(57)【要約】  本発明の目的は、薬物を含有し、剥離時に使用者に与える痛みが軽減され、かつ優れた再貼着力を有する含水貼付剤を提供することである。  本発明に係る含水貼付剤は、支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える。この粘着剤層は、薬物と、粘着剤層の全質量に対して３０質量％以下の量の水と、粘着剤層の全質量に対して４０質量％以上の量の多価アルコールと、を配合してなる。多価アルコールは、グリセリンを含むことが好ましい。粘着剤層は無機粉体を更に含有し、この無機粉体と多価アルコールとの配合量の和が粘着剤層の全質量に対して５０質量％以上であることが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水貼付剤であって、
前記粘着剤層に、薬物と、前記粘着剤層の全質量に対して３０質量％以下の量の水と、前記粘着剤層の全質量に対して４０質量％以上の量の多価アルコールと、を配合してなる含水貼付剤。
【請求項２】
前記多価アルコールは、グリセリンを含む請求項１記載の含水貼付剤。
【請求項３】
無機粉体を更に含有し、この無機粉体と前記多価アルコールとの配合量の和が前記粘着剤層の全質量に対して５０質量％以上である請求項１又は２記載の含水貼付剤。
【請求項４】
前記薬物は、リドカイン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を含む請求項１から３いずれか記載の含水貼付剤。
【請求項５】
帯状疱疹又は帯状疱疹後神経痛の治療又は予防に用いられる請求項１から４いずれか記載の含水貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を含有する含水貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、薬物の徐放や局所的な供給等を目的として、含水貼付剤によって薬物を経皮吸収させることが行われている。例えば、リドカインは、帯状疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛等の持続性疼痛の緩和薬、局所麻酔薬等として機能し得ることが知られており、これらの用途では、薬物を患者体内へ徐放すること、また局所患部へ薬物を送達することが特に重要であることから、経口や注射等の投与経路よりも、経皮による吸収が適切であり、貼付剤が着目されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平４−３０５５２３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、従来の貼付剤は、初期粘着性が適正であっても、皮膚への貼付後、経時的に粘着力が強くなり過ぎるため、使用後に皮膚から剥がす際に多大な痛みをともなう。特に、帯状疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛等の持続性疼痛等をかかえる患者にとって、貼付剤を剥がす際の痛みは極めて重要な問題である。【０００５】
また、貼付剤は長時間患部に貼付される必要があり、特に、帯状疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛等の持続性疼痛等の場合、関節等の頻繁に動く箇所に貼付される場合が多いため、その動きにより貼付剤の一部が剥がれるおそれがある。しかし、従来の貼付剤は、かかる場合に皮膚へ再貼着することが困難であるという問題も有する。【０００６】
本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、リドカイン等の薬物を含有し、剥離時に使用者に与える痛みが軽減され、かつ優れた再貼着力を有する含水貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、水の配合量を粘着剤層の全質量に対して３０質量％以下に抑えるとともに、粘着剤層の全質量に対して４０質量％以上の量の多価アルコールを粘着剤層に配合することで、粘着力の増加が適度に抑えられつつ、再貼着力が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。具体的に、本発明は以下のようなものを提供する。【０００８】
（１）  支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水貼付剤であって、
前記粘着剤層に、薬物と、前記粘着剤層の全質量に対して３０質量％以下の量の水と、前記粘着剤層の全質量に対して４０質量％以上の量の多価アルコールと、を配合してなる含水貼付剤。【０００９】
（２）  前記多価アルコールは、グリセリンを含む（１）記載の含水貼付剤。【００１０】
（３）  無機粉体を更に含有し、この無機粉体と前記多価アルコールとの配合量の和が前記粘着剤層の全質量に対して５０質量％以上である（１）又は（２）記載の含水貼付剤。【００１１】
（４）  前記薬物は、リドカイン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を含む（１）から（３）いずれか記載の含水貼付剤。【００１２】
（５）  帯状疱疹又は帯状疱疹後神経痛の治療又は予防に用いられる（１）から（４）いずれか記載の含水貼付剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、粘着剤層に、粘着剤層の全質量に対して３０質量％以下の量の水と、粘着剤層の全質量に対して４０質量％以上の量の多価アルコールと、を配合したので、剥離時に使用者に与える痛みが軽減されるように粘着力の増加を抑えつつ、再貼着力を向上することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明を限定する趣旨ではない。
【００１５】
本発明に係る含水貼付剤は、支持体と、この支持体上に位置し薬物を含有する粘着剤層とを備える。各要素の詳細を以下説明する。
【００１６】
［粘着剤層］
本発明の含水貼付剤では、粘着剤層に、粘着剤層の全質量に対して３０質量％以下の量の水と、粘着剤層の全質量に対して４０質量％以上の量の多価アルコールと、が配合される。これにより、粘着力の増加を抑えつつ、再貼着力を向上することができる。
