(57)【要約】  本発明は、血液凝固などの異物認識反応を惹起させず、少量で抗癌剤等の薬剤を吸着除去できる薬剤吸着材料を提供するとともに、前記薬剤吸着材料を備えた医療器具を提供するものである。  ｐＨ７以上の条件下で血漿成分を吸収して膨潤し、かつ膨潤後に形状保持性を有する高分子微粒子を製造し、得られた高分子微粒子を用いて薬剤吸着材料とする。また、薬剤投与装置等の薬剤吸着材料として、この薬剤吸着材料を用いる。
2011040310.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ７以上の条件下で血漿成分を吸収して膨潤し、かつ膨潤後に形状保持性を有する高分子微粒子を含む、薬剤吸着材料。
【請求項２】
前記高分子微粒子が、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）に由来する構成単位および不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）に由来する構成単位を含む共重合体を、架橋剤（ａ３）により架橋したｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）から形成される微粒子を含む、請求項１に記載の薬剤吸着材料。
【請求項３】
前記共重合体中の前記（メタ）アルキルアミド系単量体（ａ１）に由来する構成単位の含有量が４０〜９０質量％であり、前記不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）に由来する構成単位の含有量が６０〜１０質量％であり、
前記架橋剤（ａ３）の含有量が、単量体の総量１００質量％に対して、０．１〜１質量％である、請求項２に記載の薬剤吸着材料。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤吸着材料を備える医療用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌剤等の薬剤を吸着除去するための薬剤吸着材料およびそれを備えた医療用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、切除不能な悪性腫瘍に対しては、抗癌剤の投与による化学療法が行われている。全身投与法では、心、肝、腎毒性や、骨髄抑制等の副作用が発現するため、抗癌剤の濃度、投与量、投与期間等に著しい制約を受け、従って、薬剤の腫瘍組織内濃度が低く、十分な治療成績が得られていない。一方、抗癌剤の全身投与による副作用をできるだけ軽減する方法として、抗癌剤吸着併用抗癌剤動注療法が試みられている。この方法は、担癌臓器近傍の動脈（例えば、担癌臓器が肝臓の場合、肝動脈）に挿入されたカテーテルより抗癌剤を注入し、一方、肝静脈より脱血し、この血液中から抗癌剤の成分を除去した後、静脈に返血するものである。本療法は、担癌領域局所にのみ高濃度で抗癌剤を投与可能であることから、進行癌の治療方法として非常に有効である。現在、血液中の抗癌剤を吸着除去する材料として最も広く使われている吸着材料は活性炭である。活性炭は、表面が発達した多孔性構造であり、非常に大きな表面積（５００〜１５００ｍ２／ｇ）を持ち、その表面にはカルボキシル基や水酸基等の活性点が存在するため、様々な物質を吸着する。例えば、特許文献１には活性炭をカラムに充填し、血液と接触させることで、血液内の抗癌剤を吸着除去する薬剤投与装置が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平７−６７９５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１に記載の技術では、血液が活性炭と接触すると、赤血球が破壊されたり、白血球が刺激されて各種のメディエーターを放出したり、凝固系が亢進されて血液凝固を起こしたりするため、その表面をコーティング処理する必要があった。そのため、コーティング処理による吸着性能の低下は避けられず、吸着材料としての使用量や吸着器への血液充填量が増加するという問題があった。【０００５】
本発明は、このような従来技術が有する課題に鑑みてなされたものであり、血液凝固などの異物認識反応を惹起させず、少量で抗癌剤等の薬剤を吸着除去できる薬剤吸着材料を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究を積み重ねた。その結果、ｐＨが７以上の条件下で血漿成分を吸収して膨潤し、かつ膨潤後に形状保持性を有する高分子微粒子が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させるに至った。【０００７】
すなわち、本発明は、ｐＨ７以上の条件下で血漿成分を吸収して膨潤し、かつ膨潤後に形状保持性を有する高分子微粒子を含む、薬剤吸着材料である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の薬剤吸着材料は、血液中で血漿成分を吸収して膨潤し、その表面が血液成分と同様な環境を作り出す。よって、コーティング処理を行わなくても、血小板、白血球、赤血球の吸着、活性化といった異物認識反応を惹起させずに、選択的に薬剤を吸着することができ、コーティング処理による吸着性能の低下を抑制することができる。【０００９】
また、本発明の薬剤吸着材料は、形状保持性を有するため、芯、核となる材料が不要であり、ゲル単体で吸着材料を構成することが可能である。よって、吸着材料としての使用量を低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の薬剤吸着材料を用いた薬剤除去手段を備えた薬剤投与装置の構成例を模式的に示す回路構成図である。
【図２】図１に示す薬剤投与装置における薬剤除去手段の構成例を示す断面正面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の薬剤吸着材料は、ｐＨが７以上の条件下で血漿成分を吸収して膨潤し、かつ膨潤後に形状保持性を有する高分子微粒子を含む。
