(57)【要約】【課題】ＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害活性を有する多くのバリエーション化合物を探索し、当該化合物を含有する、医薬組成物、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤を提供することを課題とすること。【解決手段】ＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害活性を有する下記式（Ｉ）のイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩、及び該化合物またはその医薬的に許容される塩を含有すること特徴とする、有用な、医薬組成物、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。2011078221.tif 000054（式中、ＡおよびＥは置換基を有していてもよいアリール基等、Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは単結合等、ＴはＮ＝Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｄは水素原子等）等、ｍおよびｎは０、１又は２、ｐおよびｑは０又は１、Ｒ１は水素原子等、Ｒ２は水素原子等、Ｒ３は水素原子等、Ｒ４は水素原子等、Ｒ５は水素原子等、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素原子等、Ｗを有する基は４〜６員の環状アミノ基（ＷはＯ等）である。）
2011078221.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩    
【化１】
2011078221.tif 000051
（式中、
ＡおよびＥは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい脂肪族環基であり、
Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)，ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲａＣ(Ｏ)、ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲｂ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲａ、ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)ＮＲａ、Ｓ(Ｏ2)ＮＲａ、ＮＲａＳ(Ｏ)、ＮＲａＳ(Ｏ2)、ＣＲａ=ＣＲｂ、Ｃ≡Ｃ又はＣＲａ＝Ｎ（Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であり、
Ｔは、ＮＲｃＣ(ＲｄＲｅ)、又は、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)（Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であり、
ｍおよびnは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
ｐおよびｑは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、０又は１であり、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
Wを有する基（II）：
【化２】
2011078221.tif 000052
は、置換基を有していても良い、４〜６員の環状アミノ基（Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｆ（Ｒｆは、水素原子または炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基））である。）
【請求項２】
ｐ＝１である、
請求項１記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である、請求項１または２記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1が、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である、
請求項１〜３のいずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ｑ＝１である、
請求項１〜４のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｅが、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である、請求項１〜５のいずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ5が、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良いアルケニル基又は置換基を有していても良いアルキニル基である、
請求項１〜６のいずれか記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹが、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)，ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＣＲａ=ＣＲｂ又はＣ≡Ｃ（Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であり、
Ｔが、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)（Ｒｄはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）である、
請求項１〜７いずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
基（II）：
【化３】
2011078221.tif 000053
が、置換基を有していても良い４−モルホリニル基である、
請求項１〜８のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ｎ＝０であり、
ｍ＝０である、
請求項１〜９のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、炎症性疾患の治療又は予防剤
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
【請求項１４】
ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患が、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫媒介真性糖尿病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病からなる群より選択される、請求項１３記載のＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
【請求項１５】
ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性ブドウ膜炎及び関節リウマチからなる群より選択される、請求項１４記載のＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害活性を有する新規なイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに当該化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物又はＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤に関する。
なお、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害とは、ＩＬ−１２の産生阻害、ＩＬ−２３の産生阻害、又は、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の産生阻害を示す。同様に、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生とは、ＩＬ−１２の過剰産生、ＩＬ−２３の過剰産生、又は、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の過剰産生を示す。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）は、ｐ３５及びｐ４０という２つのサブユニットからなるヘテロ二量体型炎症性サイトカインであり（ＩＬ−１２ｐ７０ともいう）、先天的な抵抗性と抗原特異的適応免疫との間の橋渡しをすることによって免疫応答における重要な役割を担っている。また、ＩＬ−１２は、細菌、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）のような細菌産物及び細胞内寄生体の刺激等によって、貪食細胞及び抗原提示細胞、特にマクロファージや樹状細胞によって産生される。ＩＬ−１２の良く知られた生物学的機能は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞からのインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）発現、並びにＴ細胞のＴｈ１ Ｔリンパ球型への分化の誘導である。一方、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）は、ＩＬ−１２と同様に、ｐ１９及びｐ４０という２つのサブユニットからなるヘテロ二量体型炎症性サイトカインであり、タイプＩ免疫防御に関与し、Ｔ細胞からのＩＦＮ−γ分泌を誘導する。
上記のとおり、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３はｐ４０サブユニットを共通して有し、免疫炎症反応における重要な役割を担っているが、一方で、ＩＦＮ−γの持続的な産生を伴う慢性疾患においては、ＩＦＮ−γによってＩＬ−１２産生が増強されることが示唆されてきた。従って、ＩＬ−１２産生を誘発する感染性刺激あるいは炎症性刺激の後に極めて強力なフィードバックループが、ＩＬ−１２誘導性及びＩＬ−２３誘導性のＩＦＮ−γによる更なるＩＬ−１２産生を促進し、炎症促進性サイトカインの過剰な産生をもたらすと考えられている。【０００３】
ＩＬ−１２／ＩＬ−２３の過剰産生は、様々な疾患に関与しており、これらに限定されるわけではないが、例えば、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病、橋本病）、原発性胆汁性肝硬変、自己免性疫肝炎、免疫媒介真性糖尿病、自己免疫卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、移植片対宿主病、及び虚血性血管障害に関与することが知られている。【０００４】
一方、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３と同様に、ＴＮＦ−αは関節リウマチの病態形成等において中心的な役割を果たす炎症性サイトカインの一つである。実際に、日本における臨床においてもＴＮＦ−αをターゲットとした生物学的製剤が用いられており、ｓＴＮＦＲと免疫グロブリンＧの融合タンパク質であるエタネルセプトや抗ＴＮＦ-αモノクローナル抗体であるインフリキシマブおよびアダリムマブが適応となっている。しかし、ＴＮＦ−αは、免疫応答においても極めて重要かつ免疫応答シグナルの上流に位置するサイトカインであると考えられており、実際には、前述の薬剤はいずれも副作用が多く、感染症や発癌に対するリスクも高まることが懸念されている。【０００５】
従って、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生を阻害する化合物は、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患に対して高い選択性を有し、副作用が少なく、上記の各疾患を初めとする種々の炎症性疾患の臨床上極めて有用な治療又は予防剤となり得る。【０００６】
特許文献１〜９は、ＩＬ−１２過剰産生阻害作用を有する化合物を開示するが、これらの化合物は、本願発明のイミダゾ[１，２−ｂ]ピリダジン骨格とは異なる骨格を有する。また、日本国特許出願である特願２００８−３３４９６５号及びその優先権主張出願である特願２００９−２２８７５５号は、ＩＬ−１２過剰産生阻害作用を有する化合物を開示するが、これらの化合物はピラゾロ［１，５−ｂ］ピリミジン骨格を有し、本願発明のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン骨格とは異なる。
特許文献１０及び１１は、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２（ＭＫ２）阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害作用を有することは記載されていない。特許文献１２は、プロテインキナーゼＣＫ２阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害作用を有することは記載されていない。【０００７】
従って、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害活性を有し、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患に対して高い選択性を有し、副作用が少なく、上記の各疾患を初めとする種々の炎症性疾患の臨床上極めて有用な治療又は予防剤を提供することが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０４７５１６Ａ２公報
