(57)【要約】  本発明は、ヒトと動物のアトピー性皮膚炎の治療用キット及びアトピー性皮膚炎の治療方法等を提供する。本発明のアトピー性皮膚炎の治療用キットは、投与方法とモニタリングＴＧＦ−β１−Ｔｈ３生体反応（Ｔｈ３細胞）−Ｔｈ２生体反応（Ｔｈ２細胞とＴｈ９細胞の両方、あるいはどちらか一方のＴｈ細胞）−Ｔｈ１生体反応（Ｔｈ１細胞とＴｆｈ細胞あるいはＴｈ１サイトカイン）−サイトカイン−の順序に測定評価して各Ｔｈ薬剤の量と投与期間を選定して処方する薬剤キットである。
2011040651.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤と、抗Ｔｈ２薬とを含むアトピー性皮膚炎の治療用キットであって、哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤が投与され、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えて抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられることを特徴とする、前記キット。
【請求項２】
さらにＴｈ１調整薬を含むキットであって、抗Ｔｈ２薬の投与後、抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ１調整薬が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１記載のキット。
【請求項３】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項１又は２記載のキット。
【請求項４】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項３記載のキット。
【請求項５】
抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の正常化が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与され、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項２記載のキット。
【請求項６】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬が投与され、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項５記載のキット。
【請求項７】
抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤と、Ｔｈ１調整薬とを含むアトピー性皮膚炎の治療用キットであって、哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤が投与され、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えてＴｈ１調整薬が投与されるように用いられることを特徴とする、前記キット。
【請求項８】
さらに抗Ｔｈ２薬を含むキットであって、Ｔｈ１調整薬の投与後、該Ｔｈ１調整薬に代えて抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１記載のキット。
【請求項９】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項７又は８記載のキット。
【請求項１０】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項９記載のキット。
【請求項１１】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与され、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項８記載のキット。
【請求項１２】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与され、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項１１記載のキット。
【請求項１３】
Ｔｈ３増強剤を含み、かつ、アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１４】
抗Ｔｈ３薬が、霊芝若しくはその抽出物を有効成分として含む薬剤及び／又はリンツィーである、あるいは、Ｔｈ３増強剤が、亜鉛含有物、抗癌剤、癌遺伝子及びＴＧＦ−β１増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１５】
抗Ｔｈ３薬の投与量が、１日につき１〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重となるように用いられる、又は、Ｔｈ３増強剤の投与量が、１日につき０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重となるように用いられる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１６】
抗Ｔｈ２薬が、ＩＰＤ及び／又は霊芝若しくはその抽出物を有効成分として含む薬剤である、請求項１〜６及び８〜１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１７】
抗Ｔｈ２薬の投与量が、１日につき０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重となるように用いられる、請求項１〜６及び８〜１６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１８】
Ｔｈ１調整薬が、インターフェロン−γ、インターフェロン−α、南瓜種子又はその抽出物、南蛮毛又はその抽出物、及び桂皮又はその抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む薬剤である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１９】
Ｔｈ１調整薬の投与量が、１日につき１〜３０ＭＵとなるように用いられる、請求項２〜１８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２０】
前記投与が、経口投与、皮下投与、静注投与、口腔投与、口腔内投与、舌下投与、歯肉塗布、粘膜投与又は噴霧投与である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２１】
哺乳動物が、ヒト又は非ヒト哺乳動物である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２２】
非ヒト哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット又はハムスターである、請求項２１記載のキット。
【請求項２３】
アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤を投与し、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えて抗Ｔｈ２薬を投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の治療方法。
【請求項２４】
さらに、抗Ｔｈ２薬の後、抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ１調整薬を投与することを特徴とする、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項２３又は２４記載の方法。
【請求項２６】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与し、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬を投与する、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与し、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬を投与する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
抗Ｔｈ３薬及びＴｈ３増強剤の投与は、Ｔｈ３生体反応をモニタリングしながら行う、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
さらに、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
抗Ｔｈ２薬の投与は、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
さらに、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
抗Ｔｈ１調整薬の投与は、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤を投与し、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えてＴｈ１調整薬を投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の治療方法。
【請求項３５】
さらに、Ｔｈ１調整薬の後、該Ｔｈ１調整薬に代えて抗Ｔｈ２薬を投与することを特徴とする、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与する、請求項３４又は３５記載の方法。
【請求項３７】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与する、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与し、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与し、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
抗Ｔｈ３薬及びＴｈ３増強剤の投与は、Ｔｈ３生体反応をモニタリングしながら行う、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
さらに、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
抗Ｔｈ１調整薬の投与は、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
さらに、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
抗Ｔｈ２薬の投与は、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｔｈ３増強剤を投与し、かつ、アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎である、請求項２３〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
抗Ｔｈ３薬の投与量が、１日につき１〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重である、又は、Ｔｈ３増強剤の投与量が、１日につき０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項２３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
抗Ｔｈ３薬が、霊芝若しくはその抽出物を有効成分として含む薬剤及び／又はリンツィーである、あるいは、Ｔｈ３増強剤が、亜鉛含有物、抗癌剤、癌遺伝子及びＴＧＦ−β１増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項２３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
抗Ｔｈ２薬の投与量が、１日につき０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項２３〜３３及び３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
抗Ｔｈ２薬が、ＩＰＤ及び／又は霊芝若しくはその抽出物を有効成分として含む薬剤であるである、請求項２３〜３３及び３５〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｔｈ１調整薬の投与量が、１日につき１〜３０ＭＵである、請求項２４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｔｈ１調整薬が、インターフェロン−γ、インターフェロン−α、南瓜種子又はその抽出物、南蛮毛又はその抽出物、及び桂皮又はその抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む薬剤である、請求項２４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与が、経口投与、皮下投与、静注投与、口腔投与、口腔内投与、舌下投与、歯肉塗布、粘膜投与又は噴霧投与である、請求項２３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
非ヒト哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、モルモット又はハムスターである、請求項２３〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
抗ＴＧＦ−β抗体を含むことを特徴とする、アトピー性皮膚炎の検出用キット。
【請求項５５】
アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎である、請求項５４記載のキット。
【請求項５６】
被験哺乳動物の血漿中のＴＧＦ−βを検出し、その検出結果を指標としてアトピー性皮膚炎の病態を評価する方法。
【請求項５７】
アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎である、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
哺乳動物が、ヒト又は非ヒト哺乳動物である、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
非ヒト哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット又はハムスターである、請求項５７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー性疾患の一種であるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療薬（治療用キット）に関する。詳しくは、哺乳動物のアトピー性皮膚炎の治療薬に関する。また本発明は、アトピー性皮膚炎の治療方法、アトピー性皮膚炎の検出用キット（簡易診断キット）、アトピー性皮膚炎の病態を評価する方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、憎悪や寛解を繰り返す、痒みのある湿疹を主な症状とする皮膚疾患であり、ＩｇＥが関与した即時型アレルギーであるＩ型アレルギーと遅延型アレルギーであるＩＶ型アレルギーとが複合的に関与することにより発症し、その主体はＴｈ２優位と考えられている。また、発明者は発症時におけるＴｈ９細胞とＴｆｈ細胞（小胞性Ｔｈ細胞／Ｔｈ２生体反応）を推定している。
アトピー性皮膚炎の治療においては、痒みの抑制や炎症の防止を目的として、副腎皮質ホルモンを主とするステロイド剤が広く使用されている。また、ステロイド剤以外では、抗アレルギー剤や抗ヒスタミン剤等の薬剤が、ヒスタミンの遊離抑制あるいはＨ１受容体の拮抗阻害のために使用されている（“Ｒｕｌｌａｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｗｏ  ｃａｓｅｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．”，Ｊ．Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，Ｓｅｐ；８（９）：８７３−８７６．”等参照）。
一方、アトピー性皮膚炎は、食事との関連性があるともいわれている。そのため、食事療法によりアトピー性皮膚炎を緩解させることが試みられている。例えば、食事から植物アレルゲンを低減させる方法は、アレルゲンを含む食材を食品から除く方法、あるいは他品種の食事を規則的に順次回転させていく方法が提案されている。また、インターフェロン（ＩＦＮ）などのＴｈサイトカインや、衛生仮説などを利用した治療法なども挙げられる（“Ｈａｎｚｌｉｋｏｖａ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，“ＴＨ１−ＴＨ２  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｔｏｐｙ  ｒｉｓｋ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｆａｉｌｕｒｅ．”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，Ｍａｒ；６１（３）：２１３−２２０．”及び“Ｂｒａｎｄ  Ｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｍｍｕｎｅ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａ  ＴＨ２  ｔｏ  ａ  ＴＨ１  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｔｙｐｅ  Ｉ．”，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９，Ｎｏｖ；１０４（５）：１０５２−１０５９．”等参照）。
【発明の概要】
【０００３】
しかしながら、ステロイド剤の使用には浮腫、高血圧、皮膚亀裂等の副作用を伴うという不都合があり、結果的には酸化コレステロール皮膚炎を誘導し、皮膚の不治を招く。一時的に症状を緩和させることができても投与を止めると症状の再発や悪化が起こり、当該疾患を根本的に治癒させることは困難であった。また、暖解を繰り返し、掻き壊しなどの刺激により臨床的に再発する免疫介在性皮膚疾患である。
