(57)【要約】  式（Ｉ）：【化１】2011152297.tif 000010で表わされるトリアゾール化合物（例えば、３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）、及び高分子担体（例えば、ポリビニルピロリドン及びコポリビドンからなる群から選択される高分子）を含有し、更に、所望によりヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、固体分散体。
2011152297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011152297.tif 000009
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル、ハロゲンで任意に置換されたフェニルまたは複素環基で任意に置換された低級アルキル基、
シクロ（低級）アルキル基、
低級アルキニル基または
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル基；
Ｒ２は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基または１Ｈ−ピロール−１−イル基；
Ｒ３は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはシアノ基；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；
ＹおよびＺはそれぞれＣＨまたはＮ；
ｍは０または１；
をそれぞれ意味する。］
で表わされるトリアゾール化合物、及び高分子担体を含有し、非晶質体であり、ガラス転移点が４０℃以上（例えば８０℃）である固体分散体。
【請求項２】
トリアゾール化合物が３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールである、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
高分子担体が、ポリビニルピロリドン及びコポリビドンからなる群から選択された１種または２種の担体である、請求項１または請求項２に記載の固体分散体。
【請求項４】
さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが高分子担体に配合されてなる、請求項４に記載の固体分散体。
【請求項６】
式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の１質量部に対する高分子担体の含有量が１〜１０質量部である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項７】
式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の１質量部に対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が１〜３質量部である、請求項４または請求項５に記載の固体分散体。
【請求項８】
溶融法によって製造されてなる、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項９】
請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の固体分散体を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物及び高分子担体を混合して混合物を調製する工程、及び
該混合物を溶融する工程、
を含む、請求項１に記載の固体分散体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（以下、「化合物Ａ」と称することもある）等のトリアゾール化合物を含有する固体分散体に関する。詳細には、化合物Ａ（または他のトリアゾール化合物）及び高分子担体を含有し、非晶質体であり、ガラス転移点が４０℃以上である固体分散体に関する。また、本発明は、該固体分散体を含有する医薬組成物、該固体分散体の製造方法、及び該医薬組成物を用いたヒトにおける疾患の治療方法、に関する。
【背景技術】
【０００２】
特表２００４−５２１９６４号公報には、３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（化合物Ａ）を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有するトリアゾール化合物が記載されている。化合物Ａはその阻害活性から医薬化合物として有用であるが、一方、その各種溶媒への溶解度が低い化合物である。また、国際公開第０３／０４０１１０号、国際公開第０９／１２３２１０号、米国特許第６９２７２３０号、米国特許出願公開第２００８０２１３３８３号、及び米国特許出願公開第２０１１００３４５０４号（これらは、参照により本明細書に取り込まれる）を参照されたい。【０００３】
溶解性及び吸収性を改善するために、難溶性の医薬化合物と水溶性高分子担体から、溶媒法、溶融法及び混合粉砕法等によって、固体分散体を調製することが行なわれている。固体分散体とは一般に、固体状態で水溶性高分子等の不活性な担体（マトリックス）中に活性成分（化合物）が溶解又は分散したものである。【０００４】
例えば、国際公開第９２／１８１６０６号には、１軸型エクストルーダーや溶媒法による固体分散体の製造に係る課題を解決するため、２軸エクストルーダーにより製造された固体分散体が記載されている。国際公開第０１／９５９４１号には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される任意の２種の水溶性高分子を担体として用いた固体分散体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００４−５２１９６４号公報
【特許文献２】国際公開第０３／０４０１１０号
【特許文献３】国際公開第０９／１２３２１０号
