(57)【要約】本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持ち、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症の予防及び／又は治療剤として有用な新規な化合物、及びそれを含有してなる医薬組成物を提供する。本発明は、下記一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なってもよく、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ３は、１乃至複数個の下記Ａ群より選択される置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は１乃至複数個の下記Ｂ群より選択される置換基を有してもよいＣ３−８シクロアルキル基を示す。〕で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びそれを含有してなる医薬組成物に関する。2011105099.tif 000051
2011105099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化１】
2011105099.tif 000050
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なってもよく、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、１乃至複数個の下記Ａ群より選択される置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は１乃至複数個の下記Ｂ群より選択される置換基を有してもよいＣ３−８シクロアルキル基を示す。〕
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
Ａ群：Ｃ２−７アルコキシカルボニル基；置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；カルボキシル基；１乃至複数個の置換基を有してもよいカルバモイル基；水酸基；オキソ基；ジオキソラニル基；ピロリジニルカルボニル基；ピペリジニルカルボニル基；モルホリニルカルボニル基；１乃至複数個の置換基を有してもよいオキサゾリル基；及び１乃至複数個の置換基を有してもよいＣ６−１０アリール基。
Ｂ群：Ｃ１−６アルキル基；水酸基；及びオキソ基。
【請求項２】
置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基が、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ基である請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
置換基を有してもよいカルバモイル基が、カルバモイル基又はＣ１−６アルキル−カルバモイル基である請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
置換基を有してもよいオキサゾリル基が、オキサゾリル基、Ｃ１−６アルキル−オキサゾリル基、又はＣ１−６アルキル基で置換してもよいＣ６−１０アリール−オキサゾリル基である請求項１〜３に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
置換基を有してもよいＣ６−１０アリール基が、Ｃ６−１０アリール基、又はＣ１−６アルキル基で置換してもよいＣ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール基である請求項１〜４に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチル、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝アセタミド、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルアセタミド、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸エチル、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−ブタナミド、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルブタナミド、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミド、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−プロポキシエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−イソプロポキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジメトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−オキソプロポキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（４−メトキシブトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸メチル、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチル、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル]−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛[４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル]−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェネトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、及び
３−｛４’−｛［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−６−ペンチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
からなる群から選ばれる化合物である、請求項１〜５に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１０】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である、請求項９に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜６に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１２】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１１に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１３】
治療を必要としている患者に、請求項１〜６に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１４】
治療を必要としている患者に、請求項１〜６に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１５】
循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１〜６に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１〜６に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１７】
アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び／又は治療剤としての請求項１〜６に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を有する新規な４−アルコキシピリミジン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活水準向上に伴うライフ・スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロール食の摂取、肥満、運動不足、高齢化等により、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満等の、動脈硬化性疾患の危険因子となり得る疾患が急増している。これらの疾患は互いに独立した危険因子ではあるが、これらの重複により動脈硬化性疾患の、より高頻度の発症や重症化を引き起こすことが明らかにされてきた。そこで、複数の動脈硬化性疾患の危険因子を合併する病態をメタボリックシンドロームという概念でとらえ、その原因の解明と治療法の開発を目指した努力がなされている。【０００３】
アンジオテンシンII（以下、ＡIIと略記することもある。）は、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡ系）により産生される内因性の昇圧物質として発見されたペプチドである。薬理学的なアンジオテンシンIIの作用抑制は、高血圧等の循環器系疾患の治療又は予防につながると考えられ、ＲＡ系の抑制薬として、アンジオテンシンI（ＡＩ）からアンジオテンシンIIへの変換酵素を阻害するアンジオテンシン変換酵素（Angiotensin Converting Enzyme（ＡＣＥ））阻害薬が臨床的に用いられている。また、その後経口投与可能なＡII受容体拮抗剤（Angiotensin Receptor Blocker：ＡＲＢ）が開発され、既にロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン等が降圧剤として臨床的に用いられている。更に、ＡＲＢは単に降圧作用のみならず、抗炎症作用、内皮機能改善作用、心血管リモデリング抑制作用、酸化ストレス抑制作用、増殖因子抑制作用、インスリン抵抗性改善作用等の様々な作用により、心血管疾患、腎疾患、動脈硬化等にも有用であることが、臨床もしくは基礎試験において多数報告されている（非特許文献１、２）。特に近年では、降圧作用に依存しないＡＲＢの腎保護作用についても報告されている（非特許文献３）。【０００４】
一方、核内受容体スーパーファミリーに属するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors：ＰＰＡＲｓ）は、現在までにα、γ及びδの３種アイソフォームが同定されている。中でもＰＰＡＲγは、脂肪組織中で最も大量に発現するアイソフォームであり、脂肪細胞の分化や糖脂質代謝に重要な役割を果たしている。現在、ピオグリタゾンやロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘導体（ＴＺＤ）がＰＰＡＲγ活性化作用を有する糖尿病治療薬として臨床的に用いられており、インスリン抵抗性、耐糖能、脂質代謝の改善作用等を示すことが知られている。更に近年、ＴＺＤはＰＰＡＲγの活性化により、降圧作用、抗炎症作用、内皮機能改善作用、増殖因子抑制作用、ＲＡ系との干渉作用等の多様な作用を示すことが報告されている。これら多面的な作用により、特に糖尿病性腎症においてＴＺＤは血糖コントロールに依存しない腎保護作用を示すことが報告されている（非特許文献４、５、６、７、８）。しかしながら、その一方でＴＺＤはＰＰＡＲγ作動で誘発される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫等の副作用が危惧されている（非特許文献９、１０）。【０００５】
近年、テルミサルタンにＰＰＡＲγ活性化作用があることが報告された（非特許文献１１）。また、イルベサルタンについても同様の作用があることが報告されている（非特許文献１２）。これらの化合物は、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことにより、ＴＺＤで懸念される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫又はうっ血性心不全のリスクを高めることなく循環器系疾患（高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患等）や糖尿病関連疾患（２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等）の統合的な予防及び／又は治療剤として期待されている（特許文献１）。中でも糖尿病性腎症においては、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用による複合的な腎保護作用により、相乗的な予防及び／又は治療効果が期待できる。【０００６】
このような作用を有する化合物として、ピリミジン及びトリアジン誘導体（特許文献１）、イミダゾピリジン誘導体（特許文献２）、インドール誘導体（特許文献３）、イミダゾール誘導体（特許文献４）、縮合環誘導体（特許文献５）の報告があるが、いずれの文献においても４−アルコキシピリミジン構造を持つ化合物の記載や示唆はない。【０００７】
一方、４−アルコキシピリミジン構造をもつアンジオテンシンII拮抗剤が知られている（特許文献６〜８、非特許文献１３）。しかし、いずれの文献においても、本発明化合物のもう一つの特徴である１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン構造を有する化合物は開示されておらず、加えて、ＰＰＡＲγ活性化作用についての記載や示唆はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００８/０６２９０５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８/０８４３０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８/０９６８２０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８/０９６８２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８/１４３２６２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第１９９３/０３０１８号パンフレット
【特許文献７】特開平４−２３０３７０号公報
【特許文献８】特開平３−１３３９６４号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】AMER. J. Hypertension, 18, 720(2005)
【非特許文献２】Current Hypertension Report, 10, 261(2008)
【非特許文献３】Diabetes Care, 30, 1581(2007)
【非特許文献４】Kidney Int., 70, 1223(2006)
【非特許文献５】Circulation, 108, 2941(2003)
【非特許文献６】Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21(4), 687 (2007)
【非特許文献７】Diab. Vasc. Dis. Res., 1(2), 76(2004)
【非特許文献８】Diab. Vasc. Dis. Res., 2(2), 61(2005)
【非特許文献９】J. Clin. Invest., 116(3), 581(2006)
【非特許文献１０】FABES J., 20(8), 1203(2006)
【非特許文献１１】Hypertension, 43, 993(2004)
【非特許文献１２】Circulation, 109, 2054(2004)
【非特許文献１３】Eur.J.Med.Chem., 30, 365-375(1995)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、循環器系の疾患である高血圧症及び代謝性疾患である糖尿病等の予防及び／又は治療に供する医薬として有用な新規化合物、及びそれを用いた医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が、優れたアンジオテンシンII拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ化合物であることを見出し、本発明に至った。
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（Ｉ）：【００１２】
【化１】
2011105099.tif 000003
【００１３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なってもよく、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ３は、１乃至複数個の下記Ａ群より選択される置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は１乃至複数個の下記Ｂ群より選択される置換基を有してもよいＣ３−８シクロアルキル基を示す。〕
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
Ａ群：Ｃ２−７アルコキシカルボニル基；置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；カルボキシル基；１乃至複数個の置換基を有してもよいカルバモイル基；水酸基；オキソ基；ジオキソラニル基；ピロリジニルカルボニル基；ピペリジニルカルボニル基；モルホリニルカルボニル基；１乃至複数個の置換基を有してもよいオキサゾリル基；及び１乃至複数個の置換基を有してもよいＣ６−１０アリール基
Ｂ群：Ｃ１−６アルキル基；水酸基；及びオキソ基【００１４】
［２］置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基が、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ基である前記［１］記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００１５】
［３］置換基を有してもよいカルバモイル基が、カルバモイル基、又はＣ１−６アルキル−カルバモイル基である前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００１６】
［４］置換基を有してもよいオキサゾリル基が、オキサゾリル基、Ｃ１−６アルキル−オキサゾリル基、又はＣ１−６アルキル基で置換してもよいＣ６−１０アリール−オキサゾリル基である前記［１］〜［３］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００１７】
［５］置換基を有してもよいＣ６−１０アリール基が、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルキル基で置換してもよいＣ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール基である前記［１］〜［４］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００１８】
