(57)【要約】［課題］シスプラチン等の白金含有薬剤投与による腎障害を軽減する。  ［解決手段］重炭酸イオンを含有する輸液、例えば重炭酸リンゲル液を用いた水分負荷を、白金含有薬剤投与に関連して行う。
2011052765.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重炭酸イオンを含有することを特徴とする輸液である、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤。
【請求項２】
白金含有薬剤がシスプラチンである、請求項１記載の腎障害の軽減剤。
【請求項３】
水分負荷用の輸液である、請求項１又は２記載の腎障害の軽減剤。
【請求項４】
更にマグネシウムイオンを含有することを特徴とする輸液である、請求項１乃至３いずれか１項記載の腎障害の軽減剤。
【請求項５】
ナトリウムイオン、塩化物イオン、カリウムイオン、及びカルシウムイオンを更に含有する輸液である、請求項１乃至４いずれか１項記載の腎障害の軽減剤。
【請求項６】
重炭酸リンゲル液の組成を有する輸液である、請求項１乃至５いずれか１項記載の腎障害の軽減剤。
【請求項７】
更にブドウ糖を含有することを特徴とする輸液である、請求項１乃至６いずれか１項記載の腎障害の軽減剤。
【請求項８】
重炭酸イオン濃度が１５〜３５ｍＥｑ／Ｌの輸液である、請求項１乃至７いずれか１項記載の腎障害の軽減剤。
【請求項９】
更にＮ−アセチルシステインと組み合わされたことを特徴とする、請求項１乃至８いずれか１項記載の腎障害の軽減剤。
【請求項１０】
重炭酸イオンとＮ−アセチルシステインとを含有することを特徴とする輸液である、請求項１乃至９いずれか１項記載の腎障害の軽減剤。
【請求項１１】
Ｎ−アセチルシステイン濃度が０．０１〜１０ｇ／Ｌである、請求項１０記載の腎障害の軽減剤。
【請求項１２】
Ｎ−アセチルシステインの物質量１に対して、重炭酸イオンの物質量が０．００１〜０．１３である、請求項９乃至１１いずれか１項記載の腎障害の軽減剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シスプラチン（シス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＤＤＰ）に代表される白金を含有する薬剤の投与による副作用である、腎障害の予防剤又は軽減剤に関する。更に詳しくは、重炭酸イオンを含有することを特徴とする輸液による、当該腎障害の予防や軽減に関する。又、重炭酸イオンを含有することを特徴とする輸液に、更にＮ−アセチルシステインを組み合わせた当該腎障害の予防又は軽減剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シスプラチンに代表される白金含有薬剤は睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍等に有効な制癌剤として使用されている。
しかし、シスプラチンは重篤な副作用、特に腎機能障害を有することが知られており、この副作用はがん治療の用量制限因子としてその有用性を大きく損ねている。シスプラチン投与により招かれる腎機能障害について、発生機序は未だ不明な点が多く詳細は明らかにされていないが、病理組織学的には近位尿細管障害であり急性尿細管壊死の形をとる。又、臨床的には、腎機能障害に対応して血清の尿素窒素およびクレアチニンの上昇等がみられ、大きな問題となっている。
このシスプラチンによる腎障害の軽減のため、適当な輸液を用いた水分負荷（ハイドレーション）による強制利尿が一般的に用いられており、この際にマンニトールあるいはフロセミド等の利尿剤が併用されることもある（非特許文献１）。これらの処置は腎組織内でのシスプラチン濃度の低下や、シスプラチンと尿細管上皮との接触時間の減少を引き起こすと考えられている。
しかし、このシスプラチン誘発薬剤性腎障害の軽減のための水分負荷に使用される主な輸液は生理食塩液であり、重炭酸イオンを含有する輸液の使用は知られていない。
重炭酸イオンに関して、非特許文献２に、重炭酸ナトリウム含有水を事前に自由飲水させたラットにおいて、シスプラチン投与後の尿ｐＨとプラチナの尿排泄量が高いものの、腎障害の改善は認められなかったことが報告されている。
なお、プラチナ尿排泄量と腎障害軽減との関係について、非特許文献３では、不完全ながらも認められるシスプラチン投与に対する利尿薬の腎保護効果は、プラチナ尿排泄量増加の結果ではないことが報告されている。一般にプラチナ尿排泄量と腎障害軽減との関係は明確でない。
一方、Ｎ‐アセチルシステイン（非特許文献４）、ウリナスタチン（特許文献１）、加味逍遥散の抽出エキス（特許文献２）等多数の薬剤について、シスプラチンによる腎障害の軽減効果が報告されているが、シスプラチン投与により招来される腎障害の軽減剤として臨床で用いられている薬剤は、上記利尿薬以外にない。
又、Ｎ−アセチルシステインをシスプラチンによる腎障害の軽減のために、上述した水分負荷処置時に併用することや、水分負荷用輸液に含有させることや、重炭酸イオンを含有する輸液と併用することは、いずれも報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特公平５−６０８１３
