(57)【要約】本発明は、不整脈の治療薬であるベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン化合物の鍵中間体を、工業的に有利に、簡便かつ効率的に製造する方法を提供する。一般式（１）2011021676.tif 000031［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。］で表される化合物の製造方法であって、一般式（２）2011021676.tif 000032［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。Ｒ５は水酸基の保護基を示す。］で表される化合物の保護基（Ｒ５）を脱保護することを特徴とする製造方法。
2011021676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2011021676.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。］
で表される化合物の製造方法であって、一般式（２）
【化２】
2011021676.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。Ｒ５は水酸基の保護基を示す。］
で表される化合物の保護基（Ｒ５）を脱保護することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
一般式（１Ａ）
【化３】
2011021676.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。］
で表される化合物の製造方法であって、一般式（２Ａ）
【化４】
2011021676.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。］
で表される化合物の保護基（Ｒ５）を脱保護することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ５が置換されていてもよいベンジル基であり、接触水素還元剤の存在下に還元して置換されていてもよいベンジル基を脱保護する請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（２）
【化５】
2011021676.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ５は水酸基の保護基を示す。］
で表される化合物。
【請求項５】
一般式（２Ａ）
【化６】
2011021676.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ５は水酸基の保護基を示す。］
で表される化合物。
【請求項６】
一般式（２ａ）
【化７】
2011021676.tif 000027
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、同一又は異なって、低級アルキル基を示す。Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。］
で表される請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（２ｈ）
【化８】
2011021676.tif 000028
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ５は水酸基の保護基を示す。］
で表される化合物の製造方法であって、一般式（１９）
【化９】
2011021676.tif 000029
［式中、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。］
で表される化合物又はその塩、及び一般式（１４）
【化１０】
2011021676.tif 000030
［式中、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ｘｃは、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物を反応させることを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の製造中間体として有用なベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン化合物の製造方法、及び該製造方法に使用される原料化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房細動（以下「ＡＦ」という）は、臨床診療で最も一般的に認められる不整脈である。ＡＦは、致死性の不整脈ではないものの、心原性脳塞栓症の原因となることから生命予後及びＱＯＬに大きな影響を及ぼす不整脈と認識されてきている。ＡＦの発症は、加齢と共に増大すること、及び発作を繰り返してＡＦが慢性化（重症化）することが知られている（非特許文献１及び非特許文献２）。【０００３】
洞調律への回復が困難となり心原性脳塞栓症リスクが増大するＡＦの慢性化を防ぐためには、早期の除細動及びその後の再発予防（洞調律の維持）が必要である。薬物療法として抗不整脈薬（クラスI群及びIII群）が主に用いられているが、治療効果は不十分であり、催不整脈作用等の副作用も大きな問題となっている（非特許文献３）。【０００４】
ＡＦは、心房内伝導遅延、心房不応期の短縮及び不均一性が発生基盤となり、心房性期外収縮が引き金となって発症している（非特許文献４）。心房筋の不応期を延長することにより、心房細動の停止（除細動）又は発生の予防が可能となることが知られている。哺乳類心筋の活動電位持続時間は、電位依存性のＫ＋チャネルによって主に決定されている。Ｋ＋チャネルを阻害することにより、心筋の活動電位持続時間が延長し、その結果不応期が延長することが知られている（非特許文献５）。クラスIII群の抗不整脈薬（例えば、ドフェチリド等）の作用機序はＨＥＲＧでコードされたＫ＋電流（Ｉｋｒ）を阻害することにあるが、ＩＫｒは心房だけでなく心室にも存在するため、torsades de pointes等の心室性不整脈を引き起こす危険性を有している（非特許文献６）。【０００５】
一方、ヒトの心房のみに特異的に発現するＫ＋チャネルとして、Ｋｖ1.5でコードされた、Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）が発見されている（非特許文献７、非特許文献８及び非特許文献９）。また、ヒトにおいて心房特異的に発現するＫ＋チャネルとして、ＧＩＲＫ１及びＧＩＲＫ４という２つの遺伝子によってコードされたムスカリン性Ｋ電流（ＩＫＡｃｈ）が知られている（非特許文献１０）。そのため、心室筋の活動電位持続時間延長による催不整脈作用を除外するためには、心房筋に対して選択的に作用するＩＫｕｒ電流（Ｋｖ１．５チャネル）又はＩＫＡｃｈ電流（ＧＩＲＫ１／４チャネル）を選択的に遮断する薬剤が有効であると考えられている。【０００６】
本出願人は、上記のＫｖ１．５チャネル又はＧＩＲＫ１／４チャネルを選択的に遮断することができる化合物の探索を行った結果、新規なベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン化合物が所望の化合物になり得ることを見出し、該化合物について特許出願を行っている（特許文献１）。なお、特許文献１は、本件国際特許出願の優先権の基礎となる米国仮出願６１／２３５９８８の出願日（２００９年８月２１日）において未公開であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO 2009/104819；2009年8月27日公開（PCT/JP2009/053623；2009年2月20日出願）
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】The Journal of American Medical Association, 285, 2370-2375 (2001)
【非特許文献２】Circulation, 114, 119-123 (2006)
【非特許文献３】Am. J. Cardiol., 72, B44-B49 (1993)
【非特許文献４】Nature Reviews DRUG DISCOVERY 4, 899-910 (2005)
【非特許文献５】Nature Reviews DRUG DISCOVERY 5, 1034-49 (2006)
【非特許文献６】Trends Pharmacol. soc., 22, 240-246 (2001)
【非特許文献７】Cric. Res., 73, 1061-1076 (1993)
【非特許文献８】J. Physiol., 491, 31-50 (1996)
【非特許文献９】Cric. Res., 80, 572-579 (1997)
【非特許文献１０】Nature 374, 135-141 (1995)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献１に記載の新規ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン化合物は不整脈の治療薬として有用であり、一般式（１）【００１０】
【化１】
2011021676.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。］
で表される化合物（鍵中間体）を経由して製造される。そのため、一般式（１）で表される化合物を簡便かつ効率的に製造する方法が望まれていた。本発明の目的は、工業的に有利であり、簡便かつ効率的な一般式（１）で表される化合物の製造方法、及び該製造方法に使用される原料化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、上記の課題を解決すべく一般式（１）で表される化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、入手容易な２，４−ジフルオロニトロベンゼン、２，６−ジフルオロニトロベンゼン等を出発原料に用いて、工業的に有利に、簡便且つ効率的に所望の一般式（１）で表される化合物に導くことができることを見出した。本発明は、かかる知見に基づき完成されたものである。【００１３】
本発明は、下記の項１〜７に示す、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン化合物の製造方法、及び該製造方法に使用される原料化合物を提供する。【００１４】
項１．  一般式（１）【００１５】
【化２】
2011021676.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。］
で表される化合物の製造方法であって、一般式（２）【００１７】
【化３】
2011021676.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。Ｒ５は水酸基の保護基を示す。］
で表される化合物の保護基（Ｒ５）を脱保護することを特徴とする製造方法。【００１９】
項２．  一般式（１Ａ）【００２０】
【化４】
2011021676.tif 000006
【００２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。］
で表される化合物の製造方法であって、一般式（２Ａ）【００２２】
【化５】
2011021676.tif 000007
【００２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。］