【特許文献４】米国特許第６９２７２３０号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００８０２１３３８３号
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１１００３４５０４号
【特許文献７】国際公開第９２／１８１０６号
【特許文献８】国際公開第０１／９５９４１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（化合物Ａ）は医薬化合物として有用であるが、その各種溶媒への溶解度が低い化合物であることから、その製剤化が困難なものであった。他のトリアゾール化合物（例えば、限定されるものではないが、米国特許第６９２７２３０号に記載のトリアゾール化合物）にも同様に溶解度が低い化合物があり、そのような化合物のための改良された医薬製剤が必要とされていた。【０００７】
難溶性の医薬化合物については、上述のように、固体分散体とすることによってその生物学的利用率を改善すること等が図られている。しかし、化合物の物性等によっては、既存の固体分散体の製造法では、必ずしも満足できる化合物Ａの分散体を調製することができるというものではなかった。【０００８】
発明者らが、化合物Ａについて、固体分散体に用いられる代表的な高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」と称することもある）等を用いて溶融法によって固体分散体を製造したところ、得られた固体分散体は室温でゴム状態のためその粉砕が非常に困難であること（その固体分散体のガラス転移点を測定したところ約１２℃であった）が判った。【０００９】
適切な溶解性の点から、固体分散体の形態中では医薬化合物は経時的に安定な非晶質状態で存在することが望まれている。しかし、化合物ＡとＨＰＭＣから製造された固体分散体では、初期には非晶質状態であった化合物Ａの結晶状態への保存中の変化量が多く、非晶質体の安定性に問題のあることが判った。そして、このような問題点は、化合物Ａが水及び有機溶媒等に対して難溶性であること、及び化合物Ａを含む固体分散体のガラス転移温度が低いこと、に因るものではないかと推察された。【００１０】
従って、本発明の目的は、取り扱いや安定性に優れた、化合物Ａまたは他の同様な難溶性のトリアゾール化合物（例えば、限定されるものではないが、米国特許第６９２７２３０号（本文献は、参照により本明細書に取り込まれる）に記載のトリアゾール化合物）を含有する新規な固体分散体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ポリビニルピロリドン（以下、「ＰＶＰ」と称することもある）及びコポリビドンからなる群から選択される高分子等を使用することにより、製剤的に取扱いが容易な化合物Ａの固体分散体が得られること、更にヒドロキシプロピルメチルセルロースを併用することによって、更なる溶解性の上昇及び過飽和の維持を示し、生物学的利用率の点においても優れた固体分散体が得られること、を見出したことに部分的に因っている。【００１２】
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：【００１３】
【化１】
2011152297.tif 000003
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル、ハロゲンで任意に置換されたフェニルまたは複素環基で任意に置換された低級アルキル基、
シクロ（低級）アルキル基、
低級アルキニル基または
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル基；
Ｒ２は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基または１Ｈ−ピロール−１−イル基；
Ｒ３は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはシアノ基；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；
ＹおよびＺはそれぞれＣＨまたはＮ；
ｍは０または１；
をそれぞれ意味する。］
で表わされるトリアゾール化合物、及び高分子担体を含有し、非晶質体であり、ガラス転移点が４０℃以上（例えば８０℃）である固体分散体；
［２］トリアゾール化合物が３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールである［１］に記載の固体分散体；
［３］高分子担体が、ポリビニルピロリドン及びコポリビドンからなる群から選択された１種または２種の担体である、［１］または［２］に記載の固体分散体；
［４］さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、［１］〜［３］のいずれか一つに記載の固体分散体；
［５］ヒドロキシプロピルメチルセルロースが高分子担体に配合されてなる、［４］に記載の固体分散体；
［６］式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の１質量部に対する高分子担体の含有量が１〜１０質量部である、［１］に記載の固体分散体；
［７］式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の１質量部に対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が１〜３質量部である、［４］または［５］に記載の固体分散体；
［８］溶融法によって製造されてなる［１］〜［７］のいずれか一つに記載の固体分散体；
［９］［１］〜［８］のいずれか一つに記載の固体分散体を含有する医薬組成物；及び
［１０］式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物及び高分子担体を混合して混合物を調製する工程、及び
該混合物を溶融する工程、
を含む、［１］に記載の固体分散体の製造方法；