［６］一般式（Ｉ）で表される化合物が、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチル、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝アセタミド、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルアセタミド、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸エチル、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−ブタナミド、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルブタナミド、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミド、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−プロポキシエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−イソプロポキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジメトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−オキソプロポキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（４−メトキシブトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸メチル、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチル、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル]−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛[４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル]−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェネトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、及び
３−｛４’−｛［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−６−ペンチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
からなる群から選ばれる化合物である、前記［１］〜［５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
なお、上記化合物の命名におけるブチルなどのアルキル基は、特に指定されていない限り直鎖（ノルマル）のものを表している。【００１９】
［７］前記［１］〜［６］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。【００２０】
［８］前記［１］〜［６］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。【００２１】
［９］前記［１］〜［６］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。【００２２】
［１０］循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記［９］に記載の予防及び／又は治療剤。【００２３】
［１１］前記［１］〜［６］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。【００２４】
［１２］代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記［１１］に記載の予防及び／又は治療剤。【００２５】
［１３］治療を必要としている患者に、前記［１］〜［６］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
［１４］循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記［１３］に記載の方法。【００２６】
［１５］治療を必要としている患者に、前記［１］〜［６］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
［１６］代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記［１５］に記載の方法。【００２７】
［１７］循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］〜［６］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［１８］環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記［１７］に記載の使用。【００２８】
［１９］代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］〜［６］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［２０］代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記［１９］に記載の使用。【００２９】
［２１］アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び／又は治療剤としての前記［１］〜［６］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される４−アルコキシピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体に対し強い拮抗作用を示し、アンジオテンシンIIの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。【００３１】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される４−アルコキシピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲγ活性化作用を示し、ＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、動脈硬化症、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等の代謝性疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。【００３２】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表される４−アルコキシピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持ち、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの両方が関与する疾患、例えば、動脈硬化症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドロームの疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用するとき、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８の飽和シクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソぺントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基又はイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用するとき、「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基又はイソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。なお、ここでの炭素数は、カルボニル基の炭素を含んだ炭素数を意味する。
【００３８】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」がスルホニル基（ＳＯ２）に結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基が挙げられる。
【００４１】
本発明の好ましい様態として、以下のものを挙げることができる。
【００４２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ３−６アルキル基が好ましく、ブチル基がより好ましい。
【００４３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００４４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましい。
【００４５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３におけるＣ３−８シクロアルキル基としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましく、シクロヘキシル基がより好ましい。
【００４６】
一般式（Ｉ）中、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基としては、Ｃ２−４アルコキシカルボニル基が好ましく、エトキシカルボニル基がより好ましい。
【００４７】
一般式（Ｉ）中、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基における置換基としては、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基；置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；カルボキシル基；１乃至複数個の置換基を有してもよいカルバモイル基；水酸基；オキソ基；ジオキソラニル基；ピロリジニルカルボニル基；ピペリジニルカルボニル基；モルホリニルカルボニル基；１乃至複数個の置換基を有してもよいオキサゾリル基；及び１乃至複数個の置換基を有してもよいＣ６−１０アリール基からなる群（Ａ群と称する）から選ばれる置換基などが挙げられる。好ましい置換基としては、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ６−１０アリール基が挙げられる。好ましい置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ基が挙げられる。Ｃ１−６アルコキシ基としては、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基がより好ましい。Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基としては、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基が好ましく、メトキシエトキシ基がより好ましい。Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ基としては、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ基が好ましく、ベンジルオキシ基がより好ましい。
【００４８】
前記Ａ群における、Ｃ１−６アルキルチオ基としては、Ｃ１−４アルキルチオ基が好ましく、メチルチオ基がより好ましい。
前記Ａ群における、Ｃ１−６アルキルスルホニル基としては、Ｃ１−４アルキルスルホニル基が好ましく、メチルスルホニル基がより好ましい。
【００４９】
前記Ａ群における、１乃至複数個の置換基を有してもよいカルバモイル基における置換基としては、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。好ましい１乃至複数個の置換基を有してもよいカルバモイル基としては、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基が挙げられる。モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基としては、モノ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル基が好ましく、エチルカルバモイル基がより好ましい。ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基としては、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル基が好ましく、ジエチルカルバモイル基がより好ましい。
【００５０】
前記Ａ群における、１乃至複数個の置換基を有してもよいオキサゾリル基の置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換してもよいＣ６−１０アリール基が挙げられる。Ｃ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。Ｃ１−６アルキル基で置換してもよいＣ６−１０アリール基としては、Ｃ１−４アルキルＣ６−１０アリール基が好ましく、Ｃ１−４アルキル−フェニル基がより好ましく、例えば、メチルフェニル基が好ましい。
【００５１】
前記Ａ群における、１乃至複数個の置換基を有してもよいＣ６−１０アリール基における置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。Ｃ１−６アルコキシ基としては、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基としては、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基が好ましく、メトキシエトキシ基がより好ましい。
【００５２】
一般式（Ｉ）中、置換基を有してもよいＣ３−８シクロアルキル基における置換基としては、Ｃ１−６アルキル基；水酸基；及びオキソ基からなる群（Ｂ群と称する）から選ばれる置換基などが挙げられる。
【００５３】
一般式（Ｉ）で表される化合物のより好ましい化合物としては、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチル、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝アセタミド、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルアセタミド、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸エチル、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−ブタナミド、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルブタナミド、
４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミド、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−プロポキシエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−イソプロポキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジメトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−オキソプロポキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（４−メトキシブトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸メチル、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチル、
２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル]−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛[４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル]−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェネトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、及び
３−｛４’−｛［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−６−ペンチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
【００５４】
本発明の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。これらの異性体の分離は常法により行われる。
【００５５】
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
【００５６】
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５７】
なお、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明の化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７−２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００５８】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次に説明する反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
【００５９】
（製造方法）
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（Ia）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。即ち、下記反応経路図１に記載の通り、ピリミジノン誘導体（II）とアルキルハライド（III）又はアルコール（IV）と反応させ、得られた化合物（Ｖ）とヒドロキシルアミンを反応させると、アミドオキシム体（VI）が得られる。アミドオキシム体（VI）とカルボニル試薬を反応させると、本発明の一般式（Ia）で表される化合物を製造することができる。
［反応経路図１］
【００６０】
【化２】
2011105099.tif 000004
【００６１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記定義と同じものを示し、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。］
［工程１］ピリミジノン誘導体（II）とハロゲン化物（III）の反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜３６時間、好ましくは５時間〜２４時間反応させることによって化合物（Ｖ）が得られる。
【００６２】