【００１２】
従来、抗癌剤等の吸着材料として用いられていた活性炭は、血液と接触すると、赤血球を破壊したり、白血球を刺激して各種のメディエーターを放出したり、凝固系を亢進させて血液凝固を起こすため、その表面をコーティング処理する必要があった。そのため、コーティング処理による吸着性能の低下は避けられず、吸着材料としての使用量や吸着器への血液充填量が増加するという問題があった。
【００１３】
これに対し、本発明の薬剤吸着材料は、ｐＨが７以上の条件下で血漿成分を吸収して膨潤し、かつ膨潤後に形状保持性を有する高分子微粒子（以下、単に「高分子微粒子」と称する）を含む。この高分子微粒子は、ｐＨが７以上、好ましくは血液のようなｐＨ７．３〜７．６の弱アルカリ性条件下で、水分、タンパク質、イオンなどの血漿成分を吸収して膨潤ゲルとなりうる。この膨潤ゲルは、血漿成分を多量に含むため、血液成分と同様な環境を作り出す。よって、該膨潤ゲルは、血球（血小板、白血球、赤血球など）や血漿タンパクにより血漿成分として認識され、異物とは認識されないため、血液凝固反応や炎症反応をほとんど惹起しない。このため、潅流した血液中の血小板や白血球の減少といった副作用が生じにくい。また、本発明に係る高分子微粒子は、活性炭のように、赤血球を破壊したり、白血球を刺激して各種のメディエーターを放出したり、凝固系を亢進させて血液凝固を惹起したりしない。このため、本発明に係る高分子微粒子は、別途コーティング処理の必要がない。したがって、本発明の薬剤吸着材料は、高分子微粒子による優れた吸着性能をそのまま発揮でき、コーティング処理による薬剤吸着材料の吸着性能の低下を抑制することができる。
【００１４】
加えて、本発明の薬剤吸着材料によると、膨潤後の高分子微粒子は形状保持性（ゲルの自己保持性）を有するため、芯、核となる材料が不要であり、ゲル単体で吸着材料を構成することが可能である。よって、吸着材料としての使用量を低減することができる。
【００１５】
かような性質を有する高分子微粒子は、ｐＨが７以上の条件下で血漿成分を吸収して膨潤し、かつ膨潤後に形状保持性を有する。具体的には、上記高分子微粒子は、特に髄液、血液などの体液のｐＨであるｐＨ７．３〜７．６の弱アルカリ性条件下で血漿成分を吸収して膨潤する。
【００１６】
本発明に係る高分子微粒子の構造は、特に制限されないが、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）に由来する構成単位および不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）に由来する構成単位を含む共重合体を、架橋剤（ａ３）により架橋したｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）から形成される微粒子であることが好ましい。このように、アミド基を有する単量体由来の構成単位やカルボキシル基を有する単量体由来の構成単位を有する共重合体は、優れた親水性、抗血栓性を示し、また、異物と認識されにくく、感染源になりにくい。特に好ましくは、本発明に係る高分子微粒子は、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）に由来する構成単位および不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）に由来する構成単位から構成される共重合体を、架橋剤（ａ３）により架橋したｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）から形成される。
【００１７】
以下、本発明の好ましい実施形態として、ｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）を詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は下記の形態のみに制限されない。
【００１８】
［ｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）の単量体成分］
＜（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）＞
ｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）の単量体成分である（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）は、特に制限されない。該（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）は、ｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）に対して形状保持性の性質を付与する。
【００１９】
具体的な例としては、例えば、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｓ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミドプロピル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、ジアセトン（メタ）アクリルアミド、クロトン酸アミド、ケイ皮酸アミドなどが挙げられる。これら（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）は、単独でもまたは２種以上を組み合わせても用いることができる。なかでも、整形外科領域等で使用実績があり、生体内において安全性が高い（メタ）アクリルアミドが好ましい。なお、本明細書において、「（メタ）アクリルアミド」とは、アクリルアミドおよびメタクリルアミド双方を包含することを意味する。
【００２０】
