(57)【要約】  ＭＣＨ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物が体重を有意に減少させることを見出した。該医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の治療若しくは予防又は肥満における体重管理に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項２】
配合剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を含むキットである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式（Ｉ−２）：
【化１】
2011058943.tif 000039
［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｙは−Ｓ(Ｏ)ｎ−（ｎは１又は２である）又はＣＯ−であり、
Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは一緒になってアルキレンを形成してもよく、
Ｘは
置換若しくは非置換のアルキレン、
置換若しくは非置換のアルケニレン、
置換若しくは非置換のＣＯ−アルキレン、
置換若しくは非置換のＣＯ−アルケニレン又は
【化２】
2011058943.tif 000040
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
【化３】
2011058943.tif 000041
は置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のビシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン又は置換若しくは非置換のヘテロ環ジイルであり、ｐ及びｑは各々独立して０〜２の整数である）であり、
−ＮＲｂ−Ｘ−は
【化４】
2011058943.tif 000042
（式中、
【化５】
2011058943.tif 000043
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、Ｕはアルキレン又はアルケニレンである）であってもよく、
Ｗは単結合、ＮＲ７、ＯＣＯＮＲ７、ＣＯＮＲ７、ＣＳＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ又はＮＲ７ＣＳであり、
Ｒ７は水素又はアルキルであり、
Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基、置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
である化合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式（Ｉ−２）：
【化６】
2011058943.tif 000044
［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｙは−Ｓ(Ｏ)２−であり、
Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｘは
【化７】
2011058943.tif 000045
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
【化８】
2011058943.tif 000046
は置換若しくは非置換のシクロアルキレンであり、ｐ及びｑは各々独立して０〜２の整数である）であり、
Ｗは単結合、ＮＲ７又はＣＯＮＲ７であり、
Ｒ７は水素又はアルキルであり、
Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
である化合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式（Ｉ）：
【化９】
2011058943.tif 000047
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
【化１０】
2011058943.tif 000048
で示される化合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理のために用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
肥満関連疾患が、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、蛋白尿、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患、脳梗塞、月経異常、プラダーウィリー症候群、フレーリッヒ症候群又はピックウィック症候群である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
【請求項１１】
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、請求項１０記載の薬剤。
【請求項１２】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
【請求項１３】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、請求項１２記載の薬剤。
【請求項１４】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
【化１１】
2011058943.tif 000049
で示される化合物である、請求項１０〜１３のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物とＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物に関する。該医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療に非常に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に非常に有用である。
【背景技術】
【０００２】
肥満は除脂肪体重に対して体内に過剰な脂肪あるいは脂肪組織が蓄積した状態と定義されており、健康問題の主なリスクファクターと認識されている。身体質量指数（ＢＭＩ）は成人(１５歳以上)の集団あるいは個人を過体重や肥満に分類する際に共通して使用されている身長体重比の単純指数である。メートルで表す身長の二乗で割ったキログラムで表す体重（ｋｇ／ｍ２）として定義されている。世界保健機関では、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「過体重」、３０ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。一方で、日本肥満学会ではＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。なぜなら、糖尿病や脂質異常症を含む肥満関連疾患の数がＢＭＩに応じて増加する、そしてその疾患の数の平均値が、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２において１．０以上になるためである。世界保健機関による２００５年の調査では、世界中で、約１６億人が過体重、少なくとも４億人が肥満であるとされている。肥満は主に身体的活動や日常生活における消費に対するカロリー摂取の割合の増加によってもたらされる。近年の高脂肪、高糖分含有食物の摂取増加により肥満者数は増加しており、２０１５年には世界中で、７億人以上が肥満と診断されると予想されている。【０００３】
肥満を予防又は治療する薬剤として、食欲抑制作用を有する化合物を含有する薬剤（フェンフルラミン及びフルオキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤；マジンドール等）、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物を含有する薬剤等が知られている。栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物としては、糖類吸収抑制作用を有する化合物（アカルボース、ボグリボース等のα‐グルコシダーゼ阻害剤；ダパグリフロジン、レモグリフロジン、ＫＧＴ−１０７５等のＳＧＬＴ−２阻害剤等）、脂肪吸収抑制作用を有する化合物等が挙げられる。脂肪吸収抑制作用を有する化合物としては、リパーゼ阻害剤（胃リパーゼ阻害作用を有する化合物；オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物等）、コレスチラミン、コレスチラミド等の胆汁酸吸着レジン等が挙げられる。【０００４】
また、肥満に関連することが示唆されている様々なメカニズムに作用する化合物について、抗肥満薬の候補として研究開発が進められている。抗肥満薬の候補と考えられている化合物としては、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト、ＭＣＨ  Ｒ２アゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ１受容体 アンタゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ２受容体アゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦアゴニスト、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳアゴニスト、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＵＣＰ−１、２及び３活性剤、β３アゴニスト、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＡＣＣ２阻害剤、グルココルチコイドアンタゴニスト、アシル−エストロゲン、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤等が挙げられる。【０００５】
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト又はＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストに関してはそれぞれ抗肥満薬の候補として多数の化合物の研究開発が行われている。【０００６】
特許文献１にはＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニストである式：
【化１】
2011058943.tif 000002
で示される化合物が記載されている。上記化合物と共に用いることができる薬剤として、３６種類のアゴニストやアンタゴニストが羅列的に記載されている。その中の１つとして、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニストが記載されている。ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニストとＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニストの具体的な組合せについては記載されておらず、併用効果についても開示も示唆もされていない。【０００７】
特許文献２には、それぞれメカニズムが異なる２つの食欲抑制剤の組合せが抗肥満薬になり得ることが記載されている。食欲抑制剤として約３０種類羅列されているアゴニストやアンタゴニストの中の１つとして、ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストやＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニストが記載されている。ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニストとＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニストの具体的な組合せについては記載されておらず、併用効果についても開示も示唆もされていない。【０００８】
式（Ｉ）：
【化２】
2011058943.tif 000003
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体特異的アンタゴニスト作用を有することが知られている（特許文献３及び特許文献４）。【０００９】
また、式（Ｉ）で示される化合物のひとつである化合物（ａ）が、臨床試験において、式（Ｉ）で示される化合物投与群の１／３以上の患者が投与前値に比して１年間に５％以上の体重減少率を示したことが報告されている（非特許文献１）。また、特許文献４には、上記式（Ｉ）で示される化合物が摂食抑制作用を示すことが記載されている。
化合物（ａ）
【化３】
2011058943.tif 000004
