(57)【要約】  水への高い溶解性及びその長期の安定性を兼ね備えたボセンタン、並びにそのボセンタンの簡便な製造方法を提供する。  ボセンタンを０．１〜８０重量％含有する溶液を、０〜３００℃の気流中に、噴霧された液滴が粉末化するまでの時間が０．１分〜２分となる条件で噴霧乾燥することにより得られる、平均粒子径０．１〜５００μｍの非晶質ボセンタン。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボセンタンを０．１〜８０重量％含有する溶液を、０〜３００℃の気流中に、噴霧された液滴が粉末化するまでの時間が０．１分〜２分となる条件で噴霧乾燥することにより得られる、平均粒子径０．１〜５００μｍの非晶質ボセンタン。
【請求項２】
３７℃のｐＨ６．８のリン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム水溶液への溶解濃度が０．６〜１０ｍｇ／ｍＬである請求項１記載の非晶質ボセンタン。
【請求項３】
温度４０℃、相対湿度７５％で７日間放置後における３７℃のｐＨ６．８のリン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム水溶液への溶解濃度が０．６〜１０ｍｇ／ｍＬである請求項１又は２記載の非晶質ボセンタン。
【請求項４】
粉末Ｘ線構造解析によって結晶が実質的に確認されないものである請求項１〜３のいずれか１項記載の非晶質ボセンタン。
【請求項５】
熱分析によって１１３℃付近のピークが確認されないものである請求項１〜４のいずれか１項記載の非晶質ボセンタン。
【請求項６】
非晶質無水ボセンタンである請求項１〜５のいずれか１項記載の非晶質ボセンタン。
【請求項７】
非晶質無水ボセンタン。
【請求項８】
ボセンタンを０．１〜８０重量％含有する溶液を、０〜３００℃の気流中に、噴霧された液滴が粉末化するまでの時間が０．１分〜２分となる条件で噴霧乾燥することを特徴とする、平均粒子径０．１〜５００μｍの非晶質ボセンタンの製造法。
【請求項９】
ボセンタンを含有する溶液を噴霧乾燥する非晶質無水ボセンタンの製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項記載の非晶質ボセンタン１００質量部に対して、医薬添加物１０〜２０００質量部を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶解性及び長期安定性が高い新規な非晶質ボセンタン及びその製法、並びにその非晶質ボセンタンを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボセンタンは、下式の構造を有するＮ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−ピリミジン−４−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドであり、エンドセリン受容体拮抗薬として知られている。該ボセンタンは高血圧症、虚血性心疾患、血管攣縮及び狭心症などの心血管疾患の治療に有用であり、肺動脈性肺高血圧症の治療薬として使用されている。ボセンタンの合成方法は、米国特許５，２９２，７４０号公報、米国特許６，１３６，９７１号公報に記載されている。【０００３】
【化１】
2012002539.tif 000002
【０００４】
ボセンタン及びその誘導体は、難水溶性であり、特にｐＨ５以下では溶解濃度が０．０３ｍｇ／ｍＬ未満であり、経口投与におけるバイオアベイラビリティーを高めるためには、水への溶解性を高めること、さらにはこの溶解性が３年以上維持されることが求められている。【０００５】
一般に、難溶性の薬物の水への溶解濃度を向上させるには、平均粒子径をナノサイズまで粉砕する方法、シクロデキストリンなどで包接化する方法、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの多孔性担体に吸着させる方法、乳化などによりマイクロスフェアにする方法、及び非結晶化する方法などが知られている。【０００６】
