(57)【要約】本発明は、特定の一般式で表されるアルカンジスルホン酸アルカリ金属塩、及びアルカンジスルホン酸アルカリ土類金属塩からなる群から選ばれた少なくとも一種のアルカンジスルホン酸塩と、ホルムアルデヒド化合物とを、酸及び脱水剤の存在において反応させることを特徴とするメチレンジスルホネート化合物の製造方法を提供するものである。本発明の製造方法によれば、メチレンジスルホネート化合物を安価で容易に製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2012026266.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。ｎは１〜４の整数を示し、ｎが２〜４の整数を示すとき、ｎ個のＲ１およびｎ個のＲ２は、それぞれ互いに同一でもよく、異なっていてもよい。Ｘはアルカリ金属を示す。）で表されるアルカンジスルホン酸アルカリ金属塩、及び下記式（２）：
【化２】
2012026266.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。ｎは１〜４の整数を示し、ｎが２〜４の整数を示すとき、ｎ個のＲ１およびｎ個のＲ２は、それぞれ互いに同一でもよく、異なっていてもよい。Ｙはアルカリ土類金属を示す。）で表されるアルカンジスルホン酸アルカリ土類金属塩からなる群から選ばれた少なくとも一種のアルカンジスルホン酸塩と、ホルムアルデヒド化合物とを、酸及び脱水剤の存在下において反応させることを特徴とする、式（３）：
【化３】
2012026266.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ式（１）および（２）におけるＲ１およびＲ２と同じ基を示し、ｎは、式（１）および（２）におけるｎと同じ整数を示す。）で表されるメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【請求項２】
ホルムアルデド化合物が、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒドおよびトリオキサンからなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項１に記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【請求項３】
脱水剤が、五酸化リンである請求項１または２に記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【請求項４】
酸が、硫酸または発煙硫酸である請求項１〜３のいずれかに記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【請求項５】
アルカンジスルホン酸塩が、式（１）において、Ｘがナトリウムまたはカリウムであるアルカンジスルホン酸アルカリ金属塩である請求項１〜４のいずれかに記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチレンジスルホネート化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチレンジスルホネート化合物は、白血病動物治療薬等の医薬品として有用な化合物である。【０００３】
メチレンジスルホネート化合物の製造方法としては、種々の方法が知られている。例えば、特許文献１には、下記反応式に従って、スルホニルクロリドと炭酸銀とを反応させて得られるスルホン酸銀をジヨードメタンと反応させる方法が開示されている。下記反応式中、Ｒは、水素原子又はメチル基である。【０００４】
【化１】
2012026266.tif 000002
【０００５】
しかしながら、この製造方法は、使用する炭酸銀やジヨードメタンが高価であり、反応速度が遅いという欠点がある。【０００６】
また、特許文献２には、下記反応式に従って、アルカンジスルホン酸等とメチレンジアセテート等とを反応させる方法が開示されている。下記式中、R’及びR”は、それぞれ、水素原子又はアルキル基である。【０００７】
【化２】
2012026266.tif 000003
【０００８】
しかしながら、この製造方法は、使用するメチレンジアセテート等は入手が必ずしも容易ではなく、高価であり、さらに原料であるアルカンジスルホン酸も高価であり、工業的製造に適した方法ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特表昭６１−５０１０８９号公報
【特許文献２】特開２００５−３３６１５５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記した従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、メチレンジスルホネート化合物を安価で容易に製造することが可能な、工業的に有利な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、アルカンジスルホン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の金属塩は、アルカンジスルホン酸と比較して安価な物質であり、これを原料として、酸と脱水剤の存在下に、ホルムアルデヒド化合物と反応させる方法によれば、目的とするメチレンジスルホネート化合物を安価且つ容易に製造することが可能となることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。【００１２】
即ち、本発明は、下記のメチレンジスルホネート化合物の製造方法を提供するものである。
項１．  下記式（１）：【００１３】
【化３】
