(57)【要約】  新規なＣＯＸ−１阻害剤を提供する。下記の一般式Ｉで示されるベンズアニリド誘導体またはその塩による。2011118759.tif 000008 式中、Ｒ1はアルキル、アルケニル、水素、ベンジルおよびフェネチルから選択され、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルから選択され、Ｒ3は水素、アシル、メシルから選択される。ＷはＣＨまたはＮ、Ｘ−ＹはＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯを表す。
2011118759.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2011118759.tif 000007
（式中、Ｒ1はアルキル、アルケニル、水素、ベンジルおよびフェネチルから選択され、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルから選択され、Ｒ3は水素、アシル、メシルから選択される。ＷはＣＨまたはＮ、Ｘ−ＹはＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯを表す。）
で示されるベンズアニリド誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が低級アルキル、Ｒ2が低級アルコキシまたはトリフルオロメチル、Ｒ3が水素、メシル、アセチルから選択される、請求項１記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
【請求項３】
Ｒ3が水素である、請求項１または２に記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
【請求項４】
ＮＨＲ3の位置が５位である、請求項１〜３のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
【請求項５】
Ｘ−ＹがＣＯ−ＮＨである、請求項１〜４のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩からなるＣＯＸ−１選択的阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
鎮痛剤、血小板凝集阻害剤、解熱剤、血管新生抑制剤から選択される薬剤である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
鎮痛剤である請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロオキシゲナーゼ1（ＣＯＸ−１）阻害活性を主たる生理活性とするアミノベンズアニリド誘導体に関する。【０００２】
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願、特願２０１０−０６９５４３号優先権を請求する。
【背景技術】
【０００３】
シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ−１）選択的阻害剤の研究は、ＣＯＸ−１阻害がインドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）の胃腸障害の原因と考えられていたことから殆ど為されていなかった。しかしながら、この胃腸障害はＣＯＸのサブタイプのうちＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２の両方を阻害するときに見られるものであり、いずれかのみを阻害する場合においては胃腸障害が見られないことが報告されている。【０００４】
また、ＣＯＸ−１選択的阻害剤は、胃腸障害が低減されており、鎮痛作用や血管新生抑制作用がみられること、また低阻害活性ではあるもののＣＯＸ−１阻害作用を有する化合物に、血小板凝集抑制作用、大腸がんの増殖抑制作用がみられることが知られる（非特許文献１）。【０００５】
ＣＯＸ−１選択的阻害剤としては、酸性化合物である3,4-ジアリールイソオキサゾール-5-酢酸（商品名：モフェゾラック）が臨床応用されている（特許文献１参照）。
また、ＣＯＸ−１阻害を主たる阻害活性とする塩基性化合物が、特許文献２に開示されている。しかしながら、特許文献２に開示される化合物は、尿の着色が問題となっている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭５６−５９７６４号公報
【特許文献２】ＷＯ２００８／０２９９１２
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Inhibition of cyclooxygenase-1 lowers proliferation and induces macroautophagy in colon cancer cells. Biochemical and Biophysical Research Communications, Volume 382, Issue 1, 24 April 2009, Pages 79-84
【非特許文献２】Identification of urine metabolites of TFAP, a cyclooxygenase-1 inhibitor, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 20, Issue 6, 15 March 2010, Pages 1840-1843
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、着色尿のない新規な塩基性もしくは中性のＣＯＸ−１選択的阻害剤を提供することを目的とする。
本発明はまた、胃腸障害が低減されており、かつ高い鎮痛作用を有する化合物を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、一連のベンズアニリド誘導体がシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。【００１０】
本発明は以下の発明を包含する。
１．  一般式Ｉ
【化１】
2011118759.tif 000003
（式中、Ｒ1はアルキル、アルケニル、水素、ベンジルおよびフェネチルから選択され、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルから選択され、Ｒ3は水素、アシル、メシル（Ms）から選択される。ＷはＣＨまたはＮ、Ｘ−ＹはＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯを表す。）
で示されるベンズアニリド誘導体またはその塩。
２．Ｒ1が低級アルキル、Ｒ2が低級アルコキシまたはトリフルオロメチル、Ｒ3が水素、メシル、アセチルから選択される、前項１記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
３．Ｒ3が水素である、前項１または２に記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
４．ＮＨＲ3の位置が５位である、前項１〜３のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
５．Ｘ−ＹがＣＯ−ＮＨである、前項１〜４のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。
６．前項１〜５のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩からなるＣＯＸ−１選択的阻害剤。
７．前項１〜５のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
８．鎮痛剤、血小板凝集阻害剤、解熱剤、血管新生抑制剤から選択される薬剤である前項７に記載の医薬組成物。
