(57)【要約】  本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持ち、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症の予防及び／又は治療剤として有用な新規な化合物、及びそれを含有してなる医薬組成物を提供する。本発明は、下記一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基等を示し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基又はＣ３−８シクロアルキルカルボニル基を示す。〕で表されるスルホンアミド誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びそれを含有してなる医薬組成物に関する。2011024468.tif 000033
2011024468.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化２８】
2011024468.tif 000032
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ１−６アルキル−ピリジニル−Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基又はＣ３−８シクロアルキルカルボニル基を示す〕
で表されるスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝プロピオンアミド、  
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミド、  
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝プロピオンアミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）-２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロペンチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド、及び、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロヘキシル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド、
からなる群から選ばれる化合物である、請求項１に記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
【請求項５】
請求項１又は２のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である、請求項５に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
請求項１又は２のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項７に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
治療を必要としている患者に、請求項１又は２のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１０】
治療を必要としている患者に、請求項１又は２のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１１】
循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１又は２のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１２】
代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１又は２のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１３】
アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び／又は治療剤としての請求項１又は２のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を有する新規なスルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活水準向上に伴うライフ・スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロール食の摂取、肥満、運動不足、高齢化等により、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満等の、動脈硬化性疾患の危険因子となり得る疾患が急増している。これらの疾患は互いに独立した危険因子ではあるが、これらの重複により動脈硬化性疾患の、より高頻度の発症や重症化を引き起こすことが明らかにされてきた。そこで、複数の動脈硬化性疾患の危険因子を合併する病態をメタボリックシンドロームという概念でとらえ、その原因の解明と治療法の開発を目指した努力がなされている。【０００３】
アンジオテンシンII（以下、ＡIIと略記することもある。）は、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡ系）により産生される内因性の昇圧物質として発見されたペプチドである。薬理学的なアンジオテンシンIIの作用抑制は、高血圧等の循環器系疾患の治療又は予防につながると考えられ、ＲＡ系の抑制薬として、アンジオテンシンI（ＡＩ）からアンジオテンシンIIへの変換酵素を阻害するアンジオテンシン変換酵素（Angiotensin Converting Enzyme（ＡＣＥ））阻害薬が臨床的に用いられている。また、その後経口投与可能なＡII受容体拮抗剤（Angiotensin Receptor Blocker：ＡＲＢ）が開発され、既にロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン等が降圧剤として臨床的に用いられている。更に、ＡＲＢは単に降圧作用のみならず、抗炎症作用、内皮機能改善作用、心血管リモデリング抑制作用、酸化ストレス抑制作用、増殖因子抑制作用、インスリン抵抗性改善作用等の様々な作用により、心血管疾患、腎疾患、動脈硬化等にも有用であることが、臨床もしくは基礎試験において多数報告されている（非特許文献１、２）。特に近年では、降圧作用に依存しないＡＲＢの腎保護作用についても報告されている（非特許文献３）。【０００４】
一方、核内受容体スーパーファミリーに属するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors：ＰＰＡＲｓ）は、現在までにα、γ及びδの３種アイソフォームが同定されている。中でもＰＰＡＲγは、脂肪組織中で最も大量に発現するアイソフォームであり、脂肪細胞の分化や糖脂質代謝に重要な役割を果たしている。現在、ピオグリタゾンやロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘導体（ＴＺＤ）がＰＰＡＲγ活性化作用を有する糖尿病治療薬として臨床的に用いられており、インスリン抵抗性、耐糖能、脂質代謝の改善作用等を示すことが知られている。更に近年、ＴＺＤはＰＰＡＲγの活性化により、降圧作用、抗炎症作用、内皮機能改善作用、増殖因子抑制作用、ＲＡ系との干渉作用等の多様な作用を示すことが報告されている。これら多面的な作用により、特に糖尿病性腎症においてＴＺＤは血糖コントロールに依存しない腎保護作用を示すことが報告されている（非特許文献４、５、６、７、８）。しかしながら、その一方でＴＺＤはＰＰＡＲγ作動で誘発される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫等の副作用が危惧されている（非特許文献９、１０）。【０００５】
近年、テルミサルタンにＰＰＡＲγ活性化作用があることが報告された（非特許文献１１）。また、イルベサルタンについても同様の作用があることが報告されている（非特許文献１２）。これらの化合物は、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことにより、ＴＺＤで懸念される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫又はうっ血性心不全のリスクを高めることなく循環器系疾患（高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患等）や糖尿病関連疾患（２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等）の統合的な予防及び／又は治療剤として期待されている（特許文献１）。中でも糖尿病性腎症においては、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用による複合的な腎保護作用により、相乗的な予防及び／又は治療効果が期待できる。【０００６】
このような作用を有する化合物として、ピリミジン及びトリアジン誘導体（特許文献１）、イミダゾピリジン誘導体（特許文献２）、インドール誘導体（特許文献３）、イミダゾール誘導体（特許文献４）、縮合環誘導体（特許文献５）の報告がある。【０００７】
なかでも特許文献３には、下式（Ａ）：【０００８】
【化１】
2011024468.tif 000003
【０００９】
〔式中、Ｗは式（Ａａ）を示し、Ｒ１は次式：【００１０】
【化２】
2011024468.tif 000004
【００１１】
等から選ばれる基を示し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは水素原子等を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は低級アルキル基を示し、Ｒ６は低級アルキル基等を示し、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂは水素原子等を示す〕で表される化合物が記載されているが、Ｗで表される複素環部分が、本発明の化合物と異なる。さらに特許文献３において、本発明の特徴であるビフェニルスルホンアミド化合物は実施例中には開示されていない。その他の特許文献１、２、４、５においても、ビフェニルスルホンアミド化合物の記載や示唆はない。
一方、特許文献６には、次式（Ｂ）：【００１２】
【化３】
2011024468.tif 000005
【００１３】
〔式中、Ｒ１は水素原子等を示し、Ｒ３は低級アルキル基等を示し、Ｒ４は水素原子、アシル基等を示し、Ｒ５、Ｒ６は水素原子等を示す〕で表されるスルホンアミド化合物が記載されている。また、特許文献７には、下式（Ｃ）：【００１４】
【化４】
2011024468.tif 000006
【００１５】
〔式中、Ｒ１は水素原子等を示し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基等を示し、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシル基を示し、ＸはＯＨ基等を示す〕で表されるスルホンアミド化合物が報告されている。しかし、これらの化合物は複素環部分が本発明の化合物とは異なる。
また、特許文献８には、下式（Ｄ）：【００１６】
【化５】
2011024468.tif 000007
【００１７】
〔式中、Ｒ１はカルボキシル基、テトラゾリル基、−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ９（ここでＲ９は水素原子、Ｃ１−５アルキル等を示す）、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２３（ここでＲ２３はＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル等を示す）等を示し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは水素原子等を示し、Ｒ６はＣ１−６アルキル等を示し、Ｒ７はＣ１−４アルキル等を示し、Ｅ、Ｘは単結合又はスペーサーを示し、Ｋは−Ｎ(Ｒ８ａ)−Ｃ(＝Ｍ)−（ここで、Ｍは酸素原子又はＮＲ２２を示し、Ｒ８ａ及びＲ２２はアリール基、ヘテロアリール基等を示す）又は−Ｎ＝Ｃ(Ｒ８ｂ)−（ここで、Ｒ８ｂはＯＨ基、アミノル基等を示す）を示す〕で表される化合物が記載されており、例えば式（Ｄａ）で表される実施例化合物が開示されている。しかしながら、この文献にはＲ８ｂの位置（ピリミジノン環の３位）にヘテロ環が直結した具体的な化合物の開示はない。さらに、特許文献６、７及び８には薬理活性としてＰＰＡＲγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００８/０６２９０５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８/０８４３０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８/０９６８２０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８/０９６８２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８/１４３２６２号パンフレット
【特許文献６】特開平８−２０８６３２号公報
【特許文献７】特開平９−２０７６４号公報
【特許文献８】米国特許第５１６６２０６号公報
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】AMER. J. Hypertension, 18, 720(2005)
【非特許文献２】Current Hypertension Report, 10, 261(2008)
【非特許文献３】Diabetes Care, 30, 1581(2007)
【非特許文献４】Kidney Int., 70, 1223(2006)
【非特許文献５】Circulation, 108, 2941(2003)
【非特許文献６】Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21(4), 687 (2007)
【非特許文献７】Diab. Vasc. Dis. Res., 1(2), 76(2004)
【非特許文献８】Diab. Vasc. Dis. Res., 2(2), 61(2005)
【非特許文献９】J. Clin. Invest., 116(3), 581(2006)
【非特許文献１０】FABES J., 20(8), 1203(2006)
【非特許文献１１】Hypertension, 43, 993(2004)
【非特許文献１２】Circulation, 109, 2054(2004)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、循環器系の疾患である高血圧症及び代謝性疾患である糖尿病等の予防及び／又は治療に供する医薬として有用な新規化合物、及びそれを用いた医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、一般式（Ｉ）で表されるスミホンアミド誘導体が、優れたアンジオテンシンII拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ化合物であることを見出し、本発明に至った。【００２２】
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（Ｉ）：【００２３】
【化６】
2011024468.tif 000008
【００２４】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ１−６アルキル−ピリジニル−Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基又はＣ３−８シクロアルキルカルボニル基を示す〕
で表されるスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００２５】
［２］一般式（Ｉ）で表される化合物が、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝プロピオンアミド（実施例１参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミド（実施例２参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例３参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミド（実施例４参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミド（実施例５参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝プロピオンアミド（実施例６参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミド（実施例７参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例８参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミド（実施例９参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１０参照）、
Ｎ−｛４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１１参照）、