を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、取り扱い性及び安定性（非晶質性の維持）が改善された固体分散体を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、実施例７の固体分散体の保存後のＸ線回折測定図である。
【図２】図２は、実施例７の固体分散体の保存後の示差走査熱量測定図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において、「取り扱いに優れる」とは、例えば、固体分散体を粉砕する等、固体分散体を加工しやすい態様を意味する。
【００１７】
本明細書において、「安定性に優れる」とは、例えば、固体分散体の粒子をプラスチック容器に採り、４０℃、湿度７５％の条件下で１ヶ月保存後、分散体に含まれている式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物（例えば、化合物Ａ）の結晶性について、粉末Ｘ線回折測定（ＲＩＮＴ ＴＴＲＩＩＩ、理学電気社製）によって評価した際に、回折ピークの無いブロードなパターン（ハローパターン）が確認できることを意味する。
【００１８】
本明細書において、「粉砕が容易」とは、例えば、溶融混練後の固体分散体の粉砕が可能であることを意味する。他の態様として、固体分散体の粉砕後の製造収率が、粉砕前の質量に対して８０質量％以上である態様を意味する。
【００１９】
本明細書において、「粉砕が困難」とは、例えば、溶融混錬後の固体分散体が粉砕できず、粉砕後の固体分散体の収量が低い態様を意味する。他の態様として、固体分散体の粉砕後の製造収率が、粉砕前の重量に対して２０質量％以下である態様を意味する。
【００２０】
本発明の固体分散体は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化２】
2011152297.tif 000004
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル、ハロゲンで任意に置換されたフェニルまたは複素環基で任意に置換された低級アルキル基、
シクロ（低級）アルキル基、
低級アルキニル基または
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル基；
Ｒ２は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基または１Ｈ−ピロール−１−イル基；
Ｒ３は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはシアノ基；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；
ＹおよびＺはそれぞれＣＨまたはＮ；
ｍは０または１；
をそれぞれ意味する。］で表わされるトリアゾール化合物、及び高分子担体を含有し、非晶質体であり、ガラス転移点が４０℃以上である、固体分散体である。
【００２２】
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。
【００２３】
「低級アルキル基」および「低級アルコキシ」における好適な低級アルキル部分としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メチルまたはエチルを挙げることができる。
【００２４】
好適な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メトキシを挙げることができる。
【００２５】
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができ、好ましいものとしては、フッ素を挙げることができる。
【００２６】
好適な「ハロゲンで置換された低級アルキル基」としては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル、たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、フルオロエチル、クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロヘキシルなどを挙げることができる。好ましいものとしては、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ２アルキルを挙げることができる。より好ましいものとしては、フッ素置換されたメチル、最も好ましいものとしては、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを挙げることができる。
【００２７】
好適な「シクロ（低級）アルキル基」としては、３ないし８員のシクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、炭素原子５ないし７個を有するものを挙げることができる。
【００２８】
好適な「Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル基」としては、窒素原子における同一のまたは異なる前記低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、たとえばジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイルなどを挙げることができる。好ましいものとしては、ジ（Ｃ１−Ｃ４）カルバモイルを、より好ましいものとしては、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）カルバモイルを挙げることができる。
【００２９】
好適な「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることができる。特に好ましい複素環基としては、たとえば、
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキサイド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル（たとえば２，３，４，５−テトラヒドロピリダジニルなど）、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど；
窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル（たとえば３−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリルなど（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル（たとえば１，３−チアゾリル）、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；
硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；
酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；
酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；
硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；
酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニルなど；などの複素環基を挙げることができる。
【００３０】
好適な「脱離基」としては、ハロゲン、たとえば塩素などを挙げることができる。
【００３１】
好適なアルキニル基としては、少なくとも１個の炭素間三重結合を有する一価の分枝または非分枝炭化水素ラジカル、たとえばエチニル、２−プロピニル，２−ブチニルなどを挙げることができる。
【００３２】
ＹとＺの好ましい組み合わせとしては、ＣＨとＣＨ、ＣＨとＮまたはＮとＣＨを挙げることができる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物としては、米国特許第６９２７２３０号に記載の化合物、例えば、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル、
１−（４−メトキシフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
２−メトキシ−５−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン、
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゾニトリル、
３−エトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
２−メトキシ−５−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
２−メトキシ−５−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン、
２−メトキシ−５−（５−（４−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルジメチルカルバミン酸塩、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（２−プロピニルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（｛［１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メトキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
２−｛［１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（２−ブチニルオキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（２−プロポキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（フルオロメトキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシルオキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（４−クロロフェニルメトキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、及び、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−シアノメトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、が挙げられる。
【００３４】
本発明の一態様において、固体分散体は、３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（化合物Ａ）、及び高分子担体を含有し、非晶質体であり、ガラス転移点が４０℃以上である、固体分散体である。
【００３５】
化合物Ａは式（ＩＩ）：
【００３６】
【化３】
2011152297.tif 000005
の構造を有するトリアゾール化合物である。本化合物は特表２００４−５２１９６４号公報の実施例５（米国特許第６９２７２３０号の実施例５）に記載の方法によって製造することができる。また、化合物Ａは、ガラス転移温度：４℃、水溶解度１０．７μｇ／ｍＬ（３７℃）及び有機溶媒溶解度［アセトン：８２．２ｍｇ／ｍＬ、エタノール：１５．９ｍｇ／ｍＬ及びポリエチレングリコール：６．３ｍｇ／ｍＬ（いずれも室温）］の性質を有する化合物である。
【００３７】
本発明に使用される高分子担体としては、製薬学的に許容され、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物（例えば、化合物Ａ）とガラス転移点が４０℃以上の固体分散体を形成でき、かつ製薬学的に許容される式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の固体分散体を常温下製造することができる物質であれば特に制限されない。