で表される化合物の保護基（Ｒ５）を脱保護することを特徴とする項１に記載の製造方法。【００２４】
項３．  Ｒ５が置換されていてもよいベンジル基であり、接触水素還元剤の存在下に還元して置換されていてもよいベンジル基を脱保護する項１又は２に記載の製造方法。【００２５】
項４．  一般式（２）【００２６】
【化６】
2011021676.tif 000008
【００２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ５は水酸基の保護基を示す。］
で表される化合物。【００２８】
項５．  一般式（２Ａ）【００２９】
【化７】
2011021676.tif 000009
【００３０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ５は水酸基の保護基を示す。］
で表される化合物。【００３１】
項６．  一般式（２ａ）【００３２】
【化８】
2011021676.tif 000010
【００３３】
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、同一又は異なって、低級アルキル基を示す。Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。］
で表される項４に記載の化合物。【００３４】
項７．  一般式（２ｈ）【００３５】
【化９】
2011021676.tif 000011
【００３６】
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ５は水酸基の保護基を示す。］
で表される化合物の製造方法であって、一般式（１９）【００３７】
【化１０】
2011021676.tif 000012
【００３８】
［式中、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。］
で表される化合物又はその塩、及び一般式（１４）【００３９】
【化１１】
2011021676.tif 000013
【００４０】
［式中、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ｘｃは、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物を反応させることを特徴とする製造方法。
【発明の効果】
【００４１】
本発明の製造方法によれば、一般式（１）で表されるベンゼン環上に水酸基を有するベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン化合物を、工業的に有利に、簡便且つ効率的に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、本発明の一般式（１）で表されるベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン化合物の製造方法について、以下に詳細に説明する。
【００４３】
一般式（２）で表される化合物を一般式（１）で表される化合物に導く反応は、適当な溶媒中、保護基（Ｒ５）を脱保護することにより行うことができる。
【００４４】
反応式−１
【００４５】
【化１２】
2011021676.tif 000014
【００４６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
【００４７】
Ｒ５で示される水酸基の保護基としては、例えば、置換されていてもよいベンジル基が挙げられる。
【００４８】
置換されていてもよいベンジル基の置換基としては、例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、ニトロ基、フェニル基、アシル基等が挙げられる。ベンジル基のベンゼン環は、これらから選ばれる少なくとも１〜５個（特に１〜３個）の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
低級アルキル基としては、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で示される低級アルキル基の中から選択することができる。
【００５０】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００５１】
低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。特に、炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましい。
【００５２】
アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、ピバロイル基等の低級（例えば、炭素数１〜６）アルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、tert-ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の低級（例えば、炭素数１〜６）アルコキシカルボニル基；ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル基等のアロイル基；ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の適切な置換基で置換されていてもよいアリール低級（例えば、炭素数１〜６）アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【００５３】
置換されていてもよいベンジル基の好適な例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、3，4−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、ｐ−アセチルベンジル基等が挙げられる。
【００５４】
一般式（１）で表される化合物において、ベンゼン環上の水酸基の結合位置は特に限定はなく、一般式（１）で表される化合物は下記の一般式（１Ａ）〜（１Ｄ）で表される化合物を包含する。好ましくは一般式（１Ａ）又は（１Ｂ）で表される化合物である。なお、式中、波線は構造式を省略する意味を表す。
【００５５】
【化１３】
2011021676.tif 000015
【００５６】
上記反応式−１のうち好ましい具体例として、次の反応式−１Ａが挙げられる。
【００５７】
反応式−１Ａ
【００５８】
【化１４】
2011021676.tif 000016
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。］
本反応の典型例である、Ｒ５がベンジル基である場合について以下に説明する。一般式（２）で表される化合物を一般式（１）で表される化合物に導く反応は、適当な溶媒中、接触水素還元剤の存在下に還元（脱ベンジル化）することにより行うことができる。
【００６０】
溶媒としては、還元反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、蟻酸、酢酸等のカルボン酸類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級（例えば、炭素数１〜６）アルコール類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の炭素数１〜３のアルコール類である。
【００６１】
接触水素還元剤としては、例えば、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、白金−炭素、白金、白金黒、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げられる。
【００６２】
接触水素還元剤の使用量は、典型的には、一般式（２）で表される化合物に対して通常０．１〜４０重量％、好ましくは１〜２０重量％である。
【００６３】
該反応は、通常、１〜２０気圧、好ましくは１〜１０気圧、より好ましくは１〜５気圧の水素雰囲気中で行うことができる。反応温度は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。該反応は一般に０．５〜１００時間程度で終了する。また、該反応には塩酸等の酸を添加してもよい。
【００６４】
上記の反応式−１において、ベンゼン環上の水酸基の保護基として上記所定の保護基（Ｒ５）を採用することを特徴とする。これにより、一般式（２）で表される化合物の製造にいたる工程でベンゼン環上の水酸基を適切に保護し、その後、温和な条件で脱保護して一般式（１）で表される化合物に効率的に導くことができる。上記保護基（Ｒ５）のうち、特に置換されていてもよいベンジル基が好適である。
【００６５】
一般式（２）で表される化合物は、後述する一般式（２ａ）〜（２ｉ）で表される化合物を包含する。一般式（２ａ）〜（２ｉ）で表される化合物は、上記の脱保護反応により、それぞれ対応するフェノール性水酸基を有する化合物（１ａ）〜（１ｉ）に変換される。
【００６６】
次に、一般式（２ａ）〜（２ｉ）で表される化合物の製造方法を以下に説明する。
【００６７】
一般式（２ａ）〜（２ｃ）で表される化合物は、例えば、反応式−２に記載される工程により製造することができる。
【００６８】
反応式−２
【００６９】
【化１５】
2011021676.tif 000017
【００７０】
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ６は低級アルキル基を示す。ＸＡはハロゲン原子を示す。ＸＢは脱離基を示す。］
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａで示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
【００７１】
Ｒ６で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖条のアルキル基が挙げられる。特に、メチル、エチル、イソプロピル基等の炭素数１〜３のアルキル基が挙げられる。
【００７２】
ＸＡで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくは塩素原子である。
【００７３】
ＸＢで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、有機スルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ノナフロロブタンスルホニル等）等が挙げられる。好ましくはヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。
【００７４】
化合物（３）→（５）：
一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との反応は、適当な溶媒中で行うことができる。
【００７５】
溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級（例えば、炭素数１〜６）アルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、水；メタノール、エタノール等の炭素数１〜３のアルコール類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、又はそれらの混合溶媒である。
【００７６】
