ナフチリジン−２−オン204mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.82 (1 H, td, J=13.0, 4.8 Hz), 2.01 (1 H, td, J=13.0, 4.4 Hz), 2.07 (1 H, dd, J=14.0, 2.1 Hz), 2.20 (1 H, dd, J=13.8, 1.8 Hz), 3.21 - 3.27 (1 H, m), 3.71 - 3.79 (3 H, m), 3.95 - 4.01 (1 H, m), 4.24 - 4.28 (4 H, m), 4.45 - 4.50 (1 H, m), 5.07 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.35 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.87 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.92 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.09 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.44 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.72 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.46 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.61 (1 H, s)【０２１８】
実施例７
2011148962.tif 000089
【０２１９】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩14mg、２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナ−１−オン16mg、ジイソプロピルエチルアミン44.8μL、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩15mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物4mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mLに懸濁し、室温にて３．５時間撹拌した。反応混合物に水5mL及び酢酸エチル50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、黄色油状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナ−７−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン15mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.82 - 1.91 (1 H, m), 1.96 - 2.09 (2 H, m), 2.12 - 2.19 (1 H, m), 3.38 - 3.45 (2 H, m), 3.73 (1 H, ddd, J=13.1, 9.4, 3.2 Hz), 3.78 - 3.84 (1 H, m), 3.91 - 3.98 (5 H, m), 4.22 - 4.27 (4 H, m), 4.81 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.40 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.78 (1 H, s), 6.83 - 6.86 (2 H, m), 6.89 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, br. s.)【０２２０】
実施例８
2011148962.tif 000090
【０２２１】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩50mg及び２−（（２，３）−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２，６−ジアザスピロ（３．５）−ノナ−１−オン63mgを用いて、実施例７と同様の操作により、無色固体状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナ−６−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン32mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.31 - 1.62 (1 H, m), 1.79 - 1.98 (2 H, m), 1.99 - 2.18 (1 H, m), 2.68 - 2.79 (1 H, m), 2.82 - 3.02 (1 H, m), 3.11 - 3.21 (1 H, m), 3.25 - 3.37 (1 H, m), 3.52 - 3.74 (2 H, m), 3.96 - 4.06 (3 H, m), 4.19 - 4.29 (4 H, m), 4.40 - 4.56 (1 H, m), 4.60 - 4.77 (1 H, m), 6.67 - 6.86 (4 H, m), 7.39 - 7.47 (1 H, m), 7.82 - 7.92 (1 H, m), 8.26 - 8.32 (1 H, m)【０２２２】
実施例９
2011148962.tif 000091
【０２２３】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩42mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン43mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、トリエチルアミン0.09mL、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩31.9mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物25.9mgを加え、室温にて１日、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水10mL及びクロロホルム50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［メルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４、展開液；クロロホルム／メタノール＝４０／１）］で精製し、１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン60mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.64 - 1.75 (2 H, m), 1.75 - 1.86 (2 H, m), 2.55 (2 H, s), 3.34 - 3.45 (1 H, m), 3.54 - 3.60 (1 H, m), 3.61 (2 H, s), 3.75 - 3.83 (1 H, m), 3.85 - 3.92 (1 H, m), 3.96 (3 H, s), 4.21 - 4.29 (4 H, m), 4.98 (1 H, d, J=15.6 Hz), 5.21 (1 H, d, J=16.5 Hz), 6.77 (1 H, d, J=10.1 Hz), 6.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.12 (1 H, br. s.), 7.91 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２２４】
実施例１０
2011148962.tif 000092
【０２２５】
第１工程
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）プロピオン酸エチル200mgをメタノール3mL−水1mLに溶解し、水酸化リチウム１水和物46mgを加え、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物に1 mol/L塩酸を加えて酸性とし、減圧下溶媒留去して、残留物105mgを得た。
第２工程
得られた残留物35mg（残りの70mgは実施例１１で使用）及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン34mgを用いて、実施例５第２工程と同様の操作により、１−（３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−３−オキソプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン21mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.58 - 1.66 (2 H, m), 2.47 (2 H, d, J=4.1 Hz), 2.75 - 2.90 (2 H, m), 3.31 - 3.40 (2 H, m), 3.50 - 3.58 (4 H, m), 3.81 - 3.89 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 4.21 - 4.27 (5 H, m), 4.50 - 4.63 (2 H, m), 6.75 (1 H, d, J=10.1 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.88 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２２６】
実施例１１
2011148962.tif 000093
【０２２７】
実施例１０で得た残留物70mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン68mgを用いて、実施例５の第２工程と同様の操作により、白色固体状の１−（３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−３−オキソプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン67mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.57 - 1.64 (2 H, m), 2.00 (2 H, d, J=13.8 Hz), 2.76 (1 H, ddd, J=15.0, 8.8, 6.0 Hz), 2.91 (1 H, ddd, J=15.4, 8.5, 6.4 Hz), 3.10 - 3.16 (1 H, m), 3.45 - 3.51 (1 H, m), 3.64 (2 H, d, J=1.4 Hz), 3.77 (1 H, d, J=14.2 Hz), 4.00 (3 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.46 (1 H, d, J=13.8 Hz), 4.52 (1 H, ddd, J=14.2, 8.5, 5.7 Hz), 4.59 - 4.65 (1 H, m), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.93 - 6.96 (1 H, m), 7.05 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.41 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２２８】