これまで、ボセンタンの水への溶解性を向上させる方法としては、ボセンタンを溶解性の高い結晶系に結晶構造を変えることや非結晶化する方法が知られている。特許文献１には、ボセンタンをｔ―ブチルメチルエーテルとジクロロメタンに熱時溶解後冷却し、析出した固体を濾取し、真空乾燥により非晶質ボセンタンを得る方法（溶媒析出法）が記載されている。特許文献２には、ボセンタンをメタノール、アセトニトリル、塩化メチレンに熱時溶解後に濾過し、溶媒を真空下に除去して非晶質ボセンタンを得る方法（溶媒留去法）が記載されている。特許文献３には、ボセンタンを有機溶媒に溶解後に溶媒を留去し、残渣にヘプタンなどの貧溶媒を加えて固体を析出させて濾取し、熱時乾燥により非晶質ボセンタンを製造する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００８／１３５７９５号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００９／０４７６３７号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００９／０８３７３９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
薬物が非晶質状態から結晶状態に転移すると溶解濃度が極端に低下し、医薬品としての効用は極めて低下する。従って、薬物の非結晶体は、投与まで非晶質状態を維持することが必要である。そのため、非晶質ボセンタンにおいてもボセンタンの非晶質状態を長期間に渡って維持することが必要とされる。また、溶解濃度は消化管から吸収されるまでの間の時間は持続する必要がある。これまでの先行技術では、ボセンタンの非晶質状態の安定性や水への溶解濃度の維持が充分ではなかった。
従って、本発明の課題は、水への高い溶解性及びその長期の安定性を兼ね備えたボセンタン、並びにそのボセンタンの簡便な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで本発明者は、新たなボセンタン非晶体を得るべく種々検討した結果、ボセンタン含有溶液を急速に噴霧乾燥することにより、消化管内での吸収部位である腸管内のｐＨであるｐＨ６．８の水溶液中での溶解濃度が格段に優れ、かつその溶解性が経時的に安定に維持された非晶質ボセンタンが得られることを見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は、ボセンタンを０．１〜８０重量％含有する溶液を、０〜３００℃の気流中に、噴霧された液滴が粉末化するまでの時間が０．１分〜２分となる条件で噴霧乾燥することにより得られる、平均粒子径０．１〜５００μｍの非晶質ボセンタンを提供するものである。
また、本発明は、ボセンタンを０．１〜８０重量％含有する溶液を、０〜３００℃の気流中に、噴霧された液滴が粉末化するまでの時間が０．１分〜２分となる条件で噴霧乾燥することを特徴とする、平均粒子径０．１〜５００μｍの非晶質ボセンタンの製造法を提供するものである。
また、本発明は、非晶質無水ボセンタンを提供するものである。その製造方法として、ボセンタンを含有する溶液を噴霧して乾燥する製造方法を提供する。
さらに、本発明は、上記の非晶質ボセンタン１００質量部に対して、医薬添加物１０〜２０００質量部を含有する医薬組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の噴霧法によって新規な非晶質ボセンタン、特に非晶質無水ボセンタンを簡便に工業的に製造し、さらには実質的に全てを非晶質状態とした非晶質ボセンタンを製造することができる。本発明の製法による非晶質ボセンタンは従来のボセンタンよりもバイオアベイラビリティーを向上させ、作用開始時間の短縮、薬剤投与量と副作用を減少させることができる。また、長期安定性が向上しているためより生産に適した製造方法や保存を簡便にすることができる。結晶ボセンタンに比べて溶出改善する事はバイオアベイラビリティーの向上のみならず、固体差変動・食事の影響などを減少させるため、患者への服薬コンプライアンス向上並びに難治性疾患に対する患者のアドヒアランス向上を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】製造後の実施例１及び比較例１〜５の溶解濃度変化である。
【図２】製造後の実施例１及び比較例１〜５のＸ−ＲＤチャートである。
【図３】製造後の実施例１及び比較例１〜５のＤＳＣチャートである。
【図４】安定性試験後の実施例１及び比較例１、２、４、５の溶解濃度変化である。
