(57)【要約】アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として、例えば以下の式（Ｉ）：（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、環Ａ、環Ｂおよび破線は明細書に記載される）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。2011058763.tif 000083
2011058763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011058763.tif 000075
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ＸはＳまたはＯであり、
ＸがＳのとき、
【化２】
2011058763.tif 000076
であり、
ＸがＯのとき、
【化３】
2011058763.tif 000077
であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）、置換もしくは非置換のアルケニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）または置換もしくは非置換のアルキニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）であり、
環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
１）Ｌ１およびＬ２が単結合であり、
【化４】
2011058763.tif 000078
であるとき、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換の５員複素環であり、
２）Ｌ１およびＬ２が単結合であり、
【化５】
2011058763.tif 000079
であるとき、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
３）Ｌ１およびＬ２の少なくとも一方が置換もしくは非置換のアルキレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）、置換もしくは非置換のアルケニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）または置換もしくは非置換のアルキニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）であるとき、
環Ｂは置換された含窒素芳香族単環である。ただし、以下の化合物を除く。
【化６】
2011058763.tif 000080
）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｌ１およびＬ２が単結合である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
環Ａが置換もしくは非置換のベンゼンであり、環Ｂが置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のピリミジンである、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
【化７】
2011058763.tif 000081
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３ａが水素、置換もしくは非置換のアルキル、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素である、請求項４記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
ＸがＳである、請求項４または５記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
【化８】
2011058763.tif 000082
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が炭素数１〜３の非置換アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項１２】
アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬である請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アルツハイマー症の治療のための医薬である請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
【請求項１５】
ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する請求項１〜９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法。
【請求項１７】
アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のために使用する請求項１〜９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法。
【請求項１９】
アルツハイマー症の治療のために使用する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。【０００３】
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ（beta-site  APP-cleaving  enzyme  1、ＢＡＣＥ１）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。【０００４】
特許文献５には本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、色素として有用である旨記載されている。【０００５】
ＢＡＣＥ１阻害剤として特許文献１〜４、６および７等が知られているが、いずれも本発明化合物とは異なる骨格を有するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４９５３２号
【特許文献２】国際公開第２００８／１３３２７４号
【特許文献３】国際公開第２００８／１３３２７３号
【特許文献４】国際公開第２００９／０９１０１６号
【特許文献５】旧東独特許出願公開第１４０１４４号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１０／０３８６８６号
【特許文献７】国際公開第２００９／１５１０９８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（１）式（Ｉ）： 
【化１】
2011058763.tif 000003
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ＸはＳまたはＯであり、
ＸがＳのとき、
【化２】
2011058763.tif 000004
であり、
ＸがＯのとき、
【化３】
2011058763.tif 000005
であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）、置換もしくは非置換のアルケニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）または置換もしくは非置換のアルキニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）であり、
環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
１）Ｌ１およびＬ２が単結合であり、
【化４】
2011058763.tif 000006
であるとき、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換の５員複素環であり、
２）Ｌ１およびＬ２が単結合であり、
【化５】
2011058763.tif 000007
であるとき、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
３）Ｌ１およびＬ２の少なくとも一方が置換もしくは非置換のアルキレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）、置換もしくは非置換のアルケニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）または置換もしくは非置換のアルキニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）であるとき、
環Ｂは置換された含窒素芳香族単環である。ただし、以下の化合物を除く。
【化６】
2011058763.tif 000008
）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【０００９】
（１’）式（Ｉ’）：【００１０】
【化７】
2011058763.tif 000009
【００１１】
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ＸはＳまたはＯであり、
ＸがＳのとき、【００１２】
【化８】
2011058763.tif 000010
【００１３】
であり、
ＸがＯのとき、【００１４】
【化９】
2011058763.tif 000011
【００１５】
であり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々独立して
水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルであるか、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｌ３は単結合、置換もしくは非置換のアルキレン（ただし置換基としてオキソおよびチオキソは除く）、置換もしくは非置換のアルケニレン（ただし置換基としてオキソおよびチオキソは除く）または置換もしくは非置換のアルキニレン（ただし置換基としてオキソおよびチオキソは除く）であり、
環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
１）Ｌ３が単結合であり、【００１６】
【化１０】
2011058763.tif 000012
【００１７】
であるとき、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換の５員複素環であり、
２）Ｌ３が単結合であり、【００１８】
【化１１】
2011058763.tif 000013
【００１９】
であるとき、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
３）Ｌ３が置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであるとき、
環Ｂは置換された含窒素芳香族単環である）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２０】
（２）Ｌ１およびＬ２、またはＬ３が単結合である、項目（１）または（１’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２１】
（３）環Ａが置換もしくは非置換のベンゼンであり、環Ｂが置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のピリミジンである、項目（１）、（１’）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２２】
（４）
【化１２】
2011058763.tif 000014
である、項目（１）、（１’）、（２）および（３）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２３】
（５）Ｒ３ａが水素、置換もしくは非置換のアルキル、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素である、項目（１）、（１’）、および（２）〜（４）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２４】
（６）ＸがＳである、項目（１）、（１’）、および（２）〜（５）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２５】
（７）
【化１３】
2011058763.tif 000015
である、項目（１）、（１’）、（２）または（３）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２６】
（８）Ｒ１が炭素数１〜３の非置換アルキルである、項目（１）、（１’）、および（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２７】
（９）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、項目（１）、（１’）、および（２）〜（８）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２８】
（１０）項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。【００２９】
（１１）項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。【００３０】
（１２）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬である項目（１０）または（１１）記載の医薬組成物。【００３１】
（１３）アルツハイマー症の治療のための医薬である項目（１０）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。【００３２】
（１４）項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。【００３３】
（１５）ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３４】
（１６）項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法。【００３５】
（１７）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のために使用する項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３６】
（１８）項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法。【００３７】
（１９）アルツハイマー症の治療のために使用する、項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３８】
（２０）ＢＡＣＥ１活性を阻害するための医薬を製造するための、項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。【００３９】
（２１）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。【００４０】
（２２）項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キット等。【００４１】
（２３）項目（１）、（１’）、および（２）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。
【発明の効果】
【００４２】
本発明化合物はアミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００４４】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１〜１５、例えば、炭素数１〜１０、例えば、炭素数１〜６、例えば、炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
【００４５】
本明細書中、「アルコキシ」、「ハロゲノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」、「ヒドロキシアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「ハロゲノアルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルコキシアルキル」、「ヒドロキシイミノアルキル」、「アルコキシイミノアルキル」、「アミノアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルコキシアルケニル」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルコキシカルボニルアルケニル」、「アルコキシアルキニル」、「アルコキシカルボニルアルキニル」、「アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルコキシイミノ」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルオキシ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルスルホニルアルキルアミノ」、「アルキルスルホニルイミノ」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルフィニルアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニルイミノ」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルフィニル」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールアルキルカルバモイル」、「複素環アルキル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、「複素環アルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルコキシ」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
【００４６】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００４７】
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群である。
【００４８】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル」、および「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００４９】
本明細書中、「ハロゲノアルキル」の態様としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、「アルキリデン」とは、上記「アルキル」の２価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。
【００５１】
本明細書中、「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、例えば、炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜６、例えば、炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
【００５２】
本明細書中、「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜８、例えば、炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
【００５３】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル」、および「置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００５４】
本明細書中、「ヒドロキシアルケニル」、「アルコキシアルケニル」、「アルコキシカルボニルアルケニル」、「炭素環アルケニル」、「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルアミノ」のアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
【００５５】
本明細書中、「ヒドロキシアルキニル」、「アルコキシアルキニル」、「アルコキシカルボニルアルキニル」、「炭素環アルキニル」、「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルコキシアルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」および「アルキニルアミノ」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。
【００５６】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のチオカルバモイル」および「置換もしくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。
【００５７】
本明細書中、「アシル」とは、炭素数１〜１０の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
【００５８】
本明細書中、「アシルオキシ」のアシル部分も上記「アシル」と同様である。
【００５９】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアシル」および「置換もしくは非置換のアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換されたアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【００６０】
本明細書中、「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
【００６１】
本明細書中、「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
【００６２】
本明細書中、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。
【００６３】
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００６４】
本明細書中、「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが挙げられる。
【００６５】