【００１０】
非特許文献２には、化合物（ａ）と膵リパーゼ阻害作用を有する化合物であるオルリスタットとの併用に関する試験結果が記載されている。【００１１】
しかし、いずれの文献にもＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニストとＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト、式（Ｉ）で示される化合物又は化合物（ａ）を組み合わせてなる医薬組成物について開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００４／００９０１５号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０１２２０３３号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／３７８２６号
【特許文献４】国際公開第２００６／００１３１８号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】塩野義製薬株式会社、“Shionogi announces positive top-line efficacy results from year-long studies of velneperit, a novel NPY Y5 receptor antagonist being investigated for the treatment of obesity”、［online］、平成21年2月17日、塩野義製薬、インターネット<URL: http://www.shionogi.co.jp/ir_en/news/detail/e_090217-2.pdf>
【非特許文献２】塩野義製薬株式会社、“1st Half and 2nd Quarter of Fiscal 2009 Financial Results”、［online］、平成21年11月5日、塩野義製薬、インターネット<URL: http://www.shionogi.co.jp/ir_en/explanatory/pdf/e_p091105.pdf>
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理に非常に有用な医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、鋭意研究の結果、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物及びＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物の併用（共投与を含む）が、肥満モデルマウスにおいて用量依存的に体重を有意に低下させることを見出した。さらに糖代謝の改善が確認された。従って、本発明の医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理に非常に有用である。【００１６】
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物は、心臓機能に対する安全性に懸念が示されている（Drug Discovery Today, Volume 12, Numbers 21/22, 972-979, 2007）。ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物の単独投与と比較すると、本発明の医薬組成物を用いた場合、同じ効果を得るために必要なＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物の投与量を低減することができる。【００１７】
また、肥満の予防又は治療は、通常、薬物療法と、食事療法、運動療法等と組み合わせて用いられている。肥満を予防又は治療する薬剤として知られている消化吸収抑制作用を有する化合物を含有する薬剤は、体重増加抑制作用を示す一方で摂食亢進作用を示すことが知られている（International Journal of Obesity (1987) 11, Suppl.3, 35-42、Obesity 15 (Suppl. 9):A121, 2007等）。このような薬剤は食事療法の補助として利用することは難しい。一方、本発明の医薬組成物に含まれる、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物とＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は共に摂食抑制効果を持つ化合物であり、食事療法の補助として非常に有用である。【００１８】
近年単剤あるいは合剤の抗肥満薬の研究開発が活発に行われている。しかし、体重抑制作用だけでなく安全性に求められるハードルが高く、各社の開発は難航している。本発明の医薬組成物に含まれるＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物である、化合物（ａ）は非常に安全性が高い化合物である。本発明者は、化合物（ａ）とＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物の他、様々なメカニズムに作用する化合物の共投与による体重抑制効果を試験した。例えば、モノアミン再取り込み阻害剤であるシブトラミンと化合物（ａ）の共投与により、肥満モデルマウスにおいて体重を有意に低下させることを見出したが、その程度は本発明のＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物及びＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物の共投与と比較して非常に劣っている。また、シブトラミン及び化合物（ａ）の単独投与と比較してもシブトラミンと化合物（ａ）の共投与により得られる体重抑制効果は、大きくない。さらに、シブトラミンは投与初期には食欲抑制作用を示すものの、反復投与期間の経過とともに抑制作用が消失し、むしろ食欲亢進作用を示すようになることから、シブトラミンと化合物（ａ）の共投与の結果、化合物（ａ）の食欲抑制作用がほぼ消滅した。そのため、該組み合わせは食事療法の補助としては好ましくないと考えられる。つまり、本発明の医薬組成物は化合物（ａ）と他の体重抑制作用を持つ化合物との組み合わせと比較して、非常に強い体重抑制効果、かつ、摂食抑制効果も示すため、抗肥満薬として非常に有用である。
なお、シブトラミンは以下の構造式で示される。
【化４】
2011058943.tif 000005
【００１９】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
（２）配合剤である、（１）記載の医薬組成物。
（３）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を含むキットである、（１）記載の医薬組成物。
（４）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式（Ｉ−２）：
【化５】
2011058943.tif 000006
［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｙは−Ｓ(Ｏ)ｎ−（ｎは１又は２である）又はＣＯ−であり、
Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは一緒になってアルキレンを形成してもよく、
Ｘは
置換若しくは非置換のアルキレン、
置換若しくは非置換のアルケニレン、
置換若しくは非置換のＣＯ−アルキレン、
置換若しくは非置換のＣＯ−アルケニレン又は
【化６】
2011058943.tif 000007
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
【化７】
2011058943.tif 000008
は置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のビシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン又は置換若しくは非置換のヘテロ環ジイルであり、ｐ及びｑは各々独立して０〜２の整数である）であり、
−ＮＲｂ−Ｘ−は
【化８】
2011058943.tif 000009
（式中、
【化９】
2011058943.tif 000010
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、Ｕはアルキレン又はアルケニレンである）であってもよく、
Ｗは単結合、ＮＲ７、ＯＣＯＮＲ７、ＣＯＮＲ７、ＣＳＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ又はＮＲ７ＣＳであり、
Ｒ７は水素又はアルキルであり、
Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基、置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
である化合物である、（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式（Ｉ−２）：
【化１０】
2011058943.tif 000011
［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｙは−Ｓ(Ｏ)２−であり、
Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｘは
【化１１】
2011058943.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
【化１２】
2011058943.tif 000013
は置換若しくは非置換のシクロアルキレンであり、ｐ及びｑは各々独立して０〜２の整数である）であり、
Ｗは単結合、ＮＲ７又はＣＯＮＲ７であり、
Ｒ７は水素又はアルキルであり、
Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
である化合物である、（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式（Ｉ）：
【化１３】
2011058943.tif 000014
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物である、（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
【化１４】
2011058943.tif 000015
で示される化合物である、請求項（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理のために用いられる、（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）肥満関連疾患が、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、蛋白尿、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患、脳梗塞、月経異常、プラダーウィリー症候群、フレーリッヒ症候群又はピックウィック症候群である（８）記載の医薬組成物。
（１０）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
（１１）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、（１０）記載の薬剤。
（１２）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
（１３）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、（１２）記載の薬剤。
（１４）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
【化１５】
2011058943.tif 000016
で示される化合物である、（１０）〜（１３）のいずれかに記載の薬剤。【００２０】
さらに、以下の発明も本発明の範囲内に包含される。
（１５）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて投与する工程を含む、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理方法。
（１６）肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理に用いられる医薬組成物を製造するための、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて投与する工程を含む、体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理する方法。