共重合体中の（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）に由来する構成単位の含有量は、所望のｐＨ応答性膨潤性架橋高分子が得られれば特に限定されない。（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）の量が、共重合体を構成する全単量体に対して、４０〜９０質量％が好ましく、５０〜８５質量％がより好ましい。
【００２１】
＜不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）＞
前記ｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）の単量体成分である不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）も、特に制限されない。該不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）は、ｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）に対して薬剤吸着性の性質を付与する。
【００２２】
具体的な例としては、例えば、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸、イタコン酸、クロトン酸、ソルビン酸、ケイ皮酸などが挙げられる。また、前記単量体は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等の、塩の形態であってもよい。不飽和カルボン酸の塩を共重合に用いた場合は、得られる（共）重合体に後述する酸処理を行うことができる。これにより、不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）の構成単位におけるカルボン酸塩の部分をカルボキシル基に変換することができる。これら不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）（またはその塩）は、単独でもまたは２種以上を組み合わせても用いることができる。
【００２３】
なかでも、ｐＨ７以上の中性からアルカリ性領域において膨張性を示すという観点から、（メタ）アクリル酸または（メタ）アクリル酸ナトリウムが好ましい。なお、本明細書において、「（メタ）アクリル酸」とは、アクリル酸およびメタクリル酸双方を包含することを意味する。
【００２４】
共重合体中の不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）（またはその塩）に由来する構成単位の含有量は所望のｐＨ応答性膨潤性架橋高分子が得られれば特に限定されない。不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）の量が、共重合体を構成する全単量体に対して、６０〜１０質量％が好ましく、５０〜１５質量％がより好ましい。
【００２５】
なお、上記（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）に由来する構成単位および不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）に由来する構成単位を含む共重合体の形態は、ブロック状でもよいし、ランダム状であってもよい。
【００２６】
＜架橋剤（ａ３）＞
前記ｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）に用いられる架橋剤（ａ３）としては、特に制限されず、例えば、重合性不飽和基を２つ以上有する架橋剤（イ）、重合性不飽和基と重合性不飽和基以外の反応性官能基とをそれぞれ１つ以上有する架橋剤（ロ）、重合性不飽和基以外の反応性官能基を２個以上有する架橋剤（ハ）などが挙げられる。これら架橋剤は、単独でもまたは２種以上を組み合わせても用いることができる。
【００２７】
前記架橋剤（イ）のみを用いる場合は、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）と不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）（またはその塩）との共重合を行う際に、重合系内に架橋剤（イ）を添加して共重合させればよい。前記架橋剤（ハ）のみを用いる場合は、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）と不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）との共重合を行ったあとに架橋剤（ハ）を添加して、例えば加熱による後架橋を行えばよい。前記架橋剤（ロ）のみを用いる場合ならびに前記架橋剤（イ）、（ロ）、および（ハ）の２種以上を用いる場合は、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）と不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）との共重合を行う際に重合系内に架橋剤を添加して共重合させ、さらに、例えば加熱による後架橋を行えばよい。
【００２８】