【特許文献２】特開昭６２−１０９８６２１
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｈａｙｅｓ  ＤＭ，Ｃｖｉｔｋｏｖｉｃ  Ｅ，Ｇｏｌｂｅｙ  ＲＢ．，ｅｔ  ａｌ：Ｈｉｇｈ  ｄｏｓｅ  ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｄｉａｍｍｉｎｅ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｂｙ  ｍａｎｎｎｉｔｏｌ  ｄｉｕｒｅｓｉｓ．Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ  ２５  ４７−５８（１９９９）
【非特許文献２】Ｆｅｄｅｒｉｃｏ  Ｂｅｒｔｏｌｅｒｏ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｌ．Ｌｉｔｔｅｒｓｔ：Ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｏｆ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｉｎ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｒａｔｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄｏｓｉｓ  ｏｒ  ａｌｋａｌｏｓｉｓ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．２，２７３−２８５（１９８２）
【非特許文献３】Ｍａｒｔｉｎ  Ｆ．Ｐａｒａ，Ｊｒ．，Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｃ．Ｚｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｍａｎｎｉｔｏｌ  ｏｒ  Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ  Ｄｉｕｒｅｓｉｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｓ−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉａｍｍｉｎｅｐｌａｔｉｎｕｍ−（ＩＩ）．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３９，１２６９−１２７８（１９７９）
【非特許文献４】Ｊｉｎｇｈｕｉ  Ｌｕｏ，Ｔａｋａｙｕｋｉ  Ｔｓｕｊｉ，ｅｔ  ａｌ：Ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｂｙ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２３，２１９８−２２０５（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
シスプラチン投与による腎障害を軽減する手段を開発することは依然として臨床上極めて重要であり、本発明の課題は、シスプラチンに代表される白金含有薬剤により招来される腎障害を軽減する薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
かかる課題を解決すべく本発明者等は鋭意検討した結果、シスプラチン投与による腎障害の軽減のための水分負荷において、重炭酸イオンを含有する輸液を使用した場合には、生理食塩水を使用した場合に比較して腎障害が遥かに軽減されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記（１）から（１２）を提供する。
（１）  重炭酸イオンを含有することを特徴とする輸液である、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤。
（２）  白金含有薬剤がシスプラチンである、前記腎障害の軽減剤。
（３）  水分負荷用の輸液である、前記腎障害の軽減剤。
（４）  更にマグネシウムイオンを含有することを特徴とする輸液である、前記腎障害の軽減剤。
（５）  ナトリウムイオン、塩化物イオン、カリウムイオン、及びカルシウムイオンを更に含有する輸液である、前記腎障害の軽減剤。
（６）  重炭酸リンゲル液の組成を有する輸液である、前記腎障害の軽減剤。
（７）  更にブドウ糖を含有することを特徴とする輸液である、前記腎障害の軽減剤。
（８）  重炭酸イオン濃度が１５〜３５ｍＥｑ／Ｌの輸液である、前記腎障害の軽減剤。
（９）  更にＮ−アセチルシステインと組み合わされたことを特徴とする、前記腎障害の軽減剤。
（１０）  重炭酸イオンとＮ−アセチルシステインとを含有することを特徴とする輸液である前記（９）記載の腎障害の軽減剤。
（１１）  Ｎ−アセチルシステイン濃度が０．０１〜１０ｇ／Ｌである、前記（１０）記載の腎障害の軽減剤。
