(57)【要約】【課題】  特定の（メタ）アクリレート共重合体からなる抗血栓性材料を、可塑剤を含むポリ塩化ビニル製医療用チューブの内側にコーティングする方法において、可塑剤の溶出による外観不良やコーティングムラを起こさずに抗血栓性材料を簡便な方法で効率良く均一かつ十分な量でコーティングする。【解決手段】  抗血栓性材料を構成する共重合体が可溶であるが可塑剤が不溶であるように調製した水と少なくとも１種のアルコールからなる溶媒に抗血栓性材料を溶解した溶液をチューブ内部に通液させた後に、続いて水を通液させ、その後乾燥する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとアルキル（メタ）アクリレートとシリコーン（メタ）アクリレートを含む共重合体からなる抗血栓性材料を、可塑剤を含むポリ塩化ビニル製医療用チューブの内側にコーティングする方法であって、前記共重合体が可溶であるが前記可塑剤が不溶であるように調製した水と少なくとも１種のアルコールからなる溶媒に前記抗血栓性材料を溶解した溶液を前記チューブ内部に通液させた後に、続いて水を通液させ、その後乾燥することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記アルコールがメタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が水とエタノールと１−プロパノールからなり、それらの体積比がそれぞれ１０〜３０：２０〜４０：３０〜６０であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液中の前記共重合体の濃度が０．０１〜１０重量％であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記溶液の前記チューブ内部への通液量が前記チューブ内腔の総体積の１〜２０％であり、前記水の通液量が前記チューブ内腔の総体積の５０〜３００％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記溶液及び前記水の前記チューブ内部への通液手段が減圧吸引であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記チューブの内側に被覆される前記抗血栓性材料の量が１〜５００μｇ／ｃｍ２であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法を使用して前記抗血栓性材料を内側にコーティングしたことを特徴とする医療用チューブ。
【請求項９】
前記抗血栓性材料が前記チューブの内側表面積１ｃｍ２あたり１〜５００μｇ被覆されていることを特徴とする請求項８に記載の医療用チューブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の（メタ）アクリレート共重合体からなる抗血栓性材料を、可塑剤を含むポリ塩化ビニル製医療用チューブの内側にコーティングする方法に関し、特に可塑剤の溶出による外観不良やコーティングムラを起こさずにチューブの内側表面に抗血栓性材料を均一かつ十分な量で効率良くコーティングすることができる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ポリ塩化ビニルは、透明性、機械的強度、柔軟性に優れるため、医療用チューブの素材として多用されているが、ポリ塩化ビニルを医療用チューブに使用する場合には柔軟性を付与するためにＤＥＨＰ（ジエチルヘキシルフタレート）などの可塑剤を含有させることが一般的である。しかし、ポリ塩化ビニル製チューブを血液や体液と接触させると、チューブから可塑剤が溶出され、可塑剤の生体への影響や経時的なチューブの硬化が生じる問題がある。また、チューブに表面処理を施して血液適合性を向上させようとする試みが行われているが、多量に含まれている可塑剤の存在を考慮して表面処理するのは困難である。【０００３】
これらの問題に対処するため、可塑剤を含まないエラストマーよりなるチューブ素材や、薬剤を吸着しにくいポリブタジエン製等のチューブ素材が開発されている。しかし、これらのチューブ素材は、ポリ塩化ビニル製チューブと比較して耐キンク性に乏しく折れやすい。また、ポリエチレン等のポリオレフィン素材からなるチューブは、反発弾性が大きく操作性に劣る場合がある。また、エチレン−酢酸ビニル共重合体、スチレン系エラストマー等も検討されているが、ポリ塩化ビニルと比べると材料費が極めて高い。【０００４】
一方、ポリ塩化ビニルとポリオレフィンの素材を多層化することにより、上記の課題に対応することも検討されている。例えば、２以上の層から構成される多層チューブであって、外層として塩素化ポリエチレン層を有し、内層としてポリエチレン系樹脂層を含む多層チューブが開示されている（特許文献１参照）。この多層チューブは、チューブを折り曲げた時にキンクや曲りぐせが発生せず適度の柔軟性を有し、滅菌しても形状、寸法等の変化がなく、径の異なるチューブや射出成形部品との溶剤接着等を可能とするが、ポリ塩化ビニル単独素材と比べると製造コストが高いため、普及していない。【０００５】
また、特許文献２には、外層に塩化ビニル樹脂、内層に低密度ポリエチレン、接着層にエチレン−酢酸ビニル共重合体を使用した３層チューブが開示されている。この３層チューブは、内層に低密度ポリエチレンを使用するため、溶剤接着が可能で、柔軟かつ可撓性に優れるが、やはりポリ塩化ビニル単独素材と比べると製造コストが高いため、普及していない。【０００６】
ところで、近年、各種の高分子材料を利用した医療機器の検討が進められており、血液フィルター、人工腎臓用膜、血漿分離用膜、カテーテル、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、人工皮膚等への利用が期待されている。この場合、医療機器は、生体にとって異物である合成材料を生体内組織や血液と接触させて使用することとなるため、医療機器が生体適合性を有していることが要求される。医療機器を血液と接する材料として使用する際には、（ａ）血液凝固系の抑制、（ｂ）血小板の粘着・活性化の抑制、および（ｃ）補体系の活性化の抑制の３要素が、生体適合性として重要な項目となる。中でも、体外循環用医療機器（例えば、人工腎臓、血漿分離膜）のように、血液と接する時間が比較的短い材料として使用する場合においては、一般に、ヘパリン、クエン酸ナトリウム等の抗凝固剤を同時に使用するため、特に、前記（ｂ）および（ｃ）の血小板や補体系の活性化の抑制が重要な課題となる。【０００７】
（ｂ）血小板の粘着・活性化の抑制については、ミクロ相分離した表面や、親水性表面、特に、水溶性高分子を表面に結合させたゲル化表面が優れており、ポリプロピレン等の疎水性表面は劣っていると言われている（非特許文献１、２参照）。ミクロ相分離構造を有する表面は、適度な相分離状態にコントロールすることにより良好な血液適合性を発現することが可能となるが、そのような相分離を作製できる条件は限られており、用途に制限があった。また、水溶性高分子を表面に結合させたゲル化表面では、血小板の粘着は抑制されるが、材料表面で活性化された血小板や微小血栓が体内に返還され、しばしば異常な血球成分（血小板）の変動が観察され、問題となることがあった。【０００８】
