(57)【要約】式（Ｉ）2011162274.tif 000040で表される化合物又はその医薬上許容される塩は、ＣＲＴＨ２の阻害作用を有し、医薬品として有用な化合物である。
2011162274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【化１】
2011162274.tif 000038
式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基を示し、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ2-7アルカノイルオキシ基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、モルホリノ基、式−ＮＲ5Ｒ6、式−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、式−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、式−ＣＯＮＲ11Ｒ12、及び式−ＮＲ13ＣＯＲ14からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されても良く、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、式−ＣＲhＲi−、式−ＣＯ−、式−ＮＲ2−、又は式（ＩＩ）を示し、
【化２】
2011162274.tif 000039
Ｒh、及びＲiは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ1-6ハロアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、ｎは１から４の整数を示し、
Ｙは単結合、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＨ2−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−、式−Ｏ−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｗは、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルキレン基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素原子としてＣ3-6シクロアルキル環を形成した基、Ｃ2-6アルケニレン基、又はＣ3-6シクロアルキレン基を示し（但し、Ｙが式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−である場合、Ｗは単結合ではない）、
Ｚはベンゼン環、ピリミジン環、又はピラジン環を示し、該ベンゼン環、ピリミジン環、及びピラジン環は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、式−ＮＲ22Ｒ23、式−ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25、式−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ27、式−ＣＯＮＲ28Ｒ29、及び式−ＮＲ30ＣＯＲ31からなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されても良く、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、及びＲ31は、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し（但し、Ｚが無置換のベンゼン環、無置換のピリミジン環、又は無置換のピラジン環の場合、Ｘは式−ＣＲhＲi−、又は式（ＩＩ）であり、Ｒh、及びＲiの少なくとも一方は、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ1-6ハロアルキル基を示す）、
Ｒaはカルボキシ基、カルバモイル基、テトラゾリル基、又は式−ＣＯＮＨＯＨを示し、
Ｒb及びＲcは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示す（但し、化合物が｛１−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝酢酸、２−［１−（２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル］アセトアミド、｛１−［３−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾイル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝酢酸、２−｛１−［３−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾイル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝プロパン酸、２−｛１−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾイル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝−４−メチルペンタン酸、２−｛１−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾイル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝プロパン酸、｛１−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾイル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝酢酸、［６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）イソキノリン−１−イル］（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メタノンである場合を除く）。
【請求項２】
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（但し、Ｒd、及びＲgが共に水素原子であり、かつＲe、及びＲfが共にＣ1-6アルコキシ基である場合を除く）である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、式−ＣＲhＲi−であり、
Ｒhが、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はハロゲン原子であり、Ｒiが、Ｃ1-6アルキル基、又はハロゲン原子である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｚが、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、又はＣ1-6ハロアルキル基で置換されたベンゼン環である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が、ハロゲン原子で置換されても良いフェニル基であり、
Ｙが、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−であり、
Ｗが、Ｃ1-6アルキレン基であり、
Ｒaがカルボキシ基であり、
Ｒb及びＲcが水素原子であり、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが水素原子である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＲＴＨ２（Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells）の阻害作用を有する化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＴＨ２はＮａｇａｔａらにより１９９９年にＴｈ２細胞選択的に発現している分子としてクローニングされた、Ｇタンパク質結合型の７回膜貫通分子である（非特許文献１参照）。【０００３】
Ｔｈ２細胞は活性化Ｔ細胞の一形態で、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３等のサイトカイン産生を介してＢ細胞からのＩｇＥ産生を誘導することが報告されている（非特許文献２参照）。また、それらのサイトカインは好酸球や好塩基球の活性化を誘導することも報告されている（非特許文献３、４参照）。以上のことから、Ｔｈ２細胞は直接的に、あるいは他の細胞、因子を介し間接的に、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の病態形成に強く関与すると考えられている（非特許文献５参照）。【０００４】
前述の通り、ＣＲＴＨ２はそのＴｈ２細胞に選択的に発現している分子としてクローニングされており、さらにケモカイン受容体と比較的高い相同性がある（非特許文献６参照）こともあわせ、免疫応答や免疫関連疾患への関与が推測されていた。その後、Ｔｈ２細胞に加え好酸球、好塩基球でも発現していること、リガンドがＰＧＤ２であり、その作用により細胞遊走反応を誘導すること等が示され（非特許文献７参照）、特にアレルギー性疾患への関与が強く示唆されるようになった。【０００５】
それらin vitro 試験に加え、ＣＲＴＨ２特異的リガンドによる喘息モデル、皮膚炎モデルの症状増悪（非特許文献８参照）、ＣＲＴＨ２欠損マウスでの皮膚炎症状抑制（非特許文献９参照）、ヒトアレルギー性鼻炎患者でのＣＲＴＨ２発現量増大（非特許文献１０参照）などＣＲＴＨ２が喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患に関与している可能性が報告されており、これらの情報からＣＲＴＨ２阻害を機序とする上記疾患のための治療薬創出の可能性が示唆されている。【０００６】
従来、ＣＲＴＨ２阻害剤としてインドリル酢酸誘導体（特許文献１参照）、フェノキシ酢酸誘導体（特許文献２参照）、ピリミジニル酢酸誘導体等（特許文献３参照）が報告されているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。また、本発明化合物と構造が類似する化合物が報告されているが、ＣＲＴＨ２阻害作用を有することは記載も示唆もされていない（特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１９１７１
【特許文献２】ＷＯ２００５／１１５３８２
【特許文献３】ＷＯ２００４／０９６７７７
【特許文献４】ＷＯ２００４／１０１５２８
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Nagata. et. al. J. Immunol. 162. 1278. 1999
【非特許文献２】Del Prete. et. al. Allergy. 47. 450. 1992
【非特許文献３】Pope. et. al. J. Allergy. Clin. Immunol. 108. 594. 2001
【非特許文献４】Min. et. al. Curr. Opin. Hematol. 15. 59. 2008
【非特許文献５】Broide. et. al. J. Allergy. Clin. Immunol. 108（2 suppl.). S65. 2001
【非特許文献６】Abe. et. al. Gene. 227. 71. 1999
【非特許文献７】Hirai. et. al. J. Exp. Med. 193. 225. 2001
【非特許文献８】Shiraishi. et. al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 312. 954. 2005
【非特許文献９】Satoh. et. al. J. Immunol. 177. 2621. 2006
【非特許文献１０】Kano. et al. Am. J. Rhinol. 20. 342. 2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ＣＲＴＨ２の阻害作用を有し、医薬品として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記目的のための鋭意研究を行った結果、新規イソキノリン誘導体がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は（１）
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。【００１２】
【化１】
2011162274.tif 000003
【００１３】
式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基を示し、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ2-7アルカノイルオキシ基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、モルホリノ基、式−ＮＲ5Ｒ6、式−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、式−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、式−ＣＯＮＲ11Ｒ12、及び式−ＮＲ13ＣＯＲ14からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されても良く、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、式−ＣＲhＲi−、式−ＣＯ−、式−ＮＲ2−、又は式（ＩＩ）を示し、【００１４】
【化２】
2011162274.tif 000004
【００１５】
Ｒh、及びＲiは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ1-6ハロアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、ｎは１から４の整数を示し、
