(57)【要約】  本発明は、アルドステロン受容体に親和性を有する下記式（１）で表される新規なビアリールアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩に関する。［式中、Ａは、下記式（ａ）等で表されるいずれかの基であり；Ｌは、−ＣＯＮＨ−等であり；Ｒ１は、置換されていてもよいアミノスルホニル基等であり；Ｒ２は、水素原子等であり；Ｒ３は、水素原子等であり；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基等であり；Ｒ５a、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々独立して、水素原子等であり；Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ基等であり、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素原子等であり；ｍは、０等の整数である。］2012008435.tif 000221
2012008435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2012008435.tif 000219
［式中、Ａは、下記式（ａ）〜（ｅ）：
【化２】
2012008435.tif 000220
で表されるいずれかの基であり；
Ｌは、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはハロゲン原子であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の複素環基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよい４員〜８員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基、または置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基であり；
Ｒ５a、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和複素環、５員もしくは６員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル、５員もしくは６員の単環式へテロアリール、および５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環基、または置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環オキシ基であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、５員もしくは６員の飽和複素環、５員もしくは６員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル、５員もしくは６員の単環式へテロアリール、および５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基であるか、あるいは；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つが水素原子であり、残りの二つが隣接してそれらが結合する環原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環、５員もしくは６員の飽和複素環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは、０〜６の整数である。
但し、４−（メチルスルホニル）−Ｎ−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ベンズアミド、および２’−メチル−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−[４−[(メチルスルホニル）アミノ]フェニル]ビフェニル−４−カルボキサミドを除く。］
【請求項２】
Ａが、式（ａ）で表される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌが、−ＮＨＣＯ−である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｌが、−ＣＯＮＨ−である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
１：アミノスルホニル基（該アミノは
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）アミノ（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ｉｉｉ）４員〜７員の環状アミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、
（ｃ）アミノカルボニル、および
（ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
２：Ｃ１−６アルキルスルホニル基、または
３：Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、アミノスルホニル基である、請求項５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルスルホニル基である、請求項５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基である、請求項８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素原子である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：ヒドロキシ基、
４：シアノ基、
５：ニトロ基、
６：ホルミル基、
７：カルボキシル基、
８：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のフッ素原子、
（ｉｉ）シアノ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）アミノ（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）Ｃ６−１０アリールオキシ、
（ｖｉｉ）Ｃ７−１４アラルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｖｉｉｉ）アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、シアノ、またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ７−１４アラルキル（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｆ）４員〜７員の飽和複素環（該複素環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員〜７員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル（該複素環は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈ）５員もしくは６員の単環式へテロアリール（該基は、シアノおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｉ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル（該へテロアリールは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
９：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）１〜２個のヒドロキシ、
（ｂ）１〜３個のフッ素原子、
（ｃ）アミノ（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、または５員もしくは６員の単環式へテロアリールで置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）４員〜７員の飽和へテロ環−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）１〜２個のＣ１−６アルコキシ、
（ｅ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）シアノ、
（ｉｉｉ）１〜４個のフッ素原子、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）ホルミル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｉｘ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、前記（ｅ）における（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｈ）Ｃ７−１４アラルキルオキシで置換されていてもよい。）、
１０：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
１１：４員〜７員の複素環基（該環は、前記（ｅ）における（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
１２：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該環は、シアノ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
１３：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、
１４：Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
１５：Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、
１６：４員〜８員の環状アミノ基（該環は、前記（ｅ）における（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
１７：飽和複素環オキシ基（該環は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
１８：Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）１〜３個のフッ素原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ｄ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
１９：Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、
２０：Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、
２１：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニルアミノ基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
２２：４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基（該環は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
２３：モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ基、または
２４：Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、およびヒドロキシからなる群から選択される基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、アミノ基（該アミノは、１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキルで置換されている。）である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、２，２−ジフルオロエチルアミノである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々独立して、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
４：Ｃ１−６アルキル基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、共に、水素原子である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ６が、
１：ハロゲン原子、
２：シアノ基、
３：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）１〜４個のフッ素原子、
（ｅ）アミノ（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｉ）１〜３個のフッ素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ、
（ｉ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、
（ｊ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールオキシ、
（ｋ）４員〜７員の飽和複素環オキシ、
（ｌ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、または
（ｍ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
４：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、および
（ｄ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
５：ヒドロキシ基、
６：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）１〜６個のフッ素原子、
（ｄ）アミノ（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｉ）１〜３個のフッ素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル、または
（ｈ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールで置換されていてもよい。）、
７：Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−６アルキル、またはシアノで置換されていてもよい。）、
８：Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
９：Ｃ１−６アルキルチオ基、
１０：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
１１：４員〜７員の環状アミノ基（該環は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、または
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
１２：４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
１３：Ｃ６−１０アリール基、
１４：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
１５：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールオキシ基、
１６：４員〜７員の飽和複素環基、または
１７：４員〜７員の飽和複素環オキシ基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ６が、ハロゲン原子である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ７が、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：ヒドロキシ基、
４：シアノ基、
５：ニトロ基、
６：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
７：Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
８：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）１〜３個のフッ素原子、
（ｄ）アミノ（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、または
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
９：Ｃ１−６アルキルチオ基、
１０：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または
１１：Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ７が、水素原子である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ８が、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、または
３：Ｃ１−６アルコキシ基である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ８が、水素原子である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
ｍが、０または１である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
ｍが、０である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
ｍが、１である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