（１２）  Ｎ−アセチルシステインの物質量１に対して、重炭酸イオンの物質量が０．００１〜１．３である、前記（９）乃至（１１）いずれか１記載の腎障害の軽減剤。
本発明は、又、上記の腎障害の軽減剤を、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減や予防が必要な対象に投与することを含む、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減方法を提供する。
本発明は、又、重炭酸イオンを含有することを特徴とする輸液を、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減や予防が必要な対象に投与することを含む、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減方法を提供する。
本発明は、又、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤の製造のための、重炭酸イオンを含有することを特徴とする輸液の使用を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
重炭酸イオンを含有することを特徴とする輸液である、本発明の白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤は、白金含有薬剤（特にシスプラチン）の副作用である腎機能障害を顕著に軽減する。又、重炭酸イオンを含有することを特徴とする輸液は、更にＮ‐アセチルシステインと組み合わせることにより、当該腎障害を、より一層顕著に軽減する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１のシスプラチン誘発薬剤性腎障害ラットモデルにおける血漿中尿素窒素を示す図である。Ｄａｙ０は水分負荷前を、Ｄａｙ４，５はそれぞれシスプラチン投与日から４，５日後を示す。それぞれ、左から１群（シスプラチン、水分負荷なし）、２群（シスプラチン＋生理食塩液による水分負荷）、３群（シスプラチン＋ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷）の結果を表す。（図２においても同様）＊ｐ＜０．０５  Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ
【図２】実施例１のシスプラチン誘発薬剤性腎障害ラットモデルにおける血漿中クレアチニンを示す図である。
【図３】実施例１のシスプラチン誘発薬剤性腎障害ラットモデルにおける血液ｐＨを示す図である。Ｐｒｅ−ｈｙｄｒａｔｉｏｎは水分負荷開始前を、Ｐｏｓｔ−ｈｙｄｒａｔｉｏｎは水分負荷終了時を示す。１群（シスプラチン、水分負荷なし）、２群（シスプラチン＋生理食塩液による水分負荷）、３群（シスプラチン＋ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷）の結果を表す。＊ｐ＜０．０５  Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ
【図４】実施例２の病理組織検査におけるスコア化された腎組織障害レベルを示す図である。組織スコアはスコア化腎組織障害レベルを示し、数値が大きいほど腎組織への障害が増大することを示す。１群（シスプラチン、水分負荷なし）、２群（シスプラチン＋生理食塩液による水分負荷）、３群（シスプラチン＋ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷）の結果を表す。＊ｐ＜０．０５  Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｔ−ｔｅｓｔ
【図５】実施例３のシスプラチン誘発腎障害ラットモデルにおける血漿中クレアチニンを示す図である。Ｄａｙ０は水分負荷前を、Ｄａｙ４，５はそれぞれシスプラチン投与日から４，５日後を示す。それぞれ、左から１群（シスプラチン＋生理食塩液による水分負荷）、２群（シスプラチン＋ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷）、３群（シスプラチン＋Ｎ−アセチルシステイン含有生理食塩液による水分負荷）、４群（シスプラチン＋Ｎ−アセチルシステイン含有ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷）の結果を表す。＊ｐ＜０．０５  Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ
【図６】実施例４の酸化ストレス度測定の結果を示す図である。ｄ−ＲＯＭｓ（Ｕ．ＣＡＲＲ）は、酸化ストレス度の指標である血中のｄ−ＲＯＭｓテスト値をユニット・カール（Ｕ．ＣＡＲＲ）単位で示し、１群（シスプラチン＋生理食塩水による水分負荷）、２群（シスプラチン＋ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷）の結果を表す。＊ｐ＜０．０５  Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明において、白金含有薬剤とは、シスプラチンに代表される白金錯体系の化学療法剤であり、例えばシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンが含まれ、シスプラチン、ネダプラチンが好ましく、特にシスプラチンが好ましい。
