(57)【要約】  本発明の課題は、血栓性および／または塞栓性疾患の予防および／または治療用の医薬化合物として有用な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有する化合物の新規な結晶形を提供することである。本発明により、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−{［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩  一水和物の新規な結晶形およびその製造方法が提供される。
2011115066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）または２３．２±０．２（°）のいずれかにおけるピークを含む、下記の式（Ｉ）
【化１】
2011115066.tif 000006
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩  １水和物のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶。
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）および２３．２±０．２（°）におけるピークを含む、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．２±０．２および２４．３±０．２（°）におけるピークを含む、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折が、次の図の（２）
【化２】
2011115066.tif 000007
または次の図
【化３】
2011115066.tif 000008
のいずれかのパターンを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
１６０℃〜１７０℃または２１５℃〜２２５℃のいずれか１つに少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析プロフィールを示す、請求項１に記載の結晶。
【請求項７】
フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして３３１３±５、８３９±１および８２８±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む、請求項１に記載の結晶。
【請求項８】
下記の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析プロフィール；
（ｂ）下記の図
【化４】
2011115066.tif 000009
2011115066.tif 000010
で表される示差熱分析および熱質量測定プロフィール；
（ｃ）次の図
【化５】
2011115066.tif 000011
で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｄ）次の表Ａ
【表１】
2011115066.tif 000012
に記載の吸収帯およびそれらの強度を示すフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項９】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として２２．３±０．２（°）または２３．２±０．２（°）のいずれかにおけるピークを含む下記の式（Ｉ）
【化６】
2011115066.tif 000013
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩  １水和物のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶の製造方法であって、
（ａ）式（Ｉ）で表される化合物をアモルファスまたは低結晶性固体にする工程、次いで、
（ｂ）該アモルファスまたは低結晶性固体を溶媒蒸気に曝露する工程、
を包含する。
【請求項１０】
工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、式（Ｉ）で表される化合物の粉砕、融解冷却、凍結乾燥または噴霧乾燥により作製する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、式（Ｉ）で表される化合物の凍結乾燥により作製する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、式（Ｉ）で表される化合物を水、ジオキサン、含水ジオキサンまたはジメチルスルホキシドに溶解した後、凍結乾燥することにより作製する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、式（Ｉ）で表される化合物を含水ジオキサンに溶解した後、凍結乾燥することにより作製する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）において、蒸気曝露させる溶媒が、アニソール、アセトン、２−ブタノン、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタンまたはジメトキシメタンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｂ）において、蒸気曝露させる温度が０℃〜５０℃である、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｂ）において、蒸気曝露させる時間が１日〜１０日である、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ａ）の式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ  Ｉ結晶である、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）および２３．２±０．２（°）のピークを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．２±０．２および２４．３±０．２（°）におけるピークを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折として、次の図の（２）
【化７】
2011115066.tif 000014
または次の図
【化８】
2011115066.tif 000015
のいずれかのパターンを示す、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、１６０〜１７０℃または２１５℃〜２２５℃のいずれか１つに少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析プロフィールを示す、請求項９に記載の方法。
【請求項２３】
Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして３３１３±５、８３９±１および８２８±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２４】
Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、下記の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析プロフィール；
（ｂ）下記の図
【化９】
2011115066.tif 000016
2011115066.tif 000017
で表される示差熱分析および熱質量測定プロフィール；
（ｃ）次の図
【化１０】
2011115066.tif 000018
で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｄ）次の表Ａ
【表２】
2011115066.tif 000019
に記載の吸収帯およびそれらの強度を示すフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項２５】
請求項９〜２４のいずれか１項に記載の方法で得られる式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶。