下記群から選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩：
2-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-エチル-2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
4'-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-4'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-[(ジエチルアミノ)メチル]-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
N-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
N-[2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2',4'-ジフルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2',5'-ジフルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
5'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-4'-メチル-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2',4'-ジクロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2',5'-ジクロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-シクロプロピル-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
4'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-(2'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロビフェニル-4-イル)-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
N-[2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
2-{[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2-フルオロエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
3-メトキシ-4-スルファモイル-N-[2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-4-スルファモイル-N-[2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]ベンズアミド、
2'-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-シクロプロピル-2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-4'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-(シクロプロピルオキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-[2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-メトキシ-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-2'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、および
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド。
【請求項２６】
下記群から選択されるいずれか一つである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩：
2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
4'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、および
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド。
【請求項２７】
下記群から選択されるいずれか一つである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩：
2-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、および
2-{[(2-フルオロエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３０】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸症候群、非アルコール性脂肪肝炎、またはクッシング症候群の予防または治療剤。
【請求項３１】
治療を必要とする患者に、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸症候群、非アルコール性脂肪肝炎、またはクッシング症候群の予防または治療方法。
【請求項３２】
高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸症候群、非アルコール性脂肪肝炎、またはクッシング症候群の予防または治療剤製造のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドステロン受容体に親和性を有する新規なビアリールアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩に関する。更に、新規なビアリールアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、該受容体が関与する各種疾患の治療、または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は、ステロイドホルモンをはじめとした低分子生理活性物質をリガンドとする転写制御因子であり、遺伝子スーパーファミリーを形成している。ステロイドホルモンをリガンドとした受容体としては、ミネラルコルチコイド受容体、グルココルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体ならびにエストロゲン受容体が知られている。該受容体は、各種遺伝子の発現調節を介して生理機能の調節に重要な役割を果たしている。【０００３】
アルドステロンは、ミネラルコルチコイド受容体の生理的なリガンドである。該受容体はアルドステロン受容体とも呼ばれている。アルドステロンはアルドステロン受容体を介して腎臓における電解質の排泄調節を担う一方、過剰なアルドステロン受容体の活性化は高血圧や心不全などの各種疾患を引き起こすことが知られている。従って、アルドステロン受容体の過剰な活性化を抑制する化合物（アンタゴニストおよび部分アゴニスト）は、上記疾患の予防剤あるいは治療剤として期待される。【０００４】
これまでにアルドステロン受容体アンタゴニストとして、スピロノラクトンおよびエプレレノンといったステロイド化合物が知られている。これらの化合物は、医薬品として有用であることが広く証明されている。しかしながら、アンドロゲン受容体やプロゲステロン受容体などの他のステロイド性ホルモン受容体への作用に由来する女性化乳房、性機能不全等やアルドステロン受容体への過度な拮抗作用に由来する高カリウム血症といった重篤な副作用を伴うことが知られており、その使用が制限されている。従って、これらの副作用が低減された安全性の高い非ステロイド化合物の創製が望まれている。【０００５】
近年、アルドステロン受容体に親和性や拮抗作用を有する非ステロイド化合物の研究が進められている。これまでに、各種の単環／縮環ヘテロ環構造を特徴とする化合物が報告されている（特許文献１〜５）。例えば、特許文献１や特許文献５ではピロール誘導体、特許文献２では２Ｈ-ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン-３(４Ｈ)-オン誘導体等、特許文献３では３環性の縮環ピラゾリン誘導体、特許文献４ではジフェニルメチルイミダゾール誘導体等が開示されている。【０００６】
また、ビアリールアミド誘導体としては、下記式（Ｉ）：【０００７】
【化１】
2012008435.tif 000003
［式中、Ａは上記式（１）または（２）で表される基であり；
Ｌは低級アルキレンであり；
Ｄ環およびＥ環は、同一又は異なって、単環もしくは２環系炭化水素環、又は単環もしくは２環系ヘテロ芳香環であり；
Ｇ環は、単環もしくは２環系ヘテロ環であり；
Ｒ１〜Ｒ９は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２などであり；
Ｒ１０は、水素原子、又は低級アルキルであり；
Ｒ１１〜Ｒ１５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキルなどである。］で表される化合物が知られている（特許文献６）。【０００８】
しかしながら、特許文献６には、本発明のようなＤ環が単環のフェニル環であり、かつ、Ｄ環およびＥ環が何らかの置換基を有する特定の組み合わせである化合物について何ら開示や示唆はされていない。従って、本発明の如きビアリールアミド誘導体はこれまでに知られていない。加えて、本発明の化合物群がアルドステロン受容体に対して高い結合親和性を有することもまた、これまでに知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０６／０１２６４２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０７／０７７９６１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０８／０５３３００号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０８／１１８３１９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０８／１２６８３１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／１１０９８６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明が解決しようとする課題は、アルドステロン受容体に対して高い親和性を有する化合物を提供することである。加えて、従来のステロイド型アルドステロン受容体アンタゴニストと比べて副作用（例えば、ホルモン様副作用、高カリウム血症など）が低減された非ステロイド型の化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）がアルドステロン受容体に対して高い結合親和性とアンタゴニスト活性または部分アゴニスト活性を有することを見出した。加えて、従来のアルドステロン受容体アンタゴニストと比べて副作用を低減できることを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１２】
すなわち本発明は、以下の通りである。
項１：式（１）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００１３】
【化２】
2012008435.tif 000004
【００１４】
［式中、Ａは、下記式（ａ）〜（ｅ）：【００１５】
【化３】
2012008435.tif 000005
で表されるいずれかの基であり；
Ｌは、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはハロゲン原子であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の複素環基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよい４員〜８員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基、または置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基であり；
Ｒ５a、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和複素環、５員もしくは６員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル、５員もしくは６員の単環式へテロアリール、および５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環基、または置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環オキシ基であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、５員もしくは６員の飽和複素環、５員もしくは６員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル、５員もしくは６員の単環式へテロアリール、および５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基であるか、あるいは；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つが水素原子であり、残りの二つが隣接してそれらが結合する環原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環、５員もしくは６員の飽和複素環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは、０〜６の整数である。
但し、４−（メチルスルホニル）−Ｎ−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ベンズアミド、および２’−メチル−５’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−[４−[(メチルスルホニル）アミノ]フェニル]ビフェニル−４−カルボキサミドを除く。］【００１６】
項２：Ａが、式（ａ）で表される基である、項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００１７】
項３：式（ａ）で表される基が、下記式（ａ１）または（ａ２）：【００１８】
【化４】
2012008435.tif 000006
で表される基である、項２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００１９】
項４：式（ａ）で表される基が、下記式（ａ１）：【００２０】
【化５】
2012008435.tif 000007
で表される基である、項３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００２１】
項５：式（ａ）で表される基が、下記式（ａ２）：【００２２】
【化６】
2012008435.tif 000008
で表される基である、項３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００２３】
項６：Ｌが、−ＮＨＣＯ−である、項１〜項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００２４】
項７：Ｌが、−ＣＯＮＨ−である、項１〜項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００２５】
項８：Ｒ１が、
１：アミノスルホニル基（該アミノは
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）アミノ（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ｉｉｉ）４員〜７員の環状アミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、
（ｃ）アミノカルボニル、および
（ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
２：Ｃ１−６アルキルスルホニル基、または
３：Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基である、項１〜項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００２６】
項９：Ｒ１が、アミノスルホニル基である、項８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００２７】
項１０：Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルスルホニル基である、項８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００２８】
項１１：Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である、項１〜項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００２９】
項１２：Ｒ２が、水素原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基である、項１１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００３０】
項１３：Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基である、項１２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００３１】
項１４：Ｒ３が、水素原子である、項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００３２】