白金含有薬剤投与による腎障害軽減剤には、白金含有薬剤投与により招来される腎機能障害の予防又は治療剤が含まれる。
水分負荷（ハイドレーション）とは、水分補給であって、維持輸液の場合よりも大量の輸液を尿量確保のために行うことである。シスプラチン投与による腎障害の予防や軽減をするために通常用いられている方法であり、本発明の腎障害軽減剤は、好ましくはこの水分負荷に用いられる。
重炭酸イオンを含有する輸液（以下、「本発明の輸液」と呼ぶこともある）は、好ましくは、重炭酸イオン（ＨＣＯ３−、炭酸水素イオン）を供給する電解質を含有する。重炭酸イオンを供給する電解質としては、例えば、重炭酸ナトリウム（炭酸水素ナトリウム）、炭酸水素カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウムが挙げられ、特に重炭酸ナトリウムが好ましい。
本発明の輸液は更に、別の電解質を必要に応じて１種又は２種以上含有することができる。本発明の輸液に含有される電解質としては、例えば、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、塩化物イオン（Ｃｌ−）、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）、リン酸イオン（より具体的にはリン酸水素イオン（ＨＰＯ４２−）又はリン酸二水素イオン（Ｈ２ＰＯ４−））などのイオンを供給する水溶性塩が挙げられる。
ナトリウムイオンを供給する水溶性塩としては、例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
塩化物イオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが挙げられる。
マグネシウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化マグネシウムが挙げられる。
カリウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化カリウムが挙げられる。
カルシウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化カルシウムが挙げられる。
リン酸イオンを供給する水溶性塩には、例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸一水素マグネシウム、リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなどが挙げられる。
なお、本発明の輸液が含有する電解質としては、水和物等の形態の組成物を用いることもできる。
重炭酸イオンを含有する輸液は、好ましくは、更に、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、及び塩化物イオンからなる群から選ばれる１以上のイオンを更に含有する。
ここで特に、マグネシウムイオンを含有することが好ましく、更には、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、及び塩化物イオンを全て含有することが好ましい。この場合、より高い利尿効果が期待でき水分負荷用の輸液として好適となり得る。
又、本発明の輸液は、ナトリウムイオン、塩化物イオン、カリウムイオン、及びカルシウムイオンを全て含有することが好ましい。更には、重炭酸リンゲル液の組成を有することが好ましい。ここでリンゲル液とは、細胞外液補充に用いられ得る、細胞外液と似たイオン組成、浸透圧、及び水素イオン濃度を有する生理的電解質溶液を示し、特定の一組成（例えば第１５改正日本薬局方に記載のリンゲル液）に限定されない。重炭酸リンゲル液とは、アルカリ化剤として重炭酸塩を配合されたリンゲル液を示す。
本発明の輸液は、又、更にブドウ糖を含有するのも好ましい。
本発明の輸液は更に、ｐＨ調節剤などが含まれていてもよい。ｐＨ調節剤としては例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸などの酸や、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリが挙げられる。これらｐＨ調整剤の酸およびアルカリは、イオンを供給する電解質の水溶性塩として配合してもよい。そのような水溶性塩として、例えばクエン酸ナトリウムが挙げられる。
重炭酸イオンを含有する輸液において、重炭酸イオン濃度は１５〜３５ｍＥｑ／Ｌが好ましく、特に２０〜３０ｍＥｑ／Ｌが好ましく、又ｐＨは６〜８が好ましく、特に６．８〜７．８が好ましい。これらの場合に好適に高クロル性アシドーシスを防ぐことが期待でき、安全性の観点から好ましい。