【請求項２６】
請求項１〜８もしくは２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶または請求項９〜２４のいずれか１項に記載の方法で得られる式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶を含有する医薬。
【請求項２７】
活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
血栓または塞栓の予防および／または治療剤である、請求項２７に記載の医薬。
【請求項２９】
脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、急性冠症候群、非弁膜性心房細動に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術後の血栓塞栓症、膝関節全置換術後の血栓塞栓症、股関節骨折手術後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群、多臓器不全、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤および／または治療剤である、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
請求項１〜８もしくは２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶または請求項９〜２４のいずれか１項に記載の方法で得られる式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物であって、請求項１〜８もしくは２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶または請求項９〜２４のいずれか１項に記載の方法で得られた式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶を、当該医薬組成物中の化合物Ｉ全重量に対して、０．０１重量％〜９９．９重量％含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防剤および／または治療剤として有用な化合物の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物として、下記の式（Ｉ）【０００３】
【化１】
2011115066.tif 000003
【０００４】
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩  １水和物（本明細書中、化合物Ｉと称する場合がある。）が知られている（特許文献１〜９）。化合物Ｉの結晶としては、特許文献９に記載の結晶（本明細書中、「化合物IのＦｏｒｍ  Ｉ結晶」または「Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶」と称する場合がある。）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０３／０００６５７
【特許文献２】ＷＯ０３／０００６８０
【特許文献３】ＷＯ０３／０１６３０２
【特許文献４】ＷＯ０４／０５８７１５
【特許文献５】ＷＯ０５／０４７２９６
【特許文献６】ＷＯ０７／０３２４９８
【特許文献７】ＷＯ０８／１２９８４６
【特許文献８】ＷＯ０８／１５６１５９
【特許文献９】特開２０１０−２５４６１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、化合物Ｉの新規な結晶を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らが化合物Ｉの新規な結晶の獲得を試みたところ、結晶多形の探索のために通常用いられるスラリー攪拌法や再結晶法では、結晶化条件を種々変えてみても化合物Ｉの新規な結晶を再現性よく安定して得ることはできなかった。しかし、試行錯誤の結果、本発明者は、化合物Ｉを一旦アモルファスまたは低結晶性固体にし、次いで、溶媒蒸気に曝露させるという特殊な条件によって初めて新規な結晶（本明細書中、「化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶」または「Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶」と称する場合がある。用語「化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶」および「Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶」は、本明細書中、交換可能に使用される。）を再現性よく安定して得ることができることを見出し、本発明を完成した。【０００８】
すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２または２３．２±０．２（°）におけるピークを含む、化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶；
［２］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２および２３．２±０．２（°）におけるピークを含む、［１］に記載の結晶；
［３］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークをさらに含む、［１］に記載の結晶；
［４］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．２±０．２および２４．３±０．２（°）におけるピークを含む、［１］に記載の結晶；
［５］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折が、図１（ａ）（２）または図３のいずれかのパターンを示す、［１］に記載の結晶；
［６］１６０℃〜１７０℃または２１５℃〜２２５℃のいずれか１つに少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＤＴＡ）プロフィールを示す、［１］に記載の結晶；
［７］フーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターンとして３３１３±５、８３９±１および８２８±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む、［１］に記載の結晶；
［８］下記の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析プロフィール；
（ｂ）図５で表される示差熱分析（ＤＴＡ）プロフィールおよび熱質量測定（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｙ、ＴＧ）プロフィール；
（ｃ）図６で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｄ）次の表Ａ【０００９】
【表１】
2011115066.tif 000004
【００１０】
に記載の吸収帯およびそれらの強度を示すフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、［１］に記載の結晶；
［９］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）または２３．２±０．２（°）におけるピークを含む、化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶の製造方法であって、
（ａ）化合物Ｉをアモルファスまたは低結晶性固体にする工程、次いで、（ｂ）該アモルファスまたは低結晶性固体を溶媒蒸気に曝露する工程、を包含する、方法；
［１０］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉの粉砕、融解冷却、凍結乾燥または噴霧乾燥により作製する、［９］に記載の方法；
［１１］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉの凍結乾燥により作製する、［９］に記載の方法；