一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との使用割合は、通常前者１モルに対して、後者を０．５〜１０モル、好ましくは０．８〜１０モル、より好ましくは１．８〜５．０モルとすればよい。
【００７７】
該反応の反応温度は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。該反応は一般に０．５〜１０時間程度で終了する。
【００７８】
化合物（５）→（７）：
一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下、さらに必要に応じ層間移動触媒の存在下に行うことができる。
【００７９】
溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級（例えば、炭素数１〜６）アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００８０】
塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基の中から広く使用することができる。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸物；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等が挙げられる。有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が挙げられる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用することができる。
【００８１】
塩基性化合物の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
【００８２】
一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物との使用割合は、通常前者１モルに対して、後者を０．５〜１０モル、好ましくは０．８〜５．０モル、より好ましくは０．９〜３．０モルとすればよい。
【００８３】
層間移動触媒は反応を促進するために用いることができ、例えば、第４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、ピリジニウム塩等が挙げられる。
【００８４】
第４級アンモニウム塩としては、例えば、炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基及びフェニル基からなる群より選ばれた基が窒素原子に結合した第４級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００８５】
第４級アンモニウム塩の具体例として、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、亜硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクチルアンモニウムクロリド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクタデカニルアンモニウムクロリド、メチルトリデカニルアンモニウムクロリド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、フェニルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。
【００８６】
ホスホニウム塩としては、例えば、炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基がリン原子に結合したホスホニウム塩を挙げることができる。ホスホニウム塩の具体例として、テトラブチルホスホニウムクロリド等が挙げられる。
【００８７】
ピリジニウム塩としては、例えば、炭素数１〜１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が窒素原子に結合したピリジニウム塩を挙げることができる。斯かるピリジニウム塩の具体例として、１−ドデカニルピリジニウムクロリド等が挙げられる。
【００８８】
上記相間移動触媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００８９】
相間移動触媒の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０２〜０．５モルである。
【００９０】
上記反応は、通常−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃にて行われ、通常０．５〜８０時間にて終了する。必要に応じ、公知の塩形成方法を用いて、塩酸塩、１／２硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の塩に変換することもできる。
【００９１】
化合物（７）→（９）：
一般式（７）で表される化合物又はその塩と一般式（８）で表される化合物の反応は、適当な溶媒中に行うことができる。
【００９２】
溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類である。
【００９３】
一般式（８）で表される化合物の使用量は、一般式（７）で表される化合物１モルに対して、通常０．５〜２モル、好ましくは０．７〜１．３モル、より好ましくは０．９〜１．２モルである。
【００９４】
上記反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃にて行われ、通常１〜８０時間にて終了する。
【００９５】
化合物（９）→（９ａ）：
一般式（９）で表される化合物を一般式（９ａ）で表される化合物へ導く反応は、適当な溶媒中、接触水素還元剤の存在下に行うことができる。
【００９６】
溶媒としては、還元反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、蟻酸、酢酸等のカルボン酸類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級（例えば、炭素数１〜６）アルコール類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の炭素数１〜３のアルコール類である。
【００９７】
接触水素還元剤としては、例えば、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、白金−炭素、白金、白金黒、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げられる。
【００９８】
接触水素還元剤の使用量は、典型的には、一般式（９）で表される化合物に対して通常０．１〜４０重量％、好ましくは１〜２０重量％である。
【００９９】
さらに、接触水素還元剤の触媒活性を減弱させ得る物質（即ち被毒物質）を添加することが好適である。該被毒物質としては、例えば、ジフェニルスルフィド、ジメチルスフィド等のスルフィド類；ジピリジル、エチレンジアミン等が挙げられる。好ましくはジフェニルスルフィドである。これにより、一般式（９）で表される化合物のＲ５がベンジル基の場合でも、脱ベンジル化を起こさずにニトロ基を選択的に還元してアミノ基に変換することができる。
【０１００】
被毒物質を使用する場合、その使用量は、典型的には、一般式（９）で表される化合物１モルに対して、通常、０．０００１〜０．２モル、好ましくは０．００１モル〜０．１モルである。
【０１０１】
該反応は、通常、０．５〜２０気圧、好ましくは１〜１０気圧、より好ましくは１〜５気圧の水素雰囲気中で行うことができる。反応温度は、通常−２０〜５０℃、好ましくは−１０〜４０℃である。該反応は一般に０．５〜１００時間程度で終了する。
【０１０２】
一般式（９ａ）で表される化合物は粗生成物のまま次の閉環反応に供することができる。
【０１０３】
化合物（９ａ）→（２ｃ）：
一般式（９ａ）で表される化合物を一般式（２ｃ）で表される化合物へ導く反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行うことができる。
【０１０４】
溶媒としては、閉環反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類である。
【０１０５】
塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基の中から広く使用することができる。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸物；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属等；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド等が挙げられる。有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が挙げられる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用することができる。
【０１０６】
塩基性化合物の使用量は、一般式（９ａ）で表される化合物１モルに対して、通常、０．００１〜１０モル、好ましくは０．２〜２モルである。特に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基性化合物を用いた場合には、該塩基性化合物の使用量は、化合物（９ａ）１モルに対し、通常０．１〜０．８モル程度の触媒量でよい。
【０１０７】
化合物（２ｃ）→（２ｂ）：
一般式（２ｃ）で表される化合物と、一般式（１０ａ）又は（１０ｂ）で表される化合物（以下、低級アルキル化剤（１０）と表記する）との反応は、無溶媒又は通常の不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下、さらに必要に応じ層間移動触媒の存在下に行うことができる。
【０１０８】
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級（例えば、炭素数１〜６）アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤；又はこれらの混合溶媒等を使用できる。
【０１０９】
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸物；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属等；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を使用できる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【０１１０】
塩基性化合物の使用量は、一般式（２ｃ）で表される化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
【０１１１】
層間移動触媒は反応を促進するために用いることができ、例えば、反応式−２の化合物（５）から（７）へ変換する工程で用いた層間移動触媒（第４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、ピリジニウム塩等）を用いることができる。相間移動触媒の使用量は、化合物（２ｃ）１モルに対して、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。
【０１１２】
