(57)【要約】  経口投与が可能であり、有効性に優れたＦＡＡＨ阻害剤、とりわけ、疼痛の予防または治療剤が求められている。下記式(Ｉ）で表される新規アリールウレア化合物または塩、それらの溶媒和物、これらを有効成分とする医薬組成物。当該医薬組成物は、とりわけＦＡＡＨ阻害剤、あるいは疼痛の予防または治療剤に用いられるものである。【化４２】2011078369.tif 000056
2011078369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)
【化３９】
2011078369.tif 000053
(式中、
ＵはＣ、ＣＨ又はＮを表し、Ｖは同一又は異なってＣＨ又はＮを表し、ＷはＣ、ＣＨ又はＮを表し、ＹはＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し、ＺはＯ(酸素原子)又はＮＲ４を表し、ＵがＣＨである時、当該炭素原子に結合した水素原子はＲ３で置換されていてもよく、ＷがＣＨ又はＹがＣＨ２である時、当該炭素原子に結合した水素原子はＲ２で１ないし２個置換されていてもよく、ｊは0-3の整数を表し、ｋは0-2の整数を表し、ｍは0-2の整数を表し、ｎは0-2の整数を表し、ｐは0-4の整数を表し、
Ｑは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい(6-10員環)アリール若しくは (5-12員環)ヘテロアリールを表し、
置換基群Ｔは以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ2−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
4)    −ＯＨ
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルにより1から3個置換されていてもよく、
6)    −ＣＮ
7)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
8)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＲ５
9)    -(3-12員環)ヘテロ脂環
10)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
11)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６からなり、
式(I)におけるＡ環
【化４０】
2011078369.tif 000054
は、5-7員環であり、Ａ環における点線は炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１ないし３個を有するリンケージであり、当該リンケージは飽和結合であるか、又は部分的に不飽和結合を含んでいてもよく、
ＷとＵとの間の結合は、
【化４１】
2011078369.tif 000055
として、Ｎ−ＣＨ、Ｎ−Ｃ、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｃ、又はＣ＝Ｃを表し、Ｒ１は同一又は異なって以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
4)    −ＯＨ
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルにより1から3個置換されていてもよく、
6)    −ＣＮ
7)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
8)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
9)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
10)    −Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−Ｒ６
11)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
12)    −ＳＯ２−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
13)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
14)    −Ｓ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
15)    −Ｓ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
16)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
17)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
18)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ５
19)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＲ５
20)    -(3-12員環)ヘテロ脂環
21)    -(6-10員環)アリール
22)    -(5-12員環)ヘテロアリール
23)    −Ｏ−(6-10員環)アリール
24)    −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール
25)    −Ｃ(Ｏ)−(6-10員環)アリール
26)    −Ｃ(Ｏ)−(5-12員環)ヘテロアリール
27)    −ＳＯ２−(6-10員環)アリール
28)    −ＳＯ２−(5-12員環)ヘテロアリール
29)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール
30)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、21) -(6-10員環)アリール、22)-(5-12員環)ヘテロアリール、23) −Ｏ−(6-10員環)アリール、24) −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール、25)−Ｃ(Ｏ)−(6-10員環)アリール、26)−Ｃ(Ｏ)−(5-12員環)ヘテロアリール、27)−ＳＯ２−(6-10員環)アリール、28)−ＳＯ２−(5-12員環)ヘテロアリール、29)−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール、及び30)−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれＲ１における置換基群1)-20)から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
Ｒ２は、同一又は異なって−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニル、−ＯＨ、または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれ、当該−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、ＯＲ５、またはＮ(Ｒ５)(Ｒ６)により１ないし５個置換されていてもよく、当該Ｒ２は互いに結合して３−６員炭素環を形成してもよく、
Ｒ３は以下の基、すなわち
1)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
2)    −ＯＨ
3)    -Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
4)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
5)    −Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−Ｒ６
6)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
7)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール
8)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、7)−ＮＲ５−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール、8)−ＮＲ５−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれＲ１において示される置換基群1)-21)から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
Ｒ４は以下の基、すなわち
1)    水素原子
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
4)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
5)    -(3-12員環)ヘテロ脂環
6)    -(6-10員環)アリール
7)    -(5-12員環)ヘテロアリール
8)    −Ｃ(Ｏ)−(6-10員環)アリール
9)    −Ｃ(Ｏ)−(5-12員環)ヘテロアリール
10)    −ＳＯ２−(6-10員環)アリール
11)    −ＳＯ２−(5-12員環)ヘテロアリール
12)    −Ｃ(Ｏ) −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、−(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル及び−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれ、当該−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、及び−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルから選ばれる基でそれぞれ独立して１ないし５個置換されていてもよい。)
で表される化合物、製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載された化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載された化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とし、他の薬物もしくは薬剤と併用されることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、とりわけ脂肪酸アミド加水分解酵素（Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ａｍｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ、以下、「ＦＡＡＨ」と記する）の機能の阻害に有用な化合物、とりわけ、式（Ｉ）で表されるアリールウレア誘導体、当該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、あるいは疼痛を含むＦＡＡＨが関与する疾患の予防または治療剤などに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＡＡＨは、内因性カンナビノイドを加水分解する内在性膜結合酵素で、その異化作用により活性を消失させることが知られている（Ｎａｔｕｒｅ、３８４巻、８３−８７頁、１９９６年）。
内因性カンナビノイドとは、アナンダマイド、パルミトイルエタノールアミン、オレアミドまたは２−アラキドン酸グリセロールなど、カンナビノイド受容体に作用する生体内物質の総称である。これらの内因性カンナビノイドは鎮痛（Ｎａｔｕｒｅ、３９４巻、２７７頁−２８１頁、１９９８年）、摂食の調整（Ｎａｔｕｒｅ、４１４巻、２０９頁−２１２頁、２００１年）、睡眠の促進（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６８巻、１５０６頁−１５０９頁、１９９５年）などの多様な生理活性を有していることが知られている。【０００３】
内因性カンナビノイドの受容体はＣＢ１受容体（Ｎａｔｕｒｅ、３４６巻、５６１−５６７頁、１９９０年）、ＣＢ２受容体（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２３２巻、５４−６１頁、１９９５年）ならびにＧＰＲ５５（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５２巻、１０９２−１１０１頁、２００７年）が現在のところ知られている。大麻の活性成分であるΔ９−テトラヒドロカンナビノールはＣＢ１受容体の作動剤であるが、鎮痛作用など有用な薬理作用を有している一方で、体温低下やカタレプシーなどの望ましくない中枢性の副作用を併せ持っており、臨床への応用は限られている。【０００４】
遺伝的にＦＡＡＨ遺伝子を欠損させたマウス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９８巻、９３７１頁−９３７６頁、２００１年）では脳内のアナンダマイドの含量が１０倍以上に上昇しているが、運動量や体温の異常およびカタレプシーというＣＢ１受容体を介した変化は認められていない。一方で、テイルイマルジョンテストやホットプレートテストにおける反応閾値の上昇ならびにホルマリンテストにおける疼痛行動持続時間の減少という鎮痛作用が確認されている。【０００５】
また、ＦＡＡＨ阻害剤についても多くの報告がある。Ｌｉｃｈｔｍａｎらはα−ケト−ヘテロサイクルであるＯＬ−１３５について報告している（Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｅｘｐ. Ｔｈｅｒ. ３１１巻、４４１−４４８頁、２００４年）。マウステイルイマルジョンテストおよびホットプレートテストにおける疼痛閾値の上昇ならびにホルマリンテストにおける疼痛行動持続時間の減少が示されている。カルバメート型の阻害剤ＵＲＢ−５９７については、自発運動量に影響を与えず、ＣＦＡ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ‘ｓ  Ａｄｊｕｖａｎｔ）投与により炎症性疼痛が惹起されたラットの機械性アロディニアおよび熱性痛覚過敏を改善している（Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｅｘｐ. Ｔｈｅｒ. ３２２巻、２３６−２４２頁、２００７年）。さらにＳｉｔ  ＳＹらは同じくカルバメート型の阻害剤について、ラットホルマリンテストおよび神経因性モデルでの有効性を示している（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７巻、３２８７−３２９１頁、２００７年）。【０００６】
これらのことはＦＡＡＨを選択的に阻害することは、副作用の少ない鎮痛治療薬の創生につながることを示唆するものであり、ＦＡＡＨ阻害剤の有用性が期待される。
国際疼痛学会は１９８１年に「痛み」を「組織の実質的または潜在的な障害に伴う不快な感覚と情動体験あるいはこのような障害を言い表す言葉を使って述べられる同様な体験である。」と定義した。その存在は患者にとっては深刻で、ＱＯＬを著しく低下させる要因となるため、積極的な鎮痛療法が推奨される。
医療現場において、慢性疼痛の疼痛緩和の目的には、非ステロイド抗炎症薬、モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬、アミトリプチリン等の抗うつ薬、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、フェニトイン等の抗癲癇薬、非選択的なナトリウムチャネルブロッカーであるメキシレチン等の抗不整脈薬が転用、処方されている。しかしながら、非ステロイド抗炎症薬において、鎮痛効果は完全に満足されておらず、さらに胃腸障害、腎臓障害等の副作用の問題を有する。また、モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬は主に侵害受容性疼痛に対する効果は高いが、消化器系、呼吸器系、中枢神経系への副作用の問題が大きく、一般的にこれらの薬剤は神経因性疼痛に対して効果が弱い。アミトリプチリンには口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難などが、カルバマゼピン、フェニトインにはふらつき、発疹、消化器症状、心毒性などが、ガバペンチンには傾眠やめまいが、メキシレチンにはめまいや消化器症状などの副作用が知られている。
上記したこれら薬物は、薬効と副作用の乖離が悪く、治療の満足度は低い。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ない慢性疼痛治療剤が求められている。
以上のことから近年、心血管系、消化管系、中枢神経系などに対する副作用が少ない慢性疼痛治療薬としてＦＡＡＨ阻害剤への期待が高まっている。【０００７】
近年、ＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の研究が進められている。国際公開第２００６／０５４６５２号パンフレット（特許文献１）、国際公開第２００６／０７４０２５号パンフレット（特許文献２）、国際公開第２００７／００５５１０号パンフレット（特許文献３）、国際公開第２００９／１２７９４３号パンフレット（特許文献４）、国際公開第２００９／１２７９４４号パンフレット（特許文献５）、国際公開第２００９／１２７９４６号パンフレット（特許文献６）、国際公開第２００９／１２７９４８号パンフレット（特許文献７）、国際公開第２００９／１２７９４９号パンフレット（特許文献８）、国際公開第２０１０／０４９８４１号パンフレット（特許文献１８）、国際公開第２０１０／０５３１２０号パンフレット（特許文献１９）、国際公開第２０１０／０５８３１８号パンフレット（特許文献２０）、国際公開第２０１０／０６８４５２号パンフレット（特許文献２１）、国際公開第２０１０／０６８４５３号パンフレット（特許文献２２）、国際公開第２０１０／１１７０１４号パンフレット（特許文献２３）、国際公開第２０１０／１４１８０９号パンフレット（特許文献２４）、国際公開第２０１０／１４１８１７号パンフレット（特許文献２５）などが知られている。しかしながら、これらの特許文献には、縮合複素環と結合した環状アミノ構造とアリールウレア構造とを同時に有する化合物の開示はない。【０００８】
アリールウレア構造、または環状基が結合したウレア構造を有する化合物を開示した従来技術として、国際公開第２００７／００７０６９号パンフレット（特許文献９）、米国特許公報ＵＳ３２９０３１３号パンフレット（特許文献１０）、欧州公開公報０７４５５９７号パンフレット（特許文献１１）、日本特許公開公報２００７／０１６０１１号パンフレット（特許文献１２）、日本特許公開公報２００３／１９２６７３号パンフレット（特許文献１３）、国際公開第２００３／０８４９４８号パンフレット（特許文献１４）が挙げられる。【０００９】
特許文献９には、Ｎａｖ１．８阻害剤としてのアミン誘導体として、アリールウレア構造を有する化合物が開示されているが、ピペラジン環に環状エーテルが結合した化合物の開示はなく、本願発明のようなＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の開示はない。【００１０】
特許文献１０には、抗腫瘍作用を有する化合物として、アリールウレア構造を有する化合物が開示されているが、ピペラジン環にエーテル環が結合した化合物の開示はなく、本願発明のようなＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の開示はない。【００１１】
特許文献１１には、睡眠改善薬として、ウレア構造を有する誘導体が開示されているが、アリールウレア構造を有する化合物は開示されておらず、本願発明のようなＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の開示はない。【００１２】
特許文献１２には、抗酸化作用を有する化合物として、ピペラジン構造に特定の置換縮合アリール基等が結合した化合物が開示されているが、本願発明のような縮合複素環と結合した環状アミノ構造とアリールウレア構造とを同時に有するＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の開示はない。【００１３】
特許文献１３には、ＴＲＰＶ１阻害剤として、ピペラジン構造にキノリンが結合した誘導体が開示されているが、本願発明のような縮合複素環と結合した環状アミノ構造とアリールウレア構造とを同時に有するＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の開示はない。【００１４】
特許文献１４には、Ｎａチャンネルブロッカーとして、ピペリジン構造を有する誘導体が開示されているが、本願発明のような縮合複素環と結合した環状アミノ構造とアリールウレア構造とを同時に有するＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の開示はない。【００１５】
また特許文献１５には、ＴＲＰＶ１阻害剤として、シリル構造を有する誘導体が開示されているが、本願発明のような縮合複素環と結合した環状アミノ構造とアリールウレア構造とを同時に有するＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の開示はない。【００１６】
特許文献１６には、オキシトシン受容体アンタゴニストとして、ベンゾラクタム構造を有する誘導体が開示されているが、本願発明のような縮合複素環と結合した環状アミノ構造とアリールウレア構造とを同時に有するＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の開示はない。【００１７】
特許文献１７には、バソプレッシン受容体アンタゴニストとして、ベンゾラクタム構造を有する誘導体が開示されているが、本願発明のような縮合複素環と結合した環状アミノ構造とアリールウレア構造とを同時に有するＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の開示はない。
以上のように、上記文献は本発明に係る化合物と一部の構造を同じにする化合物を開示するが、これらの化合物がＦＡＡＨ阻害作用を有することは全く開示も示唆もされていない。【００１８】
医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で良好な特性を有することが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。ＦＡＡＨ阻害剤についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は常にあり、いまだ上市されるには至っていない。より具体的には、ＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物についても、例えば、溶解性がよくないこと、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないこと、あるいは不整脈を起こす危険性があるｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チャネルの阻害活性を示すことなど、有用性や安全性の課題がある。また臨床試験の段階で分かる課題もある。そしてこれらの問題を可能な限り多く解決し、且つ有効性の高い化合物を見出すことが求められているのである。【００１９】
加えて、先述した現在使用されている炎症性疼痛および神経因性疼痛を含めた疼痛の治療に使用されている従来の薬物より、前出のような副作用の少ない化合物が求められているのである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２００６／０５４６５２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０７４０２５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／００５５１０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００９／１２７９４３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／１２７９４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／１２７９４６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００９／１２７９４８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００９／１２７９４９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００７／００７０６９号パンフレット
【特許文献１０】米国特許公報ＵＳ３２９０３１３号パンフレット
【特許文献１１】欧州公開公報０７４５５９７号パンフレット
【特許文献１２】日本特許公開公報２００７／０１６０１１号パンフレット
【特許文献１３】日本特許公開公報２００３／１９２６７３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００３／０８４９４８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２０１０／００９２３４２号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第１９９５／０００２４０５号パンフレット
【特許文献１７】欧州公開公報０３８２１８５号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２０１０／０４９８４１号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２０１０／０５３１２０号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２０１０／０５８３１８号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２０１０／０６８４５２号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２０１０／０６８４５３号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２０１０／１１７０１４号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２０１０／１４１８０９号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２０１０／１４１８１７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
かかる状況下において、経口投与が可能であり、安全性が高く、および／または有効性に優れたＦＡＡＨ阻害剤、とりわけ、ＦＡＡＨが関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）が求められている。特に、前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、非ステロイド抗炎症薬の副作用である胃腸障害、腎臓障害など；モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬の副作用である消化器系、呼吸器系、中枢神経系への障害など；アミトリプチリンの副作用である口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難など；カルバマゼピン、フェニトインの副作用である、ふらつき、発疹、消化器症状、心毒性など；ガバペンチンの副作用である傾眠やめまいなど；メキシレチンの副作用であるめまいや消化器症状など；あるいはＣＯＸ２阻害剤の副作用である心不全などの問題点、あるいは、ｈＥＲＧ電流の抑制作用の低減、代謝安定性や吸収性の向上、経口投与可能性、薬物動態や溶解性の改善などの取組むべき課題がある。そして、これらの課題の少なくとも１つ以上を克服し、ヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、ＦＡＡＨが関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）に有用な化合物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者は、上記課題を解決すべく、安全性が高く、および／または有効性に優れた高選択的なＦＡＡＨの機能を遮断可能な化合物を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）で表される新規アリールウレア化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が、優れたＦＡＡＨ阻害作用を有していることなどを見出し、本発明を完成した。
本発明は、式（Ｉ）で表される新規アリールウレア化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および当該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物である。当該医薬組成物は、とりわけＦＡＡＨ阻害剤、あるいは疼痛の予防または治療剤、とりわけ炎症性疼痛の予防または治療剤、および／または神経因性疼痛の予防または治療剤などに用いられるものである。
【発明の効果】
【００２３】
本発明は、式(Ｉ)で表される、新規アリールウレア構造を有する化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および当該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。本発明の好ましい態様の化合物は、ＦＡＡＨ阻害剤である。【００２４】
本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能な疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛、線維筋痛症の予防または治療剤、炎症性疼痛の予防または治療剤、癌性疼痛の予防または治療剤、及び多発性硬化症に伴う疼痛の予防または治療剤として期待される。本発明の特に好ましい化合物群は、高選択的なＦＡＡＨ阻害活性という特徴も有することから有用性が高い。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、以下の態様に示される式（Ｉ）で表される新規アリールウレア誘導体またはその塩、それらの溶媒和物、それらを有効成分とする医薬組成物、並びに当該誘導体またはその塩の医薬用途である。
【００２６】
[本発明の態様]
[１]  本発明の態様１
本発明の第１の態様は、
下記式(Ｉ)
【化１】
2011078369.tif 000003
(式中、
ＵはＣ、ＣＨ又はＮを表し、Ｖは同一又は異なってＣＨ又はＮを表し、ＷはＣ、ＣＨ又はＮを表し、ＹはＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し、ＺはＯ(酸素原子)又はＮＲ４を表し、ＵがＣＨである時、当該炭素原子に結合した水素原子はＲ３で置換されていてもよく、ＷがＣＨ又はＹがＣＨ２である時、当該炭素原子に結合した水素原子はＲ２で１ないし２個置換されていてもよく、ｊは0-3の整数を表し、ｋは0-2の整数を表し、ｍは0-2の整数を表し、ｎは0-2の整数を表し、ｐは0-4の整数を表し、
Ｑは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい(6-10員環)アリール若しくは (5-12員環)ヘテロアリールを表し、
置換基群Ｔは以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ2−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
4)    −ＯＨ
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルにより1から3個置換されていてもよく、
6)    −ＣＮ
7)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
8)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＲ５
9)    -(3-12員環)ヘテロ脂環
10)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
11)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６からなり、
式(I)におけるＡ環
【化２】
2011078369.tif 000004
は、5-7員環であり、Ａ環における点線は炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１ないし３個を有するリンケージであり、当該リンケージは飽和結合であるか、又は部分的に不飽和結合を含んでいてもよく、
ＷとＵとの間の結合は、
【化３】
2011078369.tif 000005
として、Ｎ−ＣＨ、Ｎ−Ｃ、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｃ、又はＣ＝Ｃを表し、
Ｒ１は同一又は異なって以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
4)    −ＯＨ
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルにより1から3個置換されていてもよく、
6)    −ＣＮ
7)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
8)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
9)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
10)    −Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−Ｒ６
11)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
12)    −ＳＯ２−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
13)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
14)    −Ｓ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
15)    −Ｓ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
16)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
17)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
18)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ５
19)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＲ５
20)    -(3-12員環)ヘテロ脂環
21)    -(6-10員環)アリール
22)    -(5-12員環)ヘテロアリール
23)    −Ｏ−(6-10員環)アリール
24)    −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール
25)    −Ｃ(Ｏ)−(6-10員環)アリール
26)    −Ｃ(Ｏ)−(5-12員環)ヘテロアリール
27)    −ＳＯ２−(6-10員環)アリール
28)    −ＳＯ２−(5-12員環)ヘテロアリール
29)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール
30)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、21) -(6-10員環)アリール、22)-(5-12員環)ヘテロアリール、23) −Ｏ−(6-10員環)アリール、24) −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール、25)−Ｃ(Ｏ)−(6-10員環)アリール、26)−Ｃ(Ｏ)−(5-12員環)ヘテロアリール、27)−ＳＯ２−(6-10員環)アリール、28)−ＳＯ２−(5-12員環)ヘテロアリール、29)−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール、及び30)−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれＲ１における置換基群1)-20)から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
Ｒ２は、同一又は異なって−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニル、−ＯＨ、または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれ、当該−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、ＯＲ５、またはＮ(Ｒ５)(Ｒ６)により１ないし５個置換されていてもよく、当該Ｒ２は互いに結合して３−６員炭素環を形成してもよく、
Ｒ３は以下の基、すなわち
1)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
2)    −ＯＨ
3)    -Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
4)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
5)    −Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−Ｒ６
6)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
7)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール
8)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、7)−ＮＲ５−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール、8)−ＮＲ５−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれＲ１において示される置換基群1)-21)から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
Ｒ４は以下の基、すなわち
1)    水素原子
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
4)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
5)    -(3-12員環)ヘテロ脂環
6)    -(6-10員環)アリール
7)    -(5-12員環)ヘテロアリール
8)    −Ｃ(Ｏ)−(6-10員環)アリール
9)    −Ｃ(Ｏ)−(5-12員環)ヘテロアリール
10)    −ＳＯ２−(6-10員環)アリール
11)    −ＳＯ２−(5-12員環)ヘテロアリール
12)    −Ｃ(Ｏ) −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、−(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル及び−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれ、当該−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、及び−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルから選ばれる基でそれぞれ独立して１ないし５個置換されていてもよい。) で表される化合物、製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物。
【００２７】
以下に、上記態様［１］の上記式（Ｉ）中の各基について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「Ｃ１−Ｃ６」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基を表し、環状の基で置換した直鎖もしくは分枝鎖の基、または直鎖もしくは分枝鎖の基で置換した環状の基を含む。
【００２８】
「(6-10員環)アリール」とは、単環式もしくは縮環式の(6-10員環)アリール基、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等、或いはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール等が挙げられる。ここで部分的に水素化されたアリール基とは、部分的水素化された縮合環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、縮合環の芳香族部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロナフチルであれば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−５−イル、−６−イル、−７−イル、−８−イル）などが含まれる。
【００２９】
「(5-12員環)ヘテロアリール」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式のヘテロアリール基としては、環員数５〜７のものが好ましく、特に環員数５〜６のものがより好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、２Ｈ−１，２，３−チアジアジニル、４Ｈ−１，２，４−チアジアジニル、６Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、１，４−ジアゼピニル、１，４−オキサゼピニル等が挙げられる。
【００３０】
また、縮環式のヘテロアリール基としては、環員数8-10のものが好ましく、これには上記の5-7員のヘテロ環が単環のアリール基（例えばベンゼン環等）もしくは単環のヘテロアリール基と縮合して形成された縮合環から任意の水素原子を除いてできる１価の基などが含まれる。当該任意の水素原子は縮合したいずれの環から除かれてもよい。
【００３１】
具体的には、インドリル（−７−イル）、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、（１Ｈ−）ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアジニル、クロメニル（２Ｈ−クロメニル）、イソクロメニル（１Ｈ−イソクロメニル）、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、キノリル（−８−イル）、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジル、１，２，４−トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジニル等が挙げられる（括弧内の記載は好ましい態様を示している）。
【００３２】
また、インドリニル、ジヒドロベンゾオキサゾニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、クロマニル、イソクロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキソリル（−４−イル）、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへプタ [ｂ]ピリジルなどの部分的に水素化された縮環式へテロアリール基等も挙げられる。ここで部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基等とは、環員数8-10のものが好ましく、これは5-7員のヘテロ環が単環のアリール基（例えばベンゼン環等）もしくは単環のヘテロアリール基と縮合して形成された縮合環が部分的に水素化された環から、任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、アリール基、ヘテロ環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロキノリルであれば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルあるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリルなどが含まれる。これらの基には、任意の水素原子を除く位置により、例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルであれば、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−５−イル、−６−イル、−７−イル、−８−イルなどが例示され、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルであれば、例えば、−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−５−イル、−６−イル、−７−イル、−８−イルなどが例示される。
【００３３】
「ハロゲン」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３４】
「(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−メチルシクロプロピル等が挙げられる。
「(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル」としては、Ｃ３−Ｃ８の環状のアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−メチルシクロプロピル等が挙げられる。
【００３５】
「(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル」とは、Ｃ２−Ｃ６の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、１−シクロプロペン−１−イル、２−シクロプロペン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
【００３６】
「(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニル」とは、Ｃ２−Ｃ６の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
【００３７】
「(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル」とは、上述した「(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル」が１ないし６個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
【００３８】
「−ＯＲ５」において、Ｒ５は水素原子、−(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル及び−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれ、当該−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、及び−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルから選ばれる基でそれぞれ独立して１ないし５個置換されていてもよく、「−ＯＲ５」としては、ヒドロキシ基、メトキシ基等が挙げられる。
【００３９】
「−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)」において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、−(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル及び−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれ、当該−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、及び−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルから選ばれる基でそれぞれ独立して１ないし５個置換されていてもよく、「−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)」としては、アミノ、「モノ／ジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ」、「ハロゲン化モノ／ジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ」または「−(Ｃ１−Ｃ６)−アミノ」等が挙げられる。
【００４０】
「モノ／ジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ」とは、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が直鎖、分枝鎖もしくは環状の「−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル基」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、１−シクロプロピルメチルアミノ、１−シクロブチルメチルアミノ、１−シクロペンチルメチルアミノ、１−シクロヘキシルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロプルアミノ、ブチルメチルアミノ、ブチルエチルアミノ、ブチルプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ等が挙げられる。
【００４１】
「 (Ｃ１−Ｃ６)−アミノ」とは、上述した「(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル」がアミノ基に結合した基を表す。例えばメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００４２】
「ハロゲン化モノ／ジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ」とは、上述した「モノ／ジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ」が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメチルアミノ等が挙げられる。
【００４３】
「−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルコキシル基を表す。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ、シクロペンチルメトキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ等が挙げられる。
【００４４】
「−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル」とは、上述した(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル基が酸素原子に結合した基を表す。例えば、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。
【００４５】
「−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)」とは、上述した−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)にカルボニル基が結合した基を表す。例えば、ジメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００４６】
「−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＲ５」とは、上述した−ＯＲ５が上述した「−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルに結合した基を表す。例えば、メトキシエチル基等が挙げられる。
【００４７】
「(3-12員環)ヘテロ脂環」とは、飽和もしくは不飽和の非芳香族の(3-12員環)ヘテロ環基を表す。より具体的には、炭素原子以外にＮ、Ｏ、およびＳから任意に選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１〜４個）を含む３〜８員環、好ましくは３〜７員環、より好ましくは５〜６員環の単環もしくは縮合環を有する環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。例えばアジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキセパニル等が挙げられる。
【００４８】
「−Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６」とは、アミノ基の水素原子が上述した「Ｒ５」および「−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６」、例えば「Ｒ５」として「水素原子」および「−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６」として「−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、バレルアミド、イソバレルアミド、ピバルアミド、ヘキサンアミド、ヘプタンアミド、シクロプロパンカルボキサミド、シクロブタンカルボキサミド、シクロペンタンカルボキサミド、シクロヘキサンカルボキサミド、４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド等が挙げられる。
【００４９】
「−Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−Ｒ６」とは、Ｒ６が−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルの場合には当該−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルとＮＲ５がスルホニル基を介して結合した基を表し、Ｒ６がＯＨの場合にはＮＲ５とスルホン酸が結合した基を表す。例えばメタンスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００５０】
「−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル」とは、上述した−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルがスルホニル基に結合した基を表す。例えばメタンスルホニル基が挙げられる。
【００５１】
「−ＳＯ２−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)」とは、上述したＮ(Ｒ５)(Ｒ６)基がスルホニル基に結合した基を表す。例えばジメチルアミノスルホニル基が挙げられる。
【００５２】
「−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル」とは、上述した(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル基がスルホニル基に結合した基を表す。例えばトリフルオロメタンスルホニル基が挙げられる。
【００５３】
「−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル」とは、炭素数１ないし６の直鎖、分枝鎖もしくは環状の−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ基をあらわし、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロプロピルメチルチオ、１−シクロプロピルエチルチオ、２−シクロプロピルエチルチオ、シクロブチルメチルチオ、２−シクロブチルエチルチオ、シクロペンチルメチルチオ、２−メチルシクロプロピルチオ等が挙げられる。
【００５４】
「−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ６)− ハロアルキル」とは、上述した「−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ」が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメチルチオ等が挙げられる。
【００５５】
「−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)」とは、上述したＮ(Ｒ５)(Ｒ６)基が上述した−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルに結合した基を表し、例えばジメチルアミノプロピル基が挙げられる。
【００５６】
「−Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)」とは、Ｎに結合したＲ５はそれぞれ独立しており、上述したＮ(Ｒ５)(Ｒ６)基がカルボニル基を介して−Ｎ(Ｒ５)（Ｒ６）に結合した基を表す。例えばジメチルアミノカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００５７】
「−Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ５」とは、上述したＯＲ５基がカルボニル基を介して−Ｎ(Ｒ５)に結合した基を表す。例えばメトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００５８】
「−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＲ５」とは、上述したＯＲ５基が上述した−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルに結合した基を表し、例えばメトキシエチル基が挙げられる。
【００５９】
「−ＳＯ２−(6-10員環)アリール」とは、上述した(6-10員環)アリールがスルホニル基に結合した基を表す。例えばベンゼンスルホニル基等が挙げられる。
【００６０】
「−ＳＯ２−(5-12員環)ヘテロアリール」とは、上述した(5-12員環)ヘテロアリールがスルホニル基に結合した基を表す。例えばピリジンスルホニル基等が挙げられる。
【００６１】
「−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール」とは、上述した(6-10員環)アリールがカルボニル基を介して−Ｎ(Ｒ５)に結合した基を表す。例えばベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
【００６２】
「−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリール」とは、上述した(5-12員環)ヘテロアリールがカルボニル基を介して−Ｎ(Ｒ５)に結合した基を表す。例えばピリジノイルアミノ基等が挙げられる。
【００６３】
「−Ｏ−(6-10員環)アリール」とは、前記「アリール基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、２-アンスリルオキシ、フェナンスリルオキシ、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（８−イルオキシ）等が挙げられる。
【００６４】
「−Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール」とは、前記「ヘテロアリール基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、ピロリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ、インドリニルオキシ、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルオキシ、１，３−ベンゾジオキソリルオキシ等が挙げられる。
【００６５】
「−Ｃ(Ｏ)−(6-10員環)アリール」とは、前記アリール基にカルボニル基が結合した基を表す。例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等の(6-10員環)アリールカルボニルが挙げられる。
【００６６】
「−Ｃ(Ｏ)−(5-12員環)ヘテロアリール」とは、前記ヘテロアリール基にカルボニル基が結合した基を表す。例えば、ピロリルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、１，２，３−トリアゾリルカルボニル、１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１，２，３−オキサジアゾリルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾリルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１，２，３−チアジアゾリルカルボニル、１，２，４−チアジアゾリルカルボニル、１，３，４−チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、１，２，３−トリアジニルカルボニル、１，２，４−トリアジニルカルボニル、１，３，５−トリアジニルカルボニル、２Ｈ−１，２，３−チアジアジニルカルボニル、４Ｈ−１，２，４−チアジアジニルカルボニル、６Ｈ−１，３，４−チアジアジニルカルボニル、１，４−ジアゼピニルカルボニル、１，４−オキサゼピニルカルボニル等の「単環式へテロアリール基」が結合したカルボニル基；
【００６７】
インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、ベンゾオキサゾリルカルボニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリルカルボニル、ベンゾチアゾリルカルボニル、１，２−ベンゾイソチアゾリルカルボニル、（１Ｈ−）ベンズイミダゾリルカルボニル、１Ｈ−インダゾリルカルボニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリルカルボニル、２，１，３−ベンゾチアジアジニルカルボニル、クロメニルカルボニル、イソクロメニルカルボニル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルカルボニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、シンノリニルカルボニル、キナゾリニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル、フタラジニルカルボニル、ベンゾオキサゼピニルカルボニル、ベンゾアゼピニルカルボニル、ベンゾジアゼピニルカルボニル、ナフチリジニルカルボニル、プリニルカルボニル、プテリジニルカルボニル、カルバゾリルカルボニル、カルボリニルカルボニル、アクリジニルカルボニル、フェノキサジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェナジニルカルボニル、フェノキサチイニルカルボニル、チアンスレニルカルボニル、フェナンスリジニルカルボニル、フェナンスロリニルカルボニル、インドリジニルカルボニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジルカルボニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジルカルボニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニルカルボニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジルカルボニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルカルボニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジルカルボニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルカルボニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジルカルボニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルカルボニル、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジルカルボニル、１，２，４−トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジニルカルボニル、インドリニルカルボニル、ジヒドロベンゾオキサゾリルカルボニル、クロマニルカルボニル、テトラヒドロキノリルカルボニル、１，４−ベンゾジオキサニルカルボニル、１，３−ベンゾジオキソリルカルボニル等の一部水素化されていてもよい「縮環式ヘテロアリール基」が結合したカルボニル基等が挙げられる。
【００６８】
「−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール」とは、アミノ基の水素原子が上述した「−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、ベンズアミド、ナフトアミド等の(6-10員環)アリールカルボニルアミノが挙げられる。
【００６９】
「−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリール」とは、アミノ基の水素原子が上述した「Ｒ５」および「−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリール」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、ピロールカルボキサミド、フランカルボキサミド、チオフェンカルボキサミド、イミダゾールカルボキサミド、ピラゾールカルボキサミド、ピリジンカルボキサミド、インドールカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、ピペリジンカルボキサミド等のヘテロ環カルボニルアミノが挙げられる。
【００７０】
「それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により1ないし５個置換されていてもよい−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ2−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニル」とは、上述した「−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル」、「−(Ｃ2−Ｃ６)−アルケニル」、または「−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニル」に加えて、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、それぞれ独立して1ないし５個の＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)により置換されていてもよい基を表す。  例えば、「ハロゲンにより1ないし５個置換置換されていてもよい−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル基」などを挙げることができ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルに加え、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
「−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、及び−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルから選ばれる基でそれぞれ独立して１ないし５個置換されていてもよい−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル」は、上述した「(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル基」に加えて、当該アルキル基が１ないし５個の−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、及び−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルで任意に置換されていてもよい基を表す。より具体的には、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシエチル基等が挙げられる。
「それぞれ独立して、ハロゲン又は−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルにより１から３個置換されていてもよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル」は、上述した「−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル基」に加えて、当該アルキル基が１から３個のハロゲン又は−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルで任意に置換されていてもよい基を表す。より具体的にはトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等が挙げられる。
「それぞれ置換基群1)-20)から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい、21) -(6-10員環)アリール、22)-(5-12員環)ヘテロアリール、23) −Ｏ−(6-10員環)アリール、24) −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール、25)−Ｃ(Ｏ)−(6-10員環)アリール、26)−Ｃ(Ｏ)−(5-12員環)ヘテロアリール、27)−ＳＯ２−(6-10員環)アリール、28)−ＳＯ２−(5-12員環)ヘテロアリール、29)−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール、及び30)−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリール」とは、これらの「(6-10員環)アリール」又は「(5-12員環)ヘテロアリール」に加えて、当該「(6-10員環)アリール」又は「(5-12員環)ヘテロアリール」が１ないし４個の置換基群置換基群1)-20)から任意に選ばれる基で任意に置換されていてもよい基を表す。より具体的には、５−トリフルオロメチルー２−ピリジニル基、５−トリフルオロメチルー２−ピリジニルオキシ基、５−トリフルオロメチルー２−ピリジニルカルボキシ基等が挙げられる。