Ｎ−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１２参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１３参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）-２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１４参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１５参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１６参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１７参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロペンチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１８参照）、及び、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロヘキシル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１９参照）、
からなる群から選ばれる化合物である、前記［１］に記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
なお、上記化合物の命名におけるブチルなどのアルキル基は、特に指定されていない限り直鎖（ノルマル）のものを表している。【００２６】
［３］前記［１］又は［２］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。【００２７】
［４］前記［１］又は［２］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。【００２８】
［５］前記［１］又は［２］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。【００２９】
［６］循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記［５］に記載の予防及び／又は治療剤。【００３０】
［７］前記［１］又は［２］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。【００３１】
［８］代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。【００３２】
［９］治療を必要としている患者に、前記［１］又は［２］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。【００３３】
［１０］治療を必要としている患者に、前記［１］又は［２］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。【００３４】
［１１］循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］又は［２］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。【００３５】
［１２］代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］又は［２］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。【００３６】
［１３］アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び／又は治療剤としての前記［１］又は［２］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００３７】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体に対し強い拮抗作用を示し、アンジオテンシンIIの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。【００３８】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲγ活性化作用を示し、ＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、動脈硬化症、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等の代謝性疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。【００３９】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持ち、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの両方が関与する疾患、例えば、動脈硬化症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドロームの疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」及び「Ｃ１−６アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用するとき、「Ｃ３−８シクロアルキル基」及び「Ｃ３−８シクロアルキル」としては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル−ピリジニル−Ｃ１−６アルキル基」とは、１〜４個のＣ１−６アルキルが置換したピリジニル基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。ピリジン環における置換位置は特に制限はないが、アルキル置換ピリジン−２−イル−アルキル基が好ましい。具体的には、例えば、３−メチルピリジン−２−イルメチル基、３−エチルピリジン−２−イルメチル基、３−メチルピリジン−２−イルエチル基、３−エチルピリジン−２−イルエチル基、４−エチルピリジン−２−イルエチル基、５−エチルピリジン−２−イルエチル基、６−エチルピリジン−２−イルエチル基、３，４−ジメチルピリジン−２−イルエチル基、３，５−ジメチルピリジン−２−イルエチル基等が挙げられる
【００４４】
本明細書で使用するとき、「ハロＣ１−６アルキル基」、及び「ハロＣ１−６アルキル」とは、１以上で置換可能な最大数のハロゲン原子で置換された直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基等が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」とは、１〜３個のＣ１−６アルコキシが置換したＣ１−６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基、２，２−ジメトキシエチル基等が挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルカノイル基」、及び「Ｃ１−６アルカノイル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルカノイル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基」、及び「Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル」とは、カルボニル基の片方に炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の飽和シクロアルキルが結合した基が挙げられる。このようなシクロアルキルカルボニル基としては、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基、シクロオクチルカルボニル基等が挙げられる。
【００４８】
本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。
【００４９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、Ｃ２−４アルキル基がより好ましく、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基が好ましい。
【００５０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、例えば、メチル基が好ましい。
【００５１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＣ３−８シクロアルキル基としては、Ｃ３−６シクロアルキルが好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が好ましい。
【００５２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ２における「Ｃ１−６アルキル−ピリジニル−Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルキル−ピリジニル−Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、「Ｃ１−４アルキル−ピリジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル基」がより好ましく、例えば、５−エチルピリジン−２−イルエチル基が好ましい。
【００５３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基が好ましい。
【００５４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３におけるハロＣ１−６アルキル基としては、ハロＣ１−４アルキル基が好ましく、例えば、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基が好ましい。
【００５５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３におけるＣ３−８シクロアルキル基としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が好ましい。
【００５６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３における「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、例えば、メトキシエチル基が好ましい。
【００５７】
一般式（Ｉ）中、Ｒ４におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、Ｃ２−４アルキル基がより好ましく、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基が好ましい。
【００５８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ４におけるＣ１−６アルカノイル基としては、Ｃ１−５アルカノイル基が好ましく、Ｃ１−４アルカノイル基がより好ましく、例えば、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基が好ましい。
【００５９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ４におけるＣ３−８シクロアルキルカルボニル基としては、Ｃ３−６シクロアルキル基がカルボニル基に結合した基が好ましく、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基が好ましい。
【００６０】
一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド誘導体のより好ましい化合物としては、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝プロピオンアミド（実施例１参照）、  
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミド（実施例２参照）、  
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例３参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミド（実施例４参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミド（実施例５参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝プロピオンアミド（実施例６参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミド（実施例７参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例８参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミド（実施例９参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１０参照）、
Ｎ−｛４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１１参照）、
Ｎ−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１２参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１３参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）-２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１４参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−−２−シクロプロピル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１５参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１６参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１７参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロペンチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１８参照）、及び、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロヘキシル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１９参照）、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
【００６１】
一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド誘導体のさらに好ましい化合物としては、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝プロピオンアミド（実施例１参照）、  
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミド（実施例２参照）、  
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例３参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミド（実施例４参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミド（実施例５参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミド（実施例７参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例８参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミド（実施例９参照）、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１０参照）、及び、
Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１６参照）、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
【００６２】
本発明の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。これらの異性体の分離は常法により行われる。
【００６３】
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルヒペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
【００６４】
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００６５】
なお、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明の化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７−２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００６６】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次に説明する反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
【００６７】
一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
即ち、下記の反応経路図１に記載の通り、オキソカルボン酸エステル（II）と酢酸アンモニウムを反応させ、次いで酸無水物（III）又は酸塩化物（IV）を反応させると、アシルアミノ化物（Ｖ）が得られる。アシルアミノ化物（Ｖ）にアミノピリミジン化合物（VI）を反応させると、ピリミジノン誘導体（VII）が得られる。ピリミジノン誘導体（VII）とボロン酸化合物（VIII）を反応させると、スルホンアミド誘導体（IX）が得られる。スルホンアミド誘導体（IX）の脱保護を行った後、ハロゲン化物（XI）を反応させることにより、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