項１５：Ｒ４が、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：ヒドロキシ基、
４：シアノ基、
５：ニトロ基、
６：ホルミル基、
７：カルボキシル基、
８：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のフッ素原子、
（ｉｉ）シアノ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）アミノ（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）Ｃ６−１０アリールオキシ、
（ｖｉｉ）Ｃ７−１４アラルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｖｉｉｉ）アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、シアノ、またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ７−１４アラルキル（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｆ）４員〜７員の飽和複素環（該複素環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員〜７員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル（該複素環は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈ）５員もしくは６員の単環式へテロアリール（該基は、シアノおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｉ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル（該へテロアリールは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
９：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）１〜２個のヒドロキシ、
（ｂ）１〜３個のフッ素原子、
（ｃ）アミノ（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、または５員もしくは６員の単環式へテロアリールで置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）４員〜７員の飽和へテロ環−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）１〜２個のＣ１−６アルコキシ、
（ｅ）４員〜７員の環状アミノ(該環は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）シアノ、
（ｉｉｉ）１〜４個のフッ素原子、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）ホルミル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｉｘ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、前記（ｅ）における（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｈ）Ｃ７−１４アラルキルオキシで置換されていてもよい。）、
１０：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
１１：４員〜７員の複素環基（該環は、前記（ｅ）における（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
１２：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該環は、シアノ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
１３：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、
１４：Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
１５：Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、
１６：４員〜８員の環状アミノ基（該環は、前記（ｅ）における（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
１７：飽和複素環オキシ基（該環は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
１８：Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）１〜３個のフッ素原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ｄ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
１９：Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、
２０：Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、
２１：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニルアミノ基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
２２：４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基（該環は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
２３：モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ基、または
２４：Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、およびヒドロキシからなる群から選択される基で置換されていてもよい。）である、項１〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００３３】
項１６：Ｒ４が、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：ヒドロキシ基、
４：シアノ基、
５：ニトロ基、
６：ホルミル基、
７：カルボキシル基、
８：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のフッ素原子、
（ｉｉ）シアノ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）アミノ（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）Ｃ６−１０アリールオキシ、または
（ｖｉｉ）アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）Ｃ７−１４アラルキル（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｆ）４員〜７員の飽和複素環（該複素環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員〜７員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル（該複素環は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈ）５員もしくは６員の単環式へテロアリール（該基は、シアノおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｉ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル（該へテロアリールは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
９：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）１〜２個のヒドロキシ、
（ｂ）アミノ（該アミノは、１または２個のＣ１−６アルキル（該基はヒドロキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｃ）１〜２個のＣ１−６アルコキシ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、Ｃ１−６アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）、
（ｅ）４員〜７員の飽和複素環（該基は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｇ）Ｃ７−１４アラルキルオキシで置換されていてもよい。）、
１０：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
１１：４員〜７員の複素環基（該環は、Ｃ１−４アルキル、またはオキソで置換されていてもよい。）、
１２：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
１３：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、
１４：Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
１５：４員〜８員の環状アミノ基（該環は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）１〜４個のフッ素原子、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）ホルミル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
１６：飽和複素環オキシ基（該環は、Ｃ１−６アルキルおよびオキソからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
１７：Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基である、項１５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００３４】
項１７：Ｒ４が、アミノ基（該アミノは、１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキルで置換されている。）である、項１６に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００３５】
項１８：Ｒ４が、２，２−ジフルオロエチルアミノである、項１７に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００３６】
項１９：Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々独立して、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
４：Ｃ１−６アルキル基である、項１〜項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００３７】
項２０：Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々独立して、
１：水素原子、または
２：Ｃ１−６アルキル基である、項１９に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００３８】
項２１：Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、共に、水素原子である、項２０に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００３９】
項２２：Ｒ６が、
１：ハロゲン原子、
２：シアノ基、
３：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）１〜４個のフッ素原子（但し、Ｒ６がＣ１アルキルの場合は、１〜３個のフッ素原子に限る。）、
（ｅ）アミノ（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｉ）１〜３個のフッ素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ、
（ｉ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、
（ｊ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールオキシ、
（ｋ）４員〜７員の飽和複素環オキシ、
（ｌ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、または
（ｍ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
４：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、および
（ｄ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
５：ヒドロキシ基、
６：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）１〜６個のフッ素原子（但し、Ｒ６がＣ１アルコキシの場合は１〜３個のフッ素原子に限られ、Ｒ６がＣ２アルコキシの場合は１〜５個のフッ素原子に限られる。）、
（ｄ）アミノ（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｉ）１〜３個のフッ素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル、または
（ｈ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールで置換されていてもよい。）、
７：Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−６アルキル、またはシアノで置換されていてもよい。）、
８：Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
９：Ｃ１−６アルキルチオ基、
１０：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
１１：４員〜７員の環状アミノ基（該環は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、または
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
１２：４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
１３：Ｃ６−１０アリール基、
１４：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
１５：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールオキシ基、
１６：４員〜７員の飽和複素環基、または
１７：４員〜７員の飽和複素環オキシ基である、項１〜項２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００４０】
項２３：Ｒ６が、
１：ハロゲン原子、
２：シアノ基、
３：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）１〜４個のフッ素原子、
（ｄ）アミノ（該アミノは、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、または
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
４：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、および
（ｄ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
５：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜６個のフッ素原子、または４員〜７員の環状アミノで置換されていてもよい。）、
６：Ｃ３−１０シクロアルキル基、
７：Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
８：Ｃ１−６アルキルチオ基、
９：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
１０：４員〜７員の環状アミノ基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
１１：４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
１２：Ｃ６−１０アリール基、または
１３：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）である、項２２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００４１】
項２４：Ｒ６が、ハロゲン原子である、項２３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００４２】
項２５：Ｒ７が、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：ヒドロキシ基、
４：シアノ基、
５：ニトロ基、
６：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
７：Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
８：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）１〜３個のフッ素原子、