本明細書中、「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した非芳香族基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【００６６】
本明細書中、「結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成」するとは、２個の置換基が一緒になって上記「炭素環」を形成することをいう。
本明細書中、「結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成」するとは、２個の置換基が一緒になって上記「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」を形成することをいう。
【００６７】
例えば、
【化１４】
2011058763.tif 000016
である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【００６８】
本明細書中、「炭素環」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルケニル」、「炭素環アルキニル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環オキシ」「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルフィニル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環アルキルカルバモイル」および「炭素環オキシカルボニル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
【００６９】
本明細書中、「アリールアルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリールアルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
【００７０】
本明細書中、「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の非芳香族複素環式基；
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラジニル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、等の２環の縮合複素環式基；
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、等の３環の縮合複素環式基等を包含する。例えば、５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
【００７１】
本明細書中、「複素環」、「複素環アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルフィニル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」および「複素環アルキルカルバモイル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
【００７２】
上記「複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
【００７３】
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアリールアルコキシ」のヘテロアリール部分も同様である。
【００７４】
本明細書中、「非芳香族複素環」とは、複素環部分が上記「複素環式基」のうち、非芳香族であるものを包含する。たとえばジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン等である。
【００７５】
本明細書中、「結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成」するとは、２個の置換基が一緒になって上記「複素環」を形成することをいう。
本明細書中、「結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成」するとは、２個の置換基が一緒になって上記「非芳香族複素環」を形成することをいう。
【００７６】
例えば、
【化１５】
2011058763.tif 000017
である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【００７７】
本明細書中、「５員複素環」とは、複素環部分が、上記「複素環式基」のうち５員環であるものを包含する。たとえばピロール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、およびテトラヒドロイソチアゾール等である。
【００７８】
本明細書中、「含窒素芳香族単環」とは、複素環部分が、上記「複素環式基」のうち、少なくとも１個の窒素を包含する単環の複素環であるものを包含する。たとえばピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、アゼチジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾールおよびテトラヒドロピリダジン等である。
【００７９】
本明細書中、環Ａ、および環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」、「置換もしくは非置換の５員複素環」および「置換された含窒素芳香族単環」の置換基としては、
置換基群αから選択される基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、アルキルアミノおよび／またはアルキルチオ等）；
置換基群α、ヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノからなる群から選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよび／またはアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルキル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノアルキル（ここで置換基としては、例えば、アシル、アルキルおよび／またはアルコキシ等）；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル（ここで置換基としては、例えば、アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルケニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル（ここで置換基としては、例えば、アルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルキニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ（ここで置換基としては、例えば、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよび／またはヒドロキシアルキルカルバモイル等）、もしくは非置換アルコキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルコキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ（ここで置換基として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび／またはアルキルアミノ等）、もしくは非置換アルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルケニルオキシ、もしくは非置換アルコキシアルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ（ここで置換基として、例えば、ハロゲンおよび／またはヒドロキシ等）、もしくは非置換アルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ、もしくは非置換アルキルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルチオ、もしくは非置換アルケニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルチオ、もしくは非置換アルキニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルアミノ；
置換基群αおよびアルキリデンから選択される１以上の基で置換されたアミノオキシ、もしくは非置換アミノオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルホニル、もしくは非置換アルキルスルホニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルフィニル、もしくは非置換アルキルスルフィニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファモイル、もしくは非置換アルキルスルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環式基（例えばシクロアルキル、アリール等）、もしくは非置換炭素環式基（例えばシクロアルキル、アリール等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環式基、もしくは非置換複素環式基；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキル（例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル等）、もしくは非置換炭素環アルキル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキル、もしくは非置換複素環アルキル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）、もしくは非置換炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環オキシ、もしくは非置換複素環オキシ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）、もしくは非置換炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルコキシ、もしくは非置換複素環アルコキシ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルコキシカルボニル、もしくは非置換複素環アルコキシカルボニル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）、もしくは非置換炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環チオ、もしくは非置換複素環チオ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、もしくは非置換炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アミノ、もしくは非置換複素環アミノ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）、もしくは非置換炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキルアミノ、もしくは非置換複素環アルキルアミノ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環スルファモイル（例えばシクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）、もしくは非置換炭素環スルファモイル（例えばシクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環スルファモイル、もしくは非置換複素環スルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、もしくは非置換炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環スルホニル、もしくは非置換複素環スルホニル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、もしくは非置換炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環カルバモイル、もしくは非置換複素環カルバモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）、もしくは非置換炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキルカルバモイル、もしくは非置換複素環アルキルカルバモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）、もしくは非置換炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環オキシカルボニル、もしくは非置換複素環オキシカルボニル；
ハロゲンで置換されたアルキレンジオキシもしくは非置換アルキレンジオキシ；
オキソ；
アジド等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８０】
本明細書中、環Ａ、および環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」、「置換もしくは非置換の５員複素環」および「置換された含窒素芳香族単環」の置換基としては、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ、非置換アルコキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ、非置換アミノ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたカルバモイル、非置換カルバモイル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニルおよび非置換アルコキシカルボニル等である。
【００８１】
本明細書中、上記の環Ａ、および環Ｂ以外における「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の炭素環チオ」、「置換もしくは非置換の炭素環アルキル」、「置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の炭素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換の複素環オキシ」、「置換もしくは非置換の複素環チオ」、「置換もしくは非置換の複素環アルキル」、「置換もしくは非置換の複素環アルコキシ」、「置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環」および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
【００８２】
本明細書中、「アルキレン」とは、炭素数１〜１０、例えば、炭素数１〜６、例えば、炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
【００８３】
本明細書中、「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分も上記「アルキレン」と同様である。
【００８４】
本明細書中、「アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜６、例えば、炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
【００８５】
本明細書中、「アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜６、例えば、炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
【００８６】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、および「置換もしくは非置換のアルキニレン」の置換基としてはハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基が挙げられ、例えば、ハロゲン等である。
【００８７】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含し、公知の方法により、溶媒和物、水和物に変換され得る。適当な溶媒和物としては、アセトン、２−ブタノール、２−プロパノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等との溶媒和物があげられる。例えば、非毒性かつ水溶性である、水和物または溶媒和物（例えば、エタノール等）が挙げられる。溶媒和物または水和物を形成する時は、任意の数の溶媒分子または水分子と配位していてもよい。
【００８８】
式（Ｉ）および式（Ｉ'）で示される化合物は、製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム等）、マグネシウム、遷移金属（亜鉛、鉄）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００８９】
また、式（Ｉ）および式（Ｉ'）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。例えばＲ２ａが水素である式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
【００９０】
【化１６】
2011058763.tif 000018
また、式（Ｉ）および式（Ｉ'）で示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。
【化１７】
2011058763.tif 000019
好ましくは
【化１８】
2011058763.tif 000020
である。
【００９１】
式（Ｉ’）で示される化合物についても同様の互変異性体が包含される。
【００９２】
さらに、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
【００９３】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Ｉおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes  in  the  Physical  and  Biomedical  Sciences,  Vol.  1,  Labeled  Compounds  (Part  A),  Chapter  6  (1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００９４】
式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される本発明化合物は、例えば特許文献１またはジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１４巻、７１７頁〜７２３頁（１９７７年）に記載の方法に準じて、または下記方法により製造することができる。
【００９５】
なお、下記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W  Greene(John  Wiley  &  Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
【００９６】
また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
【００９７】
（一般調製法）
Ａ．式（Ｉ）で示される化合物の製造
【００９８】
【化１９】
2011058763.tif 000021
【００９９】
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である。）
一般式（ａ）で示される化合物は、市販品であるか、あるいは公知（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００９年、第６５巻、７５７〜７６４頁）の方法ならびにそれらに準ずる方法で合成することができる。また、一般式（ｂ）に示される化合物は、例えば特許文献１（ＷＯ２００７／０４９５３２）、特許文献２（ＷＯ２００８／１３３２７４）、特許文献３（ＷＯ２００８／１３３２７３）に記載の方法に準じて、あるいは後述する一般調製法により製造することができる。
【０１００】
Ａ法：酸性条件下での縮合
化合物（ａ）と化合物（ｂ）をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、酢酸、水などの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸などの酸を加え、０℃〜１８０℃、好ましくは２０℃〜１４０℃で、０．１時間〜１２０時間、好ましくは、０．５時間〜７２時間反応させることにより、一般式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
【０１０１】
Ｂ法：塩基性条件下での縮合
化合物（ａ）と化合物（ｂ）をトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、メタノール等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基存在下、０℃〜１８０℃、好ましくは２０℃〜１４０℃で、０．５時間〜１００時間、好ましくは、０．５時間〜７２時間反応させることにより一般式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
【０１０２】
また、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリフェニルホスフィン、トリtert−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、9,9−ジメチル−4,6−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2',6'−ジイソプロポキシ1,1’-ビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）等のホスフィン配位子を加えて反応を行なってもよい。この場合、マイクロ波の照射下または非照射下において、０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜１００℃で０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、一般式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