実施例１２
2011148962.tif 000094
【０２２９】
７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩40mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−１−オンの塩酸塩50mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン129μLを加えて溶解させた。さらに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩52mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物11mgを加え、室温にて１６．５時間撹拌した。反応混合物に水10mL及びクロロホルム50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［メルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４、展開液；クロロホルム／メタノール＝９／１）］で精製し、黄色油状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−９−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン90mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.48 - 1.58 (1 H, m), 1.59 - 1.66 (1 H, m), 1.85 - 1.90 (2 H, m), 1.92 - 2.04 (2 H, m), 2.10 - 2.17 (1 H, m), 2.20 - 2.27 (1 H, m), 3.55 - 3.63 (2 H, m), 3.64 - 3.71 (1 H, m), 3.73 - 3.79 (1 H, m), 3.79 - 3.86 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.98 - 4.05 (1 H, m), 4.25 (4 H, s), 4.71 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.48 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.66 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 6.71 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.88 (1 H, m), 7.00 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.26 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２３０】
実施例１３
2011148962.tif 000095
【０２３１】
第１工程
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）酢酸エチル280mgをメタノール9mLに溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液1mLを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を3 mol/L塩酸で中和し、減圧下溶媒留去して、残留物461mgを得た。
第２工程
第１工程で得た残留物230mg（残りは実施例１４で使用）及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン154mgを用いて、実施例５の第２工程と同様の操作により、無色粉末状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロキシベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−
オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン91mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.76 - 1.83 (1 H, m), 1.95 (1 H, td, J=12.8, 4.6 Hz), 2.04 (1 H, dd, J=14.0, 2.1 Hz), 2.15 (1 H, dd, J=13.8, 2.3 Hz), 3.18 - 3.27 (1 H, m), 3.65 - 3.75 (3 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.95 (1 H, d, J=13.8 Hz), 4.22 - 4.28 (4 H, m), 4.44 (1 H, d, J=13.8 Hz), 4.79 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.30 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.64 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.90 - 6.98 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1 H, s)【０２３２】
実施例１４
2011148962.tif 000096
【０２３３】
実施例１２の第１工程で得た残留物230mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン154mgを用いて、実施例５第２工程と同様の操作により、無色粉末状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン135mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.71 (2 H, td, J=9.4, 4.1 Hz), 1.80 - 1.84 (2 H, m), 2.55 (2 H, s), 3.38 - 3.44 (1 H, m), 3.52 - 3.58 (1 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.69 - 3.76 (1 H, m), 3.85 - 3.92 (4 H, m), 4.22 - 4.27 (4 H, m), 4.92 - 4.98 (1 H, m), 5.08 - 5.14 (1 H, m), 6.63 (1 H, d, J=2.5 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1 H, s)【０２３４】
実施例１５
2011148962.tif 000097
【０２３５】
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン（参考例２９：ジアステレオマーＡ）21mgをクロロホルム1mLに溶解し、トリエチルアミン0.02mL及び炭酸ビス(トリクロロメチル)14mgを加えて、窒素雰囲気下室温にて５０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mL及びクロロホルム5mLを加えて、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液2mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［メルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４、展開液；酢酸エチル）］で精製し、白色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン（ジアステレオマーＡ）16mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.50 - 1.58 (2 H, m), 1.58 - 1.65 (3 H, m), 1.65 - 1.70 (2 H, m), 1.83 - 1.88 (2 H, m), 2.09 - 2.13 (2 H, m), 3.64 (2 H, s), 4.22 - 4.28 (6 H, m), 6.86 (2 H, m), 7.00 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=10.1, 1.8 Hz), 7.87 - 7.90 (1 H, m), 8.43 (1 H, d, J=1.8 Hz)【０２３６】
実施例１６
2011148962.tif 000098
【０２３７】
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン（参考例２９：ジアステレオマーＢ）18mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン（ジアステレオマーＢ）15mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.17 - 1.24 (2 H, m), 1.58 - 1.64 (1 H, m), 1.64 - 1.69 (2 H, m), 1.86 (2 H, td, J=12.8, 4.1 Hz), 1.96 - 2.00 (2 H, m), 2.03 - 2.08 (2 H, m), 3.72 (2 H, s), 4.21 - 4.27 (6 H, m), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２３８】
実施例１７
2011148962.tif 000099
【０２３９】
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン39mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン12mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.70 (1 H, td, J=12.6, 4.6 Hz), 1.77 - 1.83 (1 H, m), 2.07 - 2.12 (1 H, m), 2.13 - 2.18 (1 H, m), 2.20 - 2.25 (1 H, m), 2.54 - 2.63 (2 H, m), 2.73 - 2.78 (1 H, m), 3.65 - 3.72 (2 H, m), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.63 - 4.68 (1 H, m), 5.13 (1 H, dd, J=16.0, 6.9 Hz), 5.21 (1 H, t, J=6.4 Hz), 6.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２４０】
実施例１８
2011148962.tif 000100
【０２４１】
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン140mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン107mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.67 - 1.74 (1 H, m), 1.77 - 1.84 (1 H, m), 2.07 - 2.12 (1 H, m), 2.16 (1 H, dt, J=13.8, 4.4 Hz), 2.22 (1 H, ddt, J=9.1, 6.8, 4.4, 4.4 Hz), 2.52 - 2.62 (2 H, m), 2.78 (1 H, dt, J=13.8, 4.4 Hz), 3.65 - 3.72 (2 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.22 - 4.27 (4 H, m), 4.57 (1 H, dd, J=14.9, 5.7 Hz), 5.21 - 5.30 (2 H, m), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.03 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.86 (1 H, m), 8.29 (1 H, d, J=2.8 Hz)【０２４２】