（ｄ）アミノ（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、または
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
９：Ｃ１−６アルキルチオ基、
１０：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または
１１：Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基である、項１〜項２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００４３】
項２６：Ｒ７が、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：ヒドロキシ基、
４：ニトロ基、
５：アミノ基、
６：Ｃ１−６アルキル基、
７：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）１〜３個のフッ素原子、
（ｄ）アミノ（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、または
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
８：Ｃ１−６アルキルチオ基、
９：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または
１０：Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基である、項２５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００４４】
項２８：Ｒ７が、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：ヒドロキシ基、
４：Ｃ１−６アルキル基、または
５：Ｃ１−６アルコキシ基である、項２６に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００４５】
項２９：Ｒ７が、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、または
３：Ｃ１−６アルキル基である、項２８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００４６】
項３０：Ｒ７が、水素原子である、項２９に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００４７】
項３１：Ｒ８が、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、または
３：Ｃ１−６アルコキシ基である、項１〜項３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００４８】
項３２：Ｒ８が、水素原子である、項３１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００４９】
項３３：ｍが、０または１である、項１〜項３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００５０】
項３４：ｍが、０である、項３３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００５１】
項３５：ｍが、１である、項３３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【００５２】
項３６：下記群から選択されるいずれか一つである、項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩：
2-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-エチル-2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
4'-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-4'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-[(ジエチルアミノ)メチル]-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
N-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
N-[2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2',4'-ジフルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2',5'-ジフルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
5'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-4'-メチル-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2',4'-ジクロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2',5'-ジクロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-シクロプロピル-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
4'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-(2'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロビフェニル-4-イル)-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
N-[2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
2-{[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2-フルオロエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
3-メトキシ-4-スルファモイル-N-[2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-4-スルファモイル-N-[2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]ベンズアミド、
2'-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-シクロプロピル-2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-4'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-(シクロプロピルオキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-[2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-メトキシ-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-2'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、および
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド。【００５３】
項３７：下記群から選択されるいずれか一つである、項３６に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩：
2-(ヒドロキシメチル)-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]-3-メトキシ-4-スルファモイルベンズアミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-2'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
4'-クロロ-2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、および
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-4'-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド。【００５４】
項３８：下記群から選択されるいずれか一つである、項３６に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩：
2-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロフェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、
2-{[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド、および
2-{[(2-フルオロエチル)アミノ]メチル}-N-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-2'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド。【００５５】
項３９：項１〜項３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。【００５６】
項４０：項１〜項３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。【００５７】
項４１：項１〜項３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸症候群、非アルコール性脂肪肝炎、またはクッシング症候群の予防または治療剤。【００５８】
項４２：治療を必要とする患者に、項１〜項３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸症候群、非アルコール性脂肪肝炎、またはクッシング症候群の予防または治療方法。【００５９】
項４３：高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸症候群、非アルコール性脂肪肝炎、またはクッシング症候群の予防または治療剤製造のための、項１〜項３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００６０】
本発明化合物は、アルドステロン受容体に対して、高い結合親和性とアンタゴニスト活性を有する。従って、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸症候群、非アルコール性脂肪肝炎、クッシング症候群などを含むミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）が関与する各種疾患の予防および／または治療に有用である。また、本発明化合物は、従来のアルドステロン受容体アンタゴニスト（例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノンなど）と比べて副作用（例えば、ホルモン様副作用、高カリウム血症など）を低減することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００６２】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が挙げられる。好ましくはフッ素原子、または塩素原子である。
【００６３】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、Ｃ１−４アルキル基等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３-メチルブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチルまたは１−メチルペンチル等が挙げられる。
【００６４】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。「Ｃ１−６アルキルチオ基」として、好ましくは、「Ｃ１−４アルキルチオ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、２−メチルプロピルチオ、１−メチルプロピルチオ、１，１−ジメチルエチルチオ、ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオまたは１−メチルペンチルチオ等が挙げられる。
【００６５】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、炭素数３〜１０の環状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−７シクロアルキル基」であり、より好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル等が挙げられる。該「Ｃ３−１０シクロアルキル基」には、芳香環と縮環した化合物も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
【００６６】
【化７】
2012008435.tif 000009
【００６７】
「Ｃ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。「Ｃ１−６アルコキシ基」として、好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、２−メチルプロポキシ、１−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペンチロキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ヘキシロキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２−メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシまたは１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。
【００６８】
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」であり、より好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」等である。「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロヘキシロキシまたはシクロヘプチロキシ等が挙げられる。
【００６９】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の「Ｃ１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１−６アルコキシ」と同義である。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、炭素数２〜７の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。具体的には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−メチルエトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、２−メチルプロポキシカルボニル、１−メチルプロポキシカルボニルまたは１，１−ジメチルエトキシカルボニル等が挙げられる。
【００７０】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニルまたは１，１−ジメチルエチルカルボニル等が挙げられる。
【００７１】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ１−６アルキルカルボニル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキルカルボニル」と同義である。「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」として、好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、１−メチルエチルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、２−メチルプロピルカルボニルオキシ、１−メチルプロピルカルボニルオキシ、１，１−ジメチルエチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、３−メチルブチルカルボニルオキシ、２−メチルブチルカルボニルオキシ、２，２−ジメチルプロピルカルボニルオキシ、１−エチルプロピルカルボニルオキシ、１，１−ジメチルプロピルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、４−メチルペンチルカルボニルオキシ、３−メチルペンチルカルボニルオキシ、２−メチルペンチルカルボニルオキシまたは１−メチルペンチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００７２】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロピルスルホニル、１−メチルエチルスルホニル、２−メチルエチルスルホニル、１−メチルプロピルスルホニル、２−メチルプロピルスルホニル、１，１−ジメチルエチルスルホニルまたはブチルスルホニル等が挙げられる。