【図５】安定性試験後の実施例１及び比較例１、２、４、５のＸ−ＲＤチャートである。
【図６】安定性試験後の実施例１及び比較例１、２、４、５のＤＳＣチャートである。
【図７】製造後の実施例１のＤＴＡとＴＧのチャートである。
【図８】比較例１のＤＴＡとＴＧのチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の非晶質ボセンタンは、急速な噴霧乾燥、すなわち、ボセンタンを０．１〜８０重量％含有する溶液を、０〜３００℃の気流中に、噴霧された液滴が粉末化するまでの時間が０．１分〜２分となる条件で噴霧乾燥することにより得られる。
【００１４】
本発明の非晶質ボセンタンの製造に用いる原料のボセンタンとしては、ボセンタン無水物、ボセンタン一水和物、ボセンタン多水和物、ボセンタン溶媒和物、医薬品に許容されるボセンタン塩が挙げられる。好ましくは、現在医薬品として用いられているボセンタン一水和物である。
【００１５】
原料として用いるボセンタンは、溶媒に溶解させて用いるため、いずれの形態のものを用いてもよい。すなわち、結晶ボセンタン、非結晶ボセンタンのいずれでも混合物でもよく、結晶としては公知の結晶多形のうち、いずれを用いてもよい。
【００１６】
原料ボセンタン含有溶液は、ボセンタンを溶解可能な溶媒に溶解した溶液である。ここで用いる溶媒としては、有機溶媒が好ましく、例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸、蟻酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられ、これらの２種以上を組み合わせて用いてもよい。超臨界状態を用いてもよい。ボセンタンを溶媒に溶解させる場合の条件は、ボセンタンの分解を防止する点から、常圧下、０〜１００℃の条件で行うのが好ましい。
【００１７】
ボセンタン含有溶液中のボセンタン濃度は、ボセンタンの溶解性及び噴霧性の点から、０．１〜８０重量％が好ましく、さらに１〜７０重量％が好ましい。
【００１８】
噴霧乾燥は、入口温度が０〜３００℃の気流中に、噴霧された液滴が粉末化するまでの時間が０．１分〜２分となる条件で行うのが、溶解性と安定性を兼ね備えた非晶質ボセンタンを得るうえで重要である。すなわち、０．１分未満での粉末化は実生産上困難であり、粉末化に２分以上を要する場合は、均一な非晶質ボセンタンが得られない。より好ましい液滴が粉末化するまでの時間は、０．１分〜１．８分であり、さらに好ましくは０．２分〜１．６分である。ここで、液滴が粉末化するまでの時間は、噴霧乾燥の容量、風量、温度などにより調節することができる。また、噴霧する気流中の温度は、さらに２０〜２００℃が好ましく、特に３０〜１８０℃が好ましい。
【００１９】
本発明の噴霧法による非晶質ボセンタンの非晶質状態の安定性が高いのは、溶媒に溶解中のボセンタンを気流中に噴霧し、微少な液滴（１０００μｍ以下）を形成させた後０．１分〜２分という短時間で溶媒を取り除き粉末を得るからである。短時間で溶媒を取り除くため、ボセンタンが溶媒中に溶解しランダムに分散している分子状態でそのまま分子が集合し粉末として得られる。さらには、ボセンタン分子のランダムに並んだ非晶質状態の割合が実質的に１００％である。これに対して、他の製法では、このような完全な非晶質状態を製造することは、困難のみならず、工業的には不可能である。
【００２０】
例えば、メカノケミカル法では、結晶ボセンタンを完全に非結晶化するには極めて長い時間が必要である。溶媒析出法では、溶液調製時には完全に分子で分散しているが、析出過程に一部に微少な結晶を形成し、それらを一部に含む非晶質状態となっている。溶媒留去法では、ボセンタンの固形物を得るために、溶媒を留去するのに時間がかかり、例えば１０分以上の時間を要するため、Ｘ線では測定できない微小の結晶を一部に含む非晶質状態となっている。これらの微少結晶は長期間保持すると、結晶の種効果により結晶の成長を生じ、非晶質ボセンタンの安定性を阻害する要因となっている。この結晶成長はＸ線で観察され、溶出性低下の原因となっている。一般に、非晶体に一部微少な結晶体が含まれていると、水への溶解度が低下するのみならず、溶液中に分散し又は粒子表面上の微細な結晶が種晶効果を起こし、溶液からの物質の析出を促進するため溶解濃度の低下を起こすことが知られている。