９．鎮痛剤である前項８に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の化合物は、化学的に安定な新規骨格からなるシクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ−１）選択的阻害剤である。単純構造であるが故、工程数少なく、高収率で大量合成ができる。
また本発明の化合物は、マウスを用いた試験により、高い鎮痛効果を有することが明らかになった。しかも、本発明の化合物には胃腸障害作用および毒性も認められなかった。
さらに本発明の化合物は、構造上、着色尿の問題も解決されている。
本発明の化合物であるベンズアニリド誘導体は、既知のシクロオキシゲナーゼ１選択的阻害剤であるモフェゾラックと異なり、塩基性の化合物であることから、鎮痛剤の選択の幅を広げ、鎮痛治療の発展に寄与するものである。
さらに、本発明の化合物は、研究用試薬としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】化合物１ａ〜１ｔ、２ａ、２ｂの合成スキームを示す図である。（実施例１）
【図２】化合物３の合成スキームを示す図である。（実施例２）
【図３】化合物４の合成スキームを示す図である。（実施例３）
【図４】化合物５の合成スキームを示す図である。（実施例４）
【図５】化合物６ａ、６ｂの合成スキームを示す図である。（実施例５）
【図６】化合物１ｆ投与による胃潰瘍形成状態を示す写真図ある。（実験例３）
【図７】化合物７の合成スキームを示す図である。（実施例６）
【図８】化合物８、９の合成スキームを示す図である。（実施例７）
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において用いる各語句の定義は、以下の通りである。
【００１４】
本発明において「アルキル」とは、Ｃ1〜Ｃ20の直鎖状または分枝（鎖）状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ぺンチル、ｉ−ぺンチル、ネオぺンチル、ｔ−ぺンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等が挙げられる。本発明における「アルキル」は、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分枝状の低級アルキルが好ましい。
【００１５】
本発明において「アルケニル」とは、上記アルキルに１個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分枝状のＣ2〜Ｃ20アルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，２−ブタジエニル、１−ペンテニル、１，２−ペンタジエニル、２−ヘキセニル、１，２−ヘキサジエニル、３−ヘプテニル、１，５−ヘプタジエニル等が挙げられる。本発明における「アルケニル」はＣ2〜Ｃ6の直鎖状または分枝状の低級アルケニルが好ましい。
【００１６】
本発明において「アルコキシ」とは、酸素原子にアルキルが結合した、直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ20のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、ｉ―プロポキシ、ｎ―ブトキシ等が挙げられる。本発明における「アルコキシ」は、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖または分枝状の低級アルコキシが好ましい。
【００１７】
本発明において「アシル」とは、脂肪族カルボン酸由来のＣ1〜Ｃ9のアシルを意味し、例えば、ホルミル、アセチル（Ac）、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられる。本発明における「アシル」は、アセチルが好ましい。
本発明において「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を意味する。本発明における「ハロゲン」は、フッ素または塩素が好ましい。
【００１８】
上記一般式Ｉにおいて、Ｒ1としては低級アルキルが好ましく、エチルが特に好ましい。
また、Ｒ2としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルから選択されることが好ましく、トリフルオロメチルが特に好ましい。
さらに、Ｒ3としては、水素が好ましい。
Ｗは、好ましくはＣＨである。
Ｘ−Ｙは、好ましくはＣＯ−ＮＨである。
【００１９】
本発明の化合物または塩のなかでもＣＯＸ−１阻害剤としては、上記の一般式Ｉにおいて、Ｒ1が低級アルキル（より好ましくはエチル）であり、Ｒ2がハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチルから選択され（より好ましくはトリフルオロメチルであり）、Ｒ3が水素であり、Ｘ−ＹがＣＯ−ＮＨであり、ＷがＣＨである化合物が好ましい。
また各置換基の位置としては、Ｒ2が２位または３位または４位、好ましくは２位または３位であり、ＮＨＲ3が４位または５位、好ましくは５位である。
【００２０】
なお各置換基の位置は、いずれも各ベンゼン環におけるＸ−Ｙの結合する炭素の位置（アミド結合の位置）を１位として、次の一般式I'において示すように表す。
【化２】
2011118759.tif 000004
Ｘ−Ｙの結合する位置に対して、４位の位置はパラ位に相当し、２位と６位の位置はオルト位、３位と５位の位置は、メタ位に相当する。また図１および５において、置換基の前に数字を付している場合、その数字は置換基の位置を示すものである。例えば、図１の化合物１ａに関して「Ｒ2＝4-CF3」との記載は４位にトリフルオロメチルがあることを意味する。
【００２１】
最も好ましい化合物は、上記の一般式Ｉ中、Ｒ3がＨ（水素）であり、ＮＨＲ３が５位に位置し、Ｒ1がエチル、Ｘ−ＹがＣＯ−ＮＨ、ＷがＣＨ、Ｒ2がＸ−Ｙの結合する位置（アミド結合の位置）からオルト位（好ましくは２位）またはメタ位（好ましくは３位）に位置し、かつアルコキシ基（例えば、後述の表１における化合物１ｒ）もしくはトリフルオロメチル基（後述の表１における化合物１ｆ）である化合物、もしくはその塩である。
【００２２】
本発明の一般式Ｉで表される化合物に包含される全ての化合物がＣＯＸ−１選択的阻害作用を有することは本願明細書に開示された実験結果および技術常識に基づき合理的に説明できる。その根拠は以下の通りである。(i) 本発明の化合物に含まれる芳香環（ベンゼン環、ピリジン環等）は立体構造的に類似しており、互換性があることが知られている。 (ii)アミノ基（ＮＨＲ３）を、Ｘ−Ｙ（アミド結合）に対し、メタ位、パラ位のいずれかの位置に有する化合物についてＣＯＸ−１選択的阻害作用が確認されており、より好ましくはアミノ基がＸ−Ｙに対してメタ位に位置する化合物がＣＯＸ−１選択的阻害作用を示す。
【００２３】
なおｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、各々の化合物におけるＣＯＸ−１阻害作用が確認されたことから、上記一般式で表される化合物はＣＯＸ−１に対する分子生物学研究用試薬としても有用と考えられる。
【００２４】
本発明の化合物は薬理学的に許容される塩の形態で使用することもできる。薬学的に許容される塩としてはいかなるものであってもよいが、酸付加塩が例示される。酸付加塩としては、たとえば塩酸塩、硫酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの無機酸塩や、酢酸塩、クエン酸塩など有機酸塩が挙げられる。
【００２５】
本発明に係る化合物またはその塩は、水との水和物や、低級アルコール等との溶媒和物の形態であってよい。本発明に係る化合物またはその塩の範囲内には、それらの水和物または溶媒和物の形態も包含される。さらに、一般式Ｉで示される本発明化合物は、その全ての立体異性体(ジアステレオマー、エピマー、エナンチオマーなど)又はラセミ体を含む。
【００２６】