【特許文献２】ＷＯ２００５／０４６６９８Ａ１公報
【特許文献３】ＷＯ２００４／０３５７４０Ａ２公報
【特許文献４】ＷＯ２００５／０４６６０３Ａ２公報
【特許文献５】ＷＯ２００５／０４６６０４Ａ２公報
【特許文献６】ＷＯ２００６／００７５３２Ａ２公報
【特許文献７】ＷＯ２００６／０５３１０９Ａ１公報
【特許文献８】ＷＯ２００６／０５３２２７Ａ２公報
【特許文献９】ＷＯ２００６／１２４６６２Ａ１公報
【特許文献１０】ＵＳ２００８／００４５５３６Ａ１公報
【特許文献１１】ＷＯ２００７／０３８３１４Ａ２公報
【特許文献１２】ＷＯ２００９／１００３７５Ａ１公報
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害活性を有する多くのバリエーション化合物を探索し、当該化合物を含有する、医薬組成物、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤を提供することを課題とする。
【００１０】
本発明者は、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害活性を有する化合物を探索した結果、驚くべきことに、一定の新規イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩が優れたＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
該イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩は、有用な、医薬組成物、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤となりうる。
【００１１】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【化１】
2011078221.tif 000003
【００１２】
（式中、
ＡおよびＥは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい脂肪族環基であり、
Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)，ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲａＣ(Ｏ)、ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲｂ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲａ、ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)ＮＲａ、Ｓ(Ｏ2)ＮＲａ、ＮＲａＳ(Ｏ)、ＮＲａＳ(Ｏ2)、ＣＲａ=ＣＲｂ、Ｃ≡Ｃ又はＣＲａ＝Ｎ（Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であり、
Ｔは、ＮＲｃＣ(ＲｄＲｅ)、又は、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)（Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であり、
ｍおよびnは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
ｐおよびｑは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、０又は１であり、
【００１３】
Ｒ1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
【００１４】
Ｒ5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
Wを有する基（II）：
【化２】
2011078221.tif 000004
は、置換基を有していても良い、４〜６員の環状アミノ基（Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｆ（Ｒｆは、水素原子または炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基））である。）
【００１５】
さらに、本発明は上記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する、医薬組成物又はＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の化合物は、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生を選択的に阻害し、好ましくは活性化マクロファージからのＴＮＦ−α産生を有意に阻害しないので、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤として高い選択性を有し、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有する化合物に伴うような副作用の懸念を伴わない。また、好ましい本発明の化合物は、全血中においてもそのＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害活性が著しく減弱せず、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができるので、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明について詳述する。
本発明において、アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数５〜１２の単環または２環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
アラルキル基とは、アリール基で置換された低級アルキル基をいい、ここにいうアリール基とは、前記「アリール基」で示したものがあげられ、たとえば、ベンジル基、フェネチル基などが含まれる。
ハロゲノ基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
【００１８】
アルキル基とは、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、ｎ-へプチル基、ｎ-オクチル基、ｎ-ノニル基、ｎ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、３-ヘキシル基、２-ヘキシル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基、などがあげられ、好ましくはｎ-ヘキシル基、ｎ-へプチル基、ｎ-オクチル基、ｎ-ノニル基、ｎ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、３-ヘキシル基、２-ヘキシル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基などがあげられ、より好ましくは、イソプロピル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、１−アダマンチル基などがあげられる。また、低級アルキル基とは、炭素数１〜６、好ましくは１〜３の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、３-ヘキシル基、２-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
アルケニル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を示し、具体的に例えばビニル基、１-プロペニル基、２-プロペニル基、イソプロペニル基、１-ブテニル基、２-ブテニル基、３-ブテニル基などがあげられる。
アルキニル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示し、具体的に例えばエチニル基、１-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、２-ブチニル基、３-ブチニル基などがあげられる。
【００１９】
アルコキシ基とは、炭素数１〜１８ 、好ましくは１〜８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｎ-ペンチルオキシ基、ｎ-ヘキシルオキシ基、ｎ-へプチルオキシ基、ｎ-オクチルオキシ基、ｎ-ノニルオキシ基、ｎ-デシルオキシ基、ｎ-ウンデシルオキシ基、ｎ-ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ-ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、２−シクロヘキシルエトキシ基、１−アダマンチルオキシ基、２−アダマンチルオキシ基、１−アダマンチルメチルオキシ基、２−（１−アダマンチル）エチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、ｎ-ペンチルオキシ基、ｎ-ヘキシルオキシ基があげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数１〜１２ 、好ましくは１〜６の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ-ブチルチオ基、ｔｅｒｔ-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
【００２０】
アルキルスルホニル基とは、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、具体的に例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基、ヘプタンスルホニル基、オクタンスルホニル基、ノナンスルホニル基、デカンスルホニル基、ウンデカンスルホニル基、ドデカンスルホニル基などがあげられる。
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
【００２１】
アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ-ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ピロリジルカルボニル基、Ｎ−ピペリジルカルボニル基、Ｎ−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
【００２２】
複素環基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の環が１〜３個からなる複素環の基をあらわし、複素環として具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、チアゾリジン環、モルホリン環、イミダゾチアゾール環及びジヒドロベンゾフラン環などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられ、より好ましくはピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環などがあげられる。
【００２３】
脂肪族環基とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる脂肪族環の基をあらわし、脂肪族環として具体的に例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、デカリン環、ノルボルナン環などがあげられ、好ましくはシクロヘキサン環があげられる。
アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、１ − ナフチルオキシ基、２ − ナフチルオキシ基などがあげられる。
アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基などがあげられる。
アリールビニル基とは、アリール基で１位または２位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、１−フェニルビニル基、２−フェニルビニル基などがあげられる。
アリールエチニル基とは、アリール基で２位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
【００２４】
ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の１〜３つの環からなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくは２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、１−ピラゾリル基、２−ピラジニル基などがあげられる。また、好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、１−ピラゾリル基、２−ピラジニル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基などもあげられる。
ヘテロアリールオキシ基とは、酸素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
ヘテロアリールアミノ基とは、窒素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールアミノ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、２−ピリジルアミノ基、３−ピリジルアミノ基、４−ピリジルアミノ基、２−ピリミジニルアミノ基などがあげられる。
【００２５】