「それぞれＲ１において示される置換基群1)-21)から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい、7)−ＮＲ５−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール、および8)−ＮＲ５−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリール」は、これらの「(6-10員環)アリール」又は「(5-12員環)ヘテロアリール」に加えて、１ないし４個のＲ１において示される置換基群1)-21)から任意に選ばれる基で任意に置換されていてもよい基を表す。より具体的には、４−クロロベンゾイルアミノ基、５−トリフルオロメチルー２−ピリジニルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００７１】
［１−１−ａ］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、ＷはＣ、ＣＨ又はＮを表し、好ましくはＮを表す。
［１−１−ｂ］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、ＶはＣＨ又はＮを表し、好ましくはＣＨを表す。
［１−１−ｃ］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、ＵはＣ、ＣＨ又はＮを表し、好ましくはＣ又はＣＨを表し、更に好ましくはＣＨを表す。
［１−２］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、ＹはＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し、好ましくはＣＨ２を表す。
［１−３］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、ｊは0-3の整数を表し、好ましくは0-2の整数を表し、より好ましくは1-2の整数を表す。
［１−３−ａ］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、ｋは0-2の整数を表し、好ましくは0を表す。
［１−３−ｂ］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、ｍは0-2の整数を表し、好ましくは1を表す。
［１−３−ｃ］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、ｎは0-2の整数を表し、好ましくは1を表す。
［１−３−ｄ］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、ｐは0-4の整数を表し、好ましくは0を表す。
［１−３−ｅ］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、ＷとＵとの間の結合は、
【化４】
2011078369.tif 000006
として、Ｎ−ＣＨ、Ｎ−Ｃ、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｃ、又はＣ＝Ｃを表し、好ましくはＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｃ、又はＣ＝Ｃを表し、より好ましくはＮ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ、又はＣ＝Ｃを表す。
【００７２】
［１−４］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｑは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールを表し、
好ましくは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい (5-12員環)ヘテロアリールを表し、更に好ましくは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい6員ヘテロアリールを表し、最も好ましくは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１個置換されていてもよい6員ヘテロアリールを表す。
【００７３】
［１−５］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、置換基群Ｔは以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ2−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
4)    −ＯＨ
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルにより1から3個置換されていてもよく、
6)    −ＣＮ
7)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
8)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＲ５
9)    -(3-12員環)ヘテロ脂環
10)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
11)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
からなる。
【００７４】
［１−５−ａ］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、好ましくは置換基群Ｔは以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
6)    −ＣＮ
7)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
8)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＲ５
10)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
11)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
からなり、更に好ましくは
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
10)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
11)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
からなる。
【００７５】
［１−６］  上記態様［１］化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、式(I)におけるＡ環
【化５】
2011078369.tif 000007
は、5-7員環であり、Ａ環における点線は炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１ないし３個を有するリンケージであり、当該リンケージは飽和結合であるか、又は部分的に不飽和結合を含んでいてもよく、
好ましくはＡ環は飽和された6-7員環であり、更に好ましくは飽和された6員環である。
【００７６】
［１−７］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
4)    −ＯＨ
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルにより1から3個置換されていてもよく、
6)    −ＣＮ
7)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
8)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
9)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
10)    −Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−Ｒ６
11)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
12)    −ＳＯ２−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
13)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
14)    −Ｓ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
15)    −Ｓ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
16)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
17)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
18)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ５
19)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＲ５
20)    -(3-12員環)ヘテロ脂環
21)    -(6-10員環)アリール
22)    -(5-12員環)ヘテロアリール
23)    −Ｏ−(6-10員環)アリール
24)    −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール
25)    −Ｃ(Ｏ)−(6-10員環)アリール
26)    −Ｃ(Ｏ)−(5-12員環)ヘテロアリール
27)    −ＳＯ２−(6-10員環)アリール
28)    −ＳＯ２−(5-12員環)ヘテロアリール
29)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール
30)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、21) -(6-10員環)アリール、22)-(5-12員環)ヘテロアリール、23) −Ｏ−(6-10員環)アリール、24) −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール、25)−Ｃ(Ｏ)−(6-10員環)アリール、26)−Ｃ(Ｏ)−(5-12員環)ヘテロアリール、27)−ＳＯ２−(6-10員環)アリール、28)−ＳＯ２−(5-12員環)ヘテロアリール、29)−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール、及び30)−Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれＲ１における置換基群1)-20)から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい。
【００７７】
［１−７−ａ］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＲ１は以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、より好ましくは−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
6)    −ＣＮ
23)    −Ｏ−(6-10員環)アリール
24)    −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、23) −Ｏ−(6-10員環)アリール、及び24) −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれＲ１における置換基群1)-3)、5)から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、好ましくは1個置換されており、
更に好ましくはＲ１は以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
から任意に選ばれる基である。
【００７８】
［１−８］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は以下の基、すなわち同一又は異なって−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニル、−ＯＨ、または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれ、当該−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、ＯＲ５、Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)により１ないし５個置換されていてもよく、当該Ｒ２は互いに結合して３−６員炭素環を形成してもよく、
好ましくは−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルを表す。
【００７９】
［１−９］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は以下の基、すなわち
1)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
2)    −ＯＨ
3)    -Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
4)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
5)    −Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−Ｒ６
6)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
7)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール
8)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、7)−ＮＲ５−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール、8)−ＮＲ５−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれＲ１において示される置換基群1)-21)から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい。
【００８０】
［１−１０］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は以下の基、すなわち
1)    水素原子
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、および−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
4)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
5)    -(3-12員環)ヘテロ脂環
6)    -(6-10員環)アリール
7)    -(5-12員環)ヘテロアリール
8)    −Ｃ(Ｏ)−(6-10員環)アリール
9)    −Ｃ(Ｏ)−(5-12員環)ヘテロアリール
10)    −ＳＯ２−(6-10員環)アリール
11)    −ＳＯ２−(5-12員環)ヘテロアリール
12)    −Ｃ(Ｏ) −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
から任意に選ばれる基を表し、
好ましくは1)    水素原子を表す。
【００８１】
［１−１１］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、−(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル及び−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれ、当該−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、及び−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルから選ばれる基でそれぞれ独立して１ないし５個置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子及び−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれる。
【００８２】
［１−１２］前記式（Ｉ）においてＱの環部分は、置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい(6-10員環)アリール又は（5-12員環）ヘテロアリールを表し、より具体的には、以下の群ａ、即ち式（ａ１）〜（ａ１６）が挙げられる。
【００８３】
群ａ
【化６】
2011078369.tif 000008
これらの群ａに示された環状基は、置換される場合、好ましくは置換基群Ｔは以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ2−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルにより1から3個置換されていてもよく、
6)    −ＣＮ
7)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
8)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＲ５
10)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
11)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
により１−２個置換されていてもよく、より好ましくは
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
10)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
11)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
により１個置換されていてもよい。
［１−１３］前記式（Ｉ）において下記式（ＩＩＩ）
【化７】
2011078369.tif 000009
の部分は、より具体的には、以下の群ｂ、即ち式（ｂ１）〜（ｂ８）或いは式（ｂ１−１）〜（ｂ８−１）が挙げられる。
群ｂ
【化８】
2011078369.tif 000010
これらの群ｂに示された環状基は、好ましくは以下の基、すなわちＲ１として
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルにより1から3個置換されていてもよく、
6)    −ＣＮ
23)    −Ｏ−(6-10員環)アリール
24)    −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基により０−３個置換されていてもよく、
好ましくは０−２個置換されていてもよい。
［１−１３−a］前記式（Ｉ）において下記式（ＩＩＩ）
【化９】
2011078369.tif 000011
の部分は、好ましくは、以下の群ｂ、即ち式（ｂ１−１）、（ｂ２−１）、（ｂ６−１）、（ｂ７−１）が挙げられる。
群ｂ
【化１０】
2011078369.tif 000012
これらの群ｂに示された環状基は、好ましくは以下の基、すなわちＲ１として
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、より好ましくは−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
6)    −ＣＮ
23)    −Ｏ−(6-10員環)アリール
24)    −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基により０−２個置換されていてもよく、
好ましくは１−２個置換されていてもよい。
【００８４】
［１−１４］  上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、上記の群a、群bに挙げられる各基を適宜組み合わされて得られる化合物は、適宜製造することが可能であり、下記式（ＩＶ）
【化１１】
2011078369.tif 000013
（式中、Ｗは、式（Ｉ）と同じであり、Ｑは前記態様［１−１２］に具体例として記載された式（ａ１）〜式（ａ１６）から任意に選ばれる基を表し、Ｂは前記態様［１−１３］に具体例として記載された式（ｂ１）〜式（ｂ８）或いは式（ｂ１−１）〜（ｂ８−１）から任意に選ばれる基を表す）として表すことができ、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一部を構成する。
【００８５】
［１−１５］  以上、本発明の態様［１−１］〜［１−１４］までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。
［１−１６−１］
下記式(Ｉ)
【化１２】
2011078369.tif 000014
(式中、
ＵはＣ、ＣＨ又はＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣ、ＣＨ又はＮを表し、ＹはＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し、ＺはＯ(酸素原子)又はＮＲ４を表し、ＵがＣＨである時、当該炭素原子に結合した水素原子はＲ３で置換されていてもよく、ＷがＣＨ又はＹがＣＨ２である時、当該炭素原子に結合した水素原子はＲ２で１ないし２個置換されていてもよく、ｊは1-2の整数を表し、ｋは0-1の整数を表し、ｍは1を表し、ｎは1を表し、ｐは0-1の整数を表し、
Ｑは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１個置換されていてもよい(6-10員環)アリール又は (5-12員環)ヘテロアリールを表し、
置換基群Ｔは以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、当該アルキル基はハロゲンにより1から3個置換されていてもよく、
6)    −ＣＮ
7)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
10)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
11)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
からなり、
式(I)におけるＡ環
【化１３】
2011078369.tif 000015
は、6又は７員環であり、Ａ環における点線は炭素原子２個を有するリンケージであり、当該リンケージは飽和結合であり、
ＷとＵとの間の結合は、
【化１４】
2011078369.tif 000016
として、Ｎ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ、又はＣ＝Ｃを表し、
Ｒ１は同一又は異なって以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
6)    −ＣＮ
24)    −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、24) −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(5-12員環)ヘテロアリールは、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルで１個置換されていてもよく、
Ｒ２は、−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＨ、または−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれ、
Ｒ３は、以下の基、すなわち
1)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
2)    −ＯＨ
3)    -Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
4)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
5)    −Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−Ｒ６
6)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
7)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール
8)    −Ｎ(Ｒ５)−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、7)−ＮＲ５−(ＣＯ)−(6-10員環)アリール、8)−ＮＲ５−(ＣＯ)−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、または−(Ｃ２−Ｃ６)−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ(オキソ)、ハロゲン、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
4)    −ＯＨ
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルにより1から3個置換されていてもよく、
6)    −ＣＮ
7)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
8)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
9)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
10)    −Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−Ｒ６
11)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
12)    −ＳＯ２−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
13)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
14)    −Ｓ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
15)    −Ｓ−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
16)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
17)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
18)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ５
19)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＯＲ５
20)    -(3-12員環)ヘテロ脂環
21)    -(6-10員環)アリール、
から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
Ｒ４は以下の基、すなわち
1)    水素原子
4)    −ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
12)    −Ｃ(Ｏ) −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子及び−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれる。）
で表される化合物、製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物。
［１−１６−２］
下記式(Ｉ)
【化１５】
2011078369.tif 000017
(式中、
ＵはＣ、ＣＨ又はＮを表し、ＷはＣ、ＣＨ又はＮを表し、ｊは1-2の整数を表し、
Ｑは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１個置換されていてもよい (5-12員環)ヘテロアリールを表し、
置換基群Ｔは以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
2)    −(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
7)    −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
10)    −Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)
11)    −Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６
からなり、
ＷとＵとの間の結合は、
【化１６】
2011078369.tif 000018
として、Ｎ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ、又はＣ＝Ｃを表し、
Ｒ１は同一又は異なって以下の基、すなわち
1)    ハロゲン
3)    −(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキル
5)    −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
6)    −ＣＮ
24)    −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、24) −Ｏ−(5-12員環)ヘテロアリールにおける(5-12員環)ヘテロアリールは、−(Ｃ１−Ｃ６)−ハロアルキルで１個置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子及び−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選ばれる。）
で表される化合物、製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物。
【００８６】
［１−１７］  上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、また、好ましい化合物として、以下のものが例示される。尚、実施例１−実施例２２の化合物名称、及び実施例２３−実施例６９の化合物名称はLEXICHEM, v2.0.0 (OpenEye Scientific Software, Inc.)、又はChem Bio Draw Ultra(12.0, Cambridgesoft)を使用して作成されている。
Ｎ−フェニル−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾ−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例２）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例３）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例５）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例７）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例８）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例９）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１−オキセピン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１０）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１１）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１２）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１３）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１４）；
Ｎ−フェニル−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１５）；
Ｎ−フェニル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１６）；
Ｎ−ピリジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１７）；
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１８）；
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１９）；
Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例２０）；
Ｎ−（６−メトキシ−ピリダジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例２１）；
Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例２２）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロクロメン−４−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２３）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２４）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２５）；
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２６）；
４−［１−アセチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−４−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド（実施例２７）；
Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例２８）；
４−［１−メチルスルホニル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−４−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド（実施例２９）；
（３Ｓ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例３０）；
（３Ｒ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例３１）；
４−（７−シアノー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド（実施例３２）； 
４−（７，８−ジフルオロー３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド（実施例３３）；
Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例３４）；
