(57)【要約】  水への溶解性が５０μｇ／ｍｌ以下の難水溶性薬剤、下記一般式（１）：2011093416.tif 000013（式中、ｎ：ｍは０．２５：０．７５〜０．９５：０．０５の範囲内であり、Ｒは置換基を有してもよいアルキル基を表し、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ水素原子またはメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）で示される繰り返し単位を有する水溶性共重合体、及び、水混和性溶剤、を含む難水溶性薬剤含有水混和性溶液と、水と、を混合することにより得られる平均粒径が１０〜１５０ｎｍの薬剤含有ナノ粒子を含有する医薬用組成物；並びに、本医薬用組成物を含有する経口投与製剤。
2011093416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水への溶解性が５０μｇ／ｍｌ以下の難水溶性薬剤、
下記一般式（１）：
【化１】
2011093416.tif 000010
（式中、ｎ：ｍは０．２５：０．７５以上０．９５：０．０５以下の範囲内であり、Ｒは置換基を有してもよいアルキル基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素原子またはメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）で示される繰り返し単位を有する水溶性共重合体、並びに、
水混和性溶剤、
を含む難水溶性薬剤含有水混和性溶液と、水と、を混合することにより得られる平均粒径が１０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下の薬剤含有ナノ粒子を含有する医薬用組成物。
【請求項２】
前記難水溶性薬剤１質量部に対して、前記水溶性共重合体を０．１質量部以上３質量部以下で含む請求項１記載の医薬用組成物。
【請求項３】
前記水混和性溶剤が、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル及びジメチルスルホキシドからなる群より選択された少なくとも１つの水混和性溶剤である請求項１又は請求項２記載の医薬用組成物。
【請求項４】
前記難水溶性薬剤の含有量が、組成物全体の質量に対して０．１質量％以上１０質量％以下である請求項１〜請求項３のいずれか１項記載の医薬用組成物。
【請求項５】
前記水溶性共重合体の重要平均分子量が５０００以上１００００００以下である請求項１〜請求項４のいずれか１項記載の医薬用組成物。
【請求項６】
前記水溶性共重合体が、下記式（２）で示され、且つ、重量平均分子量が３００００である水溶性共重合体である請求項１〜請求項５のいずれか１項記載の医薬用組成物。
【化２】
2011093416.tif 000011
【請求項７】
請求項１〜請求項６のいずれか１項記載の医薬用組成物を含有する経口投与製剤。
【請求項８】
請求項１記載の医薬用組成物を製造する医薬用組成物の製造方法であって、
水への溶解性が５０μｇ／ｍｌ以下の難水溶性薬剤、
下記一般式（１）：
【化３】
2011093416.tif 000012
（式中、ｎ：ｍは０．２５：０．７５〜０．９５：０．０５の範囲内であり、Ｒは置換基を有してもよいアルキル基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子またはメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）で示される繰り返し単位を有する水溶性共重合体、及び、
水混和性溶剤、
を含む難水溶性薬剤含有水混和性溶液と、水と、を混合すること、
を含む当該製造方法。
【請求項９】
前記難水溶性薬剤、前記水溶性共重合体及び前記水混和性溶剤を混合して、前記難水溶性薬剤含有水混和性溶液を準備することを更に含む請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
前記医薬用組成物が、前記難水溶性薬剤１質量部に対して、前記水溶性共重合体を０．１質量部以上３質量部以下含む請求項８又は請求項９記載の医薬用組成物の製造方法。
【請求項１１】