【００１７】
水の配合量は、製剤の製造上許容し得る限りにおいて、３０質量％以下、より好適には２８質量％以下の範囲から適宜選択されてよい。なお、水の配合量の下限は、少なすぎると、他成分（例えばグリセリン等）の配合量が嵩み、製造コストが増すことや、十分量の他成分（例えば、ポリアクリル酸及び／又はその塩）が溶解しないこと等を考慮し、適宜設定されてよく、一般的には、粘着剤層の全質量に対して１０質量％であることが好ましく、より好ましくは１５質量％である。
【００１８】
多価アルコールの配合量も、上記範囲の中から適宜選択されてよいが、粘着力の増加の抑制及び優れた再貼着力をより向上できる観点で、粘着剤層の全質量に対して４０質量％以上であることが好ましく、５０質量％以上であることがより好ましい。なお、多価アルコールの配合量の上限は、水の配合量、製造コストやブリーディングの生じやすさ等を考慮して適宜設定されてよい。
【００１９】
多価アルコールとしては、グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、マルチトール、及びキシリトールが挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよいが、中でも、グリセリンが含まれることが好ましい。グリセリンには、濃グリセリン（グリセリン含量９８．０〜１０１．０％）、及びそれ以外のグリセリン（グリセリン含量８４〜８７％）が包含され、特に限定されないが、濃グリセリン（グリセリン含量９８．０〜１０１．０％）がより好ましい。
【００２０】
薬物は、特に限定されず、任意のものであってよいが、本発明の含水貼付剤が特に求められる用途に沿う点で、また神経痛治療又は予防の用途に適する点で、局所麻酔薬、各種鎮痛薬が挙げられる。具体的には、テトラカイン、プロカイン、ジブカイン、リドカイン、ベンゾカイン、メキシレチン、ロピバカイン、及びこれらの薬学的に許容される塩等の局所麻酔薬、インドメタシン、ケトプロフェン、ピロキシカム、フェルビナク、ブフェキサマク、スプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アンフェナク及びこれらの薬学的に許容される塩等の非ステロイド系消炎鎮痛薬、アミトリプチン等の抗うつ薬、ガバペンチン等の抗けいれん薬、プレドニゾロン等のステロイド、カプサイシン、アセトアミノフェン、アスピリン、リン酸コデイン、アミトリプチン、ナプロキセン、フェナセチン、ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液等のその他鎮痛薬が挙げられる。中でも、局所麻酔薬が好ましく、リドカイン及び／又はその薬理学的に許容できる塩がより好ましい。リドカインは、帯状疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛等の持続性疼痛の緩和薬、局所麻酔薬、抗不整脈薬として日本薬局方に収載されているように、有用な薬物である。
【００２１】
粘着剤層に含有されるリドカインは、主に遊離形態であるが、薬理学的に許容できる塩の形態であってもよい。薬理学的に許容できる塩は、特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。
【００２２】
リドカイン及び／又はその薬理学的に許容できる塩（以下、リドカイン類とも称する）の配合量は、特に限定されないが、多すぎると、リドカイン類が激しく析出し、製剤中に保持するのが困難である一方、少なすぎると、十分な作用が得られにくい。そこで、リドカイン類の配合量は、粘着剤層の全質量に対し０．１質量％〜５０質量％、好ましくは１．０質量％〜３０質量％、更に好ましくは３質量％〜１０質量％、最も好ましくは５質量％である。
【００２３】
粘着剤層は、上記成分の他に、必要に応じて、無機粉体、界面活性剤、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリアクリル酸及び／又はその塩等の賦形剤、架橋剤、架橋コントロール剤、粘着増強剤、リドカイン類の溶解助剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤、水溶性高分子化合物、無機粉体、酸化防止剤、防腐剤、色素等の任意成分を含んでもよい。
【００２４】
無機粉体としては、例えばカオリン、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。無機粉体は、粘着力の過剰な増加を抑制する。そこで、無機粉体の配合量は、多価アルコールの配合量との和が、粘着剤層の全質量に対して５０質量％以上となる量であることが好ましい。
【００２５】
本発明に係る含水貼付剤の優位性の一つは、粘着剤層に上記所定量の水及び多価アルコールが配合されることで、粘着力の増加抑制等の効果を発揮することである。例えば、界面活性剤等を含んでもよいが、不含でも、含水貼付剤は優れた粘着力の増加抑制等を有する。
【００２６】
界面活性剤としては、特に限定されないが、
セスキオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリルなどのグリセリン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ヘキサグリセリル、デカオレイン酸デカグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステル、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビットなどのポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、モノオレイン酸ポリオキシエチレングリセリルなどのポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテルなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアリン酸アミドなどのポリオキシエチレン脂肪酸アミド、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、等の界面活性剤が挙げられ、これらを１種単独で又は２種以上を組み合わせて含んでよい。特に限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）が好適である。
