(57)【要約】  肝動脈塞栓術を施術された肝細胞癌患者に対する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の提供。  肝動脈塞栓術を施術された肝細胞癌患者に対して、施術後２週間以内に投与することができるＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者の治療のために、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後２週間以内に（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩の投与が開始されるように用いられることを特徴とする、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する抗腫瘍剤。
【請求項２】
肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後２週間以内に（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩の投与を開始することを記載した使用説明書を含み、かつ請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤を含むキット。
【請求項４】
肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者の治療のために、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後２週間以内に（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩の投与が開始されるように用いられることを特徴とする、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する術後補助化学療法剤。
【請求項５】
肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である請求項４に記載の術後補助化学療法剤。
【請求項６】
肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後２週間以内に（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩の投与を開始することを記載した使用説明書を含み、かつ請求項４又は５に記載の術後補助化学療法剤を含むキット。
【請求項７】
肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療する方法であって、該肝細胞癌患者に対して（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する抗腫瘍剤を肝動脈塞栓術施術後２週間以内に投与を開始することを含む、上記方法。
【請求項８】
肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療する方法であって、該肝細胞癌患者に対して（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する術後補助化学療法剤を肝動脈塞栓術施術後２週間以内に投与することを含む、上記方法。
【請求項１０】
肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌の治療において、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後２週間以内に使用するための、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩。
【請求項１２】
肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である請求項１１に記載の（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者の治療のために使用される抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤に関する。詳細には、肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者に対して施術後２週間以内に投与することができる抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞癌の治療法は、外科的切除、肝動脈塞栓術（以下、「ＴＡＥ」と記載）、経皮的局所療法（経皮的エタノール注入療法、経皮的ラジオ波焼灼療法など）、化学療法、放射線療法、肝移植などと多岐にわたっている。ＴＡＥとは、肝細胞癌患者の肝動脈に、ゼラチンスポンジなどの塞栓物質を注入し、栄養動脈を閉塞することにより、選択的に肝細胞癌を壊死に導く外科治療法である。ＴＡＥには、外科処置時に抗腫瘍剤を患部に投与する肝動脈化学塞栓療法(以下、「ＴＡＣＥ」と記載)も含まれている。ＴＡＥは、初回治療例や再発例において最も多く用いられる治療法であり、特に外科的切除や経皮的局所療法の非適応例あるいは再発例において施術することが推奨されており、その果たす役割は大きい（非特許文献１）。ＴＡＥの課題としては、治療後、腫瘍が完全壊死に至る場合はまれであり、多くの場合、辺縁部に腫瘍が残存し、それが原因で数ヶ月後に再発や転移を来すことが挙げられる。従って、この再発や転移を抑制することができれば、さらなる生命予後の延長に寄与できると考えられる。【０００３】