前記難水溶性薬剤含有水混和性と水との混合が、難水溶性薬剤含有水混和性溶液１質量部に対して水２質量部以上５０質量部以下の比率で行われる請求項８〜請求項１０のいずれか１項記載の医薬用組成物の製造方法。
【請求項１２】
前記水混和性溶剤が、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル及びジメチルスルホキシドからなる群より選択された少なくとも１つの水混和性溶剤である請求項８〜請求項１１のいずれか１項記載の医薬用組成物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜請求項５のいずれか１項記載の医薬組成物を被験者に投与することを含む難水溶性薬剤の投与方法。
【請求項１４】
前記投与が経口投与である請求項１３記載の難水溶性薬剤の投与方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用組成物及び経口投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、多種多様な化学構造を有する化合物が、抗癌剤、抗ウイルス剤等の医薬として期待されており、また、実際に臨床治療に用いられている。しかしながら、中には、極めて優れた薬理効果を有しているにも拘わらず、水に対する溶解性が極めて低い難水溶性薬剤が知られている。これらの難水溶性薬剤は、投与方法が制限される場合、又は適切な濃度での臨床適用が困難な場合もあって、十分な治療効果が得られていないことがある。【０００３】
例えば、パクリタキセルは、抗癌剤として優れた薬理活性を有し、近年、広く臨床で用いられるようになってきているが、パクリタキセルの水に対する溶解性が極めて低い（溶解度６μｇ／ｍＬ以下）ため、投与方法に制限が設けられ、十分な治療効果が得られていないのが現状である。また、通常、癌患者に対してパクリタキセルを投与するには、パクリタキセルを、溶解補助剤であるポリオキシエチレンヒマシ油及び無水エタノールを用いて生理食塩水に溶解し、得られた溶液を３時間かけて点滴している。【０００４】
また、溶解補助剤として使用されている上記ポリオキシエチレンヒマシ油には、アナフィラキシーショックなどの非常に重篤な副作用を発現する例が報告されている。難水溶性薬物の可溶化には、一般に界面活性剤が使用されるため、上記のような界面活性剤による副作用の発生は極力避けなければならない。そのため、患者のＱｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ：ＱＯＬ）の観点から、点滴静注での副作用低減だけでなく、投与方法の改善も求められている。【０００５】
一方、パクリタキセルを経口投与した際には、溶解度が低く、さらには消化管上皮のＰ糖タンパクにより排出されるため、バイオアベオラビリティーは４％以下と極めて低いことが知られている。そのため、パクリタキセルにおいては、ＱＯＬ向上の観点で最も求められる経口投与製剤を得るには、さらなる改良が必要であった。【０００６】
パクリタキセル以外にも、多くの難水溶性薬物において、パクリタキセルと類似した問題が生じている。すなわち、難水溶性薬物の水に対する溶解性の向上と生体吸収率の改善は、当該難溶性薬物に関する多様な薬物療法の実現を可能にすると期待される。【０００７】
このような観点の一つとして、生体適合性に優れ、リン脂質極性基を有する単量体である２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下「ＭＰＣ」という）と疎水性の単量体であるメタクリル酸ｎ−ブチル（以下「ＢＭＡ」という）の共重合体（以下「Ｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）」という）を開発されており（特開平３−３９３９号公報参照）、日油株式会社よりｐｕｒｅｂｒｉｇｈｔ（登録商標。以下、本明細書において同じ）の商品名で販売されている。【０００８】
また、特開２００３−１３７８１６号公報には、上記共重合体を用いたパクリタキセル等の可溶化方法が開示されている。上記文献に記載の可溶化方法では、パクリタキセル等の難溶性薬剤の高濃度で溶解可能であることが記載されている。【０００９】