実施例１９
2011148962.tif 000101
【０２４３】
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン3mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン3mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.69 - 1.77 (1 H, m), 1.83 (1 H, ddd, J=13.6, 11.1, 4.6 Hz), 2.02 - 2.09 (1 H, m), 2.12 - 2.22 (2 H, m), 2.48 - 2.58 (1 H, m), 2.59 - 2.66 (1 H, m), 2.67 - 2.74 (1 H, m), 3.95 (2 H, q, J=10.1 Hz), 4.24 - 4.29 (2 H, m), 4.32 - 4.36 (2 H, m), 4.72 (1 H, dd, J=15.6, 6.0 Hz), 5.06 (1 H, dd, J=15.6, 6.4 Hz), 5.21 (1 H, t, J=6.4 Hz), 6.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２４４】
実施例２０
2011148962.tif 000102
【０２４５】
６−（（４−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチリデン）−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミノ）−４Ｈ−ベンゾ（１，４）オキサジン−３−オン30mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、無色粉状の６−（８−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチリデン）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ（１，４）オキサジン−３−オン15mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.73 - 1.80 (1 H, m), 1.82 - 1.91 (2 H, m), 1.97 - 2.03 (1 H, m), 2.13 - 2.20 (1 H, m), 2.25 - 2.32 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 3.79 - 3.88 (2 H, m), 4.54 (2 H, s), 4.85 (1 H, dd, J=15.6, 6.4 Hz), 4.93 - 5.00 (1 H, m), 5.21 (1 H, t, J=6.9 Hz), 6.86 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.90 - 6.93 (1 H, m), 6.95 - 6.97 (1 H, m), 7.39 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=11.0, 2.3 Hz), 7.96 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.58 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.74 (1 H, s)【０２４６】
実施例２１
2011148962.tif 000103
【０２４７】
７−フルオロ−１−（２−（４−（（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン80mgを用いて、実施例１５と同様の操作により、白色固体状の７−フルオロ−１−（２−（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−８−イリデン）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン82mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.71 (1 H, td, J=12.6, 4.6 Hz), 1.78 - 1.84 (1 H, m), 2.10 (1 H, dtd, J=13.5, 4.4, 4.4, 2.5 Hz), 2.14 - 2.19 (1 H, m), 2.20 - 2.23 (1 H, m), 2.24 (3 H, d, J=1.4 Hz), 2.53 - 2.63 (2 H, m), 2.76 (1 H, dt, J=14.1, 4.4 Hz), 3.67 - 3.71 (1 H, m), 3.72 - 3.75 (1 H, m), 4.65 (1 H, dd, J=15.6, 5.5 Hz), 5.12 (1 H, dd, J=15.6, 6.9 Hz), 5.22 (1 H, t, J=6.4 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.10 - 7.13 (1 H, m), 7.13 - 7.17 (1 H, m), 7.31 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=11.7, 2.1 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２４８】
実施例２２
2011148962.tif 000104
【０２４９】
１−（２−（３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩20mg及び７−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジンの塩酸塩13mgをテトラヒドロフラン2mL−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mLに懸濁し、炭酸カリウム33mgを加えて、８０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物に水5mL、酢酸エチル50mL及びトルエン10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、１−（２−（９−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−３，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−３−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン17mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.47 - 1.57 (8 H, m), 2.39 - 2.58 (8 H, m), 2.61 - 2.67 (2 H, m), 3.52 (2 H, s), 4.25 - 4.36 (6 H, m), 6.86 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.90 (1 H, s), 7.56 (1 H, dd, J=10.1, 2.3 Hz), 7.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.41 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２５０】
実施例２３
2011148962.tif 000105
【０２５１】
１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オンの塩酸塩30mgをクロロホルム3mLに懸濁し、トリエチルアミン33μLを加えて溶解させた。２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド13mgのクロロホルム溶液2mLを加え、５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム53mgを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝９６：４］で精製して、黄色油状の１−（２−（７−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン18mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.76 - 1.94 (4 H, m), 2.50 (1 H, d, J=9.2 Hz), 2.56 - 2.81 (9 H, m), 3.60 - 3.69 (2 H, m), 4.25 - 4.36 (6 H, m), 6.86 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.56 (1 H, dd, J=10.3, 2.1 Hz), 7.88 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.40 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０２５２】
実施例２４
2011148962.tif 000106
【０２５３】
１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ（イソキノリン−４，４’−ピペリジン）−１’−イル）エチル）−７−フルオロ−（１，５）−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩100mg及び２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド39mgを用いて、実施例２３と同様の操作により、淡黄色油状の１−（２−（２−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ（イソキノリン−４，４’−ピペリジン）−１’−イル）エチル）−７−フルオロ−（１，５）−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン73mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.81 - 1.89 (2 H, m), 2.01 - 2.12 (2 H, m), 2.20 (2 H, t, J=11.5 Hz), 2.63 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.70 (2 H, s), 2.79 - 2.88 (2 H, m), 3.68 (2 H, s), 3.71 (2 H, s), 4.27 - 4.30 (2 H, m), 4.31 - 4.38 (4 H, m), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.97 - 7.02 (2 H, m), 7.09 - 7.15 (1 H, m), 7.21 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.44 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２５４】