【００７３】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルキルスルホニル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキルスルホニル」と同義である。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、１−メチルエチルスルホニルアミノ、２−メチルエチルスルホニルアミノ、１−メチルプロピルスルホニルアミノ、２−メチルプロピルスルホニルアミノ、１，１−ジメチルエチルスルホニルアミノまたはブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【００７４】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」の「Ｃ１−６アルキルスルホニル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキルスルホニル」と同義である。「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」の具体例としては、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、１−メチルエチルスルホニルオキシ、２−メチルエチルスルホニルオキシ、１−メチルプロピルスルホニルオキシ、２−メチルプロピルスルホニルオキシ、１，１−ジメチルエチルスルホニルオキシまたはブチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００７５】
「Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基」は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」が「Ｃ１−４アルキル」に置換した基を意味する。「Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピルまたはシクロヘキシルブチル等が挙げられる。好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルＣ１−４アルキル基（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基）が挙げられる。
【００７６】
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００７７】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む。好ましくは、例えば、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられる。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。
【００７８】
「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する３員〜７員の複素環基等が挙げられる。好ましくは、４員〜７員の基であり、より好ましくは５員もしくは６員の基である。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環基は、飽和または部分不飽和の複素環基のいずれであってもよく、飽和複素環基がより好ましい。「複素環基」の具体例としては、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。尚、該基には架橋構造を有する複素環基も含まれる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
【００７９】
前記「複素環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「複素環基」と６員の芳香族炭化水素または６員のヘテロアリールが縮合した、１１もしくは１２個の環構成原子を有する二環式の「複素環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。該縮合環の具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【００８０】
「Ｃ７−１４アラルキル基」は、前記「Ｃ６−１０アリール基」が前記「Ｃ１−４アルキル基」に置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ７−１０アラルキル基」（Ｃ６アリールＣ１−４アルキル基）が挙げられる。「Ｃ７−１４アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたはナフチルメチル等が挙げられる。
【００８１】
「飽和複素環カルボニル基」の「飽和複素環」部分は、前記「飽和複素環」と同義である。該「飽和複素環」としては、好ましくは、４員〜７員の飽和の複素環基等が挙げられる。「飽和複素環カルボニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジンカルボニル、オキセタンカルボニル、テトラヒドロピランカルボニル、テトラヒドロピリジンカルボニル、ピロリジンカルボニル、オキソピロリジンカルボニル、テトラヒドロフランカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジンカルボニル、モルホリンカルボニル、チオモルホリンカルボニル、ジオキソイミダゾリジンカルボニル、アゼパンカルボニルまたはオキソアゼパンカルボニル等が挙げられる
【００８２】
「ヘテロアリールカルボニル基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。該「ヘテロアリール」としては、好ましくは、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられる。「ヘテロアリールカルボニル基」の具体例としては、例えば、ピロールカルボニル、チオフェンカルボニル、フランカルボニル、オキサゾールカルボニル、チアゾールカルボニル、イソオキサゾールカルボニル、イソチアゾールカルボニル、イミダゾールカルボニル、ピラゾールカルボニル、ピリジンカルボニル、ピラジンカルボニル、ピリミジンカルボニル、ピリダジンカルボニル、トリアゾールカルボニル、トリアジンカルボニルまたはテトラゾールカルボニル等が挙げられる。
【００８３】
「ヘテロアリールオキシ基」は、前記「ヘテロアリール基」が酸素原子に置換した基を意味する。該「ヘテロアリール」部分としては、好ましくは、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられる。「ヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、例えば、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ、ベンズチアゾリルオキシ、フリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ、トリアゾリルオキシ、トリアジニルオキシ、テトラゾリルオキシ、インドリルオキシ、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルオキシ、ジベンゾフラニルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、キノキサリルオキシ、シンノリルオキシ、キナゾリルオキシ、インダゾリルオキシ、ナフチリジルオキシ、キノリノリルオキシまたはイソキノリノリルオキシ等が挙げられる。
【００８４】
「飽和複素環オキシ基」としては、前記「飽和複素環」が酸素原子に置換した基を意味する。好ましくは、「４員〜７員の飽和複素環オキシ基」である。「飽和複素環オキシ基」の具体例としては、例えば、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロピリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、オキソピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピペリジニルオキシ、アゼパニルオキシまたはオキソアゼパニルオキシ等が挙げられる
【００８５】
「Ｃ７−１４アラルキルオキシ基」は、前記「Ｃ７−１４アラルキル基」が酸素原子に置換した基を意味する。好ましくは、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基等が挙げられる。「Ｃ７−１４アラルキルオキシ基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシまたはナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００８６】
「５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキル基」は、前記「５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール」が前記「Ｃ１−４アルキル」に置換した基を意味する。「５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、ピロリルメチル、チエニルメチル、フリルメチル等が挙げられる。
【００８７】
「５員もしくは６員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル基」は、前記「５員もしくは６員の飽和複素環」が前記「Ｃ１−４アルキル」に置換した基を意味する。「５員もしくは６員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルメチル、ピロリジニルメチル等が挙げられる。
【００８８】
「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ、モノ−もしくはジ−置換されたアミノ、４員〜８員の環状アミノ等が挙げられる。
【００８９】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の置換基としては、例えば、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−１０シクロアルキル」、「Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル」、「５員もしくは６員の飽和複素環」、「５員もしくは６員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル」、「５員もしくは６員の単環式へテロアリール」、「５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキル」等が挙げられる。
【００９０】
「モノ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、２−メチルプロピルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ」（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ等）、
「（Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル）アミノ」（例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘプチルメチルアミノ等）、
「５員もしくは６員の飽和複素環−アミノ」（例えば、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、オキソピロリジニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピペリジニルアミノ等）、
「（５員もしくは６員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル）アミノ」（例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、テトラヒドロピリジニルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、テトラヒドロフラニルメチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ、モルホリニルメチルアミノ等）、
「（５員もしくは６員の単環式へテロアリール）アミノ」（例えば、ピロリルアミノ、チエニルアミノ、フリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、トリアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピラジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピリダジルアミノ、トリアジルアミノ等）、
「（５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキル）アミノ」（例えば、ピロリルメチルアミノ、チエニルメチルアミノ、フリルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソオキサゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、トリアゾリルメチルアミノ、オキサジアゾリルメチルアミノ、チアジアゾリルメチルアミノ、テトラゾリルメチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ピラジルメチルアミノ、ピリミジルメチルアミノ、ピリダジルメチルアミノ、トリアジルメチルアミノ等）等が挙げられる。
【００９１】
「ジ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、
「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−１−メチルエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−２−メチルプロピルアミノ、ジ−１−メチルプロピルアミノ、ジ−１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−１０シクロアルキル）アミノ」（例えば、メチルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチルアミノ等）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和複素環）アミノ」（例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノ、メチルテトラヒドロピリジニルアミノ、メチルピロリジニルアミノ、メチルオキソピロリジニルアミノ、メチルテトラヒドロフラニルアミノ、メチルピペリジニルアミノ等）等が挙げられる。
【００９２】
「４員〜８員の環状アミノ基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有する４員〜８員の単環式環状アミノ基が挙げられる。好ましくは、４員〜７員の単環式環状アミノ基である。「４員〜８員の環状アミノ基」は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となる。「４員〜８員の環状アミノ基」の具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、チアゾリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノまたはオキソアゼパノ等が挙げられる。尚、該基には、環が部分不飽和結合を含む環状アミノ基も含まれる。
【００９３】
「４員〜８員の環状アミノ基」または「４員〜７員の環状アミノ基」は、Ｃ３−６シクロアルキル、６員の芳香族炭化水素または５員もしくは６員の複素環と縮合環を形成してもよい。該縮合環の具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。
【００９４】
【化８】
2012008435.tif 000010
【００９５】
「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」の「４員〜７員の環状アミノ」部分は、前記「４員〜７員の環状アミノ」と同義である。「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有する４員〜７員の単環式環状アミノカルボニル基が挙げられる。具体例としては、例えばアゼチジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、イミダゾリジノカルボニル、オキサゾリジノカルボニル、チアゾリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、アゼパノカルボニルまたはオキソアゼパノカルボニル等が挙げられる。
【００９６】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルキルカルボニル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキルカルボニル」と同義である。「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」としては、好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、１−メチルエチルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、２−メチルプロピルカルボニルアミノ、１−メチルプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、３−メチルブチルカルボニルアミノ、２−メチルブチルカルボニルアミノ、２，２−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、１−エチルプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、４−メチルペンチルカルボニルアミノ、３−メチルペンチルカルボニルアミノ、２−メチルペンチルカルボニルアミノまたは１−メチルペンチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルアミノ基」が挙げられ、より好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ基」が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノまたはシクロヘプチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００９８】