重炭酸イオンを含有する輸液が、リンゲル液の組成である場合、更にナトリウムイオン１２５〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２〜６ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン（塩化物イオン）９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌを含有する。ここで更に、クエン酸イオン０〜７ｍＥｑ／Ｌ、及びブドウ糖０〜５ｇ／Ｌを含有することが好ましい。
より具体的には、本発明の輸液として以下の組成および性状が好ましい：
ナトリウムイオン：１２８〜１４３ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは、１３０〜１４０ｍＥｑ／Ｌ。
カリウムイオン：３〜５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは、３．５〜４．５ｍＥｑ／Ｌ。
カルシウムイオン：２〜４．５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは、２〜４ｍＥｑ／Ｌ。
マグネシウムイオン：０．５〜２ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは、０．５〜１．５ｍＥｑ／Ｌ。
塩素イオン：１００〜１２５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは、１０３〜１２３ｍＥｑ／Ｌ。
重炭酸イオン：１５〜３０  ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは、１８〜２８ｍＥｑ／Ｌ。
クエン酸イオン（Ｃｉｔｒａｔｅ３−）：３〜７ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは、４〜６  ｍＥｑ／Ｌ。
ｐＨ：６〜８、好ましくは、６．８〜７．８。
浸透圧比（生理食塩水に対する比）：０．９〜２．０、好ましくは、０．９〜１．０。
本発明の腎障害の軽減剤として、更にＮ−アセチルシステインと組み合わせた上記の重炭酸イオンを含有する輸液が好ましい。この場合、特に腎障害の軽減効果が高まる。なおＮ−アセチルシステインには、Ｄ体、Ｌ体、及びそれらの混合物が含まれ、Ｌ体が好ましい。
ここで該腎障害軽減剤は、例えば、Ｎ−アセチルシステインを含有してなる薬剤と重炭酸イオンを含有する輸液とからなるキットとしても良いが、重炭酸イオンとＮ−アセチルシステインとを含有する輸液の形態が好ましい。
上記組み合わせにおいて、Ｎ−アセチルシステインの物質量１に対して、重炭酸イオンの物質量は０．００１〜１．３が好ましく、特に、０．００１〜０．１３が好ましい。
又、重炭酸イオンとＮ−アセチルシステインとを含有する輸液の場合、Ｎ−アセチルシステイン濃度は、０．０１〜１０ｇ／Ｌがシスプラチンの抗癌効果維持等も考慮すると好ましく、特に  ０．１〜５ｇ／Ｌが好ましい。
重炭酸イオンを含有する輸液が他の電解質等を更に含有する場合、用時調製、または重炭酸イオン含有液と他の電解質液との２剤の組み合わせ、またはこれらを二室容器に充填した製剤等であってもよいが、特に一液化されたものが、使用時の利便性から好ましい。
そのような輸液製剤は、例えば特開平９−１２４４９１や特開平１０−２７９４８８に記載の方法に準じて製造することができる。又市販品を購入して使用することもできる。
Ｎ−アセチルシステインが、重炭酸イオンを含有する輸液と別途の製剤となる場合、その形態は特に限定されず、そのまま又は医薬として許容される担体などと混合し、例えば、錠剤などの固形製剤、内用液又は注射液などの液剤として、経口又は非経口的に投与することができる。なかでも、注射液として静脈内投与するのが好ましい。これらの剤形の製剤は、慣用の製剤材料を用いて、当該分野での公知の製剤方法に準じ製造することができる。
本発明の腎障害の軽減剤は、白金含有薬剤の投与に関連して、対象に投与されることにより使用される。より具体的には、白金含有薬剤の投与前の輸液として、白金薬剤の投与時にその媒体として、又は白金含有薬剤の投与後の輸液として使用され、腎障害を予防又は軽減する。好ましくは、シスプラチン投与に関連して水分負荷用輸液として投与することにより、腎障害を予防又は軽減する。投与量や方法は、投与対象の年齢、体重、症状の程度等により異なるが、具体的には、対象が成人の場合、例えば以下のように使用される。
（１）シスプラチン投与前に、１，０００〜２，０００ｍＬの本発明の腎障害の軽減剤を４時間以上かけて投与する。
（２）シスプラチン投与時、投与量に応じて５００〜１，０００ｍＬの生理食塩液、ブドウ糖−食塩液または本発明の腎障害の軽減剤に混和し，２時間以上かけて点滴静注する。
（３）シスプラチン投与終了後、１，０００〜２，０００ｍＬの本発明の腎障害の軽減剤を４時間以上かけて投与する。
（４）シスプラチン投与中は，尿量確保に注意し，必要に応じてマンニトール及びフロセミド等の利尿剤を投与する。