実施例２５
2011148962.tif 000107
【０２５５】
１−（２−（２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩91mg、６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン43mg、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム90mg、酢酸パラジウム0.2mg、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル0.7mgをトリフルオロメチルベンゼン4mLに懸濁し、マイクロウェーブにて１５０℃、２０分撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝４：１］及び分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーＮＨタイプ［富士シリシア株式会社製ＰＬＣプレートＮＨ、展開液；酢酸エチル）］で精製し、黄色油状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン12mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.60 - 1.69 (4 H, m), 1.84 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.51 (2 H, br. s.), 2.62 - 2.69 (4 H, m), 3.07 (2 H, s), 3.27 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.98 (3 H, s), 4.17 - 4.20 (2 H, m), 4.23 - 4.25 (2 H, m), 4.38 (2 H, t, J=7.3 Hz), 6.06 - 6.09 (2 H, m), 6.74 - 6.77 (2 H, m), 7.21 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２５６】
実施例２６
2011148962.tif 000108
【０２５７】
７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド188mgをクロロホルム12mLに溶解し、３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン275mg及びメタノール0.5mLを加えて、室温にて５時間撹拌した。酢酸50μL及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム384mgを加えて、室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mLを加えて、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝９８：２］で精製して、白色泡状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン330mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.83 - 1.89 (2 H, m), 2.01 - 2.05 (2 H, m), 2.70 - 2.78 (6 H, m), 3.68 (2 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.39 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.15 (1 H, br. s.), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.8 Hz)【０２５８】
実施例２７
2011148962.tif 000109
【０２５９】
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド86mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン118mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色油状の１−（３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン82mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.87 (2 H, dt, J=13.4, 6.8 Hz), 1.93 (2 H, quin, J=7.0 Hz), 2.01 - 2.06 (2 H, m), 2.52 (2 H, t, J=6.6 Hz), 2.61 (4 H, br. s.), 3.68 (2 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.30 (2 H, t, J=7.3 Hz), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.98 - 7.01 (1 H, m), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.24 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２６０】
実施例２８
2011148962.tif 000110
【０２６１】
（２−オキソ−２Ｈ−（１，７）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド90mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン153mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、淡橙色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−１Ｈ−（１，７）ナフチリジン−２−オン100mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.84 (2 H, dt, J=13.5, 7.0 Hz), 2.02 (2 H, d, J=13.3 Hz), 2.72 - 2.81 (6 H, m), 3.67 (2 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.49 (2 H, t, J=7.1 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.66 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.46 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.90 (1 H, s)【０２６２】
実施例２９
2011148962.tif 000111
【０２６３】
２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナ−１−オンの塩酸塩30mgをクロロホルム1.5mLに懸濁し、トリエチルアミン67μLを加えて溶解させた。３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド21mg及び酢酸22μLを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム43mgを加え、室温に戻して３時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル］で精製し、黄色固体状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ（３．５）ノナ−７−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン32mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.86 - 1.93 (2 H, m), 2.10 (2 H, ddd, J=13.2, 9.1, 3.4 Hz), 2.52 (2 H, br. s.), 2.73 (2 H, t, J=7.3 Hz), 2.98 - 3.03 (2 H, m), 3.40 (2 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.21 - 4.26 (4 H, m), 4.41 (2 H, t, J=7.3 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.80 - 6.83 (1 H, m), 6.84 - 6.87 (1 H, m), 6.88 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.26 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.86 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２６４】
実施例３０
2011148962.tif 000112
【０２６５】
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド29.9mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン38.4mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−２−オン45mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.73 (4 H, t, J=5.5 Hz), 2.47 (2 H, s), 2.50 - 2.59 (2 H, m), 2.59 - 2.72 (4 H, m), 3.57 (2 H, s), 3.98 (3 H, s), 4.20 - 4.28 (4 H, m), 4.37 (2 H, t, J=7.3 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.84 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.12 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.8 Hz)【０２６６】
実施例３１
2011148962.tif 000113
【０２６７】
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド35mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン41mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、１−（３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン56mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.73 (4 H, t, J=5.5 Hz), 1.92 (2 H, quin, J=6.9 Hz), 2.34 - 2.57 (8 H, m), 3.56 (2 H, s), 3.99 (3 H, s), 4.21 - 4.27 (4 H, m), 4.27 - 4.32 (2 H, m), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 7.84 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２６８】