４−（７，８−ジフルオロー３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例３５）；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例３６）；
４−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例３７）；
Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−［８−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル]ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例３８）；
４−（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例３９）；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４０）；
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４１）；
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４２）；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４３）；
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４４）；
Ｎ−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４５）；
Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４６）；
Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル)−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４７）；
Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４８）；
Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例４９）；
Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例５０）；
Ｎ−（１，２−ベンゾオキサゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例５１）；
Ｎ−ピラジン−２−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例５２）；
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例５３）；
Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例５４）；
Ｎ−（１，２−オキサゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例５５）；
Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例５６）；
Ｎ−（３，４−ジメチル−１，２−オキサゾル−５−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例５７）；
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例５８）；
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例５９）；
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６０）；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６１）；
Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６２）；
Ｎ−（２−エチルピラゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６３）；
Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６４）；
Ｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６５）；
Ｎ−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６６）；
Ｎ−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６７）；
Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６８）；
Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６９）、もしくはこれらの光学異性体、或いはこれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、が挙げられる。
【００８７】
より具体的には、j、k、ｍ、ｎ、ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ環、及びＷとＵとの間の結合の定義及びそれらの好ましい態様は、前記態様［１］及び［１−１−ａ］〜［１−１７］のいずれかに記載の定義及び態様と同じである。
【００８８】
[２］  本発明の第２の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
また、当該医薬組成物の態様として、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とし、少なくとも一つの他の薬物もしくは薬剤と併用されることを特徴とする医薬組成物でもあり得る。
更には、併用される医薬組成物の態様のひとつとして、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも一つと、少なくとも一つの他の薬物とが配合されていることを特徴とする医薬組成物でもあり得る。
【００８９】
[３］  本発明の第３の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ＦＡＡＨ阻害剤である。
【００９０】
本明細書中、とりわけ本発明の第３の態様において、「ＦＡＡＨ阻害剤」とは、ＦＡＡＨに結合し、内因性カンナビノイドの異化作用を阻害することで、内因性カンナビノイドの生理活性を持続して発揮させることが可能な化合物を含有する剤（医薬組成物）を意味する。
【００９１】
本発明のＦＡＡＨ阻害剤は、以下の各種の疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待され、具体的には、炎症性疾患や侵害受容性の起因による急性または慢性疼痛、すなわち、浮腫、火傷、捻挫、骨折などによる痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、筋肉痛、痛風、痛覚過敏、知覚過敏、狭心症や月経による疼痛；神経性の起因による急性または慢性疼痛、すなわち、炎症性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、多発性硬化症に伴う疼痛；癌、癌性疼痛、主に化学療法に起因する目まい、嘔吐、吐き気；頻尿、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動膀胱；睡眠時無呼吸をふくめた睡眠障害、すなわち、内または外在因性睡眠障害、概日リズム障害、睡眠異常；急性または慢性神経変性疾患、すなわち、アルツハイマー病、パーキンソン病、老年性認知症、脳血管性痴呆、統合失調症、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症；精神神経疾患、すなわち、不安、鬱、癲癇；外傷後ストレス障害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目などの粘膜の炎症；神経性皮膚疾患、すなわち、乾癬や湿疹などの炎症性皮膚疾患、浮腫；アレルギー疾患；胃十二指腸潰瘍；潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病；膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、結腸炎、；内臓障害；虚血；卒中；高血圧；肥満；寄生虫性、ウィルス性または細菌性感染症、敗血症；そう痒症；摂食障害；低血糖；糖尿病；薬物中毒、薬物離脱症状の症候、ガス中毒；骨粗しょう症；性機能障害；流産；肥満；直腸癌、大腸がん；高血圧からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療のために使用できる。本発明のいくつかの態様の化合物は、神経因性疼痛、線維筋痛症、炎症性疼痛、癌性疼痛、糖尿病性神経痛および尿失禁からなる群から選択される少なくとも１つの疾患に対して有望な治療効果が期待できる。
【００９２】
[４]  本発明の第４の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。
【００９３】
[５]  本発明の第５の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。
【００９４】
[６]  本発明の第６の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。
[７]  本発明の第７の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、癌性疼痛の予防及び／または治療剤である。
[８]  本発明の第８の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、多発性硬化症の予防及び／または治療剤である。
【００９５】
第２ないし第８の態様、並びにそれらの好ましい態様において、より好ましい置換基またはそれらの組み合わせは、第１の態様に記載されている。
【００９６】
前記本発明の態様において、「治療剤」とは疾患もしくは症状の治療だけでなく、疾患もしくは症状の改善も含むものとする。
【００９７】
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得る。
また本発明化合物が不斉炭素を有する場合に、その光学異性体を例えばカラムクロマトグラフィーで光学分割したとき、一方の光学異性体が他方より強いＦＡＡＨ阻害活性を有する場合がある。
【００９８】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属等の金属との塩（例えば、モノ塩の他、二ナトリウム塩、二カリウム塩も含む）、アルミニウム、鉄、銅、ニッケル、コバルト、亜鉛などの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、等の有機塩基との塩や、グリシン塩、ヒスチジン塩、コリン塩、またはアンモニウム塩等が挙げられる。
【００９９】
これらの塩は常法，例えば、適当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
【０１００】
また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩及びトリ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。更に本発明は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、本発明の式（Ｉ）で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物は、同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）などで標識されていてもよい。
【０１０１】
以下に本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を示す。
［本発明化合物の製造方法］
本発明に用いられる式（Ｉ）で表される化合物ならびに関連化合物は、以下に示される製造法により得ることができる。以下、各反応工程について説明する。
製造法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に不活性な溶媒とは、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノールおよびエタノール等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、酢酸等の有機酸溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であり、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるものではない。
【０１０２】
本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の方法等により容易に製造することが可能であり、以下に示す製造方法に従い製造することができる。
また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
【０１０３】
以下、製造法を詳細に説明する。以下の説明中の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−b）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｖ）、式（Ｖ−ａ）、式（Ｖ−ｂ）、式（Ｖ−ｃ）、式（Ｖ−ｄ）、式（Ｖ−e）、式（Ｖ−ｆ）、式（Ｖ−ｇ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ−ａ）、式（ＸＶＩＩＩ−ｂ）、式（ＸＩＸ）、式（ＸＸ）、式（ＸＸＩ）、式（ＸＸＩ−ａ）、式（ＸＸＩＩ）、式（ＸＸＩＩＩ）、式（ＸＸＩＶ）、式（ＸＸＶ）、式（ＸＸＶＩ）、式（ＸＸＶＩＩ）、式（ＸＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸＩＸ）、式（ＸＸＸ）、式（ＸＸＸＩ）、式（ＸＸＸＩＩ）、式（ＸＸＸＩＩＩ）、式（ＸＸＸＩＶ）、式（ＸＸＸＶ）、式（ＸＸＸＶＩ）、式（ＸＸＸＶＩＩ）、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物中の、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ、Ｑ、Ｖ、Ｙ、Ｗ，Ｚ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ環、及びＵとＷとの間の結合は、特に断らない限り、式（Ｉ）に記載された先の定義と同一である。Ｌ及びＬ’は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、スルホン酸エステル、フェノキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、アルコキシ基等の脱離性置換基、Ｐ及びＰ’は、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、フタルイミド基等の保護基、Ｍはリチウム（Ｌｉ）、マグネシウムハライド（ＭｇＸ、Ｘはハロゲン原子）、ホウ酸エステル等を表わす。ＲＡは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表わす。
【０１０４】
（製造法１）
式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下の製造法により製造できる。
【化１７】
2011078369.tif 000019
式（Ｖ）で表わされる化合物、および式（ＶＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えばオーガニック・プロセス・リサーチ・＆・デベロップメント（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、１０（４）、８２２−８２８、２００６年に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１０５】
（製造法１−２）
【化１８】
2011078369.tif 000020
式（Ｖ）で表わされる化合物、および式（ＶＩＩ）で表わされるイソシアネートを用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４８（６）、１８５７−１８７２、２００５年に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
前記式（Ｉ）がラセミ体である場合、かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
【０１０６】
（製造法１−３）
【化１９】
2011078369.tif 000021
式（Ｖ）で表わされる化合物、および式（ＶＩＩＩ）で表わされるトリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等のカルボニル化試薬を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４５（２）、４５１３−４５２３、２００２年に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＩＸ）の化合物を調製した後、式（Ｘ）で示される化合物を用いて、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４５（２）、４５１３−４５２３、２００２年に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
前記式（Ｉ）がラセミ体である場合、かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
【０１０７】
（製造法１−４）
前記式（Ｉ）において、ＷとＵとの間の結合が単結合であり、ＷがＮである式（Ｉ−a）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
【化２０】
2011078369.tif 000022
式（ＸＩ）で表わされる化合物、および式（ＸＩＩ）で表わされるアミンを用い、文献公知の方法、例えば実験化学講座  （第４版  ２０  有機合成ＩＩ  アルコール・アミン、２８４−２８２頁、１９９２年、丸善）に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムヨーダイド等のヨウ素化試薬の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ−ａ）の化合物を製造することができる。
前記式（Ｉ）がラセミ体である場合、かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
【０１０８】
（製造法１−５）
前記式（Ｉ）において、ＷとＵとの間の結合が単結合であり、ＷがＮである式（Ｉ−a）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
【化２１】
2011078369.tif 000023
式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物、および式（ＸＩＩ）で表わされるアミンを用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版  ２０  有機合成ＩＩ  アルコール・アミン、３００−３０２頁、１９９２年、丸善）に記載された方法に準じて、酢酸等の酸の存在下または非存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ−ａ）の化合物を製造することができる。
前記式（Ｉ）がラセミ体である場合、かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
【０１０９】
（製造法１−６）
前記式（Ｉ）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
【化２２】
2011078369.tif 000024
式（ＸＩＶ）で表わされる化合物、および式（ＸＶ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば実験化学講座（第５版  １８  有機化合物の合成ＶＩ  金属を用いる有機合成、３２７−３５２頁、２００４年、丸善）に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化銅、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の触媒の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
前記式（Ｉ）がラセミ体である場合、かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
【０１１０】
（製造法Ａ）
特に前記式（Ｖ）において、ＷとＵとの間の結合が単結合、ＷがＮである式（Ｖ−a）で表わされる化合物は、以下の製造法によって製造することができる。
【化２３】
2011078369.tif 000025
＜工程１＞
式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物、および式（ＸＶＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法（１−５）と同様の方法により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（ＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物を用い、文献既知の方法、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第４版、２００６年等に記載された方法に準じて脱保護を行い、式（Ｖ−ａ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば実験化学講座（第４版  ２０  有機化合物の合成ＩＩ  アルコール・アミン、１−３０頁、２００４年、丸善）に記載された方法に準じて、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（ＸＶＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば実験化学講座（第４版  ２０  有機化合物の合成Ｉ  炭化水素・ハロゲン化物、４３８−４７２頁、２００４年、丸善）に記載された方法に準じて、メタンスルフォニルクロリド、トリフェニルホスフィン・四臭化炭素、チオニルクロライド等の試薬存在下、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（ＸＩ）で表わされる化合物、および式（ＸＶＩＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−４）と同様の方法により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１１１】
（製造法Ｂ）
特に前記式（ＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物は、以下の製造法によって製造することができる。
【化２４】
2011078369.tif 000026
＜工程１＞
式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物、および式（ＸＩＸ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−５）と同様の方法により、式（ＸＸ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（ＸＸ）で表わされる化合物、および式（ＸＸＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−４）と同様の方法により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１１２】
（製造法Ｃ）
特に前記式（Ｖ）において、ＷとＵとの間の結合が単結合であり、ＷがＮ、ＹがＣＯである式（Ｖ−ｂ）で表わされる化合物、及びＷとＵとの間の結合が単結合であり、ＷがＮ、ＹがＣＨ２で表わされる式（Ｖ−ｃ）は、以下の製造法によって製造することができる。
【化２５】
2011078369.tif 000027
＜工程１＞
式（ＸＸ）で表わされる化合物、および前記式（ＸＸＩ）においてＹがＣＯである式（ＸＸＩ−ａ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４６（１４）、２８７７−２８９４、２００３年に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、前記式（ＸＶＩＩＩ）においてＹがＣＯである式（ＸＶＩＩＩ−ｂ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（ＸＶＩＩＩ−ｂ）で表わされる化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｂ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｖ−ｂ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４６（１４）、２８７７−２８９４、２００３年に記載された方法に準じて、ボラン、ボラン−ＴＨＦ錯体、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｖ−ｃ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（ＸＶＩＩＩ−ｂ）で表わされる化合物を用い、（製造法Ｃ）＜工程３＞と同様の方法により、式（ＸＶＩＩＩ−ａ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（ＸＶＩＩＩ−ａ）で表わされる化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｃ）の化合物を製造することができる。
【０１１３】
（製造法Ｄ）
特に前記式（Ｖ−ａ）で表わされる化合物は、以下の製造法によって製造することができる。
【化２６】
2011078369.tif 000028
＜工程１＞
式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えばバイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１６（１１）、６１２４−６１３０、２００８年に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下または非存在下、ヒドロキシルアミン等の試薬存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（ＸＸＩＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えばバイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１６（１１）、６１２４−６１３０、２００８年に記載された方法に準じて、水素化リチウムアルミニウム、水素・パラジウム−炭素等の還元剤存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物、及び式（ＸＸＩＶ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−４）と同様の方法により、式（Ｖ−ａ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物、及び式（ＸＸＶ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−４）と同様の方法により、式（ＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（ＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｖ−ａ）で表わされる化合物を製造することができる。
【０１１４】
（製造法Ｅ）
特に前記式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物は、以下の製造法によって製造することができる。
【化２７】
2011078369.tif 000029
＜工程１＞
式（ＸＩ）で表わされる化合物、及び式（ＸＸＶＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−４）と同様の方法により、式（ＸＸＶＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（ＸＸＶＩＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（ＸＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば実験化学講座（第４版  ２０  有機化合物の合成ＩＩ  アルコール・アミン、４１５−４２０頁、１９９２年、丸善）に記載された方法に準じて、アジ化ナトリウム等のアジ化試薬存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（ＸＶＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えばテトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、６３（２９）、６７５５−６７６３、２００７年に記載された方法に準じて、ジフェニルホスフォリルアジド等のアジ化試薬存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（ＸＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えばテトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、６３（２９）、６７５５−６７６３、２００７年に記載された方法に準じて、トリフェニルホスフィン・水、水素・パラジウム−炭素等の還元剤存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
【０１１５】
（製造法１−７）
特に前記式（Ｉ）において、ＷがＣであり、ＷとＵとの間の結合が二重結合である式（Ｉ−ｂ）で表わされる化合物、前記式（Ｉ）においてＷがＣＨであり、ＷとＵとの間の結合が単結合である化合物（Ｉ−ｃ）、また前記式（Ｖ）において、ＷがＣであり、ＷとＵとの間の結合が二重結合である式（Ｖ−ｄ）で表わされる化合物、前記式（Ｖ）においてＷがＣＨであり、ＷとＵとの間の結合が単結合である化合物（Ｖ−ｅ）は、以下の製造法によって製造することができる。
【化２８】
2011078369.tif 000030
＜工程１＞
式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物、および式（ＸＸＩＸ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば実験化学講座  （第５版  １８  有機化合物の合成ＶＩ  金属を用いる有機合成、４２６−４３６頁、２００４年、丸善）に記載された方法に準じて、四塩化チタン及び亜鉛、三塩化チタン及びリチウム金属等から発生させた低原子化チタン種、もしくはヨウ化サマリウム等の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物、及び式（ＸＸＸ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−７）＜工程１＞と同様の方法により、式（ＸＸＸＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（ＸＸＸＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｄ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｖ−ｄ）で表わされる化合物を用い、（製造法１）と同様の方法により、式（Ｉ−ｂ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｉ−ｂ）で表わされる化合物、文献公知の方法、例えば新実験化学講座  （第５版  １５  酸化と還元ＩＩ、３３３−４４８頁、１９７７年、丸善）に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒を用いて、水素、蟻酸アンモニウム等の水素源存在下、酢酸等の酸存在下及び非存在下、メタノール、エタノール、イソプロパのール等のアルコール系溶媒、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ−ｃ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（ＸＸＸＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−７）＜工程５＞と同様の方法により、式（ＸＸＸＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
前記式（ＸＸＸＩＩ）がラセミ体である場合、かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
＜工程７＞
式（ＸＸＸＩＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｅ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｖ−ｄ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−７）＜工程５＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｅ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程９＞
式（Ｖ−ｅ）で表わされる化合物を用い、（製造法１）と同様の方法により、式（Ｉ−ｃ）で表わされる化合物を製造することができる。
【０１１６】
（製造法Ｆ）
特に前記式（Ｖ）において、ＷがＣＯＨであり、ＷとＵとの間の結合が単結合である式（Ｖ−ｆ）で表わされる化合物は、以下の製造法によって製造することができる。
【化２９】
2011078369.tif 000031
＜工程１＞
式（ＸＸＸＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば実験化学講座  （第４版  ２３  有機化合物の合成ＶＩ  酸化反応、２２５−２９８頁、１９９１年、丸善）に記載された方法に準じて、メタクロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、ジオキシラン、過酸化水素水等の酸化剤を用いて、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（ＸＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−７）＜工程５＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｆ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（ＸＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−７）＜工程５＞と同様の方法により、式（ＸＸＸＩＶ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（ＸＸＸＩＶ）で表わされる化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｆ）で表わされる化合物を製造することができる。