【００３８】
例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びコポリビドン等が挙げられる。該高分子担体は１種または２種以上適宜適量使用することができる。
【００３９】
ポリビニルピロリドンは、ビニルピロリドンのホモポリマーである。ＰＶＰは、医薬製剤分野で使用されるものであれば特に制限はないが、例えば、質量平均分子量が４０，０００〜３６０，０００程度のものを使用することができる。具体的には、例えば、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０等の商品名で市販されているＰＶＰを用いることができる。
【００４０】
コポリビドンは、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーであり、その質量比は３：２である。コポリビドンは、医薬製剤分野で使用されるものであれば特に制限はない。具体的には、例えば、コリドンＶＡ６４（ＢＡＳＦ社製）及びプラスドンＳ６３０（ＩＳＰ社製）等の商品名で市販されているコポリビドンを用いることができる。
【００４１】
本発明の固体分散体を構成する高分子担体の配合割合は、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の１質量部に対して、高分子担体を１〜１０質量部、好適には２〜５質量部である。本発明の固体分散体では、ＰＶＰとコポリビドンとを組み合わせて用いることもできる。この場合、ＰＶＰとコポリビドンの合計質量が上記の値となるように用いられ、また、ＰＶＰとコポリビドンとの割合は、適宜、調節することができる。
【００４２】
高分子担体の配合割合が上記の値より小さい場合には、固体分散体のガラス転移点が低くなったり、また、固体分散体の取り扱いが困難になることがある。配合割合が上記の値より大きい場合には、固体分散体に占める式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の割合が小さくなるため、有効量の式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物を投与するために必要な剤の質量が大きくなることがある。
【００４３】
式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物と高分子担体とからなる固体分散体は、更にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含有することができる。ＨＰＭＣを用いることによって、例えば、固体分散体の水への溶解性・過飽和を改良することができる。
【００４４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メチルセルロースにヒドロキシプロポキシ基が導入されたセルロースエーテルである。ＨＰＭＣは、医薬製剤分野で使用されるものであれば特に制限はない。例えば、ヒドロキシプロポキシ基含量が７〜１２％程度のものを使用することができる。具体的には、例えば、ＴＣ−５Ｅ及びＴＣ−５Ｒ（信越化学社製）等の商品名で市販されているＨＰＭＣを用いることができる。
【００４５】
ＨＰＭＣの配合割合は、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の１質量部に対して、例えば、１〜３質量部である。ＨＰＭＣの含有割合が上記の値より小さい場合には溶出性が不十分であったり、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の過飽和状態の維持が不十分となることが懸念される。
【００４６】
本発明の固体分散体は上記成分の他、医薬製剤分野で使用される任意の他の成分を含有することができる。他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、安定化剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤、流動化剤、及びコーティング剤等を挙げることができる。
【００４７】
賦形剤としては、例えば乳糖、結晶セルロース、微結晶セルロース、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、圧縮性糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム（無水物及び二水和物）、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００４８】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース及びその誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、メタアクリル酸コポリマー及びその誘導体、及びポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００４９】
安定化剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄などが挙げられる。
【００５０】
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００５１】
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
【００５２】
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
【００５３】
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
【００５４】
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
【００５５】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
【００５６】