【０１０３】
Ｂ．式（ｂ）で示される化合物の製造
式（ｂ）で示される化合物は、例えば以下に示す化合物ｂ−１、ｂ−２、ｂ−３、ｂ−４、ｂ−５またはｂ−６の合成法に従って、製造することができる。
【０１０４】
Ｂ−１）化合物ｂ−１の合成
【０１０５】
【化２０】
2011058763.tif 000022
【０１０６】
（式中、Ｇ１は保護されていてもよいアミノ、ハロゲンまたはニトロであり、その他の記号は前記と同義である。）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、プロピオン酸ｔ−ブチル等の目的とするエステルとを反応させて得たエノラートに、クロロチタニウムトリイソプロポキシド等のチタニウム試薬を加え、公知の方法により調製できる化合物ｃを加えて、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｄを得ることができる。
【０１０７】
第二工程
化合物ｄを、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより化合物ｅを得ることができる。
【０１０８】
第三工程
化合物ｅを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ボラン、水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を加え、−８０℃〜８０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｆを得ることができる。
【０１０９】
第四工程
化合物ｆを、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン等の溶媒中、２−ヨードキシ安息香酸等の酸化剤を加え、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｇを得ることができる。
【０１１０】
なお、第三工程および第四工程において、化合物ｆおよび化合物ｇのアミンおよび／またはアルデヒド基は必要に応じてProtective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W  Greene(John  Wiley  &  Sons)等に記載の方法で保護し、適宜脱保護することができる。
【０１１１】
第五工程
化合物ｇをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜３時間反応させ、続いて、濃硫酸、濃硝酸等を加えて、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｂ−１を得ることができる。
【０１１２】
Ｂ−２）化合物ｂ−２の合成
【０１１３】
【化２１】
2011058763.tif 000023
【０１１４】
（式中、各記号は前記と同義である。）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、対応するアルキルケトン（例えば、３−メチル−２−ブタノン等）を反応させて得たエノラートに、公知の方法により調製できる化合物ｃを加えて、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｈを得ることができる。
【０１１５】
第二工程
第一工程で得られた化合物ｈに塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．５時間〜１２時間反応させることにより化合物ｉを得ることができる。
【０１１６】
第三工程
化合物ｉをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜７０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜６時間反応させ、続いて、溶媒を留去した後に濃硫酸、濃硝酸等を加え−３０℃〜７０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で、１時間〜１２時間、好ましくは、１時間〜６時間反応させることにより化合物ｂ−２を得ることができる。
【０１１７】
Ｂ−３）化合物ｂ−３の合成
【０１１８】
【化２２】
2011058763.tif 000024
【０１１９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、臭化アリルマグネシウムなどのグリニヤール試薬に、公知の方法により調製できる化合物ｃを加えて、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｊを得ることができる。
【０１２０】
第二工程
第一工程で得られた化合物ｊにメタノール、エタノール、水等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸溶液を加え、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｋを得ることができる。
【０１２１】
第三工程
化合物ｋをジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜７０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｌを得ることができる。
【０１２２】
第四工程
化合物ｌをジクロロメタンなどの溶媒中、ヨウ素、臭素、N-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）等のハロゲニウム陽イオン源を加え、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜６時間反応させることにより化合物ｍを得ることができる。
【０１２３】
第五工程
化合物ｍをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどの塩基を加え、２０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｂ−３を得ることができる。
【０１２４】
Ｂ−４）化合物ｂ−４の合成
【０１２５】
【化２３】
2011058763.tif 000025
【０１２６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、アミノ基を適宜保護基で保護した化合物ｋをアクリル酸エチルとグラブス試薬を加え、オレフィンメタセシス反応に付すことにより化合物ｎを得ることができる。反応温度は−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃であり、反応時間は０．５時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間である。
【０１２７】
第二工程
化合物ｎをジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜７０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｏを得ることができる。
【０１２８】
第三工程
化合物ｏをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどを加えて還元反応に付し、−８０℃〜０℃、好ましくは−８０℃〜−２０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜３時間反応させることにより化合物ｂ−４を得ることができる。
【０１２９】
化合物ｂ−４は適当な反応に付すことにより、アルコール基をさらに変換することが可能である。
【０１３０】
Ｂ−５）化合物ｂ−５の合成
【０１３１】
【化２４】
2011058763.tif 000026
【０１３２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
である。
【０１３３】
テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中、化合物ｐにトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリtert−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、−１０℃〜３０℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド、ベンゾフェノンイミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、３０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは３時間〜２０時間、反応させることにより化合物ｂ−５を得ることが出来る。
【０１３４】
アミノ保護基としては、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W  Greene(John  Wiley  &  Sons)等に記載の方法で脱保護できる置換基であればよく、例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アシル、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。
【０１３５】
Ｂ−６）化合物ｂ−６の合成
【０１３６】
【化２５】
2011058763.tif 000027
【０１３７】
（式中、各記号は前記と同義である。）
酢酸および水の混合溶媒中、化合物ｑに鉄を加え、２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜８０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは６時間〜２０時間反応させることにより、化合物ｂ−６を得ることが出来る。
【０１３８】
その他、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、化合物ｑに１０％パラジウム／炭素等の接触還元触媒を加え、常圧〜５気圧、好ましくは常圧〜２気圧の水素雰囲気下、３０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜８０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは６時間〜２０時間反応させる、または、Comprehensive  Organic  Transformations,  Richard  C  Larock(Mcgraw-Hill)記載の方法によっても化合物ｂ−６を得ることが出来る。
【０１３９】
Ｂ−７）化合物ｂ−７の合成
【０１４０】
【化２６】
2011058763.tif 000028
【０１４１】
（式中、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの少なくとも一方は水素であり、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｒをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃にてビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、プロペニルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニヤール試薬を加えて０．２時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜5時間反応させることにより、化合物ｓを得ることができる。
【０１４２】
第二工程
化合物ｓにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下に酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の酸またはそれらの混合物中、チオ尿素またはＮ−メチルチオ尿素、N，N’−ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換基を有する置換チオ尿素を加え、−２０℃〜1００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ｔを得ることができる。
【０１４３】
第三工程
化合物ｔにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−２０℃〜１００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、ｂ−７を得ることができる。
【０１４４】
Ｂ−８）化合物ｂ−８の合成
【０１４５】
【化２７】
2011058763.tif 000029
【０１４６】
（式中、Ｇ１はハロゲンまたはスルホニルオキシ基等の脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｕをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水および塩酸、硫酸等の酸の存在下にチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸塩を０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｖを得ることができる。
【０１４７】
第二工程
化合物ｖにテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、リン酸二水素ナトリウム等の緩衝剤存在下または非存在下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｗを得ることができる。
【０１４８】
第三工程
化合物ｗをトルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、塩化チオニル、オキシ塩化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させるか、化合物ｗにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホン化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより化合物ｘを得ることができる。
【０１４９】
第四工程
化合物ｘにメタノール、エタノール、水等の溶媒中またはメタノール−水等の混合溶媒中アンモニアまたはメチルアミン等の第一アミンを、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｂ−８を得ることができる。
【０１５０】
Ｂ−９）化合物ｂ−９の合成
【０１５１】
【化２８】
2011058763.tif 000030
【０１５２】
(式中、Ｒ１５は置換もしくは非置換の低級アルキル（ｔ−ブチル、ベンジル等）であり、Ｒ１６は水素または低級アルキルであり、その他の記号は前記と同義である。）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｙにトルエン、ｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、アジ化ジフェニルホスホリル等のアジド化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｚを得ることができる。
【０１５３】
第二工程
化合物ｚに、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ｔ−ブチルアルコール、３，４−ジメトキシベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール等のアルコールを、０℃〜３００℃、好ましくは５０℃〜２００℃で１時間〜８００時間、好ましくは５時間〜５００時間反応させることにより、化合物aaを得ることができる。
【０１５４】
第三工程
化合物ａａを水、トルエン、ジクロロメタン、メタノール、１，４−ジオキサン、酢酸、酢酸エチル等の溶媒の存在下または非存在下に、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下で０℃〜２００℃、好ましくは２５℃〜１５０℃で０．１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより化合物ａｂを得ることができる。
【０１５５】
第四工程
化合物ａｂにアセトン、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、メチルイソチオシアナート、エチルイソチオシアナート等の目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N，N−ジエチルチオカルバモイルクロリド等の目的とする化合物に対応するチオカルバモイルハライドを０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ａｃを得ることができる。
【０１５６】
第五工程
化合物ａｃに、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物ａｄを得ることができる。
【０１５７】
第六工程
化合物ａｄに、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１５０℃で１時間〜１２０時間、好ましくは０．５時間〜１００時間反応させることにより、化合物ｂ−９を得ることができる。
【０１５８】
Ｂ−１０）化合物ｂ−１０またはｂ−１１の合成
【０１５９】
【化２９】
2011058763.tif 000031
【０１６０】
（式中、Ｒ１７は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基等を有するスルホキシドまたはα−メチルベンジル等であり、ＬＧはハロゲンまたは低級アルキルスルホニルオキシ基等の脱離基であり、その他の各記号は前記と同義）上記化合物ａｅおよびａｆは例えば（1）T.  Fujisawa  et  al.,  Tetrahedron  Lett.,  37,  3881-3884  (1996),  (2)D.  H.  Hua  et  al,  Sulfur  Reports,  vol.  21,  pp.  211-239  (1999)  (3)Y.  Koriyama  et  al.,  Tetrahedron,  58,  9621-9628  (2002)または(4)T.  Vilavan  et  al,  Cuuent  Organic  Chemistry,  9,  1315-1392  (2005）に記載の方法に準じてまたは下記方法により製造することができる。
【０１６１】
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｒをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃にて、モレキュラーシーブスまたは硫酸マグネシウム等の存在下、またはディーンスタークを用いて連続的に脱水を行いながら、または上記文献に記載の方法に準じてα−メチルベンジルアミン、ｐ−トルエンスルフィンアミドまたはtert−ブチルスルフィンアミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加えて０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ａｅを得ることができる。
【０１６２】
第二工程
市販または公知の方法により調製できる酢酸エステル等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬のリチウム、アルミニウム、亜鉛、チタン等のエノラート、または酢酸エステル等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬から調整されるケテンシリルアセテートをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体等のルイス酸存在化または非存在下、−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜−３０℃にて化合物ａｅと０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させる、または、上記文献（1),(3）に記載の方法に準じて、化合物ａｆを得ることができる。
【０１６３】
第三工程
エーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、化合物ａｆに−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜３０℃にてメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニヤール試薬を加える、または化合物ａｆからワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ  Ａｍｉｄｅ）を経由して、Ｒ３ａＭｇＢｒ、Ｒ３ｂＭｇＢｒ等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニヤール試薬を順次作用させて、０．２時間〜２４時間、好ましくは０．２時間〜５時間反応させることにより、化合物ａｇを得ることができる。
【０１６４】
第四工程
化合物ａｇを塩化水素、トリフルオロ酢酸等を含むメタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、または、無溶媒下、トリフルオロ酢酸中、−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜９０℃にて、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ａｈを得ることができる。
【０１６５】
第五工程
化合物ａｈの塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、または塩化メチレン−水等の混合溶媒中、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃にて、チオホスゲンを加え、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ａｉを得ることができる。
【０１６６】
第六工程