また、現在までに、肝細胞癌を対象として、さまざまな抗腫瘍剤の開発が試みられてきた。例えば、アントラサイクリン系抗腫瘍剤、白金型抗腫瘍剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、核酸代謝拮抗剤などである。しかし、これら抗腫瘍剤の投与が、治療ガイドライン上推奨されるものでは無いとされている（非特許文献１、非特許文献２）。これらは、ＴＡＣＥに用いられる化学療法剤としても使用されるが、ＴＡＣＥ用として特に推奨できる優れた薬剤は見出されていない上、ＴＡＥとＴＡＣＥの抗腫瘍効果に顕著な差はないとする報告も存在する（非特許文献３）。【０００４】
さらに近年、癌に関する分子生物学レベルでの解明によって、癌に発現している血管新生関連因子、あるいは細胞増殖関連因子など、特定の分子を標的とした種々の分子標的抗腫瘍剤が創製されており、これらの分子標的抗腫瘍剤は、従来の抗腫瘍剤と作用機序や毒性プロフィールが異なることから、肝細胞癌の治療に寄与できる可能性があり、注目されている。【０００５】
分子標的抗腫瘍剤のひとつである（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸（以下、「ＴＳＵ−６８」と記載）は、血管内皮増殖因子（以下、「ＶＥＧＦ」と記載）受容体であるＦｌｋ−１（「ＫＤＲ」ともいう）のチロシンのリン酸化を阻害し、腫瘍組織における血管の新生を抑制することで酸素と栄養の供給を断ち、腫瘍の増殖と転移を抑制する低分子化合物である。また、ＶＥＧＦ受容体の他に細胞内シグナル伝達に関与する血小板由来増殖因子（以下、「ＰＤＧＦ」と記載）受容体、ＦＧＦ受容体等のチロシンリン酸化も阻害することがｉｎ  ｖｉｔｒｏにて確認されている。各種ヒト癌細胞株を皮下に移植したヌードマウスｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおけるＴＳＵ−６８単独経口投与時の抗腫瘍効果を検討した結果、肺癌、大腸癌、子宮癌などに対して腫瘍増殖抑制効果が認められている（非特許文献４）。ＴＳＵ−６８は、臨床試験において、肝細胞癌などの癌種に治療効果があることが報告されている（非特許文献５）。【０００６】
ＴＳＵ−６８と同様にＶＥＧＦ受容体阻害剤としてスニチニブ、ソラフェニブなどが知られており、これらをＴＡＥ施術後の補助療法に用いる臨床試験が試みられているが、現在までに治療効果が認められたと言う報告は皆無である（非特許文献６）。【０００７】
肝細胞癌は、ＴＡＥ施術翌日から一過的に更にＶＥＧＦ等の血管新生因子の発現が亢進する事が報告されている（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。これは、ＴＡＥ施術に伴う腫瘍壊死による低酸素応答であり、これらの血管新生因子の上昇が転移・再発の要因の一つと考えられている。しかし、ＴＡＥは、癌細胞に対する効果が期待できる一方で、肝機能に影響を及ぼすことも知られている。ＴＡＥ施術前と比較してＴＡＥ施術後において、ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）等の肝障害マーカーに加え、更に肝機能障害の総合的な判定指標であるＣｈｉｌｄ  Ｐｕｇｈスコアも有意に上昇することが報告されている（非特許文献１０、非特許文献１１）。ソラフェニブは、切除不能な肝細胞患者を対象としたソラフェニブの臨床試験において、グレード３以上のビリルビン上昇、ＡＳＴ上昇がそれぞれ３２％、４５％の患者に発生し、肝機能が低下する（非特許文献１２）。【０００８】
このことから、ＴＡＥ施術後早期の抗腫瘍剤投与は、更なる肝機能低下に繋がり、副作用発現率の上昇が懸念され、好ましくはない。【０００９】
以上のように、肝細胞癌の治療体系は、標準療法とされるべき治療法は確立されておらず、また、ＴＡＥ施術後における補助化学療法の有効性は確立していないことから、特にＴＡＥ施術後早期に投与できる薬剤が望まれていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v.2, 2009.
【非特許文献２】Ann Surg Oncol 15: 1008, 2008.
【非特許文献３】Expert Rev Anticancer Ther 8: 1623, 2008.
【非特許文献４】Cancer Res 60: 4152, 2008.
【非特許文献５】Euro J Cancer Suppl6(12):17 #43, 2008
【非特許文献６】BMC Cancer 8:349,2008
【非特許文献７】Int J Oncol 14: 1087-1090, 1999.
【非特許文献８】J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 27: 58, 2007.
【非特許文献９】Cancer Sci 99: 2037, 2008.
【非特許文献１０】Radiology 215: 123, 2000.
【非特許文献１１】Hepatogastroenterology 54: 1499, 2007.
