(57)【要約】  抗腫瘍剤効果増強剤の提供  式（Ｉ）（一般式（Ｉ）中、ＸはＣ１−５アルキレン基を示し、該アルキレン基を構成するメチレン基のひとつが酸素原子で置換されていてもよく、Ｒ1は水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、又は飽和複素環基を示す。）で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤。2011065541.tif 000034
2011065541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011065541.tif 000031
（一般式（Ｉ）中、ＸはＣ１−５アルキレン基を示し、該アルキレン基を構成するメチレン基のひとつが酸素原子で置換されていてもよく、
Ｒ1は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、又は飽和複素環基を示す。）
で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、Ｘはエチレン基、又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン基を示し、
Ｒ1は水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又はフッ素原子を示す、請求項１に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、Ｘはエチレン基、又は−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を示し、
Ｒ1は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ3はイソブチル基、２−メチルブチル基、アリル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピリル基を示す、請求項１又は２に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤。
【請求項４】
下記の群から選択される、請求項１に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤：
・Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−イソブトキシフェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（アリルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル）−３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗腫瘍剤を組み合せてなる抗腫瘍薬。
【請求項６】
抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である請求項５記載の抗腫瘍薬。
【請求項７】
抗腫瘍剤が、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１）、テガフール・ウラシル（ＵＦＴ）、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、ペメトレキセドのいずれかである請求項５記載の抗腫瘍薬。
【請求項８】
抗腫瘍効果増強に使用するための、式（Ｉ）
【化２】
2011065541.tif 000032
（一般式（Ｉ）中、ＸはＣ１−５アルキレン基を示し、該アルキレン基を構成するメチレン基のひとつが酸素原子で置換されていてもよく、
Ｒ1は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、又は飽和複素環基を示す。）
で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ）中、Ｘはエチレン基、又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン基を示し、
Ｒ1は水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又はフッ素原子を示す、請求項８に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）中、Ｘはエチレン基、又は−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を示し、
Ｒ1は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ3はイソブチル基、２−メチルブチル基、アリル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピリル基を示す、請求項８又は９に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記の群から選択される、請求項８に記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩。
・Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−イソブトキシフェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（アリルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル）−３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【請求項１２】
腫瘍を治療するための、請求項８〜１１のいずれかに記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩と抗腫瘍剤との組み合わせ。
【請求項１３】
抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である請求項１２記載の組み合わせ。
【請求項１４】
抗腫瘍剤が、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１）、テガフール・ウラシル（ＵＦＴ）、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、ペメトレキセドのいずれかである請求項１２記載の組み合わせ。
【請求項１５】
式（Ｉ）
【化３】
2011065541.tif 000033
（一般式（Ｉ）中、ＸはＣ１−５アルキレン基を示し、該アルキレン基を構成するメチレン基のひとつが酸素原子で置換されていてもよく、
Ｒ1は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、又は飽和複素環基を示す。）
で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする抗腫瘍効果増強方法。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）中、Ｘはエチレン基、又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン基を示し、
Ｒ1は水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又はフッ素原子を示す、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）中、Ｘはエチレン基、又は−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を示し、
Ｒ1は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ3はイソブチル基、２−メチルブチル基、アリル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピリル基を示す、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が、下記の群から選択されるものである請求項１５記載の方法。
・Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−イソブトキシフェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（アリルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
・（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル）−３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【請求項１９】
請求項１５〜１８のいずれかに記載のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗腫瘍剤を組み合せて投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
【請求項２０】
抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤である請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
抗腫瘍剤が、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１）、テガフール・ウラシル（ＵＦＴ）、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、ペメトレキセドのいずれかである請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤、及びこれを用いた抗腫瘍薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
デオキシウリジントリホスファターゼ（以下、ｄＵＴＰａｓｅ（ＥＣ３．６．１．２３）ともいう。）は、予防的なＤＮＡ修復酵素である。天然型核酸トリリン酸体の中でデオキシウリジントリホスフェートのみを特異的に認識し、デオキシウリジンモノホスフェートとピロリン酸に分解する酵素であり、原核生物、真核生物両方で細胞の生存に必須であることが知られている。【０００３】
悪性腫瘍においては、悪性度とｄＵＴＰａｓｅの発現量に相関が認められ（非特許文献１、２）、さらに、発現が亢進した腫瘍は化学療法に対する抵抗性を示すことが報告されている（非特許文献３）。また培養癌細胞においては，ｓｉＲＮＡを用いてｄＵＴＰａｓｅの発現量を低下させるとチミジル酸合成酵素阻害剤（以下、ＴＳ阻害剤）の抗腫瘍効果を増強することが示され（非特許文献４）、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤は抗腫瘍効果増強剤としての標的と成り得ることが示唆されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２００９  Ａｐｒ；６２（４）：３６４−９
【非特許文献２】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．１９９９  Ｄｅｃ  ２２；８４（６）：６１４−７
【非特許文献３】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００  Ｊｕｌ  １；６０（１３）：３４９３−５０３
【非特許文献４】Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４  Ｓｅｐ；６６（３）：６２０−６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ｄＵＴＰａｓｅ阻害作用を示す低分子化合物が、実際に抗腫瘍効果増強作用を示すことは全く知られていない。【０００６】