Ｙは単結合、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＨ2−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−、式−Ｏ−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｗは、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルキレン基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素原子としてＣ3-6シクロアルキル環を形成した基、Ｃ2-6アルケニレン基、又はＣ3-6シクロアルキレン基を示し（但し、Ｙが式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−である場合、Ｗは単結合ではない）、
Ｚはベンゼン環、ピリミジン環、又はピラジン環を示し、該ベンゼン環、ピリミジン環、及びピラジン環は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、式−ＮＲ22Ｒ23、式−ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25、式−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ27、式−ＣＯＮＲ28Ｒ29、及び式−ＮＲ30ＣＯＲ31からなる群から選ばれる１〜４個の置換基で置換されても良く、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、及びＲ31は、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し（但し、Ｚが無置換のベンゼン環、無置換のピリミジン環、又は無置換のピラジン環の場合、Ｘは式−ＣＲhＲi−、又は式（ＩＩ）であり、Ｒh、及びＲiの少なくとも一方は、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ1-6ハロアルキル基を示す）、
Ｒaはカルボキシ基、カルバモイル基、テトラゾリル基、又は式−ＣＯＮＨＯＨを示し、
Ｒb及びＲcは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示す（但し、化合物が｛１−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝酢酸、２−［１−（２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル］アセトアミド、｛１−［３−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾイル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝酢酸、２−｛１−［３−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾイル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝プロパン酸、２−｛１−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾイル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝−４−メチルペンタン酸、２−｛１−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾイル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝プロパン酸、｛１−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾイル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝酢酸、［６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）イソキノリン−１−イル］（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メタノンである場合を除く）。【００１６】
（２）Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（但し、Ｒd、及びＲgが共に水素原子であり、かつＲe、及びＲfが共にＣ1-6アルコキシ基である場合を除く）である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００１７】
（３）Ｘが、式−ＣＲhＲi−であり、
Ｒhが、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はハロゲン原子であり、Ｒiが、Ｃ1-6アルキル基、又はハロゲン原子である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００１８】
（４）Ｚが、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、又はＣ1-6ハロアルキル基で置換されたベンゼン環である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００１９】
（５）Ｒ1が、ハロゲン原子で置換されても良いフェニル基であり、
Ｙが、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−であり、
Ｗが、Ｃ1-6アルキレン基であり、
Ｒaがカルボキシ基であり、
Ｒb及びＲcが水素原子であり、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが水素原子である（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２０】
（６）前記（１）〜（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患の予防剤又は治療剤。
である。
【発明の効果】
【００２１】
本発明化合物はＣＲＴＨ２の阻害作用を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明において、Ｃ1-6アルキル基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
【００２３】
Ｃ2-6アルケニル基とは炭素２〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ブタジエニル基などを挙げることができる。
【００２４】
Ｃ1-6アルキレン基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、エチリデン基、ジメチルメチレン基、メチルエチレン基などを挙げることができる。
【００２５】
Ｃ2-6アルキレン基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素原子としてＣ3-6シクロアルキル環を形成した基とは、例えば１，１−エチレンエチレン基、１，１−トリメチレンエチレン基、１，１−テトラメチレンエチレン基、１，１−ペンタメチレンエチレン基、１，１−エチレントリメチレン基、２，２−エチレントリメチレン基などを挙げることができる。上記の各基をそれぞれ下記に構造で示す。
【００２６】
【化３】
2011162274.tif 000005
【００２７】
Ｃ2-6アルケニレン基とは炭素原子数２〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルケニレン基を意味し、例えばエテニレン基、プロペニレン基、メチルエテニレン基などを挙げることができる。
【００２８】
Ｃ3-6シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を意味する。
【００２９】
Ｃ3-6シクロアルケニル基とは、炭素原子数３〜６のシクロアルケニル基であり、例えばシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキサジエニル基などを挙げることができる。
【００３０】
Ｃ3-6シクロアルキレン基とは、炭素原子数３〜６個のシクロアルキレン基を意味し、例えばシクロプロパン−１，１−ジイル基、シクロブタン−１，１−ジイル基、シクロペンタン−１，１−ジイル基、シクロヘキサン−１，１−ジイル基、シクロヘキサン−１，４−ジイル基などを挙げることができる。
【００３１】
芳香族複素環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を環内に１又は２個含む単環式芳香族複素環基又は縮合環式芳香族複素環を意味し、例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、キノキサリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、シンノリニル基、ピロロピリジル基、ナフチリジル基、イミダゾピリジル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基などを挙げることができる。
【００３２】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００３３】
Ｃ1-6アルコキシ基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
【００３４】
Ｃ1-6アルキルチオ基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基などを挙げることができる。
【００３５】
Ｃ1-6ハロアルキル基とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、好ましいハロゲン原子の数は３〜５である。例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などを挙げることができる。
【００３６】
Ｃ1-6ハロアルキルチオ基とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、好ましいハロゲン原子の数は３〜５である。例えば、トリフルオロメチルチオ基、ペンタフルオロエチルチオ基などを挙げることができる。
【００３７】
Ｃ1-6ハロアルコキシ基とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、好ましいハロゲン原子の数は３〜５である。例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などを挙げることができる。
【００３８】
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基などを挙げることができる。
【００３９】
Ｃ2-7アルコキシカルボニル基とは、炭素原子数２〜７個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００４０】
Ｃ2-7アルカノイルオキシ基とは炭素原子数２〜７個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルカノイルオキシ基を意味し、例えばアセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ｎ−ブタノイルオキシ基、イソブチロイルオキシ基などを挙げることができる。
【００４１】
医薬上許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、又は鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、アルミニウム、トリエチルアンモニウム、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー等との塩を挙げることができる。
【００４２】
本発明化合物又はその医薬上許容される塩は溶媒和物としても存在しうる。例えば、化合物の水和物、及び化合物の医薬上許容される塩の水和物等が挙げられる。これらも全て本発明に包含される。
【００４３】
本発明化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤、塗布剤などに調製し、経口的、経皮的あるいは静脈内に投与することができる。
【００４４】
本発明化合物は、成人の患者に対して１日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回〜数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することができる。
【００４５】
本発明化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。
スキーム１
【００４６】
【化４】
2011162274.tif 000006
【００４７】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒgは前記と同意義であり、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、Ｌ1はカルボン酸の一般的な保護基、例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Greene  編）等に記載されている基を示し、具体的にはＣ1-6アルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等を示す。
【００４８】
工程（１−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムなどの塩基存在下、化合物１−ａに化合物１−ｂを反応させ、さらに、酸素雰囲気下で攪拌することにより化合物１−ｃを製造することができる。
【００４９】
工程（１−２）：この反応は例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Greene  編）等に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、化合物１−ｃを塩酸などの鉱酸、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基で加水分解することにより化合物１−ｄを製造することができる。Ｌ1がベンジル基、４−メトキシベンジル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、化合物１−ｃを水素添加することにより化合物１−ｄを製造してもよい。Ｌ1が４−メトキシベンジル基の場合は、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）や２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いた脱保護反応により化合物１−ｄを製造してもよい。