【０１１７】
（製造法Ｇ）
特に前記式（Ｖ）において、Ｕ−Ｎっであり、ＷとＵとの間の結合が単結合、ＷがＣＨ、ＹがＣＨ２、Ｐが０である式（Ｖ−ｇ）で表わされる化合物は、以下の製造法によって製造することができる。
【化３０】
2011078369.tif 000032
＜工程１＞
式（ＸＸＸＶ）で表わされる化合物、及び式（ＸＸＸＶＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法１−５）と同様の方法により、式（ＸＸＸＶＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（ＸＸＸＶＩＩ）で表わされる化合物、及び式（ＸＸＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば実験化学講座  （第４版  ２３  有機化合物の合成ＩＩ  アルコール・アミン、１８７−２４３頁、１９９２年、丸善）に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下または非存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホンアミド等の極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｇ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＸＸＸＩＸ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（ＸＸＸＩＸ）で表わされる化合物を用い、（製造法Ｃ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｇ）で表わされる化合物を製造することができる。
【０１１８】
本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。併用可能な他の薬物もしくは薬剤としては、例えば、鎮痛薬としては、アセトアミノフェン、アスピリン、オピオイド作動薬（具体的には、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、メサドン、コデイン、コカイン、ペチジン、アヘン、トコンなど）、非麻薬性鎮痛薬（ペンタジン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、シクラゾシン、ブトファノールなど）抗うつ薬（デュロキセチン、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドンなど）、抗癲癇薬もしくは抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン、ガバペンチン、プレガバリン、フェノバルビタール、プリミドン、メフェニトイン、ニルバノール、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトリド、ゾニサミド、アセタゾラミド、ジアゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、ジフェニールヒダントイン、バルプロ酸、バクロフェンなど）、抗不整脈薬（神経因性疼痛に転用し処方されているメキシレチンの他、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなど）や、ＮＳＡＩＤｓ（エトドラク、メロキシカム、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ザルトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、トルメチン、インドメタシン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、モフェゾラク、アセトアミノフェン、ケトロラック、ゾメピラク、ニトロアスピリン、チアプロフェン、アンピロキシカム、チアラミド、エピリゾールなど）、ＣＯＸ−２阻害薬（セレコキシブ、ロフェコキシブなど）等の抗炎症薬、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、抗片頭痛剤が挙げられる。
【０１１９】
その他、局所麻酔薬（キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなどが）、麻酔薬（具体的には、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ミダゾラム、チオペンタール、チアミラール、プロポフォール、バクロフェン、ドロペリロール、スフェンタニルなどが挙げられる）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（具体的には、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、アマンタジンなど）が挙げられる。
【０１２０】
その他、α２アドレナリン受容体作動薬（クロニジン、デクスメデトミジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズなど）、カルシウムチャネル拮抗薬、カリウムチャネルオープナーなどとの併用、外用薬（カプサイシンクリーム）との併用、或いはまた、
抗ウィルス剤（ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、アマンタジン、イドクスウリジン、αもしくはβインターフェロンなど）、が挙げられる。
併用可能な他の薬物もしくは薬剤は、好ましくは、モルヒネ、ガバペンチン、プレガバリン、ジクロフェナク、セレコキシブなどである。
【０１２１】
他の薬物と併用して用いるだけではなく、他の治療法と合わせて治療を行うことも可能である。例えば刺激鎮痛法としては、具体的には、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、ｓｉｌｖｅｒ  ｓｐｉｋｅ  ｐｏｉｎｔ（ＳＳＰ）療法、末梢神経刺激、脊髄電気刺激、電気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法、神経ブロック（具体的には、星状神経節ブロック、硬膜外ブロック、腕神経叢ブロック、神経根ブロック、胸部・腰部交感神経節ブロック、トリガーポイントブロック、くも膜下ブロック、三叉神経ブロック、交感神経ブロック、局所浸潤ブロック、末梢神経ブロック、など）などが挙げられる。
【０１２２】
上記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、上記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は上記に例示した化合物に限定されない。
【０１２３】
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、配合剤であっても良い。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
【０１２４】
［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【０１２５】
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
【０１２６】
本発明化合物の投与量は、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ〜３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１．５ｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
【０１２７】
全量を１回あるいは２−６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
【０１２８】
なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１２９】
[薬理実験例]
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【０１３０】
薬理実験例１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ化合物評価
（１）ヒト由来単球性白血球細胞株（Ｕ−９３７）のミクロソーム画分の調製
培養中のＵ−９３７細胞を回収し０．３３倍容の緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ  ７．４）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ（ロッシュ・ダイアグノスティクス））を加え懸濁し、ホモジナイズした。超音波破砕の後、さらにホモジナイズし、遠心分離（６００ｇ、１０分間、４℃）後の上清を回収した。回収した上清を再度遠心（１２０００ｇ、２０分間、４℃）し、その上清を超遠心（１０００００ｇ、６０分間、４℃）し沈殿を回収した。沈殿湿重量の５倍容の緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ）で懸濁し、ＢＣＡ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ（ＰＩＥＲＣＥ）により蛋白質濃度の定量を行った。
【０１３１】
（２）ラット脳ミクロソーム画分の調製
１０週令の雄性スプラグー・ドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ：ＳＤ  ラット）を断頭し大脳を摘出した。脳湿重量の５倍容の緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ８．０）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、０．３２ｍｏｌ／Ｌ  ｓｕｃｒｏｓｅ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ（ロッシュ・ダイアグノスティクス））を添加し、ポッターホモジナイザーにより摩砕した。摩砕液を遠心分離（９０００ｇ、１０分間、４℃）し、上清を回収した。上清をさらに超遠心（１０５０００ｇ、６０分間、４℃）し沈殿を回収した。沈殿湿重量の１／４倍容の緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ８．０）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ）で懸濁し、ＢＣＡ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ（ＰＩＥＲＣＥ）により蛋白質濃度の定量を行った。
【０１３２】
（３）ミクロソーム画分を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ化合物評価
３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、０．１％  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ）３０μＬで希釈した各濃度の被検化合物および（１）で調製したＵ−９３７のミクロソーム画分（終濃度６μｇ／ウェル）または（２）で調製したラット脳ミクロソーム画分（終濃度４μｇ／ウェル）を加え、５分間室温にてプレインキュベーションした。基質としてＡＡＭＣＡ（ＳＩＧＭＡ、終濃度４μｍｏｌ／Ｌ）を添加し、Ｕ−９３７ミクロソーム画分については１２０分間、ラット脳ミクロソーム画分については３０分間室温でインキュベーションした。インキュベーションの前後でＥｎＶｉｓｉｏｎ２０００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて励起波長３５５ｎｍ、発光波長４６０ｎｍで蛍光カウントを測定し、その差を算出した。被検化合物の代わりに溶媒を添加したウェルのカウントを０％、ミクロソームを加えていないウェルのカウントを１００％として各被検化合物の阻害活性を算出した。
被検化合物のＦＡＡＨ阻害活性はＩＣ５０値で表し、ＩＣ５０値が０．１μｍｏｌ／Ｌ未満の本発明の化合物を＋＋＋として、ＩＣ５０値が０．１μｍｏｌ／Ｌ以上かつ１μｍｏｌ／Ｌ未満の化合物を＋＋として、また、ＩＣ５０値１μｍｏｌ／Ｌ以上の化合物を＋として、表１に示した。
【０１３３】
【表１】
2011078369.tif 000033
【０１３４】
薬理実験例２：ｉｎ  ｖｉｖｏ化合物評価
本発明に関する化合物の各種疼痛における作用の評価は、以下のような方法で実施可能である。
（１）ラットホルマリンテスト
６〜７週令の雄性ＳＤラットを実験に用いる。溶媒または被検化合物の各用量を１０ｍＬ／ｋｇの容量にてラットに経口投与する。対照薬としてはガバペンチン５０ｍｇ／ｋｇを用いる。その後、ラットの左下肢の足裏に０．５％ ホルムアルデヒド溶液５０μＬを皮下注入し、４５分間行動を観察する。行動観察として、ホルマリンを注入された足に対する疼痛行動（なめる、咬む）の持続時間を５分ごとに計測する。ホルマリン刺激による疼痛反応は、二相性に発現する（Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｅｘｐ. Ｔｈｅｒ. ２６３巻、１３６−１４６頁、１９９２年）が、ホルマリン投与１０分後までを第一相反応、１０分から４５分までを第二相反応とし、第二相反応において計測される各ラットの疼痛行動持続時間の積算値を疼痛性行動の指標とする。
【０１３５】
（２）神経因性疼痛モデル（ＣＣＩモデル）
絞扼神経損傷モデルの作製はＢｅｎｎｅｔｔらの報告（Ｐａｉｎ、３３巻、８７−１０７頁、１９８８年）に準じて行う。ペントバルビタール麻酔下において、雄性７週齢ＳＤラットの左大腿骨下の皮膚を切開後、左大腿部二頭筋を鈍性切開する。坐骨神経を周辺組織から剥離し、医療用ブレードシルク糸４−０（松田医科工業）にて約１ｍｍ間隔で緩く４箇所絞扼し縫合する。
鎮痛作用の評価法はＳｅｌｔｚｅｒらの報告（Ｐａｉｎ、４３巻、２０５−２１８頁、１９９０年）に準じて行う。すなわち、絞扼神経損傷モデル作製２週間後のラットの後肢の足底にｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）を弱い方から順に１秒間に２回の頻度で３秒間押しあてることにより機械刺激を与える。ラットが素早く後肢を引いた際の加圧値を反応閾値とする。
被検化合物をラットに経口投与することにより反応閾値の低下が抑制されて、すなわち神経因性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
【０１３６】
（３）炎症性疼痛モデル（ＣＦＡ誘発ラット）
ＣＦＡ誘発ラット炎症性疼痛モデルは一般的な方法、例えばＰｏｍｏｎｉｓ  ＪＤらの方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３０６巻、３８７−３９３頁、２００３年）に準じて作製する。具体的には、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ‘ｓ  Ａｄｊｕｖａｎｔ（ＳＩＧＭＡ）と生理食塩液を等量ずつ混ぜ合わせてエマルジョンを調製し、ラットの右足の足底に１００μＬの容量で注入する。
被検化合物をＣＦＡ投与１日後、２日後あるいは５日後にラットに経口投与することにより疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち炎症性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
【０１３７】
（４）マウスＰＱライジング
マウスＰＱ（Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ）ライジングはＭｕｓｔａｆａ  ＡＡらの方法（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２３巻、１１７７−１１８２頁、１９９２年）で作製する。具体的には、マウス腹腔内に生理食塩水で希釈したＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅを投与した後に、マウスが体を伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数を一定時間記録する。
被検化合物をＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与前にマウスに投与することにより、Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与後の伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数が減少して有効性が示される。
【０１３８】
（５）マウス癌性疼痛モデル
癌性疼痛における有用性はマウス大腿骨癌移植モデルにおいて評価する。マウス大腿骨癌移植モデルはＮａｍｉｋｉ  Ａら（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ、１０２巻、２５１−２５８頁、２００９年）の方法に準じて作製する。具体的には、ペントバルビタール麻酔下において雄性マウスの左膝蓋骨部分を切開し、左大腿骨に遠位端よりマウス骨肉腫細胞ＮＣＴＣ  ｃｌｏｎｅ  ２４７２（ＡＴＣＣ）を移植することで作製する。評価は骨肉腫細胞を移植した１６日後にｆｌｉｎｃｈｉｎｇ／ｌｉｆｔｉｎｇ回数の計測、自然歩行中の左後肢の使用状態または、左後肢への体重負荷の程度を指標に行う。
被験検体の投与により、評価項目の改善が認められ、癌性疼痛における有用性が示される。
【０１３９】
薬理実験例３：溶解性試験
（１）ＤＭＳＯ析出溶解性（Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１００μＭとなるように５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。その溶液を室温で１．５時間、６００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート（４μｍ、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））でろ過し、プレートリーダー（Ｐｏｗｅｒｓｃａｎ  ＨＴ（大日本製薬）)を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、既知濃度（１、３、１０、３０、１００μＭ）の試験化合物を含む溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度（μＭ）を算出する。
【０１４０】
（２）結晶溶解性（Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明の化合物を１ｍｇ／ｍＬとなるように水に添加する。その溶液を３７℃で２４時間静置した後、遠心分離する。得られた上清をＨＰＬＣを用いて、最大吸収波長においてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に既知濃度（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｇ／ｍＬ）の試験化合物を含む溶液を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を算出する。
【０１４１】
薬理実験例４：代謝安定性試験
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１μＭとなるように肝ミクロソーム溶液（ヒト、ラット;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）、ＮＡＤＰＨ生成溶液（β−ＮＡＤＰ、Ｇｌｕｃｏｓｅ−６−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｇ−６−ＰＤＨ（Ｙ）、ＭｇＣｌ２を含む水）に添加する。その溶液を３７℃で１０分または２０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、ミクロソーム反応サンプルとコントロールの比より、代謝速度および分解率（％）を算出する。
【０１４２】
薬理実験例５：パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ））を用いて測定する。細胞（ｈＥＲＧ−ＨＥＫ（Ｕｐｓｔａｔｅ））のｈＥＲＧ  ＩKr電流を確認するため、膜電位を−８０ｍＶに保持して定期的に脱分極パルスを加える。発生した電流が安定した後、試験化合物を添加する。試験化合物のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、４０ｍＶ、０．５秒間の脱分極パルスに続く−４０ｍＶ、０．５秒間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。刺激は１０秒に１回の頻度で行う。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、試験化合物適用前の最大テール電流に対する適用２分後のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。
【０１４３】
薬理実験例６：蛋白結合率試験
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１０μＭとなるように正常血漿（ヒト、ラット）に添加する。簡易平衡透析装置（ＲＥＤ  Ｄｅｖｉｃｅ（Ｌｉｎｄｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））にて３７℃で４時間透析した後、透析膜の内側（血漿側）溶液と外側（ＰＢＳ側）溶液を、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、試料中の試験化合物を測定する。ＰＢＳ側と血漿側の比から非結合分率（％）を算出し、１００−非結合分率（％）より蛋白結合率（％）を算出する。
【０１４４】
薬理実験例７：ファーマコキネティクス試験（ラットカセットＰＫ）
本発明の化合物を７あるいは８週齢の雄性Ｓｌｃ：ＳＤに１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：超純水＝１：１：８、１０ｍＬ／ｋｇ）で経口単回投与した後、０．５、１、２、４時間後に頚静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に既知濃度（０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１μｇ／ｍＬ）の試験化合物を含む標準溶液を用いて作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。
【０１４５】
以上の結果より、本発明の化合物は、優れたＦＡＡＨ阻害活性を有していることが示される。また、ｉｎ  ｖｉｖｏの疼痛モデルでの鎮痛効果を示す。
【０１４６】
更に、本発明の好ましい化合物は、ＦＡＡＨ選択的な阻害作用を有し、ｈＥＲＧ（human ether-a-go-go related gene）チャネルの阻害活性がＩＣ５０値で１０μｍｏｌ／Ｌを下回らない。
【０１４７】
従って、本発明の化合物は、選択的なＦＡＡＨ阻害剤として、疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛、線維筋痛症、炎症性疼痛、癌性疼痛もしくは糖尿病性神経痛の予防または治療剤に用いることが期待される。
【実施例】
【０１４８】
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ３００（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ４００（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ４００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。ＬＣ ＭａｓｓはＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、カラムにはＷａｔｅｒｓ製、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）を、移動相にはメタノール、０．０５％酢酸水溶液を用いて、メタノール：０．０５％酢酸水溶液＝１：９（０分）〜９：１（５分）〜９：１（７．５分）のグラジエント条件を用いて分析した。
ＨＰＬＣはＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（株式会社  島津製作所製）を用いて分析を行った。【０１４９】
（実施例１）
Ｎ−フェニル−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾ−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾ−３−イル）ピペリジン（０．１１ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）及びフェニルイソシアネート（０．０５８ｇ）を加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０９０ｇ）を白色固体として得た。【０１５０】
（実施例２）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞３−（３−ブロモフェノキシ）プロピオン酸の合成
水素化ナトリウム（５．０９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３３ｍＬ）懸濁液に、氷冷下に３−ブロモフェノール（２０．０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。続いてβ−プロピオラクトン（９．４５ｍｌ）を氷冷下に加えた後、室温で２時間撹拌した。塩酸を加えｐＨ＝３にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（３０．９ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞５−ブロモクロマン−４−オン（２−２−ａ）及び７−ブロモクロマン−４−オン（２−２−ｂ）の合成
メタンスルホン酸（８２．０ｍＬ）に五酸化二リン（１７．９ｇ）を加えた後、（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（１５．４ｇ）を８０℃で加えた。３分間撹拌後、反応液を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）で精製して、標記化合物（２−２−ａ及び２−２−ｂ）の混合物（９．８ｇ）を紫色固体として得た。
＜工程３＞４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程２＞で得られた混合物（１６．０ｇ）及びＮ−t-ブトキシカルボニル−１，２−ジアミノエタン塩酸塩（２０．３ｇ）のエタノール（１１１７ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１７．８ｍＬ）、酢酸（６．０３ｍＬ）、硫酸マグネシウム（１６．０ｇ）及びモレキュラーシーブ（１６．０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。更にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（５．７４ｇ）を加え、加熱還流した。（実施例２）＜工程２＞で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて同様に反応を行い、合わせて不溶物をセライト濾過した後、減圧下濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０）で精製して、標記化合物の混合物（１８．０ｇ）を橙色油状物質として得た。
＜工程４＞４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程３＞で得られた混合物（１８．０ｇ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．４５ｍＬ）及びブロモアセチルブロミド（４．６６ｍＬ）を氷冷下に加え、０．５時間攪拌した。氷冷した０．２規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、６０％水素化ナトリウム（３．２１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）懸濁液に加え、室温で１時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（０．３８ｇ）を加え、一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３〜０：１００）で精製して、標記化合物の混合物（１１．４ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程５＞４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程４＞で得られた混合物（１０．３ｇ）に４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（３０．０ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。減圧下、留去して得られた残渣にトリエチルアミン加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）にて精製して、標記化合物の混合物（７．４ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞４−ピペラジン−１−イル−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび４−ピペラジン−１−イル−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程５＞で得られた混合物（０．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液に、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン・テトラヒドロフラン溶液（７．４２ｍＬ）を氷冷下に加え、室温で４時間攪拌した。メタノールおよびメタノール性塩酸を加え、１時間加熱還流した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して、標記化合物の混合物（０．６４ｇ）を淡黄色油状化合物として得た。
＜工程７＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程６＞で得られた混合物（３．５９ｇ）のアセトニトリル（４１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．１１ｍＬ）及びフェニル  ピリダジン−３−イルカーバメート（３．９０ｇ）を加え、３時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝６０：４０：０〜０：１００：０〜０：９０：１０）で精製して、標記化合物（０．２７ｇ）を黄色アモルファスとして得た。【０１５１】
（実施例３）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例２）＜工程７＞において、標記化合物（１．６８ｇ）を黄色アモルファスとして得た。【０１５２】
（実施例４）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞４−［２−（ベンジルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程３＞に準じた方法により、６−（トリフルオロメチル）−クロマン−４−オン（５．１０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（８．１３ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例４）＜工程１＞で得られた化合物（８．０４ｇ）を原料として用いて、標記化合物（５．７４ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例４）＜工程２＞で得られた化合物（５．７４ｇ）のメタノール溶液（１５０ｍＬ）にパラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、５時間撹拌した。セライト濾過し、ろ液を減圧下、濃縮することにより標記化合物（４．３５ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程４＞４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例４）＜工程３＞で得られた化合物（３．９５ｇ）を原料として用いて、標記化合物（３．６６ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程５＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞と同様の方法により、（実施例４）＜工程４＞で得られた化合物（１．９２ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．４４ｇ）を黄色アモルファスとして得た。【０１５３】
（実施例５）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−クロマン−４−オンの合成
６−ヒドロキシクロマン−４−オン（０．５５ｇ）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２１ｇ）及び炭酸カリウム（１．１１ｇ）を加え、２３時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製して、標記化合物（０．４５ｇ）をベージュ色固体として得た。
＜工程２＞４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例５）＜工程１＞で得られた化合物（０．４５ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．６４ｇ）を褐色油状物質として得た。
＜工程３＞４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例５）＜工程２＞で得られた化合物（０．６４ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．３０ｇ）を灰白色固体として得た。
＜工程４＞４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例４）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例５）＜工程３＞で得られた化合物（０．３０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．２６ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程５＞４−ピペラジン−１−イル−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例５）＜工程４＞で得られた化合物（０．２６ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．２３ｇ）を灰白色固体として得た。
＜工程６＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞と同様の方法により、（実施例５）＜工程５＞で得られた化合物（０．２２ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．１０ｇ）を黄色アモルファスとして得た。【０１５４】
（実施例６）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）クロマン−４−オンの合成
テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、６３（５２）、１２９８６−１２９９３、２００７年に記載された方法に従い合成した７−ヒドロキシクロマン−４−オン（１．９０ｇ）のアセトン（３０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．７９ｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチルエステル（１．４５ｍＬ）を加え、６時間攪拌した。反応液に水及び１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、留去して、標記化合物（１．８０ｇ）を茶色固体として得た。
＜工程２＞４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例６）＜工程１＞で得られた化合物（１．９０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（２．５０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程３＞４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例６）＜工程２＞で得られた化合物（２．５０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．３７ｇ）を白色アモルファスとして得た。
＜工程４＞４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例４）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例６）＜工程３＞で得られた化合物（１．３０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．９２ｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程５＞４−ピペラジン−１−イル−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例６）＜工程４＞で得られた化合物（０．９１ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．７８ｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程６＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞と同様の方法により、（実施例６）＜工程５＞で得られた化合物（０．７５ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．５３ｇ）を黄色アモルファスとして得た。【０１５５】
（実施例７）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞７−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−クロマン−４−オンの合成
（実施例５）＜工程１＞と同様の方法によりテトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、６３（５２）、１２９８６−１２９９３、２００７年に記載された方法に従い合成した７−ヒドロキシ−クロマン−４−オン（３．００ｇ）より、標記化合物（１．４２ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程２＞４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−７−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例７）＜工程１＞で得られた化合物（１．４０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（２．２０ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程３＞４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−７−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例７）＜工程２＞で得られた化合物（２．２０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．３０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程４＞４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−７−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例４）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例７）＜工程３＞で得られた化合物（１．３０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．７０ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程５＞４−ピペラジン−１−イル−７−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例７）＜工程４＞で得られた化合物（０．７０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．６４ｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程６＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞と同様の方法により、（実施例７）＜工程５＞で得られた化合物（０．１０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．０６ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
得られた標記化合物を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；ヘキサン：エタノール＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流速：１．６ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：１０．９分）及び第二分画（リテンションタイム：１３．６分）に光学分割した。【０１５６】
（実施例８）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、７−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−オン（５．００ｇ）を原料として用いて、標記化合物（４．７７ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例８）＜工程１＞で得られた化合物（４．４５ｇ）を原料として用いて、標記化合物（２．４２ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程３＞４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例４）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例８）＜工程２＞で得られた化合物（２．４０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．７０ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程４＞４−ピペラジン−１−イル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例８）＜工程３＞で得られた化合物（１．７０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（２．００ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程５＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞と同様の方法により、（実施例８）＜工程４＞で得られた化合物（２．００ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．９０ｇ）を黄色アモルファスとして得た。【０１５７】
（実施例９）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−クロマン−４−オン（２．２０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．８０ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例９）＜工程１＞で得られた化合物（０．８０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．５０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程３＞４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例４）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．４０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．２６ｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程４＞４−ピペラジン−１−イル−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例９）＜工程３＞で得られた化合物（０．２５ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．２４ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程５＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞と同様の方法により、（実施例９）＜工程４＞で得られた化合物（０．１５ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．９７ｇ）を黄色アモルファスとして得た。【０１５８】
（実施例１０）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１−オキセピン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞５−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１−オキセピンの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１−オキセピン−５−オン（１．８０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（２．４４ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞５−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１−オキセピンの合成
（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１０）＜工程１＞で得られた化合物（２．４０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．３７ｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程３＞５−（２−オキソピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１−オキセピンの合成
（実施例４）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１０）＜工程２＞で得られた化合物（１．３７ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．９５ｇ）を灰白色固体として得た。
＜工程４＞５−ピペラジン−１−イル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１−オキセピンの合成
（実施例２）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例１０）＜工程３＞で得られた化合物（０．９５ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．００ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
＜工程５＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１−オキセピン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞と同様の方法により、（実施例１０）＜工程４＞で得られた化合物（０．９０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．４６ｇ）を白色固体として得た。【０１５９】
（実施例１１）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、７−（トリフルオロメチル）−クロマン−４−オン（１．００ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．４５ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１１）＜工程１＞で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて、標記化合物（０．５３ｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程３＞４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例４）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１１）＜工程２＞で得られた化合物（０．５０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．３１ｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程４＞４−ピペラジン−１−イル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例１１）＜工程３＞で得られた化合物（０．１０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．０３４ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程５＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞と同様の方法により、（実施例１１）＜工程４＞で得られた化合物（０．０８ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．０５ｇ）を無色アモルファスとして得た。
得られた標記化合物の一部を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；エタノール、流速：１ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：１１．７分）及び第二分画（リテンションタイム：１３．８分）に光学分割した。【０１６０】
（実施例１２）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−クロマン−４−オン（２．４０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（３．６６ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程２＞４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１２）＜工程１＞で得られた化合物（３．４０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（４．６５ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例４）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１２）＜工程２＞で得られた化合物（２．１０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．４８ｇ）を黒色固体として得た。
＜工程４＞６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例１２）＜工程３＞で得られた化合物（１．４８ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．４１ｇ）を黒色油状物質として得た。
＜工程５＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞と同様の方法により、（実施例１２）＜工程４＞で得られた化合物（１．４１ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．１１ｇ）を黄色固体として得た。【０１６１】
（実施例１３）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様の方法により、８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−クロマン−４−オン（３．３３ｇ）を原料として用いて、標記化合物（２．３４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程２＞４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−オキソピペラジン−４−イル］−８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１３）＜工程１＞で得られた化合物（２．３４ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．３８ｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程３＞４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例４）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１３）＜工程２＞で得られた化合物（１．３８ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．９８ｇ）を無色油状物質として得た。
＜工程４＞８−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
（実施例２）＜工程６＞と同様の方法により、（実施例１３）＜工程３＞で得られた化合物（０．９８ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．０６ｇ）を淡緑色油状物質として得た。
＜工程５＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞と同様の方法により、（実施例１３）＜工程４＞で得られた化合物（１．０６ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．５９ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
得られた標記化合物の一部を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；エタノール、流速：１ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：１０．９分）及び第二分画（リテンションタイム：１２．４分）に光学分割した。【０１６２】
（実施例１４）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例３）で得られた化合物（０．１０ｇ）のエタノール溶液にパラジウム炭素（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、８時間撹拌した。セライト濾過後、濃縮した。残渣の半量をＬＣ−ＭＳで精製し、標記化合物（０．０１１ｇ）を無色油状物質として得た。【０１６３】
（実施例１５）
Ｎ−フェニル−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例１１）＜工程３＞で得られた化合物（０．０４７ｇ）のジクロロメタン溶液にフェニルイソシアネート（２０μＬ）を加え、一晩攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製して、標記化合物（０．０４１ｇ）を無色アモルファスとして得た。【０１６４】
（実施例１６）
Ｎ−フェニル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成
７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン（１．００ｇ）のメタノール（２５．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５３ｇ）を加え、２時間攪拌した。アセトン（２５ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して、標記化合物（１．０１ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−フェニル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
実施例１６＜工程１＞で得られた化合物（０．２０ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ）及び塩化メタンスルホン酸（８５．９μＬ）を加え、２時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミド（０．１９ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．０１５ｇ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。その後、室温で１日、さらに７０℃で４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６６：３４）で精製して、標記化合物（０．００９ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１６５】
（実施例１７）
Ｎ−ピリジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例１１）＜工程４＞で得られた化合物（０．０３３ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．０３４ｇ）を無色アモルファスとして得た。【０１６６】
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例１１）＜工程４＞で得られた化合物を原料として用いて、下記化合物を得た。
（実施例１８）
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例１９）
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例２０）
Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例２１）
Ｎ−（６−メトキシ−ピリダジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例２２）
Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド【０１６７】
（実施例２３）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロクロメン−４−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞ベンジル  ４−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロクロメン−４−イリデン］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン（０．５０ｇ）及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（１．０９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、亜鉛（０．６１ｇ）続いて、１．０Ｍ四塩化チタンのジクロロメタン溶液（５．１０ｍＬ）を加え、加熱還流下２０分攪拌した。室温に戻してから２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６７：３３）で精製して、標記化合物（０．２５ｇ）を無色油状物として得た。
＜工程２＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロクロメン−４−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド
の合成
実施例２３＜工程１＞で得られた化合物（４０．０ｍｇ）及びトリエチルアミン（２．０μＬ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０８ｍｇ）、トリエチルシラン（２２．９６μＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル（２．００ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（５０．８７μＬ）、フェニル  （ピリダジン−３−イル）カーバメート（３８．６３ｍｇ）を加え、室温で２ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：１００：０〜０：９８：２）で精製して、標記化合物（８．１ｍｇ）を褐色固体として得た。【０１６８】
（実施例２４）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（０．３０ｇ）及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（０．３７ｇ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、デカボラン（６２．１０ｍｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜６７：３３）で精製して、標記化合物（０．５５ｇ）を黄色固体物質として得た。
＜工程２＞ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２，３−ジヒドロ−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
実施例２４＜工程１＞で得られた化合物（０．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１２．２１ｍｇ）を加え、３０分撹拌後、ブロム酢酸メチル（２６．６１μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（４．００ｍＬ）及びテトラハイドロフラン（２．００ｍＬ）に溶かし、５％水酸化ナトリウム（２．００ｍＬ）水溶液を加え、室温で１ｈｒ撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜６７：３３）で精製して、標記化合物（５９．０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞４−ピペリジン−４−イル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン塩酸塩の合成
実施例２４）＜工程２＞で得られた化合物（５９．００ｍｇ）に４規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮した後、ヘキサンで洗い、標記化合物（５２．３ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞４−ピペリジン−４−イル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジンー３（４Ｈ）−オン塩酸塩の合成
（実施例２）＜工程６＞に準じた方法により、（実施例２４）＜工程３＞で得られた化合物（３０．００ｍｇ）を原料として用いて、標記化合物（２８．４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程５＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
の合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例２４）＜工程４＞で得られた化合物（２５．００ｍｇ）を原料として用いて、標記化合物（６．０ｍｇ）を白色固体として得た。【０１６９】
（実施例２５）
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞４−［７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］ピペリジンの合成
（実施例４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例２３）＜工程１＞で得られた化合物（０．１０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（６９ｍｇ）を油状物質として得た。
＜工程２＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例２５）＜工程１＞で得られた化合物（６０．００ｍｇ）を原料として用いて、標記化合物（７９ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
得られた標記化合物の一部を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；ヘキサン：エタノール＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流速：１．６ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：９．３分）及び第二分画（リテンションタイム：１０．５分）に光学分割した。【０１７０】
（実施例２６）
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン］−４−スピロ−２´オキサシクロプロパン−３´−スピロ−４´´−［７´´−（トリフルオロメチル）クロマン］の合成
（実施例２３）＜工程１＞で得られた化合物（０．５０ｇ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．３２ｇ）を加え、室温で４０分攪拌した。反応液に、飽和重曹水（３５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７０：３０）で精製して、標記化合物（０．４１ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペリジン−４−オール
の合成
（実施例４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例２６）＜工程１＞で得られた化合物（８０．００ｍｇ）を原料として用いて、標記化合物（５５ｍｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
＜工程３＞４−ヒドロキシ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例２６）＜工程２＞で得られた化合物（１３．００ｍｇ）を原料として用いて、標記化合物（１１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。【０１７１】
（実施例２７）
４−［１−アセチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−４−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞３−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸の合成
３−（トリフルオロメチル）アニリン（１０．００ｇ）、アクリル酸（６．３９ｍＬ）及び水（２０．００ｍＬ）を加熱還流下、１時間攪拌した。冷却後、反応液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１０程度にした後、酢酸エチルで洗浄した。水層に１０％塩酸を加え、ｐＨ＝３程度にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、標記化合物（１１．７８ｇ）を無色油状物として得た。
＜工程２＞７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン
の合成
（実施例２７）＜工程１＞で得られた化合物（１１．５０ｇ）、及び、ポリリン酸（１６６．６９ｍＬ）を、１２０℃、３時間攪拌した。反応液を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜６５：３５）で精製して、標記化合物（１．０ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞１−アセチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノリン−４−オンの合成
（実施例２７）＜工程２＞で得られた化合物（１．００ｇ）のジクロロメタン溶液（２０．００ｍＬ）に、ピリジン（０．５７ｍＬ）、塩化アセチル（０．４３ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を１規定塩酸、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物（１．２ｇ）を黄色粉末として得た。
＜工程４＞１−［４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］エタノンの合成
（実施例１６）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例２７）＜工程３＞で得られた化合物（０．５０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．５０ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程５＞１−［４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］エタノンの合成