本発明の課題は、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤、及びこれを用いた抗腫瘍薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表されるウラシル環Ｎ−１位にスルホンアミド構造を有するウラシル化合物又はその塩が、強力なヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用を有することを見出し、さらに検討したところ、抗腫瘍剤（特に代謝拮抗剤）に対し優れた抗腫瘍効果増強作用を有することを見出し、本発明を完成した。【０００８】
すなわち本発明は、下記式（Ｉ）【０００９】
【化１】
2011065541.tif 000003
【００１０】
（一般式（Ｉ）中、ＸはＣ１−５アルキレン基を示し、該アルキレン基を構成するメチレン基のひとつが酸素原子で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ３はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、又は飽和複素環基を示す。）
で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤を提供するものである。
また、本発明は、上記式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗腫瘍剤とを組み合せてなる抗腫瘍薬を提供するものである。
また、本発明は、抗腫瘍効果増強に使用するための、上記式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものである。
また、本発明は、腫瘍を治療するための、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と抗腫瘍剤との組み合わせを提供するものである。
また、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする抗腫瘍効果増強方法を提供するものである。
また本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とを組み合わせて投与することを特徴とする腫瘍治療方法を提供するものである。
また本発明は、抗腫瘍効果増強剤製造のための、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものである。
さらに本発明は、抗腫瘍剤製造のための、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と抗腫瘍剤との組み合わせの使用を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の新規ウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗腫瘍剤（特に代謝拮抗剤）の抗腫瘍効果増強剤、及びこれを用いた抗腫瘍薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＴＳ−１に対する抗腫瘍効果増強作用を示す図である。
【図２】ＴＳ−１に対する抗腫瘍効果増強作用を示す図である。
【図３】５−ＦＵに対する抗腫瘍効果増強作用を示す図である。
【図４】カペシタビン、ＦｄＵｒｄ、ペメトレキセドおよびＵＦＴに対する抗腫瘍効果増強作用を示す図である。
【図５】ヒト胃癌株ＳＣ−６を移植したヌードマウスにおける、ＴＳ−１に本発明化合物を併用したときの体重変化および抗腫瘍効果を示す図である。
【図６】ヒト大腸癌株ＬＳ１７４Ｔを移植したヌードマウスにおける、ＴＳ−１に本発明化合物を併用したときの体重変化および抗腫瘍効果を示す図である。
【図７】ヒト膵臓癌株ＣＦＰＡＣ−１を移植したヌードマウスにおける、ＴＳ−１に本発明化合物を併用したときの体重変化および抗腫瘍効果を示す図である。
【図８】ヒト乳癌株ＭＸ−１を移植したヌードマウスにおける、ＴＳ−１と本発明化合物を併用したときの抗腫瘍効果を示す図である。
【図９】ヒト乳癌株ＭＸ−１を移植したヌードマウスにおける、ＴＳ−１と本発明化合物を併用したときの抗腫瘍効果を示す図である。
【図１０】ヒト乳癌株ＭＸ−１を移植したヌードマウスにおける、カペシタビンと本発明化合物を併用したときの抗腫瘍効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
式（Ｉ）において、Ｘで表される「Ｃ１−５アルキレン基」としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜５のアルキレン基が挙げられ、具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ジメチルトリメチレン基、エチルトリメチレン基等が挙げられる。また、このアルキレン基を構成するメチレン基のひとつが酸素原子で置換されている場合としては、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレンが挙げられる。
Ｘとして好ましくは、エチレン基、又は−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。
【００１４】
式（Ｉ）において、Ｒ1で表される「Ｃ１−６アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、Ｃ１〜３アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
式（Ｉ）において、Ｒ２で表される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子である。
式（Ｉ）において、Ｒ３で表される「Ｃ１−６アルキル基」としては、上記Ｒ１と同じものが挙げられ、好ましくはイソブチル基、２−メチルブチル基である。
【００１５】
式（Ｉ）において、Ｒ3で表される「Ｃ２−６アルケニル基」は、炭素−炭素二重結合を含む、炭素数２〜６の炭化水素基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくはアリル基である。
式（Ｉ）において、Ｒ3で表される「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはシクロペンチル基である。
式（Ｉ）において、Ｒ3で表される「（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル基」は、上記のシクロアルキル基を有する炭素数１〜６のアルキル基を示し、好ましくはシクロプロピルメチル基である。
【００１６】
式（Ｉ）において、Ｒ3で表される「ハロゲノＣ１−６アルキル基」は、上記のハロゲン原子を有する炭素数１〜６のアルキル基を示し、好ましくは２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
式（Ｉ）において、Ｒ3で表される「飽和複素環基」は、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基である。
Ｒ3として好ましくは、イソブチル基、２−メチルブチル基、アリル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピリル基である。
【００１７】
一般式（Ｉ）中、Ｘはエチレン基、又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン基を示し；Ｒ１は水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し；Ｒ２は水素原子又はフッ素原子を示し；Ｒ３はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基又は飽和複素環基を示す場合がより好ましい。
【００１８】
さらに一般式（Ｉ）中、Ｘはエチレン基、又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン基を示し；Ｒ１は水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し；Ｒ２は水素原子又はフッ素原子を示し；Ｒ３はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピリル基を示す場合が好ましい。
【００１９】
さらに一般式（Ｉ）中、Ｘはエチレン基、又は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し；Ｒ１は水素原子、メチル基又はエチル基を示し；Ｒ２は水素原子又はフッ素原子を示し；Ｒ３はイソブチル基、２−メチルブチル基、アリル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピリル基を示す場合が特に好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。また、本発明の化合物には、光学異性体も含まれ、水和物も含まれる。
【００２１】
本発明のウラシル化合物は、下記反応工程式に従い製造することが出来る。
［工程Ａ］
【００２２】
【化２】
2011065541.tif 000004
【００２３】
〔式中、Ｒ3は前記と同義。Ｌｇはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。〕
【００２４】
［Ａ−１］
（ａ）本工程では、容易に入手可能な３−シアノフェノール（１）と一般式（２）で表されるアルキルハライド、アルキルメシレート、アルキルトシレート、又はアルキルトリフルオロメタンスルホネート等を塩基存在下反応させることで、前記一般式（４）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯ）等が例示され、好ましくはＤＭＦである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくは炭酸カリウムである。その当量数は０．８〜１０当量であり、好ましくは１．０〜５．０当量である。
一般式（２）の当量数は０．８〜１０当量であり、好ましくは１．０〜５．０当量である。反応温度は２０〜１５０℃であり、好ましくは５０〜１３０℃である。反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましくは１．０〜１２時間である。
【００２５】
（ｂ）本工程では、容易に入手可能な３−シアノフェノール（１）と一般式（３）で表されるアルコールを光延反応で縮合することで、一般式（４）で表される化合物を製造することもできる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン（以下ＤＣＥ）、ベンゼン、キシレン、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
光延反応に用いられる試薬としては、通常光延反応に用いることができる試薬であれば特に制限はないがジエチルアゾジカルボキシレート（以下ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（以下ＤＩＡＤ）のようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン又はトリ−ｎ−ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン等の組み合わせである。好ましくはＤＥＡＤ、トリフェニルホスフィンの組み合わせである。
一般式（３）、ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、トリアリールホスフィンの当量数は、それぞれ０．８〜５．０当量であり、好ましくはそれぞれ１．０〜２．０当量である。反応温度は−２０℃〜１２０℃であり、好ましくは０〜６０℃である。反応時間は０．１〜２４時間であり、好ましくは０．２〜６．０時間である。
【００２６】
［Ａ−２］
本工程では、一般式（４）で表されるシアノ化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式（５）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、用いる還元反応の種類によって異なるがメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