ここで、Ｎ−アセチルシステインは上述したように、本発明の輸液に配合されていてもよく、又、本発明の輸液投与又はシスプラチン投与に関連して、経口又は非経口で別途投与されてもよい。投与量は、投与対象の年齢、体重、症状の程度等により異なるが、例えば経口投与の場合、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｇ／ｋｇである。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に開示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００１０】
以下の実施例で用いられたビカーボン（登録商標）輸液（味の素株式会社）は、重炭酸イオンを含有する輸液（細胞外液補充液、リンゲル液）であり、以下の組成を有し、ｐＨ６．８〜７．８、浸透圧比０．９〜１．０である。
［組成］
５００ｍＬ中に以下を含有する：
塩化ナトリウム              ３．０７ｇ
塩化カリウム                ０．１５ｇ
塩化カルシウム水和物        ０．１１ｇ
塩化マグネシウム          ０．０５１ｇ
炭酸水素ナトリウム          １．０５ｇ
クエン酸ナトリウム水和物  ０．２４５ｇ
電解質濃度（ｍＥｑ／Ｌ）は以下の通り：
Ｎａ＋            １３５
Ｋ＋                  ４
Ｃａ２＋              ３
Ｍｇ２＋              １
Ｃｌ−            １１３
ＨＣＯ３−          ２５
Ｃｉｔｒａｔｅ３−  ５
実施例１
本実施例では、シスプラチン誘発腎障害ラットモデルにおいて、重炭酸イオンを含有する輸液であるビカーボン（登録商標）輸液が、腎障害進展にどのような影響をもたらすのか、生理食塩液と比較して検証した。
（１）    群構成
１群：  シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）、ｎ＝４、水分負荷なし
２群：  シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）、ｎ＝８、生理食塩液による水分負荷
３群：  シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）、ｎ＝８、ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷
（２）    試験方法
７週齢の雄性ＳＤラットを、検疫馴化終了後にペントバルビタールナトリウム（ソムノペンチル（登録商標）、共立製薬株式会社）にて麻酔した後、頚部右側及び背中上部の術部を除毛し、外用消毒剤（イソジン（登録商標）液，明治製菓株式会社）により術部を消毒し、Ｓｔｅｉｇｅｒら（Ｓｔｅｉｇｅｒ  Ｅ．，Ｖａｒｓ  Ｈ．Ｍ．ａｎｄ  Ｄｕｄｒｉｃｋ  Ｓ．Ｊ．：Ａ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｆｏｒ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ｕｎｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ  ｒａｔｓ．Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１０４（３）：３３０−３３２，１９７２）の方法に従い、右側外頚静脈からカテーテル（中心静脈カテーテル：ＣＶＣ）を挿入し、右上大動脈起始部に留置した。
術部は抗生物質（ペニシリンＧカリウム、２０単位，明治製薬株式会社）を少量滴下後縫合した。カテーテル留置日を−３日目とした。術後代謝ケージ（夏目製作所）内で飼育し、動物を馴化した。その３日後の試験開始日（０日目）に体重を測定し、体重を指標に群わけを行い、ＣＶＣよりシスプラチン５ｍｇ／ｋｇを静脈内に単回投与し、その投与１時間前から投与後２時間後までの３時間生理食塩液（２群）あるいはビカーボン（登録商標）輸液（３群）を３０ｍＬ／ｋｇ／ｈの一定速度でＣＶＣより持続注入し続け水分負荷（ハイドレーション）とした。試験開始から５日目まで一般症状，体重及び摂餌量，腎臓機能に及ぼす影響を検討した。
試験開始日の水分負荷前および、腎機能障害の悪化がピークに達すると考えられたシスプラチン投与日から４，５日後に、ＣＶＣから採血をし、血漿中尿素窒素および血漿中クレアチニンの測定を行った。又、水分負荷終了直前に尿のｐＨを測定し、水分負荷終了時に採血を行い血液ｐＨを測定した。
（３）    結果
１）血漿中尿素窒素（血漿中ＵＮ）
結果を図１に示した。
試験開始日に、試験群間に有意な差は認められなかったが、試験開始４日目に最も高値を示し、１群６３．５±１８．５ｍｇ／ｄＬ、２群５１．９±９．８ｍｇ／ｄＬ，３群３８．０±７．８ｍｇ／ｄＬで３群（シスプラチン＋ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷）は２群（シスプラチン＋生理食塩液による水分負荷群）に比し有意に低値を示した（＊ｐ＜０．０５  Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）。又、有意な差は認められなかったものの５日目３群は低値傾向を示した。
２）血漿中クレアチニン（血漿中Ｃｒｅ）