このような状況下において、従来の療法ではなく、全く異なるアトピー性皮膚炎の治療薬（治療用キット）の開発が望まれていた。
本発明は、上記状況を考慮してなされたもので、以下に示すアトピー性皮膚炎の治療用キット、アトピー性皮膚炎の治療方法、アトピー性皮膚炎の検出用キット、アトピー性皮膚炎の病態を評価する方法等を提供するものである。
（１）抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤と、抗Ｔｈ２薬とを含むアトピー性皮膚炎の治療用キットであって、哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤が投与され、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えて抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられることを特徴とする、前記キット。
本発明のＡＤ治療用キットとしては、例えば、さらにＴｈ１調整薬を含むキットであって、抗Ｔｈ２薬の投与後、抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ１調整薬が投与されるように用いられるものが挙げられる。
本発明のＡＤ治療用キットとしては、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進（抗Ｔｈ３薬を用いた場合はＴｈ３生体反応低下、Ｔｈ３増強剤を用いた場合はＴｈ３生体反応亢進（以下同様））が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられるもの、詳しくは、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられるものが挙げられる。
本発明のＡＤ治療用キットとしては、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の正常化が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与され、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬が投与されるように用いられるもの、詳しくは、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与され、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬が投与されるように用いられるものが挙げられる。
（２）抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤と、Ｔｈ１調整薬とを含むアトピー性皮膚炎の治療用キットであって、哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤が投与され、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えてＴｈ１調整薬が投与されるように用いられることを特徴とする、前記キット。
本発明のＡＤ治療用キットとしては、例えば、さらに抗Ｔｈ２薬を含むキットであって、Ｔｈ１調整薬の投与後、該Ｔｈ１調整薬に代えて抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられるものが挙げられる。
本発明のＡＤ治療用キットとしては、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進が認められた後にＴｈ１調整薬が投与されるように用いられるもの、詳しくは、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進及びＴｈ１生体反応の低下又は亢進が認められた後にＴｈ１調整薬が投与されるように用いられるものが挙げられる。
本発明のＡＤ治療用キットとしては、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進が認められた後にＴｈ１調整薬が投与され、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられるもの、詳しくは、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進及びＴｈ１生体反応の低下又は亢進が認められた後にＴｈ１調整薬が投与され、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられるものが挙げられる。
上記（１）及び（２）のＡＤ治療用キットとしては、例えば、抗Ｔｈ３薬及びＴｈ３増強剤のうちＴｈ３増強剤を含み、かつ、アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎であるもの（すなわち、最重症アトピー性皮膚炎の治療用キット）が挙げられる。
上記（１）及び（２）のＡＤ治療用キットにおいて、抗Ｔｈ３薬としては、例えば、霊芝又はその抽出物を有効成分として含む薬剤（単剤も含む）、リンツィー及び抗癌剤が挙げられる。抗Ｔｈ３薬の投与量は、例えば、１日につき１〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重となるように用いられる。また、Ｔｈ３増強剤としては、例えば、亜鉛含有物、抗癌剤、癌遺伝子及びＴＧＦ−β１増強剤が挙げられる。Ｔｈ３増強剤の投与量は、例えば、１日につき０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重となるように用いられる。
上記（１）及び（２）のＡＤの治療用キットにおいて、抗Ｔｈ２薬としては、例えば、ＩＰＤ、霊芝又はその抽出物を有効成分として含む薬剤（単剤も含む）が挙げられる。抗Ｔｈ２薬の投与量と投与期間は、例えば、１日につき０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重で１５０日以内となるように用いられる。
上記（１）及び（２）のＡＤ治療用キットにおいて、Ｔｈ１調整薬としては、例えば、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、南瓜種子又はその抽出物、南蛮毛又はその抽出物、及び桂皮又はその抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む薬剤（単剤も含む）が挙げられる。Ｔｈ１調整薬の投与量は、例えば、１日につき１〜３０ＭＵ（Ｍ  ｕｎｉｔ／ｂｏｄｙ）あるいは皮下投与（注射）以外は百分の１となるように用いられる。
上記（１）及び（２）のＡＤ治療用キットにおいて、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬の投与形態は、例えば、経口投与、皮下投与、静注投与、口腔投与、口腔内投与、舌下投与、歯肉塗布、粘膜投与、噴霧投与が挙げられる。
上記（１）及び（２）のＡＤ治療用キットにおいて、哺乳動物は、例えば、ヒト及び非ヒト哺乳動物が挙げられ、非ヒト哺乳動物としては、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、モルモット又はハムスターが挙げられる。
（３）アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤を投与し、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えて抗Ｔｈ２薬を投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の治療方法。
本発明の治療方法としては、例えば、さらに、抗Ｔｈ２薬の後、抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ１調整薬を投与する方法が挙げられる。
本発明の治療方法としては、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与する方法、詳しくは、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与する方法が挙げられる。
本発明の治療方法としては、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与し、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬を投与する方法、詳しくは、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与し、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬を投与する方法が挙げられる。
本発明の治療方法としては、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与を、Ｔｈ３生体反応をモニタリングしながら行う方法や、さらに、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う方法が挙げられる。また、抗Ｔｈ２薬の投与を、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う方法や、さらに、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う方法が挙げられる。また、抗Ｔｈ１調整薬の投与を、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う方法が挙げられる。
（４）アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤を投与し、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えてＴｈ１調整薬を投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の治療方法。
本発明の治療方法としては、例えば、さらに、Ｔｈ１調整薬の後、該Ｔｈ１調整薬に代えて抗Ｔｈ２薬を投与する方法が挙げられる。
本発明の治療方法としては、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進が認められた後にＴｈ１調整薬を投与する方法、詳しくは、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進及びＴｈ１生体反応の低下又は亢進が認められた後にＴｈ１調整薬を投与する方法が挙げられる。
本発明の治療方法としては、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進が認められた後にＴｈ１調整薬を投与し、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与する方法、詳しくは、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進及びＴｈ１生体反応の低下又は亢進が認められた後にＴｈ１調整薬を投与し、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与する方法が挙げられる。
本発明の治療方法としては、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与を、Ｔｈ３生体反応をモニタリングしながら行う方法や、さらに、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う方法が挙げられる。また、抗Ｔｈ１調整薬の投与を、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う方法や、さらに、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う方法が挙げられる。また、抗Ｔｈ２薬の投与を、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う方法が挙げられる。
上記（３）及び（４）のＡＤ治療方法としては、例えば、抗Ｔｈ３薬及びＴｈ３増強剤のうちＴｈ３増強剤を投与し、かつ、アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎であるもの（すなわち、最重症アトピー性皮膚炎の治療方法）が挙げられる。
上記（３）及び（４）のＡＤ治療方法において、抗Ｔｈ３薬としては、例えば、霊芝若しくはその抽出物を有効成分として含む薬剤（単剤も含む）、リンツィー、抗癌剤が挙げられる。抗Ｔｈ３薬の投与量は、例えば、１日につき１〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重となるように用いられる。また、Ｔｈ３増強剤としては、例えば、亜鉛含有物、抗癌剤、癌遺伝子及びＴＧＦ−β１増強剤が挙げられる。Ｔｈ３増強剤の投与量は、例えば、１日につき０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重となるように用いられる。
上記（３）及び（４）のＡＤ治療方法において、抗Ｔｈ２薬としては、例えば、ＩＰＤ、霊芝又はその抽出物を有効成分として含む薬剤（単剤も含む）が挙げられる。抗Ｔｈ２薬の投与量は、例えば、１日につき０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重となるように用いられる。
上記（３）及び（４）のＡＤ治療方法において、Ｔｈ１調整薬としては、例えば、インターフェロン−γ、インターフェロン−α、南瓜種子又はその抽出物、南蛮毛又はその抽出物、及び桂皮又はその抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む薬剤（単剤も含む）が挙げられる。Ｔｈ１調整薬（Ｔｈ１サイトカイン／インターフェロン）の投与量は、例えば、１日につき１〜３０ＭＵ（Ｍ  ｕｎｉｔ／ｂｏｄｙ）となるように用いられる。百分の１となるように用いられる。
上記（３）及び（４）のＡＤ治療方法において、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬の投与形態は、例えば、経口投与、皮下投与、静注投与、口腔投与、口腔内投与、舌下投与、歯肉塗布、粘膜投与、噴霧投与が挙げられる。例えば、１日につき１〜３０ＭＵ（Ｍ  ｕｎｉｔ／ｂｏｄｙ）となるように用いられる。
上記（３）及び（４）のＡＤ治療方法において、非ヒト哺乳動物は、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、モルモット又はハムスターが挙げられる。
（５）抗ＴＧＦ−β１抗体を含むことを特徴とする、アトピー性皮膚炎の検出用キット（簡易診断キット、薬剤（ＴＧＦ−β１抑制薬剤、抗Ｔｈ３薬等）使用意思決定用キット）。
上記（５）のキットとしては、例えば、アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎であるもの（すなわち、最重症アトピー性皮膚炎の検出用キット）が挙げられる。
（６）被験哺乳動物の血漿中のＴＧＦ−β１を検出し、その検出結果を指標としてアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の病態を評価する方法（薬剤（ＴＧＦ−β１抑制薬剤、抗Ｔｈ３薬等）使用意思の決定方法）。
本発明のＡＤの病態の評価方法において、被験哺乳動物は、例えば、ヒト及び非ヒト哺乳動物が挙げられ、被験非ヒト哺乳動物としては、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、モルモット又はハムスターが挙げられる。
なお、本発明においてＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−βが好適な態様である。
上記（６）の方法としては、例えば、アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎であるもの（すなわち、最重症アトピー性皮膚炎の病態を評価する方法）が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、実施例１の投与順序に準じたアトピー性皮膚炎の治療（ステップ法）における、投薬量とその期間における投薬治療効果の経緯を示す図である。Ｔｈ１％（＝Ｔｈ１生体反応）、Ｔｈ２％（＝Ｔｈ２生体反応）及びＴｈ３％（＝Ｔｈ３生体反応）は、それぞれ、Ｔｈ１、Ｔｈ２及びＴｈ３の表在型（表現型）生体反応を示しており、Ｔｈ１サイトカイン、Ｔｈ２サイトカイン及びＴｈ３サイトカインをそれぞれＩＦＮ−γ＋、ＩＬ−４＋及びＴＧＦ−β１＋とし、各細胞数（すなわち「Ｔｈ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ（＋）ＣＤ４（＋）ｃｅｌｌ」及び「Ｔｈ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ（−）ＣＤ４（＋）ｃｅｌｌ」の細胞数）を測定した結果に基づいて下記式により算出される。
2011040651.tif 000003
なお、Ｔｈ％はＴｈ細胞のみの測定値で、薬効投与によって得られた状態、あるいは病態を有しながら改善したり、悪化した各Ｔｈ％の変化量をＴｈ生体反応として測定した（定義）。
図２は、実施例１のアトピー性皮膚炎の治療における、投薬治療効果の経緯を示す図である。図１にも示したＴｈ１％、Ｔｈ２％及びＴｈ３％の推移とともに、Ｔｈ１調整薬（Ｔｈ１剤）、抗Ｔｈ２薬（抗Ｔｈ２剤）及び抗Ｔｈ３薬（抗Ｔｈ３剤）の投与順（Ａｎｔｉ−Ｔｈ３，ａｎｔｉ−Ｔｈ２，ａｄｊａｓｕｍｅｎｔＴｈ１（ＩＦＮ）−Ｔｈｅｒａｐｙの投薬順序。但し、最重症アトピーと免疫不全を呈するヒトと動物のアトピーでは、抗Ｔｈ３薬の代わりにＴｈ３増強剤の投与となり、この判断はＴＧＦ簡易測定キットとＴｈ３生体反応から判断する。ヒトの最重症アトピーの結果を参照。）、投与時期及び投与期間についても示している。
図３は、実施例１の重症アトピー性皮膚炎の治療における、患者の上腕部の皮膚の外貌の経時変化（治療前及び治療後）を示す図である。アトピー特有の暗赤色のアトピー浸潤所見と治癒時の正常化（白化した肌色）上腕部。
図４は、実施例１の重症アトピー性皮膚炎の治療における、患者の症状スコア（ＳＣＯＲＡＤ）の経時変化を示す図である。