用いる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム（以下ＬＡＨ）、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのような金属水素化物、又はパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金のような触媒を用いた接触還元が例示され、好ましくはＬＡＨである。その当量数は、０．５〜５．０当量であり、好ましくは０．８〜２．０当量である。反応温度は０℃〜１００℃であり、好ましくは２０〜６０℃である。反応時間は、０．１〜２４時間であり、好ましくは０．２〜６．０時間である。
［工程Ｂ］
【００２７】
【化３】
2011065541.tif 000005
【００２８】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＬｇは前記と同義。ＲcはＣ１−６アルキル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。〕
【００２９】
［Ｂ−１］
本工程では、容易に入手可能な化合物（６）のカルボキシル基を、アルコール化合物（７）で通常公知の方法によりエステル化した後、［Ａ−１］の工程と同様の方法で、一般式（８）で表される化合物を製造できる。
【００３０】
［Ｂ−２］
本工程では、一般式（８）で表される化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式（９）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
用いる還元剤としては、ＬＡＨ、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（以下ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム等が例示され、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。その当量数は、０．８〜１０当量であり、好ましくは１．０〜５．０当量である。反応温度は０℃〜溶媒の沸点温度であり、好ましくは溶媒の沸点温度である。反応時間は、０．１〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。
【００３１】
［Ｂ−３］
本工程では、一般式（９）で表される化合物を通常公知の酸化剤と反応させることで、一般式（１０）で表されるアルデヒド化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＣＥ、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
用いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジン及び無水酢酸の複合試薬、ピリジウムクロロクロメート、ピリジウムジクロメート等のクロム系酸化剤、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等の高原子価ヨウ素酸化剤、ＤＭＳＯと無水酢酸、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣ）、又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣ・ＨＣｌ）とを組み合わせて用いるＤＭＳＯ系酸化剤、酸化マンガン（ＩＶ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルが例示され、好ましくは酸化マンガン（ＩＶ）である。その当量数は、０．８〜３０当量であり、好ましくは１．０〜２０当量である。反応温度は−２０〜１５０℃であり、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、０．１〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。
またＲ2が水素原子の場合には、容易に入手可能な３−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料として、［Ａ−１］と同様の方法により一般式（１０）で表される化合物を製造することができる。さらに、一般式（４）で示されるニトリル化合物を通常公知の還元反応、例えばＤＩＢＡＬ還元法により、一般式（１０）で表される化合物を製造することもできる。
【００３２】
［Ｂ−４］
本工程では、前記一般式（１０）で表される化合物又は容易に入手可能なアルデヒドを、容易に入手可能な２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと酸性条件下反応させることで、前記一般式（１１）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはトルエンである。
用いる酸としては、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、或いはチタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラエトキシド等のルイス酸が例示され、好ましくはチタニウムテトライソプロポキシドである。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとチタニウムテトライソプロポキシドの当量数は、それぞれ０．８〜１０当量であり、好ましくは１．０〜３．０当量である。反応温度は２０〜１５０℃であり、好ましくは５０〜１２０℃である。反応時間は０．１〜２４時間であり、好ましくは０．５〜６．０時間である。
【００３３】
［Ｂ−５］
本工程では一般式（１１）で表される化合物を、Ｒ1ＭｇＨａｌで表されるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（１２）又はＲ1Ｌｉで表される有機リチウム試薬（１３）と反応させることで、一般式（１４）で表される化合物をジアステレオ選択的に製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示される。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬又は有機リチウム試薬の当量は０．８〜２０当量であり、好ましくは１．０〜１０当量である。反応温度は、−１００℃〜１００℃であり  、好ましくは−７８℃〜５０℃である。反応時間は０．１〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。
【００３４】
［Ｂ−６］
本工程では、一般式（１４）で表される化合物を酸で処理することで、一般式（１５）で表される化合物を製造できる。
用いる溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどのアルコール類及びジオキサン、酢酸エチル等が例示され、好ましくはメタノールである。
用いる酸としては塩酸、硫酸、リン酸などが例示され、好ましくは塩酸である。その当量数は、０．１〜１０当量であり、好ましくは１．０〜２．０当量である。反応温度は−２０℃〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は０．０１〜２４時間であり、好ましくは０．１〜１．０時間である。
また、Ｒ１が水素原子で、且つＲ2がフッ素原子の場合には、一般式（９）で表される化合物を通常公知の方法でアジド化した後、通常公知の還元剤（例えばＬＡＨ）で処理することで、一般式（１５）で表される化合物を製造することもできる。さらに、一般式（１５）で表される化合物をラセミ体で得る場合には、一般式（１０）で表される化合物を工程Ｂ−５と同様の方法によりアルコール化合物へと変換し、通常公知の方法でアジド化した後、通常公知の方法で還元することで、一般式（１５）で表される化合物を製造することもできる。
［工程Ｃ］
【００３５】
【化４】
2011065541.tif 000006
【００３６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義。〕
【００３７】
［Ｃ−１］
本工程では、容易に入手可能な３−クロロプロパンスルホニルクロリド（１６）を一般式（５）又は（１５）で表されるいずれかのアミンと、塩基存在下反応させることで、一般式（１７）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、アセトン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。塩基及びアミンの当量数はそれぞれ０．５〜１０当量であり、好ましくは０．７〜５．０当量である。反応温度は−２０℃〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は０．１〜２４時間であり、好ましくは０．２〜６．０時間である。
【００３８】
［Ｃ−２］
本工程では、一般式（１７）で表されるクロロ化合物を、通常公知の方法によりアセトキシ化試薬と反応してアセトキシ化した後、通常公知の脱アセチル化方法により、一般式（１８）で表されるアルコール化合物を製造できる。
【００３９】
［Ｃ−３］
本工程では、一般式（１８）で表される化合物を、通常公知の方法によりメトキシメチル化（ＭＯＭ化）し、続いてルイス酸処理した後、ヨウ素存在下、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５−５８５（１９８５））記載の方法で得られる２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと反応させることで、一般式（１９）で表される化合物を製造できる。
ルイス酸処理に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＣＥ、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。ルイス酸としては三塩化ホウ素（以下、ＢＣｌ3）、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等が例示され、好ましくはＢＣｌ3である。その当量数は０．０１〜１０当量であり、好ましくは０．２〜０．５当量である。反応温度は−２０〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は０．１〜２４時間であり、好ましくは０．５〜５．０時間である。
２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと反応させる際の溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＣＥ、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはＤＣＥ又はトルエンである。２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンの当量数は０．８〜１０当量であり、好ましくは０．９〜５．０当量である。ヨウ素の当量数は０．００１〜１．０当量であり、好ましくは０．０５〜０．５当量である。反応温度は２０〜１５０℃であり、好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は０．１〜１２０時間であり、好ましくは０．５〜１００時間である。
【００４０】
［工程Ｄ］
【００４１】
【化５】
2011065541.tif 000007
【００４２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義、Ｂｚはベンゾイル基を示し、Ｐｇはスルホンアミド基上窒素原子の保護基を示す。〕
【００４３】
［Ｄ−１］
本工程では、一般式（１７）で表される化合物のスルホンアミド基上窒素原子を、通常公知の方法により、例えばメトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基により保護した後、［Ｃ−２］と同様の方法により、一般式（２０）で表される化合物を製造できる。