一方、（ｃ）補体系の活性化の抑制については、セルロース、エチレン−ビニルアルコール共重合体等のヒドロキシ基を有する表面が高い活性を示し、ポリプロピレン等の疎水性表面では活性が軽微であることが知られている（非特許文献３参照）。したがって、セルロース系やビニルアルコール系の材料を、例えば、医療用チューブに使用すると補体系の活性化の問題が生じるが、逆に、ポリプロピレン等の疎水性の表面を使用すると血小板の粘着・活性化の問題が生じてしまう。【０００９】
また、血液以外にも生体内組織や体液と接する医療機器、例えば、生体内に長期間埋入して使用される癒着防止膜、インプラント材、または創傷部（皮膚が剥がれて損傷し、生体内組織が露出した部位）に接して使用される創傷被覆材では、生体からの異物認識が少なく、生体からはく離しやすい表面（非癒着性表面）が必要とされる。しかしながら、従来上記材料として使用されているポリウレタンおよびポリテトラフルオロエチレンでは、医療機器表面に生体内組織が癒着するため、生体の異物認識が強すぎて、満足する性能が得られていなかった。シリコーンも同様に高い生体適合性を有する材料であるが、シリコーン特有の高い剥離性は基材との接着性を困難にし、複合材料などの用途への展開は困難であった。【００１０】
その他の医療用材料としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がある。ＰＥＧは非常に優れた血液適合性を有しており、医療分野への応用研究も多くなされている。しかし、ＰＥＧは水溶性であるため、医療用材料として使用する場合は、他のポリマーとのブロック共重合体やグラフト共重合体にして材料表面に固定化する必要があった。【００１１】
また、生体適合性材料であるポリ（２−メトキシエチルアクリレート）を医療機器の血液接触面にコーティングすることで抗血栓性を発現する技術が知られている（特許文献３参照）。しかし、コーティングの溶媒としてメタノールを使用するため、残留による毒性が懸念される。【００１２】
さらに、免疫測定の際に固相の表面の保護のためにポリエチレングリコールアクリレートとアクリルアクリレートとの水溶性共重合体を使用することが知られている（特許文献４参照）。しかし、この共重合体は水溶性のため長期間の生体適合性の持続は困難である。【００１３】
また別に、生体適合性の高いホスホリルコリン基を含有する親水性（メタ）アクリレートモノマーと疎水性の高いアルキル（メタ）アクリレートモノマーとを共重合することにより、良好な生体適合性を保ちつつ水不溶とすることが知られている（特許文献５参照）。しかし、この共重合体は室温で剛直な固体状であるため、コーティング後に皮膜剥がれの恐れがあるだけでなく、免疫の観点での生体適合性は十分といえるものではなかった。【００１４】
本出願人は、医療機器の血液接触面に適用でき、長期の抗血栓性を発現する水不溶性の（メタ）アクリレート共重合体を既に提案した（特許文献６〜９参照）。これらの文献には、疎水性モノマーであるポリエチレングリコール（メタ）アクリレートと親水性モノマーであるアルキル（メタ）アクリレートを含む共重合体からなる抗血栓性材料が開示されている。しかし、これらの文献には、可塑剤を含むポリ塩化ビニル製医療用チューブの内側にコーティングする際の問題点やその問題点を解決する手段については何ら開示されていない。【００１５】
また、特許文献１０には、疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとからなる（メタ）アクリレート共重合体であって、疎水性（メタ）アクリレートがシリコーン（メタ）アクリレート及び／又はアルキル（メタ）アクリレートである抗血栓性材料が開示されている。そして、該抗血栓性材料を医療機器にコーティングする際の有機溶媒として、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールを用いるのが好ましい旨記載されている。しかし、これらのアルコールをコーティング溶剤として使用した場合には、ポリ塩化ビニル製医療用チューブから可塑剤が溶出する問題がある。【００１６】
また、特許文献１１には、有機カチオンとヘパリン（誘導体）とのイオン性複合体を必須の構成要素とする抗血栓性材料をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解してポリ塩化ビニル製チューブの内腔にコーティングする技術が開示されている。この技術は、コーティング溶媒としてＴＨＦを用いていることから、可塑剤の大量溶出が懸念される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】特開２００２−２８２３５６号公報
【特許文献２】米国特許第４６２７８４４号明細書
【特許文献３】特開２００２−１０５１３６号公報
【特許文献４】特開平１１−２８７８０２号公報
【特許文献５】特開平１１−３５６０５号公報
【特許文献６】特開２００７−１４６１３３号公報
【特許文献７】特開２００７−１９７６８６号公報
【特許文献８】特開２００８−２６４２６６号公報
【特許文献９】特開２００８−２６４７１９号公報
【特許文献１０】特開２００８−２８９８６４号公報
【特許文献１１】特開平１１−１６４８８２号公報
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】トランスアクションズ  オブ  アメリカンソサエティ  オブ  アーティフィカル  インターナショナル  オルガンズ（Ｔｒａｎｓ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ａｒｔｉｆ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｏｒｇａｎｓ）、ｖｏｌ．ＸＸＸＩＩＩ、ｐ．７５〜８４（１９８７）
【非特許文献２】高分子と医療、三田出版会、ｐ．７３（１９８９）
【非特許文献３】人工臓器１６（２）、ｐ．１０４５〜１０５０（１９８７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、上記の従来技術の現状に鑑み創案されたものであり、その目的は、特定の（メタ）アクリレート共重合体からなる抗血栓性材料を、可塑剤を含むポリ塩化ビニル製医療用チューブの内側にコーティングする方法において、可塑剤の溶出による外観不良やコーティングムラを起こさずに抗血栓性材料を簡便な方法で効率良く均一かつ十分な量でコーティングすることができる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、抗血栓性材料の共重合体が可溶であるがポリ塩化ビニルに使用した可塑剤が不溶であるように調製した水とアルコールからなる溶媒を用意し、これに抗血栓性材料を溶解し、得られた溶液をチューブ内部に通液させることによって、チューブの内部表面に可塑剤を溶出させずに抗血栓性材料をコーティングし、さらに続いて水を通液させることによって抗血栓性材料のコーティング膜厚を均一化し、最後に内側に残った水を乾燥させることによって、可塑剤の影響を受けずに簡単に抗血栓性材料の均一なコーティングを達成できることを見出し、本発明の完成に至った。【００２１】