“置換基を有していても良い”とは、置換基を有さなくても良く、また、置換基を１以上有しても良いことを意味する。置換基を有する場合には、置換基により、少なくとも１個以上置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではないが、置換基の数としては１、２、又は３が好ましく、特に１又は２が好ましい。置換基としては例えば、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数１から６のアシル基、炭素数１から６のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２から６のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数１から６の脂肪族環基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、炭素数６から１０のアリール基又は炭素数３から９の複素環基が挙げられる。
【００２６】
一般式（Ｉ）中、
Ａは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい複素環基であることが好ましく、該置換基としては、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基が好ましく、中でも低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Ａは又、置換基を有さないアリール基又は、置換基を有さない複素環基がより好ましい。
好ましいＡとして、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロリル基、インドリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、イミダゾチアゾリル基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、モルホリニル基、チアゾリジノ基、チオモルホリニル基があげられ、特に、フェニル基、ピリジル基、メチルピラゾリル基、チエニル基が好ましい。
【００２７】
Ｅは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基であることが好ましく、該置換基としては、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基であることが好ましく、中でも低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。又Ｅは、置換基を有さないアリール基又は置換基を有さないヘテロアリール基も好ましい。
好ましいＥとして、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロリル基、インドリル基、ピロロピリジル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾジオキシル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、イミダゾチアゾリル基があげられ、特にフェニル基、フリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基が好ましい。
Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)，ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＣＲａ=ＣＲｂ又はＣ≡Ｃ（Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であることが好ましく、特に単結合が好ましい。
Ｔは、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)（Ｒｄは水素原子又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であることが好ましく、ここでＲｄは特に水素原子が好ましい。
ｍ＝０であることが好ましい。
ｎ＝０であることが好ましい。
ｐ＝１であることが好ましい。
ｑ＝１であることが好ましい。
【００２８】
Ｒ1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であることが好ましい。
Ｒ1は、又、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いベンジル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いピリジル基、置換基を有していても良いピペラジノ基、置換基を有していても良いピロリジノ基、置換基を有していても良いモルホリニル基、置換基を有していても良いチオモルホリニル基、アミノモルホリル基であることが好ましく、より好ましくは、水素原子、メチル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジル基である。
Ｒ2は、水素原子が好ましい。
Ｒ3は、水素原子が好ましい。
Ｒ4は、水素原子が好ましい。
Ｒ5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良いアルケニル基又は置換基を有していても良いアルキニル基であることが好ましい。
Ｒ5は、又、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシ基であることが好ましく、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、イソプロピル基、イソプロペニル基、アセチル基である。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素原子が好ましい。
【００２９】
Ｗを有する基（II）：
【化３】
2011078221.tif 000005
は、Ｗで表されるヘテロ原子（Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｆ（Ｒｆは、水素原子または炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基））を含有する４〜６員の環状アミノ基であるが、たとえば、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、モルホリニル基、チアゾリジノ基、チオモルホリニル基などがあげられ、好ましくは４−モルホリニル基があげられる。
Ｗを有する基（II）は置換基を有しても良く、その場合、置換基は１個〜４個存在してもよく、それぞれの置換基は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基からなる群より選択される。但し、Ｗを有する基（II）は置換基を有さない基であることが好ましい。
【００３０】
本発明では、また、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物としては、上述の各記号の好ましい基の組み合わせからなる化合物が好ましい。
本発明では、また、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、次のものが好ましい。
【００３１】
一般式（Ｉ）においてＡが、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｅが、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、いずれも単結合であり、
Ｔは、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)であり、
ｍおよびnは、共に０であり、
ｐおよびｑは、共に１であり、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数１から６のアシル基、炭素数１から６のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２から６のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、脂肪族環基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、アリールビニル基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールエチニル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基であり、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数１から６のアシル基、炭素数１から６のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２から６のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、脂肪族環基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、アリールビニル基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールエチニル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基であり、
Ｗを有する基（II）が、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、モルホリニル基、チアゾリジノ基、又はチオモルホリニル基である、イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
【００３２】
一般式（Ｉ）においてＡが、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、又はチエニル基であり、
Ｅが、フェニル基、フリル基、インドリル基、ピロリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基であり、
Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、いずれも単結合であり、
Ｔは、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)であり、Ｒｄは水素原子であり、
ｍおよびnは、共に０であり、
ｐおよびｑは、共に１であり、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数１から６のアシル基、炭素数１から６のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２から６のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数１から６の脂肪族環基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、フェニル基、ピリジル基、又はピロリジニル基であり、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数１から６のアシル基、炭素数１から６のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２から６のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数１から６の脂肪族環基、炭素数２から６のアルケニル基、又は炭素数２から６のアルキニル基であり、
Ｗを有する基（II）が、モルホリニル基である、イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
さらに、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、実施例記載の化合物が好ましく、また、後述の化合物３、４、８、１０、２０、２１、２２、２５、２６、２８、２９、３０が特に好ましい。
【００３３】
本発明の化合物（Ｉ）の代表例として、化合物（IA）の製造方法を以下に記す。本発明の化合物（I）において、ＴがＮ＝Ｃ(Ｒｄ)である化合物 (IA)は、例えば以下の方法により合成することができる。
【化４】
2011078221.tif 000006
【００３４】
上記化合物（１）［式中、ＬAは脱離基を示す］に対して、ヒドラジンを反応させて、脱離基ＬAがヒドラジニル基で置換された化合物（２）を得て、更にアルデヒドまたはケトン（３）と該置換ヒドラジン（２）とによる縮合反応を行うことにより、化合物(IA)を得ることができる。
ここで脱離基ＬAとしては例えば塩素原子があげられる。ＬAが塩素原子の場合、上記ヒドラジンによる置換反応は、化合物（１）、エタノール等の低級アルコールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、及びヒドラジン１水和物との混合物に対して、５０℃〜２５０℃に加熱して行われる。加熱には水浴、湯浴またはマイクロウェーブが用いられる。
又、上記アルデヒド又はケトンと置換ヒドラジンの縮合反応は、化合物（２）、化合物（３）、エタノール等の低級アルコールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、必要により酢酸などの酸を触媒量加えて、室温撹拌することにより行うことができる。
【００３５】
上記化合物（１）は、例えば下記化合物（４）［式中、ＬA2は脱離基を示す］に対して、アミン（５）を反応させて得ることができる。
【化５】
2011078221.tif 000007
【００３６】
ここでＬA、ＬA2は、同一であっても異なっていても良い。ＬAが塩素原子、ＬA2が臭素原子の場合、上記アミンによる置換反応は、化合物（４）、アミン（５）、及び１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒との混合物を室温撹拌することにより行うことができる。
式（４）においてＬAが塩素原子を示し、R2が水素原子を示す化合物（４−２）は、例えば、下記化合物（６）［式中、ＬA3は脱離基を示す］をエタノール等の低級アルコールの存在下で、置換ピリダジン（７）と反応して得ることができる。ここで脱離基ＬA3としては例えば臭素原子があげられる。