2012026266.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。ｎは１〜４の整数を示し、ｎが２〜４の整数を示すとき、ｎ個のＲ１およびｎ個のＲ２は、それぞれ互いに同一でもよく、異なっていてもよい。Ｘはアルカリ金属を示す。）で表されるアルカンジスルホン酸アルカリ金属塩、及び下記式（２）：【００１５】
【化４】
2012026266.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。ｎは１〜４の整数を示し、ｎが２〜４の整数を示すとき、ｎ個のＲ１およびｎ個のＲ２は、それぞれ互いに同一でもよく、異なっていてもよい。Ｙはアルカリ土類金属を示す。）で表されるアルカンジスルホン酸アルカリ土類金属塩からなる群から選ばれた少なくとも一種のアルカンジスルホン酸塩と、ホルムアルデヒド化合物とを、酸及び脱水剤の存在下において反応させることを特徴とする、式（３）：【００１７】
【化５】
2012026266.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ式（１）および（２）におけるＲ１およびＲ２と同じ基を示し、ｎは、式（１）および（２）におけるｎと同じ整数を示す。）で表されるメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
項２．  ホルムアルデド化合物が、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒドおよびトリオキサンからなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項１に記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
項３．  脱水剤が、五酸化リンである上記項１または２に記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
項４．  酸が、硫酸または発煙硫酸である上記項１〜３のいずれかに記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
項５．  アルカンジスルホン酸塩が、式（１）において、Ｘがナトリウムまたはカリウムであるアルカンジスルホン酸アルカリ金属塩である上記項１〜４のいずれかに記載のメチレンジスルホネート化合物の製造方法。【００１９】
以下、本発明のメチレンジスルホネート化合物の製造方法について詳細に説明する。【００２０】
（１）原料化合物
（ｉ）アルカンジスルホン酸金属塩
本発明では、原料として、下記式（１）：【００２１】
【化６】
2012026266.tif 000007
【００２２】
で表されるアルカンジスルホン酸アルカリ金属塩、及び下記式（２）：【００２３】
【化７】
2012026266.tif 000008
【００２４】
で表されるアルカンジスルホン酸アルカリ土類金属塩からなる群から選ばれた少なくとも一種のアルカンジスルホン酸塩を用いる。【００２５】
式（１）及び式（２）のぞれぞれにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示し、ｎは１〜４の整数を示す。また、Ｘは、アルカリ金属を示し、Ｙは、アルカリ土類金属を示す。【００２６】
Ｒ１およびＲ２で示される、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等を例示できる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。これらの中でも、Ｒ１およびＲ２としては、水素原子、メチル基、エチル基またはｎ−プロピル基が好ましい。【００２７】
式（１）および式（２）において、ｎが２〜４の整数を示すとき、ｎ個のＲ１およびｎ個のＲ２は、それぞれ互いに同一でもよく、または異なっていてもよい。【００２８】
式（１）において、Ｘで示されるアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。式（２）において、Ｙで示されるアルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウム、バリウム等が挙げられる。これらの中でも、式（１）において、Ｘがナトリウムまたはカリウムンであるアルカンジスルホン酸アルカリ金属塩が好ましい。【００２９】
式（１）または式（２）で表されるアルカンジスルホン酸塩の具体例としては、メタンジスルホン酸ナトリウム、１，１−エタンジスルホン酸ナトリウム、１，２−エタンジスルホン酸ナトリウム、１，３−プロパンジスルホン酸ナトリウム、２，２−プロパンジスルホン酸ナトリウム、１，４−ブタンジスルホン酸ナトリウム、メタンジスルホン酸カリウム、１，２−エタンジスルホン酸化カリウム、１，３−プロパンジスルホン酸カリウム、メタンジスルホン酸カルシウム、１，２−エタンジスルホン酸化カルシウム、メタンジスルホン酸マグネシウム、メタンジスルホン酸バリウム、１，２−エタンジスルホン酸バリウム、１，３−プロパンジスルホン酸バリウム、１，４−ブタンジスルホン酸バリウム等を挙げることができる。【００３０】
本発明では、アルカンジスルホン酸塩は、市販のものを使用してもよいし、非特許文献（Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，４８，９４９−９５２（１９２９））を参考に、ジクロロメタンと亜硫酸アルカリ塩を水溶媒中、１５０〜１６０℃で反応させて合成したものを使用してもよい。【００３１】
（ii）ホルムアルデヒド化合物