【００２１】
噴霧乾燥の場合、噴霧装置としては円盤式又はノズル式（例えば、加圧ノズル、２流体ノズル、４流体ノズル）の噴霧乾燥機を用いる。噴霧乾燥の際の温度としては、入口温度が約０〜３００℃であり、出口温度が約０〜１００℃が好ましい。
【００２２】
本発明の噴霧乾燥は、ノズルから溶液を噴霧する方法であり、噴霧乾燥法、流動層法、転動層法、攪拌法などが含まれ、これらの方法において、担体に噴霧する場合は、前述と同様ノズル式を用いる。温度としては、入口温度が約０〜３００℃であり、出口温度が約０〜１００℃が好ましい。送風条件や担体の動的条件は、用いる装置に従って、用いる溶媒や担体の特性により任意に設定する。担体としては、通常、これらの製法で用いられる医薬品に使用可能な添加物を用いる。
【００２３】
得られる非晶質ボセンタンの平均粒子径は、医薬組成物への配合性及び溶解性の点から、０．１〜５００μｍが好ましく、１〜３００μｍがより好ましく、２〜１５０μｍがさらに好ましい。なお、この粒子径は、噴霧乾燥条件により調節できる。なお、平均粒子径はレーザー測定による積算径のＤ５０の値である。
【００２４】
本発明の非晶質ボセンタンは、実質的に結晶ボセンタンを含んでいない非晶質ボセンタンである。本発明の非晶質ボセンタンは、後述の粉末Ｘ線構造解析によって結晶が実質的に確認されない。本発明の非晶質ボセンタンは、熱分析によってボセンタン結晶特有の１１３℃付近の吸熱ピークが確認されず、８５℃付近に小さな吸熱ピークが確認される。
【００２５】
本発明の非晶質ボセンタンは、化学組成としては、無水ボセンタン、ボセンタン一水和物、ボセンタン多水和物、ボセンタンナトリウム、ボセンタンカリウム、ボセンタンカルシウム、ボセンタンバリウム及びその他医薬品に許容されるボセンタン塩である。これらを２種以上組み合わせることができる。好ましくは、無水ボセンタン、ボセンタン一水和物であり、より好ましくは無水ボセンタン（非晶質無水ボセンタン）である。
【００２６】
非晶質の無水ボセンタンは、非晶質ボセンタンであって、非晶質構造中に水分子を含んでいない。熱重量測定で温度４０〜７０℃付近の水分子の離脱による重量の低下を生じないことで確認できる。非晶質の無水ボセンタンは、結晶ボセンタン一水和物を溶媒に溶かし、短時間で溶媒を除去する方法や、結晶ボセンタン一水和物を加圧しながら加熱し、溶融・混練する方法で製造することが好ましい。
【００２７】
本発明の非晶質ボセンタンは、水に対する溶解性が向上しており、特に経口投与された後の吸収部位である腸管のｐＨ、すなわちｐＨ６．８の水性溶液に対する溶解性が顕著に向上している。より詳細には、３７℃のｐＨ６．８のリン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム水溶液への溶解濃度が０．６〜１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．８〜１０ｍｇ／ｍＬである。ここで、ｐＨ６．８のリン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム水溶液は、日本薬局方において、腸管における医薬製剤から薬効成分の溶出性を試験するために用いられる崩壊試験第２液である。なお、この溶解濃度は、非晶質ボセンタンを前記水性溶液に添加後６０〜１２０分後の溶解濃度、より好ましくは１２０分後の溶解濃度で表す。
本発明の非晶質ボセンタンの上記溶解濃度は、結晶ボセンタンよりも１．５倍以上、さらには４倍以上、特に８倍以上高い。
従って、本発明の非晶質ボセンタンは、従来の結晶ボセンタンに比べて水に対する溶解性が高く、吸収部位である腸管での溶解性が極めて高く、胃から小腸までの長い時間に渡って吸収される。
【００２８】
また、本発明の非晶質ボセンタンは、長期間保存後も優れた溶解性を維持する。より詳細には、温度４０℃、相対湿度７５％で７日間放置後における、３７℃のｐＨ６．８のリン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム水溶液への溶解濃度が０．６〜１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．８〜１０ｍｇ／ｍＬである。
なお、この溶解濃度も非晶性ボセンタンを前記水性溶液に添加後６０〜１２０分後の溶解濃度、より好ましくは１２０分後の溶解濃度である。