図５Ａは、実施例２のアトピー性皮膚炎の治療（Ａｎｔｉ−Ｔｈ３，ａｎｔｉ−Ｔｈ２，ａｄｊａｓｕｍｅｎｔＴｈ１（ＩＦＮ）−Ｔｈｅｒａｐｙの投薬順序に準拠したステップ法）における、投薬治療効果の経緯を示す図である。ｓＴｈ１（すなわちｓＴｈ１％（以下同様））、ｓＴｈ２（ｓＴｈ２％）及びｓＴｈ３（ｓＴｈ３％）は、それぞれ、Ｔｈ１、Ｔｈ２及びＴｈ３の表在型（表現型）生体反応を示しており、Ｔｈ１サイトカイン、Ｔｈ２サイトカイン及びＴｈ３サイトカインをそれぞれＩＦＮ−γ＋、ＩＬ−４＋及びＴＧＦ−β１＋とし、各細胞数（すなわち「Ｔｈ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ（＋）ＣＤ４（＋）ｃｅｌｌ」及び「Ｔｈ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ（−）ＣＤ４（＋）ｃｅｌｌ」の細胞数）を測定した結果に基づいて、上記図１の説明において示した式により算出される。なお、ｉＴｈ１（ｉＴｈ１％）、ｉＴｈ２（ｉＴｈ２％）及びｉＴｈ３（ｉＴｈ３％）は、それぞれ、Ｔｈ１、Ｔｈ２及びＴｈ３の内在型の生体反応を示している。
図５Ｂは、実施例２のアトピー性皮膚炎の治療における、患者の腕の皮膚の外貌の経時変化（治療前及び治療後）を示す図である。
図６は、実施例３のアトピー性皮膚炎の治療における、患者の背中の皮膚の外貌の経時変化（治療前及び治療後）を示す図である。
図７は、実施例４のイヌのアトピー性皮膚炎の治療において用いた投薬方法（Ａｎｔｉ−Ｔｈ３，ａｎｔｉ−Ｔｈ２，ａｄｊａｓｕｍｅｎｔＴｈ１（ＩＦＮ）−Ｔｈｅｒａｐｙステップ法）の詳細を示す図である。Ｔｈ生体反応は正常より逸脱し、Ｔｈ２あるいはＴｈ９優位の状況であった。
図８は、実施例４のイヌのアトピー性皮膚炎の治療における、イヌの患部の外貌の経時変化（治療前及び治療後）を示す図である。
図９は、実施例４のイヌのアトピー性皮膚炎の治療における、イヌの患部の外貌の経時変化（治療前及び治療後）を示す図である。皮膚改善度のスコア（得点が高いほど重症である）も併記している。
図１０は、実施例５に示した最重症アトピー性皮膚炎の検出用キットの概略を示す図である。
図１１は、成人型最重症型アトピー性皮膚炎の検出用キットを用いて、アトピー性皮膚炎の患者及び健常者（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の血漿中のＴＧＦ−β１の濃度（ｎｇ／ｍｌ）を測定した結果を示す図である。アトピー性皮膚炎患者と健常者とでＴＧＦ−β１濃度は統計学的有意性があり（危険率５％水準）、アトピー病態の識別に有効であることが明らかにされた。
図１２は、（Ａ）及び（Ｂ）とも、本発明のアトピー性皮膚炎の検出用キットの一実施例を示す図である。
（Ａ）では、陽性と陰性の検出結果を示す例を表している（上側の図は陰性（線が１本）、下側の図は陽性（線が２本））。例えば、陽性の場合は、「薬剤を投与して下さい。」、「薬剤を増やして下さい。」又は「薬剤を切り返して下さい。」などの意思決定ができ、陰性の場合は、「薬剤を投与する理由はありません。」又は「薬剤の離脱が可能です。」などの意思決定ができる。被験サンプルは、右側の丸い穴状のところに入れる。
（Ｂ）は、（Ａ）とは異なる形態の検出用キットであり、抗ＴＧＦ−β１抗体を担持したビーズと発色剤が、チューブ上の容器の中に含まれている。サンプルをチューブ内に入れ、発色すれば陽性となる。
図１３は、成人型最重症アトピー性皮膚炎に対する臨床的効果を示すデータを表した図である。
図１４は、実施例６における成人型最重症アトピー患者から採取した血漿を、本発明の検出用キットを用いて事前評価した結果を示す図である。結果は陽性であり、その後の治療を開始する意思決定の判断基準となる。
図１５は、成人型最重症アトピー性皮膚炎に対する各Ｔｈ生体反応への効果を示す図である。但し、最重症アトピー性皮膚炎なので、初診時のＴｈ３生体反応が低いことが認められる。
図１６は、成人型最重症アトピー患者の皮膚の異常（アトピー浸潤）を、加療前（左図；初診時）と、最終検査後（右図；初診から７４日目の外観所見）について、それぞれ示した図である。
図１７は、最重症アトピー性皮膚炎と重症アトピー性皮膚炎の患者における本発明の治療方法によるＴｈ生体反応の具体的な変化を例示した図である。
図１８は、最重症アトピー性皮膚炎と重症アトピー性皮膚炎の患者における本発明の治療方法によるＴｈ生体反応の具体的な変化を例示した図である。
図１９は、成人型最重症アトピー患者の治療経過（治療開始時からの皮膚所見）を示す図である（左から、治療前、治療中、治療後９ヶ月目）。
図２０は、成人型最重症アトピー患者の治療経過（治療開始時からの皮膚所見）を示す図である（左図は治療開始時、右図（上下）は治療後３ヶ月目）。
図２１は、アトピー性皮膚炎の重症度による薬剤選択の相違を示した図である。最重症アトピー性皮膚炎では、重症度の免疫学的責任病態が異なることを、本発明者は明らかにした。哺乳類の最重症アトピーの責任病態の治療は、重症アトピー性皮膚炎までの治療と異なり、脆弱性（低Ｔｈ１ならびに低Ｔｈ３生体反応）を上昇させる薬剤、主にＴｈ３生体反応増強剤（Ｔｈ３増強剤）の投与が必要性であることが明らかとなった。つまり、重症アトピーまでか、最重症アトピーかにより、抗Ｔｈ３薬（抗Ｔｈ３剤）かＴｈ３増強剤かの全く逆の薬理作用を有する薬剤を第一選択薬剤として選定する必要性が明らかにされた。図２１は、このような新規な知見を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施し得る。
なお、本明細書は、本願優先権主張の基礎となる特願２００９−２３００１９号明細書（２００９年１０月１日出願）及びＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５２３９４号（２０１０年２月１０日出願）の全体を包含する。また、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。
１．本発明の概要
本発明は、従来の何れの治療とも全く異なる、アトピー性皮膚炎の治療薬（治療用キット）及びその治療方法と、アトピー性皮膚炎の検出用キット（簡易診断キット）等を提供するものである。
従来、獲得免疫に関与するヘルパーＴ（Ｔｈ）リンパ球は、生産するサイトカインの違いにより、Ｔｈ１及びＴｈ２をはじめとするいくつかのサブセットに分類されることが知られている。インターフェロン（ＩＦＮ）−γ、インターロイキン（ＩＬ）−２等を生産するものはＴｈ１細胞といわれ（単にＴｈ１ともいう）、主としてＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１３を生産するものはＴｈ２細胞といわれている（単にＴｈ２ともいう）。また、潜在型トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−βを高濃度に生産するものはＴｈ３細胞（がん研究者はＴｒ細胞と唱えている）といわれている（単にＴｈ３ともいう）。そして、感染症、癌、自己免疫性疾患及びアレルギー性疾患等の様々な疾患において、Ｔｈ９あるいはＴｈ１７細胞も含め複数のＴｈ反応の強弱やバランスの破綻と疾患との関連性が明らかにされている。
本発明者は、多くのアトピー性皮膚炎患者及び健常者並びにそれらの血漿検体を分析することにより、アトピー性皮膚炎が、Ｔｈ１、Ｔｈ２及びＴｈ３といった特定のヘルパーＴ（Ｔｈ）リンパ球の生体反応が正常でない場合に発症することを発見し、これらＴｈ１、Ｔｈ２及びＴｈ３の生体反応（表在型（表現型）の各Ｔｈ生体反応や、内在型の各Ｔｈ生体反応）を正常値にすることにより、アトピー性皮膚炎を治療及び完治する投薬順序とその投与量と期間を見出した。具体的には、本発明者は、アトピー性皮膚炎を発症している患者においては、ＴＧＦ−β１とＴｈ３あるいはそのひとつのＴｈ２生体反応（Ｔｈ９細胞を含む）優位性及びＴｈ２細胞が亢進しているとともに、Ｔｈ１生体反応が正常範囲を外れている（正常範囲を下回っていることが多い）という特徴が認められることを発見した。また、本発明者は最重症アトピー性皮膚炎あるいはまた著しい免疫抑制（アネルギー）においてＴｈ３生体反応が抑制されていることを見出した。アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療方法としては、例えば、必要によりＴｈ３サイトカイン抑制剤（抗ＴＧＦ−β１薬など）を投与した後、まず、抗Ｔｈ３薬を投与する（最重症アトピーと免疫不全の無い患者の場合には全く逆の薬理作用を有するＴｈ３増強剤を投与する）ことにより、Ｔｈ３生体反応を正常範囲内に戻し、次いで、抗Ｔｈ３薬等に代えて抗Ｔｈ２薬（場合によりＴｈ２増強剤）を投与して、Ｔｈ２生体反応を正常範囲内に戻し、その後、抗Ｔｈ２薬等に代えてＴｈ１調整薬を投与して、Ｔｈ１生体反応を正常範囲内にする、という特定の投与手順（用法）を備えた方法を用いれば、アトピー性皮膚炎を効果的に治療し完治させ、しかも再発もほぼ完全に防ぐことができることを見出した。あるいは、上記において抗Ｔｈ２薬（場合によりＴｈ２増強剤）とＴｈ１調整薬との投与順を入れ替えた投与手順（用法）を備えた方法も、アトピー性皮膚炎の治療等に有効であることを見出した（投与手順の選択は、投薬後の経過において各Ｔｈ生体反応をモニタリングすることにより適宜選択できる。）。このような特定の投与手順（用法）によるアトピー性皮膚炎の治療は、従来の治療とは比較にならないほど治療効果が格段に高いものであり、長期間又は重度のアトピー性皮膚炎患者及び哺乳動物に対しても高い割合で完治（薬剤脱離達成後３年目になる患者も実在）を実現することができる、極めて画期的な治療方法である。
このように、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療に関して、従来とは全く異なる着想に基づく効果的且つ画期的な治療方法及び治療薬（治療用キット）を提供するものである。
２．アトピー性皮膚炎の治療用キット
本発明のアトピー性皮膚炎の治療用キットは、前述したように、抗Ｔｈ３薬（最重症アトピー性皮膚炎や、著しい免疫抑制（アネルギー）でＴｈ３生体反応が抑制されているアトピー性皮膚炎に対しては、抗Ｔｈ３薬に代えてＴｈ３増強剤（以下同様））及び抗Ｔｈ２薬を含み、場合によりさらにＴｈ１調整薬を含む、アトピー性皮膚炎の治療用キットであって、哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤が投与され、その後抗Ｔｈ３薬等に代えて抗Ｔｈ２薬が投与され、場合により、その後抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ１調整薬が投与されるように用いられることを特徴とする、前記治療用キットである。
また、本発明のアトピー性皮膚炎の治療用キットの別の態様としては、前述したように、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤及びＴｈ１調整薬を含み、場合によりさらに抗Ｔｈ２薬を含む、アトピー性皮膚炎の治療用キットであって、哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤が投与され、その後抗Ｔｈ３薬等に代えてＴｈ１調整薬が投与され、場合により、その後Ｔｈ１調整薬に代えて抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられることを特徴とする、前記治療用キットである。
なお、上記治療用キットは、必要により、Ｔｈ３サイトカイン抑制剤（抗ＴＧＦ−β１薬など）を含むものであってもよく、Ｔｈ３サイトカイン抑制剤は、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与の前に投与されるように用いられることが好ましい。
本発明の治療用キットに含まれる抗Ｔｈ３薬とは、Ｔｈ３反応（Ｔｈ３生体反応）の抑制活性を有する薬剤を意味する。他方、Ｔｈ３増強剤とは、Ｔｈ３反応（Ｔｈ３生体反応）の亢進活性を有する薬剤を意味し、抗Ｔｈ３薬とは逆の薬理作用を有するものである。ここで、Ｔｈ３生体反応とは、アトピー性皮膚炎を発症している個体や正常な個体に抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤を投与した場合のデータプロファイリングによる検査値の臨床的意義を含んだ概念である。すなわち、抗Ｔｈ３薬及びＴｈ３増強剤は、表現型（臨床症状）が消失するまで（表在型（表現型）のＴｈ３％が正常範囲（正常値）に達するまで）投与する。この場合の投与期間は、表在型（表現型）のＴｈ３％により規定され、投与量は、内在型のＴｈ３％により規定される。また、抗Ｔｈ３薬とは、治療阻害因子であるＴｈ３生体反応とＴｈ９細胞に起因するアレルギー反応を抑制する薬剤と定義することもできる。他方、Ｔｈ３増強剤とは、治療阻害因子であるＴｈ３生体反応とＴｈ９細胞に起因するアレルギー反応を亢進させる薬剤と定義することもできる。
なお、上述の通り、本発明の治療用キットにおいては、Ｔｈ３％を正常範囲内にするための抗Ｔｈ３薬に代えて、場合により、Ｔｈ３生体反応増強剤（Ｔｈ３増強剤）を用いることもできる。例えば、ヒトの重度のアトピー（特にヒト最重症アトピー）及び免疫不全（免疫寛容）等の場合や、非ヒト動物における免疫抑制のある脆弱性皮膚炎等の場合は、一般的なアトピー（重症以下のアトピー）とは異なりＴｈ３生体反応が低値であることがあるため、Ｔｈ３％を正常範囲内にするために第一選択薬剤としてＴｈ３生体反応増強剤（Ｔｈ３増強剤）を用いることが好ましい。ここで、ヒト最重症アトピーとは、例えば、アトピーの重症度分類のうち、体表面積の３０％以上、特に好ましくは３６％以上において皮膚紅斑を有する状態と定義することができ、臨床的には、脱ステロイド後の湿潤性苔癬化のみられた患者のほとんどが、この重症度分類に該当すると考えられる。さらに、ヒト最重症アトピーとは、血中亜鉛（Ｚｎ）濃度が８０ｍｇ／ｄｌ未満の状態、特に６０ｍｇ／ｄｌ以下の状態と定義することができる。本発明においては、特に好ましくは、ヒト最重症アトピーとは、アトピーの重症度分類のうち、体表面積の３０％以上（特に３６％以上）において皮膚紅斑を有し、かつ、血中亜鉛（Ｚｎ）濃度が８０ｍｇ／ｄｌ未満（特に６０ｍｇ／ｄｌ以下）の状態と定義することができる。また、上記の脆弱性皮膚炎とは、血漿中のＴＧＦ−β１が低値でケラチノイド増殖因子（ＫＧＦ）の産生がない病理学的に染色性の低下傾向にあるアポトーシスを伴う皮膚の異常と定義される。
本発明において使用できる抗Ｔｈ３薬としては、例えば、霊芝又はその抽出物を有効成分として含む薬剤（単剤も含む）（漢方薬霊芝（日産化学）等）、リンツィー、ＩＦＮ−α、ＩＬ−４、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＦＫ５０６、抗癌剤等が好ましく挙げられ、中でも、漢方薬霊芝（日産化学）が好ましい。また、上記Ｔｈ３生体反応増強剤（Ｔｈ３増強剤）としては、例えば、亜鉛含有物（Ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒＴＭ  サプリメント、牡蠣の貝殻の粉末など）が好ましい。また、抗癌剤、癌遺伝子（リンパ腫の癌遺伝子など）、ＴＧＦ−β１増強剤等も好ましく挙げられる。
本発明の治療用キットに含まれる抗Ｔｈ２薬とは、Ｔｈ２反応（Ｔｈ２生体反応）の抑制活性を有する薬剤を意味する。ここで、Ｔｈ２生体反応とは、アトピー性皮膚炎の知慮以上の根本原因の程度差を意味し、薬剤の使用意思決定は、前述した抗Ｔｈ３薬と同様な使用方法に準じて投与する。また、抗Ｔｈ２薬とは、アトピーの本態であるＴｈ２細胞とＴｈ９細胞を抑制する薬剤と定義することもできる。
なお、上述の通り、本発明の治療用キットにおいては、Ｔｈ２％を正常範囲内にするために抗Ｔｈ２薬を用いるが、限定はされず、場合により、抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ２生体反応増強剤（Ｔｈ２増強剤）を用いることもできる。抗Ｔｈ２薬を投与しようとした際に、Ｔｈ２％の著しい低下が認められた場合は、上記の通り、抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ２増強剤を適宜用いる方が効果的であるため好ましい。
本発明において使用できる抗Ｔｈ２薬としては、例えば、ＩＰＤ（大鵬薬品工業；例えばＩＰＤ  Ｃ５０、ＩＰＤ−１１５１Ｔ）、オノン、ＩＦＮ−γ、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＦＫ５０６、霊芝又はその抽出物を有効成分として含む薬剤（単剤も含む）（漢方薬霊芝（日産化学）等）等が好ましく挙げられ、中でもＩＰＤがより好ましい。また、上記Ｔｈ２生体反応増強剤（Ｔｈ２増強剤）としては、例えば、各種核酸（ふぐの白子由来等）、各種ホルモン剤（女性ホルモン、男性ホルモン、環境ホルモン）等が好ましく挙げられる。
本発明の治療用キットに含まれるＴｈ１調整薬としては、限定はされないが、例えば、内在型Ｔｈ１を増強させ、表在型Ｔｈ１を抑制する（つまり内在型Ｔｈ１及び表在型Ｔｈ１を同時に調整する）薬剤等が好ましく挙げられる。ここで、内在型Ｔｈ１とは、所謂抗病勢の強度を表し、アトピー性皮膚炎の皮膚症状改善後のアトピー・アレルギー体質の消失とその維持に関与する生体反応を意味する。また、表現型Ｔｈ１生体反応（測定上はＴｈ１リンパ球の細胞表面での測定値）は皮膚のバリア傷害（測定正常値より高値）の程度を意味する（プロファイリングとして蓄積したデータにより薬剤使用意思決定を行う）。
本発明において使用できるＴｈ１調整薬としては、例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、南瓜種子又はその抽出物、南蛮毛又はその抽出物、及び桂皮又はその抽出物を有効成分として含む薬剤（単剤も含む）等が挙げられ、経口・口腔内ＩＦＮ−α、経口腸溶剤イヌＩＦＮ−γ（皮下投与も可能）等がより好ましく、中でも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＢＲＭ剤（日本大学発ベンチャー  スノードリーム）及びＧｅ１３２がさらに好ましい。また、Ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒＴＭ  サプリメントプラスＩＦＮ（インターフェロン）産生剤も、Ｔｈ１調整薬として好ましく用いることができる。
なお、上記の本発明の治療用キットにおいては、さらに、ＴＧＦ−β１抑制剤（抗ＴＧＦ−β１剤（抗ＴＧＦ−β１薬））を含むものが好ましく挙げられる。抗ＴＧＦ−β１剤は、哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬が投与される前に、投与されるものであることが好ましい。抗ＴＧＦ−β１剤としては、例えば、霊芝又はその抽出物を有効成分として含む薬剤（単剤も含む）（漢方薬霊芝（日産化学）等）、各種抗癌剤、リンツィー、ＩＦＮ−α、ＩＬ−４、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＦＫ５０６等が好ましく挙げられる。血漿中のＴＧＦ−β１レベルの評価及びその抑制の確認は、限定はされないが、例えば、後述する本発明のアトピー性皮膚炎の検出用キットを用いて行うことができる。当該検出用キットは、抗ＴＧＦ−β１剤を含むものであり、血漿中のＴＧＦ−β１が一定レベル以下であるかそれを超えるレベルであるかで、陰性及び陽性の判断をすることができる。例えば、ヒトの場合、血漿中のＴＧＦ−β１の濃度が１．５ｎｇ／ｍｌ以上、好ましくは２．０ｎｇ／ｍｌ以上であると、有意にアトピー性皮膚炎を発症していると評価することができ、同様に、ネコの場合は、１．７ｎｇ／ｍｌ以上、イヌの場合は２．０ｎｇ／ｍｌ以上の血漿中ＴＧＦ−β１濃度の場合、有意にアトピー性皮膚炎を発症していると評価することができるが、抗ＴＧＦ−β１剤の投与により、抗Ｔｈ３薬の投与に先立ち、血漿中ＴＧＦ−β１濃度を上記範囲未満にすることが好ましい。