しかしながら、上記共重合体を用いた可溶化方法では、加熱を要するため薬剤の変質が懸念されている。また、この可溶化方法では、溶解性向上のため多量の共重合体を必要とするため、溶解度は向上するものの、薬剤の拡散性が低下するために薬剤の膜透過性、生体吸収性を改善することが困難である。そのため、ＱＯＬの観点から最も求められる経口投与製剤とするには、バイオアベイラビリティーが不充分であり、更なる改良が必要であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明は、膜透過性及び生体吸収性が共に良好な、難水溶性薬剤を含有する医薬用組成物及びその製造方法、並びにこの医薬用組成物を含む経口投与製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は以下のとおりである。
［１］  水への溶解性が５０μｇ／ｍｌ以下の難水溶性薬剤、下記一般式（１）：【００１２】
【化１】
2011093416.tif 000003
【００１３】
（式中、ｎ：ｍは０．２５：０．７５以上０．９５：０．０５以下の範囲内であり、Ｒは置換基を有してもよいアルキル基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素原子またはメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）で示される繰り返し単位を有する水溶性共重合体、並びに、水混和性溶剤、を含む難水溶性薬剤含有水混和性溶液と、水と、を混合することにより得られる平均粒径が１０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下の薬剤含有ナノ粒子を含有する医薬用組成物。
［２］  前記難水溶性薬剤１質量部に対して、前記水溶性共重合体を０．１質量部以上３質量部以下含む［１］に記載の医薬用組成物。
［３］  前記水混和性溶剤が、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル及びジメチルスルホキシドからなる群より選択された少なくとも１つの水混和性溶剤である［１］又は［２］に記載の医薬用組成物。
［４］  前記難水溶性薬剤の含有量が、組成物全体の質量に対して０．１質量％以上１０質量％以下である［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬用組成物。
［５］  前記水溶性共重合体の重要平均分子量が５０００以上１００００００以下である［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬用組成物。
［６］  前記水溶性共重合体が、下記式（２）で示され、且つ、重量平均分子量が３００００である水溶性共重合体である［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬用組成物：【００１４】
【化２】
2011093416.tif 000004
【００１５】
［７］  ［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬用組成物を含有する経口投与製剤。
［８］  ［１］記載の医薬用組成物を製造する医薬用組成物の製造方法であって、水への溶解性が５０μｇ／ｍｌ以下の難水溶性薬剤、下記一般式（１）：【００１６】
【化３】
2011093416.tif 000005
【００１７】
（式中、ｎ：ｍは０．２５：０．７５〜０．９５：０．０５の範囲内であり、Ｒは置換基を有してもよいアルキル基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子またはメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）で示される繰り返し単位を有する水溶性共重合体、及び、水混和性溶剤、を含む難水溶性薬剤含有水混和性溶液と、水と、を混合することを含む当該製造方法。
［９］  前記難水溶性薬剤、前記水溶性共重合体及び前記水混和性溶剤を混合して、前記難水溶性薬剤含有水混和性溶液を準備することを更に含む［８］に記載の医薬用組成物の製造方法。
［１０］  前記難水溶性薬剤１質量部に対して、前記水溶性共重合体を０．１質量部以上３質量部以下含む［８］又は［９］に記載の医薬用組成物の製造方法。
［１１］  前記難水溶性薬剤含有水混和性と水との混合が、難水溶性薬剤含有水混和性溶液１質量部に対して水２質量部以上５０質量部以下の比率で行われる［８］〜［９］のいずれか記載の医薬用組成物の製造方法。