実施例３２
2011148962.tif 000114
【０２６９】
７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド58mg及び２−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オンの塩酸塩118mgを用いて、実施例２９と同様の操作により、白色泡状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン50mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.64 (4 H, br. s.), 2.32 (2 H, s), 2.52 (4 H, br. s.), 2.61 - 2.65 (2 H, m), 3.18 (2 H, s), 3.72 (2 H, q, J=7.2 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.27 - 4.30 (2 H, m), 4.32 (2 H, td, J=3.8, 2.1 Hz), 4.44 (2 H, s), 6.74 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.76 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２７０】
実施例３３
2011148962.tif 000115
【０２７１】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）アセトアルデヒド98mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン41mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン98mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.76 (4 H, br. s.), 2.47 (2 H, s), 2.50 - 2.75 (6 H, m), 3.57 (2 H, s), 3.92 (3 H, s), 4.19 - 4.27 (4 H, m), 4.41 (2 H, t, J=7.6 Hz), 6.52 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.79 - 6.86 (2 H, m), 6.90 (1 H, s), 7.03 (1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.59 (1 H, d, J=9.2 Hz)【０２７２】
実施例３４
2011148962.tif 000116
【０２７３】
７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド70mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２，６−ジアザスピロ（３．５）−ノナン−１−オン83mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色泡状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，６−ジアザスピロ（３．５）ノナ−６−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン84mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.80 - 1.85 (2 H, m), 1.86 - 1.93 (2 H, m), 2.08 - 2.14 (1 H, m), 2.44 - 2.55 (3 H, m), 2.74 - 2.80 (1 H, m), 2.85 - 2.91 (1 H, m), 3.39 (1 H, d, J=6.0 Hz), 3.51 (1 H, d, J=5.5 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.19 - 4.27 (5 H, m), 4.31 - 4.38 (1 H, m), 6.74 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.80 - 6.83 (1 H, m), 6.85 - 6.90 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２７４】
実施例３５
2011148962.tif 000117
【０２７５】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）アセトアルデヒド57mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン76mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、白色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン49mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.85 - 1.91 (2 H, m), 2.02 - 2.07 (2 H, m), 2.75 (6 H, m, J=15.8, 8.0 Hz), 3.69 (2 H, s), 3.92 (3 H, s), 4.23 - 4.27 (4 H, m), 4.39 - 4.43 (2 H, m), 6.53 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.83 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.87 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.59 (1 H, d, J=9.6 Hz)【０２７６】
実施例３６
2011148962.tif 000118
【０２７７】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド39mg及び２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−１−オンの塩酸塩60mgを用いて、実施例２９と同様の操作により、淡黄色泡状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ（５．５）ウンデカン−９−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン95mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.48 (2 H, d, J=11.0 Hz), 1.82 (4 H, br. s.), 1.94 - 2.03 (2 H, m), 2.20 - 2.29 (2 H, m), 2.53 - 2.59 (2 H, m), 2.79 (2 H, d, J=10.1 Hz), 3.49 (2 H, br. s.), 3.99 (3 H, s), 4.23 (4 H, s), 4.34 - 4.40 (2 H, m), 6.61 - 6.72 (3 H, m), 6.81 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.46 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, br. s.)【０２７８】
実施例３７
2011148962.tif 000119
【０２７９】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）−ナフチリジン−１−イル）酢酸31mg及び１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−５’−オン37mgを用いて、実施例５の第２工程と同様の操作により、白色固体状の１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−（１，５）ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセチル）−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−５’−オン54mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.83 - 1.93 (2 H, m), 1.98 (1 H, d, J=3.7 Hz), 1.99 - 2.09 (4 H, m), 2.11 - 2.22 (1 H, m), 2.81 (2 H, d, J=5.0 Hz), 3.45 (2 H, d, J=1.8 Hz), 3.96 (3 H, s), 4.19 - 4.29 (4 H, m), 4.54 - 4.61 (1 H, m), 4.69 - 4.74 (1 H, m), 4.77 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.27 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.76 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.83 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.22 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２８０】
実施例３８
2011148962.tif 000120
【０２８１】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド36mg及び１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−５’−オン52mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、泡状の１’−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−（１，５）−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−８−アザスピロ（ビシクロ（３．２．１）オクタン−３，３’−ピロリジン）−５’−オン60mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.69 - 1.81 (4 H, m), 1.89 (2 H, dd, J=13.8, 3.2 Hz), 1.92 - 2.03 (2 H, m), 2.62 - 2.74 (4 H, m), 3.36 (2 H, br. s.), 3.45 (2 H, s), 3.98 (3 H, s), 4.20 - 4.27 (4 H, m), 4.34 (2 H, t, J=7.3 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.83 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.25 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.85 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２８２】