化合物ａｉの塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃にてオキサリルクロライド、チオニルクロライド等と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜９０℃にて、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、またはComprehensive  Organic  Transformations,  Richard  C  Larock(Mcgraw-Hill)記載の方法で化合物ａｊを得ることができる。
【０１６７】
第七工程
化合物ａｊの酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃にて１５〜３０％アンモニア水またはtert−ブチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、−１０℃〜３０℃にて０℃〜３０℃にて、０．５時間〜７２時間、反応させることにより、化合物ｂ−１０または化合物ｂ−１１を得ることができる。
【０１６８】
こうして得られた化合物ｂ−１０または化合物ｂ−１１がＲ２ａおよび／またはＲ２ｂが水素である場合には、必要であれば常法により目的の置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂを導入すればよい。
【０１６９】
上記化合物ｂ−１、ｂ−２、ｂ−３、ｂ−４、ｂ−５、ｂ−６、ｂ―７、ｂ−８、ｂ−９、ｂ−１０、ｂ−１１、（Ｉ）および（Ｉ’）は例えば(1)T.  Fujisawa  et  al.,  Tetrahedron  Lett.,37,3881-3884(1996)、(2)D.H.  Hua  et  al,  Sulfur  Reports,vol.21,pp.211-239(1999)、(3)Y.  Koriyama  et  al.,Tetrahedron,58,9621-9628(2002)または(4)T.  Vilavan  et  al,Current  Organic  Chemistry,9,1315-1392(2005)、特許文献１、特許文献２、特許文献３等に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１７０】
また、化合物（Ｉ）の光学活性体は、光学活性な原料を用いる、適当な段階で不斉合成を行い光学活性な中間体を得る、またはラセミ体の中間体もしくは最終物を適当な段階で光学分割することにより、製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応等を利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法等がある。
【０１７１】
また上記製造方法で、光学活性なスルフィニルイミンｃを原料として用いることにより光学活性な（Ｉ）および（Ｉ’）を合成することができる。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態を、以下に例示する。各記号は上記記載と同義である。
【０１７３】
式（Ｉ）：
【０１７４】
【化３０】
2011058763.tif 000032
【０１７５】
において、
Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が挙げられる。
【０１７６】
Ｒ１は、例えば、炭素数１〜３の非置換アルキルである。
【０１７７】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０１７８】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、例えば、共に水素である。
【０１７９】
Ｘとしては、ＳまたはＯが挙げられる。
【０１８０】
Ｘは、例えば、Ｓである。
【０１８１】
Ｘは、例えば、Ｏである。
【０１８２】
ＸがＳのとき、
【０１８３】
【化３１】
2011058763.tif 000033
【０１８４】
である。
【０１８５】
例えば、ＸがＳのとき、
【０１８６】
【化３２】
2011058763.tif 000034
【０１８７】
である。
【０１８８】
例えば、ＸがＳのとき、
【０１８９】
【化３３】
2011058763.tif 000035
【０１９０】
である。
【０１９１】
ＸがＯのとき、
【０１９２】
【化３４】
2011058763.tif 000036
【０１９３】
である。
【０１９４】
例えば、ＸがＯのとき、
【０１９５】
【化３５】
2011058763.tif 000037
【０１９６】
である。
【０１９７】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が挙げられる。
【０１９８】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、例えば、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基である。
【０１９９】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、例えば、水素である。
【０２００】
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルであるか、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成する。
【０２０１】
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、例えば、各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルである。
【０２０２】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂとしては、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２０３】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、例えば、水素である。
【０２０４】
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである。
【０２０５】
Ｒ５は、例えば、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
【０２０６】
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン（ただし置換基としてオキソおよびチオキソは除く）、置換もしくは非置換のアルケニレン（ただし置換基としてオキソおよびチオキソは除く）または置換もしくは非置換のアルキニレン（ただし置換基としてオキソおよびチオキソは除く）である。
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）、置換もしくは非置換のアルケニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の基）または置換もしくは非置換のアルキニレン（ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい）である。
【０２０７】
Ｌ１およびＬ２は、例えば、単結合である。
【０２０８】
環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環である。
【０２０９】
環Ａは、例えば、置換もしくは非置換のベンゼンである。
【０２１０】
１）Ｌ１およびＬ２が単結合であり、
【０２１１】
【化３６】
2011058763.tif 000038
【０２１２】
であるとき、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換の５員複素環である。
【０２１３】
環Ｂは、例えば、置換もしくは非置換のベンゼン、置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のピリミジンである。
【０２１４】
２）Ｌ１およびＬ２が単結合であり、
【０２１５】
【化３７】
2011058763.tif 000039
【０２１６】
であるとき、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環である。
【０２１７】
環Ｂは、例えば、置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換の５員複素環である。
【０２１８】
環Ｂは、例えば、置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のピリミジンである。
【０２１９】
３）Ｌ１およびＬ２の少なくとも一方が置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであるとき、
環Ｂは置換された含窒素芳香族単環である。
【０２２０】
環Ｂは、例えば、置換されたピリジンまたは置換されたピリミジンである。
【０２２１】
上記式（Ｉ）の具体的な実施形態を以下に例示する。
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、共に水素であり、
ＸがＳであり、
【化３８】
2011058763.tif 000040
であるか、
ＸがＯであり、
【化３９】
2011058763.tif 000041
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｌ１およびＬ２が単結合であり、
環Ａは置換もしくは非置換の炭素環であり、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のピリミジンである化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０２２２】
Ｒ１が炭素数１〜３の非置換アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、共に水素であり、
ＸがＳであり、
【化４０】
2011058763.tif 000042
であるか、
ＸがＯであり、
【化４１】
2011058763.tif 000043
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｌ１およびＬ２が単結合であり、
環Ａはハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のピリミジン（ここで各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバモイル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の基）である化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０２２３】
上記式（Ｉ）の、さらに具体的な実施形態を以下に例示する。
式（Ｉ）において、
【化４２】
2011058763.tif 000044
である化合物（以下、環ＸがＸ１であるとする）、
【化４３】
2011058763.tif 000045
である化合物（以下、環ＸがＸ２であるとする）、
【化４４】
2011058763.tif 000046
である化合物（以下、環ＸがＸ３であるとする）、
【化４５】
2011058763.tif 000047
である化合物（以下、環ＸがＸ４であるとする）、
Ｒ１がメチルである化合物（以下、Ｒ１がＲ１１であるとする）
Ｒ１がトリフルオロメチルである化合物（以下、Ｒ１がＲ１２であるとする）、
環Ａが
【化４６】
2011058763.tif 000048
である化合物(以下、環ＡがＡ１であるとする)、
環Ａが
【化４７】
2011058763.tif 000049
である化合物(以下、環ＡがＡ２であるとする)、
環Ａが
【化４８】
2011058763.tif 000050
である化合物(以下、環ＡがＡ３であるとする)、
【化４９】
2011058763.tif 000051
である化合物（以下、ＬがＬ１であるとする）、
【化５０】
2011058763.tif 000052
である化合物（以下、ＬがＬ２であるとする）、
【化５１】
2011058763.tif 000053
である化合物（以下、ＬがＬ３であるとする）、
環Ｂが
【化５２】
2011058763.tif 000054
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は各々独立して水素、クロロ、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、アミノまたはカルバモイルである）
である化合物(以下、環ＢがＢ１であるとする)、
環Ｂが
【化５３】
2011058763.tif 000055
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は上記と同義である）
である化合物(以下、環ＢがＢ２であるとする)、
環Ｂが
【化５４】
2011058763.tif 000056
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は上記と同義である）
である化合物(以下、環ＢがＢ３であるとする)、または
環Ｂが
【化５５】
2011058763.tif 000057
（式中、Ｒｂ１は上記と同義である）
である化合物(以下、環ＢがＢ４であるとする)。
【０２２４】
環Ｘ、Ｒ１、環Ａ、Ｌおよび環Ｂの組み合わせ（環Ｘ、Ｒ１、環Ａ、Ｌ、環Ｂ）が以下のものである化合物。
(X1,R11,A1,L1,B1),(X1,R11,A1,L1,B2),(X1,R11,A1,L1,B3),(X1,R11,A1,L1,B4),(X1,R11,A1,L2,B1),(X1,R11,A1,L2,B2),(X1,R11,A1,L2,B3),(X1,R11,A1,L2,B4),(X1,R11,A1,L3,B1),(X1,R11,A1,L3,B2),(X1,R11,A1,L3,B3),(X1,R11,A1,L3,B4),(X1,R11,A2,L1,B1),(X1,R11,A2,L1,B2),(X1,R11,A2,L1,B3),(X1,R11,A2,L1,B4),(X1,R11,A2,L2,B1),(X1,R11,A2,L2,B2),(X1,R11,A2,L2,B3),(X1,R11,A2,L2,B4),(X1,R11,A2,L3,B1),(X1,R11,A2,L3,B2),(X1,R11,A2,L3,B3),(X1,R11,A2,L3,B4),(X1,R11,A3,L1,B1),(X1,R11,A3,L1,B2),(X1,R11,A3,L1,B3),(X1,R11,A3,L1,B4),(X1,R11,A3,L2,B1),(X1,R11,A3,L2,B2),(X1,R11,A3,L2,B3),(X1,R11,A3,L2,B4),(X1,R11,A3,L3,B1),(X1,R11,A3,L3,B2),(X1,R11,A3,L3,B3),(X1,R11,A3,L3,B4),(X1,R12,A1,L1,B1),(X1,R12,A1,L1,B2),(X1,R12,A1,L1,B3),(X1,R12,A1,L1,B4),(X1,R12,A1,L2,B1),(X1,R12,A1,L2,B2),(X1,R12,A1,L2,B3),(X1,R12,A1,L2,B4),(X1,R12,A1,L3,B1),(X1,R12,A1,L3,B2),(X1,R12,A1,L3,B3),(X1,R12,A1,L3,B4),(X1,R12,A2,L1,B1),(X1,R12,A2,L1,B2),(X1,R12,A2,L1,B3),(X1,R12,A2,L1,B4),(X1,R12,A2,L2,B1),(X1,R12,A2,L2,B2),(X1,R12,A2,L2,B3),(X1,R12,A2,L2,B4),(X1,R12,A2,L3,B1),(X1,R12,A2,L3,B2),(X1,R12,A2,L3,B3),(X1,R12,A2,L3,B4),(X1,R12,A3,L1,B1),(X1,R12,A3,L1,B2),(X1,R12,A3,L1,B3),(X1,R12,A3,L1,B4),(X1,R12,A3,L2,B1),(X1,R12,A3,L2,B2),(X1,R12,A3,L2,B3),(X1,R12,A3,L2,B4),(X1,R12,A3,L3,B1),(X1,R12,A3,L3,B2),(X1,R12,A3,L3,B3),(X1,R12,A3,L3,B4),(X2,R11,A1,L1,B1),(X2,R11,A1,L1,B2),(X2,R11,A1,L1,B3),(X2,R11,A1,L1,B4),(X2,R11,A1,L2,B1),(X2,R11,A1,L2,B2),(X2,R11,A1,L2,B3),(X2,R11,A1,L2,B4),(X2,R11,A1,L3,B1),(X2,R11,A1,L3,B2),(X2,R11,A1,L3,B3),(X2,R11,A1,L3,B4),(X2,R11,A2,L1,B1),(X2,R11,A2,L1,B2),(X2,R11,A2,L1,B3),(X2,R11,A2,L1,B4),(X2,R11,A2,L2,B1),(X2,R11,A2,L2,B2),(X2,R11,A2,L2,B3),(X2,R11,A2,L2,B4),(X2,R11,A2,L3,B1),(X2,R11,A2,L3,B2),(X2,R11,A2,L3,B3),(X2,R11,A2,L3,B4),(X2,R11,A3,L1,B1),(X2,R11,A3,L1,B2),(X2,R11,A3,L1,B3),(X2,R11,A3,L1,B4),(X2,R11,A3,L2,B1),(X2,R11,A3,L2,B2),(X2,R11,A3,L2,B3),(X2,R11,A3,L2,B4),(X2,R11,A3,L3,B1),(X2,R11,A3,L3,B2),(X2,R11,A3,L3,B3),(X2,R11,A3,L3,B4),
(X2,R12,A1,L1,B1),(X2,R12,A1,L1,B2),(X2,R12,A1,L1,B3),(X2,R12,A1,L1,B4),(X2,R12,A1,L2,B1),(X2,R12,A1,L2,B2),(X2,R12,A1,L2,B3),(X2,R12,A1,L2,B4),(X2,R12,A1,L3,B1),(X2,R12,A1,L3,B2),(X2,R12,A1,L3,B3),(X2,R12,A1,L3,B4),(X2,R12,A2,L1,B1),(X2,R12,A2,L1,B2),(X2,R12,A2,L1,B3),(X2,R12,A2,L1,B4),(X2,R12,A2,L2,B1),(X2,R12,A2,L2,B2),(X2,R12,A2,L2,B3),(X2,R12,A2,L2,B4),(X2,R12,A2,L3,B1),(X2,R12,A2,L3,B2),(X2,R12,A2,L3,B3),(X2,R12,A2,L3,B4),(X2,R12,A3,L1,B1),(X2,R12,A3,L1,B2),(X2,R12,A3,L1,B3),(X2,R12,A3,L1,B4),(X2,R12,A3,L2,B1),(X2,R12,A3,L2,B2),(X2,R12,A3,L2,B3),(X2,R12,A3,L2,B4),(X2,R12,A3,L3,B1),(X2,R12,A3,L3,B2),(X2,R12,A3,L3,B3),(X2,R12,A3,L3,B4),(X3,R11,A1,L1,B1),(X3,R11,A1,L1,B2),(X3,R11,A1,L1,B3),(X3,R11,A1,L1,B4),(X3,R11,A1,L2,B1),(X3,R11,A1,L2,B2),(X3,R11,A1,L2,B3),(X3,R11,A1,L2,B4),(X3,R11,A1,L3,B1),(X3,R11,A1,L3,B2),(X3,R11,A1,L3,B3),(X3,R11,A1,L3,B4),(X3,R11,A2,L1,B1),(X3,R11,A2,L1,B2),(X3,R11,A2,L1,B3),(X3,R11,A2,L1,B4),(X3,R11,A2,L2,B1),(X3,R11,A2,L2,B2),(X3,R11,A2,L2,B3),(X3,R11,A2,L2,B4),(X3,R11,A2,L3,B1),(X3,R11,A2,L3,B2),(X3,R11,A2,L3,B3),(X3,R11,A2,L3,B4),(X3,R11,A3,L1,B1),(X3,R11,A3,L1,B2),(X3,R11,A3,L1,B3),(X3,R11,A3,L1,B4),(X3,R11,A3,L2,B1),(X3,R11,A3,L2,B2),(X3,R11,A3,L2,B3),(X3,R11,A3,L2,B4),(X3,R11,A3,L3,B1),(X3,R11,A3,L3,B2),(X3,R11,A3,L3,B3),(X3,R11,A3,L3,B4),(X3,R12,A1,L1,B1),(X3,R12,A1,L1,B2),(X3,R12,A1,L1,B3),(X3,R12,A1,L1,B4),(X3,R12,A1,L2,B1),(X3,R12,A1,L2,B2),(X3,R12,A1,L2,B3),(X3,R12,A1,L2,B4),(X3,R12,A1,L3,B1),(X3,R12,A1,L3,B2),(X3,R12,A1,L3,B3),(X3,R12,A1,L3,B4),(X3,R12,A2,L1,B1),(X3,R12,A2,L1,B2),(X3,R12,A2,L1,B3),(X3,R12,A2,L1,B4),(X3,R12,A2,L2,B1),(X3,R12,A2,L2,B2),(X3,R12,A2,L2,B3),(X3,R12,A2,L2,B4),(X3,R12,A2,L3,B1),(X3,R12,A2,L3,B2),(X3,R12,A2,L3,B3),(X3,R12,A2,L3,B4),(X3,R12,A3,L1,B1),(X3,R12,A3,L1,B2),(X3,R12,A3,L1,B3),(X3,R12,A3,L1,B4),(X3,R12,A3,L2,B1),(X3,R12,A3,L2,B2),(X3,R12,A3,L2,B3),(X3,R12,A3,L2,B4),