また、式（Ｖ）で表される化合物はアルコール（IV）を用いて光延法により製造することもできる。化合物（II）とアルコール化合物（IV）との反応は溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を使用するか、又はホスホニウムイリド試薬を使用し行うことができる。ホスフィン試薬としては特に制限はないが、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等を使用することができる。アゾ試薬としては特に制限はないが、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１−（アゾジカルボニル）ピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＡＤ）等を使用することができる。エチレンジカルボン酸試薬としては特に制限はないが、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃にて、３０分〜３日間、好ましくは３０分〜５０時間反応させることによって化合物（Ｖ）が得られる。
【００６３】
［工程２］化合物（Ｖ）とヒドロキシルアミンの反応は溶媒中で行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロヒラン等を単独又は組み合わせて使用することができる。ヒドロキシルアミンとして、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、シュウ酸ヒドロキシルアミン等の酸との塩を用いるときは、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等を等量又は少過剰程度共存させて反応することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて、１分〜３日間、好ましくは１時間〜３６時間反応させることによってアミドオキシム体（VI）が得られる。
【００６４】
［工程３］アミドオキシム体（VI）から化合物（Ia）への変換は溶媒中、塩基の存在下、カルボニル化試薬を用いることにより行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルエーテル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用することができる。カルボニル化試薬としては特に制限はないが、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１２０℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜３日間、好ましくは３０分〜１２時間反応させることによって化合物（Ia）が得られる。
【００６５】
また、化合物（Ｖ）のうち、式（VIII）又は式（Ｘ）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図２］
【００６６】
【化３】
2011105099.tif 000005
【００６７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記定義と同じものを示し、Ｒ４、はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、ｌは、１〜６の整数を示す。］
［工程４］カルボン酸誘導体（VII）を通常の加水分解反応に処し、カルボン酸化合物（VIII）が得られる。本反応は溶媒中、塩基又は酸の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリメチルシリロキシカリウム等を使用することができる。酸は特に制限はないが、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ボロントリブロミド、アルミニウムクロリド等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて５分〜１日、好ましくは３０分〜１３時間反応させることによってカルボン酸化合物（VIII）が得られる。
【００６８】
［工程５］カルボン酸化合物（VIII）とアミン化合物（IX）の脱水縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ-ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジニルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃にて、５分〜３０時間、好ましくは２時間〜２０時間反応させることによって化合物（X）が得られる。また、この時用いられるカルボン酸化合物（VIII）は酸ハロゲン化物へと誘導後、アミン化合物（IX）と反応させることによっても化合物（X）を製造することができる。
【００６９】
また、化合物（Ｖ）のうち、式（XIV）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図３］
【００７０】
【化４】
2011105099.tif 000006
【００７１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記定義と同じものを示し、Ｒ７は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｘ２は、ハロゲン原子を示し、ｍは、１〜６の整数を示す。］
［工程６］ピリミジン誘導体（XI）の保護基Ｐ１を脱保護することにより、化合物（XII）が得られる。脱保護の方法は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行えばよい。
【００７２】
［工程７］化合物（XII）とハロゲン化物（XIII）の反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜３６時間、好ましくは５時間〜２４時間反応させることによって化合物（XIV）が得られる。
【００７３】
また、化合物（Ｉ）のうち、式（Ib）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図４］
【００７４】
【化５】
2011105099.tif 000007
【００７５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記定義と同じものを示し、Ｒ８は、水素原子、Ｃ６−１０アルキルアリール基又はＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基を示し、ｎは、１〜６の整数を示す。］
［工程８］カルボン酸誘導体（XV）を通常の加水分解反応に処し、カルボン酸化合物（Ib）が得られる。本反応は溶媒中、塩基又は酸の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリメチルシリロキシカリウム等を使用することができる。酸は特に制限はないが、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ボロントリブロミド、アルミニウムクロリド等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて５分〜１日、好ましくは３０分〜１３時間反応させることによってカルボン酸化合物（Ib）が得られる。
【００７６】
また、化合物（Ｉ）のうち、式（Ic）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図５］
【００７７】
【化６】
2011105099.tif 000008
【００７８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記定義と同じものを示し、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル基を示し、ｏは、１〜６の整数を示す。］
［工程９］化合物（XVI）の酸化反応は、硫黄原子をスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができ、例えば、触媒量のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタルを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ヨウ素、臭素等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて５分〜１日、好ましくは３０分〜１３時間反応させることによって化合物（Ic）が得られる。
【００７９】
また、化合物（Ｉ）のうち、式（Id）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図６］
【００８０】
【化７】
2011105099.tif 000009
【００８１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記定義と同じものを示し、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル基を示し、ｐは、１〜６の整数を示す。］
［工程１０］化合物（XVII）から化合物（Id）への酸化反応は、水酸基をケトンに酸化する通常の方法を適用することができ、例えば、Swern酸化、Moffat酸化、Dess-Martin酸化等の酸化条件や、ＰＣＣ、ＰＤＣ、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（TPAP）等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは２０〜１００℃にて、１分〜２週間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって化合物（Id）が得られる。
【００８２】
また、化合物（Ｉ）のうち、式（Ie）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図７］
【００８３】
【化８】
2011105099.tif 000010
【００８４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記定義と同じものを示し、Ｐ２は水酸基の保護基を示し、ｑは、１〜６の整数を示す。］
［工程１１］ピリミジン誘導体（XVI）の保護基Ｐ２を脱保護することにより、化合物（Ie）が得られる。脱保護の方法は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行えばよい。
【００８５】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【００８６】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００８７】
得られた化合物（Ｉ）は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。
【００８８】
本発明の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物の剤型やの投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、即ち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
【００８９】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、１日０．１〜１０００ｍｇ、特に１〜３００ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。
【実施例】
【００９０】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット(singlet)
ｄ：ダブレット(doublet)
ｔ：トリプレット(triplet)
ｑ：カルテット(quartet)
ｍ：マルチプレット(multiplet)
ｂｒ：ブロード(broad)
Ｊ：カップリング定数(coupling constant)
Ｈｚ：ヘルツ(Hertz)
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル【００９１】
実施例１  ２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの製造【００９２】
【化９】
2011105099.tif 000011
【００９３】
工程１：  ４’−［（４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（２１４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に５５％水素化ナトリウム（３１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（１１０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え７０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）に付し、２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチル（８０ｍｇ，３０％）を黄色油状物として得た。【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 
1.30-1.40 (2H, m), 1.47-1.59 (2H, m), 2.54 (3H, s),
2.65-2.74 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7 Hz), 
4.93 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.50 (4H, m), 
7.58-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz).【００９５】
工程２：ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（３０７ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応溶液に２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチル（５４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍＬ）を加え９０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）に付し、２−｛｛６−ブチル−５−｛［２’−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルを得た。【００９６】
工程３：２−｛｛６−ブチル−５−｛［２’−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチル（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチル（５ｍｇ，２段階収率５９％）を黄色油状物として得た。【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 
1.35-1.45 (2H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 2.52 (3H, s), 
2.69-2.78 (2H, m), 4.04 (2H, s), 
4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.89 (2H, s), 7.24 (4H, brs), 
7.39-7.65 (3H, m), 7.87 (1H, d, J= 7.8 Hz).【００９８】
実施例２  ２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸【００９９】
【化１０】
2011105099.tif 000012
【０１００】
工程１：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチル（５００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）−水（５ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム一水和物（２３７ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）に付し、２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸（４６７ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.48 (4H, m), 2.58 (3H, s), 
2.71-2.78 (2H, m), 4.17 (2H, s), 5.06 (2H, s), 
7.40 (2H, d, J=8 Hz), 7.45-7.57 (4H, m), 
7.66-7.74 (1H, m), 7.81 (1H, d, J= 8 Hz).【０１０２】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸を用いて実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸を淡黄色固体（２段階収率８７％）として得た。【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.40-1.52 (2H, m), 
1.66-1.78 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.04-3.18 (2H, m), 
4.05 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=7.6 Hz), 
7.21 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J=7.2 Hz), 
7.45-7.65 (2H, m), 7.90 (1H, d, J= 8.0 Hz).【０１０４】
実施例３  ２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝アセタミドの製造【０１０５】
【化１１】
2011105099.tif 000013
【０１０６】
工程１：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸（８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。アンモニア（２８％水溶液，０．４ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）に付し、２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝アセタミド（７３ｍｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.49 (2H, m), 
1.63-1.76 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.79-2.89 (2H, m), 
4.08 (2H, s), 4.87 (2H, s), 5.28 (1H, brs), 5.48 (1H, brs), 