重合性不飽和基を２つ以上有する架橋剤（イ）の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ベンジリデンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（アクリルアミドメチレン）尿素、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリセリン（ジ又はトリ）アクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリアリルアミン、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、テトラアリロキシエタン、ペンタエリスリトールトリアリルエーテル、（ポリ）エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、（ポリ）プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチルロールプロパントリ（メタ）アクリレート、グリセリントリ（メタ）アクリレート、グリセリンアクリレートメタクリレート、エチレンオキサイド変性トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールヘキサ（メタ）アクリレート、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、トリアリルホスフェート、トリアリルアミン、ポリ（メタ）アリロキシアルカン、（ポリ）エチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール、エチレンジアミン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、グリシジル（メタ）アクリレート等を挙げることができる。
【００２９】
重合性不飽和基と重合性不飽和基以外の反応性官能基とをそれぞれ１つ以上有する架橋剤（ロ）の具体例としては、例えば、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、グリシジル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００３０】
重合性不飽和基以外の反応性官能基を２つ以上有する架橋剤（ハ）の具体例としては、例えば、多価アルコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、トリメチロールプロパン等）、アルカノールアミン（例えば、ジエタノールアミン等）、およびポリアミン（例えば、ポリエチレンイミン等）等が挙げられる。
【００３１】
これらのうち、重合性不飽和基を２つ以上有する架橋剤（イ）が好ましく、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドがより好ましい。
【００３２】
架橋剤（ａ３）の含有量は、単量体の総量＜（ａ１）＋（ａ２）の合計＞１００質量％に対して、０．１〜１質量％が好ましく、０．１５〜０．５質量％がより好ましい。
【００３３】
［ｐＨ応答性膨潤性架橋高分子の製造方法］
前記ｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）の製造方法は、特に制限されないが、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）、不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）（またはその塩）、および必要に応じて架橋剤（ａ３）を共重合させ、さらに必要に応じて後架橋を行うことにより製造することが好ましい。
【００３４】
共重合の方法は、特に制限されず、例えば、重合開始剤を使用する溶液重合法、乳化重合法、懸濁重合法、逆相懸濁重合法、薄膜重合法、噴霧重合法など従来公知の方法を用いることができる。重合制御の方法としては、断熱重合法、温度制御重合法、等温重合法などが挙げられる。また、重合開始剤により重合を開始させる方法の他に、放射線、電子線、紫外線等を照射して重合を開始させる方法を採用することもできる。好ましくは、重合開始剤を使用した溶液重合法、懸濁重合法または逆相懸濁重合法である。
【００３５】
以下、逆相懸濁重合法について詳説する。
【００３６】
＜逆相懸濁重合＞
前記逆相懸濁重合を行なう場合の連続相の溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、流動パラフィン等の脂肪族系有機溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系有機溶媒、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系有機溶媒等の有機溶媒が使用できるが、ヘキサン、シクロヘキサン、流動パラフィン等の脂肪族系有機溶媒がより好ましい。なお、前記溶媒は、単独でもまたは２種以上を混合して用いることもできる。
【００３７】
前記連続相には、分散安定剤を添加することができる。この分散安定剤の種類や使用量を適宜選択することにより、得られるｐＨ応答性膨潤性高分子微粒子の粒径を制御することができる。
【００３８】
前記分散安定剤の例としては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、ステアリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、ステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ヤシ脂肪酸ソルビタンなどの非イオン系界面活性剤を用いることができる。
【００３９】
前記分散安定剤は、連続相の溶媒に対して、好ましくは０．０４〜２０質量％の範囲、より好ましくは１〜１２質量％の範囲で用いられる。前記分散安定剤の使用量が０．０４質量％未満であると、重合時に得られる重合体が凝集する場合がある。一方、２０質量％を超えると、得られた微粒子の粒径のばらつきが大きくなる場合がある。
【００４０】
前記逆相懸濁重合法における単量体成分の濃度は、従来公知の範囲であれば特に限定されず、例えば、連続相の溶媒に対して、２〜７質量％が好ましく、３〜５質量％がより好ましい。
【００４１】