(X3,R12,A3,L3,B1),(X3,R12,A3,L3,B2),(X3,R12,A3,L3,B3),(X3,R12,A3,L3,B4),(X4,R11,A1,L1,B1),(X4,R11,A1,L1,B2),(X4,R11,A1,L1,B3),(X4,R11,A1,L1,B4),(X4,R11,A1,L2,B1),(X4,R11,A1,L2,B2),(X4,R11,A1,L2,B3),(X4,R11,A1,L2,B4),(X4,R11,A1,L3,B1),(X4,R11,A1,L3,B2),(X4,R11,A1,L3,B3),(X4,R11,A1,L3,B4),(X4,R11,A2,L1,B1),(X4,R11,A2,L1,B2),(X4,R11,A2,L1,B3),(X4,R11,A2,L1,B4),(X4,R11,A2,L2,B1),(X4,R11,A2,L2,B2),(X4,R11,A2,L2,B3),(X4,R11,A2,L2,B4),(X4,R11,A2,L3,B1),(X4,R11,A2,L3,B2),(X4,R11,A2,L3,B3),(X4,R11,A2,L3,B4),(X4,R11,A3,L1,B1),(X4,R11,A3,L1,B2),(X4,R11,A3,L1,B3),(X4,R11,A3,L1,B4),(X4,R11,A3,L2,B1),(X4,R11,A3,L2,B2),(X4,R11,A3,L2,B3),(X4,R11,A3,L2,B4),(X4,R11,A3,L3,B1),(X4,R11,A3,L3,B2),(X4,R11,A3,L3,B3),(X4,R11,A3,L3,B4),(X4,R12,A1,L1,B1),(X4,R12,A1,L1,B2),(X4,R12,A1,L1,B3),(X4,R12,A1,L1,B4),(X4,R12,A1,L2,B1),(X4,R12,A1,L2,B2),(X4,R12,A1,L2,B3),(X4,R12,A1,L2,B4),(X4,R12,A1,L3,B1),(X4,R12,A1,L3,B2),(X4,R12,A1,L3,B3),(X4,R12,A1,L3,B4),(X4,R12,A2,L1,B1),(X4,R12,A2,L1,B2),(X4,R12,A2,L1,B3),(X4,R12,A2,L1,B4),(X4,R12,A2,L2,B1),(X4,R12,A2,L2,B2),(X4,R12,A2,L2,B3),(X4,R12,A2,L2,B4),(X4,R12,A2,L3,B1),(X4,R12,A2,L3,B2),(X4,R12,A2,L3,B3),(X4,R12,A2,L3,B4),(X4,R12,A3,L1,B1),(X4,R12,A3,L1,B2),(X4,R12,A3,L1,B3),(X4,R12,A3,L1,B4),(X4,R12,A3,L2,B1),(X4,R12,A3,L2,B2),(X4,R12,A3,L2,B3),(X4,R12,A3,L2,B4),(X4,R12,A3,L3,B1),(X4,R12,A3,L3,B2),(X4,R12,A3,L3,B3)または(X4,R12,A3,L3,B4)。
【０２２５】
環Ｂが
【化５６】
2011058763.tif 000058
（式中、Ｒｂ１は、水素、クロロ、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、アミノまたはカルバモイルである）
である化合物(以下、環ＢがＢ５であるとする)。
【０２２６】
環Ｂ、Ｒｂ１およびＲｂ２の組み合わせ（Ｂ、Ｒｂ１、Ｒｂ２）それぞれ以下の組み合わせである化合物。
（Ｂ１、水素、水素）(以下、環Ｂがｂ１であるとする)、
（Ｂ１、水素、クロロ）(以下、環Ｂがｂ２であるとする)、
（Ｂ１、水素、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ３であるとする)、
（Ｂ１、水素、ヒドロキシメチル）(以下、環Ｂがｂ４であるとする)、
（Ｂ１、水素、シアノ）(以下、環Ｂがｂ５であるとする)、
（Ｂ１、水素、アミノ）(以下、環Ｂがｂ６であるとする)、
（Ｂ１、水素、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ７であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、水素）(以下、環Ｂがｂ８であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ９であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１０であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、ヒドロキシメチル）(以下、環Ｂがｂ１１であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１２であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ１３であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ１４であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、水素）(以下、環Ｂがｂ１５であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１６であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１７であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、ヒドロキシメチル）(以下、環Ｂがｂ１８であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１９であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ２０であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ２１であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、水素）(以下、環Ｂがｂ２２であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ２３であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ２４であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、ヒドロキシメチル）(以下、環Ｂがｂ２５であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ２６であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ２７であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ２８であるとする)、
（Ｂ１、ヒドロキシメチル、水素）(以下、環Ｂがｂ２９であるとする)、
（Ｂ１、ヒドロキシメチル、クロロ）(以下、環Ｂがｂ３０であるとする)、
（Ｂ１、ヒドロキシメチル、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ３１であるとする)、
（Ｂ１、ヒドロキシメチル、シアノ）(以下、環Ｂがｂ３２であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、水素）(以下、環Ｂがｂ３３であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ３４であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ３５であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ３６であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、水素）(以下、環Ｂがｂ３７であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、クロロ）(以下、環Ｂがｂ３８であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ３９であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、シアノ）(以下、環Ｂがｂ４０であるとする)、
【０２２７】
（Ｂ３、水素、水素）(以下、環Ｂがｂ４１であるとする)、
（Ｂ３、水素、クロロ）(以下、環Ｂがｂ４２であるとする)、
（Ｂ３、水素、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ４３であるとする)、
（Ｂ３、水素、ヒドロキシメチル）(以下、環Ｂがｂ４４であるとする)、
（Ｂ３、水素、シアノ）(以下、環Ｂがｂ４５であるとする)、
（Ｂ３、水素、アミノ）(以下、環Ｂがｂ４６であるとする)、
（Ｂ３、水素、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ４７であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、水素）(以下、環Ｂがｂ４８であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ４９であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ５０であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、ヒドロキシメチル）(以下、環Ｂがｂ５１であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ５２であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ５３であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ５４であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、水素）(以下、環Ｂがｂ５５であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ５６であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ５７であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、ヒドロキシメチル）(以下、環Ｂがｂ５８であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ５９であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ６０であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ６１であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、水素）(以下、環Ｂがｂ６２であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ６３であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ６４であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、ヒドロキシメチル）(以下、環Ｂがｂ６５であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ６６であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ６７であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ６８であるとする)、
（Ｂ３、ヒドロキシメチル、水素）(以下、環Ｂがｂ６９であるとする)、
（Ｂ３、ヒドロキシメチル、クロロ）(以下、環Ｂがｂ７０であるとする)、
（Ｂ３、ヒドロキシメチル、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ７１であるとする)、
（Ｂ３、ヒドロキシメチル、シアノ）(以下、環Ｂがｂ７２であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、水素）(以下、環Ｂがｂ７３であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ７４であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ７５であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ７６であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、水素）(以下、環Ｂがｂ７７であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、クロロ）(以下、環Ｂがｂ７８であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ７９であるとする)または
（Ｂ３、カルバモイル、シアノ）(以下、環Ｂがｂ８０であるとする)。
【０２２８】
環ＢおよびＲｂ１の組み合わせ（Ｂ、Ｒｂ１）それぞれ以下の組み合わせである化合物。
（Ｂ４、水素）(以下、環Ｂがｂ８１であるとする)、
（Ｂ４、クロロ）(以下、環Ｂがｂ８２であるとする)、
（Ｂ４、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ８３であるとする)、
（Ｂ４、ヒドロキシメチル）(以下、環Ｂがｂ８４であるとする)、
（Ｂ４、シアノ）(以下、環Ｂがｂ８５であるとする)、
（Ｂ４、アミノ）(以下、環Ｂがｂ８６であるとする)、
（Ｂ４、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ８７であるとする)、
（Ｂ５、水素）(以下、環Ｂがｂ８８であるとする)、
（Ｂ５、クロロ）(以下、環Ｂがｂ８９であるとする)、
（Ｂ５、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ９０であるとする)、
（Ｂ５、ヒドロキシメチル）(以下、環Ｂがｂ９１であるとする)、
（Ｂ５、シアノ）(以下、環Ｂがｂ９２であるとする)、
（Ｂ５、アミノ）(以下、環Ｂがｂ９３であるとする)または
（Ｂ５、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ９４であるとする)。
【０２２９】
環Ｘ、Ｒ１、環Ａおよび環Ｂの組み合わせ（環Ｘ、Ｒ１、環Ａ、環Ｂ）が以下のものであり、ＬがＬ１である化合物。
(X1,R11,A1,b1),(X1,R11,A1,b2),(X1,R11,A1,b3),(X1,R11,A1,b4),(X1,R11,A1,b5),(X1,R11,A1,b6),(X1,R11,A1,b7),(X1,R11,A1,b8),(X1,R11,A1,b9),(X1,R11,A1,b10),(X1,R11,A1,b11),(X1,R11,A1,b12),(X1,R11,A1,b13),(X1,R11,A1,b14),(X1,R11,A1,b15),(X1,R11,A1,b16),(X1,R11,A1,b17),(X1,R11,A1,b18),(X1,R11,A1,b19),(X1,R11,A1,b20),(X1,R11,A1,b21),(X1,R11,A1,b22),(X1,R11,A1,b23),(X1,R11,A1,b24),(X1,R11,A1,b25),(X1,R11,A1,b26),(X1,R11,A1,b27),(X1,R11,A1,b28),(X1,R11,A1,b29),(X1,R11,A1,b30),(X1,R11,A1,b31),(X1,R11,A1,b32),(X1,R11,A1,b33),(X1,R11,A1,b34),(X1,R11,A1,b35),(X1,R11,A1,b36),(X1,R11,A1,b37),(X1,R11,A1,b38),(X1,R11,A1,b39),(X1,R11,A1,b40),(X1,R11,A1,b41),(X1,R11,A1,b42),(X1,R11,A1,b43),(X1,R11,A1,b44),
(X1,R11,A1,b45),(X1,R11,A1,b46),(X1,R11,A1,b47),(X1,R11,A1,b48),(X1,R11,A1,b49),(X1,R11,A1,b50),(X1,R11,A1,b51),(X1,R11,A1,b52),(X1,R11,A1,b53),(X1,R11,A1,b54),(X1,R11,A1,b55),(X1,R11,A1,b56),(X1,R11,A1,b57),(X1,R11,A1,b58),(X1,R11,A1,b59),(X1,R11,A1,b60),(X1,R11,A1,b61),(X1,R11,A1,b62),(X1,R11,A1,b63),(X1,R11,A1,b64),(X1,R11,A1,b65),(X1,R11,A1,b66),(X1,R11,A1,b67),(X1,R11,A1,b68),(X1,R11,A1,b69),(X1,R11,A1,b70),(X1,R11,A1,b71),(X1,R11,A1,b72),(X1,R11,A1,b73),(X1,R11,A1,b74),(X1,R11,A1,b75),(X1,R11,A1,b76),(X1,R11,A1,b77),(X1,R11,A1,b78),(X1,R11,A1,b79),(X1,R11,A1,b80),(X1,R11,A1,b81),(X1,R11,A1,b82),(X1,R11,A1,b83),(X1,R11,A1,b84),(X1,R11,A1,b85),(X1,R11,A1,b86),(X1,R11,A1,b87),(X1,R11,A1,b88),(X1,R11,A1,b89),(X1,R11,A1,b90),(X1,R11,A1,b91),(X1,R11,A1,b92),(X1,R11,A1,b93),(X1,R11,A1,b94),(X1,R11,A2,b1),(X1,R11,A2,b2),(X1,R11,A2,b3),(X1,R11,A2,b4),(X1,R11,A2,b5),(X1,R11,A2,b6),(X1,R11,A2,b7),(X1,R11,A2,b8),(X1,R11,A2,b9),(X1,R11,A2,b10),(X1,R11,A2,b11),(X1,R11,A2,b12),(X1,R11,A2,b13),(X1,R11,A2,b14),(X1,R11,A2,b15),(X1,R11,A2,b16),(X1,R11,A2,b17),(X1,R11,A2,b18),(X1,R11,A2,b19),(X1,R11,A2,b20),(X1,R11,A2,b21),(X1,R11,A2,b22),(X1,R11,A2,b23),(X1,R11,A2,b24),(X1,R11,A2,b25),(X1,R11,A2,b26),(X1,R11,A2,b27),(X1,R11,A2,b28),(X1,R11,A2,b29),(X1,R11,A2,b30),(X1,R11,A2,b31),(X1,R11,A2,b32),(X1,R11,A2,b33),(X1,R11,A2,b34),(X1,R11,A2,b35),(X1,R11,A2,b36),(X1,R11,A2,b37),(X1,R11,A2,b38),(X1,R11,A2,b39),(X1,R11,A2,b40),(X1,R11,A2,b41),(X1,R11,A2,b42),(X1,R11,A2,b43),(X1,R11,A2,b44),(X1,R11,A2,b45),(X1,R11,A2,b46),(X1,R11,A2,b47),(X1,R11,A2,b48),(X1,R11,A2,b49),(X1,R11,A2,b50),(X1,R11,A2,b51),(X1,R11,A2,b52),(X1,R11,A2,b53),(X1,R11,A2,b54),(X1,R11,A2,b55),(X1,R11,A2,b56),(X1,R11,A2,b57),(X1,R11,A2,b58),
(X1,R11,A2,b59),(X1,R11,A2,b60),(X1,R11,A2,b61),(X1,R11,A2,b62),(X1,R11,A2,b63),(X1,R11,A2,b64),(X1,R11,A2,b65),(X1,R11,A2,b66),(X1,R11,A2,b67),(X1,R11,A2,b68),(X1,R11,A2,b69),(X1,R11,A2,b70),(X1,R11,A2,b71),(X1,R11,A2,b72),(X1,R11,A2,b73),(X1,R11,A2,b74),(X1,R11,A2,b75),(X1,R11,A2,b76),(X1,R11,A2,b77),(X1,R11,A2,b78),(X1,R11,A2,b79),(X1,R11,A2,b80),(X1,R11,A2,b81),(X1,R11,A2,b82),(X1,R11,A2,b83),(X1,R11,A2,b84),(X1,R11,A2,b85),(X1,R11,A2,b86),(X1,R11,A2,b87),(X1,R11,A2,b88),(X1,R11,A2,b89),(X1,R11,A2,b90),(X1,R11,A2,b91),(X1,R11,A2,b92),(X1,R11,A2,b93),(X1,R11,A2,b94),(X1,R11,A3,b1),(X1,R11,A3,b2),(X1,R11,A3,b3),(X1,R11,A3,b4),(X1,R11,A3,b5),(X1,R11,A3,b6),(X1,R11,A3,b7),(X1,R11,A3,b8),(X1,R11,A3,b9),(X1,R11,A3,b10),(X1,R11,A3,b11),(X1,R11,A3,b12),(X1,R11,A3,b13),(X1,R11,A3,b14),(X1,R11,A3,b15),(X1,R11,A3,b16),(X1,R11,A3,b17),(X1,R11,A3,b18),(X1,R11,A3,b19),(X1,R11,A3,b20),(X1,R11,A3,b21),(X1,R11,A3,b22),(X1,R11,A3,b23),(X1,R11,A3,b24),(X1,R11,A3,b25),(X1,R11,A3,b26),(X1,R11,A3,b27),(X1,R11,A3,b28),(X1,R11,A3,b29),(X1,R11,A3,b30),(X1,R11,A3,b31),(X1,R11,A3,b32),(X1,R11,A3,b33),(X1,R11,A3,b34),(X1,R11,A3,b35),(X1,R11,A3,b36),(X1,R11,A3,b37),(X1,R11,A3,b38),(X1,R11,A3,b39),(X1,R11,A3,b40),(X1,R11,A3,b41),(X1,R11,A3,b42),(X1,R11,A3,b43),(X1,R11,A3,b44),(X1,R11,A3,b45),(X1,R11,A3,b46),(X1,R11,A3,b47),(X1,R11,A3,b48),(X1,R11,A3,b49),(X1,R11,A3,b50),(X1,R11,A3,b51),(X1,R11,A3,b52),(X1,R11,A3,b53),(X1,R11,A3,b54),(X1,R11,A3,b55),(X1,R11,A3,b56),(X1,R11,A3,b57),(X1,R11,A3,b58),(X1,R11,A3,b59),(X1,R11,A3,b60),(X1,R11,A3,b61),(X1,R11,A3,b62),(X1,R11,A3,b63),(X1,R11,A3,b64),(X1,R11,A3,b65),(X1,R11,A3,b66),(X1,R11,A3,b67),(X1,R11,A3,b68),(X1,R11,A3,b69),(X1,R11,A3,b70),(X1,R11,A3,b71),(X1,R11,A3,b72),(X1,R11,A3,b73),(X1,R11,A3,b74),(X1,R11,A3,b75),(X1,R11,A3,b76),(X1,R11,A3,b77),(X1,R11,A3,b78),(X1,R11,A3,b79),(X1,R11,A3,b80),(X1,R11,A3,b81),(X1,R11,A3,b82),(X1,R11,A3,b83),(X1,R11,A3,b84),(X1,R11,A3,b85),(X1,R11,A3,b86),(X1,R11,A3,b87),(X1,R11,A3,b88),(X1,R11,A3,b89),(X1,R11,A3,b90),(X1,R11,A3,b91),(X1,R11,A3,b92),(X1,R11,A3,b93),(X1,R11,A3,b94),(X1,R12,A1,b1),(X1,R12,A1,b2),(X1,R12,A1,b3),(X1,R12,A1,b4),(X1,R12,A1,b5),(X1,R12,A1,b6),(X1,R12,A1,b7),(X1,R12,A1,b8),(X1,R12,A1,b9),(X1,R12,A1,b10),(X1,R12,A1,b11),(X1,R12,A1,b12),(X1,R12,A1,b13),(X1,R12,A1,b14),(X1,R12,A1,b15),(X1,R12,A1,b16),(X1,R12,A1,b17),(X1,R12,A1,b18),(X1,R12,A1,b19),(X1,R12,A1,b20),(X1,R12,A1,b21),(X1,R12,A1,b22),