【００４４】
［Ｄ−２］
本工程では、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，６０３２−６０３８（２００７））記載の方法に準じて得られる３−ベンゾイルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２１）と、一般式（２０）で表されるアルコール化合物を、［工程  Ａ−１］（ｂ）と同様に光延反応することにより、一般式（２２）で表される化合物を製造できる。
【００４５】
［Ｄ−３］
本工程では、一般式（２２）で表される化合物を、通常公知の脱保護方法により、脱ベンゾイル化、脱Ｐｇ化することにより、一般式（２３）で表される化合物を製造できる。
【００４６】
式（Ｉ）で表されるウラシル化合物は、強力なヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用を有し、種々の抗腫瘍剤（以下、抗腫瘍剤Ａという）と併用した場合に、その抗腫瘍剤Ａの抗腫瘍効果を増強する作用を有する。
本発明の抗腫瘍効果増強剤により、その作用が増強される抗腫瘍剤Ａは特に限定されないが、例えばシクロフォスファミド、ニムスチン等のアルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等のプラチナ製剤；代謝拮抗剤；パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン等の植物アルカロイド系抗腫瘍剤等が挙げられる。本発明の抗腫瘍効果増強剤により、その作用が増強される抗腫瘍剤Ａとしては代謝拮抗剤が好ましい。
【００４７】
ここで代謝拮抗剤とは、がん細胞が分裂・増殖する際に、核酸の材料となる物質と化学構造が似ている化合物、又はそれを有効成分とする薬剤であって、核酸の生合成あるいは核酸の生合成経路を妨げ、増殖を抑制する抗がん剤をいう。例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１、一般名「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤」（商品名：「ティーエスワン」））、テガフール・ウラシル（ＵＦＴ、一般名「テガフール・ウラシル配合剤」（商品名：「ユーエフティ」））、カペシタビン、ドキシフルリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、ゲムシタビン、シタラビン等のピリミジン系代謝拮抗剤、フルダラビン、クラドリビン、ネララビン等のプリン系代謝拮抗剤、ペメトレキセド、メトトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。これらのうち、チミジル酸（ＴＭＰ）合成経路阻害剤が好ましい。チミジル酸合成経路阻害剤とは、代謝拮抗剤のうち、チミジル酸合成酵素阻害剤やジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤等を代表とする、ＴＭＰの生合成に関わる酵素を直接的、或いは間接的に阻害する化合物、又はそれを有効成分とする薬剤をいう。チミジル酸合成酵素阻害剤とは、チミジル酸合成酵素を阻害する化合物、又はそれを有効成分とする薬剤をいい、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１）、テガフール・ウラシル（ＵＦＴ）、カペシタビン、ドキシフルリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、カルモフール（ヤマフール）等のフッ化ピリミジン系代謝拮抗剤、ペメトレキセド、メトトレキセート、ラルチトレキセド等の葉酸代謝拮抗剤、及びノラトレキセド２塩酸塩等が挙げられる。また、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤とは、プリン類やチミジル酸等のｄｅ  ｎｏｖｏ合成に必須のテトラヒドロ葉酸を生合成する酵素の阻害化合物、又はそれを有効成分とする薬剤をいい、例えばプララトレキセートやエダトレキセート等の葉酸代謝拮抗剤やピリメサミン、ブロジモプリム、トリメトレキセート  グルクロネート等が挙げられる。
本発明の抗腫瘍効果増強剤により、その作用が増強される抗腫瘍剤Ａとしては、チミジル酸合成酵素阻害剤がより好ましく、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１）、テガフール・ウラシル（ＵＦＴ）、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、ペメトレキセドが特に好ましい。
【００４８】
本発明化合物の抗腫瘍効果増強剤が、その作用が増強される抗腫瘍剤Ａと共に治療できる悪性腫瘍としては特に制限はないが、例えば頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
【００４９】
式（Ｉ）のウラシル化合物又はその塩と、抗腫瘍剤Ａとを組み合せれば、抗腫瘍効果が増強された抗腫瘍薬が得られる。このような新たな抗腫瘍薬の形態としては、式（Ｉ）のウラシル化合物又はその塩と抗腫瘍剤Ａとを含む一剤型の製剤形態でもよいし、式（Ｉ）のウラシル化合物又はその塩を含む製剤と抗腫瘍剤Ａを含む製剤とが別個の製剤形態であってもよい。また式（Ｉ）のウラシル化合物を含む組成物の投与手段と、抗腫瘍剤Ａを含む組成物の投与手段は同一であってもよいし、相違していてもよい（例えば、経口投与と注射）。
抗腫瘍剤Ａと本発明ウラシル化合物はキットとすることもできる。該キットでは、これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態とすることができ、一般に各々の組成物は、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種の容器に収納され、ヒトを含むホ乳動物における癌治療用キットとすることができる。
【００５０】
本発明のウラシル化合物又はその薬学的に許容される塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００５１】
薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【００５２】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
【００５３】
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α−デンプン液、ゼラチン液、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００５４】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。
【００５５】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
【００５６】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００５７】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００５８】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
【００５９】
前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明ウラシル化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇ程度である。
また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ程度であり、０．１〜１０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００６０】
式（Ｉ）のウラシル化合物又はその塩を含む製剤と抗腫瘍剤Ａを含む製剤とが別個の製剤である場合には、各製剤は同時に、又は一の成分の投与前、或いは後の任意の時期に他の成分を投与することが出来る。好ましくは同時に、もしくは一の成分の投与前後６時間以内に投与するのがよい。
【００６１】
本発明ウラシル化合物は、抗腫瘍剤Ａの抗腫瘍効果を著しく増強することができるため、抗腫瘍剤Ａの投与量としては、抗腫瘍剤Ａが通常用いられる投与量を減量して用いてもよく、通常用いられる投与量を用いてもよい。
【００６２】
本発明の抗腫瘍効果増強剤又はその塩と抗腫瘍剤Ａとの投与若しくは配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されないが、抗腫瘍剤Ａを１モルに対して、本発明化合物又はその塩を０．０１〜１００モル程度、好ましくは０．０７〜６４モル程度とすればよい。ここで、抗腫瘍剤Ａの投与又は配合割合は、抗腫瘍効果を奏する有効成分の量を基準とする。例えば、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１）、テガフール・ウラシル（ＵＦＴ）等の場合には、１日量としてテガフール１モルに対して、本発明化合物又はその塩を０．０１〜１００モル程度、好ましくは０．１５〜６４モル程度とすればよい。カペシタビンの場合には、カペシタビン１モルに対して、本発明化合物又はその塩を０．０１〜１００モル程度、好ましくは０．０７〜８モル程度とすればよい。
【実施例】
【００６３】
以下に参考例、実施例、試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。【００６４】
参考例１
（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタンアミンの合成【００６５】
【化６】
2011065541.tif 000008
【００６６】
３−シアノフェノール（１２．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ，１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０．５ｇ）、ヨウ化カリウム（１．７４ｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（１０．２ｍＬ）を加え９０℃で４時間撹拌した。反応液に水（１３０ｍＬ）を加え、トルエン（１３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ，６０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（以下ＬＡＨ）のＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，６８ｍＬ）をゆっくり滴下後、反応液を４５℃で４時間撹拌した。反応液に０℃で水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）をゆっくり加えた。生じた析出物を濾去し、１０％メタノール／ＴＨＦ（４００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物（１８．１ｇ）を粗生成物として得た。【００６７】
参考例２
（Ｒ）−１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の合成【００６８】
【化７】
2011065541.tif 000009