【化６】
2011078221.tif 000008
【００３７】
上記式（７）において、例えばＬA2が臭素原子である化合物（７−２）は、下記化合物（８）に臭素を反応させることにより合成できる。
【化７】
2011078221.tif 000009
【００３８】
また、本発明の化合物（Ｉ）において、ＴがＮＲｃＣ (ＲｄＲｅ)である化合物 (IB)は、化合物（IA）を還元することにより合成できる。
ここで化合物（IA）の還元反応は、金属水素化物（例えばリチウムボロハイドライドなど）を用いるか、または還元的雰囲気下（例えば水素ガス雰囲気下など）で触媒（例えばパラジウム炭素）などを存在させて行うことができる。
上述した化合物(IA)、（IB）の合成方法において、合成中間体中のＲ1などの記号は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を示す。但し、必要に応じて、代わりに保護された対応基を用いて適当な段階に脱保護工程を加えたり、更には、代わりに別の基を用いて適当な段階で置換基変換工程を加える等の修正を施すことができる。
又、上述の合成方法や後述の実施例記載の合成方法に対して、必要に応じて当業者に容易な製造工程の修正・変更・追加等を施すことにより本発明の化合物（Ｉ）を製造することが出来る。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾピリダジン化合物、化合物（ＩＡ）、化合物（ＩＢ）、またはその医薬的に許容される塩は、通常の手段、例えばシリカゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーや再結晶などの手段によって精製することができる。このような化学合成法、およびそれに続く精製はこの技術分野においてよく知られたものである。
【００３９】
本発明の上記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物は、その医薬的に許容される塩の形態であってもよい。医薬的に許容される塩とは、具体的に例えば十分に酸性である本発明の化合物については、そのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ -メチル-Ｄ -グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
【００４０】
本発明のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩は、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生を選択性をもって阻害し、活性化マクロファージからのＴＮＦ−α産生を有意に阻害しない。すなわち、ＴＮＦ−αの産生を有意に阻害することなく、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３を有意に阻害する。従って、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤として高い選択性を有し、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有する化合物に伴うような副作用の懸念を伴わない。
また、好ましい本発明のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩は、全血中においてもそのＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害活性が著しく減弱せず、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
【００４１】
本発明の医薬組成物又はＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤には、本発明のイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩として、上記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩に包含されるあらゆるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩を、単独で又は任意の２種又は３種以上を組み合わせて含有させてもよく、さらに、医薬的、生理学的、実験的に許容されるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、本発明の医薬組成物又はＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤に、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
本発明の医薬組成物又はＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしにあらゆる形態で用いることができる。
【００４２】
本発明の医薬組成物又はＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤の適用方法としては、特に制限されず、経口投与あるいは注射等を利用したあらゆる侵襲的又は非侵襲的投与が利用可能であり、坐薬投与あるいは経皮投与を採用してもよい。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用担体と共に、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態、凍結乾燥剤等の形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。さらに、本発明の医薬組成物又はＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤には、医薬的、生理学的に許容されるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を任意に添加してもよい。
【００４３】
本発明の医薬組成物又はＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤の使用量は、それぞれの目的に応じて適宜調節されるが、例えば、経口投与で対象に投与される場合には、式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩の合計量として、１回の投与において体重１ｋｇあたり、０．０００１ｍｇ〜５ｇが好ましく、体重１ｋｇあたり、０．００１ｍｇ〜１ｇがより好ましく、さらに好ましくは体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇである。投与回数は特に制限されず、１日あたり１回〜複数回投与することができる。
本発明の医薬組成物又はＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤中の式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩の含有量は、上記使用量に適したものであれば特に制限されず、好ましくは、乾燥重量あたり０．０００００１質量％〜９９．９９９９質量％、より好ましくは、０．００００１質量％〜９９．９９９質量％、特に好ましくは、０．０００１質量％〜９９．９９質量％である。
本発明の医薬組成物又はＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、さらに、臨床上の所望の効果を発揮しうる既知の物質を１種又は２種以上含むものであってもよい。
【００４４】
本発明の医薬組成物又はＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患を含む臨床上所望の治療若しくは予防効果を示すあらゆる疾患又は状態に対して用いることができ、例として、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患である、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病、橋本病）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫媒介真性糖尿病、自己免疫卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、移植片対宿主病、および虚血性血管障害を挙げることができるがこれらに限定されるものではない。
中でも好ましくは、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、敗血症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性ブドウ膜炎、関節リウマチが挙げられる。
また、本発明の医薬組成物は上記ＩＬ−１２／ＩＬ−２３過剰産生関連疾患を含む、炎症性疾患の予防若しくは治療剤としても使用することができる。
【実施例】
【００４５】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本明細書において、常法とは、分液操作、乾燥、濾過、濃縮に代表される化学操作として一般的に用いられる手法を言う。
以下に、代表的な本発明の化合物の合成について、実施例を挙げてさらに詳しく説明するが、本発明の化合物はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、参考例、実施例および試験例中、室温とは１〜３０℃を意味し、％は特記しない限り重量％を示す。
以下の参考例および実施例において、１Ｈ−ＮＭＲの測定およびマイクロウェーブを用いた反応は、下記の機器を用いて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ社 ＤＰＸ３００（３００ ＭＨｚ）
マイクロウェーブ：Ｂｉｏｔａｇｅ社 Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０ＥＸＰ【００４６】
実施例１：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１）の合成
（工程1）
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
【化８】
2011078221.tif 000010
【００４７】
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(1.11 g, 5.33 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモアセトフェノン(1.17 g, 5.86 mmol)を加え70℃にて一晩攪拌したのち、反応液から溶媒を留去した。得られた残渣に1,4-ジオキサン(10 mL)、モルホリン(1.0 mL, 12 mmol)を加え室温にて90分攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールにて洗浄し標題化合物(602 mg, 36%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.92-3.95 (m, 4H), 4.10-4.13 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 315 (M+H)+.【００４８】
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン (化合物１)
【化９】
2011078221.tif 000011
【００４９】
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(30.0 mg, 0.0953 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(132 mg, 0.953 mmol)、ヒドラジン一水和物(46.2μL, 0.953 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下160℃にて80分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩し(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(15.0 mg, 51%)を得た。これをエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(5.7 μL, 0.0483 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(5.0 mg, 25%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.【００５０】
実施例２：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２）の合成
【化１０】
2011078221.tif 000012
【００５１】
(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.1 mg, 0.0648 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、１H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(10.0 mg, 0.0648 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(16.1 mg, 92%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.68 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.9 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 11.39 (s, 1H); MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.【００５２】