7.25 (2H, d, J=8 Hz), 7.43-7.53 (4H, m), 7.62-7.79 (2H, m).【０１０８】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝アセタミドを用いて実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝アセタミドを淡黄色油状物（２段階収率４４％）として得た。【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.35-1.47 (2H, m), 
1.60-1.72 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.73-2.88 (2H, m), 
3.99 (2H, s), 4.75 (2H, s), 5.41 (1H, brs), 6.71 (1H, brs), 
7.06 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.20 (2H, d, J= 8.2 Hz), 
7.29-7.39 (2H, m), 7.44-7.57 (2H, m).【０１１０】
実施例４  ２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルアセタミド製造【０１１１】
【化１２】
2011105099.tif 000014
【０１１２】
工程１：アンモニアの代わりにエチルアミンを用いて実施例３の工程１と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルアセタミドを淡黄色固体（収率８１％）として得た。【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (6H, t, J=7 Hz),  1.35-1.46 (2H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 
2.59 (3H, s), 2.75-2.83 (2H, m), 3.08-3.17 (2H, m), 
4.10 (2H, s), 4.87 (2H, s), 5.75 (1H, brs), 
7.25 (2H, d, J= 8 Hz), 7.43-7.56 (4H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 
7.77 (1H, d, J= 8 Hz).【０１１４】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルアセタミドを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルアセタミドを淡黄色固体（２段階収率２４％）として得た。【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 
1.35-1.46 (2H, m), 1.57-1.69 (2H, m), 2.49 (3H, s),
2.64-2.74 (2H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 4.02 (2H, s), 
4.75 (2H, s), 5.84 (1H, brs), 7.12 (2H, d, J= 7.6 Hz), 
7.24 (2H, d, J= 7.6 Hz), 7.35-7.41 (1H, m), 
7.46 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.86 (1H, t, J=7.2 Hz), 
7.74 (1H, d, J= 7.2 Hz).【０１１６】
実施例５  ２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミドの製造【０１１７】
【化１３】
2011105099.tif 000015
【０１１８】
工程１：アンモニアの代わりにジエチルアミンを用いて実施例３の工程１と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミドを淡黄色固体（収率７２％）として得た。【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.15-1.41 (8H, m), 1.48-1.58 (2H, m), 
2.53 (3H, s), 2.64-2.73 (2H, m), 3.29-3.46 (4H, m), 
4.12 (2H, s), 5.02 (2H, s), 7.33-7.50 (6H, m), 
7.58-7.64 (1H, m), 7.73 (1H, d, J= 8 Hz).【０１２０】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミドを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルアセタミドを淡黄色油状物（２段階収率４０％）として得た。【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.09 (3H, t, J=7.2 Hz), 
1.28-1.40 (5H, m), 1.52-1.64 (2H, m), 2.52 (3H, s),
2.62-2.71 (2H, m), 3.31-3.42 (4H, m), 4.01 (2H, s), 
4.95 (2H, s), 7.07 (2H, d, J= 8.0 Hz), 
7.13 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.36-7.57 (3H, m), 
7.74 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０１２２】
実施例６  ４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸エチルの製造【０１２３】
【化１４】
2011105099.tif 000016
【０１２４】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりにブロモブタン酸エチルを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸エチルを淡黄色油状物（収率４３％）として得た。【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.18 (3H, t, J=7 Hz), 
1.31-1.43 (2H, m), 1.53-1.64 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 
2.28 (2H, t, J=7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 
4.01 (2H, s), 4.07 (2H, q, J=7 Hz), 4.39 (2H, t, J=6 Hz), 
7.24 (2H, d, J= 8 Hz), 7.37-7.52 (4H, m), 
7.58-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, d, J= 8 Hz).【０１２６】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸エチルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸エチルを淡黄色油状物（２段階収率３２％）として得た。【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz), 
1.33-1.44 (2H, m), 1.56-1.68 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 
2.00-2.09 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.65-2.78 (2H, m), 
3.97 (2H, s), 4.01 (2H, q, J=7.2 Hz), 
4.30 (2H, t, J=5.6 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.0 Hz), 
7.25 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.38-7.64 (3H, m), 
7.75 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０１２８】
実施例７  ４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸の製造【０１２９】
【化１５】
2011105099.tif 000017
【０１３０】
工程１：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸エチルを用いて、実施例２の工程１と同様に反応・処理し、４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸を白色固体（収率１００％）として得た。【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.46 (2H, m), 1.51-1.63 (2H, m), 
1.97-2.06 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.68 (3H, s), 
2.84-2.93 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.54 (2H, t, J=6 Hz), 
7.25-7.34 (2H, m), 7.46-7.57 (4H, m), 7.62-7.74 (1H, m), 
7.77 (1H, d, J= 8 Hz).【０１３２】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸を用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸を淡黄色油状物（２段階収率８７％）として得た。【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.92 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 
1.96-2.06 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 2.62 (3H, s), 
2.76-2.84 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.49 (2H, t, J=6.0 Hz), 
7.20 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J= 8.4 Hz), 
7.48-7.55 (2H, m), 7.60-7.68 (2H, m).【０１３４】
実施例８  ４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−ブタナミドの製造【０１３５】
【化１６】
2011105099.tif 000018
【０１３６】
工程１：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸の代わりに４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸を用いて、実施例３の工程１と同様に反応・処理し、４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタナミドを淡黄色固体（収率８０％）として得た。【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m), 
1.97-2.16 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m), 
4.02 (2H, s), 4.36 (2H, t, J= 6 Hz), 5.44 (1H, brs), 
5.66 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J= 8 Hz), 7.42-7.53 (4H, m), 
7.61-7.67 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m).【０１３８】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタナミドを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−ブタナミドを淡黄色油状物（２段階収率３７％）として得た。【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 
1.58-2.00 (6H, m), 2.55 (3H, s), 2.66-2.74 (2H, m), 
3.91 (2H, s), 4.20 (2H, brs), 5.28 (1H, brs), 6.49 (1H, brs), 
6.94 (2H, d, J= 7.6 Hz), 7.17 (2H, d, J= 7.6 Hz), 
7.25-7.44 (3H, m), 7.51-7.58 (1H, m).【０１４０】
実施例９  ４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルブタナミドの製造【０１４１】
【化１７】
2011105099.tif 000019
【０１４２】
工程１：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸の代わりに４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸を用いて、実施例４の工程１と同様に反応・処理し、４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルブタナミドを淡黄色固体（収率８９％）として得た。【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.01 (3H, t, J=7 Hz), 
1.34-1.44 (2H, m), 1.57-1.67 (2H, m), 1.99-2.08 (4H, m), 
2.57 (3H, s), 2.70-2.78 (2H, m), 3.13-3.22 (2H, m), 
4.01 (2H, s), 4.32-4.38 (2H, m), 5.61 (1H, brs), 
7.22 (2H, d, J= 8 Hz), 7.41-7.52 (4H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 
7.50 (1H, d, J= 7 Hz).【０１４４】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルブタナミドを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ−エチルブタナミドを淡黄色油状物（２段階収率２８％）として得た。【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 
1.35-1.46 (2H, m), 1.62-1.85 (6H, m), 2.58 (3H, s), 
2.74-2.80 (2H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.95 (2H, s), 
4.30 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.55 (1H, brs), 
7.05 (2H, d, J= 7.6 Hz), 7.27 (2H, d, J= 7.6 Hz), 
7.40-7.48 (2H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 
7.69 (1H, d, J= 8.0 Hz).【０１４６】
実施例１０  ４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミドの製造【０１４７】
【化１８】
2011105099.tif 000020
【０１４８】
工程１：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸の代わりに４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝ブタン酸を用いて、実施例５の工程１と同様に反応・処理し、４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミドを淡黄色固体（収率９１％）として得た。【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.01-1.11 (6H, m), 1.31-1.42 (2H, m),
1.51-1.62 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 
2.57 (3H, s), 2.65-2.72 (2H, m), 3.16 (2H, q, J=7 Hz), 
3.34 (2H, q, J=7 Hz), 4.02 (2H, s), 4.40-4.43 (2H, m), 
7.24 (2H, d, J= 8 Hz), 7.39-7.50 (4H, m), 7.58-7.66 (1H, m),
7.74 (1H, d, J= 8 Hz).【０１５０】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミドを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、４−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミドを淡黄色油状物（２段階収率３０％）として得た。【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88-0.92 (6H, m), 1.02-1.16 (3H, m), 1.31-1.44 (2H, m), 
1.52-1.68 (4H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.56 (3H, s), 
2.65-2.77 (2H, m), 3.06-3.26 (4H, m), 3.92 (2H, s), 
4.33 (2H, brs), 7.01 (2H, d, J= 7.6 Hz), 
7.19 (2H, d, J= 7.6 Hz), 7.29-7.54 (3H, m), 
7.65 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０１５２】
実施例１１  ３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０１５３】
【化１９】
2011105099.tif 000021
【０１５４】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに１−ブロモ−２−エトキシエタンを用いて、実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−６−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率９１％）として得た。【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.18 (3H, t, J=7 Hz), 