本発明では、ホルムアルデヒド化合物として、例えば、パラホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドを加熱処理して得られる無水ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドを酸処理して得られるトリオキサン、メチラール等のホルムアルデヒドのアセタール化物等を用いることができる。これらの中でも、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒドおよびトリオキサンが好適に用いられる。これらホルムアルデヒド化合物は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。【００３２】
（２）メチレンジスルホネート化合物の製造方法
本発明では、上記した式（１）：【００３３】
【化８】
2012026266.tif 000009
【００３４】
（式中、式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記に同じである。）で表されるアルカンジスルホン酸アルカリ金属塩、及び式（２）：【００３５】
【化９】
2012026266.tif 000010
【００３６】
（式中、式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記に同じである。）で表されるアルカンジスルホン酸アルカリ土類金属塩からなる群から選ばれた少なくとも一種のアルカンジスルホン酸塩を原料として用い、酸及び脱水剤の存在下において、該アルカンジスルホン酸塩とホルムアルデヒド化合物とを反応させることによって、目的とする式（３）：【００３７】
【化１０】
2012026266.tif 000011
【００３８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記に同じである。）で表されるメチレンジスルホネート化合物を得ることができる。【００３９】
この反応では、ホルムアルデヒド化合物の使用割合は、アルカンジスルホン酸塩の総量１モルに対して、総量として、０．２〜１０モル程度であることが好ましく、０．３〜３モル程度であることがより好ましい。ホルムアルデヒド化合物の使用割合が少なすぎる場合には反応が完結しないおそれがあり、一方、使用割合が多すぎても使用量に見合う効果がなく経済的ではない。【００４０】
本発明の製造方法で用いる脱水剤については特に限定されるものではなく、例えば、五酸化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化アセチル、無水酢酸等を用いることができる。これら脱水剤の中でも、反応性が高い観点から、五酸化リンが好適に用いられる。なお、これら脱水剤は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。【００４１】
前記脱水剤の使用割合は、アルカンジスルホン酸塩の総量１モルに対して、総量として、０．６〜１０モル程度であることが好ましく、０．８〜３モル程度であることがより好ましい。脱水剤の使用割合が少なすぎる場合には、反応が完結しないおそれがあり、一方、使用割合が多すぎても使用量に見合う効果がなく経済的ではない。【００４２】
本発明の製造方法で用いる酸としては特に限定されるものではなく、例えば、硫酸、発煙硫酸、塩化水素、硝酸、発煙硝酸、メタンスルホン酸、無水酢酸等を用いることができる。これら酸の中でも、反応性が高く価格の観点から、硫酸または発煙硫酸が好適に用いられる。なお、これらの酸は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。【００４３】
酸の使用割合は、アルカンジスルホン酸塩の総量１モルに対して、総量として０．１〜１０モル程度であることが好ましく、０．５〜５モル程度であることがより好ましい。酸の使用割合が少なすぎる場合には反応が完結しないおそれがあり、一方、使用割合が多すぎても使用量に見合う効果がなく経済的ではない。【００４４】
本発明では、必要に応じて、反応に不活性な溶媒を用いてもよい。反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等のアミド系溶媒；酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；メチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド・スルホン系溶媒等が挙げられる。【００４５】
溶媒の使用量は、原料として用いるアルカンジスルホン酸塩１００重量部に対して、通常、１０００重量部以下とすればよい。【００４６】
本発明のメチレンジスルホネート化合物の製造方法は、上記した酸及び脱水剤の存在下において、アルカンジスルホン酸塩とホルムアルデヒド化合物とを反応させればよい。具体的な反応方法については特に限定されないが、例えば、反応容器中に、アルカンジスルホン酸塩、酸及び脱水剤を入れ、十分に撹拌した状態において、ホルムアルデヒド化合物を添加すればよい。【００４７】
反応温度は、通常、０〜２００℃程度とすればよく、５０〜１５０℃程度とすることが好ましい。反応時間は反応温度により異なるが、通常、０．１〜２０時間とすればよい。【００４８】
上記した方法により、下記式（３）：【００４９】
【化１１】
2012026266.tif 000012
【００５０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記に同じである。）で表されるメチレンジスルホネート化合物を得ることができる。【００５１】