【００６８】
［反応経路図１］
【００６９】
【化７】
2011024468.tif 000009
【００７０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前記と同じものを示し、Ｒ５はカルボキシル基の保護基を示し、Ｗはハロゲン原子などの脱離基を示す。）
【００７１】
［工程１−１］オキソカルボン酸エステル（II）と酢酸アンモニウムの反応は溶媒中、酸の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜１８時間反応させることによって行う。
【００７２】
［工程１−２］溶媒を留去して得られた粗生成物と酸無水物（III）との反応は酸の存在下により行うことができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、１分〜２日間、より好ましくは５分〜２４時間反応させることによってアシルアミノ化物（V）が得られる。
また、溶媒を留去して得られた粗生成物と酸クロリド（IV）との反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜４８時間、好ましくは５時間〜３６時間反応させることによってアシルアミノ化物（V）が得られる。
【００７３】
［工程２］上記の方法で得られたアシルアミノ化物（V）とアミノピリミジン化合物（VI）の反応は溶媒中、トリアルキルアルミニウムの存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ヘキサン等を単独又は組み合わせて使用することができる。トリアルキルアルミニウムとしては、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロピルアルミニウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜２０時間反応させることによってピリミジノン誘導体（VII）が得られる。
【００７４】
［工程３］上記の方法で得られたピリミジノン誘導体（VII）とボロン酸化合物（VIII）の反応は溶媒中、塩基及びパラジウム錯体の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、プロパノール、ジメトキシエタン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の非求核性三級アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化タリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等の無機塩基又は、これらアルカリ金属類のアルコキシド等の添加による塩基性条件下に反応を行うのが好ましい。有機溶媒に不溶の無機塩基を用いる場合には、水溶液として用いる必要があり、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、クラウンエーテル等の相間移動触媒の存在下に行うのが好ましい。本反応に用いるパラジウム錯体としては特に制限はないが、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム又は二価のパラジウムホスフィン錯体等が挙げられる。二価のパラジウムホスフィン錯体としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムブロミド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテート、ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムクロリド、ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムブロミド、ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムアセテート等が挙げられる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜２０時間反応させることによってスルホンアミド誘導体（IX）が得られる。
【００７５】
［工程４］上記の方法で得られたスルホンアミド誘導体（IX）の第３級ブチル基の脱保護は溶媒中又は無溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下で酸の存在下に行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。添加剤としては特に制限はないが、アニソール、チオアニソール等を使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃にて、１分〜２日間、より好ましくは５分〜３６時間反応させることによってスルホンアミド誘導体（X）が得られる。
【００７６】
［工程５］上記の方法で得られたスルホンアミド誘導体（X）とハロゲン化物（XI）の反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜３６時間、好ましくは５時間〜２４時間反応させることによって化合物（I）が得られる。
【００７７】
また、ピリミジノン誘導体（VII）は以下の方法によっても製造することができるが、これに限定されるものではない。
【００７８】
［反応経路図２］
【００７９】
【化８】
2011024468.tif 000010
【００８０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同じものを示し、Ｒ５はカルボキシル基の保護基を示し、Ｗはハロゲン原子などの脱離基を示し、Ｐは水酸基の保護基を示す。）
【００８１】
即ち、下記反応経路図２に記載の通り、アシルアミノ化物（Ｖ）とアミノピリミジン化合物（XII）を反応させると、ピリミジノン誘導体（XIII）が得られる。ピリミジノン誘導体（XIII）の脱保護を行った後、ハロゲン化物（XV）を反応させることにより、ピリミジノン誘導体（VII）を製造することができる。
【００８２】
［工程６］アシルアミノ化物（V）とアミノピリミジン化合物（XII）の反応は溶媒中、トリアルキルアルミニウムの存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ヘキサン等を単独又は組み合わせて使用することができる。トリアルキルアルミニウムとしては、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロピルアルミニウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜２０時間反応させることによってピリミジノン誘導体（XIII）が得られる。
【００８３】
［工程７］上記の方法で得られたピリミジノン誘導体（XIII）の保護基Pの脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行い、化合物（XIV）が得られる。
【００８４】
［工程８］化合物（XIV）とハロゲン化物（XV）の反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜３６時間、好ましくは５時間〜２４時間反応させることによってピリミジノン誘導体（VII）が得られる。
【００８５】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【００８６】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００８７】
得られた化合物（Ｉ）は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。  
【００８８】
本発明の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物の剤型や投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、即ち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
【００８９】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、１日０．１〜１０００ｍｇ、特に１〜３００ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。
【実施例】
【００９０】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット(singlet)
ｄ：ダブレット(doublet)
ｔ：トリプレット(triplet)
ｑ：カルテット(quartet)
ｍ：マルチプレット(multiplet)
ｂｒ：ブロード(broad)
Ｊ：カップリング定数(coupling constant)
Ｈｚ：ヘルツ(Hertz)
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル【００９１】
実施例１  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝プロピオンアミドの製造【００９２】
【化９】
2011024468.tif 000011
【００９３】
工程１：欧州公開第５６１６６４号パンフレットに記載の方法により合成した２−（４−ブロモベンジル）−３−オキソヘプタン酸メチル（５．００ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（７．０８ｇ，９１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）−酢酸（１０．５ｍＬ）溶液を、１０時間加熱還流した。溶媒を留去後の残渣に、室温下で無水酢酸（１０．５ｍＬ）及び酢酸（２．５ｍＬ）を加えて、７０℃で４時間攪拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）に付し、（Ｚ）−３−アセタミド−２−（４−ブロモベンジル）−２−ヘプテン酸メチル（２．７０ｇ，４８％）を淡黄色油状物として得た。【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
11.82 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 
7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.66 (3H, s), 3.63 (2H, s), 
2.86 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.16 (3H, s), 1.51-1.42 (2H, m),
1.40-1.30 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).【００９５】
工程２：アルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−メトキシピリミジン（３７５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）溶液に室温でトリメチルアルミニウム（２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、１．５０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で８０分間攪拌した。（Ｚ）−３−アセタミド−２−（４−ブロモベンジル）−２−ヘプテン酸メチル（３６９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（４ｍＬ）を室温で滴下し、１７時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）に付し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４１０ｍｇ，９３％）を黄色油状物として得た。【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.54 (2H, s), 7.37-7.33 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz),
4.00 (3H, s), 3.85 (2H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.9 Hz), 
2.14 (3H, s), 1.61-1.52 (2H, m), 1.42-1.33 (2H, m),
0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).【００９７】
工程３：アルゴン雰囲気下、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４１０ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）、２−（Ｎ−tert−ブチルスルファモイル）フエニルボロン酸（５７１ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（１．０２ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６４ｍｇ，０．０５５５ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝５：１）に付し、Ｎ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（３６０ｍｇ，６８％）を淡黄色アモルファスとして得た。【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.54 (2H, s), 8.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 
7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.45 (1H, td, J = 7.7, 1.5 Hz),
7.43-7.35 (4H, m), 7.28 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 
4.01 (3H, s), 3.96 (2H, s), 3.53 (1H, s), 
2.64 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.16 (3H, s), 1.67-1.58 (2H, m), 
1.46-1.36 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95 (9H, s).【００９９】
工程４：Ｎ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（３６０ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）及びアニソール（０．０３ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝２：３）に付し、４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（３１４ｍｇ，９７％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.54 (2H, s), 8.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 
7.57 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.48 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz),
7.38 (4H, s), 7.31 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 4.10 (2H, br s),
4.01 (3H, s), 3.96 (2H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.8 Hz), 
2.16 (3H, s), 1.66-1.57 (2H, m), 1.46-1.36 (2H, m), 
0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１０１】
工程５：アルゴン雰囲気下、４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（３０ｍｇ，０．０５７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）溶液にプロピオニルクロリド（８ｍｇ，０．０８６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）に付し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝プロピオンアミド（１９ｍｇ，８６％）を無色油状物として得た。【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.52 (2H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.93 (1H, br s),
7.60 (1H, td, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz),
7.32-7.24 (5H, m), 4.01 (3H, s), 3.95 (2H, s), 
2.71 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.16 (3H, s), 
1.81 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.71-1.63 (2H, m), 
1.49-1.39 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 