【００５０】
工程（１−３）：塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物１−ｄを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒中、ジアゾメタンやトリメチルシリルジアゾメタン等で処理することでα−ジアゾメチルケトン体を製造することができる。この化合物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒中、または水溶液中で酸化銀や酢酸銀等と反応させることにより、本発明化合物１−ｅを製造することができる。
【００５１】
スキーム２
【００５２】
【化５】
2011162274.tif 000007
【００５３】
スキーム中、Ｚ、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｌ1、Ｈａｌは前記と同意義であり、Ｑ1は式−ＮＨ−、式−Ｏ−、式−ＣＯ2−、式−ＣＨ2Ｏ−、式−ＣＨ2ＮＨ−を示し、Ｌ2はアニリン、フェノール、カルボン酸、一級アミン、一級アルコールの一般的な保護基、例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Greene  編）等に記載されている基を示し、具体的には、Ｑ1が式−ＮＨ−、式−Ｏ−、式−ＣＨ2Ｏ−、又は式−ＣＨ2ＮＨ−の時は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、メチル基、アセチル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等を示し、Ｑ1が式−ＣＯ2−の時は、Ｃ1-6アルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等を示す。
【００５４】
工程（２−１）：化合物２−ａを用い、工程（１−１）と同様の操作を行なうことで化合物２−ｂを製造することができる。
工程（２−２）：化合物２−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物２−ｃを製造することができる。
工程（２−３）：化合物２−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで化合物２−ｄを製造することができる。
【００５５】
工程（２−４）：硫酸などの鉱酸存在下、化合物２−ｄをＣ1-6アルキルアルコール、ベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール等でエステル化することで化合物２−ｅを製造することができる。又は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）等の縮合剤存在下、化合物２−ｄにＣ1-6アルキルアルコール、ベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール等を反応させることにより化合物２−ｅを製造してもよい。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物２−ｄを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、Ｃ1-6アルキルアルコール、ベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール等と反応させることにより化合物２−ｅを製造してもよい。さらには、Ｌ1がメチル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、化合物２−ｄをジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等と反応させることにより化合物２−ｅを製造してもよく、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、化合物２−ｄをヨードメタンと反応させることにより化合物２−ｅを製造してもよい。
【００５６】
工程（２−５）：この反応は例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Greene  編）等に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、Ｌ2がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、４−メトキシベンジル基、トリメチルシリル基の場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等を用いた２−ｅの脱保護反応により化合物２−ｆを製造することができる。Ｌ2がベンジル基、４−メトキシベンジル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、化合物２−ｅを水素添加することにより化合物２−ｆを製造することもできる。Ｌ2がトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合は、化合物２−ｅをフッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等で処理することで化合物２−ｆを製造することもできる。Ｑ1が式−Ｏ−、又は式−ＣＨ2Ｏ−で、Ｌ2がメチル基の場合は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物２−ｅをＢＢｒ3で処理することで化合物２−ｆを製造することができる。Ｌ2がアセチル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、化合物２−ｅを塩酸などの鉱酸、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基で加水分解することにより化合物２−ｆを製造することができる。Ｑ1が式−ＣＯ2−のときは、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物２−ｆを製造することができる。
【００５７】
スキーム３
【００５８】
【化６】
2011162274.tif 000008
【００５９】
スキーム中、Ｚ、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｌ1は前記と同意義であり、Ｔ1は式−ＣＯ−Ｗ−Ｒ1、式−ＣＯ2−Ｗ−Ｒ1、式−ＣＯ−Ｗ−Ｏ−Ｒ1、式−ＳＯ2−Ｗ−Ｒ1、又は式−ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−Ｒ1（Ｗ、Ｒ1、Ｒ4は前記と同意義である）を示し、Ｕ1は一般的な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フェノキシ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等を示す。
【００６０】
工程（３−１）：Ｕ1が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フェノキシ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基の場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、化合物２−ｆ1に化合物３−ａを反応させることにより化合物３−ｂを製造することができる。また、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基を溶媒として用い、化合物２−ｆ1に化合物３−ａを反応させることにより化合物３−ｂを製造してもよい。Ｔ1が式−ＣＯ−Ｗ−Ｒ1、式−ＣＯ−Ｗ−Ｏ−Ｒ1、式−ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−Ｒ1の場合には、Ｕ1が水酸基であってもよく、化合物３−ｂは、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）等の縮合剤存在下、化合物３−ａに化合物２−ｆ1を反応させることにより製造することができる。
【００６１】
工程（３−２）：化合物３−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで本発明化合物３−ｃを製造することができる。
【００６２】
スキーム４
【００６３】
【化７】
2011162274.tif 000009
【００６４】
スキーム中、Ｚ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｗ、Ｌ1は前記と同意義である。
工程（４−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、化合物２−ｆ1に化合物４−ａを反応させることにより化合物４−ｂを製造することができる。
【００６５】
工程（４−２）：化合物４−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで本発明化合物４−ｃを製造することができる。
【００６６】
スキーム５
【００６７】
【化８】
2011162274.tif 000010
【００６８】
スキーム中、Ｚ、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｌ1は前記と同意義であり、Ｑ2は式−ＮＨ−、式−Ｏ−、式−ＣＨ2Ｏ−、又は式−ＣＨ2ＮＨ−を示し、Ｔ2は、式−Ｗ−Ｒ1、又は式−Ｗ−Ｏ−Ｒ1（Ｗ、Ｒ1は前記と同意義である）を示し、Ｕ2は一般的な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基等を示す。
【００６９】
工程（５−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、または非存在下、化合物２−ｆ2に化合物５−ａを反応させることにより化合物５−ｂを製造することができる。Ｑ2が式−Ｏ−の場合には、Ｕ2が水酸基であってもよく、化合物５−ｂは、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリフェニルホスフィンやトリ−ｎ−ブチルフォスフィン等の試薬と、ジエチルアゾジカルボキシラートやテトラメチルアゾジカルボキシアミド等の試薬存在下、化合物５−ａに化合物２−ｆ2を反応させることにより製造することができる。
【００７０】
工程（５−２）：化合物５−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで本発明化合物５−ｃを製造することができる。
【００７１】
スキーム６
【００７２】
【化９】
2011162274.tif 000011
【００７３】
スキーム中、Ｚ、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｌ1は前記と同意義であり、Ｔ3は、式−Ｗ−Ｒ1、式−Ｗ−Ｏ−Ｒ1、又は式−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−Ｒ1（Ｗ、Ｒ1、Ｒ4は前記と同意義である）を示す。
【００７４】
工程（６−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）等の縮合剤存在下、化合物２−ｆ3に化合物６−ａを反応させることにより化合物６−ｂを製造することができる。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物２−ｆ3を塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物６−ａと反応させることにより化合物６−ｂを製造してもよい。
【００７５】
工程（６−２）：化合物６−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで本発明化合物６−ｃを製造することができる。
【００７６】
スキーム７
【００７７】
【化１０】
2011162274.tif 000012
【００７８】
スキーム中、Ｚ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｌ1、Ｑ2は前記と同意義である。
工程（７−１）：メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物２−ｆ2を水素化ホウ素ナトリウムや水素化アルミニウムリチウム等の還元剤で処理することで化合物７−ａを製造することができる。テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、トリフルオロ酢酸、ボロントリフルオライドエーテラート等の存在下、トリメチルシランと反応させることにより化合物７−ａを製造してもよい。又は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、化合物２−ｆ2を水素添加することにより化合物７−ａを製造してもよい。
【００７９】
工程（７−２）：化合物７−ａを用い、スキーム３乃至５の工程と同様の操作を行なうことで本発明化合物７−ｂを製造することができる。ただしこの場合、Ｙは式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2ＮＲ3−Ｗ−、式−Ｏ−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−（Ｗ、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義である）を示す。
【００８０】
スキーム８
【００８１】
【化１１】
2011162274.tif 000013
【００８２】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｌ1、Ｈａｌは前記と同意義であり、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17はＣ1-6アルキル基を示す。
【００８３】
工程（８−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムなどの塩基存在下、化合物１−ａに化合物８−ａを反応させ、さらに、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の水溶液で処理することで、化合物８−ｂを製造することができる。
【００８４】