本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼの阻害作用を有し、特にＣＯＸ−１を選択的に阻害する作用を有する。ＣＯＸ−１を選択的に阻害する作用を有するとは、例えば、ＣＯＸ−２に対する阻害作用がＣＯＸ−１に対する阻害作用と比較して低い場合が例示される。本発明の化合物は、ＣＯＸ−１選択的阻害剤として用いることができる。また本発明の化合物を、医薬組成物の有効成分として製剤化して用いることもできる。さらに本発明のＣＯＸ−１選択的阻害剤は、生物学研究用試薬、好ましくは分子生物学研究用試薬としても利用できる。
【００２７】
本発明の化合物を対象、例えばヒト、マウス、ラット、ウシなどの哺乳動物、特にヒトに投与することにより、これらの哺乳動物においてＣＯＸ−１を選択的に阻害することができる。従って本発明の化合物を対象に有効量投与することにより、ＣＯＸ−１選択的阻害により治療、予防又は改善され得る疾患又は症状を治療、予防又は改善することができる。ＣＯＸ−１選択的阻害により治療、予防又は改善され得る疾患又は症状としては、がん、疼痛、炎症、血栓発生に起因する心疾患、脳血栓などが挙げられるがこれらには限定されない。あるいは、本発明の化合物は、疾患または症状に限定されることなく、鎮痛剤、血小板凝集阻害剤、解熱剤、および／または血管新生抑制剤といった用途に用いることができる。
【００２８】
本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は添加物を共に含むものであり、医薬組成物は哺乳動物に投与され得る。このような担体及び添加物の例としては、水、薬学的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、薬学的に許容される界面活性剤などの他、リポゾームなどの人工細胞構造物などが挙げられる。使用される添加物は、医薬組成物の剤形に応じて上記の中から適宜又は組み合わせて選択される。
【００２９】
本発明の化合物は、経口経路又は非経口経路のいずれでも投与することができる。
本発明の化合物を経口的に投与する場合、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤などの固形製剤、あるいは液剤、シロップ剤などの液体製剤等として製剤化して使用することができる。特に顆粒剤及び散剤は、カプセル剤として単位投与剤形とすることができる。液体製剤の場合は、使用する際に再溶解させる乾燥生成物の形態であってもよい。
固形製剤は製剤上一般に使用される結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの添加剤を含有することができる。また液体製剤は製剤上一般に使用される安定剤、緩衝剤、矯味剤、保存剤、芳香剤、着色剤などの添加剤を含有することができる。
【００３０】
また非経口的に投与する場合は、注射剤、坐剤、皮膚外用剤などの剤形とすることができる。例えば注射剤は、本発明の化合物を溶液、懸濁液、乳液などに溶解又は懸濁して調製されるものであり、通常単位投与量アンプル又は多投与量容器の形態で提供される。また注射剤は、使用する際に適当な担体、例えば発熱物質不含の滅菌水に再溶解させる粉剤であってもよい。注射手法としては、例えば点滴静脈内注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、皮内注射が挙げられる。これらの非経口投与剤形は、通常それらの組成物中に薬学上一般的に使用される乳化剤、懸濁剤などの添加剤を含有する。
【００３１】
医薬組成物中における本発明の化合物の量、並びに患者に対する本発明の化合物の投与量は、対象とする疾患又は症状を治療、予防又は改善することができる量であれば特に限定されず、用途、剤形、投与経路などに応じて適宜決定することできる。投与量の一例を挙げれば、例えば、１日につき患者体重１ｋｇ当たり1〜50 mgである。
【００３２】
本明細書の実施例において、本発明の一般式Ｉに示される好ましい化合物の製造方法を具体的に説明する。これらの製造方法において用いられた出発原料及び試薬、並びに反応条件などを適宜修飾ないし改変することにより、本発明の範囲に包含される化合物はいずれも製造可能である。本発明の化合物の製造方法は、実施例に具体的に説明されたものに限定されるものではない。
【実施例】
【００３３】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例の範囲に限定されるものではない。【００３４】
（実施例１）化合物１ａ〜１ｔ、２ａ、２ｂの合成
化合物１ａ〜１ｔ、２ａ、２ｂの合成スキームを図１に示した。【００３５】
（中間体１の合成）
メタノール（５０ｍＬ）に５−ニトロサリチル酸（３．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、濃硫酸（１ｍＬ）を溶解後、１００℃で２１時間加熱還流した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）で反応の終了を確認した後、水（１００ｍＬ）にあけ酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出後、有機層を水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物（３．４０ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：３）を行い、白色結晶の中間体１（２．８７ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.54 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 9.2, 2
.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.91 (3H, s).【００３６】
（中間体２ａの合成）
無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に中間体１（３９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３７４μＬ、６ｍｍｏｌ）を溶解後、アルゴン雰囲気下、６０℃で２時間加熱撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）で反応の終了を確認した後、水（４０ｍＬ）にあけ酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体２ａ（３８３ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.98 (3H, s), 3.84 (3H, s).【００３７】
（中間体３ａの合成）
中間体２ａ（３８３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）にメタノール（２０ｍＬ）、２規定の水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）に溶解後、６０℃で２０分間加熱撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。２規定の塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体３ａ（３５０ｍｇ、９８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.31 (1H, br s), 8.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (
1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.97 (3H, s).【００３８】
（中間体４ａの合成）