［１２］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉを水、ジオキサン、含水ジオキサンまたはジメチルスルホキシドに溶解した後、凍結乾燥することにより作製する、［９］に記載の方法；
［１３］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉを含水ジオキサンに溶解した後、凍結乾燥することにより作製する、［９］に記載の方法；
［１４］工程（ｂ）において、蒸気曝露させる溶媒が、アニソール、アセトン、２−ブタノン、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタンまたはジメトキシメタンである、［９］に記載の方法；
［１５］工程（ｂ）において、蒸気曝露させる温度が０℃〜５０℃である、［９］に記載の方法；
［１６］工程（ｂ）において、蒸気曝露させる時間が１日〜１０日である、［９］に記載の方法；
［１７］工程（ａ）の化合物Ｉが、化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶である、［９］に記載の方法；
［１８］Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）および２３．２±０．２（°）のピークを含む、［９］に記載の方法；
［１９］Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークをさらに含む、［９］に記載の方法；
［２０］Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．２±０．２および２４．３±０．２（°）におけるピークを含む、［９］に記載の方法；
［２１］Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折として、図１（ａ）（２）または図３のいずれかのパターンを示す、［９］に記載の方法；
［２２］Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、１６０℃〜１７０℃または２１５℃〜２２５℃のいずれか１つに少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析（ＤＴＡ）プロフィールを示す、［９］に記載の方法；
［２３］Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターンとして３３１３±５、８３９±１および８２８±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む、［９］に記載の方法；
［２４］Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶が、下記の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析（ＤＴＡ）プロフィール；
（ｂ）図５で表される示差熱分析（ＤＴＡ）および熱質量測定（ＴＧ）プロフィール；
（ｃ）図６で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｄ）上記の表Ａに記載の吸収帯およびそれらの強度を示すフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、［９］に記載の方法；
［２５］［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶；
［２６］［１］〜［８］もしくは［２５］のいずれか１に記載の化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶または［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶を含有する医薬；
［２７］活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である、［２６］に記載の医薬；
［２８］血栓または塞栓の予防および／または治療剤である、［２７］に記載の医薬；
［２９］脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、急性冠症候群、非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、膝関節全置換術（ＴＫＲ）後の血栓塞栓症、股関節骨折手術（ＨＦＳ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤および／または治療剤である、［２８］に記載の医薬；
［３０］［１］〜［８］もしくは［２５］のいずれか１に記載の化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶または［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物；および
［３１］化合物Ｉを含む医薬組成物であって、［１］〜［８］もしくは［２５］のいずれか１に記載の化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶または［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶を、当該医薬組成物中の化合物Ｉ全重量に対して、０．０１重量％〜９９．９重量％含む、医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、化合物Ｉの新規な結晶形およびその製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例３（４）の凍結乾燥−溶媒蒸気曝露法で得られた化合物Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを示す。（ａ）〜（ｃ）の各図とも、縦軸に強度（ｃｐｓ）を横軸に回折角（２θ（°））を示す。各図は、それぞれ、蒸気曝露させる溶媒として（ａ）アセトニトリル、（ｂ）水、または（ｃ）エタノールを用いて得られた結晶の粉末Ｘ線回折の結果である。（ａ）〜（ｃ）の各図において、（１）は、凍結乾燥前の出発物質（Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶）の粉末Ｘ線回折パターンであり、（２）は、凍結乾燥−溶媒蒸気曝露後に得られた物質の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】実施例３（４）の凍結乾燥−溶媒蒸気曝露法により得られた物質の最大回折線と２θ＝１０°付近のバックグランドの係数比（Ｓ／Ｂ比）と結晶形の判定結果をまとめる。
【図３】実施例４で得られたＦｏｒｍ  ＩＩ結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸に強度（ｃｐｓ）を横軸に回折角（２θ（°））を示す。
【図４】実施例４で得られたＦｏｒｍ  ＩＩ結晶の粉末Ｘ線回折の特徴的ピーク（２θ（°））、ｄ値（Å）および相対強度（％）を示す。
【図５】実施例４で得られたＦｏｒｍ  ＩＩ結晶のＤＴＡプロフィール（上）およびＴＧプロフィール（下）を示す。ＤＴＡの図は、縦軸に熱量（μＶ）を、横軸に温度（℃）を示す。ＴＧの図は、縦軸に重量変化（％）を、横軸に温度（℃）を示す。
【図６】実施例４で得られたＦｏｒｍ  ＩＩ結晶の赤外吸収スペクトルパターンを示す。縦軸に透過率（％）を、横軸に波数（ｃｍ−１）を示す。
【図７】実施例４で得られたＦｏｒｍ  ＩＩ結晶の赤外吸収スペクトルの特徴的な吸収帯、帰属および強度を示す。
【図８】実施例４で得られたＦｏｒｍ  ＩＩ結晶の吸脱湿挙動を示す。縦軸に重量（％変化）を、横軸に相対湿度（％）を示す。
【図９】実施例４で得られたＦｏｒｍ  ＩＩ結晶の、水（黒丸）またはｐＨ４．５酢酸緩衝液（白抜き丸）に対する溶解挙動、ならびに、Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶の、水（黒四角）またはｐＨ４．５酢酸緩衝液（白抜き四角）に対する溶解挙動を示す。縦軸は、濃度（ｍｇ／ｍＬ）を、横軸は各溶液に溶解させてからの時間（時間）を示す。