(X1,R12,A1,b23),(X1,R12,A1,b24),(X1,R12,A1,b25),(X1,R12,A1,b26),(X1,R12,A1,b27),(X1,R12,A1,b28),(X1,R12,A1,b29),(X1,R12,A1,b30),(X1,R12,A1,b31),(X1,R12,A1,b32),(X1,R12,A1,b33),(X1,R12,A1,b34),(X1,R12,A1,b35),(X1,R12,A1,b36),(X1,R12,A1,b37),(X1,R12,A1,b38),(X1,R12,A1,b39),(X1,R12,A1,b40),(X1,R12,A1,b41),(X1,R12,A1,b42),(X1,R12,A1,b43),(X1,R12,A1,b44),(X1,R12,A1,b45),(X1,R12,A1,b46),(X1,R12,A1,b47),(X1,R12,A1,b48),(X1,R12,A1,b49),(X1,R12,A1,b50),(X1,R12,A1,b51),(X1,R12,A1,b52),(X1,R12,A1,b53),(X1,R12,A1,b54),(X1,R12,A1,b55),(X1,R12,A1,b56),(X1,R12,A1,b57),(X1,R12,A1,b58),(X1,R12,A1,b59),(X1,R12,A1,b60),(X1,R12,A1,b61),(X1,R12,A1,b62),(X1,R12,A1,b63),(X1,R12,A1,b64),(X1,R12,A1,b65),(X1,R12,A1,b66),(X1,R12,A1,b67),(X1,R12,A1,b68),(X1,R12,A1,b69),(X1,R12,A1,b70),(X1,R12,A1,b71),(X1,R12,A1,b72),(X1,R12,A1,b73),(X1,R12,A1,b74),(X1,R12,A1,b75),(X1,R12,A1,b76),(X1,R12,A1,b77),(X1,R12,A1,b78),(X1,R12,A1,b79),(X1,R12,A1,b80),(X1,R12,A1,b81),(X1,R12,A1,b82),(X1,R12,A1,b83),(X1,R12,A1,b84),(X1,R12,A1,b85),(X1,R12,A1,b86),(X1,R12,A1,b87),(X1,R12,A1,b88),(X1,R12,A1,b89),(X1,R12,A1,b90),(X1,R12,A1,b91),(X1,R12,A1,b92),(X1,R12,A1,b93),(X1,R12,A1,b94),
(X1,R12,A2,b1),(X1,R12,A2,b2),(X1,R12,A2,b3),(X1,R12,A2,b4),(X1,R12,A2,b5),(X1,R12,A2,b6),(X1,R12,A2,b7),(X1,R12,A2,b8),(X1,R12,A2,b9),(X1,R12,A2,b10),(X1,R12,A2,b11),(X1,R12,A2,b12),(X1,R12,A2,b13),(X1,R12,A2,b14),(X1,R12,A2,b15),(X1,R12,A2,b16),(X1,R12,A2,b17),(X1,R12,A2,b18),(X1,R12,A2,b19),(X1,R12,A2,b20),(X1,R12,A2,b21),(X1,R12,A2,b22),(X1,R12,A2,b23),(X1,R12,A2,b24),(X1,R12,A2,b25),(X1,R12,A2,b26),(X1,R12,A2,b27),(X1,R12,A2,b28),(X1,R12,A2,b29),(X1,R12,A2,b30),(X1,R12,A2,b31),(X1,R12,A2,b32),(X1,R12,A2,b33),(X1,R12,A2,b34),(X1,R12,A2,b35),(X1,R12,A2,b36),(X1,R12,A2,b37),(X1,R12,A2,b38),(X1,R12,A2,b39),(X1,R12,A2,b40),(X1,R12,A2,b41),(X1,R12,A2,b42),(X1,R12,A2,b43),(X1,R12,A2,b44),(X1,R12,A2,b45),(X1,R12,A2,b46),(X1,R12,A2,b47),(X1,R12,A2,b48),(X1,R12,A2,b49),(X1,R12,A2,b50),(X1,R12,A2,b51),(X1,R12,A2,b52),(X1,R12,A2,b53),(X1,R12,A2,b54),(X1,R12,A2,b55),(X1,R12,A2,b56),(X1,R12,A2,b57),(X1,R12,A2,b58),(X1,R12,A2,b59),(X1,R12,A2,b60),(X1,R12,A2,b61),(X1,R12,A2,b62),(X1,R12,A2,b63),(X1,R12,A2,b64),(X1,R12,A2,b65),(X1,R12,A2,b66),(X1,R12,A2,b67),(X1,R12,A2,b68),(X1,R12,A2,b69),(X1,R12,A2,b70),(X1,R12,A2,b71),(X1,R12,A2,b72),(X1,R12,A2,b73),(X1,R12,A2,b74),(X1,R12,A2,b75),(X1,R12,A2,b76),(X1,R12,A2,b77),(X1,R12,A2,b78),(X1,R12,A2,b79),(X1,R12,A2,b80),(X1,R12,A2,b81),(X1,R12,A2,b82),(X1,R12,A2,b83),(X1,R12,A2,b84),(X1,R12,A2,b85),(X1,R12,A2,b86),(X1,R12,A2,b87),(X1,R12,A2,b88),(X1,R12,A2,b89),(X1,R12,A2,b90),(X1,R12,A2,b91),(X1,R12,A2,b92),(X1,R12,A2,b93),(X1,R12,A2,b94),(X1,R12,A3,b1),(X1,R12,A3,b2),(X1,R12,A3,b3),(X1,R12,A3,b4),(X1,R12,A3,b5),(X1,R12,A3,b6),(X1,R12,A3,b7),(X1,R12,A3,b8),(X1,R12,A3,b9),(X1,R12,A3,b10),(X1,R12,A3,b11),(X1,R12,A3,b12),(X1,R12,A3,b13),(X1,R12,A3,b14),(X1,R12,A3,b15),(X1,R12,A3,b16),(X1,R12,A3,b17),(X1,R12,A3,b18),(X1,R12,A3,b19),(X1,R12,A3,b20),(X1,R12,A3,b21),(X1,R12,A3,b22),(X1,R12,A3,b23),(X1,R12,A3,b24),(X1,R12,A3,b25),(X1,R12,A3,b26),(X1,R12,A3,b27),(X1,R12,A3,b28),(X1,R12,A3,b29),(X1,R12,A3,b30),(X1,R12,A3,b31),(X1,R12,A3,b32),(X1,R12,A3,b33),(X1,R12,A3,b34),(X1,R12,A3,b35),(X1,R12,A3,b36),(X1,R12,A3,b37),(X1,R12,A3,b38),(X1,R12,A3,b39),(X1,R12,A3,b40),(X1,R12,A3,b41),(X1,R12,A3,b42),(X1,R12,A3,b43),(X1,R12,A3,b44),(X1,R12,A3,b45),(X1,R12,A3,b46),(X1,R12,A3,b47),(X1,R12,A3,b48),(X1,R12,A3,b49),(X1,R12,A3,b50),(X1,R12,A3,b51),(X1,R12,A3,b52),(X1,R12,A3,b53),(X1,R12,A3,b54),(X1,R12,A3,b55),(X1,R12,A3,b56),(X1,R12,A3,b57),(X1,R12,A3,b58),
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(X2,R12,A3,b91),(X2,R12,A3,b92),(X2,R12,A3,b93),(X2,R12,A3,b94),(X3,R11,A1,b1),(X3,R11,A1,b2),(X3,R11,A1,b3),(X3,R11,A1,b4),(X3,R11,A1,b5),(X3,R11,A1,b6),(X3,R11,A1,b7),(X3,R11,A1,b8),(X3,R11,A1,b9),(X3,R11,A1,b10),(X3,R11,A1,b11),(X3,R11,A1,b12),(X3,R11,A1,b13),(X3,R11,A1,b14),(X3,R11,A1,b15),(X3,R11,A1,b16),(X3,R11,A1,b17),(X3,R11,A1,b18),(X3,R11,A1,b19),(X3,R11,A1,b20),(X3,R11,A1,b21),(X3,R11,A1,b22),(X3,R11,A1,b23),(X3,R11,A1,b24),(X3,R11,A1,b25),(X3,R11,A1,b26),(X3,R11,A1,b27),(X3,R11,A1,b28),(X3,R11,A1,b29),(X3,R11,A1,b30),(X3,R11,A1,b31),(X3,R11,A1,b32),(X3,R11,A1,b33),(X3,R11,A1,b34),(X3,R11,A1,b35),(X3,R11,A1,b36),
(X3,R11,A1,b37),(X3,R11,A1,b38),(X3,R11,A1,b39),(X3,R11,A1,b40),(X3,R11,A1,b41),(X3,R11,A1,b42),(X3,R11,A1,b43),(X3,R11,A1,b44),(X3,R11,A1,b45),(X3,R11,A1,b46),(X3,R11,A1,b47),(X3,R11,A1,b48),(X3,R11,A1,b49),(X3,R11,A1,b50),(X3,R11,A1,b51),(X3,R11,A1,b52),(X3,R11,A1,b53),(X3,R11,A1,b54),(X3,R11,A1,b55),(X3,R11,A1,b56),(X3,R11,A1,b57),(X3,R11,A1,b58),(X3,R11,A1,b59),(X3,R11,A1,b60),(X3,R11,A1,b61),(X3,R11,A1,b62),(X3,R11,A1,b63),(X3,R11,A1,b64),(X3,R11,A1,b65),(X3,R11,A1,b66),(X3,R11,A1,b67),(X3,R11,A1,b68),(X3,R11,A1,b69),(X3,R11,A1,b70),(X3,R11,A1,b71),(X3,R11,A1,b72),(X3,R11,A1,b73),(X3,R11,A1,b74),(X3,R11,A1,b75),(X3,R11,A1,b76),(X3,R11,A1,b77),(X3,R11,A1,b78),(X3,R11,A1,b79),(X3,R11,A1,b80),(X3,R11,A1,b81),(X3,R11,A1,b82),(X3,R11,A1,b83),(X3,R11,A1,b84),(X3,R11,A1,b85),(X3,R11,A1,b86),(X3,R11,A1,b87),(X3,R11,A1,b88),(X3,R11,A1,b89),(X3,R11,A1,b90),(X3,R11,A1,b91),(X3,R11,A1,b92),(X3,R11,A1,b93),(X3,R11,A1,b94),(X3,R11,A2,b1),(X3,R11,A2,b2),(X3,R11,A2,b3),(X3,R11,A2,b4),(X3,R11,A2,b5),(X3,R11,A2,b6),(X3,R11,A2,b7),(X3,R11,A2,b8),(X3,R11,A2,b9),(X3,R11,A2,b10),(X3,R11,A2,b11),(X3,R11,A2,b12),(X3,R11,A2,b13),(X3,R11,A2,b14),(X3,R11,A2,b15),(X3,R11,A2,b16),(X3,R11,A2,b17),(X3,R11,A2,b18),(X3,R11,A2,b19),(X3,R11,A2,b20),(X3,R11,A2,b21),(X3,R11,A2,b22),(X3,R11,A2,b23),(X3,R11,A2,b24),(X3,R11,A2,b25),(X3,R11,A2,b26),(X3,R11,A2,b27),(X3,R11,A2,b28),(X3,R11,A2,b29),(X3,R11,A2,b30),(X3,R11,A2,b31),(X3,R11,A2,b32),(X3,R11,A2,b33),(X3,R11,A2,b34),(X3,R11,A2,b35),(X3,R11,A2,b36),(X3,R11,A2,b37),(X3,R11,A2,b38),(X3,R11,A2,b39),(X3,R11,A2,b40),(X3,R11,A2,b41),(X3,R11,A2,b42),(X3,R11,A2,b43),(X3,R11,A2,b44),(X3,R11,A2,b45),(X3,R11,A2,b46),(X3,R11,A2,b47),(X3,R11,A2,b48),(X3,R11,A2,b49),(X3,R11,A2,b50),(X3,R11,A2,b51),(X3,R11,A2,b52),(X3,R11,A2,b53),(X3,R11,A2,b54),
(X3,R11,A2,b55),(X3,R11,A2,b56),(X3,R11,A2,b57),(X3,R11,A2,b58),(X3,R11,A2,b59),(X3,R11,A2,b60),(X3,R11,A2,b61),(X3,R11,A2,b62),(X3,R11,A2,b63),(X3,R11,A2,b64),(X3,R11,A2,b65),(X3,R11,A2,b66),(X3,R11,A2,b67),(X3,R11,A2,b68),(X3,R11,A2,b69),(X3,R11,A2,b70),(X3,R11,A2,b71),(X3,R11,A2,b72),(X3,R11,A2,b73),(X3,R11,A2,b74),(X3,R11,A2,b75),(X3,R11,A2,b76),(X3,R11,A2,b77),(X3,R11,A2,b78),(X3,R11,A2,b79),(X3,R11,A2,b80),(X3,R11,A2,b81),(X3,R11,A2,b82),(X3,R11,A2,b83),(X3,R11,A2,b84),(X3,R11,A2,b85),(X3,R11,A2,b86),(X3,R11,A2,b87),(X3,R11,A2,b88),(X3,R11,A2,b89),(X3,R11,A2,b90),(X3,R11,A2,b91),(X3,R11,A2,b92),(X3,R11,A2,b93),(X3,R11,A2,b94),(X3,R11,A3,b1),(X3,R11,A3,b2),(X3,R11,A3,b3),(X3,R11,A3,b4),(X3,R11,A3,b5),(X3,R11,A3,b6),(X3,R11,A3,b7),(X3,R11,A3,b8),(X3,R11,A3,b9),(X3,R11,A3,b10),(X3,R11,A3,b11),(X3,R11,A3,b12),(X3,R11,A3,b13),(X3,R11,A3,b14),(X3,R11,A3,b15),(X3,R11,A3,b16),(X3,R11,A3,b17),(X3,R11,A3,b18),(X3,R11,A3,b19),(X3,R11,A3,b20),(X3,R11,A3,b21),(X3,R11,A3,b22),(X3,R11,A3,b23),(X3,R11,A3,b24),(X3,R11,A3,b25),(X3,R11,A3,b26),(X3,R11,A3,b27),(X3,R11,A3,b28),(X3,R11,A3,b29),(X3,R11,A3,b30),(X3,R11,A3,b31),(X3,R11,A3,b32),(X3,R11,A3,b33),(X3,R11,A3,b34),(X3,R11,A3,b35),(X3,R11,A3,b36),(X3,R11,A3,b37),(X3,R11,A3,b38),(X3,R11,A3,b39),(X3,R11,A3,b40),(X3,R11,A3,b41),(X3,R11,A3,b42),(X3,R11,A3,b43),(X3,R11,A3,b44),(X3,R11,A3,b45),(X3,R11,A3,b46),(X3,R11,A3,b47),(X3,R11,A3,b48),(X3,R11,A3,b49),(X3,R11,A3,b50),(X3,R11,A3,b51),(X3,R11,A3,b52),(X3,R11,A3,b53),(X3,R11,A3,b54),(X3,R11,A3,b55),(X3,R11,A3,b56),(X3,R11,A3,b57),(X3,R11,A3,b58),(X3,R11,A3,b59),(X3,R11,A3,b60),(X3,R11,A3,b61),(X3,R11,A3,b62),(X3,R11,A3,b63),(X3,R11,A3,b64),(X3,R11,A3,b65),(X3,R11,A3,b66),(X3,R11,A3,b67),(X3,R11,A3,b68),(X3,R11,A3,b69),(X3,R11,A3,b70),(X3,R11,A3,b71),(X3,R11,A3,b72),
(X3,R11,A3,b73),(X3,R11,A3,b74),(X3,R11,A3,b75),(X3,R11,A3,b76),(X3,R11,A3,b77),(X3,R11,A3,b78),(X3,R11,A3,b79),(X3,R11,A3,b80),(X3,R11,A3,b81),(X3,R11,A3,b82),(X3,R11,A3,b83),(X3,R11,A3,b84),(X3,R11,A3,b85),(X3,R11,A3,b86),(X3,R11,A3,b87),(X3,R11,A3,b88),(X3,R11,A3,b89),(X3,R11,A3,b90),(X3,R11,A3,b91),(X3,R11,A3,b92),(X3,R11,A3,b93),(X3,R11,A3,b94),(X3,R12,A1,b1),(X3,R12,A1,b2),(X3,R12,A1,b3),(X3,R12,A1,b4),(X3,R12,A1,b5),(X3,R12,A1,b6),(X3,R12,A1,b7),(X3,R12,A1,b8),(X3,R12,A1,b9),(X3,R12,A1,b10),(X3,R12,A1,b11),(X3,R12,A1,b12),(X3,R12,A1,b13),(X3,R12,A1,b14),(X3,R12,A1,b15),(X3,R12,A1,b16),(X3,R12,A1,b17),(X3,R12,A1,b18),(X3,R12,A1,b19),(X3,R12,A1,b20),(X3,R12,A1,b21),(X3,R12,A1,b22),(X3,R12,A1,b23),(X3,R12,A1,b24),(X3,R12,A1,b25),(X3,R12,A1,b26),(X3,R12,A1,b27),(X3,R12,A1,b28),(X3,R12,A1,b29),(X3,R12,A1,b30),(X3,R12,A1,b31),(X3,R12,A1,b32),(X3,R12,A1,b33),(X3,R12,A1,b34),(X3,R12,A1,b35),(X3,R12,A1,b36),(X3,R12,A1,b37),(X3,R12,A1,b38),(X3,R12,A1,b39),(X3,R12,A1,b40),(X3,R12,A1,b41),(X3,R12,A1,b42),(X3,R12,A1,b43),(X3,R12,A1,b44),(X3,R12,A1,b45),(X3,R12,A1,b46),(X3,R12,A1,b47),(X3,R12,A1,b48),(X3,R12,A1,b49),(X3,R12,A1,b50),(X3,R12,A1,b51),(X3,R12,A1,b52),(X3,R12,A1,b53),(X3,R12,A1,b54),(X3,R12,A1,b55),(X3,R12,A1,b56),(X3,R12,A1,b57),(X3,R12,A1,b58),(X3,R12,A1,b59),(X3,R12,A1,b60),(X3,R12,A1,b61),(X3,R12,A1,b62),(X3,R12,A1,b63),(X3,R12,A1,b64),(X3,R12,A1,b65),(X3,R12,A1,b66),(X3,R12,A1,b67),(X3,R12,A1,b68),(X3,R12,A1,b69),(X3,R12,A1,b70),(X3,R12,A1,b71),(X3,R12,A1,b72),(X3,R12,A1,b73),(X3,R12,A1,b74),(X3,R12,A1,b75),(X3,R12,A1,b76),(X3,R12,A1,b77),(X3,R12,A1,b78),(X3,R12,A1,b79),(X3,R12,A1,b80),(X3,R12,A1,b81),(X3,R12,A1,b82),(X3,R12,A1,b83),(X3,R12,A1,b84),(X3,R12,A1,b85),(X3,R12,A1,b86),