着色剤としては、例えば食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号などが挙げられる。
【００５７】
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸まその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。
【００５８】
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
【００５９】
界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００６０】
流動化剤としては、例えば二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウムなどが挙げられる。
【００６１】
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＣ、ポビドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、コポリビドン、ゼラチン、デキストリン、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムなどが挙げられる。
【００６２】
上記成分は、１種または２種以上組み合せて、適宜適量配合することができる。配合量については、いずれの賦形剤についても、得られる医薬製剤が具体的な医療用途において、本願発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用される。
【００６３】
本発明の固体分散体は、高分子担体、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物、並びに、必要に応じて用いられるＨＰＭＣ及び上記の任意成分を混合し、溶融し、そして冷却・固化すること（溶融法）によって製造することができる。溶融は、例えば、１２０〜２００℃で行なうことができる。また、溶融、冷却・固化に引き続いて、必要に応じて粉砕等の処理を行なうことができる。
【００６４】
溶融法とは、原薬及び高分子担体に熱処理あるいは熱及び混練処理を行なうことにより固体分散体を得る方法であり、静置溶融法と溶融混練法とに細分化することができる。静置溶融法は原薬及び高分子担体、あるいは原薬、高分子担体及び各種添加剤を予め混合後（以下、混合物と称する）、熱風循環式オーブン等を用いて熱処理を行うことにより、固体分散体を得る方法である。溶融混練法は、混合物を１軸型エクストルーダーあるいは多軸型エクストルーダーを用いて熱及び混練処理を行うことにより、固体分散体を得る方法である。熱及び混練処理時には適量の溶媒や可塑剤等を添加することもできる。
【００６５】
例えば、本発明の固体分散体は、加熱装置付き攪拌造粒機を用いて以下のようにして製造することができる。
【００６６】
まず、高分子担体、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物、並びに、必要に応じて用いられるＨＰＭＣ及び上記の任意成分の物理混合物を予め調製する。次いで、その混合物を加熱装置付き攪拌造粒機を用いて造粒する。処理温度、処理時間等の操作条件は、使用する高分子担体、および任意成分の種類・配合割合等で異なるが、処理温度としては、例えば室温（２０℃程度）〜２００℃で、処理時間としては、例えば５分〜２０時間である。そして、冷却することにより固体分散体が得られる。冷却する温度としては−８０℃〜室温が好適である。
【００６７】
また、本発明の固体分散体は、加熱加圧溶融混練法により製造することができる。加熱加圧溶融混練法では、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物及び高分子担体が、加熱及び加圧下で混合される。処理温度、処理圧力、処理時間等の操作条件は、使用する高分子担体および任意成分の種類・配合割合等で異なるが、処理温度としては室温〜２００℃、処理圧力としては１〜２０ＭＰａ、処理時間としては５分〜２０時間である。加熱加圧溶融混練法による固体分散体は、例えば加熱装置を備えた密閉式の連続式２軸混練機（ニーダ）や２軸エクストルーダー等を用いて製造される。より具体的には、以下のようにして製造される。
【００６８】
式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物、高分子担体、及び必要に応じて用いられるＨＰＭＣ及び上記の任意成分を予め物理混合する。これを粉体供給速度３〜３００ｇ／分で密閉式の連続式２軸混練機に供給する。処理は、スクリュー回転数１０〜３００ｒｐｍ、胴体温度４０〜２００℃で行なう。これによりガラス様の固体分散体が得られる。これを、粉砕機を用いて粉砕することにより、固体分散体粉末を得ることができる。なお、投入された式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物及び高分子担体等には、混練機中で、混練による圧力が加えられる。
【００６９】
溶融法によって製造される本発明の固体分散体では、高分子担体のマトリックス（ＨＰＭＣが用いられる場合は、高分子担体とＨＰＭＣとを含有するマトリックス）中に式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物が非晶質状態で均一に溶解又は分散されている。
【００７０】
本発明の固体分散体は、非晶質体であり、そして、そのガラス転移点が４０℃以上（好ましくは５０℃以上、例えば、５０〜９０℃、又は６０〜８０℃）である。そのため、本発明の固体分散体では、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の非晶質状態を長期間、安定に維持することができる。更に、本発明の固体分散体は、粉砕を容易に行なうことができ、その取り扱い性の点で優れる。
【００７１】