【図１０】実施例２で得られたＦｏｒｍ  Ｉ結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸に強度（ｃｐｓ）を横軸に回折角（２θ（°））を示す。
【図１１】実施例２で得られたＦｏｒｍ  Ｉ結晶のＤＴＡプロフィールおよびＴＧプロフィールを示す。縦軸に熱量（μＶ）と重量変化（％）、横軸に温度（℃）を示す。
【図１２】実施例２で得られた化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶の赤外吸収スペクトルパターンを示す。縦軸に透過率（％）を、横軸に波数（ｃｍ−１）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
下記の式（ＩＩ）
【００１５】
【化２】
2011115066.tif 000005
【００１６】
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（N1-(5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S, 2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl］-2-{[(5-methyl-4, 5, 6,7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c] pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl） ethanediamide）（以下、化合物ＩＩと称する場合がある。）は、化合物Ｉのフリー体であり、国際一般名称（International Nonproprietary Names、INN)を、エドキサバン（edoxaban）、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro[1, 3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide）という。
【００１７】
化合物ＩＩを製造する方法は特に限定されないが、例えば、特許文献１〜９に記載の方法またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
【００１８】
化合物Ｉは、日本の医薬品一般的名称（ＪＡＮ）の日本名をエドキサバントシル酸塩水和物といい、英名をＥｄｏｘａｂａｎ  Ｔｏｓｉｌａｔｅ  Ｈｙｄｒａｔｅという。
【００１９】
化合物Ｉを製造する方法は特に限定されないが、例えば、特許文献１〜９に記載の方法またはこれらに準ずる方法、例えば、化合物ＩＩにｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液を添加後、含水エタノールを追加で添加して化合物ＩＩを溶解し、次いで、反応液を冷却して結晶を析出させることによって、結晶性の化合物として得ることができる。このようにして合成された化合物Ｉの結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、図１０で表されるような粉末Ｘ線回折パターンを示し、回折角（２θ（°））としては、５．３８±０．２、８．０８±０．２、１０．８±０．２、１３．５±０．２、１５．０±０．２、１６．９±０．２、１７．６±０．２、２０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．７±０．２、２３．５±０．２、２６．０±０．２、２７．３±０．２、２７．６±０．２および３０．０±０．２（°）に特徴的ピークを有する。本明細書中、特許文献１〜９に記載の方法またはこれらに準ずる方法で製造され、図１０で表される粉末Ｘ線回折パターンを示す化合物Ｉの結晶を、「化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶」または「Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶」と称する場合がある。用語「化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶」および「Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶」は、本明細書中、交換可能に使用される。化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶は、さらに、下記の（ｖ）〜（ｚ）：
（ｖ）約２５０℃〜約２７０℃に２本の吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィール；
（ｗ）図１１で表されるＤＴＡプロフィール；
（ｘ）赤外吸収スペクトルとして３３４４±５、１６７５±２、１６１４±２、１５０３±２、１２２２±１、１１７１±１、１０３３±１、１０１２±１、８４３±１、８２５±１および８０２±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む；
（ｙ）図１２で表される赤外吸収スペクトルパターン；および／または
（ｚ）融点（分解）が約２４６℃〜約２５０℃；
の群から選択されるいずれかの特徴を有する。
【００２０】
本明細書において、「アモルファス」とは、規則的な三次元の結晶構造を持たない非晶質固体のことをいう。目的の化合物がアモルファスであるかどうかは、例えば、当該化合物を粉末Ｘ線回折解析にかけた場合に、特定のピークが存在せずブロードな粉末Ｘ線回折のプロファイル（ハロー）が生成される場合、アモルファスであることが確認される。
【００２１】
本明細書において、「低結晶性固体」とは、アモルファスほどブロードな粉末Ｘ線回折のプロフィールは示さないが、粉末Ｘ線回折のピークが弱い、結晶性の低い準安定な結晶のことを意味する。
【００２２】
本明細書において、「アモルファス」および「低結晶性固体」を総称して、アモルファス等と称する場合がある。
【００２３】
本発明の１つの形態は、化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。
【００２４】
本発明のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶のＣｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折分析の結果を、図１（ａ）の（２）、図３または図４に示す。本明細書において、特に記載されない限り、粉末Ｘ線回折分析の値はＣｕ−Ｋα線を使用して得られた値である。Ｃｕ−Ｋα線以外のＸ線を用いた場合、２θ（°）は、式２ｄｓｉｎθ＝ｎλ（ｄは２つの面の間隔、ｎは任意の整数、λはＸ線の波長）の式に従って変動するが、これらは本願発明のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶を実質的に等価な別の表現方法によって表現したものに過ぎず、本願発明の範囲に含まれ、このことは結晶分野の当業者によって容易に理解され得る。また、これらのチャートによって示されるピークの相対強度は、例えば、サンプルの結晶化の程度または調製方法などに依存して変動し得る。２θ（°）は、実質的に変動しないが、結晶分野の当業者によって認識されている程度の誤差範囲（一般に、±０．２°の範囲）内で変動し得る。
【００２５】
本発明の１つの形態は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、２２．３±０．２（°）におけるピークを含む化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。本発明の別の形態は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、２３．２±０．２（°）におけるピークを含む化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。本発明の別の形態は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、２２．３±０．２（°）および２３．２±０．２（°）におけるピークを含む化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。本発明のさらに別の形態は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、２２．３±０．２（°）または２３．２±０．２（°）におけるピークに加えて、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークを含む化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。また、本発明のさらに別の形態は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、１３．９°、１４．２°、１５．８°、１６．２°、１８．２°、２１．５°、２２．０°、２２．３°、２３．２°、２４．３°にピークを含む化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。