実施例３９
2011148962.tif 000121
【０２８３】
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド26mgをクロロホルム2mLに懸濁し、トリエチルアミン0.01mLを加えて、室温にて３５分撹拌した。３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン31mgのクロロホルム溶液1mLを加えた。室温で１６時間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム48mgを加えて２．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3mL及びクロロホルム5mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーＮＨタイプ［富士シリシア株式会社製ＰＬＣプレートＮＨ、展開液；酢酸エチル）］で精製し、白色固体状の１−（２−（３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン21mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.82 - 1.88 (2 H, m), 2.01 (2 H, dt, J=13.4, 3.6 Hz), 2.69 - 2.78 (6 H, m), 3.93 (2 H, s), 4.25 - 4.28 (2 H, m), 4.33 (4 H, dt, J=3.8, 2.0 Hz), 6.87 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=10.1, 1.8 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J=1.8 Hz)【０２８４】
実施例４０
2011148962.tif 000122
【０２８５】
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩36mg及び２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン33mgを用いて、実施例３と同様の操作により、無色粉末状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン25.2mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.72 - 1.77 (2 H, m), 1.84 - 1.89 (2 H, m), 2.58 (2 H, s), 3.40 - 3.45 (1 H, m), 3.57 - 3.62 (1 H, m), 3.65 (2 H, s), 3.76 - 3.81 (1 H, m), 3.88 - 3.94 (1 H, m), 4.24 - 4.28 (4 H, m), 4.96 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.16 (1 H, d, J=16.5 Hz), 6.86 - 6.89 (2 H, m), 7.02 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.13 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=9.9, 2.1 Hz), 7.95 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０２８６】
実施例４１
2011148962.tif 000123
【０２８７】
（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩37mg及び２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−３−オン44mgを用いて、実施例３９と同様の操作により、無色粉末状の１−（２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン31.4mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.71 (4 H, t, J=5.3 Hz), 2.46 (2 H, s), 2.50 - 2.55 (2 H, m), 2.59 - 2.62 (2 H, m), 3.56 (2 H, s), 4.22 - 4.26 (4 H, m), 4.32 (2 H, t, J=6.9 Hz), 6.82 - 6.87 (2 H, m), 7.02 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1 H, d, J=10.1 Hz), 7.88 (1 H, d, J=10.1 Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２８８】
実施例４２
2011148962.tif 000124
【０２８９】
３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）プロピオンアルデヒド150mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン186mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色固体状の１−（３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−８−イル）プロピル）−７−フルオロ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン42mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.60 (2 H, br. s.), 1.91 - 2.00 (4 H, m), 2.10 - 2.12 (2 H, m), 2.49 - 2.51 (2 H, m), 2.65 (4 H, br. s.), 3.75 (2 H, s), 4.27 - 4.34 (4 H, m), 6.90 (2 H, t, J=8.9 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.83 (1 H, d, J=10.5 Hz), 7.93 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.46 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２９０】
実施例４３
2011148962.tif 000125
【０２９１】
（２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５−イル）酢酸の塩酸塩116mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン116mgを用いて、実施例３と同様の操作により、無色粉末状の３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−（２−（３−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５−イル）アセチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン183mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.79 - 1.86 (2 H, m), 2.00 - 2.07 (2 H, m), 2.14 - 2.19 (1 H, m), 3.21 - 3.25 (1 H, m), 3.70 - 3.77 (3 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.22 - 4.28 (4 H, m), 4.42 - 4.44 (1 H, m), 5.25 - 5.31 (2 H, m), 6.78 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.11 (1 H, s)【０２９２】
実施例４４
2011148962.tif 000126
【０２９３】
２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド46mg及び３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン61mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色泡状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン60mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.83 - 1.88 (2 H, m), 1.98 - 2.04 (2 H, m), 2.69 - 2.78 (6 H, m), 3.94 (2 H, s), 3.98 (3 H, s), 4.22 - 4.25 (2 H, m), 4.36 - 4.38 (2 H, m), 4.42 - 4.43 (2 H, m), 6.74 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.16 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.23 - 7.26 (1 H, m), 7.76 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.3 Hz)【０２９４】
実施例４５
2011148962.tif 000127
【０２９５】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸の塩酸塩57mg及び３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン61mgを用いて、実施例３と同様の操作により、淡黄色粉末状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン59mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.77 - 1.87 (2 H, m), 2.01 - 2.05 (2 H, m), 3.21 - 3.22 (1 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.82 - 3.85 (3 H, m), 3.90 - 3.92 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.19 - 4.22 (2 H, m), 4.36 - 4.39 (2 H, m), 5.15 - 5.21 (1 H, m), 5.25 - 5.31 (1 H, m), 6.66 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.20 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.6 Hz), 8.27 (1 H, d, J=1.8 Hz)【０２９６】
実施例４６
2011148962.tif 000128
【０２９７】