［１２］  前記水混和性溶剤が、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル及びジメチルスルホキシドからなる群より選択された少なくとも１つの水混和性溶剤である［８］〜［１１］のいずれか記載の医薬用組成物の製造方法。
［１３］  ［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬組成物を被験者に投与することをむ難水溶性薬剤の投与方法。
［１４］  前記投与が経口投与である［１３］記載の難水溶性薬剤の投与方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の医薬組成物は、水への溶解性が５０μｇ／ｍｌ以下の難水溶性薬剤、上記一般式（１）で示される繰り返し単位を有する水溶性共重合体、及び、水混和性溶剤、を含む難水溶性薬剤溶液と、水と、を混合することにより得られる平均粒径が１０ｎｍ〜１５０ｎｍの薬剤含有ナノ粒子を含む医薬用組成物である。
本発明によれば、難水溶性薬剤を、所定の共重合体と水混和性溶剤とを含む難水溶性薬剤溶液として、水と混合し、難水溶性薬剤を微細な分散粒子、所謂ナノ粒子として含有した医薬用組成物とするので、膜透過性及び生体吸収性に優れた医薬用組成物とすることができる。また、本発明の医薬用組成物は、膜透過性及び生体吸収性に優れているので、経口投与製剤として好適である。
なお、本発明において「薬剤含有粒子」とは、難水溶性薬剤を一構成要素として含む分散粒子を指す。また本明細書において、薬剤含有粒子は、「薬剤含有ナノ粒子」ということがある。【００１９】
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても本工程の所期の作用が達成されれば、本用語に含まれる。
また、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
また、本発明において、組成物中の各成分の量について言及する場合、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
以下に、本発明を説明する。【００２０】
［１］  医薬用組成物
（１）  難水溶性薬剤
本発明の難水溶性薬剤は、３７℃における水への溶解性が５０μｇ／ｍｌ以下の難水溶性薬剤であれば限定されない。また、本難水溶性薬剤はナノ粒子の粒径制御の観点から、後述する水混和性溶剤に対して、２５℃において１質量％以上溶解することが好ましい。このような難水溶性薬剤の例としては、例えば、アルカロイド類（パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン、エトポシド等）、マクロライド類（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、タクロリムス等）、スタチン類（アトルバスタチン、シンバスタチン等）、アゾール類（イトラコナゾール等）、スルホニルウレア類（グリベンクラミド等）、環状ペプチド類（シクロスポリンＡ等）、ポリエン類（アムホテリシンＢ等）、プロブコール、リファンピシン、クルクミン、カルバマゼピン、フェノフィブラート等が挙げられ、中でも、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリン、タクロリムスが特に好ましい。難水溶性薬剤は１種を単独で使用してもよく、場合によっては２種以上を組み合わせてもよい。【００２１】
（２）水溶性共重合体
本発明で用いられる水溶性共重合体は、上記一般式（１）で表される２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸又はそのエステルとの水溶性共重合体である。
一般式（１）中、ｎ：ｍは０．２５：０．７５〜０．９５：０．０５の範囲内である。薬剤含有ナノ粒子の分散安定性の観点から、ｎ：ｍは、好ましくは０．２５：０．７５〜０．９０：０．１０の範囲内、より好ましくは０．３０：０．７０〜０．８０：０．２０の範囲内、特に好ましくはｎ：ｍが０．３０：０．７０〜０．５０：０．５０である。【００２２】