【００２６】
本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶としては、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、２２．３±０．２（°）または２３．２±０．２（°）のいずれかにおけるピークを含む結晶が好ましく、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２及び２３．２±０．２（°）からなる群から選択される少なくとも２つのピークを含む結晶がさらにより好ましい。また、本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶としては、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、図１（ａ）の（２）、図３または図４で表されるチャートまたはピークを有する結晶が好ましい。これらのピークは、化合物ＩのＦｏｔｍ  Ｉ結晶との識別において特に有用である。
【００２７】
化合物が結晶性であるかどうかは、粉末Ｘ線回折の結果から判断することができる。例えば、図１（ａ）（１）、図１（ａ）（２）、図１（ｂ）（１）および図１（ｃ）（１）は、シャープなピークを示すので、結晶と判断することができる。一方、図１（ｂ）（２）は、２θ＝１７．５付近のピーク以外はブロードであり、結晶性が低い化合物を判断することができる。Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶の粉末Ｘ線回折パターンのシグナル／バックグランド比（Ｓ／Ｂ比）はＦｏｒｍ  Ｉ結晶のそれに比べ小さく、Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶はＦｏｒｍ  Ｉ結晶と比べて結晶性が低いと考えられる。粉末Ｘ線回折を用いて結晶を分析する場合、試料中に２以上の多形が含まれると、粉末Ｘ線回折分析の性質上、シグナル／バックグランド比が小さい結晶形は、シグナル／バックグランド比が大きい結晶形のピークに隠れて検出が困難になることがある。
【００２８】
本発明の化合物ＩのＦｏｒｍＩＩ結晶の示差熱分析（ＤＴＡ）および熱質量測定（ＴＧ）の結果を図５に示す。本発明の１つの形態は、約１６０℃〜約１７０℃に少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィールを示すかまたは約２１５℃〜約２２５℃に少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィールを示す化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。本発明の別の形態は、約１６０℃〜約１７０℃、約２１５℃〜約２２５℃および約２６０℃〜約２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィールを示すか、図５で表されるＤＴＡプロフィールおよびＴＧプロフィールを示す化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。本発明のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶は、好ましくは、約１６０℃〜約１７０℃または約２１５℃〜約２２５℃に少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィールを示す。
【００２９】
本発明の化合物のフーリエ変換型赤外（ＦＴ−ＩＲ）吸収スペクトルパターンを図６、図７および表Ａに示す。本明細書において、赤外吸収スペクトルは、特に記載されない限り、フーリエ変換型赤外分光法を用いて測定した。赤外吸収スペクトルパターンにおける各吸収帯は、同じ型の赤外分光法を用いて測定される限り、本明細書に記載される値から実質的に変動しない。ここで、実質的に変動しないとは、赤外吸収スペクトルの各ピークは、結晶分野の当業者によって認識されている程度（例えば、第十五改正  日本薬局方解説書  ２００６年Ｂ−２１１〜Ｂ−２１７を参照のこと。）の誤差範囲内で変動し得ることを意味する。
【００３０】
本発明の１つの形態は、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして３３１３±５（ｃｍ−１）に吸収帯を有する化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。本発明の別の形態は、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして３３５４±５（ｃｍ−１）に吸収帯を有する化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。本発明の１つの形態は、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして８３９±１（ｃｍ−１）に吸収帯を有する化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。本発明の１つの形態は、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして８２８±１（ｃｍ−１）に吸収帯を有する化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶に関する。本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶は、好ましくは、３３１３±５、８２８±１および８３９±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む。
【００３１】
さらに、本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶は、好ましくは、上述した粉末Ｘ線回折パターンによる特徴に加え、下記の：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィール；
（ｂ）図５で表されるＤＴＡおよびＴＧプロフィール；
（ｃ）図６で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、および
（ｄ）上記の表Ａに記載の吸収帯およびそれらの強度を示すフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、
からなる群から選択されるいずれか１つの特徴を有する。
【００３２】
本発明の１つの形態は、化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶の製造方法に関する。当該方法は、（ａ）化合物Ｉをアモルファスまたは低結晶性固体にする工程、次いで、（ｂ）該アモルファスまたは低結晶性固体を溶媒蒸気に曝露する工程、を包含する。工程（ａ）において出発材料として用いられる化合物Ｉは、化合物Ｉであれば結晶の状態を問わず、例えば、Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶、Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶と化合物Ｉのアモルファスや低結晶固体との混合物、不純物としてＦｏｒｍ  ＩＩ結晶を含むＦｏｒｍ  Ｉ結晶、結晶状態が未確認の化合物Ｉ、Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶やＦｏｒｍ  ＩＩ結晶以外の形態の化合物Ｉ、不純物としてＦｏｒｍ  Ｉ結晶やＦｏｒｍ  ＩＩ結晶以外の形態の化合物Ｉを含むＦｏｒｍ  Ｉ結晶等が挙げられる。工程（ａ）において出発材料として用いられる化合物Ｉは、好ましくは、化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶である。