工程（８−２）：化合物８−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物８−ｃを製造することができる。
工程（８−３）：化合物８−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで本発明化合物８−ｄを製造することができる。
【００８５】
スキーム９
【００８６】
【化１２】
2011162274.tif 000014
【００８７】
スキーム中、Ｚ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｑ1、Ｌ1、Ｌ2、Ｈａｌは前記と同意義である。
工程（９−１）：化合物９−ａを用い、工程（８−１）と同様の操作を行なうことで化合物９−ｂを製造することができる。
工程（９−２）：化合物９−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物９−ｃを製造することができる。
工程（９−３）：化合物９−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで化合物９−ｄを製造することができる。
工程（９−４）：化合物９−ｄを用い、工程（２−４）と同様の操作を行なうことで化合物９−ｅを製造することができる。
工程（９−５）：化合物９−ｅを用い、工程（２−５）と同様の操作を行なうことで化合物９−ｆを製造することができる。
【００８８】
工程（９−６）：化合物９−ｆを用い、スキーム３乃至６の工程と同様の操作を行なうことで本発明化合物９−ｇを製造することができる。ただしこの場合、Ｙは、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−、式−Ｏ−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−（Ｗ、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義である）を示す。
【００８９】
スキーム１０
【００９０】
【化１３】
2011162274.tif 000015
【００９１】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｌ1、Ｈａｌは前記と同意義であり、Ｑ3は酸素原子、硫黄原子、又は式−ＮＲ2−（Ｒ2は前記と同意義である）を示す。
【００９２】
工程（１０−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、または非存在下、化合物１−ａに化合物１０−ａを反応させることにより化合物１０−ｂを製造することができる。
【００９３】
工程（１０−２）：化合物１０−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物１０−ｃを製造することができる。
工程（１０−３）：化合物１０−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで本発明化合物１０−ｄを製造することができる。
【００９４】
スキーム１１
【００９５】
【化１４】
2011162274.tif 000016
【００９６】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｑ1、Ｑ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｈａｌは前記と同意義である。
工程（１１−１）：化合物１１−ａを用い、工程（１０−１）と同様の操作を行なうことで化合物１１−ｂを製造することができる。
工程（１１−２）：化合物１１−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物１１−ｃを製造することができる。
工程（１１−３）：化合物１１−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで化合物１１−ｄを製造することができる。
工程（１１−４）：化合物１１−ｄを用い、工程（２−４）と同様の操作を行なうことで化合物１１−ｅを製造することができる。
工程（１１−５）：化合物１１−ｅを用い、工程（２−５）と同様の操作を行なうことで化合物１１−ｆを製造することができる。
【００９７】
工程（１１−６）：化合物１１−ｆを用い、スキーム３乃至６の工程と同様の操作を行なうことで本発明化合物１１−ｇを製造することができる。ただしこの場合、Ｙは、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−、式−Ｏ−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−（Ｗ、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義である）を示す。
【００９８】
スキーム１２
【００９９】
【化１５】
2011162274.tif 000017
【０１００】
スキーム中、Ｚ、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｕ2は前記と同意義であり、Ｔ4は式−Ｗ−Ｒ1、式−ＣＯ−Ｗ−Ｒ1、式−ＣＯ2−Ｗ−Ｒ1、式−ＣＯ−Ｗ−Ｏ−Ｒ1、又は式−ＳＯ2−Ｗ−Ｒ1（Ｗ、Ｒ1は前記と同意義である）を示し、Ｒ18はＣ1-6アルキル基を示す。
【０１０１】
工程（１２−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物１２−ａに化合物１２−ｂを反応させることにより本発明化合物１２−ｃを製造することができる。また、化合物４−ｃ、化合物６−ｃ及びＱ2が式−ＣＨ2ＮＨ−である化合物５−ｃを用いて同様の反応を行うことにより、窒素原子がＣ1~6アルキル化された本発明化合物を製造することができる。
【０１０２】
スキーム１３
【０１０３】
【化１６】
2011162274.tif 000018
【０１０４】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒ18、Ｌ1、Ｌ2、Ｕ2は前記と同意義であり、Ｑ4は式−Ｏ−、式−ＣＯ2−、又は式−ＣＨ2Ｏ−を示し、Ｑ5は式−ＣＲhＲi−、式−ＣＯ−、又は式（ＩＩ）を示す。
【０１０５】
工程（１３−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基存在下、化合物１３−ａに化合物１２−ｂを反応させることにより化合物１３−ｂを製造することができる。
【０１０６】
工程（１３−２）：化合物１３−ｂを用い、工程（２−５）と同様の操作を行なうことで化合物１３−ｃを製造することができる。
工程（１３−３）：化合物１３−ｃを用い、スキーム５乃至６の工程と同様の操作を行なうことで本発明化合物１３−ｄを製造することができる。ただしこの場合、Ｙは式−Ｏ−Ｗ−、式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、又は式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−（Ｗ、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義である）を示す。
スキーム１４
【０１０７】
【化１７】
2011162274.tif 000019
【０１０８】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒ18、Ｌ1、Ｌ2、Ｕ2、Ｑ4は前記と同意義であり、Ｒ19はＣ1-6アルキル基を示す。
工程（１４−１）：化合物１４−ｂを用い、工程（１３−１）と同様の操作を行なうことで化合物１４−ｃを製造することができる。
工程（１４−２）：化合物１４−ｂを用い、工程（２−５）と同様の操作を行なうことで化合物１４−ｄを製造することができる。
【０１０９】
工程（１４−３）：化合物１４−ｄを用い、スキーム５乃至６の工程と同様の操作を行なうことで本発明化合物１４−ｅを製造することができる。ただしこの場合、Ｙは式−Ｏ−Ｗ−、式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、又は式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−（Ｗ、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義である）を示す。
【０１１０】
スキーム１５
【０１１１】
【化１８】
2011162274.tif 000020
【０１１２】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｌ1は前記と同意義であり、Ｒ20、Ｒ21はＣ1-6アルコキシ基又は水素原子を示し、Ｑ6は式−ＣＲhＲi−、又は式（ＩＩ）を示す。
【０１１３】
工程（１５−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）等の縮合剤存在下、化合物１５−ａに化合物１５−ｂを反応させることにより化合物１５−ｃを製造することができる。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物１５−ｂを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物１５−ａと反応させることにより化合物１５−ｃを製造してもよい。
【０１１４】
工程（１５−２）：塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、２−クロロピリジン等の添加物存在下、または非存在下、化合物１５−ｃをオキシ塩化リン、五酸化二リン、ポリリン酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等で処理することで、化合物１５−ｄを製造することができる。
【０１１５】
工程（１５−３）：化合物１５−ｄを硫黄で処理することで、化合物１５−ｅを製造することができる。又は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、デカヒドロナフタレン等の脂肪族炭化水素系溶媒中、化合物１５−ｄをパラジウムカーボン等で処理することで、化合物１５−ｅを製造してもよい。
【０１１６】
工程（１５−４）：化合物１５−ｅを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物１５−ｆを製造することができる。
工程（１５−５）：化合物１５−ｆを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで本発明化合物１５−ｇを製造することができる。
【０１１７】
スキーム１６
【０１１８】
【化１９】
2011162274.tif 000021
【０１１９】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ20、Ｒ21、Ｌ1、Ｑ6は前記と同意義である。
工程（１６−１）：化合物１６−ａを用い、工程（１５−１）と同様の操作を行なうことで化合物１６−ｂを製造することができる。
工程（１６−２）：化合物１６−ｂを用い、工程（１５−２）と同様の操作を行なうことで化合物１６−ｃを製造することができる。
工程（１６−３）：化合物１６−ｃを用い、工程（１５−３）と同様の操作を行なうことで化合物１６−ｄを製造することができる。
工程（１６−４）：化合物１６−ｄを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで本発明化合物１６−ｅを製造することができる。
【０１２０】
スキーム１７
【０１２１】
【化２０】
2011162274.tif 000022
【０１２２】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｑ5は前記と同意義である。
工程（１７−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤存在下、化合物１７−ａにアンモニア水溶液を反応させることにより化合物１７−ｂを製造することができる。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物１７−ａを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、アンモニア水溶液と反応させることにより本発明化合物１７−ｂを製造してもよい。
【０１２３】
工程（１７−２）：塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物１７−ｂを塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリル等で処理することで、化合物１７−ｃを製造することができる。
【０１２４】
工程（１７−３）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン塩酸塩、塩化アンモニウムの存在下、または非存在下、化合物１７−ｃをアジ化ナトリウムと反応させることにより、本発明化合物１７−ｄを製造することができる。
【０１２５】
スキーム１８
【０１２６】
【化２１】
2011162274.tif 000023
【０１２７】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｑ5は前記と同意義である。
工程（１８−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤存在下、化合物１７−ａにヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を反応させることにより本発明化合物１８−ａを製造することができる。ヒドロキシルアミンの代わりに、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン等の水酸基が保護された試薬を用いて同様の操作を行い、得られた化合物を、例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Greene  編）等に記載された方法またはそれに準じた方法で脱保護反応を行い、本発明化合物１８−ａを製造することができる。具体的には、保護基がテトラヒドロピラニル基の場合、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等を用いた脱保護反応により本発明化合物１８−ａを製造することができる。保護基がベンジル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、水素添加することにより本発明化合物１８−ａを製造することができる。
【０１２８】
スキーム１９
【０１２９】