前記逆相懸濁重合法で用いられる重合開始剤としては、例えば、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム等の過硫酸塩、メチルエチルケトンパーオキシド、メチルイソブチルケトンパーオキシド、ジ−ｔ−ブチルパーオキシド、ｔ−ブチルクミルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシアセテート、ｔ−ブチルパーオキシイソブチレート、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、過酸化水素等の過酸化物、２，２’−アゾビス〔２−（Ｎ−フェニルアミジノ）プロパン〕二塩酸塩、２，２’−アゾビス〔２−（Ｎ−アリルアミジノ）プロパン〕二塩酸塩、２，２’−アゾビス｛２−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル〕プロパン｝二塩酸塩、２，２’−アゾビス｛２−メチル−Ｎ−〔１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル〕プロピオンアミド｝、２，２’−アゾビス〔２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド〕、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）等のアゾ化合物等が挙げられ、これらは、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらのなかでは、入手が容易で取り扱いが容易であるという観点から、過硫酸塩が好ましく、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウムおよび過硫酸ナトリウムがより好ましい。
【００４２】
なお、上記重合開始剤は、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸第一鉄、Ｌ−アスコルビン酸、Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等の還元剤と併用して、レドックス重合開始剤として用いることもできる。
【００４３】
逆相懸濁重合法における重合開始剤の使用量は、単量体の総量１００質量％に対して、２〜６質量％が好ましく、３〜５質量％がより好ましい。前記重合開始剤の使用量が２質量％未満の場合、重合反応自体が進行しない可能性がある。一方、６質量％を超えると、得られる重合体の分子量が小さく、また粘性が大きくなるため重合体が凝集する場合がある。
【００４４】
必要に応じて、共重合の際に連鎖移動剤を使用してもよい。前記連鎖移動剤の例としては、例えば、チオール類（ｎ−ラウリルメルカプタン、メルカプトエタノール、トリエチレングリコールジメルカプタン等）、チオール酸類（チオグリコール酸、チオリンゴ酸等）、２級アルコール類（イソプロパノ−ル等）、アミン類（ジブチルアミン等）、次亜燐酸塩類（次亜燐酸ナトリウム等）等を挙げることができる。
【００４５】
逆相懸濁重合法における重合条件は特に制限されず、例えば、重合温度は使用する触媒の種類によって適宜設定することができるが、好ましくは３５〜７５℃、より好ましくは４０〜５０℃である。重合温度が３５℃未満の場合には、重合反応自体が進行しない可能性がある。一方、重合温度が７０℃を超える場合には、分散媒が揮発して単量体成分の分散状態が悪くなる場合がある。重合時間は、好ましくは１時間以上であり、より好ましくは２〜６時間である。
【００４６】
重合系内の圧力は、特に限定されず、常圧（大気圧）下、減圧下、加圧下のいずれであってもよい。また、反応系内の雰囲気も、空気雰囲気であってもよいし、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下であってもよい。
【００４７】
次に、溶液重合法について詳説する。
【００４８】
＜溶液重合法＞
前記溶液重合法に用いられる溶媒としては、単量体（ａ１）、単量体（ａ２）および架橋剤の溶解度に基づいて選択される。好ましい溶媒は水であるが、エチルアルコールを用いてもよい。
【００４９】
溶液重合法における単量体成分の濃度は、従来公知の範囲であれば特に限定されず、例えば、５〜３０質量％が好ましく、１０〜２５質量％がより好ましい。
【００５０】
前記溶液重合法で用いられる重合開始剤は、特に制限されず、逆相懸濁重合法で用いられる重合開始剤と同様のものが例示される。これらは、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらのなかでは、入手が容易で取り扱いが容易であるという観点から、過硫酸塩が好ましく、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウムおよび過硫酸ナトリウムがより好ましい。
【００５１】
なお、上記重合開始剤は、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸第一鉄、Ｌ−アスコルビン酸、Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等の還元剤と併用して、レドックス重合開始剤として用いることもできる。
【００５２】
重合開始剤の使用量は、単量体の総量１００質量部に対して、０．１〜１．５質量部が好ましく、０．１５〜１．０質量部がより好ましい。このような範囲であれば、所望の単量体が重合して所望の分子量の重合体が得られ、また、重合体の凝集も抑えられる。
【００５３】
必要に応じて、共重合の際に連鎖移動剤を使用してもよい。前記連鎖移動剤は、特に制限されず、逆相懸濁重合法で用いられる連鎖移動剤と同様のものが例示される。
【００５４】
前記溶液重合法における重合条件は特に制限されず、例えば、重合温度は使用する触媒の種類によって適宜設定することができるが、好ましくは１５〜５０℃、より好ましくは２０〜４０℃である。このような重合温度であれば、重合反応が十分進行し、また分散媒の揮発を防げるので、単量体成分の分散状態を良好に保つことができる。重合時間は、好ましくは１時間以上であり、より好ましくは２〜６時間である。
【００５５】
重合系内の圧力は、特に限定されるものではなく、常圧（大気圧）下、減圧下、加圧下のいずれであってもよい。また、反応系内の雰囲気も、空気雰囲気であってもよいし、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下であってもよい。