【００２７】
粘着剤層のｐＨは、好ましくは４．５〜９、より好ましくは６〜７．４に調整する。４．５未満であると薬物、特にリドカインの皮膚への移行性が悪くなる。そこで、粘着剤層のｐＨは４．５以上であることが望まれるが、このように弱酸性のｐＨ域では一般に使用される架橋剤とは異なるもの、具体的にはジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート（別名；アルミニウムグリシネート）を使用することが好ましい。ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートのアルミニウムは、弱酸性から中性付近にて良好に溶出し、後述のポリアクリル酸（塩）等と良好に架橋反応することができる。
【００２８】
なお、架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートに限られず、多価金属塩が挙げられ、その中でもアルミニウム化合物が好ましい。アルミニウム化合物としては、前述のジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲルのような水酸化物、あるいは塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウムのような無機酸又は有機酸の塩、アルミニウム明ばんのような複塩、アルミン酸ナトリウムのようなアルミン酸塩、無機性アルミニウム錯塩及び有機性アルミニウムキレート化合物等が挙げられる。これらのアルミニウム化合物は水溶性であっても、難溶性であってもよい。
【００２９】
なお、ｐＨはｐＨ調整剤を用いて設定することができ、かかるｐＨ調整剤としては、酒石酸、リン酸、リンゴ酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等を挙げることができ、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて含まれてよいが、酒石酸、リン酸が好ましい。
【００３０】
ポリアクリル酸及び／又はその塩としては、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物「ＮＰ−８００（商品名）」及び「ＮＰ−７００（商品名）」（昭和電工社製）などが挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて含まれてよい。
【００３１】
粘着増強剤としては、メタクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体、ポリブテン、エステルガム、テルペン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。その配合量は、粘着剤層の全質量に対し１質量％以上３０質量％以下であってよく、好ましくは５質量％以上２０質量％以下である。
【００３２】
架橋コントロール剤としては、エデト酸ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）、クエン酸等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて含まれてよいが、エデト酸ナトリウムが好ましい。
【００３３】
薬物、特にリドカイン類の溶解助剤としては、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ハッカ油、１，３−ブチレングリコール等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００３４】
清涼化剤としては、カンフル、チモールの他、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、５−メチル−２−（ｌ−メチルエチル）−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオネート等のメントール誘導体等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００３５】
水溶性高分子化合物としては、ゼラチン、カンテン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プロピレンカーボネート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、無水マレイン酸共重合体、カラギーナン等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００３６】
酸化防止剤としては、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸及び／又はその誘導体、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００３７】
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、チモール等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００３８】
色素としては、その種類は特に限定されず、法定色素ハンドブック記載の色素が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００３９】
［支持体］