本発明の治療用キットの使用対象となる哺乳動物としては、ヒト及び非ヒト哺乳動物のいずれも好ましく挙げられる。ここで、非ヒト哺乳動物としては、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ウサギ、モルモット及びハムスター等が挙げられるが、中でも、イヌ、ネコが好ましく、より好ましくはイヌである。
本発明の治療用キットが、抗Ｔｈ３薬（剤）又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬（剤）及び場合によりＴｈ１調整薬（剤）を含むものである場合は、対象となる哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬（剤）又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬（剤）及びＴｈ１調整薬（剤）をそれぞれこの順番で投与することが重要である。他方、本発明の治療用キットが、抗Ｔｈ３薬（剤）又はＴｈ３増強剤、Ｔｈ１調整薬（剤）及び場合により抗Ｔｈ２薬（剤）を含むものである場合は、対象となる哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬（剤）又はＴｈ３増強剤、Ｔｈ１調整薬（剤）及び抗Ｔｈ２薬（剤）をそれぞれこの順番で投与することが重要である。そのため、アトピーに対して抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬のうちの少なくとも２種を併用する（すなわち同時期に各Ｔｈ剤を投与する）ことは、本発明の治療用キットの使用態様には含まれない。症状の制禦するアンタゴニストは各Ｔｈ剤とは別途に用いることができる。
本発明において、各表現型Ｔｈ生体反応（Ｔｈリンパ球の細胞表面で測定）は、薬剤（抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬）の投与期間の指標となり、各内在型Ｔｈ生体反応（Ｔｈリンパ球の細胞質内で測定）は、薬剤の投与量及び薬剤使用意思決定の判断値となる。正常値より高い場合には各抗Ｔｈ薬（拮抗剤）を投与し、正常値より低い場合には各Ｔｈ増強剤を、それぞれ投与することができる。アトピー性皮膚炎を発症している個体においては、例えば、Ｔｈ３生体反応とＴｈ２生体反応が高い場合があるため、その場合は抗Ｔｈ３薬と抗Ｔｈ２薬とを順次投与することになる。また、このような生体反応調整剤の他に、各表現型Ｔｈの数値を低くするためには臨床症状を形成するヒスタミンなどのアンタゴニスト（ケミカルメディエイター拮抗剤）を投与してもよい。
本発明の治療用キットが、抗Ｔｈ３薬（剤）又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬（剤）及び場合によりＴｈ１調整薬（剤）を含むものである場合は、具体的には、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられることが好ましく、場合により、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下が認められた後にさらにＴｈ１調整薬が投与されるように用いられることが好ましい。詳しくは、アトピー性皮膚炎を発症している哺乳動物に対して抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与を開始すると、Ｔｈ３生体反応が低下又は亢進し、これによりＴｈ３（％）の値（例えば表在型Ｔｈ３（％））が正常範囲内となるため、その段階で抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与から抗Ｔｈ２薬の投与に切り替える。次いで、抗Ｔｈ２薬の投与を開始すると、Ｔｈ２生体反応が低下し、これによりＴｈ２（％）の値（例えば表在型Ｔｈ２（％））が正常範囲内となるため、その段階で抗Ｔｈ２薬の投与を終了する。その後、場合により、Ｔｈ１調整薬の投与に切り替えることができるが、抗Ｔｈ２薬の投与終了時に、Ｔｈ１生体反応が低下しているか亢進しているかは個々の状況により変動することが考えられるため、Ｔｈ１調整薬としては、当該状況を考慮して、Ｔｈ１生体反応を増強する薬剤を用いるか、Ｔｈ１生体反応を抑制する薬剤を用いるかを適宜決定することができる。一般的には、抗Ｔｈ２薬の投与終了時に、Ｔｈ１生体反応が低下していることが多いため、当該反応を亢進させる薬剤を投与することが好ましい。なお、本発明においては、一旦正常範囲内に調整されたＴｈ３生体反応は、その後の抗Ｔｈ２薬やＴｈ１調整薬の投与によって大きく影響されることはなく、引き続き正常範囲内（もしくはその近傍）に保持される。同様に、一旦正常範囲内に調整されたＴｈ２生体反応は、その後のＴｈ１調整薬の投与によって大きく影響されることはなく、引き続き正常範囲内（もしくはその近傍）に保持される。
他方、本発明の治療用キットが、抗Ｔｈ３薬（剤）又はＴｈ３増強剤、Ｔｈ１調整薬（剤）及び場合により抗Ｔｈ２薬（剤）を含むものである場合は、具体的には、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進が認められた後にＴｈ１調整薬が投与されるように用いられることが好ましく、場合により、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の低下又は亢進が認められた後にさらに抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられることが好ましい。詳しくは、アトピー性皮膚炎を発症している哺乳動物に対して抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与を開始すると、Ｔｈ３生体反応が低下又は亢進し、これによりＴｈ３（％）の値（例えば表在型Ｔｈ３（％））が正常範囲内となるため、その段階で抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与からＴｈ１調整薬の投与に切り替える。ここで、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与終了時に、Ｔｈ１生体反応が低下しているか亢進しているかは個々の状況により変動することが考えられるため、Ｔｈ１調整薬としては、当該状況を考慮して、Ｔｈ１生体反応を増強する薬剤を用いるか、Ｔｈ１生体反応を抑制する薬剤を用いるかを適宜決定することができる。一般的には、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与終了時に、Ｔｈ１生体反応が低下していることが多いため、当該反応を亢進させる薬剤を投与することが好ましい。このように、Ｔｈ１調整薬の投与を開始すると、Ｔｈ１生体反応が低下又は亢進し、これによりＴｈ１（％）の値（例えば内在型Ｔｈ１（％）及び表在型Ｔｈ１（％））が正常範囲内となるため、その段階で抗Ｔｈ１薬の投与を終了する。その後、場合により、抗Ｔｈ２薬の投与に切り替えることができる。抗Ｔｈ２薬の投与を開始すると、Ｔｈ２生体反応が低下し、これによりＴｈ２（％）の値（例えば表在型Ｔｈ２（％））が正常範囲内となるため、その段階で抗Ｔｈ２薬の投与を終了する。なお、本発明においては、一旦正常範囲内に調整されたＴｈ３生体反応は、その後のＴｈ１調整薬や抗Ｔｈ２薬の投与によって大きく影響されることはなく、引き続き正常範囲内（もしくはその近傍）に保持される。同様に、一旦正常範囲内に調整されたＴｈ１生体反応は、その後の抗Ｔｈ２薬の投与によって大きく影響されることはなく、引き続き正常範囲内（もしくはその近傍）に保持される。
ここで、各Ｔｈ（％）の正常範囲（正常値）としては、限定はされず、治療対象とする哺乳動物の種類ごとに知られている公知の範囲を採用すればよいが、例えば、ヒトの表在型Ｔｈ（％）の場合、Ｔｈ３（％）は２．０〜１０．０％であることが好ましく、Ｔｈ２（％）は０．２０〜１．２％であることが好ましく、Ｔｈ１（％）は２０〜６０％であることが好ましい。
また同様に、治療対象の哺乳動物が非ヒト動物である場合の例として、イヌにおける各Ｔｈ（％）の正常範囲（正常値）は、例えば、表在型Ｔｈ（％）の場合、Ｔｈ３（％）は０．１〜３．０％であることが好ましく、より好ましくは０．２〜３．０％、さらに好ましくは０．５〜２．５％であり、Ｔｈ２（％）は０．１〜２．５％であることが好ましく、より好ましくは０．２〜２．０％、さらに好ましくは０．４〜１．５％であり、Ｔｈ１（％）は０．３〜３．０％であることが好ましく、より好ましくは０．５〜２．５％、さらに好ましくは０．５〜２．０％である。また、内在型Ｔｈ（％）の場合、Ｔｈ３（％）は０．５〜４．０％であることが好ましく、より好ましくは０．６〜３．５％、さらに好ましくは０．８〜２．５％であり、Ｔｈ２（％）は０．１〜２．０％であることが好ましく、より好ましくは０．２〜１．５％、さらに好ましくは０．３〜１．３％であり、Ｔｈ１（％）は０．５〜４．０％であることが好ましく、より好ましくは０．５〜３．５％、さらに好ましくは０．６〜２．５％である。
なお、各Ｔｈ（％）の値（例えば表在型の各Ｔｈ（％））は、ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ：ＣＤ４ＳＰ）と各Ｔｈサイトカインとを、Ｔｈ１（ＩＦＮ−γ＋）、Ｔｈ２（ＩＬ−４＋）、Ｔｈ３（ＴＧＦ−β１＋）とし、各細胞数（すなわち「Ｔｈ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ（＋）ＣＤ４（＋）ｃｅｌｌ」及び「Ｔｈ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ（−）ＣＤ４（＋）ｃｅｌｌ」の細胞数）を測定した結果に基づいて下記式により算出することができる。
2011040651.tif 000004
なお、Ｔｈ％はＴｈ細胞のみの測定値で、薬効投与によって得られた状態、あるいは病態を有しながら改善したり、悪化した各Ｔｈ％の変化量をＴｈ生体反応として測定される。細胞数の測定は、例えば、フローサイトメトリー、ＦＡＣＳ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｅｒ）や簡易キット等を用いて行うことができ、所望の細胞等のカウント又は存在比の算出を行うことにより測定することができる。
また本発明の治療用キットが、最重症アトピーと免疫不全とを除くアトピー性皮膚炎を発症している哺乳動物に対して使用される場合は、特に以下の投与態様が好ましい。すなわち、抗Ｔｈ３薬の投与開始後は、Ｔｈ３生体反応の低下とともにＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられることが好ましく、場合により、抗Ｔｈ２薬の投与開始後は、Ｔｈ２生体反応の低下とともにＴｈ１生体反応の低下が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与されるように用いられてもよい（Ａｎｔｉ−Ｔｈ３，ａｎｔｉ−Ｔｈ２，ａｄｊａｓｕｍｅｎｔＴｈ１（ＩＦＮ）−Ｔｈｅｒａｐｙ：ステップ法）。
本発明の治療用キットの使用においては、例えば、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬は、それぞれ、少なくとも２時間投与されるように用いられることが好ましく、より好ましくは少なくとも５日間、さらに好ましくは５〜６０日間、さらにより好ましくは５〜３５日間である。また、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬のそれぞれの投与期間の合計は、１８０日以下となるように用いられることが好ましく、より好ましくは１５０日以下、さらに好ましくは１０８日以下、さらにより好ましくは１００日以下である。
本発明の治療用キットにおいて用いる抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬は、各々、前述した具体的な化合物等を有効成分として含み、さらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態で投与されることが好ましい。ここで、「薬学的に許容され得る担体」とは、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤あるいはその他の添加剤等が挙げられる。そのような担体の１種以上を用いることにより、注射剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤あるいはシロップ剤等の形態の医薬組成物として調製され得る。このような医薬組成物形態の抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬は、それぞれ経口的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与の態様としては、例えば口腔投与、口腔内投与、舌下投与、歯肉塗布、粘膜投与、噴霧投与などが挙げられる。非経口投与のための投与形態としては、常法により処方される注射剤（皮下投与及び静注投与用の注射剤）や、経鼻等による粘膜投与及び噴霧投与などが含まれる。注射剤の場合には、生理食塩水又は市販の注射用蒸留水等の薬学的に許容される担体中に溶解または懸濁することにより製造することができる。なお、Ｔｈ１調整薬の投与において、特に、低容量ＩＦＮ−γ（インターフェロン−γ）（通常の１／１００用量）や（極）低容量ＩＦＮ−α（インターフェロン−α）（イヌ遺伝子組み換え型を含む）を投与する場合は、経口投与、具体的には、口腔投与、口腔内投与、舌下投与、歯肉塗布、粘膜投与、噴霧投与が好ましい。
また、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬の各々の投与量は、限定はされず、適宜設定することができ、対象となる哺乳動物の種類等、例えば対象となる哺乳動物（患者）の年齢、性別、体重及び症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより異なっていてもよい。
抗Ｔｈ３薬の投与量は、限定はされないが、例えば、１日につき１〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、より好ましくは１日につき５〜１１０ｍｇ／ｋｇ体重である。特に、対象となる哺乳動物がヒトである場合は、抗Ｔｈ３薬の投与量は、１日につき１〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、より好ましくは１日につき５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。また、対象となる哺乳動物がイヌ、ネコ等である場合は、抗Ｔｈ３薬の投与量は、１日につき１〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、より好ましくは１日につき５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。実際は活性型ＴＧＦ−β１あるいはＴｈ３生体反応の変化によって薬剤の使用意思決定を実施する。
Ｔｈ３増強剤の投与量は、限定はされないが、例えば、１日につき０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、より好ましくは１日につき１〜１６ｍｇ／ｋｇ体重であり、さらに好ましくは１日につき１〜６ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましくは１日につき１．６ｍｇ／ｋｇ体重である。特に、対象となる哺乳動物がヒトである場合は、Ｔｈ３増強剤の投与量は、１日につき０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、より好ましくは１日につき１〜６ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましくは１日につき１．６ｍｇ／ｋｇ体重である。また、対象となる哺乳動物がイヌ、ネコ等である場合は、Ｔｈ３増強剤の投与量は、１日につき０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、より好ましくは１日につき１〜６ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましくは１日につき１．６ｍｇ／ｋｇ体重である。実際は活性型ＴＧＦ−β１あるいはＴｈ３生体反応の変化によって薬剤の使用意思決定を実施する。
抗Ｔｈ２薬の投与量は、限定はされないが、例えば、１日につき０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、より好ましくは１日につき１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。特に、対象となる哺乳動物がヒトである場合は、抗Ｔｈ３薬の投与量は、１日につき１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、より好ましくは１日につき２〜８ｍｇ／ｋｇ体重である。また、対象となる哺乳動物がイヌ、ネコ等である場合は、抗Ｔｈ３薬の投与量は、１日につき５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、より好ましくは１日につき３〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。
Ｔｈ１調整薬の投与量は、限定はされないが、例えば、１日につき１ＭＵ〜３０ＭＵであることが好ましく、より好ましくは１日につき４ＭＵ〜１０ＭＵである。特に、対象となる哺乳動物がヒトである場合は、Ｔｈ１調整薬の投与量は、１日につき１〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、より好ましくは１日につき５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重である。また、対象となる哺乳動物がイヌ、ネコ等である場合は、Ｔｈ１調整薬の投与量は、１日につき１〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、より好ましくは１日につき１０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。