本発明非晶質ボセンタンの温度４０℃、相対湿度７５％で７日間放置後における溶解濃度は、結晶ボセンタンよりも１．５倍以上、さらには４倍以上、特に８倍以上高い。
従って、本発明の非晶質ボセンタンは、長期保存後も高い溶解性を維持しており、医薬品として有用である。
【００２９】
また、本発明の非晶質ボセンタンは、他の方法により得られた非晶質ボセンタンよりも、長期保存後の溶解性が優れている。例えば、溶媒留去法による非晶質ボセンタンは、製造直後は非晶質状態であり溶出性が高い場合がある。しかし、長期間にわたっては非晶質状態を維持することができず、溶出性の低下を起こす。加速安定性試験の温度４０℃相対湿度７５％の条件下では、１週間後に結晶を形成し、溶解濃度の低下を生じる。この加速試験後、前記のｐＨ６．８水性溶液に添加後１２０分で、本発明の非晶質ボセンタンの溶解濃度は、溶媒留去法による非晶質ボセンタンに対して、１．５倍以上、好ましくは２倍以上である。
【００３０】
本発明の非晶質ボセンタンは、長期保存後も非晶質の形態を維持しており、腸管での吸収性が良好であるため、医薬組成物として有用である。
【００３１】
このようにして得られた非晶質ボセンタンは、錠剤への混合性や溶出性、徐放性、苦味マスキングのために医薬品に使用可能な添加剤を用いて、乾式造粒や湿式造粒を行い非晶質ボセンタン含有粒子とすることができる。非晶質ボセンタンの粒子径や嵩密度の違いで医薬添加物との混合性が劣る場合は、ローラーコンパクターなどで厚密化を行い、粒子径や嵩密度を大きくすることができる。
【００３２】
非晶質ボセンタン及び／又は非晶質ボセンタン含有粒子に医薬添加物を混合し、錠剤、カプセル、散剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤などの経口型の医薬組成物を得る。また、非経口剤として、注射剤、坐剤、点眼剤、鼻腔剤、吸入剤などの医薬組成物も得る事ができる。これらの製造方法は公知の方法を用いることができる。
【００３３】
医薬添加物としては、結合剤（例えば、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、部分α化澱粉、ポビドン、アラビアガム、プルラン、デキストリンなど）、賦形剤（例えば、スターチ、Ｄ−マンニトール、乳糖、トレハロース、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ハイドロタルサイト、無水ケイ酸など）、崩壊剤（例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、脂肪酸グリセリンエステル、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、滑沢剤（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムなど）、酸味料（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など）、発泡剤（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、甘味剤（例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなど）、香料（例えば、レモン油、オレンジ油、メントールなど）、着色剤（例えば、食用赤色２号、食用青色２号、食用黄色５号、食用レーキ色素、三二酸化鉄、アスタキサンチンなど）、安定化剤（例えば、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、トコトリエノール、シクロデキストリンなど）、矯味剤、着香剤などが挙げられる。
【００３４】
これらの医薬添加物は、非晶質ボセンタン１００質量部に対して１０〜２０００質量部含有させ、好ましくは２０〜１５００質量部、より好ましくは２０〜９００質量部含有させる。
【００３５】