固体分散体中で式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物が非晶質状態であるか、または結晶状態であるかは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）またはＸ線回折測定によって確認することができる。Ｘ線回折測定では、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物が結晶状態の場合は鋭い回折ピークパターンが得られるが、非晶質状態の場合は明瞭な回折ピークのないブロードなパターン（ハローパターン）が得られる。ＤＳＣでは、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物が結晶状態の場合はピークが観測されるが、非晶質状態の場合、ピークは観測されない。
【００７２】
固体分散体のガラス転移点は、ＤＳＣにより固体分散体の熱量測定を実施し、熱量変化曲線を作成することにより求めることができる。具体的には、約１０ｍｇのサンプルをアルミニウムパンに秤量し、毎分５℃の昇温速度で０℃から１５０℃の間の熱量測定を実施する。サンプルを加熱する過程で、ガラス転移点で吸熱や発熱を伴い、結果として熱量曲線のベースラインが下方にシフトする。元のベースライン及びシフト後のベースラインの２本のベースラインの延長線を引き、延長線間の１／２直線と熱量曲線の交点からガラス転移点を求める。
【００７３】
本発明の固体分散体は式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の良好な溶出性を示す。「良好な溶出性を示す」とは、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）で溶出試験を行なった場合に、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の過飽和状態を維持・形成できるような溶出性、例えば、溶解度より５０％以上高い溶液濃度を有する過飽和溶液を形成できるような溶出性を示すことをいう。
【００７４】
粉砕処理を行なった本発明の固体分散体をそのまま、または、医薬製剤分野で使用される任意の他の成分と混合後、医薬組成物として用いることができる。
【００７５】
他の成分としては、医薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤及びコーティング剤等を挙げることができる。
【００７６】
また、本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤及び顆粒剤等の各種の剤形とすることができ、公知の方法により製造可能である。例えば、混合工程、造粒加工工程、打錠工程、カプセル充填工程およびコーティング工程等の製剤化工程を経て、製剤（散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等）を調製することができる。
【００７７】
特表２００４−５２１９６４号公報に示されているように、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物は鎮痛作用、シクロオキシゲナーゼ阻害活性、血小板凝集に対する阻害活性、及び、アルツハイマー病を含む認知症の治療作用、等を有する化合物である。従って、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物を含有する本発明の医薬組成物は、炎症症状、疼痛、アルツハイマー病を含む認知症、及び免疫疾患等の疾患の治療や予防に用いることができる。本発明の医薬組成物は、経口、非経口または局所使用（限定されるものではないが、例えば、経皮パッチによる送達）に適した製剤の形で用いることができる。
【００７８】
本発明の医薬組成物における式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の含有量は、その剤形及び投与経路等により異なるが、例えば、０．５〜５０質量％である。式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の治療有効用量としては、個々の患者の年令および症状によって変動するが、式（Ｉ）で表わされるトリアゾール化合物の約０.０１ｍｇ、０.１ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇの平均一回用量が上記疾患の治療に有効であろう。該用量は、一日一回、一日二回または一日三回、投与されることができ、または、連続放出製剤によって投与されることができる。一般的に、一日当たりの用量は約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの量であり、ある態様では、一日当たりの用量は約０．１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【実施例】
【００７９】
以下、実施例及び比較例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。【００８０】
化合物Ａは特表２００４−５２１９６４号公報の実施例５に記載の方法に従い製造した。また、各表中、各成分の欄の数字は、使用されたその質量割合である。【００８１】
＜固体分散体の製造＞
［実施例１］
化合物Ａ（３００ｇ）及びポリビニルピロリドン（３００ｇ、製品名：ＰＶＰ Ｋ３０、ＢＡＳＦ社製、以下同じ）を混合後、バレル温度を１５０℃、軸回転数を２００ｒｐｍに設定した２軸型エクストルーダー（製品名：ＫＥＸ−２５、栗本鐵工所社製、以下同じ）を用いて溶融処理を行い、固体分散体を製造した。【００８２】
［実施例２］
ポリビニルピロリドンに代えてコポリビドン（製品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製、以下同じ）を用いたことを除いて、実施例１と同様に固体分散体を製造した。【００８３】
［比較例１〜６］