本発明の治療用キットは、基本的には、Ａｎｔｉ−Ｔｈ３，ａｎｔｉ−Ｔｈ２，ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ−Ｔｈ１／Ｐ．Ｔｈｅｒａｐｙ等のいわゆるステップ法に用い得るキットが好ましい態様として挙げられるが、上述した抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬以外に、他の構成要素を含んでいてもよい。他の構成要素としては、限定はされず、例えば、溶解用又は希釈用等の各種バッファーや使用説明書（使用マニュアル）等を挙げることができる。また、本発明の治療用キットは、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬等の各構成要素を、すべてまとめて備えたものであってもよいし、少なくとも一部を別個独立に備えたものであってもよく、限定はされない。さらに、本発明の治療用キットは、抗Ｔｈ３薬かＴｈ３増強剤かを投薬時に適宜選択できるよう、予め両者を同時に含むもの（備えたもの）であってもよい。
３．アトピー性皮膚炎の治療方法
本発明のアトピー性皮膚炎の治療方法は、前述したように、アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤を投与し、その後抗Ｔｈ３薬等に代えて抗Ｔｈ２薬を投与し、場合により、その後抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ１調整薬を投与することを特徴とする、治療方法である。
また、本発明のアトピー性皮膚炎の治療方法の別の態様としては、前述したように、アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤を投与し、その後抗Ｔｈ３薬等に代えてＴｈ１調整薬を投与し、場合により、その後Ｔｈ１調整薬に代えて抗Ｔｈ２薬を投与することを特徴とする、治療方法である。
本発明の治療方法に用いられる抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬の定義説明及び好ましい具体例については、前記２．項における説明が同様に適用できる。
なお、上述の通り、本発明の治療用方法においては、Ｔｈ３％を正常範囲内にするため、抗Ｔｈ３薬の投与に代えてＴｈ３生体反応増強剤（Ｔｈ３増強剤）を投与することもできる。例えば、ヒトの重症アトピー（特にヒト最重症アトピー）及び免疫不全（免疫寛容）等の場合や、非ヒト動物における免疫抑制のある脆弱性皮膚炎等の場合は、Ｔｈ３生体反応が低値であることがあるため、このような場合は、Ｔｈ３％を正常範囲内にするためにＴｈ３生体反応増強剤を用いることが好ましい。Ｔｈ３生体反応増強剤に関する説明及び好ましい具体例については、前記２．項における説明が同様に適用できる。ヒト重症アトピー（特にヒト最重症アトピー）及び脆弱性皮膚炎に関する定義説明についても、前記２．項における説明が同様に適用できる。
また、上記の本発明の治療方法においては、アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物に対して、さらに、Ｔｈ３サイトカイン抑制剤（ＴＧＦ−β１（ＴＧＦ−β）抑制剤（抗ＴＧＦ−β１剤（抗ＴＧＦ−β１薬））など）を投与することも好ましい態様として挙げられる。Ｔｈ３サイトカイン抑制剤の投与は、抗Ｔｈ３薬を投与する前に行うようにし、具体的には、Ｔｈ３サイトカイン抑制剤の投与によりＴＧＦ−β１等の抑制が確認された後、抗Ｔｈ３薬を投与することが好ましい。血漿中のＴｈ３サイトカインレベル（ＴＧＦ−β１レベル等）の評価及びその抑制の確認は、限定はされないが、例えば、後述する本発明のアトピー性皮膚炎の検出用キットを用いて行うことができる。当該検出用キットは、抗Ｔｈ３サイトカイン抗体としての抗ＴＧＦ−β１抗体を含むものであり、血漿中のＴＧＦ−β１（Ｔｈ３サイトカイン）が一定レベル以下であるかそれを超えるレベルであるかで、陰性及び陽性の判断をすることができる。例えば、ヒトの場合、血漿中のＴＧＦ−β１の濃度が１．５ｎｇ／ｍｌ以上、好ましくは２．０ｎｇ／ｍｌ以上であると、有意にアトピー性皮膚炎を発症していると評価することができ、同様に、ネコの場合は、１．７ｎｇ／ｍｌ以上、イヌの場合は２．０ｎｇ／ｍｌ以上の血漿中ＴＧＦ−β１濃度の場合、有意にアトピー性皮膚炎を発症していると評価することができるため、Ｔｈ３サイトカイン抑制剤（抗ＴＧＦ−β１剤等）の投与により、抗Ｔｈ３薬の投与に先立ち、血漿中ＴＧＦ−β１濃度を上記範囲未満にすることが好ましい。Ｔｈ３サイトカイン抑制剤（抗ＴＧＦ−β１剤等）の定義説明及び好ましい具体例については、前記２．項における説明が同様に適用できる。
本発明の治療方法の対象となる非ヒト哺乳動物としては、アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物であればよく、限定はされず、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びハムスター等が挙げられ、中でも、イヌやウマが好ましい。なお、本発明の治療方法はヒトにも適用することができる。
本発明の治療方法においては、アトピー性皮膚炎を発症している哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及び場合によりＴｈ１調整薬をそれぞれこの順番で投与すること、または抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、Ｔｈ１調整薬及び場合により抗Ｔｈ２薬をそれぞれこの順番で投与することが重要である。そのため、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬の少なくとも２種を併用する（すなわち同時期に投与する）ことは、本発明の治療方法の実施態様には含まれない。
本発明の治療方法が、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及び場合によりＴｈ１調整薬をそれぞれこの順番で投与する場合は、具体的には、例えば、アトピーの病態と重症度によるが、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与することが好ましく、場合により、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬を投与することが好ましい。詳しくは、アトピー性皮膚炎を発症している哺乳動物に対して抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与を開始すると、Ｔｈ３生体反応が低下又は亢進し、これによりＴｈ３（％）の値（例えば表在型Ｔｈ３（％））が正常範囲内となるため、その段階で抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与から抗Ｔｈ２薬の投与に切り替える。次いで、抗Ｔｈ２薬の投与を開始すると、Ｔｈ２生体反応が低下し、これによりＴｈ２（％）の値（例えば表在型Ｔｈ２（％））が正常範囲内となるため、その段階で抗Ｔｈ２薬の投与を終了する。その後、場合により、Ｔｈ１調整薬の投与に切り替えるが、抗Ｔｈ２薬の投与終了時に、Ｔｈ１生体反応が低下しているか亢進しているかは個々の状況により変動することが考えられるため、Ｔｈ１調整薬としては、当該状況を考慮して、Ｔｈ１生体反応を増強する薬剤を用いるか、Ｔｈ１生体反応を抑制する薬剤を用いるかを適宜決定することができる。一般的には、抗Ｔｈ２薬の投与終了時に、Ｔｈ１生体反応が低下していることが多いため、当該反応を亢進させる薬剤を投与することが好ましい。なお、本発明においては、一旦正常範囲内に調整されたＴｈ３生体反応は、その後の抗Ｔｈ２薬やＴｈ１調整薬の投与によって大きく影響されることはなく、引き続き正常範囲内（もしくはその近傍）に保持される。同様に、一旦正常範囲内に調整されたＴｈ２生体反応は、その後のＴｈ１調整薬の投与によって大きく影響されることはなく、引き続き正常範囲内（もしくはその近傍）に保持される。
他方、本発明の治療方法が、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、Ｔｈ１調整薬及び場合により抗Ｔｈ２薬をそれぞれこの順番で投与する場合は、具体的には、例えば、アトピーの病態と重症度によるが、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進が認められた後にＴｈ１調整薬を投与することが好ましく、場合により、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の低下又は亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与することが好ましい。詳しくは、アトピー性皮膚炎を発症している哺乳動物に対して抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与を開始すると、Ｔｈ３生体反応が低下又は亢進し、これによりＴｈ３（％）の値（例えば表在型Ｔｈ３（％））が正常範囲内となるため、その段階で抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与からＴｈ１調整薬の投与に切り替える。ここで、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与終了時に、Ｔｈ１生体反応が低下しているか亢進しているかは個々の状況により変動することが考えられるため、Ｔｈ１調整薬としては、当該状況を考慮して、Ｔｈ１生体反応を増強する薬剤を用いるか、Ｔｈ１生体反応を抑制する薬剤を用いるかを適宜決定することができる。一般的には、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与終了時に、Ｔｈ１生体反応が低下していることが多いため、当該反応を亢進させる薬剤を投与することが好ましい。このように、Ｔｈ１調整薬の投与を開始すると、Ｔｈ１生体反応が低下又は亢進し、これによりＴｈ１（％）の値（例えば内在型Ｔｈ１（％）及び表在型Ｔｈ１（％））が正常範囲内となるため、その段階で抗Ｔｈ１薬の投与を終了する。その後、場合により、抗Ｔｈ２薬の投与に切り替えることができる。抗Ｔｈ２薬の投与を開始すると、Ｔｈ２生体反応が低下し、これによりＴｈ２（％）の値（例えば表在型Ｔｈ２（％））が正常範囲内となるため、その段階で抗Ｔｈ２薬の投与を終了する。なお、本発明においては、一旦正常範囲内に調整されたＴｈ３生体反応は、その後のＴｈ１調整薬や抗Ｔｈ２薬の投与によって大きく影響されることはなく、引き続き正常範囲内（もしくはその近傍）に保持される。同様に、一旦正常範囲内に調整されたＴｈ１生体反応は、その後の抗Ｔｈ２薬の投与によって大きく影響されることはなく、引き続き正常範囲内（もしくはその近傍）に保持される。
ここで、各Ｔｈ（％）の正常範囲としては、限定はされず、治療対象とする哺乳動物の種類ごとに知られている公知の範囲を採用すればよいが、例えば、ヒトの表在型Ｔｈ（％）の場合、Ｔｈ３（％）は２．０〜１０．０％であることが好ましく、Ｔｈ２（％）は０．２０〜１．２％であることが好ましく、Ｔｈ１（％）は２０〜６０％であることが好ましい。
なお、各Ｔｈ（％）の値（例えば表在型の各Ｔｈ（％））の算出方法は、前記２．項で述べた算出方法と同様である。
また本発明の治療方法が、重症のアトピー性皮膚炎を発症している哺乳動物に対して適用される場合は、特に以下の投与態様が好ましい。すなわち、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後は、Ｔｈ３生体反応の低下又は亢進とともにＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤から抗Ｔｈ２薬に切り替えて投与することが好ましく、場合により、抗Ｔｈ２薬の投与開始後は、Ｔｈ２生体反応の低下とともにＴｈ１生体反応の低下が認められた後に、抗Ｔｈ２薬からＴｈ１調整薬に切り替えて投与してもよい。
本発明の治療方法が、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及び場合によりＴｈ１調整薬をそれぞれこの順番で投与する場合、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与は、Ｔｈ３生体反応をモニタリングしながら行うことが好ましく、さらにＴｈ２生体反応のモニタリングも併せて行ってもよい。Ｔｈ３生体反応とＴｈ２生体反応のモニタリングを抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与と並行して行うことにより、Ｔｈ３（％）等（例えば表在型Ｔｈ３（％）等）の値を指標として、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与期間や投与量の制御、さらには抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤から抗Ｔｈ２薬への投与の切り替え時期などを容易に設定・判断することができ、アトピー性皮膚炎の治療効果をより一層高めることができる。
また同様に、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与後に行う抗Ｔｈ２薬の投与は、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行うことが好ましく、さらにＴｈ１生体反応のモニタリングも併せて行ってもよい。Ｔｈ２生体反応とＴｈ１生体反応のモニタリングを抗Ｔｈ２薬の投与と並行して行うことにより、Ｔｈ２（％）等（例えば表在型Ｔｈ２（％）等）の値を指標として、抗Ｔｈ２薬の投与期間や投与量の制御、特に抗Ｔｈ２薬の投与終了時期（すなわち薬剤離脱達成時期となる場合がある）、さらには場合により行う抗Ｔｈ２薬からＴｈ１調整薬への投与の切り替え時期などを容易に設定・判断することができ、アトピー性皮膚炎の治療効果をより一層高めることができる。
さらに同様に、抗Ｔｈ２薬の投与後に行うＴｈ１調整薬の投与は、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行うことが好ましく、Ｔｈ検査の検査値とスコア得点（ＣＬ）をモニタリングしながら行うことがさらに好ましい。また、Ｔｈ２生体反応及び／又はＴｈ３生体反応のＴｈ検査の検査値とスコア得点（ＣＬ）のモニタリングも併せて行ってもよい。Ｔｈ１生体反応等のモニタリングをＴｈ１調整薬の投与と並行して行うことにより、Ｔｈ１生体反応のＴｈ検査の検査値とスコア得点（ＣＬ）あるいはＴＧＦ−β１やＩＬ−５を指標として、Ｔｈ１調整薬の投与期間や投与量の制御、特にＴｈ１調整薬の投与終了時期（すなわち薬剤離脱達成時期）などを容易に設定・判断することができ、アトピー性皮膚炎の治療効果をより一層高めることができる。特に、ＴＧＦ−β１（血漿中の濃度）は、アトピー性皮膚炎の病態を評価するパラメータとして使用できるため、上記の設定・判断をより一層容易かつ簡便に行うことができる。
本発明の治療方法が、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、Ｔｈ１調整薬及び場合により抗Ｔｈ２薬をそれぞれこの順番で投与する場合、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与は、Ｔｈ３生体反応をモニタリングしながら行うことが好ましく、さらにＴｈ１生体反応以外のモニタリングも併せて行ってもよい。Ｔｈ３生体反応とＴｈ１生体反応のモニタリングを抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与と並行して行うことにより、Ｔｈ３（％）等（例えば表在型Ｔｈ３（％）等）の値を指標として、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与期間や投与量の制御、さらには抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤からＴｈ１調整薬への投与の切り替え時期などを容易に設定・判断することができ、アトピー性皮膚炎の治療効果をより一層高めることができる。
また同様に、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与後に行うＴｈ１調整薬の投与は、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行うことが好ましく、さらにＴｈ２生体反応のモニタリングも併せて行ってもよい。Ｔｈ１生体反応とＴｈ２生体反応のモニタリングをＴｈ１調整薬の投与と並行して行うことにより、Ｔｈ１（％）等（例えば内在型及び表在型Ｔｈ１（％）等）の値を指標として、Ｔｈ１調整薬の投与期間や投与量の制御、特にＴｈ１調整薬の投与終了時期（すなわち薬剤離脱達成時期となる場合がある）、さらには場合により行うＴｈ１調整薬から抗Ｔｈ２薬への投与の切り替え時期などを容易に設定・判断することができ、アトピー性皮膚炎の治療効果をより一層高めることができる。
さらに同様に、Ｔｈ１調整薬の投与後に行う抗Ｔｈ２薬の投与は、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行うことが好ましく、Ｔｈ検査の検査値とスコア得点（ＣＬ）をモニタリングしながら行うことがさらに好ましい。また、Ｔｈ１生体反応及び／又はＴｈ３生体反応のＴｈ検査の検査値とスコア得点（ＣＬ）のモニタリングも併せて行ってもよい。Ｔｈ２生体反応等のモニタリングを抗Ｔｈ２薬の投与と並行して行うことにより、Ｔｈ２生体反応のＴｈ検査の検査値とスコア得点（ＣＬ）あるいはＴＧＦ−β１やＩＬ−５を指標として、抗Ｔｈ２薬の投与期間や投与量の制御、特に抗Ｔｈ２薬の投与終了時期（すなわち薬剤離脱達成時期）などを容易に設定・判断することができ、アトピー性皮膚炎の治療効果をより一層高めることができる。とくに、ＴＧＦ−β１（血漿中の濃度ｎｇ／ｍｌ）は、アトピー性皮膚炎の病態を評価するパラメータとして使用できるため、上記の設定・判断をより一層容易かつ簡便に行うことができる。
なお、上述したモニタリングにおいては、Ｔｈ３生体反応に代えて又は併行してＴｈ３サイトカインであるＴＧＦ−β１の血中濃度をモニタリングしてもよく、またＴｈ２生体反応に代えて又は併行してＴｈ２サイトカインであるＩＬ−４の血中濃度をモニタリングしてもよく、さらにＴｈ１生体反応に代えて又は併行してＴｈ１サイトカインであるＩＦＮ−γの血中濃度をモニタリングしてもよい。