【化２２】
2011162274.tif 000024
【０１３０】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｌ1、Ｕ2は前記と同意義である。Ｒ32はＣ1-6アルキル基、又はＣ1-6ハロアルキル基を示し、Ｑ7は式−ＣＲhＲi−（但し、Ｒhが、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6ハロアルキル基であり、Ｒiが、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6ハロアルキル基を示す）、又は式（ＩＩ）を示す。
工程（１９−１）：化合物８−ｂを用い、工程（１２−１）と同様の操作を行なうことで化合物１９−ｂを製造することができる。
工程（１９−２）：化合物１９−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物１９−ｃを製造することができる。
工程（１９−３）：化合物１９−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで本発明化合物１９−ｄを製造することができる。
【０１３１】
スキーム２０
【０１３２】
【化２３】
2011162274.tif 000025
【０１３３】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｌ1、Ｌ2、Ｑ4、Ｑ7、Ｒ32、Ｕ2は前記と同意義である。
工程（２０−１）：化合物２０−ａを用い、工程（１９−１）と同様の操作を行なうことで化合物２０−ｂを製造することができる。
工程（２０−２）：化合物２０−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物２０−ｃを製造することができる。
工程（２０−３）：化合物２０−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで化合物２０−ｄを製造することができる。
工程（２０−４）：化合物２０−ｄを用い、工程（２−４）と同様の操作を行なうことで化合物２０−ｅを製造することができる。
工程（２０−５）：化合物２０−ｅを用い、工程（２−５）と同様の操作を行なうことで化合物２０−ｆを製造することができる。
【０１３４】
工程（２０−６）：化合物２０−ｆを用い、スキーム５乃至６の工程と同様の操作を行なうことで本発明化合物２０−ｇを製造することができる。ただしこの場合、Ｙは式−Ｏ−Ｗ−、式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、又は式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−（Ｗ、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義である）を示す。
【０１３５】
ここで、反応は−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常温下、加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
【０１３６】
以下に本発明を詳細に説明するため、実施例及び試験例を示す。
【実施例】
【０１３７】
［実施例１］
｛１−［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）エチル］イソキノリン−４−イル｝酢酸【０１３８】
【化２４】
2011162274.tif 000026
【０１３９】
（１）４−ブロモメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．１ｇ）のトルエン（４４０ｍｌ）溶液にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３０．５ｍｌ）を加え、６０℃で７０分間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、得られた粗生成物にｎ−ヘキサンを加えて攪拌した。得られた固体を濾取し、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］（トリブチル）ホスホニウム  ブロミド（３６．０ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 0.93 - 0.98 (m, 9 H), 1.44 - 1.52 (m, 12 H), 1.60 (s, 9 H), 2.37 - 2.46 (m, 6 H), 4.34 - 4.40 (m, 2 H), 7.50 - 8.02 (m, 4 H)【０１４０】
（２）実施例１−（１）で得た化合物（３３．８ｇ）と１−クロロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（１１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２３５ｍｌ）溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（６４ｍｌ、１．９Ｍ溶液）を−３０℃で滴下し、室温下で４５分間攪拌した。さらに５０℃で７５分間攪拌後、炭酸ナトリウム（１０．２ｇ）の水（１２０ｍｌ）溶液を加え、６０℃で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸水を加えてｐＨ５にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜３０％）で精製し、メチル  １−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］イソキノリン−４−カルボキシラート（１２．０ｇ）を橙色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.55 (s, 9 H), 4.02 (s, 3 H), 4.76 (s, 2 H), 7.27 - 8.98 (m, 8 H), 9.14 (s, 1 H)【０１４１】
（３）実施例１−（２）で得た化合物（０．２１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、氷浴下で水素化ナトリウム（０．０４８ｇ）を加えて５分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．０７５ｍｌ）を加えて氷浴下で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０％）で精製し、メチル  １−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝イソキノリン−４−カルボキシラート（０．１００ｇ）を黄色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.54 (s, 9 H), 1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 5.15 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.31 - 9.22 (m, 9 H)【０１４２】
（４）実施例１−（３）で得た化合物（０．１００ｇ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍｌ）溶液に、氷浴下で１Ｎ水酸化ナトリウム水（１．３ｍｌ）を加え、室温下で１１時間攪拌した。１Ｎ塩酸水を加えｐＨ２にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、１−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝イソキノリン−４−カルボン酸（０．０９６ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 1.48 (s, 9 H), 1.74 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 5.39 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.41 - 9.08 (m, 9 H)【０１４３】
（５）実施例１−（４）で得た化合物（０．０９２ｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド（０．０３１ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄｒｏｐｓ）を加え、氷浴下で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、アセトニトリル（１ｍｌ）を加え、氷浴下で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．２４４ｍｌ、２Ｍ溶液）を滴下し、氷浴下で１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物に水（１ｍｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）と酢酸銀（０．０１２ｇ）を加え、６０℃で５０分間攪拌した。室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にメタノール（２ｍｌ）を加え、室温下で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．３６６ｍｌ、２Ｍ溶液）を滴下し５分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜２０％）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛１−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］エチル｝ベンゾアート（０．０４８ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.54 (s, 9 H), 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.96 - 4.05 (m, 2 H), 5.10 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 8.49 (m, 9 H)【０１４４】
（６）実施例１−（５）で得た化合物（０．０４８ｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に、氷浴下でトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、室温下で５時間攪拌した。氷浴下で飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、４−｛１−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］エチル｝安息香酸（０．０６２ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 2.09 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.18 (s, 2 H), 5.39 - 5.44 (m, 1 H), 7.40 - 8.71 (m, 9 H)【０１４５】
（７）実施例１−（６）で得た化合物（０．０６２ｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に、２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（０．０２２ｇ）、トリエチルアミン（０．０５０ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２７ｇ）および１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．０３４ｇ）を加えて、室温下で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜６５％）で精製し、メチル  ｛１−［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）エチル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（０．０３０ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.62 - 3.67 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.97 - 4.05 (m, 2 H), 5.04 - 5.16 (m, 1 H), 5.95 - 6.02 (m, 1 H), 7.10 - 8.51 (m, 13 H)【０１４６】
（８）実施例１−（７）で得た化合物（０．０３０ｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液に、氷浴下で１Ｎ水酸化ナトリウム水（０．３ｍｌ）を加え、室温下で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸水を加えｐＨ３にしてから酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０〜７５％）で精製し、得られた固体にジエチルエーテルを加え、室温下で１７時間攪拌後濾取し、標題化合物（０．０３０ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 1.71 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 5.26 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.20 - 8.43 (m, 14 H)【０１４７】
［実施例２］
｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）（ジフルオロ）メチル］イソキノリン−４−イル｝酢酸【０１４８】
【化２５】
2011162274.tif 000027
【０１４９】