【非特許文献１２】Cancer 115: 428, 2009.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＴＡＥ施術後の肝細胞癌患者の治療のために使用される抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、より患者の治療効果、特に延命効果に寄与する癌治療法を開発すべく研究を重ねた結果、肝細胞癌患者の治療にＴＡＥ施術後早期のＴＳＵ−６８投与が優れた治療効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち本発明は以下の［１］〜［１２］の発明に係るものである。【００１４】
［１］  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者の治療のために、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後２週間以内に（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩の投与が開始されるように用いられることを特徴とする、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する抗腫瘍剤。【００１５】
［２］  肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である［１］の抗腫瘍剤。【００１６】
［３］  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後２週間以内に（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩の投与を開始することを記載した使用説明書を含み、かつ［１］又は［２］の抗腫瘍剤を含むキット。【００１７】
［４］  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者の治療のために、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後２週間以内に（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩の投与が開始されるように用いられることを特徴とする、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する術後補助化学療法剤。【００１８】
［５］  肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である［４］の術後補助化学療法剤。【００１９】
［６］  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後２週間以内に（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩の投与を開始することを記載した使用説明書を含み、かつ［４］又は［５］の術後補助化学療法剤を含むキット。【００２０】
［７］  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療する方法であって、該肝細胞癌患者に対して（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する抗腫瘍剤を肝動脈塞栓術施術後２週間以内に投与を開始することを含む、上記方法。【００２１】
［８］  肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である［７］の方法。【００２２】
［９］  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療する方法であって、該肝細胞癌患者に対して（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する術後補助化学療法剤を肝動脈塞栓術施術後２週間以内に投与することを含む、上記方法。【００２３】
［１０］  肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である［９］の方法。【００２４】
［１１］  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌の治療において、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後２週間以内に使用するための、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩。【００２５】
［１２］  肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である［１１］の（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩。【００２６】
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2009-295909号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明は、標準療法の確立していないＴＡＥ施術後肝細胞癌患者の治療において、無増悪生存期間の延長をもたらす一方で、副作用の増加は伴わず、優れた治療効果を奏するものである。さらに、本発明は、ＴＡＥ施術後の肝細胞癌患者に対して施術後早期に抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤を投与することができ、効率的に肝細胞癌を治療、または肝細胞癌の再発を予防することができる。【００２８】
ＴＡＥ施術後の肝細胞患者の治療において、治療継続性が高く、かつ治療効果の高い抗腫瘍剤及び術後補助化学療法剤が本発明により初めて見出された。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、ＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤および術後補助化学療法剤に関する。「抗腫瘍剤」とは、腫瘍を治療する目的で投与される化学療法剤である。「術後補助化学療法剤」とは、手術等により腫瘍患部の外科的治療処置を行った後、腫瘍の再発や転移を予防する目的で投与される化学療法剤である。
【００３０】
「ＴＳＵ−６８」とは、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸で示される公知のＶＥＧＦ受容体等の阻害剤であり、肝癌、肺癌、大腸癌、子宮癌などの固形癌に対して腫瘍増殖抑制効果を奏することが知られている。ＴＳＵ−６８又はその塩は、公知の方法、例えば特表２００２−５１６３１０号公報に記載の方法により製造できる。
【００３１】