（１８）体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理するために用いる医薬組成物を製造するための、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理するための、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
（２０）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
（２１）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果の増強剤を製造するための、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
（２３）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果の増強剤を製造するための、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２４）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を混合することを特徴とする、
請求項１記載の医薬組成物の製造方法。
（２５）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と併用することを特徴とする、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
（２６）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤による治療を受けている患者に投与することを特徴とする、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
なお、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物は、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療に非常に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】肥満モデルマウスにおける体重変化（実施例１）
【図２】肥満モデルマウスにおける体重変化（実施例２）
【図３】肥満モデルマウスにおける体重変化（参考例１）
【発明を実施するための形態】
【００２３】
「ＭＣＨ」とは、メラニン凝集ホルモンを意味し、１９７５年にサケ下垂体より単離、同定された神経ペプチドである（Nature, Vol. 305, 321-323(1983)）。ＭＣＨは、ほ乳類の脳においては視床下部外側野に特異的に発現している。また、ＭＣＨノックアウトマウスは、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが知られている（Nature, Vol.396, 670-674 (1998)）。これらのことから、ＭＣＨ受容体アンタゴニストは優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると考えられている。
「ＭＣＨ受容体」には、現在までにＲ１及びＲ２のサブタイプが発見されている。
【００２４】
「ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物」とは、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を示す化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であればいかなるものでもよい。例えば、European Journal of Pharmacology Vol.438:129-135(2002)の図２又はNature medicine Vol.8 825-830(2002)の図１に記載の方法に準じてＩＣ５０値を測定し、その値が１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である化合物を、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を持つ化合物として用いることができる。また、以下の文献には、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を示し、しかも本発明の医薬組成物として使用することのできる化合物及びそれらの調製方法が、集合的に記載されている。
国際公開第２００９／００９５０１号
国際公開第２００８／１４０２３９号
国際公開第２００８／１３４４８０号
韓国登録特許第８４７４４８号公報
国際公開第２００８／０７６５６２号
国際公開第２００８／０７１６４６号
国際公開第２００８／０６８２６５号
国際公開第２００８／０６５０２１号
国際公開第２００８／０４７５４４号
国際公開第２００８／０４４６３２号
特開２００８−０８８１２０号公報
国際公開第２００８／０４１０９０号
国際公開第２００８／０３８６９２号
国際公開第２００８／０２２９７９号
国際公開第２００８／０２０７９９号
国際公開第２００８／０１６８１１号
国際公開第２００８／００１１６０号
国際公開第２００７／１４６７５８号
国際公開第２００７／１４６７５９号
国際公開第２００７／１４２２１７号
国際公開第２００７／１４１２００号
特開２００７−２９１０８７号公報
国際公開第２００７／０９３３６３号
国際公開第２００７／０９３３６４号
国際公開第２００７／０９３３６６号
国際公開第２００７／０９２４１６号
国際公開第２００７／０７８２５１号
国際公開第２００７／０７１６４６号
国際公開第２００７／０４８８０２号
国際公開第２００７／０５０７２３号
国際公開第２００７／０５０７２６号
国際公開第２００７／０４２６６８号
国際公開第２００７／０４２６６０号
国際公開第２００７／０４２６６９号
特開２００７−０９１６４９号公報
国際公開第２００７／０３９４６２号
国際公開第２００７／０２９８４７号
国際公開第２００７／０２４００４号
国際公開第２００７／０１８２４８号
国際公開第２００７／０１２６６１号
国際公開第２００７／０１２６７０号
国際公開第２００７／０１１２８６号
国際公開第２００７／０１１２８５号
国際公開第２００６／１１８３２０号
国際公開第２００６／１１４４０２号
特開２００６−１７６４４３号公報
国際公開第２００６／０６８５９４号
国際公開第２００６／０６６１７３号
国際公開第２００６／０６６１７４号
特開２００６−１２４３８７号公報
国際公開第２００６／０４４２９３号
国際公開第２００６／０４４１７４号
国際公開第２００６／０３８６８０号
国際公開第２００６／０３５９６７号
国際公開第２００６／０１９９５７号
国際公開第２００６／０１５２７９号
国際公開第２００６／００９７８９号
米国特許第７０７１１８２号明細書
国際公開第２００５／１１０９８２号
特開２００５−３２５０３１号公報
国際公開第２００５／１０８３９９号
国際公開第２００５／１０３０２９号
国際公開第２００５／１０３０３２号
国際公開第２００５／１０３０３９号
国際公開第２００５／１０３０３１号
国際公開第２００５／１１０９８９号
国際公開第２００５／１００２８５号
国際公開第２００５／１０３００２号
国際公開第２００５／０９５３５７号
国際公開第２００５／０９４８１７号
国際公開第２００５／１０３０３３号
国際公開第２００５／０９０３３０号
米国特許出願公開第２００５／０２０９２７４号明細書
国際公開第２００５／０８５２２１号
国際公開第２００５／０８５２００号
米国特許第７０４９３０７号明細書
国際公開第２００５／０７７９０３号
国際公開第２００５／０７０９２５号
国際公開第２００５／０７０８９８号
国際公開第２００５／０６６１３２号
国際公開第２００５／０６３２３９号
米国特許出願公開第２００５／０１３７２４３号明細書
米国特許出願公開第２００５／０１３７１８７号明細書
国際公開第２００５／０５１３８１号
国際公開第２００５／０５１３８０号
国際公開第２００５／０４７２９３号
国際公開第２００５／０４２５４１号
国際公開第２００５／０４０１５７号
国際公開第２００５／０３５５２１号
国際公開第２００５／０３４９４７号
国際公開第２００５／０３３０６３号
国際公開第２００５／０２３７９８号
国際公開第２００５／０２１５２８号
国際公開第２００５／０１９２４０号
国際公開第２００５／０１９１６７号
国際公開第２００５／０１６９２８号
国際公開第２００５／００５４１９号
国際公開第２００４／１０３９９２号
特開２００４−３１５５１１号公報
国際公開第２００４／０９２１８１号
国際公開第２００４／０８７６８０号
国際公開第２００４／０８７６６９号
国際公開第２００４／０８１００５号
国際公開第２００４／０８０４１１号
国際公開第２００４／０７８７４５号
国際公開第２００４／０７２０２５号
国際公開第２００４／０７２０１８号
国際公開第２００４／０６９７９８号
国際公開第２００４／０５２８４８号
国際公開第２００４／０５２３７１号
国際公開第２００４／０５２３７０号
国際公開第２００４／０４８３１９号
国際公開第２００４／０４６１１０号
国際公開第２００４／０３９７８０号
国際公開第２００４／０３９７６４号
国際公開第２００４／０３１１７７号
国際公開第２００４／０２４７０２号
国際公開第２００４／０１１４４０号
国際公開第２００４／０１１４３８号
国際公開第２００４／０１２６４８号
国際公開第２００４／００５２５７号
国際公開第２００４／００４７２６号
国際公開第２００４／００４７１４号
国際公開第２００４／００２９８７号
国際公開第２００３／１０６４５２号
国際公開第２００３／１０５８５０号
米国特許第６８１８７７２号明細書
国際公開第２００３／０９７０４７号
国際公開第２００３／０８７０４６号
国際公開第２００３／０８７０４５号
米国特許第６８０９１０４号明細書
米国特許第６８５８６１９号明細書
米国特許第７１２５８８５号明細書
米国特許出願公開第２００７／０１３５４２５号明細書
国際公開第２００３／０７０２４４号
国際公開第２００３／０６０４７５号
国際公開第２００３／０５９２８９号
国際公開第２００３／０４７５６８号
国際公開第２００３／０４５９２０号
国際公開第２００３／０４５９１８号
国際公開第２００３／０４５３１３号
国際公開第２００３／０３５０５５号
国際公開第２００３／０３３４８０号
国際公開第２００３／０３３４７６号
国際公開第２００３／０２８６４１号
米国特許第６７２０３２４号明細書
米国特許出願公開第２００４／０２４２６０９号明細書
国際公開第２００３／００４０２７号
国際公開第２００２／０９４７９９号
国際公開第２００２／０８９７２９号
国際公開第２００２／０８３１３４号
国際公開第２００２／０７６９４７号
国際公開第２００２／０７６９２９号
国際公開第２００２／０５７２３３号
国際公開第２００２／０５１８０９号
国際公開第２００２／００６２４５号
国際公開第２００２／００４４３３号
国際公開第２００１／０８２９２５号
特開２００１−２２６２６９号公報
国際公開第２００１／０２１１６９号
国際公開第２００８／０８６４０４号
国際公開第２００８／０８６４０９号
国際公開第２００６／１３００７５号
米国特許第７４４６２０４号明細書
国際公開第２００６／０４１６３６号
米国特許出願公開第２００６／００７９５２３号明細書
国際公開第２００６／０４１６３５号
国際公開第２００５／０６９８３４号
米国特許出願公開第２００５／０１５４０２２号明細書
国際公開第２００４／０６４７６４号
国際公開第２００４／０４３９５８号
国際公開第２００５／０３５５２６号
国際公開第２００３／０８７０４４号
国際公開第２００７／０９３３６５号
国際公開第２００６／０１０４４６号
米国特許第７３６８４６２号明細書
国際公開第２００７／０１１２８４号
国際公開第２００６／０１８２８０号
国際公開第２００６／０１８２７９号
国際公開第２００５／１２３７１４号
国際公開第２００５／０７０９０２号
国際公開第２００４／０２８４５９号
国際公開第２００３／０１５７６９号
国際公開第２００１／０２１５７７号
国際公開第２００７／１１４９０２号
米国特許出願公開第２００５／０１８７３８７号明細書
国際公開第２００８／００２５７５号
特開２００７−５０８３０３号公報
国際公開第２００３／０３５６２４号
国際公開第２００１／０８７８３４号
国際公開第２００９／０８９４８２号
国際公開第２００９／０７６３８７号
国際公開第２００９／０４１５６７号
国際公開第２００９／０２１７４０号
国際公開第２００９／０１５０３７号
国際公開第２００９／１５４１３２号
国際公開第２００９／１４６３６５号
国際公開第２００９／１２３１９４号
国際公開第２００９／１２０６５５号
国際公開第２００９／１１９７２６号
韓国公開特許第２００９−０９０７９１号公報
韓国公開特許第２００９−０９０７９２号公報
国際公開第２００９／１０３４７８号
国際公開第２０１０／０５０４５６号
国際公開第２０１０／０４７９５６号
国際公開第２０１０／０４２６８２号
国際公開第２０１０／０４２６７４号
国際公開第２０１０／０３８９０１号
韓国登録特許第９５３８７０号公報
国際公開第２０１０／０１３５９５号
【００２５】
「ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト」としては、例えば、以下に記載の化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
【化１６】
2011058943.tif 000017
【化１７】
2011058943.tif 000018
【化１８】
2011058943.tif 000019
【化１９】
2011058943.tif 000020
【化２０】
2011058943.tif 000021
【００２６】
「ＮＰＹ」とは、ニューロペプチドＹを意味し、３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒト及び動物の中枢神経系及び末梢組織に広く分布している。
【００２７】
「ＮＰＹ受容体」には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６のサブタイプが発見されている（Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372-386(1997)）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（Peptides, Vol.18, 445-457(1997)；Obesity, Vol.14, No.9, A235(2006)；Obesity, Vol.15, No.9, A57(2007)）。
【００２８】
「ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物」とは、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を示す化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であればいかなるものでもよい。例えば、国際公開第２００９／１３１０９６号の試験例１−１又は１−２に記載の方法に準じてＩＣ５０値を測定し、その値が１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である化合物を、ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を持つ化合物として用いることができる。また、以下の文献には、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を示し、しかも本発明の医薬組成物として使用することのできる化合物及びそれらの調製方法が、集合的に記載されている。
国際公開第０１／３７８２６号
国際公開第２００６／００１３１８号
国際公開第２００７／１２５９５２号
国際公開第２００８／０２６５６３号
国際公開第２００８／０２６５６４号
国際公開第２００９／０５４４３４号
国際公開第２００９／１３１０９６号
国際公開第２０１０／１０１２４６号
国際公開第２０１０／１０１２４７号
特開２０１０−１９５６８８号公報
特開２０１０−２２２２９８号公報
特願２００９−２４１５０６
特願２０１０−０２３２３６
特願２０１０−１０２９２３
特願２０１０−１７９１６５
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特開２０００−３０９５７９号公報
国際公開第２００３／０５９９０５号
特開２０００−２８７６９７号公報
国際公開第２００１／０３７８２６号
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国際公開第２０００／０６４８８０号
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国際公開第９９／４８８８７号
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特開２００１−０３９９８４号公報
特開２００１−１２２８６５号公報
国際公開第２０００／０６３１７１号
特開２００１−１３９５７４号公報
特開２００１−１７２２５７号公報
国際公開第２００２−０９８８６３号
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特許第３７１７７３７号明細書
米国特許第６３９９６３１号明細書
国際公開第２００４／０５４９８１号
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国際公開第２００５／０１４５９２号
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国際公開第２００１／０６２７３８号
国際公開第２００３／０１４０８３号
国際公開第２００３／０７６４４３号
国際公開第２００３／０７８４２２号
国際公開第２００４／００２９８６号
国際公開第２００４／０３１１７５号
国際公開第２００５／０８０３４８号
国際公開第２００５／０９０３４０号
国際公開第９８／５２８９０号
国際公開第９９／０７７０３号
特許第２９７８８９８号明細書
国際公開第２０００／０６６５７８号
国際公開第２００１／０１３９１７号
特開２００１−１７２２５７号公報
米国特許第６５１１９８４号明細書
米国特許第６６４９７５９号明細書
特開２００３−０４８８７５号公報
国際公開第２００２／０９４８２５号
国際公開第２００２／０９６９０２号
国際公開第２００４／０３７１７０号
国際公開第２００４／０５０６５２号
国際公開第２００４／０８９９１９号
特許第１０２８７６３７号明細書
米国特許第５９７２８８８号明細書
独国特許出願公開第１９８１６９２９号明細書
独国特許出願公開第１９８１６８８９号明細書
特許第３４４５２０４号明細書
国際公開第２００２／０３０９２３号
国際公開第２００２／０５７２２０号
国際公開第２００７／０１６０２８号
国際公開第２００７／００２１２６号
米国特許出願公開第２００６／２９３３４１号明細書
国際公開第２００６／１０８９６５号
国際公開第２００８／０５２７６９号
国際公開第２００８／０９２８８７号
国際公開第２００８／０９２８８８号
国際公開第２００８／０９２８９１号
国際公開第２００８／１２９００７号
国際公開第２００８／１３４２２８号
国際公開第２００９／０９５３７７号
国際公開第２０１０／０５３８６１号
【００２９】
「ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト」としては、例えば、以下の化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ−２）：
【化２１】
2011058943.tif 000022
［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｙは−Ｓ(Ｏ)ｎ−（ｎは１又は２である）又はＣＯ−であり、
Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは一緒になってアルキレンを形成してもよく、
Ｘは
置換若しくは非置換のアルキレン、
置換若しくは非置換のアルケニレン、
置換若しくは非置換のＣＯ−アルキレン、
置換若しくは非置換のＣＯ−アルケニレン又は
【化２２】
2011058943.tif 000023
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
【化２３】
2011058943.tif 000024
は置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のビシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン又は置換若しくは非置換のヘテロ環ジイルであり、ｐ及びｑは各々独立して０〜２の整数である）であり、
−ＮＲｂ−Ｘ−は
【化２４】
2011058943.tif 000025
（式中、
【化２５】
2011058943.tif 000026
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、Ｕはアルキレン又はアルケニレンである）であってもよく、
Ｗは単結合、ＮＲ７、ＯＣＯＮＲ７、ＣＯＮＲ７、ＣＳＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ又はＮＲ７ＣＳであり、
Ｒ７は水素又はアルキルであり、
Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基、置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
である化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００３０】
好ましくは、以下に示される化合物等が挙げられる。
式（Ｉ−２）：
【化２６】
2011058943.tif 000027
［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｙは−Ｓ(Ｏ)２−であり、
Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｘは
【化２７】
2011058943.tif 000028
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
【化２８】
2011058943.tif 000029
は置換若しくは非置換のシクロアルキレンであり、ｐ及びｑは各々独立して０〜２の整数である）であり、
Ｗは単結合、ＮＲ７又はＣＯＮＲ７であり、
Ｒ７は水素又はアルキルであり、
Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
である化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００３１】
さらに好ましくは以下に示される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）：
【化２９】
2011058943.tif 000030
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００３２】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝状のアルキルを意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。Ｒ１として特に好ましくは、イソプロピル又はｔ−ブチルである。
【００３３】
「アルキル」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン；
（２）シアノ；
（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）アルキルアミノ又は（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニル
等が挙げられる。
【００３４】
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチル及びヘテロ環式基からなる群である。
【００３５】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖又は分枝状のアルケニルを意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
【００３６】
「アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、アルコキシ、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ナフチル及びヘテロ環式基から選ばれる１以上の置換基等が挙げられる。
【００３７】
「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ−へプトキシ、イソヘプトキシ、ｎ−オクトキシ、イソオクトキシ等が挙げられる。
【００３８】
「アルコキシ」の置換基としては上記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基である。
【００３９】
「アルキルチオ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルチオカルバモイル」、「アルキルアミノ」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルファモイル」、「ヒドロキシアルキル」、「アルキルフェニル」、「アルコキシアルキル」、「ハロゲノアルキル」又は「フェニルアルキルチオ」のアルキル部分は上記「アルキル」と同様である。
【００４０】
「アルコキシカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニルアミノ」、「アルコキシフェニル」又は「フェニルアルコキシ」のアルコキシ部分は上記「アルコキシ」と同様である。
【００４１】