支持体は、従来から知られている貼付剤に用いられる織布、不織布、編布などの布帛、樹脂フィルム、紙及び、それらの積層体で構成されてよい。支持体の材質は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート、レイヨン、綿、ポリウレタンからなる群から選ばれる１種又は２種以上であってよく、特に限定されないが、ポリエチレンテレフタレートであることが好ましい。コストの面からは、ポリエチレンテレフタレートからなる不織布で構成された支持体が好ましく用いられる。また、樹脂フィルムを用いる場合には、白色、肌色等の塗料を印刷し又は練り込んで着色を施したり、文字等を記入したりした支持体を用いてもよく、粘着剤の投錨性を向上するために、ポリウレタン処理や、艶消し処理等を施した支持体を使用することもできる。
【００４０】
［剥離ライナ］
本発明に係る貼付剤は、粘着剤層を被覆する剥離ライナを更に備えてもよい。かかる剥離ライナとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロリピレン等の樹脂フィルムが好ましく、シリコン等の剥離処理をしたもの、エンボス加工を施したものを用いてもよい。また、白色等の塗料を印刷し又は練り込んだものを剥離ライナとして用いることもできる。
【００４１】
以上の貼付剤は、主に配合される薬物に応じて、任意の用途に使用され得る。ただし、特に有用な用途として、帯状疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛等の持続性疼痛の治療又は予防が挙げられる。本発明の貼付剤は、粘着力の増加を抑えられているため、剥離時に使用者に与える痛みが軽減されかつ長時間に亘って貼付され続け、また優れた再貼着力を有するため、容易に再貼付を行うことができる。
【００４２】
（調製方法）
本発明の貼付剤は、従来の方法で調製することができ、上記必須成分及び必要に応じて上記任意成分を適宜配合して公知の方法で均一になるまで練合し、貼付剤単位面積当りにおける粘着剤質量が０．０３〜０．１５ｇ／ｃｍ２になるように剥離ライナに展延した後、その粘着剤層の表面に更に支持体を積層し、次いで１００ｍｍ×１４０ｍｍの矩形状に裁断して調製することができる。また、支持体上に先に粘着剤を展延した後、剥離ライナをその上に積層することによって調製することもできる。
【００４３】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明が実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】
＜実施例１〜１１、比較例１〜３＞
実施例及び比較例について、表１〜３に示す各成分を一定時間に亘って撹拌し混合した後、剥離ライナ上に、貼付剤１枚当り（１４０ｍｍ×１００ｍｍ）の粘着剤質量が約１４ｇになるように均一に展延した。その後、粘着剤層の表面にポリエチレンテレフタレート製不織布を貼り合わせ、次いで１００ｍｍ×１４０ｍｍの大きさに裁断することで、貼付剤を調製した。なお、表１〜３に示す量は、いずれも質量％である。【００４５】
【表１】
2011118604.tif 000002
【００４６】
【表２】
2011118604.tif 000003
【００４７】
【表３】
2011118604.tif 000004
【００４８】
（試験例１）  皮膚への粘着性
各実施例及び比較例の貼付剤を２．０×３．０ｃｍに切断し、ヒト前腕部に貼付した。８時間経過後に、「Ｓｕｎ  Ｒｈｅｏ  Ｍｅｔｅｒ  ＣＲ−２００Ｄ」（Ｓｕｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ，Ｌｔｄ．製）を用い、ＪＩＳ  Ｚ０２３７の試験方法に準じて、３００ｍｍ／分の速度で貼付剤を皮膚に対して１８０度の方向に剥離したときの剥離力を測定した。【００４９】
表１〜３に示されるように、実施例１〜１１は、比較例１〜３に比べて粘着力が低い一方、４１．５ｇ／２．５ｃｍ以上という必要な粘着力は有していた。実際、実施例１〜１１の貼付剤は、いずれも８時間に亘る貼付の間、皮膚から自然に剥がれることが一度もなかった。【００５０】
（試験例２）  剥離時の痛み
試験例１において、８時間経過した後のヒト前腕部から剥離した際の痛みの程度を、モニタ８名によって官能評価した。なお、評価基準は次の通りである。
◎：痛みを全く感じない。
○：痛みを感じない。
△：やや強い痛みを感じ、皮膚が引っ張られる。
×：強い痛みを感じ、苦痛を伴う。【００５１】
表１〜３に示されるように、実施例１〜１１では、比較例１〜３に比べて剥離時の痛みが高度に軽減されていた。特に実施例１〜５、７〜１１では、剥離時の痛みが全く感じられなかった。【００５２】
（試験例３）  皮膚への再貼着力
８時間経過後の貼付剤を皮膚から一度剥離し、再度皮膚に貼付した。その後に、試験例１と同様の手順で剥離力を測定した。【００５３】
表１〜３に示されるように、実施例１〜１１では、比較例１〜３に比べ再貼着後の粘着力が高く、優れた再貼着力を有していた。【００５４】
＜実施例１２〜１３＞
表４に示す各成分を配合した点を除き、実施例１と同様の手順で貼付剤を調製した。【００５５】
【表４】
2011118604.tif 000005
【００５６】
（試験例４）  リドカインの皮膚透過性
縦型拡散セルにセットしたヘアレスマウス摘出皮膚（日本エスエルシー社より購入）の真皮層側のレシーバに０．０５ｍｏｌ／Ｌ  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）を１．２ｍＬ入れ、角質層側のドナーに各貼付剤の１．７７ｃｍ２片の粘着剤層を貼付した。その後２４時間に亘り、所定時間ごとにレシーバ液０．６ｍＬを採取し、レシーバ液中のリドカイン濃度をＨＰＬＣ法で測定した。なお、０．６ｍＬ採取した後には、レシーバに新しい０．０５ｍｏｌ／Ｌ  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ  ｂｕｆｆｅｒを０．６ｍＬ補充した。各時点で測定したリドカイン濃度を合算した２４時間でのリドカインの累積透過量を表５に示す。【００５７】
【表５】
2011118604.tif 000006
【００５８】
表５に示されるように、実施例１２〜１３では、比較例３と同等以上のリドカインの経皮吸収性が得られた。これにより、前述した粘着力の増加抑制及び再貼着力に加え、薬物の経皮吸収性が向上することが確認された。
【国際調査報告】
2011118604.tif 000007
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