即ち、本発明は以下の（１）〜（９）の構成を有するものである。
（１）メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとアルキル（メタ）アクリレートとシリコーン（メタ）アクリレートを含む共重合体からなる抗血栓性材料を、可塑剤を含むポリ塩化ビニル製医療用チューブの内側にコーティングする方法であって、前記共重合体が可溶であるが前記可塑剤が不溶であるように調製した水と少なくとも１種のアルコールからなる溶媒に前記抗血栓性材料を溶解した溶液を前記チューブ内部に通液させた後に、続いて水を通液させ、その後乾燥することを特徴とする方法。
（２）前記アルコールがメタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールからなる群から選択されることを特徴とする（１）に記載の方法。
（３）前記溶媒が水とエタノールと１−プロパノールからなり、それらの体積比がそれぞれ１０〜３０：２０〜４０：３０〜６０であることを特徴とする（２）に記載の方法。
（４）前記溶液中の前記共重合体の濃度が０．０１〜１０重量％であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５）前記溶液の前記チューブ内部への通液量が前記チューブ内腔の総体積の１〜２０％であり、前記水の通液量が前記チューブ内腔の総体積の５０〜３００％であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の方法。
（６）前記溶液及び前記水の前記チューブ内部への通液手段が減圧吸引であることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７）前記チューブの内側に被覆される前記抗血栓性材料の量が１〜５００μｇ／ｃｍ２であることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の方法。
（８）（１）〜（７）のいずれかに記載の方法を使用して前記抗血栓性材料を内側にコーティングしたことを特徴とする医療用チューブ。
（９）前記抗血栓性材料が前記チューブの内側表面積１ｃｍ２あたり１〜５００μｇ被覆されていることを特徴とする（８）に記載の医療用チューブ。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の方法は、抗血栓性材料が可溶であるが可塑剤が不溶である溶媒を使用してチューブの内側表面に抗血栓性材料をコーティングしているので、チューブからの可塑剤の溶出による外観不良が生じない。また、抗血栓性材料のコーティング後に続いて水を通液しているので、長いチューブの処理であっても液ダレや重力方向への溶液の移動がなく、抗血栓性材料の均一かつ十分な量でのコーティングを簡単に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の方法においてチューブ内を通液するコーティング溶液と水の模式図を示す。
【図２】本発明の方法で使用するチューブ内部へのコーティングのための装置の概略図を示す。
【図３】本発明の方法によるコーティング面とノンコート面の血小板付着状態を示す顕微鏡写真である。
【図４】本発明の方法によるコーティング後（入口及び出口）とコーティング前のチューブ片の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の方法を以下に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
本発明の方法は、特定の抗血栓性材料を、ポリ塩化ビニル製医療用チューブの内側にコーティングする方法であり、特定の溶媒に抗血栓性材料を溶解した溶液をチューブ内部に通液させた後に、続いて水を通液させ、その後乾燥することを特徴とするものである。
【００２６】
本発明の方法に使用される抗血栓性材料は、メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとアルキル（メタ）アクリレートとシリコーン（メタ）アクリレートを含む共重合体からなり、各アクリレートの成分は抗血栓性に寄与する役割を有し、これらの配合比（ｍｏｌ％）はそれぞれ１０〜８０：１０〜８０：０．１〜２０の範囲で適宜調整されることができる。この配合比（ｍｏｌ％）は、より好ましくは２０〜７０：２０〜８０：０．５〜１０である。
【００２７】
メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートは、下記一般式［Ｉ］で示され、優れた親水性表面を形成するポリエチレングリコールの鎖を有しており、このモノマーを共重合体に組み込むことで、親水性表面を形成し、タンパク吸着や血小板粘着を抑制することができる。しかし、優れた親水性を有する面から血中へ溶出してしまう可能性もあり、共重合体中には疎水性のモノマーを組み込み、血中へ溶出し難いような溶解性に調整する必要がある。メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとしては、ポリエチレングリコール単位が２〜５００であるものを使用することが好ましい。ポリエチレングリコール単位は、より好ましくは２〜１００、さらに好ましくは２〜５０、さらにより好ましくは２〜１０である。具体的には、メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシペンタエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシヘキサエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシヘプタエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシオクタエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシノナエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシデカエチレングリコール（メタ）アクリレートなどが挙げられる。繰り返し単位が大きく親水性が増大しすぎると共重合を行っても血液中への溶解性が高くなるため、医療材料から溶出する可能性がある。従って、繰り返しポリエチレングリコール単位が４のメトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート、繰り返しポリエチレングリコール単位が３のメトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレートが特に好ましい。