「飽和複素環カルボニルアミノ基」の「飽和複素環」部分は、前記「飽和複素環」と同義である。好ましくは、「４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基」等が挙げられる。「飽和複素環カルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、アゼチジンカルボニルアミノ、オキセタンカルボニルアミノ、テトラヒドロピランカルボニルアミノ、テトラヒドロピリジンカルボニルアミノ、ピロリジンカルボニルアミノ、オキソピロリジンカルボニルアミノ、テトラヒドロフランカルボニルアミノ、ピペリジンカルボニルアミノ、ピペラジンカルボニルアミノ、モルホリンカルボニルアミノ、チオモルホリンカルボニルアミノ、ジオキソイミダゾリジンカルボニルアミノ、アゼパンカルボニルアミノまたはオキソアゼパンカルボニルアミノ等が挙げられる
【００９９】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１−６アルコキシ」と同義である。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、２−メチルエトキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、２−メチルプロポキシカルボニルアミノ、１−メチルプロポキシカルボニルアミノまたは１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１００】
「ヘテロアリールカルボニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニルアミノ基」である。「ヘテロアリールカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、ピロールカルボニルアミノ、チオフェンカルボニルアミノ、フランカルボニルアミノ、オキサゾールカルボニルアミノ、チアゾールカルボニルアミノ、イソオキサゾールカルボニルアミノ、イソチアゾールカルボニルアミノ、イミダゾールカルボニルアミノ、ピラゾールカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラジンカルボニルアミノ、ピリミジンカルボニルアミノ、ピリダジンカルボニルアミノ、トリアゾールカルボニルアミノ、トリアジンカルボニルアミノまたはテトラゾールカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１０１】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）ホルミル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
（ｇ）カルボキシル基、
（ｈ）アミノ（該アミノは、
（ｈ１）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、
（ｈ１１）ヒドロキシ、
（ｈ１２）シアノ、
（ｈ１３）ハロゲン原子、
（ｈ１４）アミノ（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。）、
（ｈ１５）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｈ１６）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、または
（ｈ１７）４員〜７員の飽和複素環で置換されていてもよい。）、
（ｈ２）Ｃ３−１０シクロアルキル（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈ３）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｈ４）４員〜７員の飽和複素環（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈ５）４員〜７員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ６）Ｃ６−１０アリール（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｈ７）Ｃ７−１４アラルキル（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｈ８）５員もしくは６員の単環式へテロアリール（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、および
（ｈ９）５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｉ１）ヒドロキシ、
（ｉ２）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（ｉ４）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｉ４１）ヒドロキシ、
（ｉ４２）シアノ、
（ｉ４３）１〜４個のフッ素原子、
（ｉ４４）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｉ４５）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉ４６）ホルミル、
（ｉ４７）Ｃ１−６アルキルカルボニル、
（ｉ４８）Ｃ１−６アルキルスルホニル、または
（ｉ４９）オキソで置換されていてもよい。）、
（ｉ５）４員〜７員の飽和複素環（該複素環は、前記（ｉ４１）〜（ｉ４９）から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｉ６）５員もしくは６員の単環式へテロアリール（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉ７）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｉ８）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｉ９）アミノ（該アミノは、Ｃ１−６アルキル（該基はヒドロキシで置換されていてもよい。）、Ｃ３−１０シクロアルキル、およびＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉ１０）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｉ１１）ハロゲン原子、または
（ｉ１２）Ｃ７−１４アラルキルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｋ）オキソ基、
（ｌ）５員もしくは６員の単環式へテロアリール基（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜７員の飽和複素環基（該複素環は、前記（ｉ４１）〜（ｉ４９）から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｎ）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（ｏ）置換されていてもよいアミノスルホニル基、
（ｐ）置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
（ｑ）Ｃ７−１４アラルキルオキシ基
（ｒ）５員もしくは６員の単環式へテロアリールオキシ基（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｓ）４員〜７員の飽和複素環オキシ基（該環は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｔ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
（ｕ）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、
（ｘ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該基は、
（ｘ１）ヒドロキシ、
（ｘ２）ハロゲン原子、
（ｘ３）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ｘ４）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｙ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニルアミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｚ）４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ａａ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ基、または
（ａｂ）４員〜７員の環状アミノ基（該環は、前記（ｉ４１）〜（ｉ４９）から選択される基で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
【０１０２】
「置換されていてもよいアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいアミノスルホニル基」、「置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基」、および「置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基」において、「置換されていてもよいアミノ」部分は、モノ−置換されたアミノ基、またはジ−置換されたアミノ基を意味する。モノ−もしくはジ−置換されたアミノの置換基は、前掲の置換基（ｈ１）〜（ｈ９）と同じである。「置換されていてもよいアミノ」部分の具体例としては、前掲の「モノ−置換されたアミノ」および「ジ−置換されたアミノ」と同じである。
【０１０３】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基」および「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」における置換基としては、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基の例示である前記（ａ）〜（ａｂ）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０１０４】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基」、「置換されていてもよい４員〜８員の環状アミノ基」、「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基」、「置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環基」、「置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環オキシ基」、「置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基」、および「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基」における置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基の例示である前記（ａ）〜（ａｂ）、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１個の基等が挙げられる。尚、該置換基における環（例えばシクロアルキル、環状アミノなど）は、オキソまたはチオキソで置換されていてもよい。
【０１０５】
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」、「置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基」、「置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールオキシ基」、「置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基」および「置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基」における置換基としては、例えば
（ａ２）ハロゲン原子、
（ｂ２）シアノ基、
（ｃ２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、
（ｄ２１）ハロゲン原子、
（ｄ２２）ヒドロキシ、
（ｄ２３）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ２４）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（ｄ２５）Ｃ３−１０シクロアルコキシ、
（ｄ２６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ２７）４員〜７員の環状アミノ、または
（ｄ２８）４員〜７員の飽和複素環で置換されていてもよい。）、
（ｅ２）アミノ基（該アミノは、前記（ｈ１）〜（ｈ９）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｆ２）アミノスルホニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｇ２）４員〜７員の環状アミノ基（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１２）で置換されていてもよい。）、
（ｈ２）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（ｈ１）〜（ｈ９）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉ２）４員〜７員の飽和複素環（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１２）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｊ２）カルボキシル基、
（ｋ２）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、前記（ｉ１）〜（ｉ１２）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｌ２）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
（ｍ２）４員〜７員の飽和複素環オキシ基（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１２）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｎ２）Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、
（ｏ２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、前記（ｉ１）〜（ｉ１２）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｐ２）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、該アルキルは、前記（ｄ２１）〜（ｄ２８）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｑ２）Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｒ２）５員もしくは６員の単環式へテロアリールカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｓ２）４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１２）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｔ２）モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｕ２）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、該アルコキシは、前記（ｉ１）〜（ｉ１２）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｖ２）Ｃ６−１０アリール基、または
（ｗ２）５員もしくは６員の単環式へテロアリール基等が挙げられる。
【０１０６】
「Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか一つが水素原子であり、残りの二つが隣接してそれらが結合する環原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキル環、５員もしくは６員の飽和複素環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成してもよく」は、式（１）中「Ａ」の芳香環と、隣接するＲ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか二つが一緒になって２環性の基を形成することを意味する。ここにおいて、「Ｃ３−７シクロアルキル環」は、炭素数３〜７の環状アルキル環を意味する。「５員もしくは６員の飽和複素環」は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の複素環を意味する。「５員もしくは６員のヘテロアリール環」は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む、複素芳香族環である。該定義における「Ｃ３−７シクロアルキル環」、「５員もしくは６員の飽和複素環」および「５員もしくは６員のヘテロアリール環」の具体例としては、例えば、下記：
【０１０７】
【化９】
2012008435.tif 000011
で表される基などが挙げられる。該Ｃ３−７シクロアルキル環、または５員もしくは６員の飽和複素環は、オキソ基で置換されていてもよい。