実施例３：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物３）の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
【化１１】
2011078221.tif 000013
【００５３】
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-ピリジン-3-イル-エタノン臭化水素酸塩(809 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌したのち、反応液から溶媒を留去した。得られた残渣に1,4-ジオキサン(10 mL)、モルホリン(419μL, 4.80 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(252 mg, 33%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.76-3.80 (m, 4H), 4.10-4.14 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.46 (ddd, 1H, J=0.6, 4.7, 7.9 Hz), 8.29 (ddd, 1H, J=1.8, 2.1, 7.9 Hz), 8.51 (dd, 1H, J=1.8, 4.7 Hz), 9.16 (dd, 1H, J=0.6, 2.1 Hz); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.【００５４】
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン (化合物３)
【化１２】
2011078221.tif 000014
【００５５】
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(108 mg, 0.342 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(94.5 mg, 0.684 mmol)、ヒドラジン一水和物(166μL, 3.42 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下170℃にて80分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(48.0μL, 0.376 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで表題化合物(9.8 mg, 7.0%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95-3.98 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.25 (dt, 1H, J=7.9, 1.9 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 9.13 (d, 1H, J=2.3 Hz), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.【００５６】
実施例４：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物４）の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
【化１３】
2011078221.tif 000015
【００５７】
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-ピリジン-4-イル-エタノン臭化水素酸塩(1.01 g, 3.60 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を2分の1程度留去し反応液に酢酸エチルを加えろ過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419μＬ, 4.80 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(337 mg, 44%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.77-3.80 (m, 4H), 4.11-4.14 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.61 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.82 (s, 1H); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.【００５８】
(工程2)
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン
【化１４】
2011078221.tif 000016
【００５９】
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(200 mg, 0.633 mol)をN‐メチルピロリドン(5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(101 mg, 1.27 mmol)、ヒドラジン一水和物(307μＬ， 6.33 mmol)を加え150℃にて封管中3時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(80.9 mg, 41%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.79 (br, 8H), 4.08 (br, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.55 (br, 1H), 7.83 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.54 (d, 2H, J=6.2 Hz); MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.【００６０】
(工程3)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン (化合物４)
【化１５】
2011078221.tif 000017
【００６１】
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(40.0 mg, 0.129 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチル-ベンズアルデヒド(15.2μL, 0.129 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(39.5 mg, ７４%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.3 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.59 (s, 1H), 10.94 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.【００６２】
実施例５：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン（化合物５）の合成
(工程1)
6-クロロ-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
【化１６】
2011078221.tif 000018
【００６３】
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エタノン(803 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌したのち、反応液から溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、モルホリン(419μL, 4.80 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(376 mg, 40%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.57 (s, 3H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.09 (s,1H), 7.37-7.51 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.【００６４】
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン (化合物５)
【化１７】
2011078221.tif 000019
【００６５】
6-クロロ-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(198 mg, 0.501 mmol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(76.2 mg, 0.551 mmol)、ヒドラジン一水和物(243μL, 5.01 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下200℃にて50分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(117μL, 1.50 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで表題化合物(30.3 mg, 12%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.94-3.96 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.44-7.55 (m, 7H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 10.85 (s, 1H); MS (ESI) m/z 493 (M+H)+.【００６６】
実施例６：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物６）の合成
【化１８】
2011078221.tif 000020
【００６７】
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(115 mg, 0.364 mol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(69.4 mg, 0.502 mmol)、ヒドラジン一水和物(122μＬ, 2.51 mmol)を加え150℃にて封管中1時間攪拌した。
この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣を逆相HPLCにて精製した。得られた固体をエタノール(3 mL)に溶解し、1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(52.8 mg, 0.364 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えをろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(100 mg, 63%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.86-3.89 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 7.13 -7.21 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.88 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.56 (d, 2H, J=6.0 Hz), 10.60 (s, 1H), 11.41 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.【００６８】
実施例７：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン（化合物７）の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
【化１９】
2011078221.tif 000021
【００６９】
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-エタノン(772 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419μL, 4.80 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(487 mg, 53%)を得た。
以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.05 (m, 4H), 3.31-3.36 (m, 4H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 6.61 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 384 (M+H)+.【００７０】
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン (化合物７)
【化２０】
2011078221.tif 000022
【００７１】