（１）ジフルオロ[4-(メトキシカルボニル)フェニル]酢酸（１．５４ｇ）の塩化チオニル（１５ｍｌ）溶液に、氷浴下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄｒｏｐｓ）を加え、室温下で１時間攪拌後、５０℃で１時間、さらに８５℃で２時間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物のクロロホルム（３５ｍｌ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０８２ｇ）、トリエチルアミン（６．７ｍｌ）、4-アミノ-3-フェニルブタン酸エチル塩酸塩（１．８０ｇ）を加え、室温下で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２５〜３３％）で精製し、メチル  ４−｛２−［（４−エトキシ−４−オキソ−２−フェニルブチル）アミノ］−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル｝ベンゾアート（２．００ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.13 - 1.19 (m, 3 H), 2.64 - 2.68 (m, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.48 - 3.55 (m, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 1 H), 3.93 - 3.95 (m, 3 H), 4.04 - 4.09 (m, 2 H), 6.56 (br. s., 1 H), 7.13 - 8.08 (m, 9 H)【０１５０】
（２）実施例２−（１）で得た化合物（１．７７ｇ）のクロロホルム（４２ｍｌ）溶液に、２−クロロピリジン（０．５９４ｍｌ）を加え、−６０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０ｍｌ）を滴下した。反応液を−６０℃で５分間攪拌し、氷浴下で５分間、室温下で５分間、さらに１００℃で３０分間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物に硫黄（０．１５５ｇ）を加えて１６５℃で２．５時間攪拌した。エタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜２０％）で精製し、メチル  ４−｛［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］（ジフルオロ）メチル｝ベンゾアート（０．５０５ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.61 - 8.48 (m, 9 H)【０１５１】
（３）実施例２−（２）で得た化合物（０．５００ｇ）のテトラヒドロフラン（１７．５ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水（２．５ｍｌ）を加えて室温下で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物に２Ｎ塩酸水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、４−｛［４−（カルボキシメチル）イソキノリン−１−イル］（ジフルオロ）メチル｝安息香酸（０．３８２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 4.13 (s, 2 H), 7.70 - 8.46 (m, 9 H)【０１５２】
（４）実施例２−（３）で得た化合物（０．３６７ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．００４ｍｌ）を加え、室温下で２日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝３〜９％）で精製し、４−｛ジフルオロ［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝安息香酸（０．３８０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 3.63 (s, 3 H), 4.25 (s, 2 H), 7.68 - 8.48 (m, 9 H)【０１５３】
（５）実施例２−（４）で得た化合物（０．０７９ｇ）のクロロホルム（１．１ｍｌ）溶液に、２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（０．０３８ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３７ｇ）および１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．０５３ｇ）を加えて、室温下で一晩攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３３〜５０％）で精製し、メチル  ｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）（ジフルオロ）メチル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（０．０６０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.68 - 3.73 (m, 5 H), 4.05 (s, 2 H), 6.09 - 6.16 (m, 1 H), 7.15 - 8.48 (m, 13 H)【０１５４】
（６）実施例２−（５）で得た化合物（０．０６０ｇ）のテトラヒドロフラン（０．９ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水（０．３ｍｌ）を加え、室温下で４．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物に飽和塩化アンモニア水を加えてクロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝３〜９％）で精製し、標題化合物（０．０４６ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.46 - 3.51 (m, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 7.24 - 8.69 (m, 14 H)【０１５５】
［実施例３］
［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−メトキシベンジル）イソキノリン−４−イル］酢酸【０１５６】
【化２６】
2011162274.tif 000028
【０１５７】
（１）２−メトキシ−４−メチルベンゾイル  クロリド（２．５０ｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド（１．９ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄｒｏｐｓ）を加え、室温下で３．５時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、ピリジン（１．８２ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．２ｍｌ）を加え、８５℃で１９時間攪拌した。室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％硫酸、１０％水酸化ナトリウム水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メトキシ−４−メチルベンゾアート（３．２１ｇ）を橙色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.57 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.74 - 6.77 (m, 2 H), 7.65 - 7.67 (m, 1 H)【０１５８】
（２）実施例３−（１）で得た化合物（１．００ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８８１ｇ）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．０５０ｇ）を加えて、１時間加熱還流した。ろ過後、ろ液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾアート（１．５７ｇ）を淡黄色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.58 (s, 9 H), 3.91 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 6.94 - 7.71 (m, 3 H)【０１５９】
（３）実施例３−（２）で得た化合物（０．８１４ｇ）を用いて、実施例１−（１）と同様の操作を行い、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシベンジル］（トリブチル）ホスホニウム  ブロミド（０．８９７ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 0.93 - 0.98 (m, 9 H), 1.39 - 1.53 (m, 12 H), 1.58 (s, 9 H), 2.34 - 2.47 (m, 6 H), 3.97 (s, 3 H), 4.30 - 4.36 (m, 2 H), 6.77 - 7.73 (m, 3 H)【０１６０】
（４）実施例３−（３）で得た化合物（０．５００ｇ）を用いて、実施例１−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシベンジル］イソキノリン−４−カルボキシラート（０．０９６ｇ）を橙色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.54 (s, 9 H), 3.79 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 4.71 (s, 2 H), 6.80 - 9.14 (m, 8 H)【０１６１】
（５）実施例３−（４）で得た化合物（０．０９６ｇ）を用いて、実施例１−（４）と同様の操作を行い、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシベンジル］イソキノリン−４−カルボン酸（０．０９８ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 1.46 (s, 9 H), 3.76 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.78 - 9.02 (m, 8 H)【０１６２】
（６）実施例３−（５）で得た化合物（０．０９８ｇ）を用いて、実施例１−（５）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メトキシ−４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝ベンゾアート（０．０２４ｇ）を橙色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.53 (s, 9 H), 3.69 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 6.80 - 8.42 (m, 8 H)【０１６３】
（７）実施例３−（６）で得た化合物（０．０２４ｇ）を用いて、実施例１−（６）と同様の操作を行い、２−メトキシ−４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝安息香酸（０．０２１ｇ）を橙色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 3.62 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 4.69 (br. s., 2 H), 6.78 - 8.41 (m, 8 H)【０１６４】
（８）実施例３−（７）で得た化合物（０．０２１ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に、２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（０．０１６ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１７ｇ）および１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．０２２ｇ）を加えて、室温下で９．５時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜５０％）で精製し、メチル  ［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−メトキシベンジル）イソキノリン−４−イル］アセタート（０．０１０ｇ）を橙色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.66 - 3.69 (m, 5 H), 3.70 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 6.84 - 8.41 (m, 13 H)【０１６５】
（９）実施例３−（８）で得た化合物（０．０１０ｇ）を用いて、実施例１−（８）と同様の操作を行い、標題化合物（０．００５ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.43 - 3.48 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.83 - 8.39 (m, 13 H)【０１６６】
［実施例４］
［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−２−フルオロベンジル）イソキノリン−４−イル］酢酸【０１６７】
【化２７】
2011162274.tif 000029
【０１６８】
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−メチルベンゾアート（１．４１ｇ）を用いて、実施例３−（２）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾアート（２．１０ｇ）を黄色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.59 (s, 9 H), 4.51 (s, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 1 H)【０１６９】