1.32-1.42 (2H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 2.57 (3H, s), 
2.67-2.74 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=7 Hz), 3.71-3.76 (2H, m), 
4.03 (2H, s), 4.51-4.55 (2H, m), 7.27-7.36 (2H, m), 
7.37-7.49 (4H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.74 (1H, d, J= 8 Hz).【０１５６】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛［４−ブチル−６−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’ピフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率３５％）として得た。【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 
1.33-1.42 (2H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 2.47 (3H, s), 
2.61-2.68 (2H, m), 3.44 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.65-3.74 (2H, m),
3.97 (2H, s), 4.44-4.52 (2H, m), 7.16-7.22 (4H, m), 
7.38-7.49 (2H, m), 7.56-7.64 (1H, m),7.79 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０１５８】
実施例１２  ３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−プロポキシエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０１５９】
【化２０】
2011105099.tif 000022
【０１６０】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに［（２−ブロモエタン−１−イル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを用いて、実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−１−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率３４％）として得た。【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.05 (6H, s), 0.86-0.90 (12H, m), 1.31-1.41 (2H, m), 
1.51-1.62 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.65-2.72 (2H, m), 
3.91 (2H, t, J=5 Hz), 4.03 (2H, s), 4.45 (2H, t, J=5 Hz), 
7.26 (2H, d, J= 8 Hz), 7.36-7.49 (4H, m), 
7.57-7.64 (1H, m), 7.74 (1H, d, J= 8 Hz).【０１６２】
工程２：４’−｛｛４−ブチル−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−１−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウム  フルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．５ｍＬ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）に付し、４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（７５ｍｇ，６３％）を淡黄色油状物（収率６３％）として得た。【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 1.54-1.64 (2H, m),
2.58 (3H, s), 2.70-2.78 (2H, m), 3.27 (1H, brs), 
3.82-3.87 (2H, m), 4.03 (2H, s), 4.47-4.52 (2H, m), 
7.24 (2H, d, J=8 Hz), 7.39-7.50 (4H, m), 7.58-7.66 (1H, m),
7.74 (1H, d, J=8 Hz).【０１６４】
工程３：４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に５５％水素化ナトリウム（２６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分攪拌した後、ｎ−ヨードプロパン（１０２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え５０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）に付し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−プロポキシエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（４１ｍｇ，４６％）を無色油状物として得た。【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.85-0.96 (6H, m), 1.31-1.42 (2H, m), 1.51-1.62 (4H, m), 
2.57 (3H, s), 2.67-2.74 (2H, m), 3.43 (2H, t, J= 7 Hz), 
3.71-3.76 (2H, m), 4.03 (2H, s), 4.49-4.55 (2H, m), 
7.29 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 
7.74 (1H, d, J= 8 Hz).【０１６６】
工程４：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−プロポキシエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−プロポキシエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率５３％）として得た。【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.80 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 
1.31-1.49 (4H, m), 1.51-1.64 (2H, m), 2.48 (3H, s), 
2.61-2.69 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.67-3.72 (2H, m),
3.98 (2H, s), 4.43-4.49 (2H, m), 7.21 (4H, brs), 
7.38-7.53 (2H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.82 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０１６８】
実施例１３  ３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０１６９】
【化２１】
2011105099.tif 000023
【０１７０】
工程１：プロピルブロミドの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いて、実施例１２の工程３と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−６−［２−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率４３％）として得た。【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J= 7 Hz), 1.32-1.42 (2H, m), 1.52-1.62 (2H, m),
2.56 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 3.35 (3H, s), 
3.48-3.53 (2H, m), 3.60-3.65 (2H, m), 3.75-3.84 (2H, m), 
4.03 (2H, s), 4.53-4.59 (2H, m), 7.28 (2H, d, J= 8 Hz), 
7.38-7.49 (4H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, d, J= 8 Hz).【０１７２】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−６−［２−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率４３％）として得た。【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 
1.58-1.68 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m), 
2.91 (3H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.66-3.72 (2H, m), 
3.99 (2H, s), 4.43-4.47 (2H, m), 7.14 (2H, d, J= 8.3 Hz), 
7.23 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 
7.60 (1H, dt, J=1.4, 7.6 Hz), 7.77 (1H, d, J= 7.8 Hz).【０１７４】
実施例１４  ３−｛４’−｛｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０１７５】
【化２２】
2011105099.tif 000024
【０１７６】
工程１：プロピルブロミドの代わりにベンジルブロミドを用いて、実施例１２の工程３と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率８８％）として得た。【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.52-1.63 (2H, m),
2.55 (3H, s), 2.66-2.73 (2H, m), 3.78 (2H, t, J=5 Hz), 
4.02 (2H, s), 4.53-4.59 (4H, m), 7.27-7.42 (11H, m), 
7.56-7.76 (2H, m).【０１７８】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率２８％）として得た。【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 
1.52-1.64 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.58-2.67 (2H, m), 
3.76 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.97 (2H, s), 4.43 (2H, s), 
4.50 (2H, t, J=4.4 Hz), 7.07 (2H, d, J= 8.4 Hz), 
7.12-7.22 (7H, m), 7.31 (1H, d, J= 7.6 Hz), 
7.42-7.60 (2H, m), 7.75 (1H, d, J= 6.8 Hz).【０１８０】
実施例１５  ３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０１８１】
【化２３】
2011105099.tif 000025
【０１８２】
工程１：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−１−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（収率６３％）として得た。【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.05 (6H, s), 0.80-0.86 (12H, m), 1.21-1.32 (2H, m), 
1.38-1.52 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.48-2.55 (2H, m), 
3.86 (2H, t, J=5 Hz), 3.89 (2H, s), 4.40 (2H, t, J=5 Hz), 
7.06 (2H, d, J= 8 Hz), 7.11 (2H, d, J= 8 Hz), 
7.24-7.46 (3H, m), 7.57 (1H, d, J= 8 Hz).【０１８４】
工程２：３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウム  フルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．１ｍＬ）を加え室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）に付し、３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５１ｍｇ，６０％）を淡黄色油状物として得た。【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34-1.47 (2H, m), 
1.59-1.69 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.73-2.81 (2H, m), 
3.64-3.71 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.32 (2H, t, J=4.4 Hz), 
7.13 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.2 Hz), 
7.38-7.46 (2H, m), 7.56 (1H, t, J=7.0 Hz), 
7.74 (1H, d, J= 8.0 Hz).【０１８６】
実施例１６  ３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−イソプロポキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０１８７】
【化２４】
2011105099.tif 000026
【０１８８】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−イソプロポキシエチルを用いて、実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−６−（２−イソプロポキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−１，１’−ビフェニル］−２−カルポニトリルを淡黄色油状物（収率３７％）として得た。【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.14-1.42 (8H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 
2.56 (3H, s), 2.68-2.75 (2H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 
3.72 (2H, t, J=5 Hz), 4.02 (2H, s), 4.50 (2H, t, J=5 Hz), 
7.27-7.49 (6H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=8 Hz).【０１９０】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛［４−ブチル−６−（２−イソプロポキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−１，１’−ビフェニル］−２−カルポニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−（２−イソプロポキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを黄色油状物（２段階収率４４％）として得た。【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.08 (6H, d, J=6.1 Hz), 
1.29-1.39 (2H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 2.43 (3H, s), 
2.54-2.63 (2H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.68 (2H, t, J=4.8 Hz),
3.95 (2H, s), 4.45 (2H, t, J=4.8 Hz), 7.17 (4H, brs), 
7.32-7.49 (2H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 7.73 (1H, d, J= 7.1 Hz).【０１９２】
実施例１７  ３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０１９３】
【化２５】
2011105099.tif 000027
【０１９４】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに１−クロロ−２−メチルチオエタンを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率３４％）として得た。【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.41 (2H, m), 1.51-1.62 (2H, m), 
2.15 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.66-2.74 (2H, m), 
2.81 (2H, t, J=7 Hz), 4.02 (2H, s), 4.55 (2H, t, J=7 Hz), 
7.26 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.51 (4H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 
7.74 (1H, d, J=8 Hz).【０１９６】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率５９％）として得た。【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.32-1.42 (2H, m), 