0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０１０３】
実施例２  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミドの製造【０１０４】
【化１０】
2011024468.tif 000012
【０１０５】
前記実施例１の工程５におけるプロピオニルクロリドの代わりにヘキサノイルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミド（収率：７８％）を無色油状物として得た。【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.53 (2H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63-7.50 (3H, m),
7.32-7.23 (5H, m), 4.01 (3H, s), 3.95 (2H, s), 
2.70 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.16 (3H, s), 
1.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.70-1.62 (2H, m), 
1.48-1.39 (2H, m), 1.38-1.30 (2H, m), 1.22-1.15 (2H, m),
1.13-1.07 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 
0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１０７】
実施例３  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１０８】
【化１１】
2011024468.tif 000013
【０１０９】
前記実施例１の工程５におけるプロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（収率：８８％）を無色油状物として得た。【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.51 (2H, s), 8.23 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.89 (1H, s),
7.60 (1H, td, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz),
7.31-7.25 (5H, m), 4.01 (3H, s), 3.95 (2H, s), 
2.72 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.15 (3H, s), 1.72-1.63 (2H, m),
1.49-1.39 (2H, m), 1.04-0.94 (1H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz),
0.85-0.80 (2H, m), 0.68-0.63 (2H, m).【０１１１】
実施例４  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミドの製造【０１１２】
【化１２】
2011024468.tif 000014
【０１１３】
前記実施例１の工程５におけるプロピオニルクロリドの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミド（収率：６１％）を無色油状物として得た。【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.53 (2H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 
7.61 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz),
7.52 (1H, br s), 7.33-7.24 (5H, m), 4.01 (3H, s),
3.95 (2H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.16 (3H, s), 
2.14-2.07 (1H, m), 1.71-1.63 (2H, m), 1.59-1.37 (10H, m), 
0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１１５】
実施例５  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミドの製造【０１１６】
【化１３】
2011024468.tif 000015
【０１１７】
前記実施例１の工程５におけるプロピオニルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミド（収率：４２％）を無色油状物として得た。【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.53 (2H, s), 8.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 
7.60 (1H, td, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.56 (1H, br s), 
7.53 (1H, td, J = 7.9, 1.4 Hz), 
7.29 (5H, ddd, J = 17.9, 6.7, 3.8 Hz), 4.01 (3H, s), 
3.96 (2H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.17 (3H, s), 
1.76-1.40 (9H, m), 1.21-1.03 (6H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１１９】
実施例６  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝プロピオンアミドの製造【０１２０】
【化１４】
2011024468.tif 000016
【０１２１】
工程１：前記実施例１の工程２における２−アミノ−５−メトキシピリミジンの代わりに２−アミノ−５−エトキシピリミジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率：９１％）を黄色油状物として得た。【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.51 (2H, s), 7.37-7.33 (2H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 
4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (2H, s), 2.60-2.55 (2H, m),
2.14 (3H, s), 1.59-1.52 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz),
1.42-1.32 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１２３】
工程２：前記実施例１の工程３における５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに、前記工程１で得られた５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：５８％）を無色アモルファスとして得た。【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.51 (2H, s), 8.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 
7.53 (1H, td, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.45 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz),
7.42-7.35 (4H, m), 7.28 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 
4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.96 (2H, s), 3.53 (1H, s), 
2.64 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.16 (3H, s), 1.67-1.58 (2H, m),
1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.46-1.36 (2H, m), 
0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95 (9H, s).【０１２５】
工程３：前記実施例１の工程４におけるＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程２で得られたＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：９１％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.52 (2H, s), 8.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 
7.57 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.48 (1H, td, J = 7.7, 1.2 Hz),
7.37 (4H, s), 7.31 (1H, dd, J = 7.4, 1.3 Hz), 
4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.10 (2H, s), 3.96 (2H, s), 
2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.16 (3H, s), 1.66-1.57 (2H, m), 
1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45-1.36 (2H, m), 
0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１２７】
工程４：前記実施例１の工程５における４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程３で得られた４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝プロピオンアミド（収率：８２％）を無色油状物として得た。【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.50 (2H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.92 (1H, s),
7.60 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz),
7.32-7.24 (5H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.95 (2H, s),
2.70 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.16 (3H, s), 
1.81 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.71-1.62 (2H, m), 
1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49-1.39 (2H, m), 
0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０１２９】
実施例７  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミドの製造【０１３０】
【化１５】
2011024468.tif 000017
【０１３１】
前記実施例６の工程４におけるプロピオニルクロリドの代わりにヘキサノイルクロリドを用いて実施例６の工程４と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝ヘキサナミド（収率：８０％）を無色油状物として得た。【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.50 (2H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.82 (1H, s),
7.60 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.7, 1.3 Hz),
7.32-7.23 (5H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.95 (2H, s),
2.71 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.16 (3H, s), 
1.80 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.62 (2H, m), 
1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48-1.40 (2H, m), 
1.39-1.30 (2H, m), 1.23-1.14 (2H, m), 1.14-1.07 (2H, m),
0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7.2 Hz).【０１３３】
実施例８  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１３４】
【化１６】
2011024468.tif 000018
【０１３５】
前記実施例６の工程４におけるプロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例６の工程４と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（収率：４３％）を無色油状物として得た。【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.48 (2H, s), 8.23 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.02 (1H, s),
7.60 (1H, td, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.6, 1.3 Hz),
7.32-7.25 (5H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.95 (2H, s),
2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.16 (3H, s), 1.74-1.65 (2H, m),
1.51 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49-1.40 (2H, m), 
1.04-0.94 (1H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 
0.85-0.81 (2H, m), 0.69-0.63 (2H, m).【０１３７】
実施例９  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミドの製造【０１３８】
【化１７】
2011024468.tif 000019
【０１３９】
前記実施例６の工程４におけるプロピオニルクロリドの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを用いて実施例６の工程４と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロペンタンカルボキサミド（収率：５５％）を無色油状物として得た。【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.50 (2H, s), 8.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, s), 
7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 
7.33-7.24 (5H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.95 (2H, s),
2.71 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.16 (3H, s), 2.16-2.08 (1H, m),
1.72-1.63 (2H, m), 1.60-1.37 (10H, m), 
1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz).【０１４１】
実施例１０  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミドの製造【０１４２】
【化１８】
2011024468.tif 000020
【０１４３】
前記実施例６の工程４におけるプロピオニルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて実施例６の工程４と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロヘキサンカルボキサミド（収率：４７％）を無色油状物として得た。【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.51 (2H, s), 8.27 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.69 (1H, s),