また上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属化合物を反応系内に添加して行うことができる。ヨウ化アルカリ金属化合物の使用量は、化合物（２ｃ）１モルに対して、通常０．１〜１０モル、好ましくは０．８〜３．０モルである。
【０１１３】
一般式（２ｃ）で表される化合物と低級アルキル化剤（１０）との使用割合は、通常前者１モルに対して、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜１．５モル、より好ましくは１〜１．３モルとすればよい。
【０１１４】
上記反応は、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃の温度条件下、０．５〜８０時間程度にて終了する。
【０１１５】
化合物（２ｂ）→（２ａ）：
一般式（２ｂ）で表される化合物と、一般式（１１ａ）又は（１１ｂ）で表される化合物（以下、低級アルキル化剤（１１）と表記する）との反応、及び、これにより得られた化合物と一般式（１２ａ）又は（１２ｂ）で表される化合物（以下、低級アルキル化剤（１２）と表記する）との反応は、前記反応式−２における、一般式（２ｃ）で表される化合物と低級アルキル化剤（１０）との反応と同様の反応条件下で行うことができる。
【０１１６】
ここで、低級アルキル化剤（１１）における低級アルキル基（Ｒ２Ａ）と、低級アルキル化剤（１２）における低級アルキル基（Ｒ３Ａ）とが異なる場合には、一般式（２ｂ）で表される化合物１モルに対して、低級アルキル化剤（１１）を０．５モル以上（特に０．５〜１．５モル）、次いで低級アルキル化剤（１２）を１モル以上（特に１〜３モル）段階的に反応させることができる。
【０１１７】
低級アルキル化剤（１１）における低級アルキル基（Ｒ２Ａ）と、低級アルキル化剤（１２）における低級アルキル基（Ｒ３Ａ）とが同じ場合には、化合物（２ｂ）１モルに対して、低級アルキル化剤（１１）及び／又は（１２）を合計２モル以上（特に２〜５モル）用いて、一段階に反応させることができる。
【０１１８】
上記反応式−２に示す各工程を経て、一般式（２ａ）〜（２ｃ）で表される化合物を製造することができる。
【０１１９】
一般式（２ｄ）及び（２ｅ）で表される化合物は、例えば、反応式−３に記載される工程により製造することができる。
【０１２０】
反応式−３
【０１２１】
【化１６】
2011021676.tif 000018
【０１２２】
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸＢは前記に同じ。ＸＣは、同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。］
ＸＣで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくは塩素原子である。
【０１２３】
化合物（７）→（１３）：
一般式（７）で表される化合物を一般式（１３）で表される化合物へ導く反応は、前記反応式−２における、一般式（９）で表される化合物を一般式（９ａ）で表される化合物へ導く反応と同様の反応条件下で行うことができる。得られた一般式（１３）で表される化合物は、必要に応じ、公知の塩形成方法を用いて、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の塩に変換することもできる。塩にすることにより、一般的に不安定である一般式（１３）で表されるフェニレンジアミン化合物を安定に取得することができる。
【０１２４】
化合物（１３）→（２ｄ）：
一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物の反応は、前記反応式−２における、一般式（７）で表される化合物を一般式（９）で表される化合物へ導く反応と同様の反応条件下で行うことができる。
【０１２５】
具体的には、一般式（１３）で表される化合物又はその塩と一般式（１４）で表される化合物の反応は、適当な溶媒中に行うことができる。
【０１２６】
溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類である。
【０１２７】
一般式（１４）で表される化合物の使用量は、一般式（１３）で表される化合物１モルに対して、通常０．５〜１．５モル、好ましくは０．７〜１．３モル、より好ましくは０．８〜１．２モルである。
【０１２８】
上記反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃にて行われ、通常１〜８０時間にて終了する。
【０１２９】
化合物（２ｄ）→（２ｅ）：
一般式（２ｄ）で表される化合物と低級アルキル化剤（１０）の反応は、前記反応式−２における、一般式（２ｃ）で表される化合物から一般式（２ｂ）で表される化合物へ導く反応と同様の反応条件下で行うことができる。
【０１３０】
上記反応式−３に示す各工程を経て、一般式（２ｄ）及び（２ｅ）で表される化合物を製造することができる。
【０１３１】
一般式（２ｆ）及び（２ｇ）で表される化合物は、例えば、反応式−４に記載される工程により製造することができる。
【０１３２】
反応式−４
【０１３３】
【化１７】
2011021676.tif 000019
【０１３４】
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸＢ及びＸＣは前記に同じ。］
化合物（１５）→（１６）：
一般式（１５）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物の反応は、前記反応式−２における、一般式（３）で表される化合物から一般式（５）で表される化合物へ導く反応と同様の反応条件下で行うことができる。
【０１３５】
化合物（１６）→（１７）：
一般式（１６）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物の反応は、前記反応式−２における、一般式（５）で表される化合物から一般式（７）で表される化合物へ導く反応と同様の反応条件下で行うことができる。
【０１３６】
化合物（１７）→（１８）：
一般式（１７）で表される化合物を一般式（１８）で表される化合物へ導く反応は、前記反応式−３における、一般式（７）で表される化合物から一般式（１３）で表される化合物へ導く反応と同様の反応条件下で行うことができる。得られた一般式（１８）で表される化合物は、必要に応じ、公知の塩形成方法を用いて、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の塩に変換することもできる。塩にすることにより、一般的に不安定である一般式（１８）で表されるフェニレンジアミン化合物を安定に取得することができる。
【０１３７】
化合物（１８）→（２ｆ）：
一般式（１８）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物の反応は、前記反応式−３における、一般式（１３）で表される化合物から一般式（２ｄ）で表される化合物へ導く反応と同様の反応条件下で行うことができる。
【０１３８】
化合物（２ｆ）→（２ｇ）：
一般式（２ｆ）で表される化合物と低級アルキル化剤（１０）の反応は、前記反応式−２における、一般式（２ｃ）で表される化合物から一般式（２ｂ）で表される化合物へ導く反応と同様の反応条件下で行うことができる。
【０１３９】
一般式（２ｈ）及び（２ｉ）で表される化合物は、例えば、反応式−５に記載される工程により製造することができる。
【０１４０】
反応式−５
【０１４１】
【化１８】
2011021676.tif 000020
【０１４２】
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸＢ及びＸＣは前記に同じ。］
化合物（１９）→（２ｈ）：
一般式（１９）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物の反応は、前記反応式−３における、一般式（１３）で表される化合物から一般式（２ｄ）で表される化合物へ導く反応と同様の反応条件下で行うことができる。
【０１４３】
化合物（２ｈ）→（２ｉ）：
一般式（２ｈ）で表される化合物と低級アルキル化剤（１０）の反応は、前記反応式−２における、一般式（２ｃ）で表される化合物から一般式（２ｂ）で表される化合物へ導く反応と同様の反応条件下で行うことができる。
【０１４４】
なお、上記の反応式の各工程では、反応終了後に反応混合物から公知の単離操作（例えば、濾過、濃縮、抽出等）及び公知の精製手段（例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）を適用して、目的とする化合物を得ることができる。
【実施例】
【０１４５】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１４６】
実施例１
５−フロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの合成
２，４-ジフロロニトロベンゼン４６．７ｇ（０．２９モル）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に、氷冷下、４０％メチルアミンの水溶液６１ｍＬ（０．７１モル）を滴下後、同温下、１時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、析出晶を濾取後、水洗した。得られた結晶を５０℃で乾燥して黄色粉末の標題化合物４７．６ｇ（収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 3.00 (3H, d, J = 5.1 Hz), 6.3-6.4 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J = 11.4 Hz, 2.6 Hz), 8.0-8.3 (1H, br), 8.1-8.3 (1H, m)【０１４７】
実施例２
５−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの合成
５−フロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン４０．８ｇ（０．２４モル）のトルエン溶液（２００ｍＬ）に、ベンジルアルコール４９．６ｍＬ（０．４８モル）、テトラブチルアンモニウムクロリド６．６６ｇ（２４．０ミリモル）、炭酸カリウム ４０．０ｇ（０．２９モル）を加え、３．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水１００ｍＬを加えた後、６０−７０℃下で1時間撹拌した。混合液を氷冷下３０分撹拌後、析出晶を濾取し、得られた結晶を水洗後、５０℃で乾燥して橙色粉末の標題化合物５７．１ｇ（収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 2.98 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.14 (2H, s), 6.22 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 2.5 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 8.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.26 (1H, brs)【０１４８】
実施例３