本発明の治療方法において、上記モニタリングの方法は、限定はされないが、例えば、フローサイトメトリー、ＦＡＣＳ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｅｒ）や簡易キット等を用いて行うことができ、所望の細胞等のカウント又は存在比の算出を行うことにより血中濃度の評価をすることができる。
本発明の治療方法において用いる抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤、抗Ｔｈ２薬及びＴｈ１調整薬の投与日数、投与形態や投与量等については、前記２．項における説明が同様に適用できる。
なお本発明は、哺乳動物（ヒト又は非ヒト哺乳動物）のアトピー性皮膚炎の治療用のキット又は薬剤を製造するための、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤及び抗Ｔｈ２薬（場合によりＴｈ１調整薬も含む）の使用、並びに、哺乳動物（ヒト又は非ヒト哺乳動物）のアトピー性皮膚炎を治療するための抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤及び抗Ｔｈ２薬（場合によりＴｈ１調整薬も含む）の使用も含むものである。また本発明は、別の態様として、哺乳動物（ヒト又は非ヒト哺乳動物）のアトピー性皮膚炎の治療用のキット又は薬剤を製造するための、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤及びＴｈ１調整薬（場合により抗Ｔｈ２薬も含む）の使用、並びに、哺乳動物（ヒト又は非ヒト哺乳動物）のアトピー性皮膚炎を治療するための抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤及びＴｈ１調整薬（場合により抗Ｔｈ２薬も含む）の使用も含むものである。なお、上記において、抗Ｔｈ３薬及びＴｈ３増強剤のうちＴｈ３増強剤を使用する場合は、アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎である場合に好適である。最重症アトピーの定義は、前述した通りである。
４．アトピー性皮膚炎の検出用キット
本発明においては、抗ＴＧＦ−β１抗体（抗Ｔｈ３サイトカイン抗体）を含むことを特徴とする、アトピー性皮膚炎の検出用キットも提供することができる。本発明者は、皮膚専門医によってアトピー性皮膚炎と診断された患者群と非アトピー群（健常者）の血漿から、ＴＧＦ−β１値（ＴＧＦ−β１の濃度）を測定し、両群に有意差があることを確認した。具体的には、アトピー性皮膚炎と診断された患者群は、非アトピー群に比べてＴＧＦ−β１値が有意に高い値を示すことを見出した。本発明のアトピー性皮膚炎の検出用キット等は、このような知見に基づいて完成された。
なお、本発明の検出用キットは、アトピー性皮膚炎の診断用キットとしても用いることができる。また、本発明は、抗ＴＧＦ−β１抗体を含むアトピー性皮膚炎の検出用及び診断用医薬組成物、抗ＴＧＦ−β１抗体を用いるアトピー性皮膚炎の検出方法及び診断方法、並びに、アトピー性皮膚炎の検出用及び診断用の薬剤を製造するための抗ＴＧＦ−β１抗体の使用も含むものである。
本発明の検出用キットにおいて、抗ＴＧＦ−β１抗体は、安定性（保存性）及び使用容易性等を考慮して、溶解した状態で備えられていることが好ましい。
本発明の検出用キットは、抗ＴＧＦ−β１抗体以外に他の構成要素を含むことができる。他の構成要素としては、例えば１次抗体検出用試薬、発色基質、各種バッファー、血漿採取用の各種器機及び容器、抗原抗体反応に使用し得る各種容器、使用マニュアル等を挙げることができる。
本発明の検出用キットが、特に、ＥＬＩＳＡを利用してＴＧＦ−β１を検出するためのキットである場合は、他の構成要素としては、さらに１次抗体検出用試薬、発色基質等を挙げることができる。また、ウエスタンブロット法を利用してＴＧＦ−β１を検出するためのキットである場合は、他の構成要素としては、さらに１次抗体検出用試薬、発色基質等を挙げることができる。また、イムノクロマト法（金コロイド法）を利用してＴＧＦ−β１を検出するためのキットである場合は、金コロイド標識抗体や各種固相化抗体に加え、ニトロセルロースメンブレンやサンプルパッドやコンジュゲートパッド等を備えたテストスティック等を挙げることができる。
本発明の検出用キットは、構成要素として少なくとも前述した抗ＴＧＦ−β１抗体を備えているものであればよい。従って、アトピー性皮膚炎の検出や診断に必須となる構成要素の全てを、当該抗ＴＧＦ−β１抗体と共に備えているものであってもよいし、そうでなくてもよく、限定はされない。
本発明の検出用キットに用いる抗ＴＧＦ−β１抗体（抗ＴＧＦ−β抗体）の作製方法は、限定はされず、公知のポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の作製方法を利用することができる。抗ＴＧＦ−β１抗体は、限定はされないが、モノクローナル抗体であることが好ましい。
本発明の検出用キットを用いて、アトピー性皮膚炎を検出するに当たっては、ヒトの場合、血漿中のＴＧＦ−β１の濃度が１．５ｎｇ／ｍｌ以上、好ましくは２．０ｎｇ／ｍｌ以上であると、有意にアトピー性皮膚炎を発症していると評価することができる。また同様に、ネコの場合は、１．７ｎｇ／ｍｌ以上、イヌの場合は２．０ｎｇ／ｍｌ以上の血漿中ＴＧＦ−β１濃度の場合、有意にアトピー性皮膚炎を発症していると評価することができる。
本発明の検出用キットは、上述したように、血漿中のＴＧＦ−β１の濃度を指標として、アトピー性皮膚炎を検出できることを示したが、当該濃度測定の結果は、前述したアトピー性皮膚炎の治療方法において、抗Ｔｈ３薬を投与するための薬剤使用意思決定に用いることができる他、アトピー性皮膚炎に対する投薬治療において薬剤離脱達成の判断（完治かどうかなど治療効果の判断）にも用いることができる。
本発明においては、例えば上記検出用キットを用いることにより、被験哺乳動物の血漿中のＴＧＦ−β１を検出し、その検出結果を指標としてアトピー性皮膚炎の病態を評価する方法を提供することもできる。すなわち、アトピー性皮膚炎の治療前、治療中、治療後のいずれの段階においても、あるいはアトピー性皮膚炎の発症が不明である段階においても、血漿中のＴＧＦ−β１を検出し、濃度を測定することにより、アトピー性皮膚炎の症状の程度や治療効果の程度を容易に評価することができる。
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本実施例においては、限定はされないが、適宜、薬剤キットによる新規アトピー性皮膚炎の治療法として、例えば、“Ａｎｔｉ−Ｔｈ３，ａｎｔｉ−Ｔｈ２，ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ−Ｔｈ１／Ｐ．Ｔｈｅｒａｐｙ”（ステップ法）を用いた。なお、Ａｎｔｉ−Ｔｈ３、ａｎｔｉ−Ｔｈ２、ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ−Ｔｈ１、及びＰ．Ｔｈｅｒａｐｙの定義及び説明については以下の通りである。
・Ａｎｔｉ−Ｔｈ３：抗Ｔｈ３薬
・ａｎｔｉ−Ｔｈ２：抗Ｔｈ２薬
・ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ−Ｔｈ１：Ｔｈ１調整薬（表在型Ｔｈ１を抑制し、内在型Ｔｈ１を増強するという、これら両方同時なので調整薬と定義する。）
・Ｐ．Ｔｈｅｒａｐｙ：パルス療法（掻痒感の残った場合に実施する）；イトラコナゾールとして１００〜２００ｍｇを１日１回食直後に経口服用する。なお、年齢及び症状により適宜増減する。ただし、イトラコナゾール注射剤からの切り替えの場合、１回２００ｍｇを１日２回（１日用量４００ｍｇ）食直後に経口服用する。動物では本剤を８ｍｇ／ｋｇ／ＳＩＧの量が適量であるが、３〜３０ｍｇの量の範囲が好ましい。
また、Ａｎｔｉ−Ｔｈ３（抗Ｔｈ３薬）の代わりにＴｈ３増強剤を使用した治療法も用いた（最重症アトピーの治療の場合）。
【実施例１】
【０００６】
重症アトピー性皮膚炎の治療（１）
重症アトピー性皮膚炎はＴｈ２生体反応の検査値がリバウンド（急に数字が高値となること）することが特徴である。重症アトピー性皮膚炎では全ステップの薬剤（Ａｎｔｉ−Ｔｈ３，ａｎｔｉ−Ｔｈ２，ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ−Ｔｈ１／Ｐ．Ｔｈｅｒａｐｙ）を適応することとなり、Ｔｈ検査から各Ｔｈ薬剤やイトラコナゾールの投与量等の薬剤使用意思決定を実施する必要性がある。
症例：４５歳男性。小児期からアトピー性皮膚炎（ＡＤ）で３０歳の時に脱ステロイドを行い、全身から浸出液が出て半年間寝たきりであった。皮疹は、３年に１回増悪し、２ヶ月間自宅で静養すると落ち着くことが多かった。
現病歴と現症：いつもなら皮疹が軽快するはずだが、軽快しないため受診した。全身の皮膚が赤黒く、掻爬痕が多発し、皮膚の浸潤が著明であった。抗Ｔｈ２薬としてのＩＰＤ（大鵬薬品）を使用し、さらにオノン等で２ヶ月間治療したが、これまでの３５年の間改善することはなかった。
治療：治療法としてはステップ法（Ａｎｔｉ−Ｔｈ３，ａｎｔｉ−Ｔｈ２，ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ−Ｔｈ１／Ｐ．Ｔｈｅｒａｐｙ）を実施した。実際にはステップ１として、ＴＧＦ−β１のバイオマーカー、表現型Ｔｈ３生体反応（薬剤の投与期間決定因子）ならびに内在型生体反応（薬剤の投与量決定因子）を基準として、抗Ｔｈ３薬として漢方・生薬の霊芝（日産化学）を服用させた。抗Ｔｈ３薬の服用から約２ヶ月後には掻痒は著減し、皮膚におけるアトピー浸潤（苔癬化／皮膚肥厚）も軽快した。その後、Ｔｈ２生体反応（ＩｇＥの産生）の亢進を改善する抗Ｔｈ２薬としてＩＰＤ（大鵬薬品）を約２ヶ月間服用させた。その後、Ｔｈ１調整薬として経口ＩＦＮ誘起剤（漢方・生薬の西洋南瓜と南蛮毛を主成分とする合剤：インターフェロンハーブ研究所・スノードリーム）を約１ヶ月間服用させた。図に示したようにステップ３においてはＴｈ１生体反応を正常値範囲内に調整（ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ−Ｔｈ１）上述した経口ＩＦＮ誘起剤を投与した。
本実施例では、患者は約１０８日で内服の離脱が可能となり、臨床症状の軽快と共にすべてのＴｈ生体反応及びＴＧＦ−β１のバイオマーカーはそれぞれ正常値に近似調整された（図３を参照）。ＴＧＦ−β１は、ＩｇＥ又はＴＡＲＣ（Ｔｈ２ケモカイン）よりもアトピー性皮膚炎の治療マーカーとして統計的にも有意であった。
以上の治療の結果及び効果を、図１〜４に示した。
図１及び図２から分かるように、重症のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）では、Ｔｈ２生体反応優位な状況から抗Ｔｈ３薬の投与により、さらにＴｈ２リバウンド（Ｔｈ２生体反応が上昇すること）がみられるのが特徴であった。一方、参考まで小児のアトピー性皮膚炎患者ではＴｈ２のリバウンドは観察されなかった。なお、Ｔｈ２生体反応とは、Ｔｈ２作動性薬剤を投与した場合の薬効の評価値Ｔｈ％が変動することをいい、ここでは抗Ｔｈ２薬の投与によりアトピー患者のＴｈ２生体反応が正常値０．２％に復すること、このことを治療上ではＴｈ２生体反応の短縮という。
また、図３及び図４には、患者の上腕部の皮膚の外貌を示したが、アトピー性皮膚炎の症状スコア（ＳＣＯＲＡＤ）も著しく改善した。本実施例の治療方法は、通常の治療に抵抗性を示す重症ＡＤに対して、これまでの３５年間皮膚の間に改善ことはなかったが、はじめて寛解が可能であった。
【実施例２】
【０００７】
重症アトピー性皮膚炎の治療
女性の成人型アトピー性皮膚炎患者にあってはＴｈ２生体反応の一過性の上昇（リバウンド）とラテックスフルーツ症候群（動物のイヌやネコでもあり）を発症するので、この点につて治療上注意する必要があった。
症例：３９歳女性。臨床経過と現症：両上肢、両下腿、胸、首回り及び顔がざらざらして赤黒くなっていた（図５Ｂの左図を参照）。このような症状はステロイド軟膏を外用したが効果なかった。
治療：基本的には、実施例１の男性の成人型重症アトピー性皮膚炎と同様な治療を実施した。まず、実際的にはステップ１として、ＴＧＦ−β１のバイオマーカー、表現型Ｔｈ３生体反応（薬剤の投与期間決定因子）ならびに内在型生体反応（薬剤の投与量決定因子）を基準として抗Ｔｈ３薬として漢方・生薬の霊芝（日産化学）を５錠服用させた。投与２週間後に掻痒は劇的に減少した。錠剤服用から４５日後、漢方・生薬霊芝を錠剤から粉薬１包（２．５ｇ）を隔日に服用させることに変更した。抗Ｔｈ３薬の粉薬服用から３３日後、抗Ｔｈ２剤であるＩＰＤとオノン（オノンＤＳ：オノンドライシロップ）の服用を完了した。ステップ３としてＴｈ１調整薬であるＩＦＮ誘起剤１ｇを服用させるよう変更した。
以上の治療の結果及び効果を、図５Ａ及び図５Ｂに示した。これまでの治療に抵抗性であったが、本ステップに良く反応し、皮膚の紅皮症は消失した（図５Ｂの右図の所見）。
【実施例３】
【０００８】
小児アトピー性皮膚炎の治療
小児アトピーは抗Ｔｈ３剤と抗Ｔｈ２剤の第２ステップ迄で、アトピー性皮膚炎が完治することがあった。すべてＴｈ検査からの検査結果とバイオマーカーに基づいた薬剤の使用意思決定を実施し、治療立案後加療した。
症例：９歳女性。
臨床経過（現病歴）と現症：初診後、５日間、アレグラ（３０）２錠と小児用プロトピック（顔と首）中等度の強さのロコイド軟膏、及び強いアンテベート軟膏と保湿剤の混合薬で治療した。しかしながら、改善効果がみられなかった。この際の現症は、全身の皮膚は掻きこわしでただれている状態（赤黒い浸潤性苔癬化）で、重症のアトピー性皮膚炎であった。
治療：ＴＧＦ−β１（５〜１０ｎｇ／ｍｌ．Ｔｈ３サイトカイン／Ｔｈ３生体反応と定義した）の実量との関係で、成人型重症アトピー性皮膚炎（ＴＧＦ−β１  １０〜１００ｎｇ／ｍｌの閾値）の治療前にあっては統計的優位差があり、当然健常人の平均値（１．２３ｎｇ／ｍｌ（ｎ＝１０５））よりも統計的有意差のある高値を呈する。そこで、ＴＡＲＣの値が７１０９で、アトピー性皮膚炎との皮膚科専門医の診断と当該Ｔｈ検査の結果から治療を実施した。
具体的には、抗Ｔｈ３薬として霊芝（日産化学）を３７日間服用させたところ、その後抗Ｔｈ２作用もみられ４０日目で内服薬からの離脱が可能であった。この理由として、成人の患者様よりＴＧＦ−β１のマーカーの値が低く、Ｔｈ２生体反応の上昇（Ｔｈ２有意）もあまり高値でないことが指摘される。
以上の治療の結果及び３７日目効果（薬剤からの離脱前の所見）を、図６に示した。
服用７日後には、体の発赤は信じられないくらいに消失した。患者の来院は不定期でひどくなった時に受診して抗Ｔｈ３薬を服用して改善した。
【実施例４】
【０００９】
イヌのアトピー性皮膚炎の治療
（治療の臨床的概要とヒトの治療への外挿）
下記表１に示したように衛生仮説（Ｔｈ１サイトカインであるＩＦＮの皮下投与によるＴｈ１とＴｈ１バランスの均衡をはかる）を利用した治療では、治療日数は９０日程度で、治癒率も７０％台であった（ｎ＝８）。また、不治であったイヌの症例ではＴｈ３生体反応の上昇が観察された。Ｔｈ３あるいはＴｈ３サイトカインでＴＧＦ−β１がアトピーの治癒阻害因子と統計学的にも判断された。この事証から、ＴＧＦ−β１を治療マーカーとして使用し、薬剤も抗Ｔｈ３薬剤のキットを投与するアトピー性皮膚炎の治療（Ａｎｔｉ−Ｔｈ３，ａｎｔｉ−Ｔｈ２，ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ−Ｔｈ１／Ｐ．Ｔｈｅｒａｐｙ；ステップ法）を発明した。動物のアトピーについて、衛生仮説を利用した従来法と比較して、新規治療法薬剤キットを適用（ステップ法を実施）したところ、下記表１に示したように、治療日数が平均４５．０日、治癒寛解率が９７．０％と、著しい治療期間の短縮と治癒寛解率（％）の改善が認められた（ｎ＝４９）。なお、従来のＴｈ１／Ｔｈ２バランス療法を用いた場合（ｎ＝８）は、薬剤投与平均期間は９２．４日、薬剤離脱達成率は７５．０％という結果であった。
【表１】
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ヒトの基礎的研究として新規治療薬剤キットを用いて加養した４９症例の平均的効果例を図８に示した。この図８の左図（Ｂｅｆｏｒｅ）に示すように、脱毛と苔癬化した紅皮症を伴うイヌ（ミニチュア・ダックスフントの成犬）のアトピー性皮膚炎を治療した。
治療における投薬方法は、図７に示すような３段階のステップ法、薬剤キットとしてはＡｎｔｉ−Ｔｈ３，ａｎｔｉ−Ｔｈ２，ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ−Ｔｈ１／Ｐ．Ｔｈｅｒａｐｙを用い、ステップ１の抗Ｔｈ３薬として漢方・生薬である霊芝（日産化学）、抗Ｔｈ２薬としてＩＰＤ（大鵬薬品）、Ｔｈ１調整薬として経口腸溶剤ＩＦＮ−γ（ＣＤ４／８比が高くアネルギーの病態では口腔内ＩＦＮ−α）を被験動物であるイヌに投与した。
以上の新規治療の結果及び効果を、図８及び図９に平均的効果例として示した。
本実施例の治療により、脱毛を伴うアトピー性皮膚炎がほぼ完治することが分かった。なお、イヌのアトピー性皮膚炎の治療に関しては、本実施例に示すようなステップ法を用いた場合（ｎ＝４９）は、上述したように薬剤投与平均期間は４５．０日、薬剤離脱達成率は９８．０％と極めて優れた治療効果を示した（表１参照）。
【実施例５】
【００１０】
アトピー性皮膚炎の検出方法
アトピー性皮膚炎の患者群（Ａｔｏｐｙ）及び非アトピー群（健常者；Ｃｏｎｔｒｏｌ）から血漿を採取し、イムノクロマト法（金コロイド法）を用いてＴＧＦ−β１の量を測定した。
具体的には、ひとあるいは動物用ＴＧＦ−β１を抗原とし、図１０に示す各種抗体やパッドを使用して、採取した血漿中のＴＧＦ−β１の濃度を測定した。当該方法は、詳しくは、毛細管現象により血漿がメンブレン上を通過する際に、ＴＧＦ−β１、標識化抗ＴＧＦ−β１抗体及び捕捉抗体の三者によりＴＧＦ−β１複合体が形成され、その標識物の集積を目視で確認する測定方法である。２ストリップ化により測定時間を短縮化することができる（約１０分）。なお、測定までの間は凍結保存が必要である。
上記イムノクロマト法により血漿中のＴＧＦ−β１の濃度を測定した結果を、図１１に示した。ヒトの場合、血漿中のＴＧＦ−β１の濃度が１．５ｎｇ／ｍｌ以上であると、有意にアトピー性皮膚炎を発症していると評価することができることが分かった。なお、同様にして、ネコ及びイヌについても測定した結果、ネコは１．７ｎｇ／ｍｌ以上、イヌは２．０ｎｇ／ｍｌ以上のＴＧＦ−β１濃度の場合、有意にアトピー性皮膚炎を発症していると評価することができることが分かった（図示せず）。
本実施例では、血漿中のＴＧＦ−β１の濃度（量）を指標として、アトピー性皮膚炎を検出できることを示したが、当該濃度測定の結果は、抗Ｔｈ３薬を投与するための薬剤使用意思決定に用いることができる他、アトピー性皮膚炎に対する投薬治療において薬剤離脱達成の判断にも用いることができる。
【実施例６】
【００１１】