本発明の非晶質ボセンタンを含有する医薬組成物は、ボセンタンの溶解濃度向上により、投与量を減らしても、従来の結晶ボセンタンと同等の血中濃度時間曲線下面積が期待できる。ボセンタンは、エンドセリン受容体拮抗作用をもち、現在は肺動脈性肺高血圧症（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）の治療薬としてのみ用いられているが、肺動脈性肺高血圧症（ＷＨＯ機能分類クラスＩ）、その他の肺高血圧症、急性及び／又は慢性腎不全、強皮症に伴う指先潰瘍、動脈硬化、慢性肺血栓塞栓症に伴う肺高血圧症、特発性肺繊維症、睡眠時無呼吸症候群、血管肥厚（再狭窄）、狭心症、心筋梗塞、慢性心不全、くも膜下出血後の脳血管攣縮などの治療薬、予防薬あるいは管理薬としても有望である。
【００３６】
また、本発明の非晶質ボセンタンは以下の薬物と組み合わせて肺動脈性肺高血圧症を含む肺高血圧症などを治療、予防又は管理するためにさらなる治療剤、例えば、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンアゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、抗凝血剤、抗血小板薬、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断剤、脂質低下剤、血管拡張剤、内皮アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取込阻害剤、トロンボキサン阻害剤、血管再構築調節剤、エンドセリン受容体拮抗剤及び肺動脈圧を下げると知られている他の治療剤などと、組み合わせることができる。
【００３７】
Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としては、例えば、ファスジル、Ｙ−２７６３２及びＨ−１１５２Ｐなどである。
【００３８】
プロスタサイクリンアゴニストとしては、例えば、イロプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノール、ベラプロスト及びイロメジンなどである。
【００３９】
５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとしては、例えば、サルポグレラートなどである。
抗凝血剤としては、例えば、ワーファリンなどである。
抗血小板薬としては、例えば、アスピリンなどである。
【００４０】
利尿剤としては、例えば、フロセミド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、ポリチアジド、メフルシド、キシマピド、メトラゾン、スピロノラクトン及びトリアムテレンなどである。
【００４１】
強心配糖体としては、例えば、ジゴキシンなどである。
カルシウムチャネル遮断剤としては、例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、アムロジピン、ニソルジピン、アゼルニジピン、ニカルジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピン、フェロジピン及びベラパミルなどである。
【００４２】
脂質低下剤としては、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、イタバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ＺＤ−４５２２及びロバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などである。
血管拡張剤としては、例えば、プロスタサイクリン及び一酸化窒素などである。
【００４３】
ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、例えば、アムリノン、ミルリノン及びオルプリノンなどである。ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィルなどである。
【００４４】
選択的セロトニン再取込阻害剤としては、例えば、フルオキセチン、セルツルレイン、パロキセチン及びベンラファキシンなどである。
【００４５】
血管再構築調節剤としては、例えば、グリベッグなどである。
エンドセリン受容体拮抗剤としては、例えば、ボセンタンの他に、シタキセンタン、アンブリセンタン、クラゾセンタン及びマシテンタンなどである。
【００４６】