Ｒは、置換基を有してもよいアルキル基を表す。Ｒで表されるアルキル基は、難水溶性薬剤との親和性の観点から、炭素数１〜１８のアルキル基であることが好ましく、炭素数１〜１２のアルキル基であることがより好ましい。さらにＲで表されるアルキル基は、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基又はカルボキシ基等の置換基を１つ以上有していてもよい。Ｒで表されるアルキル基は、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ステアリル基又はベンジル基であることが好ましく、ｎ−ブチル基であることが特に好ましい。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素原子またはメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。【００２３】
本水溶性共重合体の重量平均分子量は、薬剤含有ナノ粒子の分散安定性の観点から、５０００以上であることが好ましく、１００００以上であることが特に好ましい。また、生体吸収性を低下させない観点から、水溶性共重合体の重量平均分子量は、１００００００以下が好ましく、２０００００以下が特に好ましい。【００２４】
本発明では、薬剤含有ナノ粒子の安定性と吸収促進効果から、上記一般式（１）において、ｎ：ｍが０．３０：０．７０であり、Ｒがｎ−ブチル基であって、分子量３００００であるｐｕｒｅｂｒｉｇｈｔ ５０Ｔ（日油株式会社）を、前記水溶性共重合体として特に好適に使用し得る。【００２５】
【化４】
2011093416.tif 000006
【００２６】
本水溶性共重合体は公知の方法で合成することができる。例えば、ＭＰＣ及びＢＭＡを所定の割合で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン及びエタノールの混合溶媒中で、α，α’−アゾビスイソブチロニトリルなどの開始剤の存在下で、６０〜６５℃で４〜２０時間反応させることにより得ることができる。また、本発明では、本水溶性共重合体の市販品を使用してもよい。合成方法については、特開２００３−１３７８１６号等に開示されている。【００２７】
（３）水混和性溶剤
本医薬用組成物における水混和性溶剤は、水と任意の割合で相溶し、医薬的に許容可能な有機溶媒であれば特に限定されず、例えば、水に対する２５℃での溶解度が１０質量％以上の有機溶媒を指す。水混和性溶剤の水に対する溶解度は、得られた分散物の安定性の観点から３０質量％以上が好ましく、５０質量％以上が更に好ましい。このような水混和性溶剤の例としては、例えば、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、及びプロパノールなどの（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノール；ベンジルアルコールなどのフェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノール；低級ケトン、例えばアセトン及びエチルメチルケトンなどの（Ｃ３〜Ｃ４）ケトン；ジオキサン及びテトラヒドロフランなどの環状エーテル；エチレングリコール、プロピレングリコール、及びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのグリコール及びそれらの部分エーテル化の生成物；ジメチルホルムアミド及びジエチルホルムアミドなどの低級アミド；酢酸；ジメチルスルホキシド；ピリジン；並びにアセトニトリルなどを挙げられる。これらの水混和性溶剤は１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせてもよい。水混和性溶剤としては、中でも、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル若しくはジメチルスルホキシド、又はこれらの２種以上の組み合わせが好ましい。【００２８】
（４）  医薬用組成物
本医薬用組成物は、難水溶性薬剤と水溶性共重合体と水混和性溶剤とで構成された難水溶性薬剤含有水混和性溶液を、水と混合することによって得られる平均粒径が１０ｎｍ〜１５０ｎｍの薬剤含有ナノ粒子を含有する医薬用組成物である。このような難水溶性薬剤含有水混和性溶液と水とを混合することによって、加熱工程を必要とすることなく、かつ水溶性共重合体を余剰に使用することもなく、生体での吸収性に適した薬剤含有ナノ粒子を得ることができる。