「アミノ」の置換基としては、上記置換基群β、置換若しくは非置換のベンゾイル及び置換若しくは非置換のヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１以上の置換基）から選ばれる１以上の置換基が挙げられる。
【００４２】
「炭化水素環式基」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」及び「アリール」を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状のアルキルを意味する。５又は６の環状のアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを意味する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニル等が挙げられる。  
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個又はそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を意味する。例えば、具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基を意味する。フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含する。例えば、インダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル及びフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
【００４３】
「炭化水素環式基」（「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」及び「アリール」）の置換基としては、置換基群αや上記置換基群βから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
【００４４】
置換基群αとは
（１）ハロゲン；
（２）オキソ；
（３）シアノ；
（４）ニトロ；
（５）アルキル若しくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ；
（６）それぞれ置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）アルキル、（ｉｉｉ）アルケニル、（ｉｖ）アルコキシ、（ｖ）カルボキシ、（ｖｉ）アルコキシカルボニル、（ｖｉｉ）アシル、（ｖｉｉｉ）アシルオキシ、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）メルカプト、（ｘｉ）アルキルチオ、（ｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｉｉｉ）アルキルカルバモイル、（ｘｉｖ）シクロアルキルカルバモイル、（ｘｖ）チオカルバモイル、（ｘｖｉ）アルキルチオカルバモイル、（ｘｖｉｉ）アルキルスルフィニル、（ｘｖｉｉｉ）アルキルスルホニル、（ｘｉｘ）スルファモイル、（ｘｘ）アルキルスルファモイル及び（ｘｘｉ）シクロアルキルスルファモイル；
（７）それぞれ置換基群β、アルキル、アルコキシアルキル、保護されていてもよいヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキル、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルから選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい、（ｉ）シクロアルキル、（ｉｉ）シクロアルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキルオキシ、（ｉｖ）アミノ及び（ｖ）アルキレンジオキシ；並びに
（８）それぞれ置換基群β、アルキル、ハロゲノアルキル及びオキソから選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ナフチル、（ｉｉｉ）フェノキシ、（ｉｖ）フェニルアルコキシ、（ｖ）フェニルチオ、（ｖｉ）フェニルアルキルチオ、（ｖｉｉ）フェニルアゾ、（ｖｉｉｉ）ヘテロ環式基、（ｉｘ）ヘテロ環オキシ、（ｘ）ヘテロ環チオ、（ｘｉ）ヘテロ環カルボニル及び（ｘｉｉ）ヘテロ環スルホニル
からなる群である。
【００４５】
「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルスルファモイル」及び「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「アリールスルホニル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
【００４６】
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環から誘導される基を意味する。例えば、４〜８員（好ましくは５〜７員）の環又はそれらの環が２〜３個縮合した環であり、少なくとも一つの環がＯ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１〜３個有する環から誘導される基を意味する。複数の環と縮合している場合、いずれの環に結合手を有していてもよい。
具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等を包含する。イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾピラニル、モルホリノ、ピリジル、キノリル及びピリミジル等が特に好ましい。
「ヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」、「ヘテロ環カルボニル」又は「ヘテロ環スルホニル」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
【００４７】
「アシル」とは以下を包含する。
(1)炭素数１〜１０の直鎖若しくは分枝状のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル、炭素数１〜６のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル、又は炭素数１〜４のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル。
(2)炭素数４〜９のシクロアルキルカルボニル又は炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル。
(3)炭素数７〜１１のアリールカルボニル。
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル及びベンゾイル等が挙げられる。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
【００４８】
「保護されていてもよいヒドロキシ」又は「保護されていてもよいヒドロキシアルキル」の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すべてを包含する。例えばアシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル等）、アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、アルコキシアルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。
【００４９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特にフッ素及び塩素が好ましい。
「ハロゲノフェニル」又は「ハロゲノアルキル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
【００５０】
「アルキレン」とは、メチレンが１〜６個連続した２価の基を意味する。メチレンが２個〜６個連続した２価の基、メチレンが３〜６個連続した２価の基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン及びヘキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。
【００５１】
Ｒ１およびＲ２が一緒になってアルキレンを形成する場合とは、
【化３０】
2011058943.tif 000031
を形成する場合を包含する。好ましくは
【化３１】
2011058943.tif 000032
である。
【００５２】
「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分は上記「アルキレン」と同様であり、好ましくはメチレンジオキシ又はエチレンジオキシである。
【００５３】
「アルケニレン」とは、メチレンが２〜６個、好ましくは３個〜６個、さらに好ましくは４〜５個連続した２価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。
【００５４】
「シクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキル」から水素原子を１つ除いてできる２価の基である。Ｘにおける「シクロアルキレン」では１，４−シクロヘキサンジイルが好ましい。
【００５５】
「シクロアルケニレン」とは、上記「シクロアルキレン」の環内に少なくとも１つの二重結合を有する基を包含する。
【００５６】
「ビシクロアルキレン」とは、上記「ビシクロアルキル」からさらに水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタチレン、ビシクロ［２．２．２］オクチレン、ビシクロ［３．２．１］オクチレン等が挙げられる。
【００５７】
「アリーレン」とは、上記「アリール」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。好ましくはフェニレンである。
【００５８】
「ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロ環式基」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。好ましくはピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、より好ましくはピペリジンジイルである。
【００５９】
「置換若しくは非置換のアルキレン」、「置換若しくは非置換のアルケニレン」、「置換若しくは非置換のシクロアルキレン」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニレン」、「置換若しくは非置換のビシクロアルキレン」、「置換若しくは非置換のアリーレン」及び「置換若しくは非置換のヘテロ環ジイル」の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の置換可能な基が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシル、カルボキシ又はアルコキシカルボニル等である。任意の位置がこれらの基で置換されていてもよい。
【００６０】
−ＮＲｂ−Ｘ−が
【化３２】
2011058943.tif 000033
である場合、好ましくはＵがメチレン、エチレンであり、さらに好ましくは
【化３３】
2011058943.tif 000034
である。
【００６１】
本発明の医薬組成物に用いられる化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体及び全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物が二重結合を有する場合にＥ体及びＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。
【００６２】
「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸又はクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム又はトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属の塩；及びカルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
【００６３】
「溶媒和物」としては、化合物又はその塩の水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等が挙げられる。
【００６４】