1.52-1.62 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.48 (3H, s), 
2.57-2.65 (2H, m), 2.78 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.98 (2H, s), 
4.53 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.22 (4H, brs), 7.38-7.63 (3H, m), 
7.85 (1H, dd, J= 0.8, 8.0 Hz).【０１９８】
実施例１８  ３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０１９９】
【化２６】
2011105099.tif 000028
【０２００】
３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１４ｍｇ, ０．０３０ｍｍｏｌ）、及び五塩化タンタル（１ｍｇ, ０．００３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に３０％過酸化水素水（１７ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝１：１）に付し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン(１３ｍｇ,８６％）を淡黄色固体として得た。【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 
1.56-1.68 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.71-2.77 (2H, m), 
2.84 (3H, s), 3.37 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.00 (2H, s), 
4.82 (2H, t, J=5.6 Hz), 7.12 (2H, d, J= 8.2 Hz), 
7.24 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.41-7.64 (3H, m), 
7.82 (1H, dd, J= 1.0, 7.8 Hz).【０２０２】
実施例１９  ３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジメトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２０３】
【化２７】
2011105099.tif 000029
【０２０４】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンを用いて、実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジメトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率１０％）として得た。【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.42 (2H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 
2.57 (3H, s), 2.68-2.74 (2H, m), 3.37 (6H, s), 
4.02 (2H, s), 4.41 (2H, d, J=6 Hz), 4.69 (1H, t, J=6 Hz), 
7.28 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 
7.74 (1H, d, J=8 Hz).【０２０６】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジメトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジメトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率３５％）として得た。【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 
1.53-1.64 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 
3.28 (6H, s), 3.98 (2H, s), 4.36 (2H, d, J=5.6 Hz), 
4.71 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.18 (2H, d, J= 8.3 Hz), 
7.23 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.42-7.52 (2H, m), 
7.58-7.64 (1H, m), 7.82 (1H, d, J= 7.8 Hz).【０２０８】
実施例２０  ３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２０９】
【化２８】
2011105099.tif 000030
【０２１０】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンを用いて、実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率１０％）として得た。【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.22 (6H, t, J=7 Hz), 
1.31-1.43 (2H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 2.57 (3H, s), 
2.64-2.74 (2H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 3.66-3.76 (2H, m), 
4.01 (2H, s), 4.36-4.45 (2H, m), 4.63 (1H, t, J=5 Hz), 
7.24-7.34 (2H, m), 7.38-7.51 (4H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 
7.74 (1H, d, J=8 Hz).【０２１２】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率３５％）として得た。【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.12 (3H, t, J=7.1 Hz), 
1.28-1.42 (5H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 2.48 (3H, s),
2.52-2.68 (2H, m), 3.52-3.64 (4H, m), 3.98 (2H, s), 
4.33-4.43 (2H, m), 4.83 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.22 (4H, brs), 
7.36-7.53 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 
7.83 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０２１４】
実施例２１  ３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２１５】
【化２９】
2011105099.tif 000031
【０２１６】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに［（１−ブロモプロパン−２−イル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランを用いて、実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロポキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシイミダミドを淡黄色油状物（収率１８％）として得た。【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89-0.95 (12H, m), 0.98 (3H, d, J=6 Hz), 1.34-1.45 (2H, m),
1.54-1.64 (2H, m), 2.55-2.69 (5H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 
3.89-3.99 (2H, m), 4.21-4.46 (2H, m), 7.24-7.66 (14H, m), 
7.56-7.65 (3H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz).【０２１８】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロポキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロポキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（収率５０％）として得た。【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 0.96-1.01 (12H, m), 1.26-1.36 (2H, m),
1.45-1.57 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.22-2.39 (2H, m), 
3.76 (2H, s), 4.05-4.17 (2H, m), 4.24-4.34 (1H, m), 
7.03 (2H, d, J= 8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8 Hz), 
7.25-7.66 (13H, m), 7.78 (1H, d, J=8 Hz).【０２２０】
工程３：３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロポキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを用いて、実施例１５の工程３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率６９％）として得た。【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.95 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.1 Hz), 
1.39-1.51 (2H, m), 1.64-1.77 (2H, m), 2.58 (3H, s), 
2.78-2.89 (2H, m), 3.86-4.37 (5H, m), 7.21 (2H, d, J= 8.2 Hz), 
7.35 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.46-7.66 (3H, m), 
7.81 (1H, d, J= 7.8 Hz).【０２２２】
実施例２２  ３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−オキソプロポキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２２３】
【化３０】
2011105099.tif 000032
【０２２４】
工程１：３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３３０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にデスマーチン  ペルヨージナン（５９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−オキソプロポキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３０１ｍｇ，９５％）を淡黄色固体として得た。【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 
1.54-1.66 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.45 (3H, s), 
2.63-2.72 (2H, m), 4.03 (2H, s), 4.94 (2H, s), 
7.18-7.27 (4H, m), 7.38-7.53 (2H, m), 
7.60 (1H, dt, J=1.4, 7.6 Hz), 7.88 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０２２６】
実施例２３  ３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（４−メトキシブトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２２７】
【化３１】
2011105099.tif 000033
【０２２８】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに（４−ブロモブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランを用いて、実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−６−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ブトキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率６０％）として得た。【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.00-1.08 (9H, m), 1.32-1.41 (2H, m), 
1.51-1.64 (4H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.56 (3H, s), 
2.65-2.74 (2H, m), 3.66 (2H, t, J=6 Hz), 3.97 (2H, s), 
4.35 (2H, t, J=6 Hz), 7.19-7.76 (18H, m).【０２３０】
工程２：４’−｛｛４−ブチル−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−１−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−６−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ブトキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１２の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率６３％）として得た。【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.48-1.65 (4H, m), 
1.72-1.81 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.67-2.76 (2H, m), 
3.59 (2H, t, J=6 Hz), 4.01 (2H, s), 4.37 (2H, t, J=6 Hz), 
7.22 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.52 (4H, m), 7.58-7.67 (1H, m), 
7.74 (1H, d, J=8 Hz).【０２３２】
工程３：４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’ビフェニル］−２−カルボニトリル（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりに４’−｛［４−ブチル−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用い、ｎ−ヨードプロパンの代わりにヨードメタンを用いて、実施例１３の工程３と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−６−（４−メトキシブトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率６０％）として得た。【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.43 (2H, m), 1.52-1.66 (4H, m),
1.74-1.83 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.66-2.75 (2H, m), 
3.29 (3H, s), 3.36 (2H, t, J=6 Hz), 4.00 (2H, s), 
4.36 (2H, t, J=6 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 
7.36-7.52 (4H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz).【０２３４】
工程４：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛［４−ブチル−６−（４−メトキシブトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（４−メトキシブトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率３９％）として得た。【０２３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.10-1.21 (2H, m), 
1.36-1.71 (6H, m), 2.58 (3H, s), 2.69-2.78 (2H, m), 
2.90 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.97 (2H, s), 
4.24 (2H, t, J=5.8 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.3 Hz), 
7.28 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.44-7.53 (2H, m), 
7.58-7.65 (1H, m), 7.69 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０２３６】
実施例２４  ３−｛４’−｛｛４−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２３７】
【化３２】
2011105099.tif 000034
【０２３８】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソランを用いて、実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率１２％）として得た。【０２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.41 (2H, m), 1.50-1.61 (2H, m),