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(189 mg, 0.492 mmol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(74.8 mg, 0.541 mmol)、ヒドラジン一水和物(239μL, 4.92 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下200℃にて30分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(58.0μL, 0.492 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をエタノールで洗浄することで表題化合物(90.9 mg, 39%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 8H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95-3.96 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.56 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.14 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.96 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.【００７２】
実施例８：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン（化合物８）の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
【化２１】
2011078221.tif 000023
【００７３】
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(501 mg, 2.40 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-エタノン(767 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419μＬ, 4.80 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(487 mg, 53%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.【００７４】
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン (化合物８)
【化２２】
2011078221.tif 000024
【００７５】
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100 mg, 0.252 mol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(69.4 mg, 0.502 mmol)、ヒドラジン一水和物(122μＬ, 2.51 mmol)を加え150℃にて封管中2時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(29.6μＬ, 0.251 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をエタノールで洗浄することで表題化合物(65.6 mg, 53%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.84-3.86 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.81 (dt, 1H, J=1.5, 7.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 10.92 (s, 1H); MS (ESI) m/z 496 (M+H)+.【００７６】
実施例９：N-ベンゾフラン-3-イル-メチリデン-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物９）の合成
【化２３】
2011078221.tif 000025
【００７７】
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(65.6 mg, 0.208 mol)をN‐メチルピロリドン(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(57.5 mg, 0.416 mmol)、ヒドラジン一水和物(101μL, 2.08 mmol)を加え150℃にて封管中2時間攪拌した。
この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、ベンゾフラン-3-カルボキシアルデヒド(30.4 mg, 0.208 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(37.2 mg, 41%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.98-4.00 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.21-8.24 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.59 (s, 1H), 11.03 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.【００７８】
実施例１０：N-(3-エチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１０）の合成
【化２４】
2011078221.tif 000026
【００７９】
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(21.6 mg, 0.0694 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-エチル-ベンズアルデヒド(10.2 mg, 0.0763 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(24.4 mg, 82%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J=7.6 Hz), 2.62 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=5.9 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.56-8.57 (m, 3H), 10.95 (s, 1H); MS (ESI) m/z 428 (M+H)+.【００８０】
実施例１１：N-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-メチリデン-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１１）の合成
【化２５】
2011078221.tif 000027
【００８１】
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(16.2 mg, 0.0520 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、チオナフセン-3-カルボキシアルデヒド(9.3 mg, 0.057 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(21.6 mg, 91%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.88 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.04 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.59 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=8.2 Hz), 10.99 (s, 1H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.【００８２】
実施例１２：N-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル-メチリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１２）の合成
【化２６】
2011078221.tif 000028
【００８３】
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(16.7 mg, 0.0536 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2,3-ジメチル-１H-インドール-5-カルボキシアルデヒド(10.2 mg, 0.0590 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(23.4 mg, 94%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.83-3.87 (m, 4H), 4.01-4.04 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.02 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 10.30 (s, 1H), 10.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 467 (M+H)+.【００８４】
実施例１３：N-(5-メチル-フラン-2-イル-メチリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１３）の合成
【化２７】
2011078221.tif 000029
【００８５】
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.4 mg, 0.0656 mmol)をエタノール(1 mL)に溶解し、5-メチル-フラン-2-カルボキシアルデヒド(6.5μＬ, 0.066 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(14.5 mg, 55%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.32 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.92-3.94 (m, 4H), 6.20 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.28 (s,1H), 6.64 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.56 (d, 2H, J=6.0 Hz), 10.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 404 (M+H)+.【００８６】
実施例１４：N-(3-イソプロピル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１４）の合成
【化２８】
2011078221.tif 000030
【００８７】
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.8 mg, 0.0668 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-イソプロピル-ベンズアルデヒド(9.9 mg, 0.067 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(19.4 mg, 65%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.22 (d, 6H, J=6.7 Hz), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.【００８８】
実施例１５：N-(1H-インドール-6-イル-メチリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１５）の合成
【化２９】
2011078221.tif 000031
【００８９】
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.3 mg, 0.0652 mmol)をエタノール/ジクロロメタン=1:1(2 mL)に溶解し１H-インドール-6-カルボキシアルデヒド(9.5 mg, 0.065 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留居し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(19.4 mg, 68%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.85-3.87 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.56-8.58 (m, 3H), 10.76 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.【００９０】
実施例１６：N-(3-イソプロペニル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１６）の合成
【化３０】
2011078221.tif 000032