本発明の医薬組成物に含有される化合物のプロドラッグは本発明の医薬組成物に含有される化合物の範囲に含まれる。本発明の医薬組成物に含有される化合物のプロドラッグは本発明の医薬組成物に含有される化合物の機能的誘導体であり、本発明の医薬組成物に含有される化合物に生体内で容易に変換される。ゆえに、本発明の医薬組成物に含有される「化合物」は、本発明の医薬組成物の要素として具体的に開示された化合物又は場合によっては具体的に開示されていない化合物ではあるが肥満及び肥満関連疾患患者に投与した後に生体内で前記の具体的な化合物に変換する化合物を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製剤のための通常の手順は、例えばDesign of Prodrugs (ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985) に記述されている。
【００６５】
本発明の医薬組成物に用いられる式（Ｉ−２）で示される化合物としては、特に以下の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物等が好ましい。
【化３４】
2011058943.tif 000035
【００６６】
上記本発明の医薬組成物に用いられる式（Ｉ−２）で示される化合物は、国際公開第２００７／１２５９５２号、国際公開第２００９／０５４４３４号、国際公開第２００８／１３４２２８号に記載の方法によって調製することができる。
【００６７】
本発明の医薬組成物に用いられる式（Ｉ）で示される化合物としては、特に、以下の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物等が好ましい。
【化３５】
2011058943.tif 000036
【００６８】
さらに好ましくは、以下の化合物が挙げられる。
【化３６】
2011058943.tif 000037
【００６９】
上記本発明の医薬組成物に用いられる式（Ｉ）で示される化合物は、国際公開第０１／３７８２６号、国際公開第２００３／０７６３７４号、国際公開第２００６／００１３１８号、特開２００５−２５５６３０号公報、国際公開第２００９／１３６６１７号に記載の方法によって調製することができる。
【００７０】
具体的には、例えば、以下の方法が挙げられる。
【化３７】
2011058943.tif 000038
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である）
工程Ａ
化合物（ＩＶ）を、適当な溶媒中、必要であれば塩基存在下で目的化合物に対応する置換基Ｒ１を有する化合物（Ｖ）と反応させて化合物（ＩＩ）を得る。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジオキサン、ジクロロメタン等である。
塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
反応温度は約０℃〜５０℃、好ましくは約２０〜３０℃である。
反応時間は約５分〜３０時間、好ましくは約５〜２０時間である。
化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）は公知化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により合成されるものを用いてもよい。
【００７１】
工程Ｂ
化合物（ＩＩ）と目的化合物に対応する置換基Ｚ及びＲ２を有する化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒中、反応させる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等である。
必要であれば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）カ−ボジイミド（ＷＳＣＤ；水溶性カルボジイミド）等の縮合剤、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等の酸性の添加剤の存在下で反応させればよい。
反応温度は約０℃〜５０℃、好ましくは約２０〜３０℃である。
反応時間は約５分〜３０時間、好ましくは約５〜２０時間である。
【００７２】
必要であれば、適当な段階で化合物のアミノ基を常法により保護しておいてもよい。保護基としてはフタルイミド、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル等を使用することができる。
保護した後、上記各工程の反応に付し、適当な段階で適当な溶媒中、酸又は塩基で処理して脱保護すればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル及びそれらの混合溶媒等が使用可能であり、塩基としてはヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等が挙げられる。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、肥満及び肥満関連疾患等、過度の食物摂取と運動不足により過剰な脂肪が体内に蓄積したことに伴う疾患の予防又は治療に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に有用である。
【００７４】
「肥満」は過剰に脂肪組織が蓄積した状態と定義されるが、現在のところ、正確かつ簡便で実用的な体脂肪量の測定方法がなく、身長と体重から求められる指標、身体質量指数（ＢＭＩ）が用いられている。ＢＭＩは平方メートルで表す身長当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として定義されている。世界保健機関や米国国立衛生研究所における定義によると、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上の患者を過体重、３０ｋｇ／ｍ２以上の患者を肥満と判定する。
但し、白人と比べ、東洋人においては、より低い身体質量指数（ＢＭＩ）で肥満関連疾患の発症が増える。例えば、日本では、ＢＭＩが約２５ｋｇ／ｍ２であっても、糖尿病や脂質異常症等の肥満関連疾患を１以上発症している患者が多い。そのため、日本肥満学会はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を肥満と定義している。
【００７５】
医学的介入を必要とする肥満患者は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上であり肥満関連疾患を発症している人、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上であり肥満関連疾患を発症していない人、若しくはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上かつ、少なくとも１つの肥満関連疾患を発症している及び／又は内臓脂肪面積（ＶＦＡ）が１００ｃｍ２以上である人等である。肥満関連疾患には高血圧、耐糖能異常、糖尿病、脂質代謝異常、脂質異常症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、冠動脈疾患、脳梗塞等が挙げられる。なお、日本肥満学会は肥満症治療ガイドライン２００６において、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上であり、肥満関連疾患を発症しているか、臨床的に肥満関連疾患の発症が予測される場合、医学的に減量を必要とする病態として「肥満症」と定義している。
【００７６】
本願明細書における「肥満」は、遺伝的又は環境的なものを含めあらゆる原因による肥満が含まれる。
【００７７】
「肥満関連疾患」とは、肥満に伴うか、肥満により引き起こされるか、肥満の結果起きる疾患である。肥満関連疾患の例としては、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、蛋白尿、肥満腎症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、腰椎症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等の冠動脈性心疾患）、脳梗塞、脳血栓症、一過的脳虚血発作、月経異常、プラダーウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ピックウィック症候群等が挙げられる。本発明の医薬組成物は左心室肥大のリスクの低減等、肥満の２次的な結果のリスクの低減にも有用である。本発明の医薬組成物はまた、アルツハイマー病の治療にも有用である。
【００７８】
「代謝症候群」とは、「成人の高血中コレステロールの検知・評価・治療に関する全国コレステロール教育計画専門家パネル」の３ 次報告書（ＡＴＰ−ＩＩＩ）に定義されている（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ他、ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），２００２年１月１６日，ｐ３５６−３５９）。簡単に述べると、腹部肥満、トリグリセリド過剰血、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、空腹時高血糖のうち３つ以上の症状を持つ人は代謝症候群として定義される。
【００７９】
「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ 、Ｉ型糖尿病）とインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病）の両方を含む。Ｉ型糖尿病は、グルコース利用を調整するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏によって起きる。ＩＩ型糖尿病はインスリンのレベルが正常若しくは上昇している場合でさえも起き、組織がインスリンに対する適切な反応をできないために起きる。ＩＩ型糖尿病患者の多くは肥満でもある。本発明の医薬組成物はタイプＩ及びＩＩ型糖尿病のどちらの治療にも有用である。本発明の医薬組成物はＩＩ型糖尿病の治療に特に効果的である。本発明の医薬組成物は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【００８０】
肥満及び肥満関連疾患の「治療」とは、肥満患者の体重を減少又は維持するための本発明の医薬組成物の投与を示す。治療の１つの結果として、本発明の医薬組成物の投与開始直前の肥満患者の体重と比較した、その患者の体重の減少が可能である。治療の別の結果として、過去の食事療法、運動、あるいは薬物療法の結果減少した体重が再加重されないように予防することが可能である。治療の別の結果として、肥満関連疾患の発生及び／又は重症度の低減が可能である。治療の別の結果として、減少した体重の維持又は体重の管理が可能である。治療によって、全食物摂取量の減少あるいは炭水化物や脂肪のような特定の食成分の摂取の減少を含め、患者の食物やカロリーの摂取を適切に減少すること、栄養吸収の阻害、代謝率低下の抑制、体重減少する必要のある患者の体重抑制又は体重管理等が可能である。治療によって、代謝率の低下の抑制あるいはその追加的抑制ではなく、代謝率の上昇のような代謝率の変化をもたらすこと及び／又は体重減少によって通常もたらされる代謝抵抗を最小限にすることも可能である。
【００８１】
肥満及び肥満関連疾患の「予防」とは、肥満のリスクを持つ人の体重を減少又は維持するための本発明の医薬組成物の投与を示す。予防の１つの結果として、本発明の医薬組成物の投与開始直前の肥満のリスクを持つ人の体重と比較した、その被験体の体重の減少が可能である。予防の別の結果として、過去の食餌療法、運動、あるいは薬物療法の結果減少した体重が再加重されないように予防すること（体重の管理）が可能である。予防の別の結果として、肥満のリスクを持つ人の肥満が始まる前に治療を行う場合の、肥満の発生の予防が可能である。予防の別の結果として、肥満のリスクを持つ人の肥満が始まる前に治療を行う場合の、肥満関連疾患の発生及び／又は重篤度の減少が可能である。予防の別の結果として、体重増加に対する抵抗の延長が可能である。予防の別の結果として、体重の再加重の予防が可能である。更に、すでに肥満である患者に対する治療を開始する場合、上記の「治療」は、肥満関連疾患の発生、進行又は重い症状を防ぐことが可能である。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物である。
ここで、「組み合わせてなる医薬組成物」には、各化合物を配合剤として使用する態様、キットとして使用する態様、同時に投与する態様、ある薬剤を他の薬剤と併用する態様も包含される。
また、本発明は、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物を混合することを特徴とする、上記の医薬組成物の製造方法も包含する。
本発明の医薬組成物は、詳しくは、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の配合剤を含む医薬組成物、又は、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる薬物と、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる薬剤を含むキットである。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、使用されるＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及びＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の量比に限定されるものではない。