【００６９】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．２ｇ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、ブロモシクロペンタン（３２．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２７．６ｇ）、ヨウ化カリウム（１．６６ｇ）を加え１２０℃で３．５時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１２０ｍＬ）を加え、トルエン（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１２０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１２０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（２５０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１３．３ｇ）、チタニウムテトライソプロポキシド（４４．４ｍＬ）を加え７０℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）を加えた。生じた析出物を濾去した後、酢酸エチル（２００ｍＬｘ４）で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣（２９．３ｇ）の内、一部（１．４７ｇ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ，３．３３ｍＬ）を０℃で滴下し、０℃で４時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（６．０ｍＬ）を５分間かけて加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（６．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（１．０９ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸−ジオキサン溶液（４．０Ｍ，１．１ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエン（５．０ｍＬｘ３）で共沸することで標記化合物（８４５ｍｇ）を得た。【００７０】
参考例３
（Ｒ）−１−（３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の合成【００７１】
【化８】
2011065541.tif 000010
【００７２】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．３ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．６ｇ）、（Ｓ）−（＋）−テトラヒドロ−３−フラノール（１．２ｍＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（以下ＤＥＡＤ）のトルエン溶液（２．２Ｍ，６．２ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をトルエン（６．５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３３０ｍｇ）、チタニウムテトライソプロポキシド（１．１ｍＬ）を加え７５℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じた析出物を濾去した後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ４）で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ，１．７ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を１０分間かけて加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製した。得られた化合物をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、塩酸−ジオキサン溶液（４．０Ｍ，４７０μＬ）を加え３０分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエン（４．０ｍＬｘ３）で共沸することで標記化合物（２４４ｍｇ）を得た。【００７３】
参考例４
（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）メタンアミンの合成【００７４】
【化９】
2011065541.tif 000011
【００７５】
４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１５．０ｇ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、（クロロメチル）シクロプロパン（１８．０ｍＬ）、炭酸カリウム（２９．２ｇ）、ヨウ化カリウム（１．６ｇ）を加え９０℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１２０ｍＬ）を加え、トルエン（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（６５ｍＬ）に溶解した後、０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（以下ＤＩＢＡＬ）のヘキサン溶液（１．０Ｍ，１３０ｍＬ）を滴下し、反応液を０℃で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１０ｍＬ）をゆっくり加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ５）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（１２．９ｍＬ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（以下ＤＢＵ）（９．４ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，４０ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液に水（５．０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下した。析出物を濾去し、１０％メタノール／ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物（１０．５ｇ）を粗生成物として得た。【００７６】
参考例５
（Ｒ）−１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩の合成【００７７】
【化１０】
2011065541.tif 000012
【００７８】
４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１２．０ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、硫酸（３．５ｍＬ）を加え、１０５℃で４時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１８．０ｇ）を加え、水層を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬｘ２）で共沸した後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、（クロロメチル）シクロプロパン（６．９ｍＬ）、炭酸カリウム（１９．８ｇ）、ヨウ化カリウム（１．２ｇ）を加え９０℃で３．５時間撹拌した。反応液を放冷後、水（２００ｍＬ）を加え、トルエン（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，５４ｍＬ）を室温で滴下し、８０℃で３．５時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（２００ｍＬ）を０℃で滴下し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（８６ｇ）を室温で加え４５℃で６時間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、クロロホルム（１００ｍＬｘ４）で洗浄した後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（８．５ｇ）、チタニウムテトライソプロポキシド（２８．４ｍＬ）を加え７５℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ６）で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（８５ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ，４２ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を１０分間かけて加え、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、塩酸−ジオキサン溶液（４．０Ｍ，１３ｍＬ）を加え３０分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン（４０ｍＬｘ３）で共沸することで標記化合物（９．０９ｇ）を得た。【００７９】
参考例６
１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エタンアミンの合成【００８０】
【化１１】
2011065541.tif 000013
【００８１】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６９２ｍｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５６ｇ）、ヨウ化カリウム（９５ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（５７８μＬ）を加え９０℃で４時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，６．５ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（８７５μＬ）、ＤＢＵ（５９２μＬ）を室温で滴下し、１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１８０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物（７４０ｍｇ）を粗生成物として得た。【００８２】
参考例７〜１９
以下の表に示すアミンは参考例１〜３、５のいずれかの方法に準じて合成した。【００８３】
【表１】
2011065541.tif 000014
【００８４】
【表２】
2011065541.tif 000015
【００８５】
参考例２０
Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−３−（メトキシメトキシ）プロパン−１−スルホンアミドの合成【００８６】
【化１２】
2011065541.tif 000016
【００８７】
参考例１により得られた（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタンアミン（１０．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（１１．９ｇ）、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（１０．６ｇ）を加え室温で１２時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を希塩酸（１．０Ｍ，１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１０．２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１８．６ｇ）を加え８０℃で８時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物を５−１０％塩酸／メタノール溶液（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．１ｍＬ）、クロロメチルメチルエーテル（４．１ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１１．５ｇ）を得た。【００８８】