【００５６】
以上、逆相懸濁重合法および溶液重合法を説明したが、架橋剤（ａ３）として、上記の重合性不飽和基以外の反応性官能基を２つ以上有する架橋剤（ハ）を用いる場合、単量体の重合反応終了後に添加剤（ハ）を添加して後架橋を行ってもよい。
【００５７】
後架橋反応を行う際の反応温度は、使用する架橋剤（ａ３）の種類等によっても異なるため、一概には決定できないが、通常５０〜１５０℃である。また、反応時間は、通常１〜４８時間である。
【００５８】
また、共重合を行う際、単量体溶液中に造孔剤を過飽和懸濁させることによって多孔質とすることもできる。この際、単量体溶液には不溶であるが洗浄溶液には可溶である造孔剤を用いることが好ましい。造孔剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、氷、スクロース、または炭酸水素ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは塩化ナトリウムである。造孔剤の好ましい濃度は、単量体溶液中、好ましくは５〜５０質量％、より好ましくは１０〜３０質量％の範囲である。
【００５９】
共重合の際に不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）の塩を用いた場合、酸処理を行い、高分子微粒子のカルボン酸塩の部分をカルボキシル基に変換しておくことが好ましい。かような処理を行うことにより、本発明で用いられる高分子微粒子が、ｐＨ選択的に膨潤または収縮する、ｐＨ応答性を有するようになる。酸処理の条件は特に限定されず、例えば、塩酸水溶液などの低ｐＨ水溶液中で、好ましくは１５〜６０℃の温度範囲で、好ましくは１〜７２時間処理すればよい。
【００６０】
酸処理を行った場合は、酸処理終了後に加熱乾燥を行うことが好ましい。この際、乾燥温度は、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは４０〜６０℃の範囲である。このような乾燥温度であれば、亀裂・ひびを生じさせることなく、微粒子を十分乾燥できる。
【００６１】
乾燥に用いられる乾燥装置は、例えば、オーブン、熱風乾燥機などの通常用いられる装置でよい。これらの乾燥装置は、複数個を組み合わせて使用することもできる。
【００６２】
このようにして得られるｐＨ応答性膨潤性架橋高分子（Ａ）は、必要に応じて、加熱乾燥、解砕等を行うことにより、本発明で用いられるｐＨ応答性膨潤性高分子微粒子となる。
【００６３】
本発明で用いられるｐＨ応答性膨潤性高分子微粒子の形状は、球状、糸状、破砕状、不定形状等特に限定されるものではないが、糸状であることが好ましい。
【００６４】
本発明に係る高分子微粒子の大きさは、特に制限されず、所望の用途や薬剤投与装置の大きさなどによって適宜選択される。高分子微粒子の乾燥時の平均粒子径は、１０〜１５０μｍであることが好ましく、２０〜１００μｍであることがより好ましく、３０〜６０μｍであることが特に好ましい。平均粒子径が下限を下回ると、医療器具のモジュールへの適用が困難となる場合があり、一方、平均粒子径が上限を超えると、高分子微粒子の膨潤速度が遅くなる場合がある。また、このような大きさであれば、薬剤吸着性、膨潤後の形状保持性を十分に発揮でき、製造も容易である。なお、得られる高分子微粒子の大きさが上記好ましい範囲から外れる場合には、粒径が上記範囲の高分子微粒子が得られるように、分級工程、粉砕（粒径が大きい場合）工程などを行ってもよい。
【００６５】
上記のようなｐＨ応答性膨潤性高分子微粒子の形状および平均粒子径は、ｐＨ応答性膨潤性高分子微粒子の製造条件（単量体の種類、共重合時の温度・時間、分散安定剤の量・種類等）により制御されうる。なお、本発明において、乾燥時の平均粒子径は、コールターカウンターを用いて測定した値を採用するものとする。また、特記しない限り、高分子微粒子の平均粒子径は、平均粒子径（乾燥時の平均粒子径）を意味する。
【００６６】
上記のｐＨ応答性膨潤性高分子微粒子は、好ましくはｐＨが７以上、特に血液のようなｐＨ７．３〜７．６の弱アルカリ性条件下で水膨潤する。
【００６７】
［吸着する薬剤］
前記ｐＨ応答性膨潤性高分子微粒子が吸着する薬剤は特に限定されないが、不飽和カルボン酸系単量体（ａ２）（またはその塩）に由来する構成単位が陰性荷電を有することから、特に陽性荷電を有する薬剤を効率よく吸着する。
【００６８】
吸着する薬剤の具体的な例としては、例えば、塩酸ゲムシタビン、塩酸ドキソルビシン、メルファラン、シスプラチン、マイトマイシン、塩酸イリノテカン、代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、ピリミジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害薬、小管重合阻害薬、小管脱重合阻害薬、分子標的薬などの抗癌剤、水溶性のヨード造影剤、ガドリニウム造影剤、蛍光造影剤などの造影剤が挙げられる。中でもアミンやアミン塩酸塩の構造を有する塩酸ゲムシタビン、塩酸ドキソルビシン、メルファラン、シスプラチン、マイトマイシン、塩酸イリノテカンがより好ましい。
【００６９】
［医療用具］
前記薬剤吸着材料の用途は特に限定されるものではないが、例えば、特開平７−６７９５４号公報の吸着材の代わりに使用されうる。より具体的には、図１に示す薬剤投与装置１の薬剤吸着材料２として用いられうる。図１は、本発明の薬剤吸着材料２を用いる薬剤投与装置１の構成例を模式的に示す回路構成図である。同図に示す薬剤投与装置１は、循環回路３内を流れる血液から抗癌剤の成分を除去する薬剤除去手段を有するものである。以下、薬剤投与装置１の構成を説明する。
【００７０】