【００３３】
化合物Ｉのアモルファス等を作成する方法としては、例えば、化合物Ｉを粉砕する方法、融解し冷却する方法、凍結し乾燥する方法または噴霧し乾燥する方法が挙げられ、好ましくは、融解冷却する方法または凍結乾燥する方法が挙げられ、より好ましくは、凍結乾燥する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
化合物Ｉを溶媒に溶解した後、凍結乾燥することで化合物Ｉをアモルファス等にする場合、当該溶媒は特に限定されないが、例えば、水、ジオキサン、含水ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン／ジメチルスルホキシド混液、水／ジオキサン／ジメチルスルホキシド混液、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、含水テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドが挙げられ、好ましくは、１，４−ジオキサン、含水１，４−ジオキサン、１，４−ジオキサン／ジメチルスルホキシド混液、水／１，４−ジオキサン／ジメチルスルホキシド混液が挙げられ、より好ましくは、含水１，４−ジオキサンが挙げられる。当該溶媒が含水溶媒である場合、含水率は特に限定されないが、例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％の含水率の溶媒が挙げられ、好ましくは、３０％、４０％、５０％、６０％または７０％の含水率の溶媒が挙げられ、さらにより好ましくは、４０％、５０％または６０％の含水率の溶媒が挙げられる。溶媒の量は特に限定されないが、例えば、化合物１ｇに対し溶媒１００ｍＬ〜５００ｍＬ、好ましくは、化合物１ｇに対し溶媒２００ｍＬ〜４００ｍＬである。凍結乾燥温度と時間は特に限定されないが、例えば、−８０℃から３０℃の間で数時間〜２４時間以上かけて凍結乾燥させることができる。
【００３５】
このようにして得られた化合物Ｉのアモルファスまたは低結晶性固体を溶媒蒸気に曝露することで、化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶を作製することができる。化合物Ｉのアモルファス等を溶媒蒸気に曝露してＦｏｒｍ  ＩＩ結晶を作製する方法としては、例えば、以下のような方法が挙げられる。まず、第１の容器（気密容器が好ましい）と、第１の容器よりも小型で第１の容器内に収納できる第２の容器を用意し、第１の容器に曝露溶媒を入れ、第２の容器に化合物Ｉのアモルファス等を入れ、それぞれ、曝露温度条件になるまで放置する。それぞれの容器が曝露温度条件になったところで、第２の容器を密封することなく第１の容器に入れ、第２の容器が第１の容器に入った状態で、第１の容器の蓋やパラフィルム等で第１の容器を密封する。目的の温度および時間でアモルファス等を溶媒に曝露した後、第１の容器の密栓を開け、第２の容器内の結晶を回収することで化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶を得ることができる。ここで、第１の容器および第２の容器の種類は特に限定されず、例えば、ビーカーやバイアル瓶が挙げられ、作製したい化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶の量に応じて、適宜選択され得る。第１の容器および第２の容器の材質も特に限定されず、例えば、ガラス製や金属製の容器が挙げられ、当業者によって適宜選択され得る。
【００３６】
溶媒蒸気曝露の際の温度は特に限定されないが、例えば、０℃〜５０℃であり、好ましくは、５℃〜４０℃であり、より好ましくは、５℃、２５℃または４０℃であり、さらにより好ましくは、５℃である。
【００３７】
溶媒蒸気に曝露させる時間は特に限定されず、また、曝露温度に応じて適宜調節され得るが、通常、１日から１０日であり、好ましくは、２日から５日であり、より好ましくは、３日、４日または５日である。
【００３８】
第１の容器に入れる溶媒の量は、特に限定されないが、通常、第１の容器の底全体を覆う量から第２の容器の縁から約１ｃｍ下までの量であり、好ましくは、第１の容器の底から１ｃｍの量の厚さとなる量である。
【００３９】
蒸気曝露させる溶媒としては、例えば、水、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン（２−ブタノン）、２−メチル−１−プロパノール、１−プロパノール、２−プロパノール、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタンまたは酢酸が挙げられる。蒸気曝露させる溶媒として、好ましくは、アニソール、アセトン、２−ブタノン、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタンが挙げられ、より好ましくは、アセトン、アセトニトリル、およびジメトキシメタンが挙げられる。
【００４０】
蒸気曝露させる溶媒としてアセトニトリルを用いる場合、その温度は特に限定されないが、通常、０℃〜５０℃であり、好ましくは、５℃〜４０℃であり、より好ましくは、５℃、２５℃、４０℃であり、さらにより好ましくは、５℃である。また、第１の容器に入れるアセトニトリルの量は特に限定されないが、通常、第１の容器の底全体を覆う量から第２の容器の縁から約１ｃｍ下までの量であり、好ましくは、第１の容器の底から１ｃｍの量の厚さとなる量である。アセトニトリル蒸気に曝露する時間は特に限定されないが、通常、２日から１０日であり、好ましくは、３日、４日または５日である。
【００４１】
得られた結晶は、粉末Ｘ線回折装置をはじめとして、結晶解析に有用な種々の機器、例えば、赤外分光装置、熱分析装置（例えば、示差熱分析装置または熱質量測定装置）、水蒸気吸着測定装置を用いてその物理学的性質を調べることができる。
【００４２】
このようにして得られた本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａと称する場合もある。）阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防および／または治療剤として有用である。本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶は、ヒトを含む哺乳類のための医薬、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓および／または塞栓の予防および／または治療剤、血栓性疾患の予防および／または治療薬、さらには脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、急性冠症候群（Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、非弁膜性心房細動（Ｎｏｎ−Ｖａｌｖｕｌａｒ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ、ＮＶＡＦ）に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（Ｔｏｔａｌ  Ｈｉｐ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ、ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、膝関節全置換術（Ｔｏｔａｌ  Ｋｎｅｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ、ＴＫＲ）後の血栓塞栓症、股関節骨折手術（Ｈｉｐ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ、ＨＦＳ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群（Ｓｙｔｅｍｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＩＲＳ）、多臓器不全（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｏｒｇａｎ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤（本明細書において、予防とは２次予防を含む。）および／または治療剤、あるいは、これら予防剤および／または治療剤の医薬品原体として有用である。