(X3,R12,A1,b87),(X3,R12,A1,b88),(X3,R12,A1,b89),(X3,R12,A1,b90),(X3,R12,A1,b91),(X3,R12,A1,b92),(X3,R12,A1,b93),(X3,R12,A1,b94),(X3,R12,A2,b1),(X3,R12,A2,b2),(X3,R12,A2,b3),(X3,R12,A2,b4),(X3,R12,A2,b5),(X3,R12,A2,b6),(X3,R12,A2,b7),(X3,R12,A2,b8),(X3,R12,A2,b9),(X3,R12,A2,b10),(X3,R12,A2,b11),(X3,R12,A2,b12),(X3,R12,A2,b13),(X3,R12,A2,b14),(X3,R12,A2,b15),(X3,R12,A2,b16),(X3,R12,A2,b17),(X3,R12,A2,b18),(X3,R12,A2,b19),(X3,R12,A2,b20),(X3,R12,A2,b21),(X3,R12,A2,b22),(X3,R12,A2,b23),(X3,R12,A2,b24),(X3,R12,A2,b25),(X3,R12,A2,b26),(X3,R12,A2,b27),(X3,R12,A2,b28),(X3,R12,A2,b29),(X3,R12,A2,b30),(X3,R12,A2,b31),(X3,R12,A2,b32),(X3,R12,A2,b33),(X3,R12,A2,b34),(X3,R12,A2,b35),(X3,R12,A2,b36),
(X3,R12,A2,b37),(X3,R12,A2,b38),(X3,R12,A2,b39),(X3,R12,A2,b40),(X3,R12,A2,b41),(X3,R12,A2,b42),(X3,R12,A2,b43),(X3,R12,A2,b44),(X3,R12,A2,b45),(X3,R12,A2,b46),(X3,R12,A2,b47),(X3,R12,A2,b48),(X3,R12,A2,b49),(X3,R12,A2,b50),(X3,R12,A2,b51),(X3,R12,A2,b52),(X3,R12,A2,b53),(X3,R12,A2,b54),(X3,R12,A2,b55),(X3,R12,A2,b56),(X3,R12,A2,b57),(X3,R12,A2,b58),(X3,R12,A2,b59),(X3,R12,A2,b60),(X3,R12,A2,b61),(X3,R12,A2,b62),(X3,R12,A2,b63),(X3,R12,A2,b64),(X3,R12,A2,b65),(X3,R12,A2,b66),(X3,R12,A2,b67),(X3,R12,A2,b68),(X3,R12,A2,b69),(X3,R12,A2,b70),(X3,R12,A2,b71),(X3,R12,A2,b72),(X3,R12,A2,b73),(X3,R12,A2,b74),(X3,R12,A2,b75),(X3,R12,A2,b76),(X3,R12,A2,b77),(X3,R12,A2,b78),(X3,R12,A2,b79),(X3,R12,A2,b80),(X3,R12,A2,b81),(X3,R12,A2,b82),(X3,R12,A2,b83),(X3,R12,A2,b84),(X3,R12,A2,b85),(X3,R12,A2,b86),(X3,R12,A2,b87),(X3,R12,A2,b88),(X3,R12,A2,b89),(X3,R12,A2,b90),(X3,R12,A2,b91),(X3,R12,A2,b92),(X3,R12,A2,b93),(X3,R12,A2,b94),(X3,R12,A3,b1),(X3,R12,A3,b2),(X3,R12,A3,b3),(X3,R12,A3,b4),(X3,R12,A3,b5),(X3,R12,A3,b6),(X3,R12,A3,b7),(X3,R12,A3,b8),(X3,R12,A3,b9),(X3,R12,A3,b10),(X3,R12,A3,b11),(X3,R12,A3,b12),(X3,R12,A3,b13),(X3,R12,A3,b14),(X3,R12,A3,b15),(X3,R12,A3,b16),(X3,R12,A3,b17),(X3,R12,A3,b18),(X3,R12,A3,b19),(X3,R12,A3,b20),(X3,R12,A3,b21),(X3,R12,A3,b22),(X3,R12,A3,b23),(X3,R12,A3,b24),(X3,R12,A3,b25),(X3,R12,A3,b26),(X3,R12,A3,b27),(X3,R12,A3,b28),(X3,R12,A3,b29),(X3,R12,A3,b30),(X3,R12,A3,b31),(X3,R12,A3,b32),(X3,R12,A3,b33),(X3,R12,A3,b34),(X3,R12,A3,b35),(X3,R12,A3,b36),(X3,R12,A3,b37),(X3,R12,A3,b38),(X3,R12,A3,b39),(X3,R12,A3,b40),(X3,R12,A3,b41),(X3,R12,A3,b42),(X3,R12,A3,b43),(X3,R12,A3,b44),(X3,R12,A3,b45),(X3,R12,A3,b46),(X3,R12,A3,b47),(X3,R12,A3,b48),(X3,R12,A3,b49),(X3,R12,A3,b50),
(X3,R12,A3,b51),(X3,R12,A3,b52),(X3,R12,A3,b53),(X3,R12,A3,b54),(X3,R12,A3,b55),(X3,R12,A3,b56),(X3,R12,A3,b57),(X3,R12,A3,b58),(X3,R12,A3,b59),(X3,R12,A3,b60),(X3,R12,A3,b61),(X3,R12,A3,b62),(X3,R12,A3,b63),(X3,R12,A3,b64),(X3,R12,A3,b65),(X3,R12,A3,b66),(X3,R12,A3,b67),(X3,R12,A3,b68),(X3,R12,A3,b69),(X3,R12,A3,b70),(X3,R12,A3,b71),(X3,R12,A3,b72),(X3,R12,A3,b73),(X3,R12,A3,b74),(X3,R12,A3,b75),(X3,R12,A3,b76),(X3,R12,A3,b77),(X3,R12,A3,b78),(X3,R12,A3,b79),(X3,R12,A3,b80),(X3,R12,A3,b81),(X3,R12,A3,b82),(X3,R12,A3,b83),(X3,R12,A3,b84),(X3,R12,A3,b85),(X3,R12,A3,b86),(X3,R12,A3,b87),(X3,R12,A3,b88),(X3,R12,A3,b89),(X3,R12,A3,b90),(X3,R12,A3,b91),(X3,R12,A3,b92),(X3,R12,A3,b93)または(X3,R12,A3,b94)。
【０２３０】
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および／または予防、症状改善に対して有効である。
【０２３１】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、および／または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。また、本発明化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランス、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、hERGチャネル阻害が低い、CYP阻害が低い、ＣＹＰ  ＭＢＩ（不可逆的阻害（mechanism-based  inhibition））が低い、および／またはAmes試験陰性等の利点も有する。
【０２３２】
本発明化合物を投与する場合、他の医薬（例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療剤等）と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の抗認知症薬等との併用が可能である。
【０２３３】
本発明化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
【０２３４】
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。
【実施例】
【０２３５】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０２３６】
また、1H-NMRは重クロロホルム（CDCl3）溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、sは一重線、dは二重線、tは三重線、sextは六重線、mは多重線、brは幅広線、brsは幅広一重線を意味する。【０２３７】
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｍｅ  メチル
Ｅｔ  エチル
Ｂｚ  ベンゾイル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン。【０２３８】
本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の条件で測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【０２３９】
参考例１
化合物4の合成【０２４０】
【化５７】
2011058763.tif 000059
【０２４１】
第一工程
特許文献２（ＷＯ２００８／１３３２７４）に記載の方法により調製されるアミノアルコールを常法に従い塩酸塩とした化合物1(6.1  g)のテトラヒドロフラン(60  ml)溶液に、水(30  ml)、炭酸水素ナトリウム(3.9  g)およびN-((9-フルオレニル)メトキシカルボニルオキシ)コハク酸イミド(7.8  g)を加え、室温で2時間30分間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をジメチルスルホキシド(30  ml)に溶解し、2-ヨードキシ安息香酸(6.5  g)を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した、残渣をメタノール(100  ml)に溶解し、Amberlite15(2.0  g)を加え、2時間30分加熱還流した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジメチルホルムアミドに溶解後、ピペリジン(2.8  ml)を加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧化溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(3.4  g)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.56(3H,d,J=0.9Hz),2.10(1H,ddd,J=14.4,6.9,0.9Hz),2.39(1H,ddd,J=14.4,4.2,2.1Hz),3.18(3H,s),3.19(3H,s),4.13(1H,dd,J=6.9,4.2Hz),7.16(1H,dd,J=10.8,8.9Hz),8.16(1H,ddd,J=8.9,4.0,3.0Hz),8.62(1H,dd,J=6.9,3.0Hz)。【０２４２】
第二工程
第一工程で得られた化合物2(3.4  g)のアセトン(12  ml)溶液に、0℃でベンゾイルイソチオシアナート(1.7  ml)を加え、３０分間撹拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に濃硫酸  (13  ml)を加え、40℃で一晩撹拌した。氷(40  g)およびテトラヒドロフラン(10  ml)を加え、28％アンモニア水でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物  3  (2.6  g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72(3H,d,J=0.9Hz),6.26(1H,dd,J=9.5,4.6Hz),6.35(1H,d,J=9.5Hz),7.16(1H,dd,J=10.5,8.9Hz),8.13(1H,ddd,J=8.9,4.1,3.0Hz),8.41(1H,dd,J=6.9,3.0Hz)。【０２４３】
第三工程
第二工程で得られた化合物3(2.6  g)の酢酸(13  ml)及び水(1.3  ml)溶液に50℃で鉄(2.2  g)を加え、1時間撹拌した。28%アンモニア水でアルカリ性にした後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ過で除いた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し化合物4(2.1  g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67(3H,s),3.53(2H,br),6.20-6.29(2H,m),6.48(1H,ddd,J=8.4,4.0,3.0Hz),6.75(1H,dd,J=6.6,3.0Hz),6.81(1H,dd,J=11.1,8.4Hz)。【０２４４】
参考例２
化合物8の合成【０２４５】
【化５８】
2011058763.tif 000060
【０２４６】
第一工程
化合物1(1.20  g)にアセトン(70  ml)−水(40  ml)溶液にベンゾイルイソチオシアナート(0.82  g)のアセトン(10  ml)溶液を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5(1.35  g)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.69(1H,t,J=4.7Hz),2.14(3H,s),2.21-2.31(1H,m),2.73-2.83(1H,m),3.78-3.98(2H,m),7.15(1H,dd,J=11.1,9.1Hz),7.48-7.55(2H,m),7.60-7.67(1H,m),7.85(2H,d,7.2Hz),8.14-8.20(1H,m),8.30-8.34(1H,m),8.81(1H,s),11.56(1H,s)。【０２４７】
第二工程
第一工程で得られた化合物5(1.26  g)のアセトニトリル(5  ml)溶液に、ヨウ化メチル(0.30  ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.84  ml)を加え、室温で32時間、40℃で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6(1.11  g)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.88(3H,s),2.30-2.40(1H,m),2.66-2.74(1H,m),4.01-4.10(1H,m),4.42-4.49(1H,m),7.25-7.32(1H,m),7.39-7.54(3H,m),8.21-8.29(3H,m),8.37(1H,dd,J=7.1,2.9Hz),11.90(1H,br)。【０２４８】
第三工程
第二工程で得られた化合物6(1.10  g)に濃硫酸(3.28  ml)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。氷冷下、反応液を飽和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7(0.615  g)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.58(3H,s),2.22(2H,t,J=5.4Hz),3.86-3.94(1H,m),4.15-4.25(3H,m),7.14(1H,dd,J=10.7,8.9Hz),8.09-8.15(1H,m),8.62(1H,dd,J=7.0,3.0Hz)。【０２４９】
第四工程
第三工程で得られた化合物7(614  mg)のＴＨＦ(5  ml)溶液に10%パラジウム−炭素(120  mg)を加え、水素雰囲気下20時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して、化合物4(400  mg)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.54(3H,s),1.97-2.07(1H,m),2.30-2.38(1H,m),3.54(2H,brs),3.83(1H,dt,J=3.2,10.6Hz),4.10(1H,ddd,10.6,4.7,4.2Hz),6.48(1H,ddd,8.4,3.7,3.2Hz),6.78(1H,dd,J=11.8,8.4Hz),6.86(1H,dd,J=6.9,3.0Hz)。【０２５０】
実施例１
化合物I-17の合成【０２５１】
【化５９】
2011058763.tif 000061
【０２５２】
化合物4(100  mg)の2-プロパノール(5  ml)溶液に、2-クロロ-3-メトキシピリジン  (182  mg)および濃硫酸(165  mg)を加え、48時間還流した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、さらにジエチルエーテル−ヘキサンで再結晶して、化合物I-17(76.8  mg)  を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70(3H,s),3.88(3H,s),4.65(2H,br),6.23-6.33(2H,m),6.66(1H,dd,J=10.2,5.2Hz),6.91-7.02(3H,m),7.43(1H,dd,J=7.1,2.9Hz),7.78(1H,dd,J=5.0,1.3Hz),7.84-7.91(1H,m)。【０２５３】
実施例２
化合物I-6の合成【０２５４】
【化６０】
2011058763.tif 000062
【０２５５】
化合物8(68  mg)の2-プロパノール(5  ml)溶液に、2-クロロ-3-メトキシピリジン(87  mg)および濃硫酸(90  mg)を加え、40時間還流した。反応液に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して、化合物I-6(25  mg)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.58(3H,s),2.02-2.12(1H,m),2.33-2.42(1H,m),3.82-4.00(3H,m),3.89(3H,s),4.09-4.17(1H,m),6.67(1H,dd,J=7.9,5.0Hz),6.93-6.99(2H,m),7.01(1H,brs),7.34(1H,dd,J=7.9,3.0Hz),7.79(1H,dd,J=5.0,1.3Hz),8.02-8.08(1H,m)。【０２５６】
実施例３
化合物  I-5の合成【０２５７】
【化６１】
2011058763.tif 000063
【０２５８】
特許文献２（ＷＯ２００８／１３３２７４）に記載の方法により調製される化合物9(100  mg)のブタノール(5  ml)溶液に、2-クロロピリジン(142  mg)および濃硫酸(164  mg)を加え、20時間還流した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物I-5(106  mg)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.61(3H,s),1.81-1.91(1H,m),2.43-2.52(1H,m),2.67-2.76(1H,m),2.89-2.97(1H,m),3.95(2H,br),6.66-6.71(1H,m),6.73(1H,d,J=8.6Hz),6.83(1H,brs),6.98(1H,dd,J=11.8,8.7Hz),7.17-7.21(1H,m),7.30-7.36(1H,m),7.41-7.48(1H,m),8.15(1H,dd,J=5.0,1.0Hz)。【０２５９】
実施例４
化合物I-1の合成【０２６０】
【化６２】
2011058763.tif 000064
【０２６１】
化合物9(100  mg)のブタノール(5  ml)溶液に、4-クロロピリミジン塩酸塩(189  mg)および濃硫酸(123  mg)を加え、5時間還流した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物I-1(113  mg)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.55(3H,s),1.80-1.90(1H,m),2.43-2.52(1H,m),2.60-2.70(1H,m),2.89-2.97(1H,m),5.00(2H,br),6.41(1H,d,J=6.0Hz),6.98(1H,dd,J=10.9,9.2Hz),7.17-7.23
(2H,m),8.17(1H,d,J=6.0Hz),8.58(1H,s),9.07(1H,br)。【０２６２】
実施例５
化合物I-2の合成【０２６３】
【化６３】
2011058763.tif 000065
【０２６４】
化合物9(100  mg)のブタノール(5  ml)溶液に、2-クロロピリミジン(144  mg)および濃硫酸(123  mg)を加え、5時間還流した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して、化合物I-2(16.5  mg)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.62(3H,s),1.81-1.91(1H,m),2.44-2.52(1H,m),2.67-2.76(1H,m),2.88-2.96(1H,m),4.52(2H,br),6.68(1H,t,J=4.7Hz),7.01(1H,dd,J=11.7,8.7Hz),7.25-7.29(1H,m),7.43(1H,brs),7.75-7.81(1H,m),8.38(2H,d,J=4.7Hz)。【０２６５】
上記と同様にして以下の表１の化合物を合成した。表中、ＲＴは保持時間（分）を表す。【０２６６】
表１【０２６７】
【表１−１】
2011058763.tif 000066
【０２６８】
【表１−２】
2011058763.tif 000067
【０２６９】
【表１−３】
2011058763.tif 000068
【０２７０】
【表１−４】
2011058763.tif 000069
【０２７１】
【表１−５】
2011058763.tif 000070
【表１−６】
2011058763.tif 000071
【表１−７】
2011058763.tif 000072
Ｉ−３２：
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.57(s,3H),1.80-1.90(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.72-2.90(m,2H),3.89(s,3H),4.35(br,2H),6.68(dd,J=7.9,5.0Hz,1H),6.90-6.98(m,1H),7.06(brs,1H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.80-7.87(m,2H).