（実施例２７）＜工程４＞で得られた化合物（０．５０ｇ）及びトリエチルアミン（０．５４ｍＬ）のジクロロメタン溶液（１０．００ｍＬ）に、氷冷下、メタンスルフォニルクロライド（０．２２ｍＬ）を加え２０分撹拌した。さらに、室温で４０分攪拌後、加熱還流下で３時間撹拌した。水を加え、有機相を分離した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４０７．９ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程６＞ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−アセチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
（実施例２７）＜工程５＞で得られた化合物（０．４０ｇ）、ヨウ化ナトリウム（４３．１９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（０．３１ｇ）、１，１−ジメチルエチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ）のアセトニトリル溶液（１０．００ｍＬ）を加熱還流下、６時間撹拌した。セライト濾過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３４５ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程７＞１−［４−ピペラジン−１−イル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］エタノン塩酸塩の合成
（実施例２４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例２７）＜工程６＞で得られた化合物（０．１９ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程８＞４−［１−アセチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−４−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例２７）＜工程７＞で得られた化合物（０．１４ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１５１．５ｍｇ）を白色固体として得た。
得られた標記化合物の一部を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；ヘキサン：エタノール＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流速：１．６ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：９．５分）及び第二分画（リテンションタイム：１２．８分）に光学分割した。【０１７２】
（実施例２８）
Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−４−イル］ピペラジン−１（４Ｈ）−カルボキサミド
＜工程１＞ベンジル  ４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロキノリン−１−カルボキシラートの合成
（実施例２７）＜工程２＞で得られた化合物（３．５０ｇ）及びベンジルクロロホルメート（２．７５ｍＬ）のテトラハイドロフラン溶液（１０．００ｍＬ）に、氷冷下、炭酸カリウム（２．２５ｇ）、水（７．５０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。ベンジルクロロホルメート（１．３８ｍＬ）を追加し、さらに一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、標記化合物（５．６８ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞ベンジル  ４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボキシラートの合成
（実施例１６）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例２８）＜工程１＞で得られた化合物（５．６８ｇ）を原料として用いて、標記化合物（５．５ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞ベンジル  ４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボキシラートの合成
（実施例２７）＜工程５＞に準じた方法により、（実施例２８）＜工程２＞で得られた化合物（５．５０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（５．３９ｇ）を黄色油状物質として得た。
＜工程４＞ベンジル  ４−［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボキシラートの合成
（実施例２７）＜工程６＞に準じた方法により、（実施例２８）＜工程３＞で得られた化合物（５．３６ｇ）を原料として用いて、標記化合物（６．８５ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程５＞ベンジル  ４−ピペラジン−１−イル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボキシラート二塩酸塩の合成
（実施例２４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例２８）＜工程４＞で得られた化合物（０．８５ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．７０ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程６＞ベンジル  ４−［４−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボキシラートの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例２８）＜工程５＞で得られた化合物（０．４０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（３３７ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程７＞Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例２８）＜工程６＞で得られた化合物（０．３０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１６６ｍｇ）を白色固体として得た。【０１７３】
（実施例２９）
４−［１−メチルスルホニル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−４−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例２８）＜工程７＞で得られた化合物（６０．００ｍｇ）及びトリエチルアミン（４１．１５μＬ）のジクロロメタン溶液（１０．００ｍＬ）に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１７．１４μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜２０：８０）にて精製し、標記化合物（２１ｍｇ）を白色固体として得た。【０１７４】
（実施例３０）
（３Ｓ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−クロマンの合成
（実施例１６）＜工程１＞で得られた化合物（１．５０ｇ）及びトリエチルアミン（１．９２ｍＬ）のジクロロメタン溶液（１５．００ｍＬ）に、氷冷下、メタンスルフォニルクロライド（０．８０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに、６０℃で３時間攪拌後した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８５：１５）で精製して、標記化合物（１．４２ｇ）を無色油状物として得た。
＜工程２＞tert-ブチル  （３Ｓ）−３−メチル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン-1-カルボキシラートの合成
（実施例２７）＜工程６＞に準じた方法により、（実施例３０）＜工程１＞で得られた化合物（２．５０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．６７ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程３＞（２Ｓ）−２−メチル−１−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジンの合成
（実施例２）＜工程５＞に準じた方法により、（実施例３０）＜工程２＞で得られた化合物（０．３０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．２２ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程４＞（３Ｓ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例３０）＜工程３＞で得られた化合物（０．２２ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．２４ｇ）を黄色アモルファスとして得た。【０１７５】
（実施例３１）
（３Ｒ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞tert-ブチル  （３Ｒ）−３−メチル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン-1-カルボキシラートの合成
（実施例２７）＜工程６＞に準じた方法により、（実施例３０）＜工程１＞で得られた化合物（２．５０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．９２ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞（２Ｒ）−２−メチル−１−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジンの合成
（実施例２）＜工程５＞に準じた方法により、（実施例３１）＜工程１＞で得られた化合物（０．３０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．２２ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程３＞（３Ｒ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例３０）＜工程２＞で得られた化合物（０．２０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．２３ｇ）を黄色アモルファスとして得た。【０１７６】
（実施例３２）
４−（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
（実施例２）＜工程５＞で得られた化合物（７．４０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）に、氷冷下、１Ｍボランテトラヒドロフラン・テトラヒドロフラン溶液（７１．３ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。メタノール（２５ｍＬ）及び１０％塩化水素−メタノール溶液（４０ｍＬ）を加え、加熱還流下、１時間撹拌した。析出した白色固体をろ取し、減圧下乾燥させ、白色固体（４．８８ｇ）を得た。この白色固体（２．４０ｇ）及びトリエチルアミン（２．７０ｍＬ）のジクロロメタン溶液（６５ｍＬ）に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．８３ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。８規定アンモニア−メタノール溶液（０．２４ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで希釈した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９２：８）で精製して、標記化合物（０．８７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞ｔ−ブチル  ４−（７−シアノ−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル)ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
（実施例３２）＜工程１＞で得られた化合物（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．００ｍＬ）にシアン化亜鉛（２９．４０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８．９０ｍｇ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をアミンシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製して、標記化合物（６１．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞４−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル二塩酸塩の合成
（実施例２４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例３２）＜工程２＞で得られた化合物（３４．００ｍｇ）を原料として用いて、標記化合物（２３．２ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞４−（７−シアノー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例３２）＜工程３＞で得られた化合物（１６．６０ｍｇ）を原料として用いて、標記化合物（９．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。【０１７７】
（実施例３３）
４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）プロピオン酸の合成
２，３−ジフルオロフェノール（１０．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７７．００ｍＬ）に氷冷下、６０％水素化ナトリウム（３．４０ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。氷冷下、β−プロピオラクトン（８．６０ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下、水を加えた後、濃塩酸を加え、ｐＨ＝４以下にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンでトリチュレートし、標記化合物（９．９ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞７，８−ジフルオロクロマン−４−オンの合成
８０℃に加熱したメタンスルホン酸（６３．６０ｍＬ）に五酸化二リン（１３．９０ｇ）を少しずつ加えた。（実施例３３）＜工程１＞で得られた化合物（９．９０ｇ）を加え、５分間攪拌した。反応液を氷にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５〜８０：２０）で精製して、標記化合物（７ｇ）をベージュ色固体として得た。
＜工程３＞７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オールの合成
（実施例１６）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例３３）＜工程２＞で得られた化合物（７．００ｇ）を原料として用いて、標記化合物（６．２９ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞ｔ−ブチル  ４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル)ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
（実施例３０）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例３３）＜工程３＞で得られた化合物（６．２８ｇ）を原料として用いて、無色油状物（１．６ｇ）を得た。
この無色油状物（１．６０ｇ）を原料として用いて、（実施例２７）＜工程６＞に準じた方法により、標記化合物（１．６９ｇ）を無色油状物として得た。
＜工程５＞１−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩の合成
（実施例２４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例３３）＜工程４＞で得られた化合物（０．６５ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．５６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程６＞４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例３３）＜工程５＞で得られた化合物（０．２６ｇ）を原料として用いて、標記化合物（２２４ｍｇ）をベージュ色アモルファスとして得た。【０１７８】
（実施例３４）Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞３−［（２−トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピオン酸の合成
（実施例３３）＜工程１＞に準じた方法により２−（トリフルオロメチル）フェノール（１０．００ｇ）を原料として、標記化合物（１３．９ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞８−（トリフルオロメチ）クロマン−４−オンの合成
（実施例３３）＜工程２＞に準じた方法により（実施例３４）＜工程１＞で得られた化合物（１．００ｇ）を原料として、標記化合物（６０４ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程３＞８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オールの合成
（実施例１６）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例３４）＜工程２＞で得られた化合物（６００ｍｇ）を原料として用いて、標記化合物（５１２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜工程４＞ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
（実施例３０）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例３４）＜工程３＞で得られた化合物（５００ｍｇ）を原料として用いて、白色固体（４１２ｍｇ）を得た。この白色固体（４００ｍｇ）を原料として用いて、（実施例２７）＜工程６＞に準じた方法により、標記化合物（５０９ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程５＞１−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジンの合成
（実施例２）＜工程５＞に準じた方法により、（実施例３４）＜工程４＞で得られた化合物（５００ｍｇ）を原料として用いて、標記化合物（３５２ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程６＞Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例３４）＜工程５＞で得られた化合物（２００ｍｇ）を原料として用いて、標記化合物（２５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０１７９】
（実施例３５）４−（７，８−ジフルオロー３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例３３）＜工程６＞で得られた化合物（０．２５ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１９８．９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
得られた標記化合物の一部を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（ｖ／ｖ）、流速：３ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：８．５分）及び第二分画（リテンションタイム：１０．８分）に光学分割した。【０１８０】
（実施例３６）４−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞３−（３−クロロフェノキシ）プロピオン酸の合成
（実施例３３）＜工程１＞に準じた方法により３−クロロフェノール（１０．００ｇ）を原料として、標記化合物（１４．８ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞７−クロロクロマン−４−オン（ａ）及び５−クロロクロマン−４−オン（ｂ）の合成
（実施例３３）＜工程２＞に準じた方法により、（実施例３６）＜工程１＞で得られた化合物（１０．５０ｇ）を原料として用いて、標記化合物の混合物（６．６４ｇ）を紫色固体として得た。
＜工程３＞７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オールの合成
（実施例１６）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例３６）＜工程２＞で得られた化合物（６．６３ｇ）を原料として用いて、標記化合物（４．０ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
（実施例３０）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例３６）＜工程３＞で得られた化合物（４．０１ｇ）を原料として用いて、紫色油状物（０．４７８ｇ）を得た。
この紫色油状物（０．４７ｇ）を原料として用いて、（実施例２７）＜工程６＞に準じた方法により、標記化合物（０．３８ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程５＞１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩の合成
（実施例２４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例３６）＜工程４＞で得られた化合物（０．３６ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．３１ｇ）をベージュ色固体として得た。
＜工程６＞４−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例３６）＜工程５＞で得られた化合物（０．２９ｇ）を原料として用いて、標記化合物（２１０ｍｇ）をベージュ色固体として得た。【０１８１】
（実施例３７）４−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］］プロピオン酸の合成
（実施例３３）＜工程１＞に準じた方法により２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（６．７６ｍＬ）を原料として、標記化合物（１０．２ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オンの合成
（実施例３３）＜工程２＞に準じた方法により（実施例３７）＜工程１＞で得られた化合物（１０．２０ｇ）を原料として、標記化合物（４．７１ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オールの合成
（実施例１６）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例３７）＜工程２＞で得られた化合物（４．７０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（４．４１ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
（実施例３０）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例３７）＜工程３＞で得られた化合物（４．３９ｇ）を原料として用いて、無色油状物（３．８１ｇ）を得た。この無色油状物（３．７９ｇ）を原料として用いて（実施例２７）＜工程６＞に準じた方法により、標記化合物（５．０ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞１−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン二塩酸塩の合成
（実施例２４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例３７）＜工程４＞で得られた化合物（０．８０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．７９ｇ）を白色固体として得た。
＜工程６＞４−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例３７）＜工程５＞で得られた化合物（０．７７ｇ）を原料として用いて、標記化合物（８１６ｍｇ）を黄色固体として得た。
得られた標記化合物の一部を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；エタノール、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：９．３分）及び第二分画（リテンションタイム：１２．８分）に光学分割した。【０１８２】
（実施例３８）Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−［８−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル]ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞２−（２−フェニルメトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
（実施例５）＜工程１＞に準じた方法により、２−ベンジロキシフェノール（５．００ｇ）を原料として用いて、標記化合物（７ｇ）を薄茶色固体として得た。
＜工程２＞２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシフェノールの合成
（実施例４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例３８）＜工程１＞で得られた化合物（７．００ｇ）を原料として用いて、標記化合物（５．２ｇ）を無色油状物として得た。
＜工程３＞３−［２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシフェノキシ］プロパン酸の合成
（実施例３３）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例３８）＜工程２＞で得られた化合物（４．６０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（５．４ｇ）を薄茶色固体として得た。
＜工程４＞８−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オンの合成
（実施例３３）＜工程２＞に準じた方法により（実施例３８）＜工程３＞で得られた化合物（５．２０ｇ）を原料として、標記化合物（２．６ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程５＞ベンジル  Ｎ−［２−［［８−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ］エチル］カルバマートの合成
（実施例２）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例３８）＜工程４＞で得られた化合物（２．２０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（２．３ｇ）を無色油状物として得た。
＜工程６＞ベンジル  ３−オキソ−４−［８−（５−トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル）オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
（実施例２）＜工程４＞に準じた方法により、（実施例３８）＜工程５＞で得られた化合物（２．２０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜工程７＞１−［８−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−２−オンの合成
（実施例４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例３８）＜工程６＞で得られた化合物（１．３０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．８ｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程８＞１−［８−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジンの合成
（実施例２）＜工程６＞に準じた方法により、（実施例３８）＜工程７＞で得られた化合物（０．７０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．６７ｇ）を茶色油状物として得た。
＜工程９＞Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−［８−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル]ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例３８）＜工程８＞で得られた化合物（０．５６ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．４９ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
得られた標記化合物を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；ヘキサン：エタノール＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流速：１．６ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：８．６分）及び第二分画（リテンションタイム：１２．７分）に光学分割した。【０１８３】
（実施例３９）４−（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピオン酸の合成
（実施例３３）＜工程１＞に準じた方法により２，３−ジクロロフェノール（１０．００ｇ）を原料として、標記化合物（１７．２ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞７，８−ジクロロクロマン−４−オンの合成
（実施例３３）＜工程２＞に準じた方法により（実施例３９）＜工程１＞で得られた化合物（１６．９０ｇ）を原料として、標記化合物（７．１７ｇ）を橙色固体として得た。
＜工程３＞７，８−ジクロロクロマン−４−オールの合成
（実施例１６）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例３９）＜工程２＞で得られた化合物（７．１０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（６．５５ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞ｔ−ブチル  ４−（７，８−ジクロロクロマン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
（実施例３０）＜工程１＞に準じた方法により、（実施例３９）＜工程３＞で得られた化合物（６．５２ｇ）を原料として用いて、白色固体（５．３ｇ）を得た。、この白色固体（５．１９ｇ）を原料として用いて、（実施例２７）＜工程６＞に準じた方法により、標記化合物（６．１ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞１−（７，８−ジクロロクロマン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩の合成
（実施例２４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例３９）＜工程４＞で得られた化合物（０．６０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（５２７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞４−（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例３９）＜工程５＞で得られた化合物（０．５１ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．４７ｇ）を無色アモルファスとして得た。
得られた標記化合物の一部を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；ヘキサン：エタノール＝５０：５０（ｖ／ｖ）、流速：１．６ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：１０．９分）及び第二分画（リテンションタイム：１２．６分）に光学分割した。【０１８４】
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例１１）＜工程４＞で得られた化合物を原料として用いて、下記実施例化合物４０−５０を得た。
（実施例４０）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロー２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例４１）Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例４２）Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例４３）Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
（実施例４４）Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例４５）Ｎ−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例４６）Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例４７）Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル)−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例４８）Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例４９）Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例５０）Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド【０１８５】