無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に中間体３ａ（２２１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾトリフルオリド（１３９μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で反応の終了を確認した後、２規定の塩酸（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物（２００ｍｇ）を得た。酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、白色結晶の中間体４ａ（１６１ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.68 (1H, s), 8.44-8.40 (2H, m), 7.94 (2H, d, J = 8.6, 3.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 10.0Hz), 4.02 (3H, s).【００３９】
（化合物１ａの合成）
中間体４ａ（８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解後、１０％パラジウム活性化炭素（触媒量）を加え、４時間水素雰囲気下で室温攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：１）で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶（７２ｍｇ、８９％）を得た。酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物１ａを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (1H, br s), 8.25 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 4.91 (2H, br s), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz).
Mp 146.0-148.0℃.【００４０】
（中間体２ｂの合成）
中間体２ａと同様にスキームＧ−１に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.84 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz).【００４１】
（中間体３ｂの合成）
中間体３ａと同様にスキームＧ−２に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.11 (1H, br s), 9.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.64 (3H, t, J = 7.0 Hz).【００４２】
（中間体４ｂの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.62 (1H, br s), 8.43 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.31 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.9 Hz).【００４３】
（化合物１ｂの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (1H, br s), 8.25 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 4.91 (2H, br s), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz).
Mp 183.0-185.0℃.【００４４】
（中間体２ｃの合成）
中間体２ａと同様にスキームＧ−１に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.７１ (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.91 (2H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz).【００４５】
（中間体３ｃの合成）
中間体３ａと同様にスキームＧ−２に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.01 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz).【００４６】
（中間体４ｃの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.65 (1H, br s), 8.42-8.40 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.79 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).【００４７】
（化合物１ｃの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43 (1H, br s), 7.91 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 4.91 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.75 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz)
Mp 145.0-147.0℃.【００４８】
（中間体２ｄの合成）
中間体２ａと同様にスキームＧ−１に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.76 (1H, sep, J = 6.1 Hz), 1.44 (6H, d, J = 6.1 Hz).【００４９】
（中間体３ｄの合成）
中間体３ａと同様にスキームＧ−２に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.55 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 8.22 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.45 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.94 (1H, sep, J = 5.9 Hz), 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz).【００５０】
（中間体４ｄの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.55 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 8.22 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.45 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.94 (1H, sep, J = 5.9 Hz), 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz).【００５１】
（化合物１ｄの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46 (1H, br s), 8.26 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 4.96 (2H, br s), 4.46 (1H, sep, J = 6.1 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz).