【化１】
2011083815.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、ｎは２〜１００の整数を示す。）
【００２８】
また、アルキル（メタ）アクリレートは、下記一般式［ＩＩ］で示され、疎水性を有するアルキル基を有しており、ポリエチレンやポリ塩化ビニル等のプラスチック基材との接着性を向上させることができる。このモノマーを共重合体に組み込むことで、疎水性付与による血中への溶出軽減や、医療基材との接着性向上を達成することができる。アルキル（メタ）アクリレートとしては、ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ミリスチル（メタ）アクリレート、パルミチル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【化２】
2011083815.tif 000003
（式中、Ｒ２は炭素原子数２〜３０のアルキル基またはアラルキル基、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示す。）
【００２９】
さらに、シリコーン（メタ）アクリレートは、下記一般式［ＩＩＩ］で示され、このモノマーによりシリコーンの持つ生体親和性すなわち生理的不活性の効力が得られ、血液中の成分、特に免疫系に関わる補体の活性化を抑制することができる。また、共重合体はポリジメチルシロキサンを構成成分として含有することができる。ポリジメチルシロキサンは、ポリエチレングリコールと同様に鎖状の形状をしかつ疎水性成分であるため、血液と接触した際に表面エネルギーギャップが最小となるようにそれぞれが親水性セグメントと疎水性セグメントを形成し、ミクロ相分離や流動モザイク構造のような複雑な構造を形成し、優れた抗血栓性を与える。このモノマーの配合量は共重合体の２０ｍｏｌ％までが望ましく、これを越えて配合するとアルコールへの溶解性が悪くなったり、プラスチック基材との接着性が低下したりする。シリコーン（メタ）アクリレートとしては、ポリジメチルシロキサン部の繰り返し単位が２〜１００のものが一般に市販されている。本発明において、ポリジメチルシロキサン繰り返し単位が大きすぎると、得られる共重合体の粘度が高くなりすぎて取り扱いが困難となることがある。また、繰り返し単位が小さすぎると、粘度が下がりすぎて医療機器等の塗布面から容易に消失してしまうおそれがある。従って、ポリジメチルシロキサン繰り返し単位は、より好ましくは２〜５０であり、さらに好ましくは５〜５０、さらにより好ましくは１０〜４０である。
【化３】
2011083815.tif 000004
（式中、Ｒ４は−Ｃ３Ｈ６−または−Ｃ４Ｈ８−、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ６は水素原子またはメチル基、ｎは２〜１００の整数を示す。）
【００３０】
本発明の方法に使用される医療用チューブは、ポリ塩化ビニルを主成分とするものであり、柔軟性と透明性を付与するために多量の可塑剤を含有している。可塑剤は一般に、チューブ重量に対して１０〜７０重量％含有されている。使用される可塑剤としては、フタル酸ブチルベンジル、フタル酸ジ−エチルヘキシル（ＤＥＨＰ）、フタル酸ジ−イソデシル、フタル酸ジ−イソノニル、フタル産ジ−ヘキシル、フタル酸ジ−オクチル等が古くから使用されており、中でもフタル酸ジ−エチルヘキシル（ＤＥＨＰ）が最も多く使用される。また、近年では可塑剤の溶出を懸念して、溶解性の低いトリメリット酸トリ−ジエチルヘキシル（ＴＯＴＭ）を使用する場合もある。
【００３１】
また、上記医療用チューブは、人工肺や血液フィルター、遠心ポンプ等の血液回路として使用されるため、これらの医療機器との接続が必要であり、内径が１／８インチ（３．２０ｍｍ）、１／４インチ（６．４０ｍｍ）、３／８インチ（９．５３ｍｍ）、１／２インチ（１２．７０ｍｍ）等の規格が設けられている。チューブ長については、血液回路の接続に必要な長さに適時切断して使用されるため、製造後は５０ｍもしくは１００ｍ等の長尺の形態で保管されることが望ましい。
【００３２】
本発明では、医療用チューブの内側に抗血栓性材料をコーティングするために抗血栓性材料を特定の溶媒に溶解した溶液を使用する。チューブには多量の可塑剤が含有されているので、可塑剤をチューブから溶出させずに抗血栓性材料を均一にコーティングできることが溶媒の選定において重要である。
【００３３】
溶媒の選定の上で、第一の留意すべき点は、抗血栓性材料を構成する共重合体が可溶な溶媒を選択することである。共重合体を均一にムラなく被覆するためには溶媒に溶解していることが必要であり、また、抗血栓性を十分に発揮するためには一定の被覆量と膜厚を確保することが必要である。他の技術では、水と有機溶媒を混合し、分散剤を加える等して分散体もしくはエマルジョンと言われる、不溶でありながらも均一な分散状態の溶液が挙げられるが、分子の会合体のサイズが大きいためか、水の含量が多すぎて基材との濡れ性が著しく悪い等の理由で、十分な被覆量と膜厚を確保できない。
【００３４】
第二の留意すべき点は、可塑剤の溶出をできる限り低減させるために医療用チューブに使用した可塑剤が不溶な溶媒を選択することである。共重合体を被覆する際に可塑剤がチューブから溶出してしまうと外観不良を引き起こし、さらには長尺のチューブ内を通液させる際に可塑剤が次々と溶液中に溶出して、チューブ後方では共重合体と可塑剤の混合物が被覆されてしまうおそれがある。
【００３５】
第三の留意すべき点は、溶媒そのものの選択であり、作業上の安全性や医療用途として許容されうる溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコールの中から選択することである。他の溶剤に関しては、作業上の安全性、残留溶媒の毒性の点であまり好ましくない。
【００３６】
これらのことを考慮し、本発明では、溶媒を水と少なくとも１種のアルコールの混合溶媒の中から共重合体が可溶で可塑剤が不溶な溶媒を選択して使用する。かかる溶媒を選択するためには、一般的に知られている溶解度パラメーターを指標とすることが考えられるが、溶解度パラメーターはあくまでも溶解性の参考として用いるものであり、また、共重合体と可塑剤の溶解度パラメーターが類似しているため、上記条件を満たす溶媒を容易に選択することはできない。
【００３７】
そこで、以下に、実際に種々の溶媒における可塑剤と共重合体の溶解性を確認し、水とアルコールの最適組成を見出す方法を示す。