２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−５−イル）酢酸の塩酸塩102mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン135mgを用いて、実施例３と同様の操作により、淡黄色粉末状の３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジオキシン−６−イル）−８−（２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−５−イル）アセチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン158mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.75 - 1.83 (1 H, m), 1.84 - 1.90 (1 H, m), 2.02 - 2.06 (2 H, m), 3.59 - 3.65 (1 H, m), 3.78 - 3.82 (3 H, m), 3.83 - 3.88 (2 H, m), 4.19 - 4.22 (4 H, m), 5.21 - 5.34 (2 H, m), 6.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.09 - 7.15 (2 H, m), 7.98 (1 H, d, J=9.6 Hz), 9.03 (1 H, s), 9.05 (1 H, s)【０２９８】
実施例４７
2011148962.tif 000129
【０２９９】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸22mg及び３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン26mgをクロロホルム10mLに懸濁し、トリエチルアミン65μL、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩28mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物4mgを加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、水10mL、飽和食塩水10mLで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア株式会社、Chromatorex-NH、溶離液：クロロホルム］で精製した。さらに精製物にクロロホルム10mL及びヘキサン150mLを加え、析出物を濾取、乾燥して白色固体状の３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン22mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.70 - 1.74 (1 H, m), 1.77 - 1.79 (1 H, m), 1.95 - 2.05 (2 H, m), 2.21 (3 H, s), 3.17 - 3.27 (4 H, m), 3.66 - 3.76 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.72 (1 H, d, J=16.1 Hz), 5.45 (1 H, d, J=16.1 Hz), 6.75 (1 H, d, J=9.9 Hz), 7.07 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.14 - 7.18 (1 H, m), 7.35 (1 H, dd, J=11.6, 2.1 Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.9 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.5 Hz)【０３００】
実施例４８
2011148962.tif 000130
【０３０１】
２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド62mg及び３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン85mgを用いて、実施例２６と同様の操作により、無色固体状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン95mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.82 - 1.88 (2 H, m), 1.98 - 2.03 (2 H, m), 2.69 - 2.78 (6 H, m), 3.93 (2 H, s), 3.97 (3 H, s), 4.24 - 4.27 (2 H, m), 4.31 - 4.34 (2 H, m), 4.37 (2 H, t, J=7.0 Hz), 6.74 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.15 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.82 - 7.87 (2 H, m), 8.28 (1 H, d, J=2.5 Hz)【０３０２】
実施例４９
2011148962.tif 000131
【０３０３】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸77mg及び３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン95mgを用いて、実施例４７と同様の操作により、無色固体状の３−（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン111mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.70 - 1.79 (1 H, m), 1.86 - 1.93 (1 H, m), 1.97 - 1.99 (1 H, m), 2.05 - 2.10 (1 H, m), 3.21 - 3.28 (1 H, m), 3.64 - 3.70 (3 H, m), 3.90 - 3.97 (2 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.21 - 4.24 (2 H, m), 4.29 - 4.31 (2 H, m), 4.78 (1 H, d, J=16.1 Hz), 5.34 (1 H, d, J=16.1 Hz), 6.73 (1 H, d, J=9.9 Hz), 7.04 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J=9.9 Hz), 8.25 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０３０４】
実施例５０
2011148962.tif 000132
【０３０５】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸18mg及び３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン26mgを用いて、実施例４７と同様の操作により、無色固体状の３−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）（１，４）ジチイン−６−イル）−８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン27mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.73 - 1.78 (1 H, m), 1.91 - 2.02 (2 H, m), 2.08 - 2.12 (1 H, m), 3.20 - 3.26 (4 H, m), 3.66 - 3.72 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.01 - 4.03 (1 H, m), 4.41 - 4.43 (1 H, m), 4.71 (1 H, d, J=16.1 Hz), 5.42 (1 H, d, J=16.1 Hz), 6.73 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.05 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.12 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.25 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.27 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０３０６】
実施例５１
2011148962.tif 000133
【０３０７】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）酢酸32mg及び３−（チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン43mgを用いて、実施例４７と同様の操作により、淡褐色固体状の８−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセチル）−３−（チエノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン45mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.79 - 1.86 (1 H, m), 2.00 - 2.08 (2 H, m), 2.12 - 2.19 (1 H, m), 3.18 - 3.22 (1 H, m), 3.67 - 3.71 (1 H, m), 3.76 - 3.82 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.07 - 4.09 (1 H, m), 4.46 - 4.49 (1 H, m), 4.72 (1 H, d, J=16.1 Hz), 5.45 (1 H, d, J=16.1 Hz), 6.70 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.08 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.25 - 7.26 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０３０８】
実施例５２
2011148962.tif 000134
【０３０９】
（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒドの塩酸塩61mg及びＮ−（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−６−アミン80mgを用いて、実施例３９と同様の操作により、淡褐色固体状の１−（２−（６−（（（２，３−ジヒドロ−（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）−２−アザスピロ（３．３）ヘプタン−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン33mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.82 -1.85 (2 H, m), 2.35 -2.38 (2 H, m), 2.71 (2 H, t, J=7.2 Hz), 3.16 -3.19 (1 H, m), 3.22 (2 H, s), 3.28 (2 H, s), 3.65 (2 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.17 (2 H, t, J=7.2 Hz), 4.25 - 4.27 (2 H, m), 4.29 - 4.33 (2 H, m), 6.72 (1 H, d, J=9.9 Hz), 6.77 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.82 (1 H, d, J=9.9 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J=2.5 Hz)【０３１０】