Mp 153.0-155.0℃.【００５２】
（中間体４ｅの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.65 (1H, br s), 8.44 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, m), 4.02 (3H, s).【００５３】
（化合物１ｅの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.37 (1H, br s), 8.24 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 4.94 (2H, br s), 3.79 (3H, s).
Mp 126.0-128.0℃.【００５４】
（中間体４ｆの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.60 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 8.22 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.9 Hz).【００５５】
（化合物１ｆの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (1H, br s), 8.25 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 4.91 (2H, br s), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz). 
Mp 183.0-185.0℃.【００５６】
（中間体４ｇの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.61 (1H, br s), 8.42 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 8.21 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.79 (2H. m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz).【００５７】
（化合物１ｇの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 4.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.74 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz). 
Mp 154.0-156.0℃.【００５８】
（中間体４ｈの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.55 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 8.22 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.45 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.94 (1H, sep, J = 5.9 Hz), 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz).【００５９】
（化合物１ｈの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46 (1H, br s), 8.26 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 4.96 (2H, br s), 4.46 (1H, sep, J = 6.1 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz).
Mp 153.0-155.0℃.【００６０】
（中間体４ｉの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 9.83 (1H, br s), 9.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.72 (3H, t, J = 7.0).【００６１】
（化合物１ｉの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.30 (1H, br s), 7.62 (2H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.31 (2H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 6.87-6.79 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H, br s), 1.58 (3H, t, J = 7.0).
Mp 134.1-135.1℃.【００６２】
（中間体４ｊの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.83 (1H, s), 9.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.78 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, dddd, J = 8.1, 2.0, 1.1, 1.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.14 1H, dddd, J = 8.1, 2.0, 1.1, 1.0 Hz), 7.13 (1H, td, J = 9.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.72 (3H, t, J = 6.9 Hz).【００６３】
（化合物１ｊの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.30 (1H, s), 7.96 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, dddd, J = 8.1, 2.9, 1.9, 1.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 5.22 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.35 (3H, t, J = 6.9 Hz).
Mp. 187.8-189.4 oC.【００６４】
（中間体４ｋの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.12 (1H, s), 9.21 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.16 1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, td, J = 7.9, 1.5 Hz), 4.46 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.65 (3H, t, J = 6.9 Hz).【００６５】
（化合物１ｋの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.50 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 7.40-7.36 (2H, m), 7.15 (1H, td, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.12 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.9 Hz).【００６６】
（中間体４ｌの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, tt, J = 7.6, 1.0 Hz), 4.31 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.43 (3H, t, J = 6.9 Hz).【００６７】
（化合物１ｌの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (1H, br s), 7.70 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.34 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 4.91 (2H, br s), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.9 Hz).
Mp 147.0-149.0℃.【００６８】
（中間体４ｍの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.31 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.29 (3H, s), 1.42 (3H, t, J = 6.8 Hz).【００６９】
（化合物１ｍの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 4.91 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.27 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz).
Mp 161.2-162.7℃.【００７０】
（中間体４ｎの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.33 (2H, q, J = 9.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18 (3H, t, J = 8.0 Hz).【００７１】
（化合物１ｎの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 4.90 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.33 (2H, q, J = 7.5 Hz) 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz).
Mp 105.2-107.4℃.【００７２】
（中間体４ｏの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.19 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.87 (1H, sep, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz).【００７３】
（化合物１ｏの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, br s), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 4.90 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.84 (1H, sep, J = 6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.8 Hz) , 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz).
Mp 146.0-147.5℃.【００７４】
（中間体４ｐの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ: 10.92 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.43-8.39 (3H, m), 7.84 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.39 (3H, t, J = 6.9).【００７５】
（化合物１ｐの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.98 (1H, s), 9.23 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (3H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 5.41 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.9 Hz).
Mp 169.7-170.8℃.【００７６】
（中間体４ｑの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.75 (3H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz).【００７７】
（化合物１ｑの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (1H, br s), 7.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 4.90 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.74 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz).