7.60 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.7, 1.3 Hz),
7.33-7.24 (5H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.96 (2H, s),
2.70 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.16 (3H, s), 1.74-1.40 (9H, m),
1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.30-1.03 (6H, m), 
0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１４５】
実施例１１  Ｎ−｛４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１４６】
【化１９】
2011024468.tif 000021
【０１４７】
工程１：前記実施例１の工程２における２−アミノ−５−メトキシピリミジンの代わりに２−アミノ−５−ベンジルオキシピリミジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率：６７％）を黄色油状物として得た。【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.58 (2H, s), 7.45-7.38 (5H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz),
7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.22 (2H, s), 3.84 (2H, s), 
2.58 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.14 (3H, s), 1.61-1.52 (2H, m),
1.44-1.33 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１４９】
工程２：３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０５ｇ，２．０２１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（９．０ｍＬ）及びアニソール（３．０ｍＬ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）に付し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７３５ｍｇ，８５％）を淡黄色固体として得た。【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.14 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 
7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.90 (2H, s), 
2.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.17 (3H, s), 
1.62-1.52 (2H, m), 1.43-1.33 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１５１】
工程３：アルゴン雰囲気下、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に室温でクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１４ｍｇ,０．０９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．３ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１２ｍｇ，８３％）を淡黄色油状物として得た。【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.79 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 
7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.69 (1H, t, J = 70.8 Hz), 
3.85 (2H, s), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.16 (3H, s), 
1.64-1.53 (2H, m), 1.44-1.33 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１５３】
工程４：前記実施例１の工程３における５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに、前記工程３で得られた５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−tert−ブチル−４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：９６％）を淡黄色油状物として得た。【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.79 (2H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65-7.25 (7H, m),
6.73 (1H, t, J = 70.8 Hz), 4.93 (1H, brs), 3.97 (2H, s),
2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.18 (3H, s), 1.70-1.59 (2H, m),
1.48-1.36 (2H, m), 0.96-0.93 (12H, m).【０１５５】
工程５：前記実施例１の工程４におけるＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程４で得られたＮ−tert−ブチル−４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：８３％）を淡黄色油状物として得た。【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.77 (2H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60-7.42 (3H, m), 
7.38-7.28 (4H, m), 6.72 (1H, t, J = 71.1 Hz), 
4.38-4.30 (2H, br), 3.94 (2H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.9 Hz),
2.17 (3H, s), 1.66-1.57 (2H, m), 1.47-1.35 (2H, m), 
0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１５７】
工程６：前記実施例１の工程５における４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程５で得られた４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用い、かつプロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（収率：４７％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.76 (2H, s), 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 
7.59 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz),
7.30-7.24 (5H, m), 6.73 (1H, t, J = 71.0 Hz), 3.95 (2H, s),
2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.17 (3H, s), 1.74-1.64 (2H, m),
1.49-1.40 (2H, m),1.07-0.98 (1H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz),
0.86-0.80 (2H, m), 0.68-0.62 (2H, m).【０１５９】
実施例１２  Ｎ−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１６０】
【化２０】
2011024468.tif 000022
【０１６１】
工程１：実施例１１の工程２で製造した５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１７２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に室温で炭酸カリウム（３３２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２５２ｍｇ,１．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７７ｍｇ，３８％）を淡黄色油状物として得た。【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.62 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.6 Hz), 
3.85 (2H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.15 (3H, s), 
1.61-1.53 (2H, m), 1.44-1.33 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１６３】
工程２：前記実施例１の工程３における５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに、前記工程１で得られた５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−tert−ブチル−４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：７５％）を淡黄色油状物として得た。【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.63 (2H, s), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58-7.25 (7H, m),
4.56 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.97 (2H, s), 3.57 (1H, brs),
2.65 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.16 (3H, s), 1.69-1.59 (2H, m),
1.48-1.36 (2H, m), 0.98-0.93 (12H, m).【０１６５】
工程３：前記実施例１の工程４におけるＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程２で得られたＮ−tert−ブチル−４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：９３％）を淡黄色油状物として得た。【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.60 (2H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58-7.22 (7H, m),
4.55 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.37 (2H, brs), 3.93 (2H, s),
2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.14 (3H, s), 1.67-1.55 (2H, m),
1.46-1.33 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１６７】
工程４：前記実施例１の工程５における４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程３で得られた４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用い、かつプロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（収率：６２％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.59 (2H, s), 8.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 
7.57 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.49 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz),
7.28-7.22 (5H, m), 4.57 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.94 (2H, s), 
2.73 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.15 (3H, s), 1.73-1.62 (2H, m),
1.49-1.39 (2H, m), 1.07-1.00 (1H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz),
0.85-0.77 (2H, m), 0.66-0.59 (2H, m).【０１６９】
実施例１３  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１７０】
【化２１】
2011024468.tif 000023
【０１７１】
工程１：前記実施例１の工程１における無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−プロピオナミド−２−ヘプテン酸メチル（収率：６６％）を淡黄色油状物として得た。【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
11.8(1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 
7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.66 (3H, s), 3.63 (2H, s), 
2.87 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.54-2.45 (2H, m), 
1.52-1.30 (4H, m), 1.24-1.15 (3H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).【０１７３】
工程２：前記実施例１の工程２における（Ｚ）−３−アセタミド−２−（４−ブロモベンジル）−２−ヘプテン酸メチルの代わりに（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−プロピオナミド−２−ヘプテン酸メチルを用い、かつ２−アミノ−５−メトキシピリミジンの代わりに２−アミノ−５−エトキシピリミジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率：６６％）を淡黄色油状物として得た。【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.51 (2H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 
7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 
3.85 (2H, s), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 
2.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.65-1.54 (2H, m), 
1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42-1.32 (2H, m), 
1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１７５】
工程３：前記実施例１の工程３における５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに、前記工程２で得られた５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：８２％）を淡黄色油状物として得た。【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.51 (2H, s), 8.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 
7.57-7.26 (7H, m), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.96 (2H, s), 
3.57 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz), 