５−フロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン５１０ｍｇ（３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に、ベンジルアルコール０．９３ｍＬ（９ミリモル）、炭酸カリウム１．２４ｇ（９ミリモル）を加え、６０-７０℃で８時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え析出晶を濾取した。得られた結晶を水洗後、５０℃で乾燥して橙色粉末の５−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン ６８０ｍｇ（収率８８％）を得た。【０１４９】
実施例４
ベンジルアルコール０．９３ｍＬ（９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド８６５ｍｇ（９ミリモル）を加え、室温下３０分撹拌後、5−フロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン ５１０ｍｇ（３ミリモル）を加え、室温下３時間撹拌した。反応液に水を加え析出晶を濾取した。得られた結晶を水洗後、５０℃で乾燥して橙色粉末の５−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン ７１０ｍｇ（収率９２％）を得た。【０１５０】
実施例５
２，４-ジフロロニトロベンゼン５．０ｇ （３１．４ミリモル）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷下、４０％メチルアミンの水溶液８．２ｍＬ（９４．２ミリモル）を滴下後、３５−４０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出後、水洗した。得られた有機層に、ベンジルアルコール ６．５ｍＬ（６２．８ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド１．０ｇ（３．１ミリモル）、炭酸カリウム５．２ｇ（３７．６ミリモル）を加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却後、水（２５ｍＬ）を加えて、７０℃下で１時間撹拌した。混合液を氷冷下３０分撹拌後、析出晶を濾取し、得られた結晶を水洗後、50℃で乾燥して橙色粉末の５−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン ７．８ｇ（収率９６％）を得た。【０１５１】
実施例６
２，４-ジフロロニトロベンゼン５０．０ｇ（０．３１モル）のトルエン溶液（５００ｍＬ）に、氷冷下、４０％メチルアミンの水溶液８２ｍＬ（０．９４モル）を滴下後、３５−４０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出後、水洗した。得られた有機層を約半量に減圧濃縮した。得られた溶液にベンジルアルコール６５ｍＬ（０．６３モル）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェート １０．７ｇ（３１．５ミリモル）、炭酸カリウム ６５．２ｇ（０．４７モル）、水（５ｍＬ ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却後、水（２５０ｍＬ）を加えて、７０℃下で１時間撹拌した。混合液を氷冷下３０分撹拌後、析出晶を濾取した。得られた結晶を水洗後、メタノール（５００ｍＬ）に加え、３０分加熱還流後、１０℃以下で１時間撹拌した。析出晶を濾取した後、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃で乾燥して橙色粉末の５−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン ７６．９ｇ（収率９５％）を得た。【０１５２】
実施例７
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルマロンアミド酸エチルエステルの合成
５−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン５１．６ｇ（０．２０モル） のトルエン２３０ｍＬの懸濁液に、５０℃下、エチルマロニルクロリド３０．７ｍＬ（０．２４モル）のトルエン溶液（２０ｍＬ）を滴下後、８０℃で3時間撹拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール（１００ｍＬ）を加え、再び減圧留去した。残渣にエタノール（１００ｍＬ）を加え、分散洗浄後、析出晶を濾取した。得られた結晶を５０℃で乾燥して淡黄色粉末の標題化合物７１．０ｇ（収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 1.23 (2.52H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (0.48H, t, J = 7.1 Hz), 3.14 (1.68H, d, J = 3.7 Hz), 3.24 (2.52H, s), 3.39 (0.48H, s), 3.5-3.7 (0.32H, br), 4.0-4.2 (1.68H, m), 4.24 (0.32H, q, J = 7.1 Hz), 5.13 (0.32H, s), 5.17 (1.68H, s), 6.9-7.2 (2H, m), 7.3-7.5 (5H, m), 8.11 (0.16H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (0.84H, d, J = 9.2 Hz)【０１５３】
実施例８
８−ベンジルオキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルマロンアミド酸エチルエステル２０．０ｇ（５３．７ミリモル）のメタノール（４００ｍＬ）の懸濁液に、１０％パラジウム炭素４．００ｇ（含水率５２．１％）、およびジフェニルスルフィド ０．１８ｍＬ（１．０８ミリモル）を加え、２０℃以下で接触水素添加を行った。反応液を濾過後、２５℃以下で溶媒を減圧留去した。残渣にトルエン（５０ｍＬ）を加えた後、再び２５℃以下で溶媒を減圧留去した。残渣にトルエン（１００ｍＬ）を加えた後、ナトリウムt-ブトキシド１．０３ｇ（１０．７ミリモル）を室温下で加え、終夜撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、析出晶を濾取し、トルエンで洗浄した。得られた結晶を６０℃で乾燥し、白色粉末の標題化合物１２．４ｇ（収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 3.35 (2H, s), 3.38 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 9.22 (1H, brs)【０１５４】
実施例９
７−ベンジルオキシ−１−エチル−５−メチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
８−ベンジルオキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン３３．４ｇ （１１３ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド７．２８ｇ（２２．６ミリモル）、２５％水酸化ナトリウム水溶液 ２０．８ｇ（１３０ミリモル）を、トルエン１６７ｍＬと水１５０ｍＬの混合液に加えた後、ヨウ化エチル １０．４ｍＬ（１３０ミリモル）を加え、８０℃で４時間反応した。反応液を冷却後、酢酸エチル（３３４ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水洗後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え、加熱溶解後、ヘキサン（３５ｍＬ）を加え、再び加熱した。混合液を４０−５０℃下で３０分撹拌後、氷冷下で１時間撹拌し、析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサン（１：１；50ｍＬ）で洗浄後、６０℃で乾燥し、淡黄色粉末の標題化合物３９．６ｇ（アンモニウム塩を含む）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.5-3.7 (1H, m), 4.1-4.3 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.3-7.5 (5H, m)【０１５５】
実施例１０
８−ベンジルオキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン１．０１ｇ （３．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に、氷冷下、ナトリウムｔ−ブトキシド３３０ｍｇ（３．４３ミリモル）を加え、氷冷下３０分撹拌後、硫酸ジエチル０．５１ｍＬ（３．６９ミリモル）を加え、氷冷下、６時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水洗後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を５０％エタノール（９ｍＬ）から再結晶した。析出晶を濾取し、５０％エタノールで洗浄後、６０℃で乾燥し、淡黄色粉末の７−ベンジルオキシ−１−エチル−５−メチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン７６０ｍｇ（収率６９％）を得た。【０１５６】
実施例１１
７−ベンジルオキシ−１−エチル−３，３，５−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
氷冷下、１−エチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン３５．２ｇ（１０９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％油性）５．２ｇ（１３０ミリモル）を加え、０℃で３０分撹拌後、ヨウ化メチル８．１ｍＬ（１３０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を滴下した。反応液を同温で1時間撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却後、水素化ナトリウム（６０％油性）７．８ｇ（１９５ミリモル）を加え、０℃で３０分撹拌後、ヨウ化メチル１２．２ｍＬ（１９６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を滴下した。反応液を同温で２時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応液に氷水を加えて、析出結晶を濾取した。得られた結晶を水洗後、メタノール（２１０ｍＬ）に加え、加熱撹拌した後、室温で終夜放置した。析出晶を５０％メタノールで洗浄後、６０℃で乾燥して白色粉末の標題化合物３８．３ｇ（収率定量的）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.86 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.6-3.8 (1H, m), 4.1-4.3 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.3-7.5 (5H, m)【０１５７】