水溶性共重合体は、薬剤含有ナノ粒子の分散安定性には有効であるが、生体膜透過性を低下させる傾向を有するため、難水溶性薬剤と水溶性共重合体との配合比は、生体吸収性をより促進させる配合比とすることが特に重要である。このため、難水溶性薬剤含有水混和性溶液中の難水溶性薬剤と水溶性共重合体との含有比は、難水溶性薬剤１質量部に対して、水溶性共重合体は０．１質量部〜３質量部であることが好ましく、０．２５質量部〜２質量部であることが更に好ましく、０．５質量部〜１．５質量部であることが特に好ましい。【００２９】
難水溶性薬剤含有水混和性溶液中の難水溶性薬剤の含有量は、ナノ粒子の粒径制御の容易性の観点から０．５質量％〜１０質量％であることが好ましく、１質量％〜５質量％であることがより好ましい。
また、難水溶性薬剤含有水混和性溶液と水との混合比は、得られるナノ粒子の粒径を所望の粒径に制御する観点から、難水溶性薬剤含有水混和性溶液１質量部に対して水２質量部〜５０質量部であることが好ましく、５質量部〜４０質量部であることがより好ましい。【００３０】
得られた医薬用組成物における薬剤含有ナノ粒子は、平均粒子径が１０ｎｍ〜１５０ｎｍの薬剤含有ナノ粒子であることを要する。１５０ｎｍを超えると、膜透過性及び生体吸収性が充分でない。膜透過性の観点から、該ナノ粒子の粒径は１０ｎｍ〜１００ｎｍであることがより好ましく、１０ｎｍ〜５０ｎｍであることが特に好ましい。なお、本発明における薬剤含有ナノ粒子の平均粒径とは、水中での動的光散乱によるメジアン径を意味する。【００３１】
薬剤含有ナノ粒子の粒径は、市販の粒度分布計等で計測することができる。
粒度分布測定法としては、光学顕微鏡法、共焦点レーザー顕微鏡法、電子顕微鏡法、原子間力顕微鏡法、静的光散乱法、レーザー回折法、動的光散乱法、遠心沈降法、電気パルス計測法、クロマトグラフィー法、超音波減衰法等が知られており、それぞれの原理に対応した装置が市販されている。
本発明における薬剤含有ナノ粒子の粒径測定では、粒径範囲及び測定の容易さから、動的光散乱法を適用すること好ましい。
動的光散乱を用いた市販の測定装置としては、ナノトラックＵＰＡ（日機装（株））、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子（株））等が挙げられる。【００３２】
本発明における薬剤含有ナノ粒子の粒径は、ナノトラックＵＰＡ（日機装（株））を用いて測定した値であり、具体的には、以下のよう計測した値を採用する。
即ち、粒径の測定方法は、本医薬用組成物から分取した試料に含まれる難水溶性薬剤の濃度が１質量％になるように純水で希釈を行い、石英セルを用いて測定を行う。粒径は、試料屈折率として１．６００、分散媒屈折率として１．３３３（純水）、分散媒の粘度として純水の粘度を設定した時のメジアン径として求めることができる。【００３３】
本医薬用組成物において、薬剤含有ナノ粒子の粒子径は、組成物に含有される成分による因子以外に、後述する分散組成物の製造方法における攪拌条件（剪断力・温度・圧力）又は、難水溶性薬剤含有水混和性溶液相と水相比率、などの要因によって、目的とする１０ｎｍ〜１５０ｎｍの微細化された薬剤含有ナノ粒子を得ることができる。【００３４】
本医薬用組成物における難水溶性薬剤の含有量は、経口投与形態として効果的に投与、又は薬剤を吸収させる観点から、組成物全体の質量に対して０．１質量％〜１０質量％であることが好ましく、０．２質量％〜１０質量％であることがより好ましいが、特に制限はない。【００３５】
［２］  医薬用組成物の製造方法
本医薬用組成物の製造方法は、上述の難水溶性薬剤、水溶性共重合体及び水混和性溶剤を含む難水溶性薬剤含有水混和性溶液と、水とを混合すること、を含む。
本製造方法は、難水溶性薬剤を含有し、所定の平均粒子径を有する薬剤含有ナノ粒子を析出させることができる。【００３６】
難水溶性薬剤含有水混和性溶液と水との混合は、通常、溶液の混合に適用される条件をそのまま適用すればよく、例えば、４℃〜５０℃、好ましくは４℃〜３０℃の温度条件で、一方の液を攪拌しながら添加すればよい。混合の方法としては、ナノ粒子の粒径を所望の粒径に制御するには迅速かつ均一に攪拌することが好ましく、攪拌状態の水に対して一定速度で難水溶性薬剤含有水混和性溶液を添加することが好ましい。さらには、ナノ粒子の析出に適した混合装置、例えばＭＲＴ（（株）パウレック）等を用いて混合してもよい。本製造方法により、公知の方法に比して難水溶性薬剤に対する水溶性共重合体との配合比を小さくすることが可能である。【００３７】