2.32 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.72-1.60 (2H, m), 
1.51 (3H, t, J = 6.9), 1.47-1.35 (2H, m), 
1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.99-0.93 (12H, m).【０１７７】
工程４：前記実施例１の工程４におけるＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程３で得られたＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：７６％）を淡黄色油状物として得た。【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.51 (2H, s), 8.12 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 
7.58-7.25 (7H, m), 4.28-4.15 (4H, m), 3.95 (2H, s), 
2.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.31 (2H, q, J = 7.4 Hz), 
1.68-1.59 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz), 
1.46-1.35 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 
0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１７９】
工程５：前記実施例１の工程５における４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程４で得られた４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを、プロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（収率：７１％）を白色アモルファスとして得た。【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.46 (2H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 
7.58 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz),
7.30-7.24 (5H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.94 (2H, s), 
2.76 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.31 (2H, q, J = 7.3 Hz), 
1.78-1.68 (2H, m), 1.45-1.40 (5H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.15-1.09 (1H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 
0.84-0.77 (2H, m), 0.67-0.60 (2H, m).【０１８１】
実施例１４  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）-２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−２−イルスルホニル］シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１８２】
【化２２】
2011024468.tif 000024
【０１８３】
工程１：欧州公開第５６１６６４号パンフレットに記載の方法により合成した２−（４−ブロモベンジル）−３−オキソヘプタン酸メチル（８．００ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１１．３ｇ，１４６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１３０ｍＬ）−酢酸（１６ｍＬ）溶液を、６時間加熱還流した。溶媒を留去後の残渣のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、室温下でイソブチリルクロリド（３．１２ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌後、５５℃で１２時間攪拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）に付し、（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−イソブチラミド−２−ヘプテン酸メチル（３．８０ｇ，３９％）を黄色油状物として得た。【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
11.9(1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 
7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.66(3H, s), 3.63 (2H, s), 
2.87 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.58-2.48 (1H, m), 
1.52-1.30 (4H, m), 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz), 
0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).【０１８５】
工程２：前記実施例１の工程２における（Ｚ）−３−アセタミド−２−（４−ブロモベンジル）−２−ヘプテン酸メチルの代わりに、前記工程１で得られた（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−イソブチラミド−２−ヘプテン酸メチルを用い、かつ２−アミノ−５−メトキシピリミジンの代わりに２−アミノ−５−エトキシピリミジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率：９７％）を淡黄色油状物として得た。【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.50 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 
7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 
3.83 (2H, s), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.32-2.22 (1H, m),
1.64-1.56 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 
1.41-1.31 (2H, m), 1.18 (6H, d, J = 6.6 Hz), 
0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１８７】
工程３：前記実施例１の工程３における５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに、前記工程２で得られた５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：７２％）を淡黄色油状物として得た。【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.50 (2H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56-7.24 (7H, m),
4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.95 (2H, s), 3.54 (1H, brs),
2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.35-2.24 (1H, m), 
1.71-1.61 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz), 
1.46-1.35 (2H, m), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 
0.98-0.92 (12H, m).【０１８９】
工程４：前記実施例１の工程４におけるＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程３で得られたＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：８８％）を淡黄色油状物として得た。【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.51 (2H, s), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59-7.24 (7H, m), 
4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.13 (2H, brs), 3.95 (2H, s), 
2.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.33-2.24 (1H, m), 
1.71-1.59 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz), 
1.45-1.34 (2H, m), 1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz), 
0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１９１】
工程５：前記実施例１の工程５における４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程４で得られた４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用い、かつプロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−２−イルスルホニル）シクロプロパンカルボキサミド（収率：８１％）を白色アモルファスとして得た。【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.46 (2H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 
7.59 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz),
7.32-7.25 (5H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.93 (2H, s),
2.77 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.32-2.23 (1H, m), 
1.78-1.68 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz), 
1.50-1.40 (2H, m), 1.19 (6H, d, J = 6.6 Hz), 
1.02-0.94 (4H, m), 0.84-0.78 (2H, m), 0.66-0.58 (2H, m).【０１９３】
実施例１５  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−−２−シクロプロピル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−２−イルスルホニル］シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１９４】
【化２３】
2011024468.tif 000025
【０１９５】
工程１：前記実施例１４の工程１におけるイソブチリルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１４の工程１と同様に反応・処理し、（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸メチル（収率：７１％）を淡黄色油状物として得た。【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
12.1(1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 
7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.67 (3H, s), 3.63 (2H, s), 
2.85 (2H, t, J = 7.9 Hz), 1.64-1.24 (5H, m), 
1.06-0.80 (7H, m).【０１９７】
工程２：前記実施例１の工程２における（Ｚ）−３−アセタミド−２−（４−ブロモベンジル）−２−ヘプテン酸メチルの代わりに、前記工程１で得られた（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸メチルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−シクロプロピル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率：４１％）を淡黄色油状物として得た。【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.55 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 
7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.99 (3H, s), 3.82 (2H, s), 
2.52 (2H, t, J = 7.9 Hz), 1.58-1.48 (2H, m), 
1.38-1.17 (4H, m), 1.14-1.06 (1H, m), 
0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.85-0.78 (2H, m).【０１９９】
工程３：前記実施例１の工程３における５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに、前記工程２で得られた５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−シクロプロピル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：５５％）を淡黄色油状物として得た。【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.56 (2H, s), 8.14 (1H, d, J = 1.2, 7.8 Hz), 
7.56-7.26 (7H, m), 4.00 (3H, s), 3.94 (2H, s), 3.56 (1H, brs),
2.58 (2H, t, J = 7.9 Hz), 1.64-1.54 (2H, m), 
1.42-1.32 (2H, m), 1.26-1.19 (2H, m), 
1.15-1.07 (1H, m), 0.96-0.81 (14H, m).【０２０１】
工程４：前記実施例１の工程４におけるＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程３で得られたＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：８３％）を淡黄色油状物として得た。【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.56 (2H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz),7.59-7.44 (2H, m),
7.38-7.28 (5H, m), 4.11 (2H, brs), 4.01 (3H, s), 3.94 (2H, s),
2.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 1.62-1.53 (2H, m), 
1.62-1.53 (2H, m), 1.42-1.21 (2H, m), 1.15-1.07 (1H, m), 
0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.87-0.81 (2H, m).【０２０３】
工程５：前記実施例１の工程５における４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程４で得られた４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用い、かつプロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−−２−シクロプロピル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（収率：８２％）を白色アモルファスとして得た。【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.52 (2H, s), 8.24 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 
7.59 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz),