実施例５３
2011148962.tif 000135
【０３１１】
１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩19mg及び７−オキソ−（７，８）ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−２−カルバルデヒド10mgを用いて、実施例２３と同様の操作により、淡褐色固体状の２−（（７−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−（１，５）ナフチリジン−１−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）メチル）−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−７−オン10.5mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d)δ 1.78 - 1.95 (4 H, m), 2.52 -2.54 (2 H, m), 2.61 - 2.67 (2 H, m), 2.68 - 2.78 (6 H, m), 2.81 - 2.91 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.16 -4.21 (1 H, m), 4.53 - 4.59 (1 H, m), 4.70 (2 H, s), 6.87 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.15 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０３１２】
実施例５４
2011148962.tif 000136
【０３１３】
１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩12.0mg及びシクロヘキサンカルバルデヒド12.4mgを用いて、実施例２３と同様の操作により、淡褐色固体状の１−（２−（７−シクロヘキシルメチル−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン10.3mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ 0.82 - 0.91 (4 H, m), 1.09 - 1.27 (6 H, m), 1.63 - 1.73 (4 H, m), 1.74 - 1.92 (6 H, m), 2.49 - 2.60 (3 H, m), 2.67 - 2.80 (4 H, m), 3.98 (3 H, s), 4.36 (2 H, t, J=7.4 Hz), 6.74 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.23 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０３１４】
実施例５５
2011148962.tif 000137
【０３１５】
１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩11.4mg及び３−シクロヘキセン−１−カルバルデヒド9.6mgを用いて、実施例２３と同様の操作により、淡褐色固体状の１−（２−（７−（３−シクロヘキセン−１−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン9.9mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ 1.17 - 1.33 (2 H, m), 1.61 - 1.92 (10 H, m), 1.94 - 2.18 (4 H, m), 2.25 - 2.45 (2 H, m), 2.49 - 2.64 (3 H, m), 2.67 - 2.80 (2 H, m), 3.97 (3 H, s), 4.36 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.62 - 5.71 (2 H, m), 6.75 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.23 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.28 (1 H, d, J=1.7 Hz)【０３１６】
実施例５６
2011148962.tif 000138
【０３１７】
１−（２−（２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オンの塩酸塩7.3mg及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルバルデヒド10.1mgを用いて、実施例２３と同様の操作により、淡褐色固体状の７−メトキシ−１−（２−（７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノナ−２−イル）エチル）−１Ｈ−（１，５）ナフチリジン−２−オン5.8mgを得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ 1.18 - 1.55 (2 H, m), 1.60 - 1.91 (4 H, m), 2.02 - 2.17 (2 H, m), 2.25 (2 H, br. s.), 2.43 - 2.52 (2 H, m), 2.54 - 2.71 (5 H, m), 2.74 - 2.84 (6 H, m), 3.46 - 3.50 (2 H, m), 3.98 (3 H, s), 4.37 (2 H, br. s.), 6.74 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.24 (1 H, br. s.), 7.85 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.1 Hz)【０３１８】
さらに、本発明の式［１］の化合物の有用性を以下の試験例で説明する。【０３１９】
試験例１  感受性測定試験１
被験物質をジメチルスルホキシドに溶解し、CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）の標準法に準じた微量液体希釈法にて抗菌活性（MIC）を測定した。【０３２０】
被験菌株は黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus：MSSA，MRSA）を用いた。ハートインフュージョン寒天培地平板上、35℃で一夜培養した菌体を0.5McFarland相当になるようにミューラーヒントン培地に懸濁した。この懸濁液を10倍希釈し、接種菌液とした。接種菌液約0.005mLを被験物質を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地（100μL/well）に接種し、35℃で一夜培養した。肉眼的に菌の発育が認められない最も低い被験物質濃度をMIC (μg/mL)とした。結果を表１に示す。数値が記載されていない箇所は試験をしていないことを示す。【０３２１】
【表１−１】
2011148962.tif 000139
【表１−２】
2011148962.tif 000140
【０３２２】
試験例２  Staphylococcus aureus マウス全身感染試験
（１）接種菌液の調製
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus Smith 4）を約2×108 CFU／mLになるよう5％ムチン−生理食塩液に懸濁し、これを接種菌液とした。
（２）感染
接種菌液０．５mLを雄性ＩＣＲ系マウス（４週齢、日本ＳＬＣ）腹腔内へ接種（8〜10×107 CFU／マウス）し、感染を惹起した。
（３）治療
実施例４で製造した化合物を１０％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン水溶液で溶解し、菌接種１時間後に１ｍｇ／ｋｇ皮下投与した。一群８匹で実施した。
（４）効果の判定
感染治療効果は、菌接種７日後の生存数を指標とした。非治療群では菌接種１日後までに全例死亡したが、実施例４では菌接種７日後において８例中７例の生存が認められ、in vivoでの抗菌活性が示された。【０３２３】
試験例３  黄色ブドウ球菌由来トポイソメラーゼIVに対する阻害活性の測定
測定にはS. aureus Topoisomerase IV Decatenation Kit（Inspiralis社）を使用した。エッペンドルフチューブに5×Assay Buffer 198μL、0.1μg／μL kinetoplast DNA溶液66μL及び滅菌超純水462μLを添加し、反応基礎溶液Ａを調製した。PCRチューブに反応基礎溶液Ａ 22μL及び10倍濃度に調製した実施例２６の化合物又はシプロキサシン（CPFX）を3μL添加した。さらに、Dilution Bufferを用いて0.16U／μLに希釈したトポイソメラーゼIV溶液を5μL添加した。全量を37℃、30分間インキュベートした。
反応後、反応停止液（0.1％ BPB含有0.5M EDTA）を5μL添加し、20μLを1％アガロースゲルにて電気泳動した。電気泳動後、アガロースゲルを2μg／mL 臭化エチジウム溶液中で染色し、画像を取り込み、各DNA量を求めた。
すなわち、実施例２６の化合物又はCPFXを含まない酵素未添加群及び酵素添加群の単鎖で環状のDNAバンド量をそれぞれ0％及び100％として、反応産物が50％になる際の薬物濃度であるIC50（デカテネーション活性のIC50）を算出した。
実施例２６の化合物及びCPFXのIC50は、いずれも1μg/mL以下であった。【０３２４】
試験例４  黄色ブドウ球菌由来DNAジャイレースに対する阻害活性の測定
測定にはS. aureus DNA Gyrase Supercoiling Assay Kit（Inspiralis社）を使用した。エッペンドルフチューブに5×Assay Buffer 210μL、1μg／μL relaxed pBR322 DNA溶液17.5μL及び滅菌超純水542.5μLを添加し、反応基礎溶液Ｂを調製した。PCRチューブに反応基礎溶液Ｂ 22μL及び10倍濃度に調製した実施例２６の化合物又はCPFXを3μL添加した。さらに、Dilution Bufferを用いて0.25U/μLに希釈したDNAジャイレース溶液を5μL添加した。全量を37℃、30分間インキュベートした。
反応後、反応停止液を5μL添加し、20μLを1％アガロースゲルにて電気泳動した。泳動後、アガロースゲルを2μg／mL臭化エチジウム溶液中で染色し、画像を取り込み、各DNA量を求めた。
すなわち、実施例２６の化合物又はCPFXを含まない酵素未添加群及び酵素添加群のスーパーコイル状のDNAバンド量をそれぞれ0％及び100％として、反応産物が50％になる際の薬物濃度であるIC50（スーパーコイリング活性のIC50）を算出した。
実施例２６の化合物のIC50は、1μg/mL以下であった。一方、CPFXのIC50は、12μg/mLであった。【０３２５】
試験例３及び４より、実施例２６の化合物は、両方の酵素に対しても強い阻害活性を示した。
【産業上の利用可能性】
【０３２６】
本発明の複素環化合物又はその塩は、強い抗菌活性と高い安全性を有することから、優れた抗菌剤として有用である。
【国際調査報告】
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