肺動脈圧を下げる他の治療剤としては、例えば、エナラプリル、ラミプリル、カプトプリル、シラザプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、キナプリル、モエキシプリル、リシノプリル及びペリンドプリルなどのＡＣＥ阻害剤、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エンブサルタン、バルサルタン、オルメサルタン及びテルミサルタンなどのＡＴ−ＩＩ阻害剤（ＡＲＢ剤）、イロプロスト、ベタプロスト、Ｌ−アルギニン、アデノシン、オマパトリラト、酸素、ジゴキシンなどである。
【実施例】
【００４７】
以下に、本発明を実施例により説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。【００４８】
［実施例１］  噴霧乾燥法
結晶ボセンタン一水和物粉末１ｇを５０ｍＬの溶媒（塩化メチレン：エタノール＝８：２）に溶解させた。ついで、入熱温度８０℃、排熱温度５０℃、噴霧速度６ｍＬ／分で噴霧乾燥を行い、得られた粉末をさらに１晩、減圧下（５Ｔｏｒｒ以下）、４０℃で乾燥して非晶質ボセンタンの粉末（平均粒子径４．８μｍ）を得た。この方法で、液滴が粉末化する時間は、０．１８分であった。【００４９】
［比較例１］  衝撃法
結晶ボセンタン一水和物粉末１ｇを乳鉢で２．５時間すりつぶして、非晶質ボセンタンの粉末を得た。【００５０】
［比較例２］  析出法
結晶ボセンタン一水和物粉末１ｇをナス型フラスコに入れ、塩化メチレン１ｍＬを加えて４０℃に加温して溶解させた。ｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬを加えて温度２５℃で２時間攪拌したのち、４℃で５時間静置して固形物を析出させ、濾過を行い、得られた粉末をさらに１晩、減圧下（５Ｔｏｒｒ以下）、４０℃で乾燥してボセンタン粉末を得た。【００５１】
［比較例３］  溶媒留去法
結晶ボセンタン一水和物粉末１ｇを５０ｍＬのナス型フラスコに入れ、塩化メチレン２０ｍＬを加えて４０℃で溶解させた。アスピレーター減圧下、温度５０℃で溶媒を留去した後、１晩、減圧下（５Ｔｏｒｒ以下）、４０℃で乾燥し、非晶質ボセンタンを得た。【００５２】
（溶出試験）
前述の実験で得た試料３０ｍｇを含むナス型フラスコを３７℃の温浴に浸し、３７℃の崩壊試験液第２液（ｐＨ６．８）３０ｍＬ溶液を加えてフラスコ口をパラフィン紙で閉じ、１００回／分で震盪させながら、経時的に水溶液を採取し、水溶液のボセンタン溶解濃度を測定した。採取した溶液を０．４５μｍのフィルターで篩過したのち、その溶液０．２ｍＬをメタノールで１０ｍＬに希釈し、ＵＶ測定器（ＪＡＳＣＯ−ＭＰＤ、日本分光（株）製）で２７０ｎｍの波長の吸光度を測定し溶解濃度を求めた。
結果を表１、図１に示す。比較例４は結晶ボセンタン一水和物である。
ここで崩壊試験液２液は、０．２Ｍリン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに０．２Ｎ水酸化ナトリウム試薬１１８ｍＬ及び水を加えて１０００ｍＬとすることにより調製した。この液は無色澄明で、そのｐＨは約６．８である。【００５３】
【表１】
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【００５４】
Ｘ’Ｐｅｒｔ−ＭＰＤ型（フィリップス社製）によりＸ線測定（Ｘ−ＲＤ）を、Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＤＳＣ８２３０（リガク社製）によりＤＳＣ（熱分析）測定を行った。実施例１、比較例１〜４のＸ−ＲＤとＤＳＣの結果をそれぞれ図２、図３に示す。【００５５】
Ｘ−ＲＤの結晶パターンでは、実施例１の本発明の製法による非晶質ボセンタン、比較例３は結晶ピークが無く非晶質状態であることが分かる。比較例１、比較例２は比較例４（結晶ボセンタン一水和物）の結晶パターンと同様であるが強度の低い結晶ピークがあり、結晶が残っていることが分かる。ＤＳＣの吸熱パターンでは、実施例１、比較例１〜４は特徴的な吸熱ピークは表れていない。【００５６】
実施例１、比較例４の粉末を示差熱熱重量同時測定装置（Seiko Instruments社製、SSC/5200）により示差熱と熱重量の測定を行った。結果を図７と図８に示す。比較例４は４０〜７０℃付近に重量変化があるが、実施例１にはなく、実施例１の非晶質ボセンタンは無水物であることがわかる。【００５７】