ＴＳＵ−６８の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸との反応により得られる塩が例示できる。
【００３２】
ＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の投与形態としては、特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示でき、経口剤が好ましい。
【００３３】
ＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
【００３４】
賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００３５】
本発明の対象となる患者は、ＴＡＥを施術された肝細胞癌患者である。ＴＡＥとは、腫瘍細胞に栄養を供給する肝動脈に、ゼラチンスポンジ等の塞栓物質を注入し、栄養動脈を閉塞することにより、選択的に肝細胞癌を壊死に導く外科治療法である（National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Huidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v.2, 2009.）。なお、本発明におけるＴＡＥは、併せて抗腫瘍剤の投与を行うＴＡＣＥを含むものであり、ＴＡＣＥとしては、例えば、塞栓物質の注入前にリピオドール等の油性造影剤と抗腫瘍剤の混和物を栄養動脈に注入する方法や、抗腫瘍剤の代わりに抗腫瘍剤溶出性ビーズを用いる方法（すなわち、ＤＥＢ−ＴＡＣＥ）（J Hepatol. 2007 Mar;46(3):474-81.）などが挙げられる。また、ＴＡＣＥで用いる抗腫瘍剤としては肝細胞癌に用いられるものであれば特に制限はなく、ドキソルビシン、エピルビシン、シスプラチンなどが例示できる。
【００３６】
本発明の対象となる患者は、特に肝予備能が良好である患者が好ましい。ここで、肝予備能は、例えばアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＧＯＴ」ともいう）、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＧＰＴ」ともいう）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（「γ−ＧＴＰ」ともいう）、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」ともいう）、ＨＢｓ抗原、総蛋白、アルブミン、チモール混濁反応（「ＴＴＴ」ともいう）、硫酸亜鉛混濁試験（「ＺＴＴ」ともいう）、クレアチンキナーゼ（「ＣＰＫ」ともいう）、アルブミン/グロブリン比（「Ａ／Ｇ比」ともいう）、アミラーゼ、コリンエステラーゼ、ロイシン・アミノ・ペプチターゼ（「ＬＡＰ」ともいう）、乳酸脱水素酵素（「ＬＤＨ」ともいう）、ビリルビン、アルブミン、プロトロンビン時間（％）（「ＰＴ」ともいう）、脳症、栄養状態、腹水、昏睡度、インドシアニン・グリーン（ICG）試験等を指標に、単独又はその組合せにより評価できる。Ｃｈｉｌｄ分類（Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＩＩＩ  ｅｄ）Ｓ５０，１９６５）又はＣｈｉｌｄ−Ｐｏｕｇｈ分類（臨床・病理  原発性肝癌取扱い規約第4版（2000年11月））により評価するのが好ましく、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類により評価するのが更に好ましい。また、肝予備能が良好であるとは、例えばＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類によりＣｌａｓｓＡ又はＢであることが好ましく、ＣｌａｓｓＡであることがより好ましい。
【００３７】
ＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤は、通常は単独で投与するが、他の抗腫瘍剤と併用して投与することもできる。
【００３８】
他の抗腫瘍剤と併用して投与するときは、配合剤（複数の有効成分を含有する製剤）として一の剤型に製剤化したもの（１剤型製剤）でも、同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように、上記有効成分を単剤（単一の有効成分を含有する製剤）として複数の剤型に製剤化したもの（他剤型製剤）であってもよい。また、ＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤は、上記製剤ごとにそれぞれ個別に製造・梱包・流通されるものでもよく、また、上記製剤の全て又は一部を併用投与に適した単一のパッケージ（キット製剤）として製造・梱包・流通されるものでも良い。また、複数の剤型に製剤化する場合は、当該製剤はそれぞれ異なる投与形態であっても同一の投与形態であってよい。
【００３９】
ＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の投与スケジュールは、患者の年齢、性別、体重、病期、転移の有無、治療暦などの条件により適宜選択されるが、ＴＡＥ施術後およそ２週間以内、例えば、１４日以内、１０日以内、５日以内、３日以内、２日以内、１日以内に投与を開始する。あるいは、ＴＡＥ施術と同時に投与することも可能である。肝細胞癌患者は、血清中のＶＥＧＦ量がＴＡＥ施術後２週目まで一過的に亢進し続け、そのＶＥＧＦ量が亢進する幅が大きい患者ほど、その予後が不良であることが知られている。したがって、ＶＥＧＦが亢進する幅が大きいと考えられる期間中（すなわち、ＴＡＥ施術後およそ２週間以内）にＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の投与を開始することがより好ましい。従来、ＴＡＥ施術後の肝臓に対する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の投与は、施術後の肝臓に対する負担およびそれに伴う副作用発現率の上昇を考慮してＴＡＥの施術後早期の段階（例えば、ＴＡＥ施術後およそ一ヶ月以内、好ましくはおよそ３週間以内、さらに好ましくはおよそ２週間以内）に投与することはできなかった。一方、本発明における抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤は、下記実施例にて詳述されるように、ＴＡＥの施術後早期の段階に、かつ副作用を生じることなく投与することが可能であり、効率的に肝細胞癌の治療およびその再発を予防することができ、有利である。
【００４０】
ＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の投与量は、患者の年齢、性別、体重、病期、転移の有無、治療歴、他の抗腫瘍剤の有無などの条件により適宜選択することができ、例えば、１００〜３０００ｍｇ／ｄａｙが好ましく、２００〜１６００ｍｇ／ｄａｙがより好ましく、４００〜８００ｍｇ／ｄａｙが特に好ましい。また、当該抗腫瘍剤の投与スケジュールは、患者の年齢、体重、性別、病期、転移の有無、治療暦などの条件により適宜選択することができ、例えば、１日１回又は２〜４回に分割して連日投与することが好ましい。
【００４１】
本発明はまた、ＴＡＥを施術された肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療するための抗腫瘍剤キットに関する。当該抗腫瘍剤キットは、ＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤およびＴＡＥの施術後２週間以内にＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤投与することを記載した使用説明書を含む。本発明はさらに、ＴＡＥを施術された肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療するための術後補助化学療法剤キットに関する。当該術後補助化学療法剤キットは、ＴＳＵ−６８又はその塩を含有する術後補助化学療法剤およびＴＡＥの施術後２週間以内にＴＳＵ−６８又はその塩を含有する術後補助化学療法剤を投与することを記載した使用説明書を含む。ここで「使用説明書」とは、ＴＳＵ−６８の投与方法・投与基準について記載されたものであれば、法的拘束力の有無を問わず、具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、「使用説明書」は、抗腫瘍剤キット又は術後補助化学療法剤キットのパッケージに印刷・添付されているものであっても、抗腫瘍剤キット又は術後補助化学療法剤キットのパッケージに抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤とともに同封されているものであってもよい。
【００４２】
本発明は、ＴＡＥを施術された肝細胞癌患者における肝細胞癌を、ＴＡＥの施術後２週間以内にＴＳＵ−６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤の投与により治療する方法に関する。
【００４３】
本発明はさらに、ＴＡＥを施術された肝細胞癌患者における肝細胞癌の再発又は転移を、ＴＡＥの施術後２週間以内にＴＳＵ−６８又はその塩を含有する術後補助化学療法剤の投与により予防する方法に関する。
【実施例】
【００４４】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。【００４５】
ＴＡＣＥ施術後の肝細胞癌患者を対象としたＴＳＵ-６８療法
肝予備能がＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類でＣであると診断された症例を除き、肝切除術及び経皮的局所療法が適応できず、ＴＡＣＥが施術された症例を対象とし、ＴＳＵ-６８投与群及び非投与群の比較臨床試験を実施した。ここで、ＴＡＣＥで用いた抗腫瘍剤は、エピルビシンである。【００４６】
対象症例をＴＳＵ-６８投与群と非投与群にランダムに割り付けた。ＴＳＵ-６８投与群に割り付けられた症例は、ＴＡＣＥ施術後２週間以内にＴＳＵ-６８の投与を開始した。ＴＳＵ−６８の投与は１回２００ｍｇを朝食後及び夕食後に１日２回、連日経口投与した。非投与群は、ＴＡＣＥ施術後、さらなる治療は行わず、経過観察のみとした。【００４７】
無増悪生存期間は、ＴＡＣＥ施術日を起算日とし、次に示すイベントが確認された日のうち、最も早い日までの期間とした。【００４８】
１．最良総合効果の判定にて疾患の進行（以下、「ＰＤ」と記載）が確認された日（検査日）。【００４９】
２．あらゆる原因により被験者が死亡した場合（死亡日）。【００５０】
３．最良総合効果の判定にてＰＤが確認されなくても、臨床的に明らかな増悪又は後治療の施行が必要であると判断された場合（判断日）。【００５１】
最良総合効果は、Ｎｅｗ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｔｏ  Ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ（以下、「ＲＥＣＩＳＴ」と記載）（Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９２：２０５，２０００）に従い、腫瘍経をＣＴにて測定し、又腫瘍マーカー（ＡＦＰ、ＰＩＶＫＡ−ＩＩ及びＡＦＰ−Ｌ３分画）を測定することにより評価した。【００５２】
当該試験におけるＴＡＣＥ施術後肝細胞癌患者のＴＳＵ−６８投与群、非投与群の治療成績を表１に示す。
【表１】
2011078311.tif 000002
【００５３】
また、当該試験における肝予備能がＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類がＡと診断されたＴＡＣＥ施術後肝細胞癌患者のＴＳＵ−６８投与群、非投与群の治療成績を表２に示す。
【表２】
2011078311.tif 000003
【００５４】
その結果、ＴＡＣＥ施術後肝細胞癌患者のＴＳＵ-６８投与群及び非投与群での無増悪生存期間の中央値はそれぞれ５．２ヶ月、４．０ヶ月であり、ＴＳＵ-６８投与群で無増悪生存期間が有意に延長することが確認された。また、肝予備能がＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類がＡと診断されたＴＡＣＥ施術後肝細胞癌患者のＴＳＵ-６８投与群及び非投与群での無増悪生存期間の中央値はそれぞれ５．８ヶ月、４．０ヶ月であり、ＴＳＵ-６８投与群で無増悪生存期間が有意に延長することが確認された。また、主な副作用は腹痛、腹水、浮腫、倦怠感、発熱、悪心で、いずれもグレード１又は２であり、許容できるものであった。重篤な副作用無しにＴＳＵ-６８投与をＴＡＣＥ施術後早期にまた継続投与する事で、ＴＡＣＥ施術後早期のＶＥＧＦ量亢進による血管新生を押さえ、無増悪生存期間の延長に寄与したと考えられる。【００５５】
以上のように、ＴＡＣＥ施術肝細胞癌患者に対するＴＳＵ-６８の早期の投与は、優れた治療効果をもたらすことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明により、ＴＡＣＥ施術肝細胞癌患者に対して早期に化学療法を開始することが可能となり、ＴＡＣＥ施術後の肝細胞癌を効率的に治療すること、及び／又は再発を予防することができ、新たな治療法として期待される。【００５７】
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
【国際調査報告】
2011078311.tif 000004
2011078311.tif 000005
2011078311.tif 000006
2011078311.tif 000007