Ｉ−３３：
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.57(s,3H),1.81-1.92(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.73-2.83(m,1H),2.86-2.95(m,1H),4.36(br,2H),6.78(dd,J=7.7,5.0Hz,1H),7.04(br,1H),7.07-7.11(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.63-7.67(m,1H),7.77(dd,J=7.7,2.0Hz,1H),8.37(dd,J=5.0,2.0Hz,1H).
Ｉ−３４：
1H-NMR  (CDCl3)  δ:0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.38(sext,J=7.2Hz,2H),1.53-1.64(m,2H),1.62(d,J=1.2Hz,3H),1.86-1.96(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.71-2.81(m,1H),2.91-3.00(m,1H),3.45(t,J=6.5Hz,2H),4.37(s,2H),4.40(br,2H),6.93(brs,1H),7.01(dd,J=11.7,8.7Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.77-7.83(m,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H).
Ｉ−３５：
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.62(d,J=1.3Hz,3H),1.85-1.96(m,1H),2.42-2.52(m,1H),2.70-2.80(m,1H),2.90-3.00(m,1H),3.70(br,2H),4.56(s,2H),6.92(brs,1H),7.00(dd,J=11.8,8.9Hz,1H),7.33(dd,J=7.2,2.9Hz,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),7.70-7.76(m,1H),8.02(d,J=2.2Hz,1H).
Ｉ−３６：
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.59(s,3H),1.79-1.90(m,1H),2.44-2.53(m,1H),2.74(dt,J=3.5,11.9Hz,1H),2.81(d,J=4.9Hz,3H),2.87-2.96(m,1H),3.48(br,1H),4.30(br,2H),6.11(brs,1H),6.79-7.03(m,4H),7.26-7.34(m,1H),7.70(d,J=4.7Hz,1H).
Ｉ−３７：
1H-NMR  (CDCl3)  δ:1.62(d,J=1.3Hz,3H),1.85-1.95(m,1H),2.42-2.52(m,1H),2.67(s,6H),2.72-2.82(m,1H),2.90-2.99(m,1H),4.40(br,2H),6.69(dd,J=7.6,5.0Hz,1H),6.99(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),7.22(dd,J=7.2,2.9Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.45(brs,1H),7.91-7.97(m,2H).
Ｉ−３８：
1H-NMR  (CDCl3)  δ:7.49(1H,dd,J=7.60,1.52Hz),7.38-7.30(2H,m),7.20(1H,d,J=8.62Hz),7.15(1H,t,J=1.77Hz),7.10-7.06(2H,m),6.83(1H,dd,J=11.15,4.06Hz),6.34(1H,s),4.35(1H,brs),2.96-2.90(1H,m),2.79-2.72(1H,m),2.15-2.09(1H,m),1.90-1.83(1H,m),1.56(3H,s).
Ｉ−３９：
1H-NMR  (CDCl3)  δ:7.29(1H,dd,J=7.35,1.77Hz),7.23(1H,t,J=7.86Hz),7.08(1H,t,J=1.77Hz),7.04(1H,dd,J=8.11,1.52Hz),6.90-6.81(4H,m),6.18(1H,s),4.38(2H,brs),3.89(3H,s),2.91-2.85(1H,m),2.80-2.74(1H,m),2.18-2.12(1H,m),1.86-1.79(1H,m),1.56(3H,s).【０２７２】
本発明化合物の効果を以下の試験例により確認する。【０２７３】
（試験例１：ＢＡＣＥ１阻害作用の測定）
96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-アミノ-n-カプロン酸、Eu=ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(N,N'-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlの組み替えヒトBACE1(R&D  systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にクリプテート  TBPCOOH  mono  SMP（CIS  bio  international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18  nmol/L、組み替えヒトBACE1の最終濃度は7.4  nmol/Lとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50  mmol/L  酢酸ナトリウムpH  5.0、0.008%  Triton  X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150  mmol/L  K2HPO4-KH2PO4  pH  7.0、0.008  %  Triton  X-100、0.8  mol/L  KF)に溶解した8.0  μg/ml  のストレプトアビジン-XL665(CIS  bio  international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて１時間静置した。その後、蛍光強度（励起波長  320nm、測定波長  620nmおよび665nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin  Elmer  life  sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000  x  カウント  665/カウント  620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。被検物質のIC50値を表２に示す。表中、「μＭ」は「μmol/L」を表す。【０２７４】
【表２】
2011058763.tif 000073
その他、化合物Ｉ−２〜９、１３、１５、１７、２１、２２、２７〜３９はＩＣ５０が５μＭ以下であった。【０２７５】
（試験例２：細胞におけるβアミロイド(Ａβ)産生抑制作用の測定）
ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)を8×105  セル/mLに調整し、1ウェルあたり150  μlずつ96ウェル培養プレート(Falcon社製)に蒔き、37℃、5%炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養した。その後、被検化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)を2μl/50μl培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終DMSO濃度が1%、細胞培養液は200μlとなった。被検化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100μlずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。【０２７６】
Ａβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート(黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光(HTRF)測定試薬(Amyloidβ1-40ペプチド；IBA  Molecular  Holding,  S.A.）を10μlと、培養上清10μlを入れて混ぜ合わせ、遮光して4℃一晩静置した。その後、蛍光強度（励起波長  337nm、測定波長  620nmおよび665nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin  Elmer  life  sciences社製）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（10000xカウント  665/カウント  620)から求め、Ａβ産生を50%阻害する用量(IC50)を少なくとも異なる6用量から算出した。被検物質のIC50値を表３に示す。【０２７７】
【表３】
2011058763.tif 000074
その他、化合物Ｉ−１、Ｉ−１０、Ｉ−１２、Ｉ−１６、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５およびＩ−２６はＩＣ５０が３μＭ以下を示した。【０２７８】
（試験例３：ラット脳内βアミロイド減少作用）
被験化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｊ：ＳＤラット（７〜９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３〜８匹で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の５倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３−〔（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート｝）、２０mmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０  mmol/L  ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４−６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０に対する割合として算出する。【０２７９】
（試験例４：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。【０２８０】
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μmol/L  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５pmol/mL、反応時６．２５pmol/mL（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μmol/L（６点）。【０２８１】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。【０２８２】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。
（結果）
化合物Ｉ−３：（−）。【０２８３】
（試験例５：ＣＹＰ阻害試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０２８４】
反応条件は以下のとおり：基質、0.5μmol/L  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L  トルブタミド(CYP2C9)、50  μmol/L  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1  μmol/L  テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2mg  タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20  μmol/L(４点)。【０２８５】
96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L  Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。【０２８６】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
（結果）
化合物Ｉ−１０：５種＞21μＭ。【０２８７】
（試験例６：ＦＡＴ試験）
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella  typhimurium  TA98株、TA100株）20  μLを10  mL液体栄養培地（2.5%  Oxoid  nutrient  broth  No.2）に接種し37℃にて10  時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10  分間）して培養液を除去し、9mLのMicro  F緩衝液(K2HPO4：3.5  g/L、KH2PO4：1  g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25  g/L、MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110  mLのExposure培地(ビオチン：8  μg/mL、ヒスチジン：0.2  μg/mL、グルコース：8  mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50  μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25  μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド  DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20  μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12  μLと試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498  μLとS9  mix  90  μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。被験物質を暴露した菌液460  μLを、Indicator培地(ビオチン：8  μg/mL、ヒスチジン：0.2  μg/mL、グルコース：8  mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5  μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50  μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて  3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０２８８】
（試験例７：溶解性試験）
被験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液の２倍希釈系列（１２  ｐｏｉｎｔｓ）を媒体（ＪＰ−Ｉ，ＪＰ−ＩＩ）に添加（２％）し、４時間後の濁度（晶析情報）から、溶解性を３段階評価（Ｈｉｇｈ；＞４０μＭ，Ｍｅｄｉｕｍ；３〜４０μＭ，Ｌｏｗ；＜３μＭ）した。
（結果）
化合物Ｉ−９：Ｈｉｇｈ。【０２８９】
（試験例８：代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。【０２９０】
ヒト肝ミクロソーム0.5mg  タンパク質/mLを含む0.2  mLの緩衝液（50mmol/L  tris-HCl  pH7.4、150mmol/L  塩化カリウム、10  mmol/L  塩化マグネシウム）中で、1mmol/L  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心する。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
（結果）
化合物Ｉ−３３：95％。【０２９１】
（試験例９：ｈＥＲＧ試験）
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human  ether-a-go-go  related  gene  (hERG)  チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討した。【０２９２】
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress  7000A,Axon  Instruments  Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135  mmol/L、KCl:5.4  mmol/L、NaH2PO4:0.3  mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8  mmol/L、MgCl2・6H2O:1  mmol/L、グルコース:10  mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic  acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）:10  mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用した。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress  ver.1、Molecular  Devices  Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%  ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
（結果）
化合物Ｉ−１：3.2％。【０２９３】
（試験例１０：粉末溶解度試験）
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L  TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA  1.08gに水を加え100mLとした)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解する場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうする。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。【０２９４】
（試験例１１：ＢＡ試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスまたはラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスまたはラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する（化合物ごとで投与量は変更有）。
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。【０２９５】
（試験例１２：脳移行性試験）
ラットに0.5mg/mL/kgの用量で静脈内投与し、30分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。その後、脳を摘出し、蒸留水で20-25%のホモジネートを調製した。一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。得られた測定時のエリア比（脳/血漿）を脳Kp値とした。
（結果）
化合物Ｉ−１１：2.2。【０２９６】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。【０２９７】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                        １０  mg
乳糖                                          ７００  mg
コーンスターチ                                ２７４  mg
ＨＰＣ−Ｌ                                      １６  mg
１０００  mg
式（Ｉ）で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。【０２９８】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。【０２９９】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                      １５  mg
乳糖                                          ９０  mg
コーンスターチ                                ４２  mg
ＨＰＣ−Ｌ                                      ３  mg
１５０  mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０３００】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。【０３０１】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                      １０  mg
乳糖                                          ９０  mg
微結晶セルロース                              ３０  mg
CMC-Na                                        １５  mg
ステアリン酸マグネシウム                        ５  mg
１５０  mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０mgの錠剤を得る。【０３０２】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。【０３０３】
成分      式（Ｉ）で示される化合物                      ３  mg
非イオン界面活性剤                          １５  mg
注射用精製水                                  １  ml
【産業上の利用可能性】
【０３０４】
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な医薬となり得る。
【国際調査報告】
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