薬剤投与装置１においては、３つのチューブ４、５、６が設置されている。人工肺７の血液流出口（図示せず）にはチューブ４の一端が接続され、チューブ４の他端およびチューブ５の一端は、それぞれ、流路切り替え手段である３方活栓８の第１ポート８ａおよび第２ポート８ｂに接続されている。また、チューブ５の他端およびチューブ６の一端は、Ｔ字状の分岐コネクタ９を介して接続されており、チューブ６ｃの他端は、ハブ１０の基端に接続されている。
【００７１】
３方活栓８の第３ポート８ｃには、チューブ１１の一端が接続され、チューブ１１の他端は、後述する薬剤除去手段１２の血液流入口１２ａに接続されている。また、薬剤除去手段１２の血液流出口１２ｂには、チューブ１３の一端が接続され、チューブ１３の他端は、分岐コネクタ９の分岐端に接続されている。
【００７２】
チューブ１１、１３および薬剤除去手段１２により、循環回路３の一部、すなわちチューブ５を迂回するバイパス流路が形成される。
【００７３】
３方活栓８は、そのレバー８ｄの回動により、第１ポート８ａおよび第２ポート８ｂの連通と、第１ポート８ａおよび第３ポート８ｃの連通とを選択し得る構成となっている。前者が選択された場合には、チューブ４からの血液はチューブ５へ流れ、後者が選択された場合には、チューブ４からの血液はチューブ１３、すなわちバイパス流路へ流れる。
【００７４】
図２は、薬剤投与装置１における薬剤除去手段の構成例を示す断面正面図である。同図に示すように、薬剤除去手段１２は、筒状のカラム本体１４ａと、その両端に装着された漏斗状の蓋体１４ｂおよび１４ｃとで構成されるカラム１４を有する。蓋体１４ｂおよび１４ｃの頂部には、それぞれ血液流入口１２ａおよび血液流出口１２ｂが形成されており、血液流入口１２ａおよび血液流出口１２ｂには、それぞれチューブ１１および１３の端部が接続されている。
【００７５】
カラム本体１４ａの両端開口は、粒状の吸着材料２を固定するための支持部材（フィルター）１５および１６によりそれぞれ封止されている。この支持部材１５、１６は、例えばメッシュで構成され、血液は通過するが、吸着材料２は通過することができないような大きさの多数の細孔が形成されている。そして、カラム本体１４ａおよび両支持部材１５、１６で囲まれる空間に、本発明の薬剤吸着材料２が充填されている。
【００７６】
このような薬剤除去手段１２において、チューブ１１より送られてきた抗癌剤を含む血液は、血液流入口１２ａより蓋体１４ｂと支持部材１５とで囲まれる空間内に流入し、次いで支持部材１５を通過してカラム本体１４ａ内に流入し、吸着薬剤２と接触して抗癌剤成分が吸着、除去される。抗癌剤成分が除去された血液は、支持部材１６を通過して蓋体１４ｃと支持部材１６とで囲まれる空間内に流入し、さらに血液流出口１２ｂよりカラム１４外へ流出する。
【実施例】
【００７７】
本発明の効果を、下記の実施例および比較例を用いてさらに詳細に説明する。ただし、本発明の技術的範囲が、下記の実施例のみに制限されるわけではない。【００７８】
（実施例１）
褐色サンプル管に、アクリルアミド（和光純薬工業株式会社製）２．５ｇ、アクリル酸ナトリウム（合成品）０．５ｇ、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド（和光純薬工業株式会社製）０．００６ｇを秤量し、蒸留水２０．０ｇを同じ褐色サンプル管に添加し、マグネチックスターラーで攪拌、溶解した。塩化ナトリウム（ナイガイ製）５．４ｇを同じサンプル管に加えマグネチックスターラーで攪拌し、モノマー溶液を調製した。ポンプを用いて減圧した、真空デシケーター中で５分以上脱気した。過硫酸アンモニウム（和光純薬工業株式会社製）０．２ｇを試験管に秤量し、全体質量が１．０ｇになるように蒸留水を添加し溶解させ、２０質量％過硫酸アンモニウム重合開始液を調製した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、調製したモノマー水溶液にテトラメチルエチレンジアミン（東京化成工業株式会社製）０．１２７ｍＬを添加した。さらに重合開始液１００μＬを添加し、内径０．５ｍｍのポリエチレン製チューブに注入した。２時間重合後、５５℃オーブン内で減圧乾燥した。乾燥重合物を蒸留水中に静置、含水膨潤させハイドロゲル化し、未反応モノマー、塩化ナトリウムを除去した。その後、ハイドロゲルをエタノール中に入れ、脱水乾燥した。脱水乾燥物を２．５規定の塩酸に入れ５５℃オーブンで４６時間加熱した。その後、蒸留水で洗浄した。蒸留水のｐＨ変化が見られなくなるまで蒸留水を交換した。得られた洗浄物を５５℃オーブン内で減圧乾燥した後、切断もしくは破砕し、平均粒子径が１００μｍの高分子微粒子を得た。【００７９】
（実施例２）
アクリルアミドの量を２．０ｇとし、アクリル酸ナトリウムの量を１．０ｇとしたこと以外は、実施例１と同様に平均粒子径が１００μｍの高分子微粒子を製造した。【００８０】
（実施例３）
アクリルアミドの量を１．５ｇとし、アクリル酸ナトリウムの量を１．５ｇとしたこと以外は、実施例１と同様に平均粒子径が１００μｍの高分子微粒子を製造した。【００８１】
（実施例４）
逆相懸濁重合法によるｐＨ応答性膨潤性高分子微粒子（平均粒子径：３０μｍ）の作製
３００ｍｌのビーカーにシクロヘキサン１５０ｇ、流動パラフィン１５０ｇ、セスキオレイン酸ソルビタン１５．９ｇを添加、マグネチックスターラーで攪拌し、逆相懸濁重合の連続相を調製した。窒素気流を３０分間通じて溶存酸素の除去を行った。一方、５０ｍｌ容量の褐色ガラス瓶にアクリルアミド３．８ｇ、アクリル酸ナトリウム２．２ｇ、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド０．０１３ｇ、塩化ナトリウム５．４ｇを秤量し、蒸留水１９．９ｇを添加、マグネチックスターラーで攪拌、溶解しモノマー水溶液を調製した。過硫酸アンモニウム０．２７ｇを２．０ｇの蒸留水に溶解したものを前記モノマー水溶液に添加した後、前記連続相溶媒に、モノマー水溶液の全量を加えた。３００ｒｐｍの回転数で攪拌し、モノマー溶液を連続相溶媒中に分散させた。３０分間攪拌した後、４０℃まで昇温、Ｎ、Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１００μＬを添加した。更に攪拌を１時間継続した後、ビーカー内容物を３Ｌのビーカーに移した。ｎ−ヘキサン１Ｌを加え、５分間攪拌した後、デカンテーションして上澄みを除去した。沈殿物を５００ｍｌのｎ−ヘキサンで２回洗浄した。蒸留水を１Ｌ加え沈殿物を溶解した後、エタノール２Ｌを加え、重合物を析出させた。デカンテーションして沈殿した重合物のみを回収、エタノール中で攪拌、解砕した。解砕物に２．５規定の塩酸を添加し、５５℃のオーブンに２４時間静置した。酸処理後の解砕物を蒸留水中に移し、蒸留水のｐＨ変化がなくなるまで蒸留水を交換した。洗浄後の解砕物にエタノールを添加し、脱水後、ステンレス製篩で分球し、平均粒子径３０μｍの高分子微粒子を得た。【００８２】