結果を図２に示した。
試験開始日に、試験群間に有意な差は認められなかったが、試験開始４日目に最も高値を示し、１群１５．５±０．５ｍｇ／ｄＬ，２群１．２±０．３ｍｇ／ｄＬ，３群０．９±０．２ｍｇ／ｄＬで，有意な差は認められなかったものの３群は２群に比し低値傾向を示した（ｐ＝０．０６  Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）。
３）尿ｐＨ
ｐＨ試験紙にて測定した。水分負荷終了時の尿ｐＨは、３群（８．２±０．２）は２群（７．３±０．１）に比し有意に高値を示し（＊ｐ＜０．０５  Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）、３群の尿はアルカリ性であった。
４）血液ｐＨ
結果を図３に示した。
水分負荷終了直後には，３群は２群に比し有意差は認めないものの、高値傾向を示した（ｐ＝０．０７  Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）。水分負荷前と終了直後において，２群のみ終了直後が水分負荷前に比し有意に低い血液ｐＨを示した（＊ｐ＜０．０５  Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）。
腎機能指標（血漿中ＵＮとＣｒｅ）の結果から、重炭酸イオンを含有する輸液であるビカーボン（登録商標）輸液は、生理食塩液に比べ、優れた腎障害軽減作用を示し、シスプラチン投与による腎障害軽減剤として有用であることが分かった。
実施例２
病理組織検査
上記実施例１に用いられたラットの試験開始５日目に腎臓を摘出し、腎臓のヘマトキシリン・エオシン染色切片を作成し、病理学的検査を行い、以下に従い腎組織障害レベルをスコア化した。結果を図４に示す。
スコア４（高度）：  シスプラチンにより障害される髄質外帯のほとんど全域（１００％）が障害
スコア３（中等度）：  髄質外帯の７０％前後が障害
スコア２（軽度）：  髄質外帯の３０％前後が障害
スコア１（軽微）：  髄質外帯の１０％以下が障害
スコア０（異常なし）：  障害が全くないもの（０％）
検査を行ったすべての群、および全ての動物において、シスプラチン投与による尿細管壊死に起因すると考えられる好塩基性尿細管（Ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ  ｔｕｂｕｌｅ）が主に髄質外帯に認められたが、ビカーボン（登録商標）輸液で水分負荷（ハイドレーション）を行った３群は１，２群と比較して、この好塩基性尿細管形成の程度がより軽度であった。好塩基性尿細管はシスプラチン投与で尿細管が壊死したことによって再生してきた尿細管であると考えられるため、ビカーボン（登録商標）輸液投与群ではシスプラチン投与によって生じた尿細管壊死が有意に軽度（＊Ｐ＜０．０５  Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｔ−ｔｅｓｔ）であったと考えられた。
この腎組織学的検査の結果から、重炭酸イオンを含有する輸液であるビカーボン（登録商標）輸液は、生理食塩液に比べ、極めて優れた腎障害軽減作用を示し、シスプラチン投与による腎障害軽減剤として有用であることが分かった。
実施例３
Ｎ−アセチルシステインとの併用
本実施例では、重炭酸イオンを含有する輸液とＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）との組み合わせが、腎障害進展にどのような影響をもたらすのか検証した。
（１）      群構成
１群：  シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）、ｎ＝５、生理食塩液による水分負荷
２群：  シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）、ｎ＝５、ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷
３群：  シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）、ｎ＝５、ＮＡＣ含有生理食塩液による水分負荷
４群：  シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）、ｎ＝５、ＮＡＣ含有ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷
（２）      試験方法
１）投薬用カテーテル挿入手術
検疫馴化終了時（実験日−３日目）に、７週齢の雄性ＳＤラットをペントバルビタールナトリウム（ソムノペンチル（登録商標）：共立製薬株式会社）で麻酔し、頚部右側及び背中上部（肩甲骨周辺）を除毛した後、イソジン（登録商標）液：明治製菓社製）で消毒し、Ｓｔｅｉｇｅｒ等の方法（Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．，１０４：３３０−３３２，１９７２）に従って右外頸静脈からカテーテルを挿入し、右上大静脈起始部にカテーテルを留置した。術部は抗生物質（ペニシリンＧカリウム、２０単位，明治製薬株式会社）を少量滴下後縫合した。カテーテル留置日を−３日目とした。術後代謝ケージ（夏目製作所）内で飼育し、動物を馴化した。