参考例２１〜３７
以下の表に示す化合物は参考例２０の方法に準じて合成した。【００８９】
【表３】
2011065541.tif 000017
【００９０】
【表４】
2011065541.tif 000018
【００９１】
参考例３８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（メトキシメチル）プロパン−１−スルホンアミドの合成【００９２】
【化１３】
2011065541.tif 000019
【００９３】
参考例１９により得られた（Ｒ）−１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（５．４ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８．７ｍＬ）、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（２．９ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えクロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．９ｍＬ）、クロロメチルメチルエーテル（６．６ｍＬ）を加え４０℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（３．６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（６．６ｇ）を加え８０℃で８時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７５ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，１００ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（４．５ｇ）を得た。【００９４】
参考例３９
３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成【００９５】
【化１４】
2011065541.tif 000020
【００９６】
文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２５，１７６９−１７７２（１９８８））記載の方法で得られた１−アミノシクロプロパンプロパノール塩酸塩（２５８ｍｇ）を水（８５０μＬ）及びＴＨＦ（３．４ｍＬ）に溶解し、酸化マグネシウム（３４３ｍｇ）、トリエチルアミン（３５５μＬ）、文献（Ｊ．Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｃｈｅｍ．，１３，１０７−１１５（１９８８））記載の方法で得られた３−ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド（５０４ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（５３０ｍｇ）の内、一部（５２０ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４７μＬ）、クロロメチルメチルエーテル（２６４μＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（４４６ｍｇ）の内、一部（４４０ｍｇ）をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，５．０ｍＬ）に溶解し、室温で２０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をＤＭＦ（９．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２９０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１７ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（１０７μＬ）を加え９０℃で１６時間撹拌した。反応液を放冷後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（３１２ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。【００９７】
実施例１
Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミドの合成【００９８】
【化１５】
2011065541.tif 000021
【００９９】
参考例２０により得られたＮ−（３−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−３−（メトキシメトキシ）プロパン−１−スルホンアミド（６．８ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、三塩化ホウ素（以下ＢＣｌ3）のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，６．７ｍＬ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタン（以下ＤＣＥ，２５ｍＬ）に溶解した。【０１００】
文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５−５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（７．１ｇ）をＤＣＥ（１５０ｍＬ）に溶解し、残渣のＤＣＥ（２５ｍＬ）溶液、及びヨウ素（１８０ｍｇ）を加え９５℃で３．５時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（３５０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１０％メタノール／クロロホルム（１００ｍＬｘ３）で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製することで標記化合物（３．５ｇ，収率４２％）を白色固体として得た。【０１０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．３０−０．３９（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６８（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），６．７６−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（２Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）【０１０２】
実施例２〜実施例１８
以下の化合物は各々参考例２１〜３７で得られた化合物から、実施例１の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。【０１０３】
実施例２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
実施例３
３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
実施例４
Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
実施例５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド【０１０４】
実施例６
Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
実施例７
Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド【０１０５】
実施例１０
（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
実施例１１
（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−イソブトキシフェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
実施例１２
３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド【０１０６】
実施例１３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
実施例１４
（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド【０１０７】
実施例１５
（Ｒ）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン−１−スルホンアミド
実施例１６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
実施例１７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（アリルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド
実施例１８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド【０１０８】
【表５】
2011065541.tif 000022
【０１０９】
【表６】
2011065541.tif 000023
【０１１０】
【表７】
2011065541.tif 000024
【０１１１】
【表８】
2011065541.tif 000025
【０１１２】
【表９】
2011065541.tif 000026
【０１１３】
実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル）−３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホンアミドの合成【０１１４】
【化１６】
2011065541.tif 000027
【０１１５】
参考例３８により得られた（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（メトキシメチル）プロパン−１−スルホンアミド（４．５ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（４．４８ｇ）、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，６０３２−６０３８（２００７））記載の方法で得られた３−ベンゾイルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．６ｇ）を加え室温で５分撹拌した。反応液にＤＥＡＤのトルエン溶液（２．２Ｍ，７．６ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，８０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製した。得られた化合物をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、塩酸−ジオキサン溶液（４．０Ｍ，２５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を０℃で加え中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製することで標記化合物（２．０ｇ，収率３９％）を得た。【０１１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．３５−０．３８（２Ｈ，ｍ），０．６２−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２２−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２６−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−７．２９（２Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）【０１１７】