【００４３】
本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶と１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的または非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。
【００４４】
本発明はまた、化合物Ｉを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、化合物Ｉとして本発明のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶を少なくとも一部含む。当該医薬組成物には、化合物ＩとしてＦｏｒｍ  ＩＩ結晶以外の結晶形（例えば、Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶）が存在していてもよい。当該医薬組成物に含まれるＦｏｒｍ  ＩＩの割合は、当該医薬組成物中の化合物Ｉ全体に対して、０．０１重量％〜９９．９重量％の範囲、例えば、０．０１重量％以上、０．０５重量％以上、０．１重量％以上、０．５重量％以上、１重量％以上、２重量％以上、３重量％以上、４重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、２０重量％以上、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、９０重量％以上、９５重量％以上、９６重量％以上、９７重量％以上、９８重量％以上、９９重量％以上、９９．５重量％以上、９９．６重量％以上、９９．７重量％以上、９９．８重量％以上または９９．９重量％以上含まれていればよい。化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶が医薬組成物に含まれているかどうかは、本明細書に記載される機器分析方法（例えば、粉末Ｘ線回折、熱分析、赤外吸収スペクトル等）により確認することができる。
【００４５】
上記の医薬組成物の製造に用いる薬学的に許容可能な担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤または粘着剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００４６】
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤または貼付剤を挙げることができる。
【００４７】
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を成人１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇ、さらにより好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇを、１日当り１回〜数回好ましくは１日当たり１回または２回、症状に応じて投与することが望ましい。
【００４８】
以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４９】
（実施例１）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物ＩＩ）の合成
化合物ＩＩは、特許文献１〜９に記載の方法に準じて合成した。【００５０】
（実施例２）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩  一水和物（化合物Ｉ）のＦｏｒｍ  Ｉ結晶の合成
実施例１で得た化合物４．１ｇを６０℃にて１５％含水エタノール５０ｍＬに懸濁させ、１ｍｏｌ／Ｌ  ｐ−トルエンスルホン酸エタノール溶液７．４２ｍＬを添加後、１５％含水エタノール４０ｍＬを追加し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥し、標記結晶４．７ｇ（８６％）を得た。融点（分解）２４６〜２５０℃。【００５１】
（実施例３）化合物Ｉの結晶多形の探索
本実施例において、粉末Ｘ線回折測定は、以下の条件で行った。
線源：Ｃｕ−Ｋα線、フィルター：なし、検出器：比例計数管、管電圧：４０  ｋＶ、管電流：５０  ｍＡ、スキャンモード：ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ、走査速度：０．０１５°  ２θ／ｓ、走査範囲：２θ＝５−４０°、装置：Ｘ’ｐｅｒｔ  ＭＰＤ  ＰＷ３０４０（パナリティカル社製）
（１）スラリー攪拌法
３２本のガラス製バイアルに、それぞれ、化合物ＩのＦｏｒｍＩ結晶  約１００ｍｇを計量し、３２種類の溶媒（水、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸  ｎ−ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１ブタノール、メチルエチルケトン（ブタノン）、メチルイソブチルケトン（３−メチル−２−ブタノン）、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン）を１ｍＬずつ加えた。ジエチルエーテルとペンタンを加えた試料は２０℃の一定温度で６１時間以上攪拌した。他の溶媒を加えた試料は５０℃で５０時間スラリー攪拌した後、２０℃まで冷却した。【００５２】
スラリー攪拌後の試料を遠心分離し、上清をパスツールピペットにて除き、更に濾紙にて残余の溶媒を除いた後、一晩風乾した。【００５３】
各溶媒を用いて得られた３２種類の結晶はいずれも、スラリー攪拌前のＦｏｒｍ  Ｉ結晶と同等の粉末Ｘ線回折パターンを示した。従って、スラリー攪拌方法では、化合物Ｉの新たな多形を得ることはできなかった。【００５４】
（２）単一溶媒を用いた再結晶法
化合物ＩのＦｏｒｍＩ結晶  約５００ｇにメタノール８ｍＬを加えて温浴（６０℃）にて加熱溶解した後、室温で放置し結晶を析出させ、得られた結晶をろ取し、一晩風乾した。【００５５】
溶媒を、水、エタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドに変えた以外はメタノールの場合と同様にして化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶を加熱溶解し、再結晶を試みた。【００５６】
メタノール、水、エタノール、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドをそれぞれ単一溶媒として用いた場合、結晶が析出した。しかし、これらの結晶はいずれも、再結晶前のＦｏｒｍ  Ｉ結晶と同等の粉末Ｘ線回折パターンを示した。ジメチルスルホキシドを単一溶媒として用いた場合、固体が析出しなかった。【００５７】
（３）含水溶媒を用いた再結晶法
化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶  約５００ｍｇに１０％含水メタノール１０ｍＬを加えて温浴（６０℃）にて加熱溶解し、溶液を熱時ろ過した。ろ液を室温で放置し結晶を析出させ、得られた結晶をろ取し、一晩風乾した。【００５８】