まず水と４種のアルコールの単独溶媒について可塑剤と共重合体の溶解性を確認した。確認方法としては、２５ｍｌビーカーに水もしくは４種のアルコールを２０ｍｌ入れ、その中に可塑剤（ＤＥＨＰ，ＴＯＴＭ）を１ｇ滴下する。スターラーで１時間攪拌し、完全に溶解したものを○、不溶分が認められたものを×とした。また、メトキシトリエチレングリコールアクリレートとアルキルアクリレート（２−エチルヘキシル）とシリコーンメタクリレート（ポリジメチルシロキサン部繰り返し単位：１０）のｍｏｌ％比が３５：６０：５の共重合体を準備し、２５ｍｌビーカーに水もしくは４種のアルコールを２０ｍｌ入れ、その中に共重合体を１ｇ入れる。スターラーで１時間攪拌し、完全に溶解したものを○、不溶分が認められたものを×とした。表１は、水と４種類のアルコールについて可塑剤のＤＥＨＰ（フタル酸ジ−エチルヘキシル）、ＴＯＴＭ（トリメリット酸トリ−ジエチルヘキシル）と抗血栓性材料を構成する共重合体に対する溶解性の結果を示す。表１からわかるように、水、４種のアルコールの単独溶媒の中からは可塑剤（ＤＥＨＰ，ＴＯＴＭ）は不溶であるが共重合体は可溶であるものは全く見つからなかった。
【００３８】
【表１】
2011083815.tif 000005
【００３９】
次に、水と４種のアルコールのうちの１種との混合溶媒について可塑剤と共重合体の溶解性を確認した。表２は、水と４種のアルコールのうちの１種との混合溶媒についてアルコール１ｍｌに可塑剤（ＤＥＨＰ）または抗血栓性材料を構成する共重合体を０．１ｇ溶解させ、さらに水を０．１ｍｌずつ添加して不溶分が出てくるか否かを目視で確認した結果をそれぞれ示す。表２からわかるように、水と４種のアルコールのうちの１種との混合溶媒の中からは可塑剤（ＤＥＨＰ）は不溶であるが共重合体は可溶であるものは全く見つからなかった。
【００４０】
【表２】
2011083815.tif 000006
【００４１】
表３は、水と４種のアルコールのうちの１種との混合溶媒について可塑剤としてＤＥＨＰの代わりにＴＯＴＭを使用した結果を示す。表３からわかるように、水と１−プロパノールとの混合溶媒において可塑剤（ＴＯＴＭ）は不溶であるが共重合体は可溶であるものが見つかった（表３において○で囲んだ箇所を参照）。
【００４２】
【表３】
2011083815.tif 000007
【００４３】
次に、水と４種のアルコールのうちの２種との混合溶媒について可塑剤と共重合体の溶解性を確認した。表３は、水と２種のアルコール（エタノール及び１−プロパノール）との混合溶媒についてエタノール：１−プロパノールの重量比を１０：０〜０：１０まで変化させて調製したアルコール１ｍｌに可塑剤（ＤＥＨＰ）または抗血栓性材料を構成する共重合体を０．１ｇ溶解させ、水を０．１ｍｌずつ添加して不溶分が出てくるか否かを目視で確認した結果をそれぞれ示す。表４からわかるように、水とエタノールと１−プロパノールの混合溶媒において可塑剤（ＤＥＨＰ）は不溶であるが共重合体は可溶であるものが見つかった（表４の□で囲んだ部分のうち左側の表で×であるが右側の表で○の箇所を参照）。
【００４４】
【表４】
2011083815.tif 000008
【００４５】
表５は、水と２種のアルコール（エタノール及び１−プロパノール）との混合溶媒について可塑剤としてＤＥＨＰの代わりにＴＯＴＭを使用した結果を示す。表５からわかるように、水とエタノールと１−プロパノールの混合溶媒において可塑剤（ＴＯＴＭ）は不溶であるが共重合体は可溶であるものが見つかった（表５の□で囲んだ部分のうち左側の表で×であるが右側の表で○の箇所を参照）。
【００４６】
【表５】
2011083815.tif 000009
【００４７】
上記の方法は、水と様々なアルコールの組み合わせからなる溶媒にも同様に適用可能であり、可塑剤の種類を変更しても同様に適用可能である。また、上記の方法で得られた結果に基づいて溶媒中のアルコールの構成比や水の量をさらに細分化することによって最適な溶媒組成の範囲を正確かつ詳細に知ることができる。本発明では、溶媒は、水とエタノールと１−プロパノールからなり、それらの体積比が５〜４０：０〜５０：２０〜８０であることが好ましく、５〜３５：１５〜４５：２５〜６５であることがさらに好ましい。上記のように、水と少なくとも１種のアルコールからなる溶媒の中に抗血栓性材料を構成する共重合体が溶解しかつ可塑剤が溶解しない溶媒が見つかった理由は、共重合体は親水性成分（極性成分）と疎水性成分（非極性成分）からなるため、溶媒の極性成分（水）と非極性成分（アルコール）が混合されることにより共重合体の溶解性が向上し、そして可塑剤は単分子からなるため、極性成分と非極性成分の混合溶媒に対して可塑剤の溶解性に特に大きな変化が見られなかったためと考えられる。
【００４８】
次に、上記のようにして調製された水と少なくとも１種のアルコールからなる溶媒に抗血栓性材料を溶解して溶液にする。このとき溶液中の抗血栓性材料の濃度は０．０１〜１０重量％であることが好ましい。抗血栓性材料の濃度が上記範囲未満では、チューブ表面に十分な量の抗血栓性材料をコーティングすることができず、一方上記範囲を越えると、コーティングの量と厚みが大きすぎてチューブの内部表面がベトベトし、他の基材との接続や脱離に問題が生じる可能性がある。
【００４９】
本発明の方法では、まず上記のようにして得られた溶液をコーティング溶液としてチューブ内部に通液させ、続いて水（好ましくは蒸留水）を通液させ、その後乾燥する。チューブ内を通液するコーティング溶液と水の模式図を図１に示す。図１からわかるように、コーティング溶液が先行してチューブの内部表面に接触し、その結果、抗血栓性材料がチューブ内部表面に吸着され、その後、水を通液することによって余分なコーティング溶液が出口に流し出される。この時点で抗血栓性材料のチューブ内部へのコーティングは完了し、水の残液がチューブ内に少量存在し、それを乾燥するだけである。
【００５０】
コーティング溶液の量は、チューブ内腔の総体積の１〜２０％であることが好ましい。コーティング溶液の量を１％以上とするのは、コーティング溶液がチューブ内部表面に万遍なく接触することが必要であり、チューブ内を通液していると、チューブ内部表面にコーティング溶液が付着して、量が次第に減ってくるので、ある程度の量を確保する必要があるからである。例えば、１００ｍのチューブをコーティングしようとすると、このうち１ｍ分以上のコーティング溶液が通ることになり、この程度の量が最低限あれば、コーティングを問題なく実施できる。液量の上限は特に限定されないが、２０％を越える量については、使用材料のコストや時間の観点からあまり好ましくない。一方、続いて通液される水の量は、チューブ内腔の総体積の５０〜３００％であることが好ましい。水の量が５０％未満であると、コーティング溶液を十分に洗い流すことができずに、コーティングムラの原因となるおそれがあり、３００％を越えると、時間やコストの面であまり好ましくない。
【００５１】
コーティング溶液と水をチューブ内部に通液する方法は、真空ポンプ等による減圧吸引により行うことが好ましい。加圧で通液する方法も考えられるが、チューブ連結口に多大な圧力がかかり、チューブが破裂したり、変形したり、チューブがはずれて液が飛散する等の作業上のリスクがある。また、加圧で通液すると、コーティング溶液が大気圧によって肩ダレし、チューブ内側の全てに接触することができなくなる可能性がある。
【００５２】