実施例１２
７−ベンジルオキシ−１−エチル−３，５−ジメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
氷冷下、１−エチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン４．３１ｇ（１３．３ミリモル）のジメトキシエタン（２０ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下、ナトリウムｔ−ブトキシド１．５３ｇ（１５．９ミリモル）を加えた後、室温で３０分撹拌後、氷冷下、ｐ−トルエンスルホン酸メチル２．６ｍＬ（１７．２ミリモル）のジメトキシエタン（２ｍＬ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水洗後、溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２：３＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）に付した。溶媒を留去し、無色液体の標題化合物３．７８ｇ（収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.2-3.3 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.5-3.7 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.3-7.5 (5H, m)【０１５８】
実施例１３
７−ベンジルオキシ−３−ブチル−１−エチル−３，５−ジメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
氷冷下、７−ベンジルオキシ−１−エチル−３，５−ジメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン５００ｍｇ（１．４８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油性）１２９ｍｇ（３．２３ミリモル）を加え、０℃で３０分撹拌後、ヨウ化ブチル０．３３６ｍＬ（２．９５ミリモル）を加えた。反応液を０℃で３０分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水洗後、溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１：２＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）に付した。溶媒を留去し、無色液体の標題化合物５２０ｍｇ（収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.61(3H, t, J = 6.9 Hz), 0.8-1.1 (6H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.6-3.8 (1H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.3-7.5 (5H, m)【０１５９】
実施例１４
５−ベンジルオキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン塩酸塩の合成
５−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン２０ｇ（７７．４ミリモル）のトルエン（３００ｍＬ）の懸濁液に、５％白金炭素２．１５ｇ（含水率５３．１％）を加え、４気圧下で接触水素添加を行った。反応液を濾過して触媒を除去し、２−プロパノール（４０ｍＬ）で触媒を洗浄し、先の濾液と合わせた。混合液に氷冷下、濃塩酸６．６ｍＬ（７７．４ミリモル）を加え、同温下、３０分撹拌した。得られた析出結晶を濾取し、２−プロパノール（６０ｍＬ）で洗浄後、５０℃で乾燥して淡桃色結晶の標題化合物１８．６ｇ（収率９１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δｐｐｍ: 2.72 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.2-6.4 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 9.2-10.2 (4H, br)【０１６０】
実施例１５
５−ベンジルオキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン１／２硫酸塩の合成
５−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン１０．００ｇ（３８．７ミリモル）の２−プロパノール（１７０ｍＬ）の懸濁液に、５％白金炭素０．５０ｇ（DRY）を加え、常圧で接触水素添加を行った。反応液を濾過して触媒を除去し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で触媒を洗浄し、先の濾液と合わせた。混合液に氷冷下、９７％硫酸１．０６ｍＬ（１９．３ミリモル）を加え、同温下、３０分撹拌した。得られた析出結晶を濾取し、２−プロパノール（４０ｍＬ）で洗浄後、４０℃で乾燥して淡紫色結晶の標題化合物９．０７ｇ（収率９４．７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δｐｐｍ: 2.72 (3H, s), 2.8-4.2 (4H, br), 5.09 (2H, s), 6.2-6.4 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.3-7.5 (5H, m)【０１６１】
実施例１６
８−ベンジルオキシ−１,３,３−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
氷冷下、５−ベンジルオキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン塩酸塩 １８．０ｇ（６８．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９０ｍＬ）溶液に、ジメチルマロン酸ジクロリド９．９ｍＬ（７４．９ミリモル）を滴下した。同温で２．５時間撹拌後、水（９０ｍＬ）を加えた。反応液を１０℃以下で３０分撹拌後、析出結晶を濾取した。得られた結晶を水洗後、メタノール（１８０ｍＬ）に加え、加熱還流した。混合液を冷却後、１０℃以下で３０分撹拌し、析出結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール（３６ｍＬ）で洗浄後、６０℃で乾燥し、白色粉末の標題化合物１８．３ｇ（収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.8-1.7 (6H, br), 3.41 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 8.55 (1H, brs)【０１６２】
実施例１７
８−ベンジルオキシ−１,３,３−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
氷冷下、５−ベンジルオキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン１／２硫酸塩 １．１１ｇ（４．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）懸濁液に、ジメチルマロン酸ジクロリド ０．６８ｇ（４．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で４時間撹拌後、水（８ｍＬ）を加えた。混合液を１０℃以下で３０分撹拌後、析出結晶を濾取した。得られた結晶を水洗後、６０℃で乾燥し、微桃色粉末の標題化合物０．７５ｇ（収率５７．８％）を得た。【０１６３】
実施例１８
８−ベンジルオキシ−３,３−ジエチル−１−メチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例１６と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.84 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.5-1.9 (4H, br), 3.40 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.7-6.9 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 8.80 (1H, brs)【０１６４】
実施例１９
７−ベンジルオキシ−１−エチル−３，３，５−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
氷冷下、８−ベンジルオキシ−１,３,３−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン６．０ｇ（１８．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムt-ブトキシド１．９６ｇ（２０．４ミリモル）を加え、３０分撹拌後、ヨウ化エチル １．６３ｍＬ（２０．４ミリモル）を滴下した。反応液を１０−２０℃で４時間撹拌した。反応液に水（４２ｍＬ）を加え、１０℃以下で３０分撹拌後、析出結晶を濾取した。結晶をメタノール（６０ｍＬ）に加え、加熱還流後、１０℃以下で３０分撹拌した。結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、６０℃で乾燥して、白色粉末の標題化合物５．９０ｇ（収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.86 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.6-3.8 (1H, m), 4.1-4.3 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.3-7.5 (5H, m)【０１６５】
実施例２０
７−ベンジルオキシ−１−ブチル−３，３，５−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例１９と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.85 (3H, s), 1.1-1.3 (2H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.52 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.5-3.7 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.3-7.5 (5H, m)【０１６６】
実施例２１
７−ベンジルオキシ−１−イソペンチル−３，３，５−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例１９と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.82 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.85 (3H, s), 0.87 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.3-1.5 (3H, m), 1.52 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.5-3.7 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.3-7.5 (5H, m)【０１６７】