2.57 (3H, s), 2.66-2.74 (2H, m), 3.85-3.99 (4H, m), 
4.04 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=4 Hz), 5.26 (1H, t, J=4 Hz), 
7.28 (2H, d, J= 8 Hz), 7.38-7.51 (4H, m), 
7.58-7.65 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz).【０２４０】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛｛４−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率５３％）として得た。【０２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.30-1.41 (2H, m), 
1.51-1.61 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.61-2.68 (2H, m),
3.82-3.93 (4H, m), 3.97 (2H, s), 4.38 (2H, d, J=5.6 Hz), 
5.21 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.3 Hz), 
7.17 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.33-7.45 (2H, m), 
7.50-7.58 (1H, m), 7.73 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０２４２】
実施例２５  ２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸メチルの製造【０２４３】
【化３３】
2011105099.tif 000035
【０２４４】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチルを用いて、実施例１の工程１と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸メチルを淡黄色油状物（収率３５％）として得た。【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.47-1.61 (2H, m), 
2.56 (3H, s), 2.66-2.74 (2H, m), 3.72 (3H, s), 
4.02-4.20 (2H, m), 6.25 (1H, s), 7.33-7.51 (11H, m), 
7.58-7.64 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz).【０２４６】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸メチルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸メチルを淡黄色油状物（２段階収率３８％）として得た。【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 
1.51-1.63 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 
3.69 (3H, s), 4.00-4.14 (2H, m), 6.31 (1H, s), 
7.20-7.64 (12H, m), 7.85 (1H, d, J= 7.8 Hz).【０２４８】
実施例２６  ２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸の製造【０２４９】
【化３４】
2011105099.tif 000036
【０２５０】
２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸メチルを用いて、実施例２の工程１と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−２−フェニル酢酸を淡黄色固体（収率８２％）として得た。【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.51 (2H, m), 
1.64-1.79 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.91-3.18 (2H, m), 
3.97-4.16 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.19-7.64 (12H, m), 
7.99 (1H, d, J= 7.8 Hz).【０２５２】
実施例２７  ２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルの製造【０２５３】
【化３５】
2011105099.tif 000037
【０２５４】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸メチルを用いて、実施例１の工程１と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルを淡黄色油状物（収率５９％）として得た。【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.85 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.37 (2H, m), 1.43-1.52 (2H, m), 
2.48 (3H, s), 2.58-2.67 (2H, m), 3.12-3.28 (2H, m), 
3.71 (3H, s), 3.96-4.08 (2H, m), 5.48-5.54 (1H, m), 
7.17-7.49 (11H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=8 Hz).【０２５６】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルを淡黄色油状物（２段階収率２４％）として得た。【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.27-1.39 (2H, m), 
1.45-1.58 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.55-2.66 (2H, m), 
3.12-3.38 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.90-4.03 (2H, m), 
5.52-5.58 (1H, m), 7.11-7.52 (12H, m), 7.81 (1H, brs).【０２５８】
実施例２８  ２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸の製造【０２５９】
【化３６】
2011105099.tif 000038
【０２６０】
工程１：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルを用いて、実施例２の工程１と同様に反応・処理し、２−｛｛６−ブチル−２−メチル−５−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル｝オキシ｝−３−フェニルプロピオン酸を淡黄色油状物（収率４４％）として得た。【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.86 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.27-1.43 (4H, m), 2.51 (3H, s), 
2.63-2.69 (2H, m), 3.18-3.38 (2H, m), 4.00-4.09 (2H, m), 
5.62-5.67 (1H, m), 7.10-7.68 (13H, m).【０２６２】
実施例２９  ３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２６３】
【化３７】
2011105099.tif 000039
【０２６４】
工程１：アンモニアの代わりにピロールを用いて、実施例３の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色アモルファス（収率１００％）として得た。【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.41 (2H, m), 1.48-1.58 (2H, m), 
1.81-2.02 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.64-2.72 (2H, m), 
3.46 (2H, t, J=7 Hz), 3.51 (2H, t, J=7 Hz), 4.11 (2H, s), 
4.95 (2H, s), 7.33 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.50 (4H, m), 
7.58-7.64 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz).【０２６６】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率５０％）として得た。【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.94 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.49 (2H, m), 
1.61-1.82 (4H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.49 (3H, s), 
2.74-2.84 (2H, m), 3.28 (2H, t, J=6.8 Hz), 
3.52 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.00 (2H, s), 4.84 (2H, s), 
7.16 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.3 Hz), 
7.43-7.63 (3H, m), 7.78 (1H, d, J= 7.8 Hz).【０２６８】
実施例３０  ３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２６９】
【化３８】
2011105099.tif 000040
【０２７０】
工程１：アンモニアの代わりにピペリジンを用いて、実施例３の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色アモルファス（収率１００％）として得た。【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.39 (2H, m), 1.48-1.70 (8H, m),
2.55 (3H, s), 2.64-2.72 (2H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 
3.52-3.59 (2H, m), 4.10 (2H, s), 5.06 (2H, s), 
7.33 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 
7.73 (1H, d, J=8 Hz).【０２７２】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率５７％）として得た。【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.53 (4H, m), 
1.58-1.72 (6H, m), 2.50 (3H, s), 2.74-2.84 (2H, m), 
3.34-3.43 (4H, m), 4.01 (2H, s), 4.93 (2H, s), 
7.18 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.4 Hz), 
7.43-7.64 (3H, m), 7.79 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０２７４】
実施例３１  ３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２７５】
【化３９】
2011105099.tif 000041
【０２７６】
工程１：アンモニアの代わりにモルホリンを用いて、実施例３の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色アモルファス（収率１００％）として得た。【０２７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.41 (2H, m), 1.49-1.61 (2H, m), 
2.56 (3H, s), 2.66-2.73 (2H, m), 3.38-3.72 (8H, m), 
4.10 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.31 (2H, d, J=8 Hz), 
7.38-7.51 (4H, m), 7.57-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz).【０２７８】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（２段階収率５５％）として得た。【０２７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.48 (2H, m), 
1.61-1.72 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.75-2.83 (2H, m), 
3.42-3.50 (4H, m), 3.58-3.73 (4H, m), 4.02 (2H, s), 
4.94 (2H, s), 7.18 (2H, d, J= 8.0 Hz), 
7.23 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.43-7.64 (3H, m), 
7.79 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０２８０】
実施例３２  ３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２８１】
【化４０】
2011105099.tif 000042
【０２８２】
工程１：ブロモ酢酸エチルの代わりに４−（ブロモメチル）−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾールを用いて、実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを白色アモルファスとして得た。【０２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 
2.44 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=8 Hz), 
4.02 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.23-7.26 (2H, m), 
7.37-7.43 (7H, m), 7.56 (1H, td, J=8 Hz, 1 Hz), 
7.72 (1H, d, J= 8 Hz), 7.97-8.01 (2H, m).【０２８４】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色粘稠油状物として得た。【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.39-1.48 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 
2.50 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=8 Hz),  
3.95 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.81 (2H, t, J=8 Hz), 
7.06 (2H, d, J=8 Hz), 7.17-7.21 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=8 Hz), 
7.53 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (1H, t, J= 8Hz), 
7.70 (1H, t, J= 7 Hz), 7.84 (1H, d, J=8 Hz).  【０２８６】
実施例３３  ３−｛４’−｛[４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル]−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２８７】
【化４１】
2011105099.tif 000043
【０２８８】
工程１：  ４’−［（４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（１．０７ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（３４０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（７９０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を３時間減圧乾燥し、アルゴン置換後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、及びアゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，１．４ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）に付し、４’−｛［４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（６８３ｍｇ，５５％）を黄色油状物として得た。【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.38 (2H, m), 1.52-1.63 (2H, m),
2.57 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=7 Hz), 3.37 (3H, s), 
3.69 (2H, t, J=5 Hz), 4.03 (2H, s), 4.53 (2H, t, J=5 Hz), 
7.28 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.51 (4H, m), 