ポリビニルピロリドンに代えてヒドロキシプロピルメチルセルロース（製品名：ＴＣ−５Ｅ又はＴＣ−５Ｒ、いずれも信越化学社製）、メチルセルロース（製品名：メトローズ６０ＳＨ、信越化学社製）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥＰＯ（製品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ、エボニックデグサジャパン株式会社製）、メタクリル酸コポリマーＬ（製品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、エボニックデグサジャパン株式会社製）、及びヒドロキシプロピルセルロース（製品名：ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）を用いたことを除いて、実施例１と同様に固体分散体を製造した。【００８４】
［実施例３〜６］
表２の処方に基づいて固体分散体を製造した。【００８５】
化合物Ａ（３００ｇ）にＰＶＰ（６００ｇ又は９００ｇ）又はコポリビドン（６００ｇ又は９００ｇ）を混合後、実施例１と同様に固体分散体を製造した。【００８６】
［比較例７、８］
化合物Ａ（３００ｇ）にＨＰＭＣ（６００ｇ又は９００ｇ）を混合後、実施例１と同様に固体分散体を製造した。【００８７】
［実施例７〜９］
化合物Ａ（３００ｇ）、ＨＰＭＣ（３００ｇ、製品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）及びＰＶＰ（３００ｇ、４５０ｇ又は６００ｇ）を混合後、バレル温度を１５０℃、軸回転数を２００ｒｐｍに設定した２軸型エクストルーダーを用いて溶融処理を行い、固体分散体を製造した。【００８８】
［実施例１０］
ポリビニルピロリドンに代えてコポリビドン（４５０ｇ）を用いたことを除いて、実施例７〜９と同様にして、固体分散体を製造した。【００８９】
［比較例９］
化合物Ａ（１質量部）、ＨＰＭＣ（１質量部）及びＰＶＰ（１質量部）をアセトン：水混合溶液（７：３）に溶解した後、噴霧乾燥法によって固体分散体を製造した。【００９０】
＜評価＞
［粉砕］
各実施例及び比較例について、２軸型エクストルーダーから吐出された固体分散体をピンミル（コロプレックス１６０Ｚ：ホソカワミクロン社製）を用いて粉砕して、固体分散体の粒子を製造した。実施例の固体分散体は容易に粉砕できたが（例えば、実施例７の固体分散体の場合、得られた粉砕物の質量は粉砕前質量に対して９７質量％であった）、比較例の固体分散体は粉砕が困難でありその製造性に問題があった。【００９１】
［結晶性］
実施例３〜１０及び比較例７〜９の固体分散体の粒子をプラスチック容器に採り、密栓下にて４０℃、湿度７５％の条件下で１ヶ月保存後、分散体に含まれている化合物Ａの結晶性について、粉末Ｘ線回折測定（ＲＩＮＴ ＴＴＲＩＩＩ、理学電気社製）によって評価した。また、各実施例及び比較例について、保存前の固体分散体の化合物Ａの結晶性を同様に評価した。化合物Ａが結晶状態の場合、Ｘ線回折測定では鋭い回折ピークパターンが観測される。【００９２】
結果を表１〜３に示す。表中、「非晶質」は化合物Ａが非晶質体であることを示し、「結晶」は化合物Ａが結晶状態であることを示す。【００９３】
また、実施例７の保存後のＸ線回折測定及び示差走査熱量測定（セイコー社製、示差走査熱量計、昇温速度５℃／分）の測定図を図１及び図２に示す。なお、図１の横軸は入射角２θ（°）を、縦軸は回折強度を示し、図２の横軸は温度（℃）を、縦軸は熱流（ｍＷ）を示す。Ｘ線回折測定（図１）では明瞭な回折ピークのないブロードなパターン（ハローパターン）が得られ、ＤＳＣ（図２）ではピークが観測されなかったことから、保存後も化合物Ａが非晶質体であることが確認された。なお、保存前のＸ線回折測定及び示差走査熱量測定の測定図はそれぞれ、図１及び２と実質的に同一であり、化合物Ａは非晶質体であった。【００９４】
［溶出性］
各実施例及び比較例の固体分散体の粒子を秤取し、試験液に精製水９００ｍＬを用い、第１５改正日本薬局方溶出試験法第２法により、毎分５０回転で試験を行なった。試験開始後、経時的に溶出液を５ｍＬとり、メンブレンフィルターでろ過し、ろ液をＨＰＬＣ法にて、化合物Ａの溶解濃度を測定した。６０分後の測定濃度を表２及び３に示す。【００９５】
［ガラス転移点（Ｔｇ）］
各実施例及び比較例の固体分散体の粒子（約１０ｍｇ）をアルミニウムパンに秤量し、毎分５℃の昇温速度で０℃から１５０℃の間の熱量測定を実施した。サンプルを加熱する過程で、ガラス転移点で吸熱や発熱を伴い、結果として熱量曲線のベースラインが下方にシフトする。元のベースライン及びシフト後のベースラインの２本のベースラインの延長線を引き、延長線間の１／２直線と熱量曲線の交点からガラス転移点を求めた。結果を表１〜３に示す。【００９６】
【表１】
2011152297.tif 000006
【００９７】
【表２】
2011152297.tif 000007
【００９８】
【表３】
2011152297.tif 000008
高分子担体としてコポリビドンまたはＰＶＰを用いて製造されたＴｇが４０℃以上の固体分散体は、粉砕することが容易であり、その取り扱い性の点で優れたものであった（表１及び２）。【００９９】
ＨＰＭＣとコポリビドンまたはＰＶＰとの二種類の高分子を用いて製造された固体分散体は、結晶性、溶出性及び粉砕のすべての点で良好な結果を与えた（表３）。【０１００】
ＨＰＭＣのみを用いて製造された固体分散体（比較例７及び８）は、溶出性の点で優れていたが、粉砕に難がありその取り扱いが困難なものであった。しかし、ＨＰＭＣの一部をコポリビドンまたはＰＶＰで置き換えることによって、粉砕が容易な固体分散体が得られた（実施例７〜１０）。従って、ＰＶＰ及びコポリビドンから選択される高分子とＨＰＭＣとを組み合わせることによって、結晶性、溶出性及び取り扱い性のすべての点に優れた本願発明の固体分散体を製造することができる。【０１０１】
ＨＰＭＣとＰＶＰを用いて噴霧乾燥法によって製造された固体分散体は、溶融法によって製造された固体分散体に比較してガラス転移点が低く、安定性（保存中の非晶質性の維持）点で劣っていた（実施例７と比較例９）。
【図１】
2011152297.tif 000011
【図２】
2011152297.tif 000012
【国際調査報告】
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