7.32-7.23 (5H, m), 4.00 (3H, s), 3.93 (2H, s), 
2.69 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.72-1.62 (2H, m), 
1.47-1.36 (2H, m), 1.27-1.20 (2H, m), 1.28-1.07 (2H, m), 
0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.88-0.80 (4H, m), 
0.68-0.63 (2H, m).【０２０５】
実施例１６  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２０６】
【化２４】
2011024468.tif 000026
【０２０７】
工程１：前記実施例１５の工程２における２−アミノ−５−メトキシピリミジンの代わりに２−アミノ−５−エトキシピリミジンを用いて実施例１５の工程２と同様に反応・処理し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−シクロプロピル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率：３８％）を黄色油状物として得た。【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.53 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 
7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 
3.82 (2H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.9 Hz), 1.57-1.46 (5H, m),
1.38-1.28 (2H, m), 1.23-1.17 (2H, m), 1.13-1.06 (1H, m), 
0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.85-0.77 (2H, m).【０２０９】
工程２：前記実施例１の工程３における５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに、前記工程１で得られた５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−シクロプロピル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：４７％）を黄色油状物として得た。【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.54 (2H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57-7.25 (7H, m),
4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.94 (2H, s), 3.58 (1H, brs),
2.58 (2H, t, J = 7.9 Hz), 1.64-1.55 (2H, m), 
1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.42-1.32 (2H, m), 
1.26-1.20 (2H, m), 1.16-1.08 (1H, m), 0.98-0.82 (14H, m).【０２１１】
工程３：前記実施例１の工程４におけるＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程２で得られたＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：８１％）を淡黄色油状物として得た。【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.52 (2H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.26 (7H, m),
4.34 (2H, brs), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, s),
2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 1.62-1.53 (2H, m), 
1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.41-1.31 (2H, m), 
1.25-1.18 (2H, m), 1.15-1.08 (1H, m), 
0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.87-0.80 (2H, m).【０２１３】
工程４：前記実施例１の工程５における４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程３で得られた４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用い、かつプロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロプロピル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（収率：７１％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.49 (2H, s), 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 
7.59 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz),
7.31-7.23 (5H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, s), 
2.69 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.72-1.63 (2H, m), 
1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.47-1.35 (2H, m), 
1.28-1.20 (2H, m), 1.15-1.08 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz),
0.88-0.79 (4H, m), 0.69-0.62 (2H, m).【０２１５】
実施例１７  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２１６】
【化２５】
2011024468.tif 000027
【０２１７】
工程１：前記実施例１４の工程１におけるイソブチリルクロリドの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを用いて実施例１４の工程１と同様に反応・処理し、（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−（シクロブタンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸メチル（収率：４８％）を淡黄色油状物として得た。【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
11.7(1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 
7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.65 (3H, s), 3.63 (2H, s), 
3.25-3.06 (1H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.9 Hz), 
2.44-1.85 (6H, m), 1.53-1.31 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).【０２１９】
工程２：前記実施例１の工程２における（Ｚ）−３−アセタミド−２−（４−ブロモベンジル）−２−ヘプテン酸メチルの代わりに、前記工程１で得られた（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−（シクロブタンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸メチルを用い、かつ２−アミノ−５−メトキシピリミジンの代わりに２−アミノ−５−エトキシピリミジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−シクロブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率：９９％）を淡黄色油状物として得た。【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.49 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 
7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 
3.85 (2H, s), 3.16-3.46 (1H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.9 Hz),
2.48-2.36 (2H, m), 1.80-1.56 (6H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz),
1.44-1.34 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２２１】
工程３：前記実施例１の工程３における５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに、前記工程２で得られた５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−シクロブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−２−シクロブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：７２％）を淡黄色油状物として得た。【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.49 (2H, s), 8.15 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 
7.56-7.35 (6H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz),
3.96 (2H, s), 3.56 (1H, s), 3.18-3.06 (1H, m), 
2.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.52-2.39 (2H, m), 
1.82-1.64 (6H, m), 1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz), 
1.48-1.38 (2H, m), 0.98-0.92 (12H, m).【０２２３】
工程４：前記実施例１の工程４におけるＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程３で得られたＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−２−シクロブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−シクロブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：１００％）を淡黄色油状物として得た。【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.49 (2H, s), 8.14 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 
7.57 (1H, td, J = 7.4, 1.3 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.4, 1.3 Hz),
7.39-7.29 (5H, m), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, brs),
3.96 (2H, s), 3.17-3.06 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.9 Hz),
2.52-2.39 (2H, m), 1.82-1.60 (6H, m), 1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz),
1.47-1.36 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz).【０２２５】
工程５：前記実施例１の工程５における４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程４で得られた４’−｛［４−ブチル−２−シクロブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用い、かつプロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（収率：６９％）を白色アモルファスとして得た。【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.45 (2H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.59 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz),
7.33-7.23 (5H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.95 (2H, s),
3.15-3.04 (1H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.7 Hz), 
2.49-2.38 (2H, m), 1.82-1.71 (6H, m), 1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz),
1.50-1.42 (2H, m), 1.03-0.95 (4H, m), 
0.84-0.78 (2H, m), 0.66-0.59 (2H, m).【０２２７】
実施例１８  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロペンチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２２８】
【化２６】
2011024468.tif 000028
【０２２９】
工程１：前記実施例１４の工程１におけるイソブチリルクロリドの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを用いて実施例１４の工程１と同様に反応・処理し、（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−（シクロペンタンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸メチル（収率：３４％）を淡黄色油状物として得た。【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
11.9(1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 
7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.66 (3H, s), 3.63 (2H, s), 
2.87 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.78-2.68 (1H, m), 
2.04-1.32 (12H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz).【０２３１】
工程２：前記実施例１の工程２における（Ｚ）−３−アセタミド−２−（４−ブロモベンジル）−２−ヘプテン酸メチルの代わりに、前記工程１で得られた（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−（シクロペンタンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸メチルを用い、かつ２−アミノ−５−メトキシピリミジンの代わりに２−アミノ−５−エトキシピリミジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−シクロペンチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率：８３％）を淡黄色油状物として得た。【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.50 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 
7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 
3.84 (2H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.9 Hz), 
2.48-2.39 (1H, m), 2.02-1.91 (2H, m), 1.78-1.22 (13H, m), 
0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２３３】