Mp 131.0-132.5℃.【００７８】
（中間体４ｒの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.38 (1H, s), 9.21 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.36 (3H, s), 1.63 (3H, t, J = 7.0 Hz).【００７９】
（化合物１ｒの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.84 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, td, J = 7.5, 1.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.35 (3H, s), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Mp. 152.1-153.9℃.【００８０】
（中間体４ｓの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.32 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.76-7.71 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.24-7.19 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz).【００８１】
（化合物１ｓの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (1H, br s), 7.75-7.69 (2H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 4.90 (2H, br s), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Mp 153.5-155.0℃.【００８２】
（中間体４ｔの合成）
中間体４ａと同様にスキームＧ−３に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.36 (1H, s), 9.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.72 (3H, t, J = 7.0 Hz).【００８３】
（化合物１ｔの合成）
化合物１ａと同様にスキームＧ−４に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.81 (1H, s), 8.43 (1H, dd, J = 9.0, 4.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.48-7.42 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H, s), 1.59 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Mp 156.2-158.4℃.【００８４】
（化合物２ａの合成）
無水ピリジン（３ｍＬ）に、中間体としての化合物１ｓ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メシルクロライド（２８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解後、２時間室温撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝２：１）により反応の終了を確認後、２規定の塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物（６１ｍｇ、９５％）を得た。酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物２ａを得た。【００８５】
（化合物２ｂの合成）
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に、中間体としての化合物１ｓ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を溶解後、３０分間室温撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）により反応の終了を確認後、水にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物（５５ｍｇ、９６％）を得た。酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、桃色針状結晶の目的の化合物２ｂを得た。【００８６】
（実施例２）化合物３の合成
化合物３の合成スキームを図２に示した。 【００８７】
（中間体５の合成）
無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に中間体３ｂ（２１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−アミノフェノール（１０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で反応の終了を確認した後、２規定の塩酸（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、淡黄色結晶の粗生成物（６４３ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を行い、白色結晶の中間体５（２０５ｍｇ、６８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.13 (1H, s), 9.46 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 3.0 Hz
), 8.36 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 2.
0 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, td, J = 8.0, 1,0 Hz), 6.52-6.50 (1H, 
m), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).【００８８】
（中間体６の合成）
無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に中間体５（２０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（６３μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を溶解後、アルゴン雰囲気下、６０℃で２４時間加熱撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）で反応の終了を確認した後、水（４０ｍＬ）にあけ酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物（１１３ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：２）を行い、白色結晶の中間体６（５４ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.81 (1H, s), 9.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.51 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 1.71 (3H, t, J = 7.0 Hz).【００８９】
（化合物３の合成）
中間体６（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）に溶解後、１０％パラジウム活性化炭素（触媒量）を加え、２時間水素雰囲気下で室温攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：１）で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶の粗生成物（３９ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）を行い、白色結晶（２６ｍｇ、５３％）を得た。結晶酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、淡黄色針状晶の目的の化合物３を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.27 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.53 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.84 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Mp 145.5-146.8℃.【００９０】
（実施例３）化合物４の合成
化合物４の合成スキームを図３に示した。 【００９１】
（中間体７の合成）
中間体３ｂ（４２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）にトルエン（３ｍＬ）を加え、塩化チオニル（１６０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（一滴）を加え、アルゴン置換後、１００℃で１０分加熱攪拌した。反応液をメタノールに入れ、ＴＬＣプレート（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により反応の終了を確認後、トルエンと共沸した。濃アンモニア水（２ｍＬ）を入れ、６時間室温撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）により反応の終了を確認後、酢酸エチル（３０ｍＬ・３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物（２８３ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝４：１）を行い、白色結晶の中間体７（２９９ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 9.12 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.11 (1H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.60 (3H, t, J = 7.0 Hz).【００９２】
（中間体８の合成）