溶媒を、２０％含水メタノール、５０％含水メタノール、８０％含水メタノール、１０％含水エタノール、２０％含水エタノール、５０％含水エタノール、８０％含水エタノール、１０％含水アセトン、２０％含水アセトン、５０％含水アセトン、８０％含水アセトン、１０％含水アセトニトリル、２０％含水アセトニトリル、５０％含水アセトニトリル、８０％含水アセトニトリル、１０％含水１−プロパノール、２０％含水１−プロパノール、５０％含１−プロパノール、８０％含水１−プロパノール、１０％含水２−プロパノール、２０％含水２−プロパノール、５０％含水２−プロパノールまたは８０％含水２−プロパノールに変えた以外は１０％含水メタノールを溶媒として用いたときと同じように化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶を加熱溶解し、再結晶を試みた。【００５９】
２４種類のいずれの溶媒を用いた場合も、結晶が析出した。しかし、これらの結晶はいずれも、再結晶前のＦｏｒｍ  Ｉ結晶と同等の粉末Ｘ線回折パターンを示した。【００６０】
（４）凍結乾燥−溶媒蒸気曝露法
水１２０ｍＬと１，４−ジオキサン１２０ｍＬを混ぜ、水／１，４−ジオキサン（１：１）混液を調製した。化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶  約５００ｍｇに水／１，４−ジオキサン（１：１）混液２００ｍＬを加え溶かし、１００ｍＬのビーカー６個に分けて、凍結乾燥した。【００６１】
得られた凍結乾燥ケーキをビーカーごと少量の各々の蒸気曝露用溶媒（水、エタノール、またはアセトニトリル）を入れた金属ドラム（三広アステック、ステンレス容器、４Ｌ、ＣＴＨ−１８）中に入れた。いずれの溶媒蒸気曝露についても、再現性のために２個のビーカーで曝露を行った。金属ドラムを冷蔵庫に５日間保存した後、凍結乾燥ケーキを容器から取り出し、一晩常圧にて乾燥した。溶媒蒸気に曝露した凍結乾燥ケーキはスパーテルで軽く混合した。【００６２】
図１に凍結乾燥−溶媒蒸気曝露法により得られた化合物Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを示す。いずれの溶媒蒸気曝露においても、それぞれ２個のビーカー間で再現性が得られた。図１は、各溶媒蒸気曝露についての、いずれか一方のビーカーから得られた化合物Ｉの代表的な結果を示す。【００６３】
水蒸気に曝露した試料とアセトニトリル蒸気に曝露した試料は、Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶とは異なる回折パターンを示した（図１（ａ））。【００６４】
図２に凍結乾燥−溶媒蒸気曝露法により得られた化合物Ｉの最大回折線と２θ＝１０°付近のバックグランドの係数比（Ｓ／Ｂ比）、主な回折線の回折角、結晶形の判定結果をまとめる。【００６５】
アセトニトリル蒸気に曝露した試料はＳ／Ｂ比が５以上で、明確な回折線を示したため結晶性を有すると判定された。アセトニトリル蒸気に曝露した試料は、主要回折線の回折角および回折パターンともに、Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶とは異なることから、アセトニトリル蒸気に曝露した試料はＦｏｒｍ  Ｉ結晶とは異なる結晶形であると考えられた（図１（ａ）および図２）。【００６６】
水蒸気に曝露した試料はＳ／Ｂ比は５以上であったが、回折線の数が２、３本と通常の結晶性の試料に較べて極めて少ない上、回折線の形状も非常にブロードであったため、低結晶性と判定した（図１（ｂ）および図２）。【００６７】
エタノール蒸気に曝露した試料はＳ／Ｂ比が５以上で、明確な回折線を示したため結晶性と判定された。エタノール蒸気に曝露した試料の結晶形は主要回折線の回折角、回折パターンの同等性からＦｏｒｍ  Ｉ結晶であると考えられた（図１（ｃ）および図２）。【００６８】
（実施例４）化合物ＩのＦｏｒｍ  ＩＩ結晶
化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶  ２．５ｇを水／１，４−ジオキサン（１：１）混液１０００ｍＬを加え溶かし、溶液約８０ｍＬずつを１４個の１００ｍＬのガラスビーカーに分注し、凍結乾燥した。【００６９】
得られた凍結乾燥ケーキをビーカーごと少量のアセトニトリルを入れた金属ドラム（三広アステック、ステンレス容器、４Ｌ、ＣＴＨ−１８）中に入れ、冷蔵庫（約５℃）で８日間、溶媒蒸気曝露させた。凍結乾燥ケーキを容器から取り出し、シリカゲルを入れたデシケーター中で６日間、室温保存した。１４個のガラスビーカーから溶媒蒸気に曝露した凍結乾燥ケーキを回収して１つにし、これを次の試験例１〜５に供した。【００７０】
（試験例１）
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶を調整し、粉末Ｘ線測定装置を用いて結晶形の測定を実施した。粉末Ｘ線測定の条件は、実施例３の条件と同じである。【００７１】
粉末Ｘ線回折パターンの結果を図３に、特徴的なピークおよびその相対強度を図４に示す。【００７２】
（試験例２）
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶を調整し、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定を実施した。熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）測定の条件：雰囲気：窒素２００ｍＬ／分、昇温速度：１０℃／分、サンプル量：約３ｍｇ、装置：ＴＧ／ＤＴＡ６２００（エスアイアイナノテクノロジーズ社製）
結果を図５に示す。実施例４で得られた結晶は、約１６０℃〜約１７０℃、約２１５℃〜約２２５℃および約２６０℃〜約２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する熱分析（ＤＴＡ）プロフィールを示した。【００７３】
（試験例３）
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶を調整し、赤外吸収スペクトルの測定を実施した。赤外吸収スペクトル測定の条件：測定法：ＫＢｒ錠剤法、装置：ＦＴ−７２０（ＨＯＲＩＢＡ社製）
結果を図６および図７に示す。実施例４で得られた結晶は、３３００〜３４００（ｃｍ−１）付近および９００〜７００（ｃｍ−１）付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルパターンを示した。【００７４】
（試験例４）
水蒸気吸着測定装置（ＳＧＡ−１００．ＶＴＩコーポレーション）を用いて、実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶約２０ｍｇの相対湿度（ＲＨ）範囲１０〜９０％での経時的重量変化を測定した。【００７５】
結果を図８に示す。【００７６】
（試験例５）
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶と化合物ＩのＦｏｒｍ  Ｉ結晶の、３７℃における水および酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）の溶解度を測定した。【００７７】
結果を図９に示す。【００７８】
（製剤例）
化合物のＦｏｒｍ  ＩＩ結晶（４０．４ｍｇ）、マンニトール（９９．２ｍｇ）、部分α化デンプン（４２．０ｍｇ）、クロスポビドン（１０．７ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（６．１ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１．６ｍｇ）を、周知の方法に従って、錠剤を製造する。錠剤は、必要に応じてコーティングを施すことができる。
【図３】
2011115066.tif 000020
【図９】
2011115066.tif 000021
【図１】
2011115066.tif 000022
【図２】
2011115066.tif 000023
【図４】
2011115066.tif 000024
【図５】
2011115066.tif 000025
【図６】
2011115066.tif 000026
【図７】
2011115066.tif 000027
【図８】
2011115066.tif 000028
【図１０】
2011115066.tif 000029
【図１１】
2011115066.tif 000030
【図１２】
2011115066.tif 000031
【国際調査報告】
2011115066.tif 000032
2011115066.tif 000033
2011115066.tif 000034
2011115066.tif 000035