次に、実際のチューブ内部へのコーティングのための装置の例を図２に概略的に示す。チューブの一端を、真空ポンプにつないだ排液タンクに接続し、他端で、コーティング溶液を一定量吸引して通液させ、続いて水を吸引する。液の切り替えは、チューブの端を手で持ち上げてコーティング溶液の入った容器から水の入った容器に移しても良いし、これを自動切替弁などで行ってもよい。
【００５３】
液を切り替えるタイミングとして、チューブ内にコーティング溶液と水の間で１〜１００ｃｍの距離を持たせ、その間に空気を介在させるようにすることが好ましい。１ｃｍ未満の距離の場合もしくは空気が含まれていない場合、コーティング溶液と水が通液中に混合してしまう可能性がある。また、１００ｃｍを越える場合は、コーティング溶液が通液した後、水が通る前に、コーティング溶液の成分が蒸発し、溶媒組成比が変わってしまうとか、コーティングの厚みにムラが生じるおそれがある。１ｃｍ〜１００ｃｍの距離にしようとするならば、手でチューブを持ち上げる場合、０．５〜３秒程度で液を切り替えることが好ましい。具体的な操作としては、例えば、径３／８インチ、長さ１００ｍのチューブをコーティングする場合、真空到達度−８０ｋＰａ、排出空気量２５Ｌ／分の性能を有する真空ポンプを使用して、初めにコーティング液をおよそ３秒間吸引し、次に空気吸引をおよそ１秒間行うことでチューブ内に長さ３０ｃｍの空気層ができ、その後に洗浄水をおよそ５分間吸引する。
【００５４】
水を吸い上げた後は、チューブ内に残存した水を取り除くために乾燥が必要になる。乾燥は、例えば５〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃の窒素もしくは空気をチューブ内に循環させて行うことが好ましい。循環時間はチューブの長さによって異なるが、１００ｍ程度のチューブの場合、２５℃の窒素で約４時間程度で乾燥が完了する。温度を４０℃以下にするのは、チューブに４０℃を越える高熱を長時間与えてしまうと、印字の転写、可塑剤の溶出、チューブの劣化等が起こり好ましくない。
【００５５】
本発明の方法は、上述のようにコーティング溶液の後に大量の水をチューブ内に流しているので、水が流れた時点でコーティングが完了し、後の乾燥工程が大幅に楽になることである。乾燥工程に必要なのは水を除去するだけである。通常、共重合体のコーティングのための溶媒は有機溶剤からなり、有機溶剤の乾燥温度や乾燥時間がコーティングの様態や品質に影響してしまうため、温度や時間を適切に設定することが必要である。コーティングムラをなくすために有機溶剤をすばやく除去しなければならないという制約があるとすれば、高い温度をかける必要があり、その結果、チューブに好ましくない影響が出るおそれがある。本発明の方法は、このような乾燥工程における問題や煩わしさがない。
【００５６】
本発明の方法によって抗血栓性材料のコーティングが完了したチューブは、可塑剤の溶出やコーティングムラがなく、コーティング前の状態と何ら変わりなく、外観が良好である。また、抗血栓性材料が均一かつ十分な量でチューブ内部表面に被覆されているので、優れた抗血栓性を発揮する。抗血栓性の指標として、血小板粘着の抑制効果がある。例えば、出口付近のチューブ内部にそれよりも径の小さいチューブを密着するように設置し、上記の本発明の方法で抗血栓性材料のコーティングを実施し、コーティング後、設置したチューブを取り外し、これをノンコート面（コーティング前のチューブと同じ面）とし、コーティング面と抗血栓性を比較したところ、図３のそれぞれの面の顕微鏡写真から明らかなように、ノンコート面には血小板が多量に付着しているが、コーティング面にはほとんど血小板が付着していなかった。このように、コーティングの境界がはっきりとわかるぐらい、本発明の方法で被覆したチューブは、十分な抗血栓性を発揮する。
【００５７】
次に、本発明の方法で得られたチューブのコーティングムラの確認を行った。抗血栓性材料を被覆すると、ノンコートのチューブよりも親水性が向上するため、コーティング後のチューブの入口と出口の親水性を比較することで、コーティングムラを確認することができる。１００ｍのチューブにコーティングした際の入口と出口のチューブ片５ｃｍに水０．５ｍｌを滴下し、親水性を確認した。図４のコーティング後（入口及び出口）とコーティング前のチューブ片の写真に示すように、コーティング後の方が親水性が高いので、滴下した水が縦方向に伸びている様子がわかり、その度合いは入口も出口もほぼ同じであった。このように、本発明の方法で被覆したチューブは、チューブの全長にわたって均一な抗血栓性材料のコーティングが可能である。
【００５８】
本発明の方法でチューブの内側に被覆される抗血栓性材料の量は１〜５００μｇ／ｃｍ２であることが好ましい。抗血栓性材料の量が１μｇ／ｃｍ２未満では、抗血栓性材料がチューブの内側表面全体を覆うことができず、抗血栓性が十分に発揮されないおそれがある。また、５００μｇ／ｃｍ２を越えると、チューブの内側表面に潤滑性を与えてしまうので、血液回路として他の機器に接続する際に、引張強度が低下してしまうおそれがある。
【実施例】
【００５９】
本発明の方法の優れた効果を以下の実施例によって示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中の評価方法は以下の方法に従って行った。【００６０】
（１）可塑剤及び抗血栓性材料の溶解性
溶媒１０ｍｌに可塑剤または抗血栓性材料を１ｇ添加した後、容器を密閉して振とう機で６時間振とうさせ、その後に２４時間静置し、白濁または沈殿物の存在を目視で確認した。白濁または沈殿物が存在する場合は溶解性なしとして×で記載し、白濁または沈殿物が存在しない場合は溶解性ありとして○で記載した。【００６１】
（２）チューブ内側表面の抗血栓性材料の量
チューブの内側表面積が１００ｃｍ２となるようにチューブを中央付近から切断し、切断されたチューブ内側表面の抗血栓性材料を５０ｍｌのエタノールで抽出し、減圧下で乾固（約５０℃）した。残渣にＴＨＦを５ｍｌ加えて溶かし、試料溶液を調整した。別に、抗血栓性材料５０ｍｇをＴＨＦで溶かし５ｍｇ／ｍｌとなるように調整し、この原液をＴＨＦで更に希釈して、標準溶液（１００、２００、５００、１０００、３０００、５０００μｇ／ｍｌ）を調整した。試料溶液及び標準溶液を高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法により測定し、標準溶液から作成する検量線を用いて試験液中濃度を求め、標準溶液により検量線を作成し、試料溶液中濃度から抗血栓性材料の量を算出した。ＨＰＬＣの条件は以下であった。
［ＨＰＬＣ条件］
・分析カラム
ＴＳｇｅｌ  ＭｕｌｔｉｐｏｒｅＨＸＬ−Ｍ（スチレンビニルベンゼン共重合体樹脂有機溶媒カラム）内径７．８ｍｍ、長さ３００ｍｍ、粒子径５μｍ、東ソー製
・ガードカラム
ＴＳＫ  ｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎ  ＭＰ（ＸＬ）内径６．０ｍｍ、長さ４０ｍｍ、粒子径５μｍ、東ソー製
・移動相