（実施例５１）Ｎ−（１，２−ベンゾオキサゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例１１）＜工程４＞で得られた化合物（１５０ｍｇ）を原料として用いて、標記化合物（８８ｍｇ）を白色固体として得た。
得られた標記化合物の一部を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（ｖ／ｖ）、流速：３ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：７．９分）及び第二分画（リテンションタイム：１２．０分）に光学分割した。【０１８６】
（実施例５２）Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）アセトアミドの合成
（実施例２７）＜工程３＞に準じた方法により、アミノピラジン（１．００ｇ）、及びトリクロロアセチルクロリド（１．２９ｍＬ）を原料として用いて、標記化合物（１．９ｇ）を茶色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例１１）＜工程４＞で得られた化合物（０．３０ｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．３１ｍＬ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に（実施例５２）＜工程１＞で得られた化合物（０．２８ｇ）を加え、加熱還流下、１４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０〜１０：９０）にて精製し、標記化合物（０．１１ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
得られた標記化合物の一部を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（ｖ／ｖ）、流速：３ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：９．４分）及び第二分画（リテンションタイム：１３．２分）に光学分割した。【０１８７】
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例１１）＜工程４＞で得られた化合物を原料として用いて、下記実施例化合物５３−６５を得た。
（実施例５３）Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例５４）Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例５５）Ｎ−（１，２−オキサゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例５６）Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例５７）Ｎ−（３，４−ジメチル−１，２−オキサゾル−５−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例５８）Ｎ−（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例５９）Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例６０）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例６１）Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例６２）Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例６３）Ｎ−（２−エチルピラゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例６４）Ｎ−（２−メチルピラゾル−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例６５）Ｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド【０１８８】
（実施例６６）Ｎ−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
（実施例２７）＜工程６＞に準じた方法により、（実施例３０）＜工程１＞で得られた化合物（４．５０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（５．６ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程２＞１−［７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］ピペラジン二塩酸塩
（実施例２４）＜工程３＞に準じた方法により、（実施例６６）＜工程１＞で得られた化合物（２．００ｇ）を原料として用いて、標記化合物（１．９１ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例６６）＜工程２＞で得られた化合物（０．６０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．７２ｇ）を白色固体として得た。
得られた標記化合物の一部を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（ｖ／ｖ）、流速：３ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：６．４分）及び第二分画（リテンションタイム：８．８分）に光学分割した。【０１８９】
（実施例６７）Ｎ−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞フェニル  Ｎ−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）カルバマートの合成
６−アミノニコチンアミド（０．６１ｇ）、及びピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラハイドロフラン−アセトニトリル溶液（１：２、９ｍＬ）に、氷冷下、フェニル  クロロホルメート（０．６２ｍＬ）のテトラハイドロフラン溶液（３ｍＬ）を加え、０．５時間攪拌した。さらに室温で２時間撹拌した。析出した固体をろ別し酢酸エチルで洗い、標記化合物（０．８４ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例６７）＜工程１＞で得られた化合物（０．３５ｇ）、及び（実施例１１）＜工程４＞で得られた化合物（０．３２ｇ）を原料として用いて、標記化合物（０．２９ｇ）をベージュ色固体として得た。
得られた標記化合物を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（ｖ／ｖ）、流速：３ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：９．１分）及び第二分画（リテンションタイム：１１．５分）に光学分割した。【０１９０】
（実施例６８）Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
＜工程１＞２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）アセトアミドの合成
（実施例２７）＜工程３＞に準じた方法により、２−アミノ−３−クロロピラジン（２．００ｇ）、及びトリクロロアセチルクロリド（１．９０ｍＬ）を原料として用いて、標記化合物（１．７ｇ）を褐色油状物として得た。
＜工程２＞Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
（実施例５２）＜工程２＞に準じた方法により、（実施例６８）＜工程１＞で得られた化合物（１．６９ｇ）、及び（実施例１１）＜工程４＞で得られた化合物（１．６０ｇ）を原料として用いて、標記化合物（７９．３ｍｇ）を黄色固体として得た。
得られた標記化合物を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；エタノール、流速：１ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：８．６分）及び第二分画（リテンションタイム：１１．５分）に光学分割した。【０１９１】
（実施例６９）Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（実施例２）＜工程７＞に準じた方法により、（実施例６６）＜工程３＞で得られた化合物（０．６０ｇ）、及びフェニル  （６−シアノピリジン−３−イル）カーバメート（０．４８ｇ）を原料として用いて、標記化合物（４０７ｍｇ）を白色固体として得た。
得られた標記化合物を、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（ｖ／ｖ）、流速：３ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ検出、カラム温度：４０℃）を用いて、第一分画（リテンションタイム：６．４分）及び第二分画（リテンションタイム：７．４分）に光学分割した。【０１９２】
同様に、不斉中心を有する他の実施例化合物も光学異性体分離用ＨＰＬＣ（ダイセル工業株式会社、順相用５μＨシリーズカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ））などを使用し、溶出液は；ヘキサン：イソプロパノール＝９０：１０（ｖ／ｖ）など適宜検討することにより、光学異性体を分取することができる。【０１９３】
上記の（実施例１）から（実施例６９）で合成した化合物の構造を［化合物一覧表  １］に示す。また実施例中の中間体等を［化合物一覧表  ２］及び［化合物一覧表  ３］に示す。実施例のＮＭＲデータを下記表に示す。下記表中の無印は３００ＭＨｚでのデータを、＊印は４００ＭＨｚでのデータを示す。
［化合物一覧表  １］
【化３１】
2011078369.tif 000034
【化３２】
2011078369.tif 000035
【化３３】
2011078369.tif 000036
【０１９４】
【表２−１】
2011078369.tif 000037
【０１９５】
【表２−２】
2011078369.tif 000038
【０１９６】
【表３−１】
2011078369.tif 000039
【表３−２】
2011078369.tif 000040
【表３−３】
2011078369.tif 000041
【０１９７】
［化合物一覧表  ２］
【化３４】
2011078369.tif 000042
【０１９８】
［化合物一覧表  ３］
【化３５】
2011078369.tif 000043
【化３６】
2011078369.tif 000044
【化３７】
2011078369.tif 000045
【化３８】
2011078369.tif 000046
【表４−１】
2011078369.tif 000047
【表４−２】
2011078369.tif 000048
【表４−３】
2011078369.tif 000049
【０１９９】
【表５−１】
2011078369.tif 000050
【表５−２】
2011078369.tif 000051
【表５−３】
2011078369.tif 000052
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月25日(2011.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化３９】
2011078369.tif 000057
（式中、
ＵはＣ又はＣＨ又はＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣ、ＣＨ又はＮを表し、ＹはＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し、ＺはＯ（酸素原子）を表し、ＵがＣＨである時、当該炭素原子に結合した水素原子はＲ３で置換されていてもよく、ＷがＣＨ又はＹがＣＨ２である時、当該炭素原子に結合した水素原子はＲ２で１ないし２個置換されていてもよく、ｊは０−３の整数を表し、ｋは０−２の整数を表し、ｍは０−２の整数を表し、ｎは０−２の整数を表し、ｐは０−４の整数を表し、
Ｑは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい（６−１０員環）アリール若しくは（５−１２員環）ヘテロアリールを表し、
置換基群Ｔは以下の基、すなわち
１）    ハロゲン
２）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ（オキソ）、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
３）    −（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル
４）    −ＯＨ
５）    −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルにより１から３個置換されていてもよく、
６）    −ＣＮ
７）    −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
８）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ５
９）    −（３−１２員環）ヘテロ脂環
１０）    −Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
１１）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６からなり、
式（Ｉ）におけるＡ環
【化４０】
2011078369.tif 000058
は、５−７員環であり、Ａ環における点線は炭素原子１ないし３個を有するリンケージであり、当該リンケージは飽和結合であり、
ＷとＵとの間の結合は、
【化４１】
2011078369.tif 000059
として、Ｎ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ又はＣ＝Ｃを表し、Ｒ１は同一又は異なって以下の基、すなわち
１）    ハロゲン
２）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ（オキソ）、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
３）    −（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル
４）    −ＯＨ
５）    −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルにより１から３個置換されていてもよく、
６）    −ＣＮ
７）    −Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
８）    −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
９）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６
１０）    −Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６
１１）    −ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
１２）    −ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
１３）    −ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル
１４）    −Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
１５）    −Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル
１６）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
１７）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
１８）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５
１９）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ５
２０）    −（３−１２員環）ヘテロ脂環
２１）    −（６−１０員環）アリール
２２）    −（５−１２員環）ヘテロアリール
２３）    −Ｏ−（６−１０員環）アリール
２４）    −Ｏ−（５−１２員環）ヘテロアリール
２５）    −Ｃ（Ｏ）−（６−１０員環）アリール
２６）    −Ｃ（Ｏ）−（５−１２員環）ヘテロアリール
２７）    −ＳＯ２−（６−１０員環）アリール
２８）    −ＳＯ２−（５−１２員環）ヘテロアリール
２９）    −Ｎ（Ｒ５）−（ＣＯ）−（６−１０員環）アリール
３０）    −Ｎ（Ｒ５）−（ＣＯ）−（５−１２員環）ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、２１）−（６−１０員環）アリール、２２）−（５−１２員環）ヘテロアリール、２３）−Ｏ−（６−１０員環）アリール、２４）−Ｏ−（５−１２員環）ヘテロアリール、２５）−Ｃ（Ｏ）−（６−１０員環）アリール、２６）−Ｃ（Ｏ）−（５−１２員環）ヘテロアリール、２７）−ＳＯ２−（６−１０員環）アリール、２８）−ＳＯ２−（５−１２員環）ヘテロアリール、２９）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＯ）−（６−１０員環）アリール、及び３０）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＯ）−（５−１２員環）ヘテロアリールにおける（６−１０員環）アリール又は（５−１２員環）ヘテロアリールは、それぞれＲ１における置換基群１）−２０）から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
Ｒ２は、同一又は異なって−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選ばれ、当該−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ（オキソ）、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、ＯＲ５、またはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）により１ないし５個置換されていてもよく、当該Ｒ２は互いに結合して３−６員炭素環を形成してもよく、
Ｒ３は以下の基、すなわち
１）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ（オキソ）、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
２）    −ＯＨ
３）    −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
４）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６
５）    −Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６
６）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
７）    −Ｎ（Ｒ５）−（ＣＯ）−（６−１０員環）アリール
８）    −Ｎ（Ｒ５）−（ＣＯ）−（５−１２員環）ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、７）−ＮＲ５−（ＣＯ）−（６−１０員環）アリール、８）−ＮＲ５−（ＣＯ）−（５−１２員環）ヘテロアリールにおける（６−１０員環）アリール又は（５−１２員環）ヘテロアリールは、それぞれＲ１において示される置換基群１）−２１）から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
Ｒ４は以下の基、すなわち
１）    水素原子
２）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ（オキソ）、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
３）    −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
４）    −ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
５）    −（３−１２員環）ヘテロ脂環
６）    −（６−１０員環）アリール
７）    −（５−１２員環）ヘテロアリール
８）    −Ｃ（Ｏ）−（６−１０員環）アリール
９）    −Ｃ（Ｏ）−（５−１２員環）ヘテロアリール
１０）    −ＳＯ２−（６−１０員環）アリール
１１）    −ＳＯ２−（５−１２員環）ヘテロアリール
１２）    −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選ばれ、当該−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルから選ばれる基でそれぞれ独立して１ないし５個置換されていてもよい。但し、ＵがＮであり、かつ、Ｑが更に置換されていてもよい、７−Ｃ１  ４アルコキシルーチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルもしくは７−Ｃ１  ４アルコキシルーチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルである場合を除く。）
で表される化合物、製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
式（Ｉ）
【化３９】
2011078369.tif 000060
（式中、
ＵはＣ、ＣＨ又はＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣ、ＣＨ又はＮを表し、ＹはＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し、ＺはＯ（酸素原子）を表し、ＵがＣＨである時、当該炭素原子に結合した水素原子はＲ３で置換されていてもよく、ＷがＣＨ又はＹがＣＨ２である時、当該炭素原子に結合した水素原子はＲ２で１ないし２個置換されていてもよく、ｊは１−２の整数を表し、ｋは０−１の整数を表し、ｍは１を表し、ｎは１を表し、ｐは０−１の整数を表し、
Ｑは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１個置換されていてもよい（６−１０員環）アリール又は（５−１２員環）ヘテロアリールを表し、
置換基群Ｔは以下の基、すなわち
１）    ハロゲン
２）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）    −（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル
５）    −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、当該アルキル基はハロゲンにより１から３個置換されていてもよく、
６）    −ＣＮ
７）    −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
１０）    −Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
１１）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６
からなり、
式（Ｉ）におけるＡ環
【化４０】
2011078369.tif 000061
は、６−７員環であり、Ａ環における点線は炭素原子２〜３個を有するリンケージであり、当該リンケージは飽和結合であり、
ＷとＵとの間の結合は、
【化４１】
2011078369.tif 000062
として、Ｎ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ、又はＣ＝Ｃを表し、
Ｒ１は同一又は異なって以下の基、すなわち
１）    ハロゲン
２）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）    −（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル
５）    −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
６）    −ＣＮ
２４）    −Ｏ−（５−１２員環）ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、２４）−Ｏ−（５−１２員環）ヘテロアリールにおける（５−１２員環）ヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルで１個置換されていても良く、
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選ばれ、
Ｒ３は以下の基、すなわち
１）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ（オキソ）、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
２）    −ＯＨ
３）    −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
４）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６
５）    −Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６
６）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
７）    −Ｎ（Ｒ５）−（ＣＯ）−（６−１０員環）アリール
８）    −Ｎ（Ｒ５）−（ＣＯ）−（５−１２員環）ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、７）−ＮＲ５−（ＣＯ）−（６−１０員環）アリール、８）−ＮＲ５−（ＣＯ）−（５−１２員環）ヘテロアリールにおける（６−１０員環）アリール又は（５−１２員環）ヘテロアリールは、それぞれ以下の基、すなわち
１）    ハロゲン
２）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは無置換か、それぞれ独立して、＝Ｏ（オキソ）、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−ＯＲ５、または−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から任意に選ばれる基により１ないし５個置換されていてもよく、
３）    −（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル
４）    −ＯＨ
５）    −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、当該アルキル基は無置換か、それぞれ独立して、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルにより１から３個置換されていてもよく、
６）    −ＣＮ
７）    −Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
８）    −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
９）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６
１０）    −Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６
１１）    −ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
１２）    −ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
１３）    −ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル
１４）    −Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
１５）    −Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル
１６）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
１７）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
１８）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５
１９）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ５
２０）    −（３−１２員環）ヘテロ脂環
２１）    −（６−１０員環）アリール
から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
Ｒ４は以下の基、すなわち
１）    水素原子
４）    −ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
１２）    −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子及び−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選ばれる。但し、ＵがＮであり、かつ、Ｑが更に置換されていてもよい、７−Ｃ１  ４アルコキシルーチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルもしくは７−Ｃ１  ４アルコキシルーチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルである場合を除く。）
で表される化合物、製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
下記式（Ｉ’）
【化４５】
2011078369.tif 000063
（式中、
ＵはＣ、ＣＨ又はＮを表し、ＷはＣ、ＣＨ又はＮを表し、ｊは１−２の整数を表し、
Ｑは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１個置換されていてもよい（５−１２員環）ヘテロアリールを表し、
置換基群Ｔは以下の基、すなわち
１）    ハロゲン
２）    −（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
３）    −（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル
７）    −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
１０）    −Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
１１）    −Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６
からなり、
ＷとＵとの間の結合は、
【化４６】
2011078369.tif 000064
として、Ｎ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ、又はＣ＝Ｃを表し、
Ｒ１は同一又は異なって以下の基、すなわち
１）    ハロゲン
３）    −（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル
５）    −Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル
６）    −ＣＮ
２４）    −Ｏ−（５−１２員環）ヘテロアリール
から任意に選ばれる基を表し、２４）−Ｏ−（５−１２員環）ヘテロアリールにおける（５−１２員環）ヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルで１個置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子及び−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選ばれる。但し、ＵがＮであり、かつ、Ｑが更に置換されていてもよい、７−Ｃ１  ４アルコキシルーチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルもしくは７−Ｃ１  ４アルコキシルーチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルである場合を除く。）
で表される化合物、製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）において、ＵがＣ又はＣＨを表し、
ＷとＵとの間の結合は、
【化４１】
2011078369.tif 000065
として、Ｎ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ、又はＣ＝Ｃを表わす、請求項１、４及び５のいずれか１項記載の化合物、製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ピリジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロクロメン−４−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−メチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチル−１，２−オキサゾル−５−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
で表される化合物、製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
請求項１、４〜７のいずれか１項に記載された化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１、４〜７のいずれか１項に記載された化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも一つを有効成分とし、他の薬物もしくは薬剤と併用されることを特徴とする医薬組成物。
【国際調査報告】
2011078369.tif 000066
2011078369.tif 000067
2011078369.tif 000068
2011078369.tif 000069
2011078369.tif 000070
2011078369.tif 000071
2011078369.tif 000072
2011078369.tif 000073
2011078369.tif 000074
2011078369.tif 000075
2011078369.tif 000076
2011078369.tif 000077