難水溶性薬剤含有水混和性溶液と水との混合は、上述したように、得られるナノ粒子の粒径を所望の粒径に制御する観点から、難水溶性薬剤含有水混和性溶液１質量部に対して水２質量部〜５０質量部の比率で行われることが好ましく、水５質量部〜４０質量部の比率で行われることがより好ましい。これらの混合を、より迅速かつ均一に行うことで得られるナノ粒子の粒径を小さくすることが可能である。【００３８】
本製造方法では、難水溶性薬剤と水溶性共重合体と水混和性溶剤とを混合して難水溶性薬剤含有水混和性溶液を調製して、難水溶性薬剤含有水混和性溶液を準備することを含むものであってもよい。
難水溶性薬剤と水混和性溶剤を調製する方法としては、特に制限はなく、例えば、上述したように、難水溶性薬剤と水溶性共重合体との混合比が、難水溶性薬剤１質量部に対して、水溶性共重合体０．１〜３質量部の含有比となる割合で混合することが好ましく、水溶性共重合体０．２５〜２質量部の含有比となる割合で混合することが更に好ましく、水溶性共重合体０．５〜１．５質量部の含有比となる割合であることが特に好ましい。その他の混合条件についても、前述した事項と同一の条件を挙げることができる。【００３９】
また、難水溶性薬剤含有水混和性溶液と水との混合の後では、公知の濾過方法等により分散液中の分散粒子の粒子径を均一化してもよい。これにより、均一な粒子径を含有する医薬用組成物を得ることができる。さらには、ナノ粒子を形成後は公知の限外濾過や透析等により、水中に遊離する薬剤や水混和性溶剤を除去してもよい。【００４０】
本発明の医薬用組成物は、難水溶性薬剤の膜透過性及び生体吸収性を良好なものにすることができるので、種々の用途に好適に用いることができる。このような用途としては、経口投与製剤を特に好ましく挙げることができる。即ち、本経口投与製剤は、上述した医薬用組成物を含有する。経口投与製剤における本医薬用組成物の含有比は、経口投与製剤の形態、難水溶性薬剤の種類、適用する患者の年齢等に応じて設定でき、特に制限はない。【００４１】
また、本医薬用組成物は、難水溶性薬剤、水溶性共重合体、水混和性溶剤の他、医薬製剤として通常用いられている添加剤を含んでもよい。このような添加剤としては、賦形剤（マンニトール、トレハロース、乳糖、又はセルロース誘導体等）、乳化剤（ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、又はショ糖脂肪酸エステル等）、コーティング剤（ポリメタクリル酸エステル類、又はポリビニルピロリドン）等を挙げることができる。
経口投与製剤としては、本発明の医薬用組成物を分散液のまま被検体に投与してもよく、さらにはスプレードライ等の常法により粉末又は顆粒化してから被検体に投与してもよい。【００４２】
本発明は、難水溶性薬剤の投与方法も包含する。本難水溶性薬剤の投与方法は、上述した医薬用組成物を、被験者に投与することを含む。
本投与方法では、難水溶性薬剤を、所定の共重合体と水混和性溶剤とを含む難水溶性薬剤溶液として水と混合し、微細な分散粒子、所謂ナノ粒子として含有した医薬用組成物として、被験者に投与するので、難水溶性薬剤を、膜透過性よく、また生体吸収性よく、被験者に与えることができる。この結果、難水溶性薬剤のより高い治療効果が期待できる。本投与方法において、投与形態としては、経口投与であることが特に好ましい。
【実施例】
【００４３】
以下、本発明を実施例にて詳細に説明する。しかしながら、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」は質量基準である。
〔実施例１〕
難水溶性薬剤としてパクリタキセル０．０９６ｇと、水溶性共重合体としてＰｕｒｅｂｒｉｇｈｔ５０Ｔ（日油（株））０．１６ｇとを、４．５４４ｍｌのエタノール中に溶解させた。これを２３℃の環境下で、攪拌している４８ｍｌの超純水中に迅速に混合し、パクリタキセルのナノ粒子を析出させた。その後、ウルトラフィルターＰ２０００（ＡＤＶＡＮＴＥＣ東洋（株）製、分画分子量２００００）にて限外濾過を行い、超純水を添加してパクリタキセルが３ｍｇ／ｍｌ含まれる分散液１を得た。