最重症アトピー性皮膚炎の治療
重症アトピーの中でも、特に最重症アトピーの患者は、Ｔｈ２生体反応が高値であるが、他のアトピーとは異なりＴｈ１生体反応は低値（アネルギー）で、Ｔｈ３生体反応も低値であることが特徴である（図１５参照）。なお、ここでは、最重症アトピーとは、アトピーの重症度分類のうち、体表面積の３６％以上において皮膚紅斑を有する状態と定義した。臨床的には脱ステロイド後の湿潤性苔癬化のみられた患者のほとんどが、この重症度分類に該当する。
最重症アトピー患者における、成人型最重症アトピー性皮膚炎に対する臨床的効果を示すデータを、図１３に示した。なお、当該患者から採取した血漿を被験サンプルとし、図１２（Ａ）に例示した抗ＴＧＦ−β１抗体を含むアトピー性皮膚炎検出用簡易キット（ヒト用）を用いて、活性化ＴＧＦ−β１レベルを測定したところ、図１４に示したように、活性化ＴＧＦ−β１について陽性であった。しかし、最重症アトピーでは、病態とＴｈ３生体反応等を考慮した結果、抗Ｔｈ３薬の投与よりもＴｈ３生体反応増強剤（Ｔｈ３増強剤）の投与が適当であると判断され、アトピー性皮膚炎を一括りにした時の加療の複雑さを如実に示すものであった。
初診時（０病日）ではすべての高値を呈し、特にＩｇＥは４９，３７０ＩＵ／ｍｌであった。最重症アトピーではＴｈ３生体反応が低値であるために、Ｔｈ３増強剤（亜鉛含有物：牡蠣の貝殻粉末）を投与した。投与から約３０日後（０９／１１／１１）で著しい数値の改善がみられた。次いで、３０〜５０日の間は抗Ｔｈ２剤（ＩＰＤ）を投与したところ、臨床症状とよく一致して活性化ＴＧＦ−β１（上記検出用簡易キットによる結果）が有意に低下した。
以上のことから、上記検出用簡易キットにより測定された活性化ＴＧＦ−β１は、アトピーの臨床症状と一致し、治療効果と一致していることが明らかにされた。
次に、成人型最重症アトピー性皮膚炎に対する各Ｔｈ生体反応への効果を、図１５に示した。
ヒト用活性化ＴＧＦ−β１簡易キットで陽性であったが、２ヶ月後の投薬直前にはＴｈ３生体反応が著しく低値であったので抗Ｔｈ３剤ではなく、Ｔｈ３増強剤を投与したところ、２００９年１１月１１日（投与３０日目）にはＴｈ３生体反応（％）は０．３から７．６の著しい改善がみられた。しかしながら、一般的なアトピーとは異なり、成人型最重症アトピーではＴｈ２生体反応の上昇がみられた。そこで、３０〜５０日の投与期間にわたり、抗Ｔｈ２剤（ＩＰＤ）が投与され、臨床症状は顔前され、痒覚は激減した。ただし、痒覚の発作は残余していた。
その後、臨床症状は改善され、ＴＧＦ−β１が著しく改善された。このことは臨床症状や薬剤の離脱（暖解）と一致するマーカーは、ＴＧＦ−β１が治療効果と一致していることが明らかにされた。
図１６に、本実施例における最重症アトピー患者の皮膚の異常（アトピー浸潤）を、加療前（左図；初診時）と、最終検査後（右図；初診から７４日目の外観所見）について、それぞれ示した。
初診時、皮膚潰瘍等による特徴的な暗赤色の退色がみられ、正常の肌色に復した。初診から７４日目の外観所見では、初診時でみられた陰部掻痒症や皮膚潰瘍（掻き壊し）は完全に消失し、苔癬化も著しく改善された。
瘢痕化：初診時にみられた掻き壊しによる潰瘍は、７４日目の外観所見では瘢痕を形成して治癒している。また、７４日目の外観所見では、手の甲の中央に大きな瘢痕がみられるが、初診時にはみられなかった掻き壊しであり、Ｔｈ３増強剤（ＳＤ：スノードリーム）投与時の治癒痕と判断された。ケラチノイドの増生による治癒促進効果が著しいことを臨床的に表している。
掻痒：すべてのデータの改善により、痒覚も皮膚バリア機能の回復と共に改善した。
苔癬化（皮膚肥厚）：全身に苔癬化がみられたが、総じて激減した。しかしながら、陰部痒覚症は残余する傾向であった。潰瘍の消失、その後の血管透過性亢進も抑制され、皮膚肥厚も著しく回旋され、手の機能回復も観察された。また、手の甲の浮腫状変化も消失し、靱帯や甲の血管の走行が明瞭に観察された。さらに、苔癬化の改善により指が細くなったことが観察された（図１６）。
【実施例７】
【００１２】
最重症アトピー性皮膚炎の治療
最重症アトピー性皮膚炎の患者とは、皮膚病変（紅斑）が３０％以上（特に３６％以上）で、毛穴が開いた状況でやや硬結感（硬い）を有する特徴があり、血清中活性型ＴＧＦ−β１の濃度が１．１ｎｇ／ｍｌ（健常者ｎ＝２１５  平均年齢３１．５才）でＴＡＲＣ（Ｔｈ２ケモカイン）の高値のアトピー患者である。また、Ｔｈ生体反応検査では、初診時のＴｈ１、Ｔｈ２並びにＴｈ３生体反応がそれぞれ低値であり、Ｔｈ３生体反応が改善されるのに従いＴｈ２生体反応が０．２％より高値となる患者である。最重症アトピー性皮膚炎は、免疫学的にはアネルギーにあり、当該療法（ステップ療法）によってアネルギーを繰り返すことのある特徴を有する疾患である。成人型最重症アトピーの患者は、成人型の重症アトピーの患者とは異なり、すべてにアネルギーのＴｈ生体反応を呈する。このような事実はこれまで不明であった。すなわち、治療上アトピーの病態はかなり多様性を呈するので、薬剤の選び方が困難であった。最重症アトピーでは、第一次選択薬として抗Ｔｈ３薬とは全く正反対の作用を有するＴｈ３増強剤を選択し、このＴｈ３増強剤（例えばＺｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒＴＭ  サプリメントを投与）の投与によりＴｈ３生体反応を上昇（亢進）させ、その後最終的にＴｈ１生体反応を上昇（亢進）させることが、治療上の要点であった（図２１参照）。また、アトピーの責任病態であるＴｈ２生体反応がリバウンドして上昇し、Ｔｈ１生体反応が抑制されることが、治療上の投薬判断のポイントになることを明らかにした。
本実施例における各症例（下記症例＃１及び＃２）の患者のＴｈ生体反応検査の概要を、下記表２に示す。
【表２】
2011040651.tif 000006
また、最重症アトピー性皮膚炎と重症アトピー性皮膚炎の患者における当該療法による具体的な変化を、図１７及び図１８に示した。
（最重症アトピーの症例＃１）
症例：男性５０才後半、罹患歴おおよそ４９年間。
診断：初診時（当該治療開始時）に皮膚紅斑症が３６％以上の最重症アトピー性皮膚炎と仮診断された。抗ＩｇＥ血症もみられた。
治療：３回の投与の初回のみＴｈ３増強剤を亜鉛として１．６ｍｇ／ｋｇ（あるいは上限として２ｇ）の経口投与によって実施した。あるいは、その後の２ヶ月間Ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ活性（ＤＮＡ自己修復能）を有するＺｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒＴＭ  サプリメントを１日あたり６カプセル（亜鉛量としては１．６ｍｇ／ｋｇ相当量）として投与した。次いで、抗Ｔｈ２薬としての霊芝（日産化学；５ｍｇ／ｋｇから６ｇ／ｋｇの経口摂取（なおＩＰＤ（大鵬製薬）であっても良い））によって、Ｔｈ２生体反応を正常な０．２％レベルに達するまで検査によって評価しながら投与した。次いで、切換療法ステップ３として、Ｔｈ１調整剤（動物のアトピーではインターフェロンαの経口塗布（１０，０００ＩＵ／頭）とインターフェロンγの経口投与（１ＭＵ／頭））であるＺｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒＴＭ  サプリメントプラス漢方（南蛮毛または南蛮瓜子）の投与により加療した。なお、一時的には別途同様の亜鉛薬剤の服用歴がある。
治療経過（治療開始時からの皮膚所見）を、図１９に示した（左から治療前、治療中、治療後９ヶ月目）。
治療結果の評価：ＩｇＥやＴＡＲＣはほぼ改善され、さらに活性型ＴＧＦ−β１値（成人の正常な平均値１．１ｎｇ／ｍｌ）も正常域に復した。血清中の亜鉛濃度が低値で精神遅発障害を指摘され、血清中ＩＬ−１３のＺｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ活性（ＤＮＡ自己修復能）が低値であった。前腕では手と同じように治療前は皮膚が厚く、ごわごわ硬く触れるが、治療後はそれらがなくなり、きめ細かさが見られた。皮膚の赤味（皮膚炎とアトピー炎症）は消失した。
Ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ活性（ＤＮＡ自己修復能）を有するＺｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒＴＭ  サプリメントを投与するとＩＬ−１３活性は２５．６ｐｇ／ｍｌと有意に上昇し、血清中の亜鉛濃度も精神的遅発障害を示すレベル（倉澤の基準）から正常値のレベルに復した。その後、Ｔｈ２生体反応は上記表２に示した０．２％の低値からリバウンドがみられたが、抗Ｔｈ２薬としての霊芝（日産化学；５ｍｇ／ｋｇから６ｇ／ｋｇの経口摂取（なおＩＰＤ（大鵬製薬）であっても良い））によって、Ｔｈ２生体反応を正常な０．２％レベルまで抑制した。当該切換療法ステップ３として、Ｔｈ１調整剤（動物のアトピーではインターフェロンαの経口塗布（１０，０００ＩＵ／頭）とインターフェロンγの経口投与（１ＭＵ／頭））であるＺｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒＴＭ  サプリメントプラス漢方（南蛮毛または南蛮瓜子）の投与により加療したところ、上記表２に示したＴｈ１生体反応は５．７１％から上昇し正常レベル（表２中の健常者）に復した。当初ＩｇＥレベルは５９，０００ＩＵ／ｍｌ台であったが、漸次ＩｇＥは１０，０００ＩＵ／ｍｌ台まで抑制され、ＴＡＲＣも２１，０００ｐｇ／ｍｌ台から正常レベル（７００ｐｇ／ｍｌ以下）以下に良化した。また、ＩＬ−１３活性はＩｇＥの産生に関与するが、上述したようにＩｇＥは抑制されており、ここではＩＬ−１３の作用はＺｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ活性がＤＮＡ自己修復能を有する活性であることを明らかにするものであった。
（最重症アトピーの症例＃２）
症例：２５才男性。上記表２に示したようにＴｈ生体反応検査と皮膚の異常（紅斑）占有率（３０％以上、特に３６％以上）から、成人型最重症アトピー生皮膚炎と診断された。
診断：初診時、大腿に苔癬、臀部に浸潤、さらに全身の発疹があった。
治療：Ｔｈ３増強剤を亜鉛として１．６ｍｇ／ｋｇ（あるいは上限として２ｇ）の経口投与によって実施した。あるいはＴｈ３増強剤にかえて、Ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ活性（ＤＮＡ自己修復能）を有するＺｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒＴＭサプリメントを投与した。その後、Ｔｈ２生体反応は上記表２に示した０．２％の低値からリバウンドがみられたが、抗Ｔｈ２薬としての霊芝（日産化学；５ｍｇ／ｋｇから６ｇ／ｋｇの経口摂取（なおＩＰＤ（大鵬製薬）であっても良い））によって、Ｔｈ２生体反応を正常な０．２％レベルまで抑制した。切換療法ステップ３として、Ｔｈ１調整剤（動物のアトピーではインターフェロンαの経口塗布（１０，０００ＩＵ／頭）とインターフェロンγの経口投与（１ＭＵ／頭））であるＺｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒＴＭ  サプリメントプラス漢方（南蛮毛または南蛮瓜子）の投与により加療した。
治療経過（治療開始時からの皮膚所見）を、図２０に示した（左図は治療開始時、右図（上下）は治療後３ヶ月目）。
治療結果の評価：ＴＡＲＣ（７００ｐｇ／ｍｇ以下が正常）はほぼ改善されるも平均値の３倍程度で、活性型ＴＧＦ−β１の値（成人の正常な平均値１．１ｎｇ／ｍｌ）も１２．１ｎｇ／ｍｌから６．１ｎｇ／ｍｌまで改善された。初診時から２ヶ月目に両前腕から手の皮膚の正常化がみられた。掻爬痕はマイナスになった。しかしながら、両大腿に浸潤があり、薄紅斑が残余した。Ｔｈ３増強剤の投与後３ヶ月目には、図２０に示したように著しい効果がみられた。皮膚の発疹は完全に抑制された。また、痒みも減った。亜鉛量の改善と共に自律神経緊張などの症状は改善された（加療後１３０日目）。
【産業上の利用可能性】
【００１３】
本発明によれば、アトピー性皮膚炎の治療用キット及びアトピー性皮膚炎の治療方法を提供することができる。また、本発明によれば、アトピー性皮膚炎の検出用キット、アトピー性皮膚炎の病態の評価方法を提供することができる。
本発明の治療用キット及び治療方法は、例えば、４５年の長年にわたりアトピー性皮膚炎に罹患していた患者（前出３年間発症無の患者様：本発明者が最初に加療した重症アトピー性皮膚炎）に対しても、画期的な治癒をもたらし完治させることができ、しかも検査数字がすべて一端正常化すれば、再発が認められていないため、アトピー性皮膚炎の治療手段として極めて有用なものである。
また、本発明のアトピー性皮膚炎の検出用キットは、アトピー治療阻害因子の存在検査として、被験者及び被験動物がアトピー性皮膚炎を発症しているかを容易かつ迅速に判定することができる点で極めて有用なもので、図１１に示した様に統計学的に有意差がみられた（図１１：危険率５％水準）。さらに、当該キットによって検出される血漿中のＴＧＦ−β１の濃度を指標として、本発明の治療方法における抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤を投与するための薬剤使用意思決定を行うことや、アトピー性皮膚炎に対する投薬治療における薬剤離脱達成の判断をすることや、アトピー性皮膚炎の病態の評価をすることができる点でも、本発明の検出用キットは極めて有用なものである。
【図４】
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【図７】
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【図１１】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１４】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2011040651.tif 000025
【図１９】
2011040651.tif 000026
【図２０】
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【図２１】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年7月29日(2011.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤と、抗Ｔｈ２薬とを含むアトピー性皮膚炎の治療用キットであって、哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤が投与され、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えて抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられることを特徴とする、前記キット。
【請求項２】
さらにＴｈ１調整薬を含むキットであって、抗Ｔｈ２薬の投与後、抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ１調整薬が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１記載のキット。
【請求項３】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項１又は２記載のキット。
【請求項４】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項３記載のキット。
【請求項５】
抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の正常化が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与され、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項２記載のキット。
【請求項６】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬が投与され、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項５記載のキット。
【請求項７】
抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤と、Ｔｈ１調整薬とを含むアトピー性皮膚炎の治療用キットであって、哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤が投与され、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えてＴｈ１調整薬が投与されるように用いられることを特徴とする、前記キット。
【請求項８】
さらに抗Ｔｈ２薬を含むキットであって、Ｔｈ１調整薬の投与後、該Ｔｈ１調整薬に代えて抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１記載のキット。
【請求項９】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項７又は８記載のキット。
【請求項１０】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項９記載のキット。
【請求項１１】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与され、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項８記載のキット。
【請求項１２】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与され、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項１１記載のキット。
【請求項１３】
Ｔｈ３増強剤を含み、かつ、アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１４】
抗Ｔｈ３薬が、霊芝若しくはその抽出物を有効成分として含む薬剤及び／又はリンツィーである、あるいは、Ｔｈ３増強剤が、亜鉛含有物、抗癌剤、癌遺伝子及びＴＧＦ−β１増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１５】
抗Ｔｈ３薬の投与量が、１日につき１〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重となるように用いられる、又は、Ｔｈ３増強剤の投与量が、１日につき０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重となるように用いられる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１６】