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）ＨＭＬＣ用（ｎｏ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）
・流量
１．０ｍＬ／ｍｉｎ
・カラム設定温度
４０℃
・検出
ＵＶ２２０ｎｍ
・試料注入量
５０μＬ【００６２】
（３）外観評価
抗血栓性材料をコーティングして乾燥した後のチューブにおいてオイル状の液滴（オイル痕）及び白い濁り（白濁痕）が目視で確認できるか否かを評価した。確認されないものは良好として表示し、確認されるものは不良として表示した。【００６３】
（４）血液適合性
・血小板粘着試験
抗血栓性材料をコーティングして乾燥した後のチューブ（内径３／８インチ）とコーティングをしていないチューブ（内径３／８インチ）をそれぞれ長さ１．５ｃｍにカットし、さらに半円状にカットして湾曲したシート状にした。これらのシート表面にクエン酸加ヒト血漿（クエン酸加ヒト新鮮血を２５０×ｇで２０分間遠心分離して得られた上澄み）を０．５ｍｌ滴下し、３７℃で４時間静置した。その後生理食塩水で十分に洗浄し、２．５％グルタールアルデヒド生理食塩水溶液に１時間浸漬した。次に注射用蒸留水で十分に洗浄して凍結乾燥を行った。得られたそれぞれのシートを１０００倍の倍率で走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ、日立製、型式：Ｓ−４０００）で観察し、表面に付着している血小板量が、コーティングをしていないシートに比べてコーティングをしたシートが１０分の１未満であれば、優れた血小板粘着抑制効果を発揮しているとして「良好」とした。また、１０分の１以上であれば「不良」とした。１０分の１未満かどうかがＳＥＭ写真を見て明らかな場合は目視判定として良いが、判断が容易でないものについてはＳＥＭ写真の拡大コピーを準備し、５０×５０個のマス目にして、白色部分（血しょう板粘着部）と黒色部分（血しょう板非粘着部）の占有面積を算出して比較すれば良い。
・補体活性化試験
抗血栓性材料をコーティングして乾燥した後のチューブ（内径１／４インチ）とコーティングをしていないチューブ（内径１／４インチ）をそれぞれ長さ１．５ｃｍにカットし、これらのチューブ内にヒト血清（ヒト新鮮血を常温で４時間静置し、１５００×ｇで２０分間遠心分離して得られた上澄み）を１ｍｌ加え、両端をクランプした。これらのチューブを３７℃で２時間インキュベートした。得られたチューブ内液１２．５μｌと「オートＣＨ５０生研」（デンカ生研株式会社製）の希釈液２．６ｍｌと感作ヒツジ赤血球０．４ｍｌを混合し、３７℃で１時間インキュベートした。その後溶血していない赤血球を沈殿させるため６７０×ｇで１０分間遠心分離をし、得られた上澄みを波長５４１ｎｍ、蒸留水を０
ＡＢＳとして吸光度を測定した。測定した吸光度が、コーティングをしていないチューブに比べてコーティングをしたチューブで１．２倍以上であれば補体活性抑制効果を発揮しているとして「良好」とした。また、１．２倍未満であれば「不良」とした。
・持続性試験
抗血栓性材料をコーティングして乾燥した後のチューブ（内径３／８インチ）とコーティングをしていないチューブ（内径３／８インチ）をそれぞれ長さ１．５ｃｍにカットし、さらに半円状にカットして湾曲したシート状にした。これらのシートを１００ｍｌの水中で３７℃、７日間エージングして十分に乾燥させた後、表面に０．２ｍｌの水を滴下した。滴下した水滴の直径が、コーティングをしていないシートに比べてコーティングをしたシートで１．２倍以上であれば、表面に共重合体が残存しているとして「良好」とした。また、１．２倍未満であれば「不良」とした。
・血液適合性の総合判断
上記３つの試験において、３つとも「良好」であった場合は◎、３つのうち２つが「良好」であった場合は○、それ以外を×とした。【００６４】
実施例１〜１０
内径９．５３ｍｍ（３／８インチ）のポリ塩化ビニル製チューブ（可塑剤ＤＥＨＰ  ６０重量％含有）を１００ｍ用意し、それを図２に記載の装置に取り付けた。一方、表６に記載の組成の抗血栓性材料と溶媒を用意し、表６に記載の抗血栓性材料の濃度になるように溶媒に抗血栓性材料を溶解し、コーティング溶液とした。そして、図２に記載の装置の１の容器にコーティング溶液を入れ、２の容器に蒸留水を入れた。真空ポンプ（真空到達度−８０ｋＰａ、排出空気量２５Ｌ／ｍｉｎ）を作動させ、まずチューブの一端を１の容器に付けてコーティング溶液を３秒間通液させ、その後１秒間空気を吸い込み、２の容器に付けて蒸留水を３００秒間通液させた。その後、チューブの内部に２５℃の窒素を４時間循環させて乾燥を行い、コーティングが完了したチューブを得た。各実施例で使用した抗血栓性材料、溶媒、可塑剤等の詳細と評価結果を表６に示す。【００６５】
表６中の抗血栓性材料の共重合体の製造方法を以下に示す。
［実施例１〜５、実施例８〜１０、比較例１〜５の共重合体］
メトキシトリエチレングリコールアクリレート（ＭＴＥＧＡ）（新中村化学工業社）１５７．１ｇ、アルキル（２−エチルヘキシル）アクリレート（ＥＨＡ）（東京化成工業社）２３１．１ｇ、シリコーンメタクリレート（ジメチルシロキサン部繰り返し単位：１０、信越シリコーン社）５２．４ｇにアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（和光純薬社）０．４１ｇを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）８２８ｇ中で８０℃、２０時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液をメタノールに滴下し沈殿させ、生成物を単離した。生成物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、メタノールに滴下する操作を二回行い、精製した。これを一昼夜６０℃にて減圧乾燥し、共重合体を得た。【００６６】
［実施例６の共重合体］
メトキシノナエチレングリコールアクリレート（ＭＮＥＧＡ）（新中村化学工業社）２１８．３ｇ、アルキル（２−エチルヘキシル）アクリレート（ＥＨＡ）（東京化成工業社）１８０．６ｇ、シリコーンメタクリレート（ジメチルシロキサン部繰り返し単位：３５、信越シリコーン社）２０．０ｇにアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（和光純薬社）０．４１ｇを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）８２８ｇ中で８０℃、２０時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液をメタノールに滴下し沈殿させ、生成物を単離した。生成物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、メタノールに滴下する操作を二回行い、精製した。これを一昼夜６０℃にて減圧乾燥し、共重合体を得た。【００６７】
［実施例７の共重合体］