【００８４】
本発明の医薬組成物が配合剤である場合、配合されるＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物及びその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物に対するＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の重量比は、例えば、１００：１〜１：１００であり、好ましくは１０：１〜１：１０、より好ましくは、５：１〜１：５ である。
【００８５】
本発明の医薬組成物がキットである場合、キットに備えられるＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物に対するＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の重量比は、例えば、１００：１〜１：１００ であり、好ましくは１０：１〜１：１０、より好ましくは、５：１〜１：５ である。
【００８６】
本発明の医薬組成物であるキットとは、例えば、以下のキットが挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
ａ）同一パッケージ内に 
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第１経口投与薬剤、並びに、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第２経口投与薬剤を含むキット。
ｂ)同一パッケージ内に 
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む経口投与薬剤、並びに、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む静脈点滴のためのバイアルを含むキット。
ｃ) 同一パッケージ内に 
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第１封入室、並びに、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第２封入室を含むキット（輸液パック）。
ｄ）同一パッケージ内に 
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む薬剤、並びに、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を併用する使用方法を記載した添付文書を含むキット。
ｅ)  同一パッケージ内に 
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む薬剤、並びに、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を併用する使用方法を記載した添付文書を含むキット。
【００８７】
上記キットの１パッケージ内に含有される各バイアル、各薬剤等の数は限定されない。例えば、各バイアル又は各薬剤はそれぞれ１〜５個である。好ましくは、各バイアル又は各薬剤はそれぞれ１〜３個である。
【００８８】
本願明細書における「薬剤」とは有効成分である化合物を含有した組成物を意味する。「経口投与薬剤」とは、経口投与経路を用いて投与される薬剤を意味する。
【００８９】
本発明の医薬組成物をキットとして使用する場合、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を前投与し、その後、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を投与してもよい。
また別の態様としては、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を前投与し、その後、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を投与してもよい。
また別の態様としては、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を同時に投与してもよい。
【００９０】
本発明の医薬組成物、本発明の医薬組成物に用いられる薬剤（たとえば、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤）は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤又は舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
【００９１】
本発明の医薬組成物に用いられる化合物（ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物又はＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物）の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
【００９２】
賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム又は結晶セルロ−ス等が挙げられる。
結合剤としては、メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末又はラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はマクロゴ−ル等が挙げられる。
坐剤の基剤としては、カカオ脂、マクロゴ−ル又はメチルセルロ−ス等が挙げられる。
液剤又は乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００９３】
本発明の医薬組成物に用いられる薬剤の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、有効成分である本発明の医薬組成物に用いられるＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物又はＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、有効成分である本発明の医薬組成物に用いられるＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物又はＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、通常０．００５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【００９４】
本発明の医薬組成物の使用方法としては、例えば、以下が挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
（１）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を同じ薬剤の一部として一緒に投与する肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療方法（上記配合剤を投与する予防又は治療方法）。
（２）組み合わせ治療の利益を得ることを目的とする適当な投与レジメンの一部としてＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及び、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を別々に投与する肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療方法（上記キットを使用する予防又は治療方法）。
【００９５】
適当な投与レジメン、各投与における投与量、及び各薬剤の具体的な投与間隔は、使用する薬剤の具体的な組み合わせ、患者のコンディション及びコンディションの重篤度等に従うことになる。
【００９６】
投与レジメンとしては、例えば、以下が挙げられる。これらは本発明の医薬組成物の投与レジメンを限定するものではない。
（１）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及びＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の配合剤が１日１回〜３回投与される。
（２）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が１日１回〜３回共投与される。
（３）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が１日１回投与され、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が１日１〜３回投与される。
（４）ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が投与され、数日〜数週間後に、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が併用される。
（５）ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が投与され、数日〜数週間後に、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が併用される。
【００９７】
本発明の医薬組成物はさらに他の抗肥満薬と組み合わせて用いることもできる。また、本発明の医薬組成物の投与による薬物療法は、食事療法、運動療法、他の薬物療法等と組み合わせて用いることもできる。
【００９８】
「食事療法」としては、減食療法、低カロリー食（ＬＣＤ）療法、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）療法、減カロリー食（ＲＣＤ）療法等が挙げられる。
「減食療法」とは、１日の摂取カロリーを１２００ｋｃａｌ程度に抑える軽めの食事療法である。
「低カロリー食療法」とは、１日の摂取カロリーを約６００〜１０００ｋｃａｌに制限する食事療法である。例えば、バランスの良い食事によって該低カロリーを摂取する、高脂肪食低カロリー食、高蛋白質低カロリー食等の特殊な栄養素が多く含まれた食事によって該低カロリーを摂取する、等が挙げられる。
「超低カロリー食療法」とは、１日の摂取カロリーを約２００〜６００ｋｃａｌに制限する食事療法である。重症肥満者を対象とした半飢餓療法である。
「減カロリー食療法」とは、基礎代謝から算出される必要な１日カロリー量から約８００ｋｃａｌを減じた食事を摂取する食事療法である。
【００９９】
本発明の医薬組成物と抗肥満療法を組み合わせて用いる場合、様々な投与レジメンを利用することができる。例えば、以下が挙げられる。
（１）食事療法及び/又は運動療法と本発明の医薬組成物を用いた薬物療法を同時に開始する。
（２）本発明の医薬組成物を用いた薬物療法を開始するに、食事療法及び/又は運動療法を数日〜数週間行い、体重をある程度減少させる。
【０１００】
また、本発明は、以下の様態も包含する。
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持する若しくは管理する方法。
本発明の医薬組成物に含有されるＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物及びＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、それぞれ異なる作用機序で体重減少を誘導する作用、体重減少を促進する作用及び／又は体重を維持若しくは管理するする作用を示す。
【０１０１】
さらに、本発明は以下の様態も包含する。
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強することができる。ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強することができる。そのため、本発明の医薬組成物は各化合物を単独で用いる場合と比べ、非常に効率的に肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療することができる。