抗Ｔｈ２薬が、ＩＰＤ及び／又は霊芝若しくはその抽出物を有効成分として含む薬剤である、請求項１〜６及び８〜１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１７】
抗Ｔｈ２薬の投与量が、１日につき０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重となるように用いられる、請求項１〜６及び８〜１６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１８】
Ｔｈ１調整薬が、インターフェロン−γ、インターフェロン−α、南瓜種子又はその抽出物、南蛮毛又はその抽出物、及び桂皮又はその抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む薬剤である、請求項２〜１７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１９】
Ｔｈ１調整薬の投与量が、１日につき１〜３０ＭＵとなるように用いられる、請求項２〜１８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２０】
前記投与が、経口投与、皮下投与、静注投与、口腔投与、口腔内投与、舌下投与、歯肉塗布、粘膜投与又は噴霧投与である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２１】
哺乳動物が、ヒト又は非ヒト哺乳動物である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２２】
非ヒト哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット又はハムスターである、請求項２１記載のキット。
【請求項２３】
アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤を投与し、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えて抗Ｔｈ２薬を投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の治療方法。
【請求項２４】
さらに、抗Ｔｈ２薬の後、抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ１調整薬を投与することを特徴とする、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項２３又は２４記載の方法。
【請求項２６】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与し、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬を投与する、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与し、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬を投与する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
抗Ｔｈ３薬及びＴｈ３増強剤の投与は、Ｔｈ３生体反応をモニタリングしながら行う、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
さらに、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
抗Ｔｈ２薬の投与は、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
さらに、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
抗Ｔｈ１調整薬の投与は、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物に対して、抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤を投与し、その後抗Ｔｈ３薬又はＴｈ３増強剤に代えてＴｈ１調整薬を投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の治療方法。
【請求項３５】
さらに、Ｔｈ１調整薬の後、該Ｔｈ１調整薬に代えて抗Ｔｈ２薬を投与することを特徴とする、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与する、請求項３４又は３５記載の方法。
【請求項３７】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与する、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与し、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
抗Ｔｈ３薬の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、又は、Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与し、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
抗Ｔｈ３薬及びＴｈ３増強剤の投与は、Ｔｈ３生体反応をモニタリングしながら行う、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
さらに、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
抗Ｔｈ１調整薬の投与は、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
さらに、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
抗Ｔｈ２薬の投与は、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｔｈ３増強剤を投与し、かつ、アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎である、請求項２３〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
抗Ｔｈ３薬の投与量が、１日につき１〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重である、又は、Ｔｈ３増強剤の投与量が、１日につき０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項２３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
抗Ｔｈ３薬が、霊芝若しくはその抽出物を有効成分として含む薬剤及び／又はリンツィーである、あるいは、Ｔｈ３増強剤が、亜鉛含有物、抗癌剤、癌遺伝子及びＴＧＦ−β１増強剤からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項２３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
抗Ｔｈ２薬の投与量が、１日につき０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項２３〜３３及び３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
抗Ｔｈ２薬が、ＩＰＤ及び／又は霊芝若しくはその抽出物を有効成分として含む薬剤であるである、請求項２３〜３３及び３５〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｔｈ１調整薬の投与量が、１日につき１〜３０ＭＵである、請求項２４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｔｈ１調整薬が、インターフェロン−γ、インターフェロン−α、南瓜種子又はその抽出物、南蛮毛又はその抽出物、及び桂皮又はその抽出物からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む薬剤である、請求項２４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与が、経口投与、皮下投与、静注投与、口腔投与、口腔内投与、舌下投与、歯肉塗布、粘膜投与又は噴霧投与である、請求項２３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
非ヒト哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、モルモット又はハムスターである、請求項２３〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
抗ＴＧＦ−β抗体を含むことを特徴とする、アトピー性皮膚炎の検出用キット。
【請求項５５】
アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎である、請求項５４記載のキット。
【請求項５６】
被験哺乳動物の血漿中のＴＧＦ−βを検出し、その検出結果を指標としてアトピー性皮膚炎の病態を評価する方法。
【請求項５７】
アトピー性皮膚炎が最重症アトピー性皮膚炎である、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
哺乳動物が、ヒト又は非ヒト哺乳動物である、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
非ヒト哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット又はハムスターである、請求項５７記載の方法。
【請求項６０】
Ｔｈ３増強剤と、抗Ｔｈ２薬とを含む最重症アトピー性皮膚炎の治療用キットであって、哺乳動物に対して、Ｔｈ３増強剤が投与され、その後Ｔｈ３増強剤に代えて抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられることを特徴とする、前記キット。
【請求項６１】
さらにＴｈ１調整薬を含むキットであって、抗Ｔｈ２薬の投与後、抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ１調整薬が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項６０記載のキット。
【請求項６２】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項６０又は６１記載のキット。
【請求項６３】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項６２記載のキット。
【請求項６４】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の正常化が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与され、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項６１記載のキット。
【請求項６５】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬が投与され、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項６４記載のキット。
【請求項６６】
Ｔｈ３増強剤と、Ｔｈ１調整薬とを含むアトピー性皮膚炎の治療用キットであって、哺乳動物に対して、Ｔｈ３増強剤が投与され、その後Ｔｈ３増強剤に代えてＴｈ１調整薬が投与されるように用いられることを特徴とする、前記キット。
【請求項６７】
さらに抗Ｔｈ２薬を含むキットであって、Ｔｈ１調整薬の投与後、該Ｔｈ１調整薬に代えて抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項６６記載のキット。
【請求項６８】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項６６又は６７記載のキット。
【請求項６９】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与されるように用いられる、請求項６８記載のキット。
【請求項７０】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与され、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項６７記載のキット。
【請求項７１】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬が投与され、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬が投与されるように用いられる、請求項７０記載のキット。
【請求項７２】
哺乳動物が、ヒト又は非ヒト哺乳動物である、請求項６０〜７１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項７３】
非ヒト哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット又はハムスターである、請求項７２記載のキット。
【請求項７４】
最重症アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物に対して、Ｔｈ３増強剤を投与し、その後Ｔｈ３増強剤に代えて抗Ｔｈ２薬を投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の治療方法。
【請求項７５】
さらに、抗Ｔｈ２薬の後、抗Ｔｈ２薬に代えてＴｈ１調整薬を投与することを特徴とする、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項７４又は７５記載の方法。
【請求項７７】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与し、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬を投与する、請求項７５記載の方法。
【請求項７９】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に、抗Ｔｈ２薬を投与し、抗Ｔｈ２薬の投与開始後、Ｔｈ２生体反応の低下及びＴｈ１生体反応の低下が認められた後にＴｈ１調整薬を投与する、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
Ｔｈ３増強剤の投与は、Ｔｈ３生体反応をモニタリングしながら行う、請求項７４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
さらに、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
抗Ｔｈ２薬の投与は、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項７４〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
さらに、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
抗Ｔｈ１調整薬の投与は、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項７５〜８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
最重症アトピー性皮膚炎を発症している非ヒト哺乳動物に対して、Ｔｈ３増強剤を投与し、その後Ｔｈ３増強剤に代えてＴｈ１調整薬を投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の治療方法。
【請求項８６】
さらに、Ｔｈ１調整薬の後、該Ｔｈ１調整薬に代えて抗Ｔｈ２薬を投与することを特徴とする、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与する、請求項８５又は８６記載の方法。
【請求項８８】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与する、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与し、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項８６記載の方法。
【請求項９０】
Ｔｈ３増強剤の投与開始後、Ｔｈ３生体反応の亢進及びＴｈ１生体反応の低下若しくは亢進が認められた後に、Ｔｈ１調整薬を投与し、Ｔｈ１調整薬の投与開始後、Ｔｈ１生体反応の亢進又は低下及びＴｈ２生体反応の亢進が認められた後に抗Ｔｈ２薬を投与する、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
Ｔｈ３増強剤の投与は、Ｔｈ３生体反応をモニタリングしながら行う、請求項８５〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
さらに、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
抗Ｔｈ１調整薬の投与は、Ｔｈ１生体反応をモニタリングしながら行う、請求項８５〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
さらに、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
抗Ｔｈ２薬の投与は、Ｔｈ２生体反応をモニタリングしながら行う、請求項８６〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
非ヒト哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、モルモット又はハムスターである、請求項７４〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
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