比較化合物１
３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−（３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成【０１１８】
【化１７】
2011065541.tif 000028
【０１１９】
参考例３９により得られた３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（３０８ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃でＢＣｌ3のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，３００μＬ）をゆっくり加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をＤＣＥ（８．０ｍＬ）に溶解し、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５−５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（３１９ｍｇ）、ヨウ素（８．０ｍｇ）を加え９３℃で１．５時間加熱還流した。反応液を放冷した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２１０ｍｇ，収率５６％）を淡黄色ガム状物質として得た。【０１２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．３０−０．３７（４Ｈ，ｍ），０．５０−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．１８−２４（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．５２（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）【０１２１】
試験例１（ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用）
本発明化合物のヒトｄＵＴＰａｓｅに対する阻害活性を、下記方法により［５−3Ｈ］デオキシウリジントリホスフェート（以下、［５−3Ｈ］ｄＵＴＰ）からの［５−3Ｈ］デオキシウリジンモノホスフェート（以下、［５−3Ｈ］ｄＵＭＰ）の生成を測定することにより求めた。
すなわち、１μＭｄＵＴＰ（５８８Ｂｑ／ｍＬの［５−3Ｈ］ｄＵＴＰを含む）０．０２ｍＬ、０．２Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）０．０５ｍＬ、１６ｍＭ塩化マグネシウム０．０５ｍＬ、２０ｍＭ２−メルカプトエタノール０．０２ｍＬ、１％ウシ胎児血清由来アルブミン水溶液０．０２ｍＬ、種々濃度の被検化合物溶液又は対照として純水０．０２ｍＬ及び大腸菌を用いて発現させ精製したヒトｄＵＴＰａｓｅ溶液０．０２ｍＬの計０．２ｍＬを３７℃で１５分間反応させた。反応後直ちに１００℃で１分間加熱して反応を停止させ、１５０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。遠心分離後、得られた上清の一部（１５０μＬ）をＡｔｌａｎｔｉｓｄＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ社製、４．６×２５０ｍｍ）を用いて高速液体クロマトグラフ（島津製作所製、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ）にて分析した。流速０．８ｍＬ／ｍｉｎで移動相Ａ（１０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、１０ｍＭテトラブチルアンモニウム、０．２５％メタノール）と移動相Ｂ（５０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、５．６ｍＭテトラブチルアンモニウム、３０％メタノール）の４：６混液から移動相Ｂへの３０分間濃度勾配により溶離した。溶離液に１：２の比率でシンチレーター（パーキンエルマー社製、Ｕｌｔｉｍａ−ＦｌｏＡＰ）を混和し、Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（パーキンエルマー社製、５２５ＴＲ）にて生成した［５−3Ｈ］ｄＵＭＰ（ＲＴ１０．２ｍｉｎ）の放射活性を測定した。
被検化合物の阻害活性は次式により求め、ヒトｄＵＴＰａｓｅによって生成する［５−3Ｈ］ｄＵＭＰの量を５０％阻害する被検液の濃度をＩＣ50（μＭ）として表１０に示した。【０１２２】
【数１】
2011065541.tif 000029
【０１２３】
以下の表にヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性データを示す。【０１２４】
【表１０】
2011065541.tif 000030
【０１２５】
試験例２（ＴＳ−１に対する抗腫瘍効果増強作用）
ヒト乳癌株ＭＸ−１を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、ＭｉＳＴＡＴの群分けプログラムを用いて，各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け（ｎ＝５）を実施した日をｄａｙ  ０とした。
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１、大鵬薬品工業（株）製）単独群の被検液は、ＴＳ−１の投与量をテガフール（ＦＴ）量として８．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとし、終濃度がそれぞれ０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、２．５％ジメチルアセトアミド、２．５％Ｔｗｅｅｎ８０、及び１０％クレモフォールとなるよう調製した。
ＴＳ−１と本発明化合物の併用群の被検液は、本発明化合物６、４、７、８については被検薬２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ＋ＴＳ−１（８．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、本発明化合物１９、９、２及び１については被検薬１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ＋ＴＳ−１（８．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、比較化合物１については被検薬２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ＋ＴＳ−１（８．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）となるよう、ＴＳ−１単独群の被検液と同様に調製した。
投与はｄａｙ  １から１４日間、被検動物に対し１０ｍＬ／ｋｇの被検液投与量をそれぞれ連日経口投与した。
ｄａｙ  １５におけるＴＶを測定し，ｄａｙ  ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）を算出し，下記式によりＴ／Ｃ（％）を算出して抗腫瘍効果を評価した。結果を図１に示す。図中、＊印はＴＳ−１単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【０１２６】
ＴＶ（ｍｍ3）＝（長径×短径2）／２
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検液投与群の平均ＲＴＶ値）／（対照群の平均ＲＴＶ値）×１００【０１２７】
試験例３（ＴＳ−１に対する抗腫瘍効果増強作用）
ヒト乳癌株ＭＸ−１を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植し、試験例２と同様に用いた。
ＴＳ−１単独群の被検液はＴＳ−１の投与量をＦＴ量として１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。ＴＳ−１と本発明化合物の併用群の被検液は、本発明化合物（５、１４、３、１５、１６及び１７）３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ＋ＴＳ−１（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）となるよう、それぞれ調製し、試験例２と同様に評価した。結果を図２に示す。図中、＊印はＴＳ−１単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【０１２８】
試験例４（５−ＦＵに対する抗腫瘍効果増強作用）
ヒト卵巣癌株ＯＶＣＡＲ−３を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植し、試験例２と同様に用いた。
５−ＦＵ単独群の被検液は、５−ＦＵの投与量が１５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるようｐＨ９．０に調整した７％メイロンに溶解して調製し、本発明化合物の被検液は、本発明化合物３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製した。
５−ＦＵ単独群は、ｄａｙ  １から１４日間、ａｌｚｅｔ  ｏｓｍｏｔｉｃ  ｍｉｎｉ−ｐｕｍｐ  ｍｏｄｅｌ  ２００２（ｆｌｏｗ  ｌａｔｅ  ０．５μｌ／ｈ）を用いて皮下から持続投与した。５−ＦＵと本発明化合物との併用群は、ｄａｙ  １から１４日間、ａｌｚｅｔ  ｏｓｍｏｔｉｃ  ｍｉｎｉ−ｐｕｍｐ  ｍｏｄｅｌ  ２００２（ｆｌｏｗ  ｌａｔｅ  ０．５μｌ／ｈ）を用いて皮下から５−ＦＵを持続投与すると共に、本発明化合物の被検液を、被検動物に対し１０ｍＬ／ｋｇ連日経口投与し、試験例２と同様に評価した。結果を図３に示す。図中、＊印は５−ＦＵ単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【０１２９】
試験例５（カペシタビンに対する抗腫瘍効果増強作用）
ヒト乳癌株ＭＸ−１を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植し、試験例２と同様に用いた。
カペシタビン単独群の被検液はカペシタビンの投与量が２７０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製した。カペシタビンと本発明化合物の混合被検液は、本発明化合物３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ＋カペシタビン（２７０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）となるよう、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製し、試験例２と同様に評価した。結果を図４に示す。図中、＊印はカペシタビン単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【０１３０】
試験例６（ＦｄＵｒｄに対する抗腫瘍効果増強作用）
ヒト乳癌株ＭＸ−１を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植し、試験例２と同様に用いた。
５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）単独群の被検液は、ＦｄＵｒｄの投与量が２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように生理食塩液を用いて溶解し調製し、本発明化合物の被検液は、本発明化合物３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製した。