【０１０８】
４員〜７員の環状アミノ基にオキソ基が置換した化合物には、エチレングリコールなどが置換することにより該オキソが保護された化合物も包含される。
【０１０９】
式（１）で表される化合物には、「−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４」における水素原子がヒドロキシに置き換わった化合物も包含される。
【０１１０】
本発明の好ましい態様について、更に説明する。
【０１１１】
「Ａ」は、式（ａ）または式（ｂ）：
【化１０】
2012008435.tif 000012
で表される基が好ましく、式（ａ）で表される基が更に好ましい。
【０１１２】
「Ｒ１」は、
１：アミノスルホニル基（該アミノは
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、
（ｃ）アミノカルボニル、および
（ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
２：Ｃ１−６アルキルスルホニル基、または
３：Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基が好ましい。
【０１１３】
より好ましくは、
１：アミノスルホニル基（該アミノは
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、
（ｃ）アミノカルボニル、および
（ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
２：Ｃ１−６アルキルスルホニル基である。
【０１１４】
「Ｒ１」は、アミノスルホニル基が更に好ましい。
【０１１５】
「Ｒ２」は、水素原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−６アルコキシ基が更に好ましい。
【０１１６】
「Ｒ３」は、水素原子が好ましい。
【０１１７】
「Ｒ４」は、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：ヒドロキシ基、
４：シアノ基、
５：ニトロ基、
６：ホルミル基、
７：カルボキシル基、
８：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のフッ素原子、
（ｉｉ）シアノ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）アミノ（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｖｉ）Ｃ６−１０アリールオキシ、または
（ｖｉｉ）アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール、
（ｅ）Ｃ７−１４アラルキル（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｆ）４員〜７員の飽和複素環（該複素環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員〜７員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル（該複素環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈ）５員もしくは６員の単環式へテロアリール（該基は、シアノおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｉ）５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキル（該へテロアリールは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
９：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）１〜２個のヒドロキシ、
（ｂ）アミノ（該アミノは、１または２個のＣ１−６アルキル（該基はヒドロキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｃ）１〜２個のＣ１−６アルコキシ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、Ｃ１−６アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）、
（ｅ）４員〜７員の飽和複素環（該基は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ）５員もしくは６員の単環式へテロアリール（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｇ）Ｃ７−１４アラルキルオキシで置換されていてもよい。）、
１０：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
１１：４員〜７員の複素環基（該環は、Ｃ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）、
１２：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
１３：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、
１４：Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
１５：４員〜８員の環状アミノ基（該環は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）１〜４個のフッ素原子、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）ホルミル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
１６：飽和複素環オキシ基（該環は、Ｃ１−６アルキルまたはオキソから選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
１７：Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基が好ましい。
【０１１８】
「Ｒ４」は、アミノ基（該アミノは、１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキルで置換されている。）が更に好ましく、２，２−ジフルオロエチルアミノが特に好ましい。
【０１１９】
「Ｒ５ａ」、「Ｒ５ｂ」および「Ｒ５ｃ」は、各々独立して、
１：水素原子、または
２：Ｃ１−６アルキル基が好ましく、各々が共に水素原子が更に好ましい。
【０１２０】
「Ｒ６」は、
１：ハロゲン原子、
２：シアノ基、
３：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）１〜４個のフッ素原子、
（ｄ）アミノ（該アミノは、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルカルボニル、または
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
４：アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、および
（ｄ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
５：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜６個のフッ素原子、または４員〜７員の環状アミノで置換されていてもよい。）、
６：Ｃ３−１０シクロアルキル基、
７：Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
８：Ｃ１−６アルキルチオ基、
９：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
１０：４員〜７員の環状アミノ基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
１１：４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
１２：Ｃ６−１０アリール基、または
１３：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）が好ましい。更に好ましくは、ハロゲン原子であり、フッ素原子が特に好ましい。
【０１２１】
「Ｒ７」は、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：ヒドロキシ基、
４：ニトロ基、
５：アミノ基、
６：Ｃ１−６アルキル基、
７：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）１〜３個のフッ素原子、
（ｄ）アミノ（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、または
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
８：Ｃ１−６アルキルチオ基、
９：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または
１０：Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基が好ましい。
【０１２２】
「Ｒ７」は、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：ヒドロキシ基、
４：Ｃ１−６アルキル基、または
５：Ｃ１−６アルコキシ基が好ましい。更に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくは水素原子である。
【０１２３】
「Ｒ８」は、水素原子が好ましい。
【０１２４】
「ｍ」は、０または１が好ましく、更に好ましくは、１である。
【０１２５】
本発明の更に好ましい態様における本発明化合物には、以下の式（１ａ）〜（１ｄ）で表される化合物が包含される。
【０１２６】
（１）下記式（１ａ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【０１２７】
【化１１】
2012008435.tif 000013
［式中の各記号は、項１と同義である。］
【０１２８】
（２）下記式（１ｂ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【０１２９】
【化１２】
2012008435.tif 000014
［式中の各記号は、項１と同義である。］
【０１３０】
（３）下記式（１ｃ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【０１３１】
【化１３】
2012008435.tif 000015
［式中の各記号は、項１と同義である。］
【０１３２】
（４）下記式（１ｄ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【０１３３】
【化１４】
2012008435.tif 000016
［式中の各記号は、項１と同義である。］
【０１３４】
前記式（１ａ）〜（１ｄ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
【０１３５】
「薬理学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、またはクエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、またはトリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸などの塩基性または酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。
【０１３６】
また、本発明には、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、本発明化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも含まれる。
【０１３７】
本明細書における「式（１）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（１）の化合物に変換される化合物、例えば、酵素的に酸化、還元、加水分解等されて式（１）の化合物に変換される化合物；胃酸等により加水分解されて式（１）の化合物に変換される化合物を意味する。
【０１３８】
本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【０１３９】
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【０１４０】
式（１）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、以下の方法により合成することができる。
【０１４１】
式（１）で表される化合またはその塩は、例えば以下の工程１〜工程６のいずれかの方法によって製造することができる。
製造法１
【０１４２】
【化１５】
2012008435.tif 000017
［式中、Ｘ１は、水酸基または脱離基（例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子など）を表す。Ｘは、脱離基（例えば臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基など）を表す。Ｍは、ホウ素酸（Ｂ（ＯＨ）２）もしくはボロン酸エステル、または有機スズ（例えばＳｎ（ｎ−Ｂｕ）４等）、またはその他の適切な有機金属化合物を形成するアルカリ土類金属（例えばマグネシウム、亜鉛等）を表す。その他の各記号は、前記項１に記載のものと同義である。］
【０１４３】
工程１：
必要に応じて不活性溶媒中、Ｘ１が水酸基である式（Ａ−２）の化合物またはその塩を活性化して、必要に応じて塩基の存在下に、式（Ａ−１）の化合物またはその塩と反応させることにより合成することができる。式（Ａ−２）の化合物またはその塩の活性化方法としては、例えば、そのカルボキシ基を酸ハロゲン化物、混合酸無水物などに変換する方法、または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【０１４４】
化合物（Ａ−２）を酸ハロゲン化物に活性化する場合（酸ハロゲン化物法）、まず、Ｘ１が水酸基である化合物（Ａ−２）を、必要に応じて不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、例えばオキサリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させてＸ１が塩素などのハロゲンである式（Ａ−２）の化合物を酸ハロゲン化物として得る。
ここで添加物としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。反応温度は、−８０℃から加熱還流下で行われ、通常、−１０℃から８０℃である。反応時間は通常、１０分間から４８時間である。
反応終了後、必要に応じ、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素系溶媒の存在下、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた酸ハロゲン化物を、不活性溶媒中、必要に応じ塩基の存在下、化合物（Ａ−１）またはその塩と反応させ、式（１）で表される化合物を得ることができる。
ここで、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（ＤＢＮ）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはN-メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。塩基は、Ｘ１がハロゲンである式（Ａ−２）の化合物に対して、通常１〜２０当量用いる。不活性溶媒としては、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用可能であり、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、またはこれらの混合物等が挙げられる。反応温度は、−８０℃から加熱還流下で行われ、通常、−１０℃から６０℃である。反応時間は通常、３０分間から４８時間である。
【０１４５】
化合物（Ａ−２）を混合酸無水物に活性化する場合（混合酸無水物法）、Ｘ１が水酸基である化合物（Ａ−２）を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、化合物（Ａ−１）またはその塩と反応させ、式（１）で表される化合物を得ることができる。
反応温度は、−８０℃から加熱還流下で行われ、通常−１０℃から室温である。反応時間は通常、３０分間から４８時間である。酸ハロゲン化物としては、例えば、メトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリドまたはt-ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（ＤＢＮ）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはN-メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用可能であり、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１４６】
あるいは化合物（Ａ−２）を各種の縮合剤を用いて活性化する場合、Ｘ１が水酸基である化合物（Ａ−２）と化合物（Ａ−１）またはその塩を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、反応させ、式（１）で表される化合物を製造することができる。また、場合によっては相関移動触媒やその他の添加物を用いることもできる。
ここで縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類、2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ、N,N'-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウム テトラフルオロボレート（ＣＩＢ）などが挙げられる。