２−アミノベンゾトリフルオリド（２４８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（４．０ｍＬ）に攪拌しながら混合し、０〜５℃まで温度を下げ、そこへ亜硝酸ナトリウム（１７２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を水（４．０ｍＬ）に溶かした水溶液を５℃以上に昇温しないようにしながら滴下し、１５分攪拌した。ヨウ化カリウム（６６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶かし、０〜５℃で滴下した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４）により反応の終了を確認後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、茶色オイル状の残渣（９０１ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン）を行い、紫色オイル状の中間体８（４４２ｍｇ、８１％）を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.0, 1.0, 0.5 Hz), 7,44 (1H, td, J = 8.0, 0.5 Hz), 7.20 (1H, td, J = 8.0, 1.0 Hz).【００９３】
（中間体９の合成）
中間体７（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体８（３２３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解後、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え２０時間加熱還流した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：２）で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下にて溶媒留去し、水（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物（３７３ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：３）を行い、白色結晶の中間体９（１９３ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.97 (1H, s), 9.21 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz) 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz) 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.56 (3H, t, J = 7.0 Hz).【００９４】
（化合物４の合成）
中間体９（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解後、１０％パラジウム活性化炭素（触媒量）を加え、９０分間水素雰囲気下で室温攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：１）で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶（８８ｍｇ、８０％）を得た。結晶酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状晶の目的の化合物４を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.30 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Mp 149.8-150.5℃.【００９５】
（実施例４）化合物５の合成
化合物５の合成スキームを図４に示した。【００９６】
（中間体１０の合成）
水素化ナトリウムをｎ−ヘキサンで処理後、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした２−ヒドロキシ−４−ニトロサリチル酸（３６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（４７４μＬ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム(触媒量)を加え、６０℃で２０分間加熱撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：３）で反応の終了を確認した後、水（３０ｍＬ）にあけ酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出後、有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の中間体１０（５１３ｇ、ｑ．ｙ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.92-7.82 (3H, m), 4.01 (3H, s), 3.94 (3H, s).【００９７】
（中間体１１の合成）
中間体１０（４２２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）にメタノール（２０ｍＬ）、２規定の水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）に溶解後、６０℃で１５分間加熱撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：３）で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。２規定の塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体１１（３４７ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.34 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.9 Hz), 7.83 (1H, s), 3.95 (3H, s).【００９８】
（中間体１２の合成）
無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に中間体１１（３４７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾトリフルオリド（２２３μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４７９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で反応の終了を確認した後、２規定の塩酸（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物（７００ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：３）を行い、白色結晶の中間体１２（３９０ｍｇ、６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.75 (1H, br s), 7.95-7.91 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.99 (3H, s).【００９９】
（化合物５の合成）
中間体５（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解後、１０％パラジウム活性化炭素（触媒量）を加え、６０分間水素雰囲気下で室温攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：１）で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶（１４０ｍｇ、９０％）を得た。結晶酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、淡黄色針状晶の目的の化合物５を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.03 (1H, br s), 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.25 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 5.94 (2H, br s), 3.92 (3H, s).
Mp 172.4-173.0℃.【０１００】
（実施例５）化合物６ａ、６ｂの合成
化合物６ａ、６ｂの合成スキームを図５に示した。【０１０１】
（中間体１３ａの合成）
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾトリフルオリド（１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で反応の終了を確認した後、２規定の塩酸（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：３）を行い、白色結晶の中間体１３ａ（８１ｍｇ、２７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.77 (1H, br s), 10.81 (1H, s), 7.97-7.91 (3H, m), 7.78-7.72 (4H, m).【０１０２】
（化合物６ａの合成）
中間体１３ａ（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解後、１０％パラジウム活性化炭素（触媒量）を加え、１２時間水素雰囲気下で室温攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：１）で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶の粗生成物（７０ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）を行い、白色結晶（４５ｍｇ、６６％）を得た。結晶酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状晶の目的化合物６ａを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.11 (1H, br s), 10.23 (1H, br s), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.96 (2H, br s).
Mp 230.0-232.0℃【０１０３】
（中間体１３ｂの合成）
中間体１３ａと同様にスキームＧ−５に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.75 (1H, br s), 7.95-7.91 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.99 (3H, s).【０１０４】
（化合物６ｂの合成）
化合物６ａと同様にスキームＧ−６に従い、合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.67 (1H, br s), 7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.77-6.72 (2H, m), 4.75 (2H, br s).