実施例２２
１−エチル−７−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
１−エチル−７−ベンジルオキシ−３，３，５−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン１５．０ｇ（４２．６ミリモル）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素１．６６ｇ（含水率５４．８％）を加え、４０−５０℃下、３気圧下で接触水素添加を行った。反応液を濾過して触媒を除去後、エタノールを留去した。得られた残渣にメタノール（１０５ｍＬ）及び水（１０５ｍＬ）を加え加熱撹拌した。溶解を確認後、氷冷で１時間撹拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を５０％メタノール（３０ｍＬ）で洗浄後、６０℃で乾燥して白色粉末の標題化合物１０．７ｇ（収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.90 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.6-3.8 (1H, m), 4.1-4.3 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, brs)【０１６８】
実施例２３
１−エチル−７−ベンジルオキシ−３，３，５−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン３９．８ｇ（１１３ミリモル）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素４．００ｇを加え、室温下、常圧で接触水素添加を行った。反応液を濾過して触媒を除去後、メタノールを留去した。得られた残渣にエタノール（１２０ｍＬ）を加え加熱撹拌した。溶解を確認後、水（４０ｍＬ）を加え、再び加熱した。室温近くまで冷却後、氷冷で１時間撹拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を５０％エタノール（４０ｍＬ）で洗浄後、６０℃で乾燥して白色粉末の１−エチル−７−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン２４．３ｇ（収率８２％）を得た。【０１６９】
実施例２４
１−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例２２と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.82 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.88 (3H, s), 1.1-1.3 (2H, m), 1.3-1.6 (2H, m), 1.54 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.5-3.7 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, brs)【０１７０】
実施例２５
７−ヒドロキシ−１−イソペンチル−３，３，５−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例２２と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.82 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.88 (3H, s), 1.3-1.5 (3H, m), 1.54 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.5-3.7 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 6.8-7.0 (1H, br), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz)【０１７１】
実施例２６
３，３−ジエチル−８−ヒドロキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例２２と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δｐｐｍ: 0.72 (6H, brs), 1.3-1.9 (4H, br), 3.30 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92 (1H, d, J =8.7 Hz), 9.3-9.8 (1H, br), 10.12 (1H, brs)【０１７２】
実施例２７
３−ブチル−１−エチル−７−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例２２と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.63 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.8-1.2 (6H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.6-3.8 (1H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, brs)【０１７３】
実施例２８
１−エチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン（1-Ethyl-7-hydroxy-5-methyl-1,5-dihydro-benzo[b] [1,4]diazepine-2,4-dione）の合成
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δｐｐｍ: 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.25 (3H, s), 3.39 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.5-3.7 (1H, m), 3.9-4.2 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J =2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.5-10.5 (1H, br)【０１７４】
実施例２９
５−ベンジルオキシ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリンの合成
２，４−ジフロロニトロベンゼン１６．７ｇ（０．１０５モル）のトルエン溶液（１６７ｍＬ）に、氷冷下、７０％エチルアミンの水溶液２５ｍＬ（０．３１５モル）を滴下後、３５−４０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出後、水洗し、得られた有機層を約半量に減圧濃縮した（濃縮溶液には、５−フロロ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリンの粗生成物を含む。）。得られた溶液に、ベンジルアルコール２１．７ｍＬ（０．２１モル）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェート３．５６ｇ（０．０１ミリモル）、炭酸カリウム ２１．７６ｇ（０．１５７モル）、及び水（１．７ｍＬ ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を冷却し、水（８４ｍＬ）を加えた後、７０℃で１時間撹拌した。混合液を氷冷下３０分撹拌後、析出晶を濾取し、得られた結晶を水洗後、得られた結晶を５０℃で乾燥して黄色粉末の標題化合物１７．７ｇ（収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.12 (2H, s), 6.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.2 Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.1-8.3 (1H, br)【０１７５】
実施例３０
５−ベンジルオキシ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリンの合成
２，４-ジフロロニトロベンゼン８．０ｇ（５０．３ミリモル） のトルエン溶液（４０ｍＬ）に、氷冷下、イソブチルアミン２５ｍＬ（１２１ミリモル）を滴下後、３５−４０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出後、水洗し、得られた有機層を約半量に減圧濃縮した（濃縮溶液には、５−フロロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリンの粗生成物を含む。）。得られた溶液に、ベンジルアルコール１０．４ｍＬ（１００ミリモル）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェート１．７１ｇ（５．０ミリモル）、炭酸カリウム １０．４２ｇ（７５．４ミリモル）、水（０．８ｍＬ ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を冷却後、水（８４ｍＬ）を加えた後、トルエンで抽出した。得られた有機層を水洗後、溶媒を流去し、得られた残渣にシクロペンチルエーテルを加え、１時間攪拌した。析出晶を濾取し、得られた結晶を５０℃で乾燥して黄色粉末の標題化合物１２．２ｇ（収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 1.03 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.8-2.1 (1H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.5 Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 8.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.38 (1H, brs)【０１７６】
実施例３１
５−ベンジルオキシ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例１４と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δｐｐｍ: 1.21(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 9.2-10.3 (4H, br)【０１７７】
実施例３２
５−ベンジルオキシ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン塩酸塩の合成