【００９１】
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.6 mg, 0.0662 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-イソプロペニル‐ベンズアルデヒド(9.7 mg, 0.066 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(21.2 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.14 (s, 3H), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.60-3.78 (m, 4H), 5.14 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.39 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.57 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.【００９２】
実施例１７：N-(3-アセチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１７）の合成
【化３１】
2011078221.tif 000033
【００９３】
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(15.1 mg, 0.0485 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し3-アセチル-ベンズアルデヒド(7.2 mg, 0.049 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(16.9 mg, 79%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.62 (s, 3H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.57 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.86-7.92 (m, 3H), 8.01 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.10 (s, 1), 8.14 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J=6.3 Hz), 8.60 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.【００９４】
実施例１８：N-[3-(1-メチル-ペンチル)-ベンジリデン]-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１８）の合成
【化３２】
2011078221.tif 000034
【００９５】
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(12.9 mg, 0.0414 mmol)をエタノール (2 mL)に溶解し3-(1-メチル-ペンチル)-ベンズアルデヒド(9.5 mg, 0.065 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留居し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(8.7 mg, 45%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.81 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.07-1.28 (m, 4H), 1.20 (d, 3H, J=6.7 Hz), 1.55 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.77 (q, 1H, J=6.7 Hz), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.【００９６】
実施例１９：N-(３-ビニル-ベンジリデン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１９）の合成
【化３３】
2011078221.tif 000035
【００９７】
(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（20mg, 0.064mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、3-ビニルベンズアルデヒド（17mg, 0.13mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（20mg, 72%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.85-3.87 (4H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 5.33 (1H, J = 11.4Hz, d), 5.92 (1H, J = 17.4Hz, d), 6.49 (1H, s), 6.80 (1H, J = 10.5, 17.4Hz, dd), 7.41 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.45 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.66 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.71 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.58-8.59 (3H, m), 11.04 (1H, s) MS(ESI) m/z (M+H)+ 426【００９８】
実施例２０：N-ベンゾフラン-5-イルメチレン-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-いる)-ヒドラジン（化合物２０）の合成
2011078221.tif 000036
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(25.0 mg, 0.0803 mmol)をエタノール (2 mL)に溶解しベンゾフラン-5-カルボキシアルデヒド(11.7 mg, 0.0803 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(24.9 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.83-3.87 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.【００９９】
実施例２１：N-(1H-インドール-2-イルメチレン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２１）の合成
2011078221.tif 000037
(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（20mg, 0.064mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、2-ホルミルインドール（19mg, 0.13mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（20 mg, 71%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.87-3.88 (4H, m), 4.04-4.06 (4H, m), 6.63 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.41 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.51 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.87-7.89 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.55-8.58 (3H, m), 11.00 (1H, s), 11.30 (1H, s); MS(ESI) m/z 439 (M+H)+.【０１００】
実施例２２：N-(3-ジフルオロメチル-ベンジリデン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２２）の合成
2011078221.tif 000038
(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（35mg, 0.11mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、3-ジフルオロメチルベンズアルデヒド（26mg, 0.17mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（24mg, 48%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.86-3.88 (4H, m), 4.00-4.02 (4H, m), 6.47 (1H, s), 7.10 (1H, J = 56Hz, t), 7.54-7.61 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.89-7.91 (3H, m), 8.10 (1H, s), 8.59-8.62 (3H, m), 11.12 (1H, s); MS(ESI) m/z 450 (M+H)+.【０１０１】
実施例２３：N-(3-ジメチルアミノ-ベンジリデン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２３）の合成
2011078221.tif 000039
(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（35mg, 0.11mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、3-ジメチルアミノベンズアルデヒド（25mg, 0.17mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（18mg, 36%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.95 (6H, s), 3.85-3.87 (4H, m), 3.97-4.03 (4H, m), 6.49 (1H, s), 6.73 (1H, J = 2.0, 8.4 Hz, dd), 6.96 (1H, J = 2.0Hz, d), 7.04 (1H, J = 7.6Hz, d), 7.23 (1H, J = 7.6Hz, t), 7.89 (1H, J = 2.8Hz, d), 7.89 (1H, J = 6.0Hz, d), 7.98 (1H, s), 8.58-8.60 (3H, m), 10.95 (1H, m); MS(ESI) m/z 443 (M+H)+.【０１０２】
実施例２４：N-(5-メチル-1H-ピロール-2-イルメチレン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２４）の合成
2011078221.tif 000040
(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（35mg, 0.11mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアルデヒド（18mg, 0.17mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（15mg, 33%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.26 (3H, s), 3.86-3.88 (4H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 5.81 (1H, J = 2.4Hz, t), 6.21 (1H, J = 2.4Hz, t), 6.52 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.87 (1H, J = 1.6 Hz, d), 7.89 (1H, J = 1.6Hz, d), 8.51 (1H, S), 8.57-8.59 (2H, m), 10.50 (1H, s), 10.95 (1H, s); MS(ESI) m/z 403 (M+H)+.【０１０３】
実施例２５：N-(4-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２５）の合成
2011078221.tif 000041
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(42.8 mg, 0.138 mmol)をエタノール (4 mL)に溶解し4-メチル-ベンズアルデヒド(16.3 μL, 0.138 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(50.1 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.88 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.1 Hz), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.【０１０４】