式（３）で表されるメチレンジスルホネート化合物の具体例としては、例えば、メチレンメタンジスルホネート（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝１）、メチレン１，１−エタンジスルホネート（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝１）、メチレン１，２−エタンジスルホネート（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝２）、メチレン１，１−プロパンジスルホネート（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝１）、メチレン１，２−プロパンジスルホネート（Ｒ１＝ＣＨ３およびＨ、Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝２）、メチレン１，３−プロパンジスルホネート（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝３）、メチレン２，２−プロパンジスルホネート（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝１）およびメチレン１，４−ブタンジスルホネート（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝４）等を挙げることができる。【００５２】
上記した方法で得られるメチレンジスルホネート化合物は、例えば、反応液から溶媒等を用いて抽出後、水洗等を経て晶析させる方法、反応液を濾過し、濾液を濃縮する方法および反応液から昇華精製させる方法等により単離することができる。
【発明の効果】
【００５３】
本発明の製造方法によれば、入手が容易で安価な化合物を原料として、比較的簡単な製造工程によって、目的とするメチレンジスルホネート化合物を容易に製造することができる。このため、本発明の製造方法は、メチレンジスルホネート化合物の製造方法として工業的に有利な方法である。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
以下、実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００５５】
実施例１
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた四つ口フラスコにメタンジスルホン酸ナトリウム塩１１．０ｇ（０．０５モル）、濃硫酸５．０ｇ（０．０５モル）および五酸化リン７．２ｇ（０．０５モル）を仕込み、攪拌下、室温で９２％パラホルムアルデヒド１．６ｇ（０．０５モル）を添加した。添加終了後、１２０℃まで昇温して１時間攪拌した。その後、室温まで冷却し、塩化メチレン２００ｇを添加して１時間攪拌後、不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、得られた結晶を４０℃、１０ｍｍＨｇで６時間乾燥することにより、前記式（３）におけるＲ１およびＲ２が共に水素原子であり、ｎが１であるメチレンメタンジスルホネートの淡褐色結晶３．８ｇを得た。得られたメチレンメタンジスルホネートの収率は、メタンジスルホン酸ナトリウム塩に対して４０モル％であった。
【００５６】
なお、この淡褐色結晶がメチレンメタンジスルホネートであることを下記の分析結果により確認した。
【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）
【００５８】
実施例２
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた四つ口フラスコに、メタンジスルホン酸カリウム塩１２．６ｇ（０．０５モル）、濃硫酸２．５ｇ（０．０２５モル）および五酸化リン７．２ｇ（０．０５モル）を仕込み、攪拌下、室温で９２％パラホルムアルデヒド１．６ｇ（０．０５モル）を添加した。添加終了後、１２０℃まで昇温して１時間攪拌した。その後、室温まで冷却し、塩化メチレン２００ｇを添加して１時間攪拌後、不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、得られた結晶を４０℃、１０ｍｍＨｇで６時間乾燥することにより、前記式（３）におけるＲ１およびＲ２が共に水素原子であり、ｎが１であるメチレンメタンジスルホネートの淡褐色結晶４．８ｇを得た。得られたメチレンメタンジスルホネートの収率は、メタンジスルホン酸カリウム塩に対して５１モル％であった。
【００５９】
なお、この淡褐色結晶がメチレンメタンジスルホネートであることを実施例１と同様に１Ｈ−ＮＭＲの分析結果により確認した。
【００６０】
実施例３
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた四つ口フラスコに、１，２−エタンジスルホン酸ナトリウム塩１１．０ｇ（０．０５モル）、濃硫酸２．５ｇ（０．０２５モル）および五酸化リン７．２ｇ（０．０５モル）を仕込み、攪拌下、室温で９２％パラホルムアルデヒド１．６ｇ（０．０５モル）を添加した。添加終了後、１２０℃まで昇温して５時間攪拌した。その後、実施例１と同様に処理して得られた結晶を４０℃、１０ｍｍＨｇで６時間乾燥することにより、前記一般式（３）におけるＲ１およびＲ２が共に水素原子であり、ｎが２であるメチレン１，２−エタンジスルホネートの淡褐色結晶４．７ｇを得た。得られたメチレン１，２−エタンジスルホネートの収率は、１，２−エタンジスルホン酸ナトリウム塩に対して４６モル％であった。
【００６１】
なお、この淡褐色結晶がメチレン１，２−エタンジスルホネートであることを下記の分析結果により確認した。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：３．８０（ｓ，４Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）
【国際調査報告】
2012026266.tif 000016
2012026266.tif 000017
2012026266.tif 000018