（比較例１）
アクリルアミドの量を３．０ｇとし、アクリル酸ナトリウムを使用しなかったこと以外は、実施例１と同様に平均粒子径が１００μｍの高分子微粒子を製造した。【００８３】
（比較例２）
アクリルアミドの量を１．０ｇとし、アクリル酸ナトリウムの量を２．０ｇとしたこと以外は、実施例１と同様に平均粒子径が１００μｍの高分子微粒子を製造した。【００８４】
（比較例３）
アクリルアミドの量を０．５ｇとし、アクリル酸ナトリウムの量を２．５ｇとしたこと以外は、実施例１と同様に平均粒子径が１００μｍの高分子微粒子を製造した。【００８５】
（比較例４）
アクリルアミドを使用せず、かつ、アクリル酸ナトリウムの量を３．０ｇとしたこと以外は、実施例１と同様に平均粒子径が１００μｍの高分子微粒子を製造した。【００８６】
（試験例１）
膨潤後のゲルの形状保持性試験
実施例１〜３、および比較例１〜４の高分子微粒子について重合、乾燥、含水膨潤後の製造中間物を、直径９ｃｍガラスシャーレ上に入れゲルの周りの水を除去した時のゲル形状を視察した。実施例１〜３、および比較例１の高分子微粒子は含水膨潤後も、重合、乾燥後に得られた糸状を保持していたが、比較例２〜４の高分子微粒子は、崩壊していた。【００８７】
（試験例２）
膨潤のｐＨ応答性試験
実施例１〜３、および比較例１〜４の高分子微粒子について塩酸処理後の製造最終物を、蒸留水と、ｐＨ７．４に調整したリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）とのそれぞれに添加し、含水膨潤のｐＨ応答性を試験した。実施例１〜３の高分子微粒子は、ＰＢＳ中でのみ含水膨潤し、膨潤はｐＨ応答性であったが、比較例１の高分子微粒子は、蒸留水、ＰＢＳ、いずれでも膨潤し、膨潤にｐＨ応答性はみられなかった。【００８８】
【表１】
2011040310.tif 000003
【００８９】
（試験例３）
高分子微粒子の血液適合性試験
２本の１５ｍｌ容量のガラス型試験管に、クエン酸で抗凝固したヒト血液１ｍｌを添加した。一方に、実施例４で作製した高分子微粒子１０ｍｇを入れた。１０分後に両方の血液の血球数をシスメックス株式会社製のＳｙｓｍｅｘ  ＸＥ−２１００を用いて計測した。高分子微粒子の添加による血球数の減少は見られず、高分子微粒子が血球などを吸着しないことを確認した。【００９０】
（試験例４）
高分子微粒子の薬剤吸着試験
４）−１．塩酸ゲムシタビン
実施例４で作製した高分子微粒子１０ｍｇを秤量し、１５ｍｌの容量のガラス製試験管に入れた。塩酸ゲムシタビン（ジェムザール注２００ｍｇ、日本イーライリリー株式会社製）を３．５ｍｇ／ｍｌの濃度で蒸留水に溶解したものを１０ｍｌ調製した。前記の試験管に塩酸ゲムシタビン溶液１０ｍｌを添加、３時間後に遠心分離を行い上層を回収し、塩酸ゲムシタビン濃度を定量した。上層中の塩酸ゲムシタビン濃度は、０．７ｍｇ／ｍｌであり、高分子微粒子は、２．８ｍｇ／ｍｇの割合で塩酸ゲムシタビンを吸着したことを確認した。
４）−２．塩酸ドキソルビシン
実施例４で作製した高分子微粒子を１０ｍｇ秤量し、１５ｍｌの容量のガラス製試験管に入れた。塩酸ドキソルビシン（ＲＰＧ  ＬＩＦＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＬＩＭＩＴＥＤ製）を１ｍｇ／ｍｌの濃度で蒸留水に溶解したものを１０ｍｌ調製した。前記の試験管に塩酸ドキソルビシン溶液３ｍｌを添加、１２時間（１晩）後に遠心分離を行い上層を回収し、塩酸ドキソルビシン濃度を定量した。上層中の塩酸ドキソルビシン濃度は、５７５μｇ／ｍｌであり、高分子微粒子は、１２８μｇ／ｍｇの割合で塩酸ドキソルビシンを吸着したことを確認した。【００９１】
さらに、本出願は、２００９年９月３０日に出願された日本特許出願番号２００９−２２７８３４号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。
【符号の説明】
【００９２】
１    薬剤投与装置、
２    薬剤吸着材料、
３    循環回路、
４、５、６    チューブ、
７    人工肺、
８    ３方活栓、
８ａ    第１ポート、
８ｂ    第２ポートa、
８ｃ    第３ポート、
８ｄ    レバー、
９    分岐コネクタ、
１０    ハブ、
１０ａ    作動流体供給口、
１０ｂ    薬剤供給口、
１１    チューブ、
１２    薬剤除去手段、
１２ａ    血液流入口、
１２ｂ    血液流出口、
１３    チューブ、
１４    カラム、
１４ａ    カラム本体、
１４ｂ、１４ｃ    蓋体、
１５、１６    支持部材、
１７    第１のカテーテル、
１８    動脈、
１９    拡張体、
２０    担癌臓器、
２１    拡張体、
２２    静脈、
２３    第２のカテーテル、
２４    ハブ、
２４ａ    作動流体供給口、
２５    チューブ、
２６    ポンプ、
２７    チューブ、
２８    熱交換器、
２９    チューブ。
【図１】
2011040310.tif 000004
【図２】
2011040310.tif 000005
【国際調査報告】
2011040310.tif 000006
2011040310.tif 000007