実施例２６：N-(4-フルオロメチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（実施例２６）の合成
2011078221.tif 000042
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(29.8 mg, 0.0958 mmol)をエタノール (3 mL)に溶解し4-フルオロメチル-ベンズアルデヒド(13.2 mg, 0.0958 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(50.1 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.85-3.87 (m, 4H), 3.99-4.01 (m, 4H), 5.44 (d, 2H, J=48 Hz), 6.49 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.74 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.59 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.60 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.【０１０５】
実施例２７：N-(N-メチルインドリン-6-イルメチレン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（実施例２７）の合成
2011078221.tif 000043
(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（35mg, 0.11mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、N-メチルインドリン-6-カルボキシアルデヒド（22mg, 0.14mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（32mg, 63%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.78 (3H, s), 2.90 (2H, J = 8.0Hz, d), 3.28-332 (2H, m), 3.73-3.75 (4H, m), 3.88-3.91 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.92 (1H, J = 1.2, 7.2Hz, dd), 7.09 (1H, J = 7.2Hz, d), 7.91-7.93 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.66 (1H, J = 2.8Hz, d), 8.66 (1H, J = 6.0Hz, d), 11.18 (1H, s); MS(ESI) m/z 455 (M+H)+.【０１０６】
実施例２８：N-(2-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２８）の合成
2011078221.tif 000044
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(34.5 mg, 0.111 mmol)をエタノール (3 mL)に溶解し2-メチル-ベンズアルデヒド(13.3 mg, 0.111 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(35.7 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.45 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.97-3.99 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.23-7.24 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.85 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.59 (s, 1H), 10.97 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.【０１０７】
実施例２９：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{8-モルホリン-4-イル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-ヒドラジン（化合物２９）の合成
(工程1)
6-クロロ-2-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
2011078221.tif 000045
4-ブロモ6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-エタノン(1.11 g, 3.60 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419 μL, 4.80 mol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をメタノールにて洗浄し標題化合物(432 mg, 42%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 3.77-3.78 (m, 4H), 4.07-4.09 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.89 (d, 1H, J=0.5 Hz), 8.18 (d, 1H, J=0.5 Hz), 8.24 (s, 1H); MS (ESI) m/z 425 (M+H)+.【０１０８】
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{8-モルホリン-4-イル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-ヒドラジン（化合物２９）
2011078221.tif 000046
6-クロロ-2-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100 mg, 0.235 mmol)をN-メチルピロリドン(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(65.0 mg, 0.470 mmol)、ヒドラジン一水和物(114 μ)を加え封管中150℃にて6時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた固体をエタノール(4 mL)に溶解し、3-メチル-ベンズアルデヒド(27.7 μL)加え、室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、得られた個体をトリフルオロ酢酸(3 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、封管中100℃にて15分攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで表題化合物(14.4 mg, 15%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.94-3.96 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.86 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (br, 1H), 10.85 (s, 1H), 12.88 (br,１H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.【０１０９】
実施例３０：N-(1H-インドール-3-イルメチレン)-N'-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン（化合物３０）の合成
(工程1)
6-クロロ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
2011078221.tif 000047
4-ブロモ6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エタノンHBr塩(1.06 g, 3.60 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液を室温に戻し、モルホリン(3 mL, 36.5 mol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、得られた固体を水にて希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をメタノールにて洗浄し標題化合物(308 mg, 39%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, ＣＤＣl3): δ 2.60 (s, 3H), 3.93 (t, 4H, J=4.8 Hz), 4.10 (t, 4H, J=4.8 Hz), 6.09 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J=2.3, 8.0 Hz), 9.00 (d, 1H, J=2.3 Hz); MS (ESI) m/z 330 (M+H)+.【０１１０】
(工程2)
N-(1H-インドール-3-イルメチレン)-N'-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン
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6-クロロ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(170 mg, 0.515 mmol)をN-メチルピロリドン(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(142 mg, 1.03 mmol)、ヒドラジン一水和物(250μL, 5.15 mmol)を加え150℃にて2時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(5 mL)に溶解し、１H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(74.6 mg, 0.515 mmol)加え、室温にて2時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、得られた残渣をNH-シリガゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(20.3mg, 8.7%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.49 (s, 3H), 3.88-3.90 (m,4H), 3.97-3.99 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=2.3, 8.0 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J=1.9 Hz), 10.56 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 453 (M+H)+.【０１１１】
試験例１：マウス腹腔マクロファージを用いたサイトカイン抑制作用の評価
マウス（雌Balb/c）に3% (w/v)チオグリコレート溶液を1mL腹腔内投与し、5または6日後に腹腔細胞を回収し、接着細胞を評価に用いた。100 ng/mL マウスインターフェロン-γおよび0.05 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液（SAC）と化合物を添加し、一晩培養した。培養後、生存率を測定し、回収した培養上清を用いたELISAによりIL-12p70（IL-12p35およびp40の複合体）およびTNF-αの定量を行い、50％産生阻害濃度（IC50）を算出した（表１、なお表中の空欄は未測定であることを示す）。
この結果より本発明のイミダゾピリダジン化合物が、優れたＩＬ−１２産生阻害活性を有することがわかる。
また、IL-12p40あるいはIL-23についても、同様にELISA法を用いて測定を実施することができ、本発明のイミダゾピリダジン化合物が優れたＩＬ−２３産生阻害活性を有することを確認することができる。【０１１２】
表１
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【０１１３】
試験例２：マウス全血を用いたサイトカイン抑制作用の評価
マウス（雌Balb/c）から血液を回収し（EDTA添加）、評価に用いた。200 ng/mL マウスインターフェロン-γ、1.25 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液（SAC）および化合物を細胞培養用培地に添加し、血液と等量に希釈して一晩培養した。培養後、回収した培養上清を用いたELISAにより、IL-12p70（IL-12p35およびp40の複合体）の定量を行い、化合物３、４、８、９、10および11について、50％産生阻害濃度（IC50）を算出した（表２）。この結果より好ましい本発明イミダゾピリダジン化合物が、全血中においてもそのＩＬ−１２／ＩＬ−２３産生阻害活性が著しく減弱せず、優れた活性を維持することが分かる。【０１１４】
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【国際調査報告】
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