２）シスプラチン投与による腎機能障害の評価
試験開始日に、ＣＶＣよりシスプラチン５ｍｇ／ｋｇ静脈内に投与し、その投与１時間前から投与後２時間後までの３時間生理食塩液（１群）、ビカーボン（登録商標）輸液（２群）、Ｎ‐アセチルシステイン含有生理食塩液（３群）、又はＮ‐アセチルシステイン含有ビカーボン（登録商標）輸液（４群）を３０ｍＬ／ｋｇ／ｈの一定速度でＣＶＣより持続注入し続けた。なお３群と４群の水分負荷液においてＮ−アセチルシステインは３０ｍｇ／ｋｇ／３ｈで持続注入されるような濃度で配合された。
その後，シスプラチン投与後５日目まで、経日的に体重，摂餌量，尿量を測定した。試験開始日の水分負荷（ハイドレーション）前および、腎機能障害の悪化がピークに達すると考えられたシスプラチン投与日から４，５日後に、ＣＶＣから採血をし、血漿中尿素窒素量および血漿中クレアチニン量の測定を行った。
（３）      結果
１）血漿中クレアチニン（血漿中Ｃｒｅ）
結果を図５に示した。
血漿中クレアチニン量はシスプラチン投与前では全群で正常値を示したが、投与後４日目と５日目においては試験群間で相違が認められ、生理食塩液群（１群）に比し、ＮＡＣ含有重炭酸リンゲル液（ビカーボン（登録商標）輸液）投与群（４群）において、有意に低値を示した（＊ｐ＜０．０５  Ｄｕｎｎｅｔｔ−ｔｅｓｔ）。
この腎機能指標（Ｃｒｅ）の結果から、重炭酸イオンを含有する輸液であるビカーボン（登録商標）輸液はＮＡＣと併用することにより、それぞれ単独投与からでは予期できぬほどの優れた腎障害軽減作用を示し、シスプラチン投与による腎障害軽減剤として特に好ましいことが分かった。
実施例４
酸化ストレス度測定
シスプラチン誘発薬剤性腎障害ラットモデルにおいて、重炭酸イオンを含有する輸液であるビカーボン（登録商標）輸液が、腎障害進展に伴う酸化ストレスに対して、どのような影響をもたらすのか、酸化ストレス度を示す指標としてｄ−ＲＯＭｓ（Ｄｉａｃｒｏｎ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）テスト値を用いて、生理食塩液と比較して評価した。ｄ−ＲＯＭｓテスト値が酸化ストレス状態の総合的評価の指標として使用できることは、例えば、生体試料分析Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．４，ｐ．３０１＿３０６，２００９に報告されている。
（１）群構成
１群：シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）、ｎ＝８、生理食塩液による水分負荷
２群：シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）、ｎ＝８、ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷
（２）試験方法
実施例１に示した試験方法と同様に、ＣＶＣよりシスプラチン５ｍｇ／ｋｇを静脈内に単回投与し、その投与１時間前から投与後２時間後までの３時間、生理食塩液（１群）あるいはビカーボン（登録商標）輸液（２群）を３０ｍＬ／ｋｇ／ｈの一定速度でＣＶＣより持続注入し続け水分負荷（ハイドレーション）をした。
試験開始時の水分負荷前および、腎機能障害の悪化がピークに達すると考えられたシスプラチン投与日から４、５日目に、ＣＶＣから採血をし、ｄ−ＲＯＭｓテストの試薬（Ｒ１試薬、Ｒ２試薬；  株式会社ウイスマー）と活性酸素・フリーラジカル測定装置（装置名；ＦＲＡＳ４，株式会社ウイスマー）を使用し、ｄ−ＲＯＭｓの評価を行った。
（３）結果
結果を図６に示した。
酸化ストレス度を示すｄ−ＲＯＭｓテスト値は試験開始日から経時的に上昇し、試験開始５日目で最も高値を示した。試験開始日において試験群間に有意な差は認められなかったが、試験開始４日目及び５日目において、２群（シスプラチン＋ビカーボン（登録商標）輸液による水分負荷群）は１群（シスプラチン＋生理食塩水による水分負荷群）に比し有意に低値を示した（＊ｐ＜０．０５  Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）。
この結果から、ビカーボン（登録商標）輸液を使用した場合は、生理食塩水に比べ、血中の酸化ストレスが有意に少ないことが分かった。シスプラチン投与による腎機能障害は酸化ストレスとの関連が知られており、この結果は、ビカーボン（登録商標）輸液の優れた腎機能障害軽減効果を、更に、支持していると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００１１】
以上記載のように、本発明は、シスプラチン投与により招来される腎障害を軽減するものであり有用であり、シスプラチンに代表される白金含有薬剤による癌治療を一層有効なものとし得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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