工程３：前記実施例１の工程３における５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに、前記工程２で得られた５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−シクロペンチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−２−シクロペンチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：６０％）を淡黄色油状物として得た。【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.51 (2H, s), 8.14 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 
7.57-7.34 (6H, m), 7.32-7.24 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz),
3.95 (2H, s), 3.58 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.9 Hz), 
2.50-2.40 (1H, m), 2.05-1.92 (2H, m), 1.82-1.60 (8H, m),
1.55-1.33 (5H, m), 0.98-0.93 (12H, m).【０２３５】
工程４：前記実施例１の工程４におけるＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程３で得られたＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−２−シクロペンチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−シクロペンチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：９４％）を淡黄色油状物として得た。【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.49 (2H, s), 8.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 
7.58-7.42 (2H, m), 7.36-7.26 (5H, m), 4.26 (2H, brs), 
4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.93 (2H, s), 
2.67 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.49-2.39 (1H, m), 
2.02-1.93 (2H, m), 1.79-1.62 (6H, m), 1.53-1.33 (7H, m),
0.93 (3H, t, J = 6.9 Hz).【０２３７】
工程５：前記実施例１の工程５における４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程４で得られた４’−｛［４−ブチル−２−シクロペンチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用い、かつプロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロペンチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（収率：６９％）を白色アモルファスとして得た。【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.46 (2H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 
7.58 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz),
7.32-7.22 (5H, m), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.93 (2H, s), 
2.76 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.03-1.91 (1H, m), 
2.03-1.91 (2H, m), 1.82-1.63 (6H, m), 1.54-1.38 (7H, m),
1.15-0.94 (4H, m), 0.84-0.78 (2H, m), 0.66-0.59 (2H, m).【０２３９】
実施例１９  Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロヘキシル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２４０】
【化２７】
2011024468.tif 000029
【０２４１】
工程１：前記実施例１４の工程１におけるイソブチリルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて実施例１４の工程１と同様に反応・処理し、（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−（シクロヘキサンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸メチル（収率：３６％）を淡黄色油状物として得た。【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
11.8(1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 
7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.66 (3H, s), 3.63 (2H, s), 
2.87 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.32-2.21 (1H, m), 
2.01-1.22 (12H, m), 0.92-0.85 (5H, m).【０２４３】
工程２：前記実施例１の工程２における（Ｚ）−３−アセタミド−２−（４−ブロモベンジル）−２−ヘプテン酸メチルの代わりに、前記工程１で得られた（Ｚ）−２−（４−ブロモベンジル）−３−（シクロヘキサンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸メチルを用い、かつ２−アミノ−５−メトキシピリミジンの代わりに２−アミノ−５−エトキシピリミジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−シクロヘキシル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率：１００％）を淡黄色油状物として得た。【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.51 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz), 
7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.22(2H, q, J = 7.0 Hz), 
3.83 (2H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.9 Hz), 
1.90-1.15 (16H, m), 1.04-0.88 (5H, m).【０２４５】
工程３：前記実施例１の工程３における５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに、前記工程２で得られた５−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−２−シクロヘキシル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−２−シクロヘキシル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：６７％）を淡黄色油状物として得た。【０２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.51 (2H, s), 8.14 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 
7.56-7.26 (7H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.94 (2H, s), 
3.57 (1H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.93-1.19 (16H, m),
0.98-0.91 (14H, m).【０２４７】
工程４：前記実施例１の工程４におけるＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程３で得られたＮ−tert−ブチル−４’−｛［４−ブチル−２−シクロヘキシル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−シクロヘキシル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド（収率：８３％）を淡黄色油状物として得た。【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.50 (2H, s), 8.12 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 
7.56 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz),
7.38-7.28 (5H, m), 4.27-4.19 (4H, m), 3.93 (2H, s),
2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.93-1.20 (16H, m), 
1.06-0.91 (5H, m).【０２４９】
工程５：前記実施例１の工程５における４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドの代わりに、前記工程４で得られた４’−｛［４−ブチル−２−シクロヘキシル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミドを用い、かつプロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、Ｎ−｛４’−｛［４−ブチル−２−シクロヘキシル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−イルスルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド（収率：８５％）を白色アモルファスとして得た。【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
8.46 (2H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 
7.58 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz),
7.30-7.24 (5H, m), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.93 (2H, s), 
2.77 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.88-1.30 (16H, m), 
1.14-0.95 (6H, m), 0.83-0.78 (2H, m), 0.64-0.57 (2H, m).【０２５１】
試験例１：ウサギ摘出血管におけるアンジオテンシンII拮抗作用
本発明の化合物のアンジオテンシンIIタイプ１受容体に対する拮抗作用は、ウサギ摘出血管標本を用いてアンジオテンシンIIによる血管収縮反応に対する用量−反応曲線により算出した。即ち、ウサギ（New Zealand White：雄性，２．４〜３．０ｋｇ）の胸部大動脈リング標本をKrebs-Henseleite液（組成：１１８ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．５５ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．１８ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１．１８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，２４．８８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，１１．１ｍＭ  D-glucose）で充填したマグヌス槽に懸垂し、各実施例化合物の存在下（１ｎｍｏｌ〜１０μｍｏｌ／Ｌ）のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮反応を得た。測定中はマグヌス槽内を３７℃に保温し、十分な混合ガス（９５％  Ｏ２，５％  ＣＯ２）で連続的に通気した。アンジオテンシンII収縮反応は、各実施例化合物非存在下のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮に対する相対値（％）に換算し、得られた濃度−反応曲線より統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。【０２５２】
この結果、実施例に記載した化合物は、１０μＭの濃度でアンジオテンシンII阻害活性を有していることが確認された。これらの化合物の０．１μＭでの対照に対する阻害活性（％）を表１に示す。表１からわかるように、本発明の化合物は強いアンジオテンシンII拮抗作用を有しており、その拮抗作用はテルミサルタンと同等であった。なお、同一条件でのテルミサルタンのアンジオテンシンII活性阻害率は８５．３％であった。【０２５３】
【表１】
2011024468.tif 000030
【０２５４】
試験例２：ＰＰＡＲγ活性化作用
本発明化合物のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性は、アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ７細胞（ＤＳファーマバイオメディカル、大阪）を用いたトランスフェクションアッセイ法により測定した。ＣＯＳ７細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
発現ベクターとしては、酵母の転写因子であるＧａｌ４のＤＮＡ結合領域と、ヒトＰＰＡＲγ２のリガンド結合領域を融合したキメラ体、即ち、Ｇａｌ４転写因子の１から１４７番目のアミノ酸及びヒトＰＰＡＲγ２の１８２から５０５番目のアミノ酸を融合したものを用いた。また、レポーターベクターとして、プロモーター領域に５個のＧａｌ４認識配列が含まれているホタルルシフェラーゼを用いた。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはｊｅｔＰＥＩ(フナコシ、東京)を用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、化合物を添加したＤＭＥＭ培地(１％血清含有)に交換し，更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では被検化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（１％血清含有）中のＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように調整した。陽性化合物としてロシグリタゾン（ALEXIS Corporation、Switzerland）を用い、ロシグリタゾン(３−１０μｍｏｌ／Ｌ)のルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物非添加時のルシフェラーゼ活性を０％とした時の各被検化合物（１−３０μｍｏｌ／Ｌ）のルシフェラーゼ活性から百分率（％）を算出した。各被検化合物の５０％効果濃度(ＥＣ５０、50% effect concentration)は統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。【０２５５】
代表的な化合物の結果を表２に示す。表２からわかるように、本発明の化合物は強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有することが確認された。なお、同一条件でのテルミサルタンのＰＰＡＲγ活性化作用はＥＣ５０の値が１〜５μＭであった。また、表２に記載していない実施例化合物についても、３０μＭの濃度でＰＰＡＲγ活性化作用を有していることが確認された。【０２５６】
【表２】
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【０２５７】
以上の結果より、一般式（Ｉ）で表される化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことが確認された。従って、本発明の化合物（Ｉ）ならびにその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤有効成分として好適に使用できることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０２５８】
本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ新規化合物を提供するものである。アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤として有用な新規な医薬品の有効成分となり、産業上の利用可能性を有している。
【国際調査報告】
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