メトキシトリエチレングリコールアクリレート（ＭＴＥＧＡ）（新中村化学工業社）２８３．７ｇ、アルキル（２−エチルヘキシル）アクリレート（ＥＨＡ）（東京化成工業社）９２．１ｇ、シリコーンメタクリレート（ジメチルシロキサン部繰り返し単位：１０、信越シリコーン社）１２０．７ｇにアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（和光純薬社）０．５８ｇを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）１１５１ｇ中で８０℃、２０時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液をメタノールに滴下し沈殿させ、生成物を単離した。生成物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、メタノールに滴下する操作を二回行い、精製した。これを一昼夜６０℃にて減圧乾燥し、共重合体を得た。【００６８】
比較例１
チューブ内部に蒸留水を通液させなかった以外は、実施例１と同様にコーティングが完了したチューブを得た。比較例１で使用した抗血栓性材料、溶媒、可塑剤等の詳細と評価結果を表６に示す。【００６９】
比較例２，３
表６に記載のように可塑剤も抗血栓性材料も溶解する水とアルコールからなる溶媒を使用した以外は、実施例１と同様にコーティングが完了したチューブを得た。比較例２，３で使用した抗血栓性材料、溶媒、可塑剤等の詳細と評価結果を表６に示す。【００７０】
比較例４
表６に記載のように可塑剤も抗血栓性材料も溶解しない水とアルコールからなる溶媒を使用した以外は、実施例１と同様にコーティングが完了したチューブを得た。比較例４で使用した抗血栓性材料、溶媒、可塑剤等の詳細と評価結果を表６に示す。【００７１】
比較例５
表６に記載のように可塑剤も抗血栓性材料も溶解するアルコールからなる溶媒を使用した以外は、実施例１と同様にコーティングが完了したチューブを得た。比較例５で使用した抗血栓性材料、溶媒、可塑剤等の詳細と評価結果を表６に示す。【００７２】
【表６】
2011083815.tif 000010
2011083815.tif 000011
2011083815.tif 000012
【００７３】
実施例１′〜１０′、比較例１′〜５′
可塑剤をＤＥＨＰからＴＯＴＭに変更した以外は、実施例１〜１０、比較例１〜５と同様にコーティングが完了したチューブを得た。実施例１′〜１０′、比較例１′〜５′のチューブは実施例１〜１０、比較例１〜５と同様の評価結果が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明の方法は、可塑剤の溶出による外観不良やコーティングムラを起こさずにチューブの内側表面に抗血栓性材料を均一かつ十分な量で効率良くコーティングすることができるので、様々な医療機器に接続する医療用チューブにおいて極めて有用である。
【図１】
2011083815.tif 000013
【図２】
2011083815.tif 000014
【図３】
2011083815.tif 000015
【図４】
2011083815.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成24年7月19日(2012.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとアルキル（メタ）アクリレートとシリコーン（メタ）アクリレートを含む共重合体からなる抗血栓性材料を、可塑剤を含むポリ塩化ビニル製医療用チューブの内側にコーティングする方法であって、前記共重合体が可溶であるが前記可塑剤が不溶であるように調製した溶媒に前記抗血栓性材料を溶解した溶液を前記チューブ内部に通液させた後に、続いて水を通液させ、その後乾燥すること、及び前記溶媒が水とエタノールと１−プロパノールからなり、それらの体積比がそれぞれ１０〜３０：２０〜４０：３０〜６０であることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記溶液中の前記共重合体の濃度が０．０１〜１０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶液の前記チューブ内部への通液量が前記チューブ内腔の総体積の１〜２０％であり、前記水の通液量が前記チューブ内腔の総体積の５０〜３００％であることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液及び前記水の前記チューブ内部への通液手段が減圧吸引であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記チューブの内側に被覆される前記抗血栓性材料の量が１〜５００μｇ／ｃｍ２であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の方法を使用して前記抗血栓性材料を内側にコーティングしたことを特徴とする医療用チューブ。
【請求項７】
前記抗血栓性材料が前記チューブの内側表面積１ｃｍ２あたり１〜５００μｇ被覆されていることを特徴とする請求項６に記載の医療用チューブ。
【手続補正書】
【提出日】平成24年9月6日(2012.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとアルキル（メタ）アクリレートとシリコーン（メタ）アクリレートを含む共重合体からなる抗血栓性材料を、可塑剤を含むポリ塩化ビニル製医療用チューブの内側にコーティングする方法であって、前記共重合体が可溶であるが前記可塑剤が不溶であるように調製した溶媒に前記抗血栓性材料を溶解した溶液を前記チューブ内部に通液させた後に、続いて水を通液させ、その後乾燥すること、及び前記溶媒が水とエタノールと１−プロパノールからなり、それらの体積比がそれぞれ１０〜３０：２０〜４０：３０〜６０であることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記溶液中の前記共重合体の濃度が０．０１〜１０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶液の前記チューブ内部への通液量が前記チューブ内腔の総体積の１〜２０％であり、前記水の通液量が前記チューブ内腔の総体積の５０〜３００％であることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液及び前記水の前記チューブ内部への通液手段が減圧吸引であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記チューブの内側に被覆される前記抗血栓性材料の量が１〜５００μｇ／ｃｍ２であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
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