ＦｄＵｒｄ単独群は、ｄａｙ  １から３日間、尾静脈から投与した。ＦｄＵｒｄと本発明化合物との併用群は、ｄａｙ  １から３日間、ＦｄＵｒｄを尾静脈から投与すると共に、本発明化合物の被検液を、被検動物に対し１０ｍＬ／ｋｇをｄａｙ  １から３日間、連日経口投与し、試験例２と同様にｄａｙ  １５に評価した。結果を図４に示す。図中、＊印はＦｄＵｒｄ単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【０１３１】
試験例７（ペメトレキセドに対する抗腫瘍効果増強作用）
ヒト乳癌株ＭＸ−１を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植し、試験例２と同様に用いた。
ペメトレキセド単独群の被検液は、ペメトレキセドの投与量が２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように生理食塩液を用いて溶解し調製し、本発明化合物の被検液は、本発明化合物３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製した。
ペメトレキセド単独群は、ｄａｙ  １とｄａｙ  ８に尾静脈から投与した。ペメトレキセドと本発明化合物との併用群は、ｄａｙ  １とｄａｙ  ８にペメトレキセドを尾静脈から投与すると共に、本発明化合物の被検液を、被検動物に対し１０ｍＬ／ｋｇをｄａｙ  １から１４日間、連日経口投与し、試験例２と同様に評価した。結果を図４に示す。図中、＊印はペメトレキセド単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【０１３２】
試験例８（ＵＦＴに対する抗腫瘍効果増強作用）
ヒト乳癌株ＭＸ−１を、生後５〜６週齢の雄性Ｆ３４４Ｎ  Ｊｃｌ−ｒｎｕラット右側胸部に移植し、試験例２と同様に用いた。
テガフール・ウラシル（ＵＦＴ、大鵬薬品工業（株）製）単独群の被検液は、ＵＦＴの投与量をＦＴ量として３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製し、ＵＦＴと本発明化合物の混合被検液は、本発明化合物３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ＋ＵＦＴ（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）となるよう、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させ調製した。
ＵＦＴ単独群は、ｄａｙ  １から２１日間連日経口投与した。ＵＦＴと本発明化合物との併用群もｄａｙ  １から２１日間連日経口投与し、試験例２と同様にｄａｙ２２に評価した。結果を図４に示す。図中、＊印はＵＦＴ単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【０１３３】
試験例９（毒性と抗腫瘍効果のバランス検討）
本発明化合物を併用したときの安全性を評価する目的で，本発明化合物を高用量併用したときの毒性と抗腫瘍効果を評価した。
ヒト胃癌株ＳＣ−６、ヒト大腸癌株ＬＳ１７４Ｔおよびヒト膵臓癌株ＣＦＰＡＣ−１を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、ＭｉＳＴＡＴの群分けプログラムを用いて、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け（ｎ＝５）を実施した日をｄａｙ  ０とした。
ＴＳ−１単独群の被検液はＴＳ−１の投与量をＦＴ量として１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとし、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて調製した。
ＴＳ−１と本発明化合物の併用群の被検液は、発明化合物（６００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）＋ＴＳ−１（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）となるよう、ＴＳ−１単独群の被検液と同様に調製した。
投与はｄａｙ  １から１４日間、被検動物に対し１０ｍＬ／ｋｇの被検液投与量をそれぞれ連日経口投与した。
毒性の指標として経時的な体重変化を測定した。ｄａｙ  ０に対するｄａｙ  １５の平均体重変化率［ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｈａｎｇｅ，ＢＷＣ（％）］を下記式により算出した。【０１３４】
ＢＷＣ（％）＝［（ＢＷ  ｏｎ  Ｄａｙ  １５）−（ＢＷ  ｏｎ  Ｄａｙ  ０）］／（ＢＷ  ｏｎ  Ｄａｙ  ０）×１００【０１３５】
抗腫瘍効果の指標としてＴＶを測定し，ｄａｙ  ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）を算出し，抗腫瘍効果を評価した。結果を図５〜７に示す。図中、＊印はＴＳ−１単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【０１３６】
ＴＶ（ｍｍ3）＝（長径×短径2）／２
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検液投与群の平均ＲＴＶ値）／（対照群の平均ＲＴＶ値）×１００【０１３７】
図１〜図４から明らかなように、式（Ｉ）のウラシル化合物又はその塩は、抗腫瘍剤、特に代謝拮抗剤の抗腫瘍効果を顕著に増強させる効果を有する。一方、表１０で示されるように、比較化合物1も強力なｄＵＴＰａｓｅ阻害作用を有しているにも関わらず、抗腫瘍効果の増強作用は認められなかった。さらに図５〜図７から明らかなように、式（Ｉ）のウラシル化合物又はその塩は、抗腫瘍剤との併用において、抗腫瘍剤単独投与に比べ体重減少に差がないことから、毒性を増強することなく抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強させた。【０１３８】
試験例１０（抗腫瘍効果増強に必要な併用モル比の検討１）
本発明化合物をＴＳ−１と併用したときに、抗腫瘍効果増強作用が得られる併用比をマウスで評価した。
ヒト乳癌株ＭＸ−１を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、ＭｉＳＴＡＴの群分けプログラムを用いて、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け（ｎ＝７）を実施した日をｄａｙ  ０とした。
ＴＳ−１単独群の被検液はＴＳ−１の投与量をＦＴ量として８．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとし、化合物２単独群の被検液は１２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとし、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて調製した。
ＴＳ−１と本発明化合物の併用群の被検液は、発明化合物（１２００、６００、３００、１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）＋ＴＳ−１（８．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）となるよう、ＴＳ−１単独群の被検液と同様に調製した。
投与はｄａｙ  １から１４日間、被検動物に対し１０ｍＬ／ｋｇの被検液投与量をそれぞれ連日経口投与し、試験例２と同様に評価した。結果を図８に示す。図中、＊印はＴＳ−１単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【０１３９】
試験例１１（抗腫瘍効果増強に必要な併用モル比の検討２）
本発明化合物をＴＳ−１と併用したときに、抗腫瘍効果増強作用が得られる併用比をラットで評価した。
ヒト乳癌株ＭＸ−１を、生後５〜６週齢の雄性Ｆ３４４Ｎ  Ｊｃｌ−ｒｎｕラット右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、ＭｉＳＴＡＴの群分けプログラムを用いて、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け（ｎ＝５、あるいは６）を実施した日をｄａｙ  ０とした。
ＴＳ−１単独群の被検液はＴＳ−１の投与量をＦＴ量として１８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとし、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて調製した。
ＴＳ−１と本発明化合物の併用群の被検液は、本発明化合物（１００、５０、２５、１２．５、６．２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）＋ＴＳ−１（１８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）となるよう、ＴＳ−１単独群の被検液と同様に調製した。
投与はｄａｙ  １から２８日間、被検動物に対し１０ｍＬ／ｋｇの被検液投与量をそれぞれ連日経口投与、ｄａｙ  ２９におけるＴＶを測定し，試験例２と同様に評価した。結果を図９に示す。
図中、＊印はＴＳ−１単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【０１４０】
試験例１２（抗腫瘍効果増強に必要な併用モル比の検討３）
本発明化合物をカペシタビンと併用したときに、抗腫瘍効果増強作用が得られる併用比をマウスで評価した。
ヒト乳癌株ＭＸ−１を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、ＭｉＳＴＡＴの群分けプログラムを用いて、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け（ｎ＝５）を実施した日をｄａｙ  ０とした。
カペシタビン単独群の被検液は１６０、３５９、８０９ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとし、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて調製した。
カペシタビンと本発明化合物の併用群の被検液は、発明化合物（７５、３００、６００，１２００，１６００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）＋カペシタビン（１６０、３５９、８０９ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を図の組み合わせとなるよう、カペシタビン単独群の被検液と同様に調製した。
投与はｄａｙ  １から１４日間、被検動物に対し１０ｍＬ／ｋｇの被検液投与量をそれぞれ連日経口投与し、試験例２と同様に評価した。結果を図１０に示す。図中、＊印は対応するカペシタビン単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
【図１】
2011065541.tif 000035
【図２】
2011065541.tif 000036
【図３】
2011065541.tif 000037
【図４】
2011065541.tif 000038
【図５】
2011065541.tif 000039
【図６】
2011065541.tif 000040
【図７】
2011065541.tif 000041
【図８】
2011065541.tif 000042
【図９】
2011065541.tif 000043
【図１０】
2011065541.tif 000044
【国際調査報告】
2011065541.tif 000045
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2011065541.tif 000047
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2011065541.tif 000049
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