（２）実施例４−（１）で得た化合物（２．１０ｇ）を用いて、実施例１−（１）と同様の操作を行い、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロベンジル］（トリブチル）ホスホニウム  ブロミド（２．９４ｇ）を無色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 9 H), 1.43 - 1.54 (m, 12 H), 1.60 (s, 9 H), 2.42 - 2.49 (m, 6 H), 4.44 (d, J = 16.1 Hz, 2 H), 7.69 - 8.15 (m, 3 H)【０１７０】
（３）実施例４−（２）で得た化合物（２．９４ｇ）を用いて、実施例１−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロベンジル］イソキノリン−４−カルボキシラート（０．２２８ｇ）を橙色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.56 (s, 9 H), 4.02 (s, 3 H), 4.76 (s, 2 H), 7.10 - 9.12 (m, 8 H)【０１７１】
（４）実施例４−（３）で得た化合物（０．２２８ｇ）を用いて、実施例１−（４）と同様の操作を行い、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロベンジル］イソキノリン−４−カルボン酸（０．２０５ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 1.54 (s, 9 H), 4.83 (s, 2 H), 7.33 - 8.95 (m, 8 H)【０１７２】
（５）実施例４−（４）で得た化合物（０．２０５ｇ）を用いて、実施例１−（５）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝ベンゾアート（０．０３６ｇ）を黄色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.54 (s, 9 H), 3.69 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.70 (br. s., 2 H), 7.54 - 8.42 (m, 8 H)【０１７３】
（６）実施例４−（５）で得た化合物（０．０３６ｇ）を用いて、実施例１−（６）と同様の操作を行い、３−フルオロ−４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝安息香酸（０．０２２ｇ）を黄色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 3.61 (s, 3 H), 4.13 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 7.32 - 8.37 (m, 8 H)【０１７４】
（７）実施例４−（６）で得た化合物（０．０２２ｇ）を用いて、実施例３−（８）と同様の操作を行い、メチル  ［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−２−フルオロベンジル）イソキノリン−４−イル］アセタート（０．０１２ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.64 - 3.68 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 5.95 - 6.02 (m, 1 H), 7.12 - 8.40 (m, 12 H)【０１７５】
（８）実施例４−（７）で得た化合物（０．０１２ｇ）を用いて、実施例１−（８）と同様の操作を行い、標題化合物（０．００５ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 7.23 - 8.58 (m, 13 H)【０１７６】
［実施例５］
［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−メチルベンジル）イソキノリン−４−イル］酢酸【０１７７】
【化２８】
2011162274.tif 000030
【０１７８】
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミル−２−メチルベンゾアート（２．７６ｇ）のメタノール（１４０ｍｌ）溶液に、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム（０．４７４ｇ）を加えて１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜２％）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾアート（１．２２ｇ）を無色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.59 (s, 9 H), 2.58 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 7.19 - 7.83 (m, 3 H)【０１７９】
（２）トリフェニルフォスフィン（１．７２ｇ）と四臭化炭素（２．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、実施例５−（１）で得た化合物（１．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を加え、室温下で２時間攪拌した。さらに、トリフェニルフォスフィン（０．４３１ｇ）と四臭化炭素（０．５４４ｇ）を加えて、室温下で３０分間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、ｎ−ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゾアート（１．３０ｇ）を無色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.59 (s, 9 H), 2.56 (s, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 7.21 - 7.81 (m, 3 H)【０１８０】
（３）実施例５−（２）で得た化合物（１．３０ｇ）を用いて、実施例１−（１）と同様の操作を行い、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルベンジル］（トリブチル）ホスホニウム  ブロミド（２．１２ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 9 H), 1.44 - 1.53 (m, 12 H), 1.60 (s, 9 H), 2.39 - 2.46 (m, 6 H), 2.56 (s, 3 H), 4.27 (d, J = 15.6 Hz, 2 H), 7.26 - 7.83 (m, 3 H)【０１８１】
（４）実施例５−（３）で得た化合物（２．１２ｇ）を用いて、実施例１−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルベンジル］イソキノリン−４−カルボキシラート（０．３８８ｇ）を橙色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.55 (s, 9 H), 2.49 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 4.69 (s, 2 H), 7.06 - 9.16 (m, 8 H)【０１８２】
（５）実施例５−（４）で得た化合物（０．３８８ｇ）を用いて、実施例１−（４）と同様の操作を行い、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルベンジル］イソキノリン−４−カルボン酸（０．３４５ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 1.50 (s, 9 H), 2.41 (s, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 7.15 - 9.02 (m, 8 H)【０１８３】
（６）実施例５−（５）で得た化合物（０．３４５ｇ）を用いて、実施例１−（５）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝−２−メチルベンゾアート（０．１２７ｇ）を橙色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.55 (s, 9 H), 2.50 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 7.08 - 8.43 (m, 8 H)【０１８４】
（７）実施例５−（６）で得た化合物（０．１２７ｇ）を用いて、実施例１−（６）と同様の操作を行い、４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝−２−メチル安息香酸（０．１１１ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 2.45 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 4.18 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 7.17 - 8.44 (m, 8 H)【０１８５】
（８）実施例５−（７）で得た化合物（０．１１１ｇ）を用いて、実施例３−（８）と同様の操作を行い、メチル  ［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−メチルベンジル）イソキノリン−４−イル］アセタート（０．０７２ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 2.32 (s, 3 H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.63 - 3.68 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 7.03 - 8.42 (m, 12 H)【０１８６】
（９）実施例５−（８）で得た化合物（０．０７２ｇ）を用いて、実施例１−（８）と同様の操作を行い、標題化合物（０．０５０ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 2.16 (s, 3 H), 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.38 - 3.42 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 7.08 - 8.38 (m, 13 H), 12.52 (br. s., 1 H)【０１８７】
［実施例６］
［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−フルオロベンジル）イソキノリン−４−イル］酢酸【０１８８】
【化２９】
2011162274.tif 000031
【０１８９】
（１）２−フルオロ−４−メチル安息香酸（２．６２ｇ）のトルエン（３４ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１６．３ｍｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。室温に戻してから水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０〜２０％）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−フルオロ−４−メチルベンゾアート（２．８７ｇ）を淡黄色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.59 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 6.89 - 7.77 (m, 3 H)【０１９０】
（２）実施例６−（１）で得た化合物（２．８７ｇ）を用いて、実施例３−（２）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾアート（４．３１ｇ）を淡黄色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.59 (s, 9 H), 4.43 (s, 2 H), 7.12 - 7.85 (m, 3 H)【０１９１】
（３）実施例６−（２）で得た化合物（４．３１ｇ）を用いて、実施例１−（１）と同様の操作を行い、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロベンジル］（トリブチル）ホスホニウム  ブロミド（５．４１ｇ）を淡桃色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 0.93 - 0.97 (m, 9 H), 1.45 - 1.52 (m, 12 H), 1.59 (s, 9 H), 2.38 - 2.48 (m, 6 H), 4.52 (d, J = 16.1 Hz, 2 H), 7.23 - 7.90 (m, 3 H)【０１９２】
（４）実施例６−（３）で得た化合物（４．１０ｇ）を用いて、実施例１−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロベンジル］イソキノリン−４−カルボキシラート（１．１７ｇ）を橙色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.55 (s, 9 H), 4.03 (s, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 6.95 - 9.17 (m, 8 H)【０１９３】