Mp 259.2-259.9℃【０１０５】
（実験例１）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
Ｃａｙｍａｎ社製シクロオキシゲナーゼ阻害剤スクリーニングアッセイキット（７６０１１１）を用いて、シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）に対する阻害活性値ＩＣ50を算出した。【０１０６】
化合物群のＣＯＸ―２に対するＩＣ50は＞１００μＭ（ＣＯＸ−２）であった。なおインドメタシンの各ＣＯＸに対するＩＣ50は、０．１０μＭ（ＣＯＸ−１）、１１μＭ（ＣＯＸ−２）であった（下記表１）。【０１０７】
【表１】
2011118759.tif 000005
【０１０８】
（実験例２）Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験（酢酸ライジング法）
鎮痛試験には、一般的な試験法であるマウスを用いた酢酸ライジング試験を用いた。マウス一群８−９匹に対し、経口投与により化合物を１０ｍｇ／ｋｇ投与し、その５５分後に痛み刺激を与える物質として０．７％酢酸溶液を腹腔内投与した（０．１ｍＬ／１０ｇ）。酢酸溶液を投与後、５分後から１５分間に渡りマウス特有のライジング行動の回数をカウントした。なおこれは、マウスに酢酸溶液のような刺激物質を投与すると、独特な苦悶症状であるライジング行動が発現することを利用した試験である。【０１０９】
その結果、ライジング回数は、化合物を非投与の場合、平均２２．６回であったのに対し、化合物１ｆを投与の場合に平均３．０回、化合物１ｒを投与の場合に平均１２．６回であった（下記表２）。すなわち、化合物１ｆ、化合物１ｒの投与によりライジング回数は有意に抑制されたことから、これら化合物の鎮痛効果が示された。【０１１０】
【表２】
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【０１１１】
（実験例３）Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験（胃腸障害）
ラットを用いた胃腸障害の試験を行った。ラットに対し、絶食下化合物１ｆを１００ｍｇ／ｋｇ、イントメタシンを１０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、５ｈ後にジエチルエーテル処死したラットを解剖し、胃および十二指腸を摘出した。生理食塩水で洗浄後、胃潰瘍・十二指腸潰瘍を確認した。【０１１２】
その結果、インドメタシン投与した場合、顕著な胃潰瘍・十二指腸潰瘍が確認された。それに対し、化合物１ｆ投与した場合に胃潰瘍・十二指腸潰瘍は認められなかった。これにより、化合物１ｆが胃腸障害を起こさないことが示された（図６参照）。【０１１３】
（実施例６）化合物７の合成
化合物７の合成スキームを図７に示した。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に5-amino-2-ethoxy-N-(3-trifluoromethylphenyl)benzamide（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で反応の終了を確認した後、反応液を水（１０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物（１４６ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝２：１）を行い、白色結晶の目的化合物（１２１ｍｇ、７２％）を得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶を行い、白色針状晶の目的の化合物７（０８ＲＦ４−４）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.35 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.01 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.16 (3H, s), 1.68 (3H, t, 7.0 Hz).【０１１４】
（実施例７）化合物８および９の合成
化合物８および９の合成スキームを図８に示した。【０１１５】
（中間体１４の合成）
無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に５−ニトロサリチル酸（９１６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１．７８ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間加熱撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で反応の終了を確認した後、２規定の塩酸（１０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、淡黄色結晶の粗生成物（２．５３ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：８→１：１）を行い、白色結晶の中間体１４（１．７０ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.44-7.32 (10H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.36 (2H, s), 5.27 (2H, s).【０１１６】
（中間体１５の合成）
中間体１４（１．７０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）にメタノール（４０ｍＬ）、２規定の水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解後、６０℃で１時間加熱撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：２）で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。２規定の塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体１５（１．４５ｇ、ｑ．ｙ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 13.32 (1H, br s), 8.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.53-7.31 (5H, m), 5.39 (2H, s).【０１１７】
（中間体１６の合成）
無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に中間体１５（１．０５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゾトリフルオリド（４７６μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８０８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２２時間撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で反応の終了を確認した後、２規定の塩酸（２０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物（１．６０ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：２→１：１→３：１）を行い、白色結晶の中間体１６（１．１４ｇ、７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.88 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.73-7.53 (5H, m), 7.41-7.23 (3H, m), 7.15 (1H, s), 5.36 (2H, s).【０１１８】
（中間体１７の合成）
無水ジクロロメタン（７ｍＬ）に中間体１６（１．１４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフィド（８０１μＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（１．１０ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で反応の終了を確認した後、水（５０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物（１．４４ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）を行い、淡黄色結晶の中間体１７（８４１ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 12.81 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.43 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.02 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz).【０１１９】
（化合物８の合成）
中間体１７（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍnｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解後、１０％パラジウム活性化炭素（触媒量）を加え、５時間水素雰囲気下で室温攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：１）で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、茶結晶の粗生成物（１４０ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：２→１：１）を行い、茶色結晶（１１８ｍｇ、８７％）を得た。酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物８（０８ＲＦ４−５１）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.65 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 4.86 (2H, br s).【０１２０】
（中間体１８の合成）
メタノール（４ｍＬ）に化合物８（９５ｍｇ、０．３２ｍｍnｏｌ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７９μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝２：１）で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。水（２０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、油状の茶色粗生成物（１０９ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）を行い、透明な油状化合物の中間体１８（１０９ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.73 (1H, s), 10.23 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.08 (3H, s).【０１２１】
（化合物９の合成）
中間体１８（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にメタノール（２ｍＬ）、２規定の水酸化ナトリウム（２ｍＬ）に溶解後、室温で５分撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：n-ヘキサン＝５：１）で反応の終了を確認した後、２規定の塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物（８０ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：１）を行い、白色結晶（２９ｍｇ、６１％）を得た。酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物９（０８ＲＦ４−５５）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.09 (1H, s), 10.66 (1H, s), 9.91 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.02 (3H, s).
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
本発明化合物は、鎮痛作用に優れており、かつ胃腸障害等の副作用が軽減されているので、様々な原因による痛みを治療する上で、極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図６】
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【国際調査報告】
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