１２０分後の溶解濃度において、実施例１の非晶質ボセンタンの溶解濃度は１．０７ｍｇ／ｍＬであり、比較例１〜２の非晶質ボセンタン、比較例４の結晶ボセンタンに対して、８倍以上の溶解濃度を示し、溶解性の向上が極めて優れていることが分かる。【００５８】
（加速安定性試験及び溶出試験）
比較例２を除く前述の実験で得た試料３０ｍｇを、開放下、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下で７日間放置した。これらの試料を、前述の溶出試験と同じ操作で経時的に溶解濃度を測定した。溶出試験の結果を表２と図４に、Ｘ−ＲＤとＤＳＣの結果をそれぞれ図５、図６に示す。【００５９】
【表２】
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【００６０】
１２０分後において、実施例１の噴霧法による非晶質ボセンタンは溶解濃度は０．９２ｍｇ／ｍＬであり、噴霧法以外で製造した比較例１、３の非晶質ボセンタン及び比較例４の結晶ボセンタンよりも２倍以上溶解濃度が高い。また、比較例３の非晶質ボセンタンは６０分後から溶解濃度の低下を起こしているに対し、実施例１の噴霧法による非晶質ボセンタンは高い溶解濃度を維持している。【００６１】
加速条件により、Ｘ−ＲＤパターンでは、比較例３はわずかであるが結晶パターンが表れている。比較例１は結晶パターンが成長してきている。なお、ＤＳＣのパターンは、実施例１、比較例３とほとんど同じである。これらから、比較例３では、ＤＳＣで吸熱ピークが表れない程度であって、Ｘ−ＲＤでわずかに結晶パターンが表れる程度の微少な結晶の析出が起きている状態であることを示す。これらの微少結晶が、溶出性において、溶解度の低下要因となっている。【００６２】
［実施例２、３］
前記［実施例１］と同様の手法で、非晶質ボセンタンを製造した。
結晶ボセンタン−水和物粉末１ｇを５０ｍＬの溶媒（塩化メチレン：エタノール＝８：２）に溶解させた。ついで、表３のように排熱温度と入熱温度を設定して噴霧乾燥（ビュッヒ社製：ｍｉｎｉ  ｓｐｒａｙ  ｄｒｙｅｒ  Ｂ−１９１）を行い、得られた粉末をさらに１晩、減圧下（５Ｔｏｒｒ以下）、４０℃で乾燥して非晶質ボセンタンの粉末を得た。
実施例２の条件における液滴が粉末化する時間は０．１８分であり、得られた非晶質ボセンタンの平均粒子径は４．３μｍであった。また実施例３の条件における液滴が粉末化する時間は０．１８分であり、得られた非晶質ボセンタンの平均粒子径は５．０μｍであった。【００６３】
実施例２及び３で得られた非晶質ボセンタンの製造時及び４０℃湿度７５％に７日間保存後の溶出試験を行った。その結果を表３及び表４に示す。【００６４】
【表３】
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【００６５】
【表４】
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【００６６】
本発明の噴霧法による非晶質ボセンタンは、４０〜１１０℃の幅の広い温度範囲での噴霧乾燥においても、他の製法による非晶質ボセンタンよりも、非晶質状態を長く保持でき安定性が高く、また水に溶解したとき溶解濃度を長期間にわたって維持することができる。【００６７】
［実施例４、５］
前記［実施例１］と同様の手法で、非晶質ボセンタンを製造した。
結晶ボセンタン−水和物粉末１ｇを表５の溶媒５０ｍに溶解させた。ついで、入熱温度８０℃、排熱温度５０℃、噴霧速度６ｍＬ／分で噴霧乾燥を行い、得られた粉末をさらに１晩、減圧下（５Ｔｏｒｒ以下）、４０℃で乾燥して非晶質ボセンタンの粉末を得た。【００６８】
【表５】
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【００６９】
本発明の噴霧乾燥による非晶質ボセンタンは、親水性の高いエタノールから親油性の高い塩化メチレンのいずれを用いても、他の製法による非晶質ボセンタンよりも、非晶質状態を長く保持でき安定性が高く、また水に溶解したとき溶解濃度を長期間にわたって維持することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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