（５）実施例６−（４）で得た化合物（１．１７ｇ）を用いて、実施例１−（４）と同様の操作を行い、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロベンジル］イソキノリン−４−カルボン酸（１．０８ｇ）を橙色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 1.50 (s, 9 H), 4.80 (s, 2 H), 7.17 - 9.00 (m, 8 H)【０１９４】
（６）実施例６−（５）で得た化合物（０．６００ｇ）を用いて、実施例１−（５）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−フルオロ−４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝ベンゾアート（０．１５２ｇ）を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.55 (s, 9 H), 3.70 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.96 - 8.43 (m, 8 H)【０１９５】
（７）実施例６−（６）で得た化合物（０．１５２ｇ）を用いて、実施例１−（６）と同様の操作を行い、２−フルオロ−４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝安息香酸（０．１７７ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 3.64 (s, 3 H), 4.24 (br. s., 2 H), 4.83 (br. s., 2 H), 7.19 - 8.51 (m, 8 H)【０１９６】
（８）実施例６−（７）で得た化合物（０．１５５ｇ）を用いて、実施例３−（８）と同様の操作を行い、メチル  ［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−フルオロベンジル）イソキノリン−４−イル］アセタート（０．０７４ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.65 - 3.69 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.93 - 8.43 (m, 12 H)【０１９７】
（９）実施例６−（８）で得た化合物（０．０７４ｇ）を用いて、実施例１−（８）と同様の操作を行い、標題化合物（０．０５２ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.39 - 3.44 (m, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 7.16 - 8.39 (m, 13 H), 12.53 (br. s., 1 H)【０１９８】
［実施例７］
｛１−［４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソキノリン−４−イル｝酢酸【０１９９】
【化３０】
2011162274.tif 000032
【０２００】
（１）４−メチル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０４ｇ）を用いて、実施例６−（１）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２．３８ｇ）を無色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.58 (s, 9 H), 2.43 (s, 3 H), 7.35 - 7.65 (m, 3 H)【０２０１】
（２）実施例７−（１）で得た化合物（２．３８ｇ）を用いて、実施例３−（２）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（３．０２ｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.58 (s, 9 H), 4.49 (s, 2 H), 7.58 - 7.73 (m, 3 H)【０２０２】
（３）実施例７−（２）で得た化合物（３．０２ｇ）を用いて、実施例１−（１）と同様の操作を行い、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（トリブチル）ホスホニウム  ブロミド（３．６０ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 0.91 - 0.96 (m, 9 H), 1.43 - 1.53 (m, 12 H), 1.59 (s, 9 H), 2.37 - 2.47 (m, 6 H), 4.63 (d, J = 16.1 Hz, 2 H), 7.62 - 8.07 (m, 3 H)【０２０３】
（４）実施例７−（３）で得た化合物（１．０３ｇ）を用いて、実施例１−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソキノリン−４−カルボキシラート（０．１８８ｇ）を橙色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.55 (s, 9 H), 4.03 (s, 3 H), 4.77 (s, 2 H), 7.41 - 9.15 (m, 8 H)【０２０４】
（５）実施例７−（４）で得た化合物（０．１８８ｇ）を用いて、実施例１−（４）と同様の操作を行い、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソキノリン−４−カルボン酸（０．１８２ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 1.50 (s, 9 H), 4.89 (s, 2 H), 7.62 - 8.99 (m, 8 H)【０２０５】
（６）実施例７−（５）で得た化合物（０．１８２ｇ）を用いて、実施例１−（５）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（０．０６５ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.55 (s, 9 H), 3.70 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 7.42 - 8.42 (m, 8 H)【０２０６】
（７）実施例７−（６）で得た化合物（０．０６５ｇ）を用いて、実施例１−（６）と同様の操作を行い、４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．０５７ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 3.64 (s, 3 H), 4.30 (br. s., 2 H), 5.02 (br. s., 2 H), 7.67 - 8.65 (m, 8 H)【０２０７】
（８）実施例７−（７）で得た化合物（０．０５７ｇ）を用いて、実施例３−（８）と同様の操作を行い、メチル  ｛１−［４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（０．０５２ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.64 - 3.69 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 5.71 (br. s., 1 H), 7.13 - 8.41 (m, 12 H)【０２０８】
（９）実施例７−（８）で得た化合物（０．０５２ｇ）を用いて、実施例１−（８）と同様の操作を行い、標題化合物（０．０３２ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.22 - 8.49 (m, 13 H)【０２０９】
以下の化合物は参考例として合成した。
［参考例１］
３−［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）イソキノリン−４−イル］プロパン酸【０２１０】
【化３１】
2011162274.tif 000033
【０２１１】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.24 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.40 - 3.46 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 7.20 - 8.43 (m, 14 H)【０２１２】
［参考例２］
｛［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンゾイル）イソキノリン−４−イル］オキシ｝酢酸【０２１３】
【化３２】
2011162274.tif 000034
【０２１４】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.48 - 3.53 (m, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 7.26 - 8.75 (m, 14 H)【０２１５】
［参考例３］
３−［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）イソキノリン−４−イル］−２−メチルプロパン酸【０２１６】
【化３３】
2011162274.tif 000035
【０２１７】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 1.12 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.71 - 2.77 (m, 1 H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.99 - 3.04 (m, 1 H), 3.28 - 3.35 (m, 1 H), 3.40 - 3.47 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 7.21 - 8.44 (m, 14 H)【０２１８】
［参考例４］
３−［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）イソキノリン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸【０２１９】
【化３４】
2011162274.tif 000036
【０２２０】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 1.12 (s, 6 H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 3.40 - 3.45 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 7.21 - 8.43 (m, 14 H)【０２２１】
［参考例５］
４−［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）イソキノリン−４−イル］ブタン酸【０２２２】
【化３５】
2011162274.tif 000037
【０２２３】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δppm 1.85 - 1.91 (m, 2 H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.98 - 3.02 (m, 2 H), 3.40 - 3.46 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 7.20 - 8.43 (m, 14 H)【０２２４】
[試験例１]  ＣＲＴＨ２アンタゴニスト試験
ヒトＣＲＴＨ２発現細胞であるＫＢ８細胞にプロスタグランジンＤ２を添加した際に誘導される細胞内カルシウムイオン濃度上昇反応を利用して本発明の化合物のアンタゴニスト活性を検討した。
ＫＢ８細胞にＦｌｕｏ−４−ＡＭ（シグマ社、終濃度１μＭ）を添加して３７℃で３０分間インキュベートし、リン酸緩衝液（インビトロジェン社）にて洗浄した後、反応用緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（インビトロジェン社）、1ｍＭ塩化カルシウム（シグマ社）を含むＨａｎｋ‘ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン社））に懸濁した。９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（Ｎｕｎｃ社）に２×１０5個／ｗｅｌｌとなるように分注し、さらに、本発明の化合物とＰＧＤ２（終濃度１０ｎＭ）を添加してＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス社）にて経時的に蛍光強度を測定して最大蛍光強度値dを得た。同様の操作を化合物非存在下で実施し、最大蛍光強度値eを得、化合物非存在下かつＰＧＤ２非存在下で実施し、最大蛍光強度値fを得た。
化合物のカルシウムイオン濃度上昇阻害率は下記計算式により算出した。
阻害率（％）＝［１−（d−f）／（e−f）］×１００【０２２５】
また、被検化合物のＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性は化合物非存在下でのカルシウムイオン濃度上昇に対し５０％の阻害活性を示す値（ＩＣ50値）として算出した。すなわち、種々の濃度の被検化合物によるカルシウムイオン濃度上昇阻害率を用い、データ分析ソフトウェアであるＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ社）により解析した用量依存的阻害曲線に従ってＩＣ50値を算出しアンタゴニスト活性の指標とした。試験結果は、実施例１（ＩＣ50値；４．４ｎＭ）、実施例２（ＩＣ50値；３６ｎＭ）、実施例３（ＩＣ50値；１７ｎＭ）、実施例４（ＩＣ50値；１５ｎＭ）、実施例５（ＩＣ50値；４２ｎＭ）、実施例６（ＩＣ50値；８．７ｎＭ）、実施例７（ＩＣ50値；１４ｎＭ）であった。
【産業上の利用可能性】
【０２２６】
本発明はＣＲＴＨ２の阻害活性を有する化合物を含有する医薬であり、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患の予防剤又は治療剤として利用することができる。
【国際調査報告】
2011162274.tif 000041
2011162274.tif 000042
2011162274.tif 000043
2011162274.tif 000044