なお、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物は、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物としては、食欲抑制作用を有する化合物（フェンフルラミン及びフルオキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤；マジンドール等）、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物（糖類吸収抑制作用を有する化合物（アカルボース、ボグリボース等のα‐グルコシダーゼ阻害剤；ダパグリフロジン、レモグリフロジン、ＫＧＴ−１０７５等のＳＧＬＴ−２阻害剤等）、脂肪吸収抑制作用を有する化合物（リパーゼ阻害剤（胃リパーゼ阻害作用を有する化合物；オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物等）、コレスチラミン、コレスチラミド等の胆汁酸吸着レジン等）、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト、ＭＣＨ  Ｒ２アゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ１受容体 アンタゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ２受容体アゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦアゴニスト、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳアゴニスト、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＵＣＰ−１、２及び３活性剤、β３アゴニスト、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＡＣＣ２阻害剤、グルココルチコイドアンタゴニスト、アシル−エストロゲン、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤等が挙げられる。
特に、脂肪吸収抑制作用を有する化合物が好ましく、さらには、リパーゼ阻害剤が好ましい。リパーゼ阻害剤の中でも、オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物が好ましく、オルリスタットが好ましい。
【０１０２】
以下に、ＭＣＨ  Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物として化合物（１）又は（２）を用い、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物として化合物（ａ）を用いて行った実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【０１０３】
７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１９．８−２４．３ｇ、日本クレア社より供給）に高脂肪食（Ｔｅｓｔ  Ｄｉｅｔ社製）を４週間与え、体重増加を誘導した。その後、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）水溶液を１日２回（午前８：３０−１０：３０、午後１５：３０−１８：００）、４０日間経口投与し、本操作に対して馴化させた。マウスの体重と上記馴化期間における体重変化量をもとに以下の６群にふり分けた。すなわち、１）群：コントロール群（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １０ｍｌ／ｋｇ）、２）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ群、３）化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ群、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群、これらに加え、共投与群として５）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群、６）群：化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群を設定した。化合物（ａ）は１日２回（午前８：３０−１０：３０、午後１５：３０−１８：００）経口投与を行った。一方、化合物（１）は１日１回午後１５：３０−１８：００に経口投与を行い、２）群と３）群については、午前は０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを経口投与した。これらを４０日間実施した。なお、薬物投与開始時のマウス体重は２９．４−３４．３ｇであった。
投与の結果、４０日後の体重は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ群で５．９ｇの抑制、３）群：化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ群で７．７ｇの抑制、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で３．３ｇの抑制となった。共投与群では５）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で８．０ｇの抑制、６）群：化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群では９．６ｇの抑制となり、化合物（１）と化合物（ａ）を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用と比較してより強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった（図１参照）。
４０日間の摂食量は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ群で１１．８ｇの抑制、３）群：化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ群で１２．７ｇの抑制、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で５．６ｇの抑制となった。共投与群では５）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で１２．５ｇの抑制、６）群：化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群では１４．７ｇの抑制となり、化合物（１）と化合物（ａ）を共投与すると、体重抑制作用同様、摂食量においてもそれぞれの薬物単独の作用と比較して強い摂食抑制効果が得られることが明らかとなった。
【実施例２】
【０１０４】
７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１９．７−２３．３ｇ、日本クレア社より供給）に高脂肪食（Ｔｅｓｔ  Ｄｉｅｔ社製）を６週間与え、体重増加を誘導した。その後、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）水溶液を１日２回（午前８：３０−１０：３０、午後１５：３０−１８：００）、３週間経口投与し、本操作に対して馴化させた。マウスの体重と上記馴化期間における体重変化量をもとに以下の４群にふり分けた。すなわち、１）群：コントロール群（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １０ｍｌ／ｋｇ）、２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群、３）化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ＋化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群、化合物（ａ）、（２）ともに１日２回（午前８：３０−１０：３０、午後１５：３０−１８：００）経口投与を行った。これらを４２日間実施した。なお、薬物投与開始時のマウス体重は３０．７−４１．７ｇであった。
投与の結果、４２日後の体重は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で２．６７ｇの抑制、３）群：化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群で３．０９ｇの抑制、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群＋化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群で６．８ｇの抑制、化合物（ａ）と化合物（２）を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用の和より強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった（図２参照）。
４２日間の摂食量は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で８．６３ｇの抑制、３）群：化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群で５．９８ｇの抑制、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群＋化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群で１４．０４ｇの抑制、化合物（ａ）と化合物（２）を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用と比較して強い摂食抑制効果が得られることが明らかとなった。
【参考例１】
【０１０５】
７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１８．８−２５．０ｇ、日本クレア社より供給）に高脂肪食（Ｔｅｓｔ  Ｄｉｅｔ社製）を４週間与え、体重増加を誘導した。その後、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）水溶液を１日２回（午前８：３０−１０：３０、午後１６：００−１８：００）、４週間経口投与し、本操作に対して馴化させた。マウスの体重と上記馴化期間における体重変化量をもとに以下の４群にふり分けた。すなわち、１）群：コントロール群（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １０ｍｌ／ｋｇ）、２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群、３）シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ＋シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群、化合物（ａ）、シブトラミンともに１日２回（午前８：３０−１０：３０、午後１６：００−１８：００）経口投与を行った。これらを４２日間実施した。なお、薬物投与開始時のマウス体重は２９．２−３８．１ｇであった。
投与の結果、４２日後の体重は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で１．９ｇの抑制、３）群：シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群で１．３ｇの抑制、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群＋シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群で２．５ｇの抑制、化合物（ａ）とシブトラミンを共投与すると、それぞれの薬物単独の作用より強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった（図３参照）が、その程度はＭＣＨアンタゴニストである化合物（１）や（２）との組み合わせに対して劣っていた。
４２日間の摂食量は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で４．０ｇの抑制、３）群：シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群で１．２ｇの増加、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群＋シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群で０．２ｇの抑制、化合物（ａ）とシブトラミンを共投与すると、化合物（ａ）による摂食抑制作用がほぼ消滅した。
【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療に非常に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に非常に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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