適当な出発原料を用い、実施例１４と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δｐｐｍ: 0.97 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.7-2.0 (1H, m), 2.84 (2H, d, J  = 7.0 Hz), 5.08 (2H, s), 6.2-6.4 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 9.7-10.3 (4H, br)【０１７８】
実施例３３
８−ベンジルオキシ−１−エチル−３,３−ジメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例１６と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 1.02 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (3H, s), 3.7-4.2 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.3-7.6 (5H, m), 8.6-9.1 (1H, br)【０１７９】
実施例３４
８−ベンジルオキシ−１−イソブチル−３,３−ジメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例１６と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.71 (6H, d, J = 6.5 Hz), 0.99 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 3.2-3.5 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 5.08 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 8.55 (1H, brs)【０１８０】
実施例３５
７−ベンジルオキシ−１，５−ジエチル−３，３−ジメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例１９と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.84 (3H, s), 1.0-1.2 (6H, m), 1.48 (3H, s), 3.5-3.7 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.1-7.3 (1H, m), 7.3-7.5 (5H, m)【０１８１】
実施例３６
７−ベンジルオキシ−１−エチル−５−イソブチル−３，３−ジメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例１９と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.73 (6H, dd, J = 5.7 Hz, 6.5 Hz), 0.83 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51 (3H, s), 1.6-1.8 (1H, m), 3.1-3.3 (1H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.7Hz, 8.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.3-7.5 (5H, m)【０１８２】
実施例３７
１，５−ジエチル−７−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.88 (3H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.54 (3H, s), 3.5-3.8 (2H, m), 4.2-4.5 (2H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.2-7.7 (1H, br)【０１８３】
実施例３８
１−エチル−７−ヒドロキシ−５−イソブチル−３，３−ジメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.78 (6H, dd, J = 6.8 Hz, 13.5 Hz), 0.87 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, s), 1.7-2.0 (1H, m), 3.2-3.4 (1H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.0-4.3 (1H, m), 4.3-4.5 (1H, m), 6.8 (2H, m), 6.9-7.2 (1H, br), 7.18 (1H, d, J = 9.5 Hz)【０１８４】
実施例３９
３−フロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの合成
２，６-ジフロロニトロベンゼン７．９０ｇ（４９．７ミリモル）のメタノール溶液（３９．５ｍＬ）に、氷冷下、４０％メチルアミンのメタノール溶液 １２．２ｍＬ（１１９ミリモル）を滴下後、同温で０．５時間、室温で３時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、析出晶を濾取後、水洗した。得られた結晶を５０℃で乾燥して赤色粉末の標題化合物７．８４ｇ（収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 2.98 (3H, d, J = 5.1 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 8.9 Hz), 6.57 (1H, d, 8.9 Hz), 7.2-7.4 (2H, m)【０１８５】
実施例４０
３−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの合成
３−フロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン７．８４ｇ（４６．１ミリモル）のトルエン溶液（３９ｍＬ）に、ベンジルアルコール９．５４ｍＬ（９２．２ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド１．４９ｇ（４．６２ミリモル）、炭酸カリウム ７．６４ｇ（５５．３ミリモル）を加え、６時間加熱還流した。反応液を冷却後、水（３９ｍＬ）を加え、トルエン抽出した。得られた有機層を水洗後、溶媒を減圧留去して赤色粉末の標題化合物１１．９ｇ（収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 2.90 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.15 (2H, s), 6.2-6.4 (2H, m), 7.0-7.5 (7H, m)【０１８６】
実施例４１
３−ベンジルオキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン塩酸塩の合成
３−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン７．１９ｇ（２７．８ミリモル）のトルエン（８０ｍＬ）の懸濁液に、５％白金炭素０．８０ｇ（dry）を加え、常圧下で接触水素添加を行った。反応液を濾過して触媒を除去し、トルエン（１０ｍＬ）で触媒を洗浄し、洗浄液を先の濾液と合わせた。混合液に、氷冷下、１規定塩酸エタノール溶液２８ｍＬ（２８．０ミリモル）を加え同温下、３０分撹拌した。２０度以下で溶媒を減圧留去した。析出した結晶を濾取し、トルエン（１５ｍＬ）で洗浄後、４０℃で乾燥して橙色結晶の標題化合物６．３０ｇ（収率８５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δｐｐｍ: 2.80 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.4-6.6 (4H, br), 6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 8.4 Hz), 7.3-7.6 (5H, m)【０１８７】
実施例４２
６−ベンジルオキシ−１,３,３−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例１６と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.8-1.7 (6H, br), 3.45 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 8.1 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.89 (1H, brs)【０１８８】
実施例４３
６−ベンジルオキシ−５−エチル−１,３,３−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
氷冷下、６−ベンジルオキシ−１,３,３−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン２．５ｇ（７．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２．５ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム０．３７ｇ（８．５ミリモル）を加え、３０分撹拌した後、ヨウ化エチル ０．６８ｍＬ（８．５ミリモル）を滴下し、１０−２０℃で２時間撹拌した。反応液に水（１７．５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗後、溶媒を留去した。得られた残渣に７０％メタノール水溶液を加え、１時間加熱還流後、氷冷下、３０分撹拌した。結晶を濾取し、７０％メタノール水溶液で洗浄後、６０℃で乾燥し白色粉末の標題化合物２．７１ｇ（収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ: 0.77 (3H, s), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.3-3.7 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 8.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m)【０１８９】
実施例４４
５−エチル−６−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオンの合成
適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δｐｐｍ: 0.70 (3H, s), 0.81(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.4-3.6 (2H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 8.4 Hz), 10.30 (1H, brs)
【国際調査報告】
2011021676.tif 000033
2011021676.tif 000034