7.62 (1H, t, J=8 Hz), 7.75 (1H, d, J= 8 Hz).【０２９０】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛［４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを無色油状物として得た。【０２９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.42 (2H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 
2.52 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=7 Hz), 3.19 (3H, s), 
3.63 (2H, t, J=5 Hz), 3.99 (2H, s), 4.45 (2H, t, J=5 Hz), 
7.14-7.30 (4H, m), 7.40-7.54 (2H, m), 7.62 (1H, t, J=8 Hz), 
7.85 (1H, d, J= 8 Hz).【０２９２】
実施例３４  ３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０２９３】
【化４２】
2011105099.tif 000044
【０２９４】
工程１：２−メトキシエタノールの代わりに４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキサノールを用いて、実施例３３の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−６−｛｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを淡黄色油状物（収率２８％）として得た。【０２９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.03 (6H, s), 0.82-0.93 (12H, m), 1.32-1.65 (10H, m), 
1.81-1.93 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.67-2.73 (2H, m), 
3.68-3.75 (1H, m), 3.99 (2H, s), 5.14-5.26 (1H, m), 
7.20-7.29 (2H, m), 7.36-7.49 (4H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 
7.68-7.74 (1H, m).【０２９６】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−６−｛｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−｛｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチリシリル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（収率４８％）として得た。【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.05 (6H, s), 0.82-0.98 (12H, m), 1.32-1.77 (10H, m), 
1.92-2.08 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.52-2.62 (2H, m), 
3.66-3.77 (1H, m), 4.00 (2H, s), 5.11-5.18 (1H, m), 
7.16-7.34 (4H, m), 7.41-7.57 (2H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 
7.76-7.84 (1H, m).【０２９８】
工程３：３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−｛｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチリシリル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ｝−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを用いて、実施例１５の工程３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（収率１００％）として得た。【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.31-1.69 (10H, m), 
1.78-2.04 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.58-2.64 (2H, m), 
3.52-3.73 (1H, m), 4.00 (2H, s), 5.09 (1H, brs), 
7.08-7.22 (2H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 
7.41-7.50 (2H, m), 7.54-7.74 (2H, m).【０３００】
実施例３５  ３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０３０１】
【化４３】
2011105099.tif 000045
【０３０２】
３−｛４’−｛［４−ブチル−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを用いて、実施例２２の工程１と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色油状物（収率７９％）として得た。【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 
1.58-1.71 (2H, m), 1.85-2.07 (4H, m), 2.26-2.41 (4H, m), 
2.56 (3H, s), 2.68-2.78 (2H, m), 3.99 (2H, s), 
5.38 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J= 8.3 Hz), 
7.25 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.38-7.51 (2H, m), 
7.60 (1H, dt, J=1.4, 7.6 Hz), 7.73 (1H, d, J= 7.6 Hz).【０３０４】
実施例３６  ３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェネトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０３０５】
【化４４】
2011105099.tif 000046
【０３０６】
工程１：２−メトキシエタノールの代わりに２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エタノールを用いて、実施例３３の工程１と同様に反応・処理し、実施例３３の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェネトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを褐色油状物として得た。【０３０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=8 Hz), 1.33-1.42 (2H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 
2.57 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=8 Hz), 2.98 (2H, t, J=7 Hz), 
3.41 (3H, s), 3.73 (2H, t, J=5 Hz), 3.78 (3H, s), 
3.97 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=5 Hz), 4.55 (2H, t, J=7 Hz), 
6.70-6.79 (2H, m), 6.82 (1H, d, J=8 Hz), 
7.18 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.46 (3H, m), 
7.49 (1H, d, J=7 Hz), 7.62 (1H, td, J=8, 1.5 Hz), 
7.75 (1H, d, J= 8 Hz).【０３０８】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェネトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛｛４−ブチル−６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェネトキシ］−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを無色油状物として得た。【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.80 (3H, t, J=7 Hz), 1.21-1.29 (2H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 
2.51 (2H, t, J=7 Hz), 2.55 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=6 Hz), 
3.20 (3H, s), 3.28 (2H, t, J=5 Hz), 3.64 (3H, s), 
3.81 (2H, t, J=5 Hz), 3.89 (2H, s), 4.54 (2H, t, J=6 Hz), 
6.66 (2H, d, J=8 Hz), 6.69-6.79 (3H, m), 
6.94 (2H, d, J=8 Hz), 7.21-7.33 (1H, m), 
7.47 (1H, t, J=8 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 
7.77 (1H, d, J= 8 Hz).【０３１０】
実施例３７  ３−｛４’−｛［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−６−ペンチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０３１１】
【化４５】
2011105099.tif 000047
【０３１２】
工程１：４’−［（４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルの代わりに４’−［（２−メチル−６−オキソ−４−ペンチル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例３３の工程１と同様に反応・処理し、実施例３３の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−６−ペンチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１−ビフェニル］−２−カルボニトリルを無色油状物として得た。【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.85 (3H, t, J=7 Hz), 1.22-1.38 (4H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 
2.57 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=8 Hz), 3.37 (3H, s), 
3.68 (2H, t, J=5 Hz), 4.03 (2H, s), 4.53 (2H, t, J=6 Hz), 
7.28 (2H, d, J=8 Hz), 7.37-7.54 (4H, m), 
7.62 (1H, td, J=8, 1.5 Hz), 7.74 (1H, d, J= 8 Hz).【０３１４】
工程２：２−｛｛６−ブチル−５−［（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ｝酢酸エチルの代わりに４’−｛［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−６−ペンチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１−ビフェニル］−２−カルボニトリルを用いて、実施例１の工程２、３と同様に反応・処理し、３−｛４’−｛［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−６−ペンチルピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを淡黄色アモルファスとして得た。【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.24-1.38 (4H, m), 1.56-1.65 (2H, m), 
2.46 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7 Hz), 3.20 (3H, s), 
3.62 (2H, t, J=5 Hz), 3.97 (2H, s), 4.44 (2H, t, J=5 Hz), 
7.18 (2H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8 Hz), 
7.41-7.52 (2H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1.5 Hz), 
7.82 (1H, d, J=8 Hz).【０３１６】
試験例１：ウサギ摘出血管におけるアンジオテンシンII拮抗作用
本発明の化合物のアンジオテンシンIIタイプ１受容体に対する拮抗作用は、ウサギ摘出血管標本を用いてアンジオテンシンIIによる血管収縮反応に対する用量−反応曲線により算出した。即ち、ウサギ（New Zealand White：雄性，２．４〜３．０ｋｇ）の胸部大動脈リング標本をKrebs-Henseleite液（組成：１１８ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．５５ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．１８ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１．１８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，２４．８８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，１１．１ｍＭ  Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ）で充填したマグヌス槽に懸垂し、各試験化合物の存在下（１ｎｍｏｌ／Ｌ〜１０μｍｏｌ／Ｌ）のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮反応を得た。測定中はマグヌス槽内を３７℃に保温し、十分な混合ガス（９５％  Ｏ２，５％  ＣＯ２）で連続的に通気した。アンジオテンシンII収縮反応は、各試験化合物の非存在下のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）による収縮に対する相対値（％）に換算し、得られた濃度−反応曲線より統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
この結果、実施例に記載した化合物は、１０μＭ以下の濃度でアンジオテンシンII阻害活性を有していることが確認された。好ましい結果を示した化合物の結果を表１に示す。表１からわかるように、本発明の化合物は強力なアンジオテンシンII拮抗作用を有することが確認された。なお、同一条件でのテルミサルタンのアンジオテンシンII阻害活性はＩＣ５０の値が０．０２５μＭであった。【０３１７】
【表１】
2011105099.tif 000048
【０３１８】
試験例２：ＰＰＡＲγ活性化作用
本発明化合物のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性は、アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ７細胞（ＤＳファーマバイオメディカル、大阪）を用いたトランスフェクションアッセイ法により測定した。ＣＯＳ７細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
発現ベクターとしては、酵母の転写因子であるＧａｌ４のＤＮＡ結合領域と、ヒトＰＰＡＲγ２のリガンド結合領域を融合したキメラ体、即ち、Ｇａｌ４転写因子の１から１４７番目のアミノ酸及びヒトＰＰＡＲγ２の１８２から５０５番目のアミノ酸を融合したものを用いた。また、レポーターベクターとして、プロモーター領域に５個のＧａｌ４認識配列が含まれているホタルルシフェラーゼを用いた。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはｊｅｔＰＥＩ(フナコシ、東京)を用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、試験化合物を添加したＤＭＥＭ培地(１％血清含有)に交換し，更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では試験化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（１％血清含有）中のＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように調整した。陽性化合物としてロシグリタゾン（ALEXIS Corporation,Switzerland）を用い、ロシグリタゾン(３−１０μｍｏｌ／Ｌ)のルシフェラーゼ活性を１００％、試験化合物非添加時のルシフェラーゼ活性を０％とした時の各試験化合物（１−３０μｍｏｌ／Ｌ）のルシフェラーゼ活性から百分率（％）を算出した。各試験化合物の５０％効果濃度(ＥＣ５０、50% effect concentration)は統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。【０３１９】
この結果、実施例に記載した化合物は、３０μＭ以下の濃度でＰＰＡＲγ活性化作用を有していることが確認された。これらのＥＣ５０の値を表２に示す。表２からわかるように、本発明の化合物は強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有することが確認された。なお、同一条件でのテルミサルタンのＰＰＡＲγ活性化作用はＥＣ５０の値が１〜５μＭであった。【０３２０】
【表２】
2011105099.tif 000049
【０３２１】
以上の結果より、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持ち、特にＰＰＡＲγに関して強い活性化作用を有することが確認された。従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤有効成分として好適に使用できることがわかった。
【国際調査報告】
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