得られたナノ粒子をナノトラックＵＰＡ（日機装（株）製）にて平均粒子径を測定したところ、２６ｎｍであった。処方及び粒子径を表１に示す。なお、表１において、エタノール、アセトン及び超純水の数値はｍｌを表し、それ以外の各成分の数値はｇをあらわす。【００４４】
〔実施例２〜５、比較例１〜４〕
難水溶性薬剤及び他の添加成分の種類又は量を表１の示すように変更した以外は、実施例１と同様にして、難水溶性薬剤が３ｍｇ／ｍｌ含まれる分散液２〜９を得た。得られた分散液２〜９について、実施例１と同様にして、平均粒子径を測定した。結果を表１に示す。
なお、ポリオキシアルキレン（Ｃ２４）ヒマシ油脂肪酸エステルは、ＢＡＳＦ社製のクレモホールＥＬを使用した。ＰＬＧＡ（乳酸・グリコール酸共重合体）は、和光純薬社製のものを使用した。【００４５】
【表１】
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【００４６】
＜評価＞
（１）腸管吸収評価１  −ＰＡＭＰＡ−
得られた分散液１〜４および比較例として分散液６及び７と、可溶化製剤（可溶化液）について、腸管吸収性の効果を人工脂質膜ＰＡＭＰＡ（日本ＢＤ社製）にて、以下のように評価した。
被験液を、難水溶性薬剤濃度１００μＭとなる様にＰＢＳバッファーにて希釈し、ドナープレートの各ウェルに添加してアクセプタープレート（各ウェルにはＰＢＳを添加）をセットし、３７℃で２時間インキュベートした後、アクセプタープレートのウェル内のパクリタキセル濃度をＨＰＬＣにて定量した。得られたパクリタキセル濃度の変化からみかけの透過係数Ｐａｐｐを算出した。尚、パクリタキセルをクレモホール：エタノール＝１：１で可溶化し、ＰＢＳバッファーで濃度調製した可溶化製剤を比較対照として実験を行った。結果を表２に示す。
〔定量条件〕
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０ 
（１５０ｍｍ×３ｍｍ, （株）資生堂)
移動相：水／メタノール
流速：０．５mL/min
波長：２３０nm【００４７】
【表２】
2011093416.tif 000008
【００４８】
（２）腸管吸収評価２  −ｉｎ ｖｉｖｏ系−
実施例のナノ分散物（分散液３および４）について、雄性ＳＤラット（７週齢）を用いて腸管吸収試験を以下のように行った。なお、対照物質として、従来法（難水溶性薬剤のみエタノールに混合させてから、Ｐｕｒｅｂｒｉｇｈｔを含有する水溶液と混合して調製）にて作製した分散液７、およびパクリタキセルをクレモホール：エタノール＝１：１で可溶化し、ＰＢＳバッファーで濃度調製した可溶化製剤を使用した。
分散液３および４と比較製剤のそれぞれを、精製水を用いて、パクリタキセル３ｍｇ／ｍＬの薬液とし胃ゾンデを用いて３０ｍｇ／ｋｇ経口投与を行った。投与後３０分、１，２，４，６，２４時間経過時の血液を頸静脈より採血した。血液は直ちに遠心分離を行って、血漿を採取した。得られた血漿を常法により除タンパク、抽出を行い、ＬＣ ＭＳ／ＭＳにて定量を行った。最大血中濃度（Ｃｍａｘ）および血中濃度下面積（Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；ＡＵＣ）を表３に示した。【００４９】
【表３】
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【００５０】
これらのことにより、パクリタキセル又はシクロスポリンＡを、Ｐｕｒｅｂｒｉｇｈｔと共に用いて難水溶性薬剤含有水混和性溶液を形成させてから、超純水と混合することによって得られた分散液１〜５では、従来技術に比べて少ない添加物量において簡便にナノサイズの分散分子を含む分散液とすることができる。さらに表２および表３の結果が示す様に、これらのナノ分散液を本手法で少ない分散剤量にて作製することで、医薬用組成物は、優れた膜透過性及び腸管吸収性を示すことができる。従って、本発明の医薬用組成物は、膜透過性が高く、特に難水溶性薬剤の腸管吸収性およびバイオアベイラビリティーの改善に有用である。【００５１】
２０１０年１月２９日に出願された日本国特許出願第２０１０−１９７２３号の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に援用されて取り込まれる。
【国際調査報告】
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