不活性溶媒としては、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用可能であり、例えば、前記の酸ハロゲン化物法を用いる場合と同じ溶媒、さらにN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはこれらの混合溶媒が用いられる。
塩基としては、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（ＤＢＮ）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはN-メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、または、18-クラウン-6-エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられ、塩基が無機塩基の場合に用いられる。
その他の添加物としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等が挙げられ、縮合剤が1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等のカルボジイミド類の場合に用いられる。
反応温度は−８０℃から加熱還流下で行われ、通常、−１０℃から約６０℃の範囲で行われる。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から４８時間である。
【０１４７】
工程２：
化合物（Ａ−３）またはその塩を、ホウ素酸もしくはボロン酸エステル、または有機スズ、マグネシウムもしくは亜鉛等の有機金属化合物（Ａ−４）とカップリング反応させることにより式（１）で表される化合物を製造することができる。反応は、遷移金属触媒の存在下、また、必要に応じて配位子、塩基、添加剤等の存在下、適当な不活性溶媒中で行うことができる。反応温度は通常−１０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲で行われる。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間から４８時間である。
【０１４８】
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(II)、ジクロロビス(トリ-O-トリルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、または[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などが挙げられる。
配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ-O-トリルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリ-2-フリルホスフィン、トリ-シクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ｄｐｐｆ）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）等が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
添加剤としては、例えば塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）等の無機塩が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１４９】
工程３：
有機金属化合物（Ａ−５）と化合物（Ａ−６）またはその塩に対して、工程２に示した方法と同様の方法を用いることにより式（１）で表される化合物を製造することができる。
【０１５０】
工程４：
化合物（Ａ−７）またはその塩と化合物（Ａ−８）またはその塩に対して、工程１に示した方法と同様の方法を用いることにより式（１）で表される化合物を製造することができる。
【０１５１】
工程５：
有機金属化合物（Ａ−４）と化合物（Ａ−９）またはその塩に対して、工程２に示した方法と同様の方法を用いることにより式（１）で表される化合物を製造することができる。
【０１５２】
工程６：
有機金属化合物（Ａ−１０）と化合物（Ａ−６）またはその塩に対して、工程２に示した方法と同様の方法を用いることにより式（１）で表される化合物を製造することができる。
【０１５３】
式（Ａ−２）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法２
【０１５４】
【化１６】
2012008435.tif 000018
（式中、Ｒ１’は水素原子、メチル基、エチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等であり、その他の記号は前掲と同義である。）
【０１５５】
工程１：
有機金属化合物（Ａ−４）と化合物（Ａ−１１）またはその塩に対して、製造法１の工程２に示した方法と同様の方法を用いることにより化合物（Ａ−１２）を製造することができる。Ｒ１’が水素の場合、化合物（Ａ−１２）はＸ１が水酸基である式（Ａ−２）の化合物と同一であり、工程２は省略される。
【０１５６】
工程２：
本工程は、Ｒ１’が水素原子以外である式（Ａ−１２）の化合物を、エステル基の脱保護により、Ｘ１が水酸基である式（Ａ−２）のカルボン酸化合物へと導く工程である。また、このＸ１が水酸基である式（Ａ−２）に対して、製造法１の工程１に示した方法と同様の方法を用いることによりＸ１が塩素などのハロゲンである式（Ａ−２）の酸ハロゲン化物へと導くこともできる。
本工程を実施するには、文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等）に記載されている一般的方法が挙げられる。
具体的には、例えば以下のような方法で実施される。
【０１５７】
（Ａ）Ｒ１’がメチル基、エチル基等の場合、アルカリ加水分解、または酸加水分解によって化合物（Ａ−１２）をカルボン酸へと導くことができる。すなわち、例えば、アルカリ加水分解の場合、化合物（Ａ−１２）を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、水とともに、例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒の共存または非共存下において、通常、室温から加熱還流の温度範囲で、３０分間から４８時間反応させることにより、Ｘ１が水酸基である式（Ａ−２）の化合物を得ることができる。
酸加水分解の場合、例えば、化合物（Ａ−１２）を無機の強酸および水と、必要に応じて、適当な不活性溶媒中で反応させることによりＸ１が水酸基である式（Ａ−２）の化合物へと導くことができる。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間から４８時間である。無機の強酸としては例えば、塩酸、臭素酸、硫酸などが挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸などが挙げられる。
【０１５８】
（Ｂ）Ｒ１’がtert-ブチル基の場合、酸加水分解によって化合物（Ａ−１２）をカルボン酸へと導くことができる。すなわち、例えば、化合物（Ａ−１２）を、通常−２０℃から室温において、不活性溶媒中または無溶媒で、通常、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸、または塩化アルミニウム、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素等のルイス酸を用いることによりＸ１が水酸基である式（Ａ−２）の化合物に導くことができる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、これらの混合溶媒などが挙げられる。ブレンステッド酸を用いる場合には、溶媒として水を単独で、または上記不活性溶媒と混合して、用いることもできる。反応時間は通常３０分間から４８時間である。
【０１５９】
（Ｃ）Ｒ１’がベンジル基の場合、水素添加によって化合物（Ａ−１２）をカルボン酸へと導くことができる。すなわち、例えば、化合物（Ａ−１２）を、不活性溶媒中で、パラジウム／カーボン、水酸化パラジウム、ニッケル等の金属触媒の存在下、通常−２０℃から室温において常圧から１０気圧の水素ガス雰囲気下で反応させることにより、Ｘ１が水酸基である式（Ａ−２）の化合物へと導くことができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、酢酸等の有機酸、水、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応時間は通常３０分間から４８時間である。
【０１６０】
式（Ａ−１２）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によっても製造することができる。
製造法３
【０１６１】
【化１７】
2012008435.tif 000019
（式中の記号は前掲と同義である。）
【０１６２】
工程１：
有機金属化合物（Ａ−１３）と化合物（Ａ−６）またはその塩に対して、製造法１の工程２に示した方法と同様の方法を用いることにより化合物（Ａ−１２）を製造することができる。
【０１６３】
式（Ａ−３）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法４
【０１６４】
【化１８】
2012008435.tif 000020
（式中の記号は、前掲と同義である。）
【０１６５】
工程１：
化合物（Ａ−１）またはその塩と化合物（Ａ−１４）またはその塩に対して、製造法１の工程１に示した方法と同様の方法を用いることにより化合物（Ａ−３）を製造することができる。
【０１６６】
式（Ａ−５）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法５
【０１６７】
【化１９】
2012008435.tif 000021
（式中の記号は、前掲と同義である。）
【０１６８】
工程１：
化合物（Ａ−１）またはその塩と化合物（Ａ−１５）またはその塩に対して、製造法１の工程１に示した方法と同様の方法を用いることにより化合物（Ａ−５）を製造することができる。
【０１６９】
式（Ａ−８）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法６
【０１７０】
【化２０】
2012008435.tif 000022
（式中の記号は、前掲と同義である。）
【０１７１】
工程１：
有機金属化合物（Ａ−４）と化合物（Ａ−１６）またはその塩に対して、製造法１の工程２に示した方法と同様の方法を用いることにより化合物（Ａ−１７）を製造することができる。
【０１７２】
工程２：
本工程は、式（Ａ−１７）の化合物を、ニトロ基のアミノ基への還元により、式（Ａ−８）の化合物へと導く工程である。
本工程は、例えば文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH publisher Inc.（１９８９）等）に記載されている一般的方法に従い実施することができる。
具体的には、例えば、化合物（Ａ−１７）を、前述（製造法２の工程２の(Ｃ））と同様に水素添加することにより、あるいは、金属還元試剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で通常１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（Ａ−８）へと導くことができる。金属還元試剤としては、例えば塩化スズ(II)、還元鉄または三塩化チタン(III)等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば水、希塩酸、酢酸、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１７３】
式（Ａ−１７）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によっても製造することができる。
製造法７
【０１７４】
【化２１】
2012008435.tif 000023
（式中の記号は、前掲と同義である。）
【０１７５】
工程１：
有機金属化合物（Ａ−１８）と化合物（Ａ−６）またはその塩に対して、製造法１の工程２に示した方法と同様の方法を用いることにより化合物（Ａ−１７）を製造することができる。
【０１７６】
式（Ａ−９）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法８
【０１７７】
【化２２】
2012008435.tif 000024
（式中の記号は、前掲と同義である。）
【０１７８】
工程１：
化合物（Ａ−７）またはその塩と化合物（Ａ−１９）またはその塩に対して、製造法１の工程１に示した方法と同様の方法を用いることにより化合物（Ａ−９）を製造することができる。
【０１７９】
式（Ａ−１０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法９
【０１８０】
【化２３】
2012008435.tif 000025
（式中の記号は、前掲と同義である。）
【０１８１】
工程１：
化合物（Ａ−７）またはその塩と化合物（Ａ−２０）またはその塩に対して、製造法１の工程１に示した方法と同様の方法を用いることにより化合物（Ａ−１０）を製造することができる。
【０１８２】
以上説明した各製造法における原料および中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、または市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができるが、以下に一部の有用な例を挙げる。
化合物（Ａ−１）の製法
前述の式（Ａ−１）で表される化合物のうち、その式中Ｒ１に相当する部分がアルキルスルホン、もしくはスルホンアミドである場合、例えば文献（国際公開第06/012642号パンフレット）に記載の方法もしくはそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１８３】
式（Ａ−７）で表される化合物のうち、化合物（Ａ−２３）は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法１０
【０１８４】
【化２４】
2012008435.tif 000026
（式中の記号は、前掲と同義である。）
【０１８５】
工程１：
Ｘが臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子である式（Ａ−２１）の化合物またはその塩に対して、有機金属試薬によりハロゲン−金属交換反応を行い、続いて二酸化炭素（ガスまたはドライアイス）で処理し、また場合によりキレート試剤の存在下、適当な不活性溶媒中で、約−１００℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより化合物（Ａ−２３）を製造することができる。
有機金属試薬としては、例えばメチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウムまたはtert-ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等が挙げられる。
キレート試剤としては、例えばN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタンまたはヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１８６】
工程２：
本工程は、式（Ａ−２１）の化合物またはその塩に対してシアノ化を行い、式（Ａ−２２）の化合物へと導く工程である。工程３と併せて工程１の別法となる。
本工程は、例えば文献（例えば、前述のComprehensive Organic Transformations等）に記載されている方法に従い実施することができる。
具体的には、本工程は、例えば、化合物（Ａ−２１）を金属シアン化物と、必要に応じて、遷移金属触媒、配位子、添加剤等の存在下、また場合により塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより行うことができる。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間から４８時間である。
遷移金属触媒、配位子、添加剤、塩基、および不活性溶媒としては、例えば、製造法１の工程２に示したものなどが挙げられる。また、添加剤としては他にも、例えば、亜鉛、塩化亜鉛、ジエチル亜鉛、ノルボルネン、塩化トリ-n-ブチルスズなどが挙げられる。
金属シアン化物としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅(I)、シアン化亜鉛、トリメチルシリルシアニド、およびヘキサシアノ鉄(II)酸カリウムなどが挙げられる。
【０１８７】
工程３：
本工程は、式（Ａ−２２）の化合物に対してシアノ基の加水分解を行い、式（Ａ−２３）のカルボン酸へと導く工程である。
本工程は、例えば文献（例えば、前述のComprehensive Organic Transformations等）に記載されている方法に従い実施することができる。
具体的には、本工程は、例えば、化合物（Ａ−２２）を、無機の強酸または強塩基、および水と、必要に応じて、適当な不活性溶媒中で反応させることにより行うことができる。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間から４８時間である。
無機の強酸としては例えば、塩酸、臭素酸、硫酸などが、また、無機の強塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが、それぞれ挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸などが挙げられる。
【０１８８】
式（Ａ−１９）で表される化合物のうち、化合物（Ａ−２６）は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法１１
【０１８９】
【化２５】
2012008435.tif 000027
（式中の記号は、前掲と同義である。）
【０１９０】
工程１：
本工程は、式（Ａ−２４）の化合物を、ニトロ基のアミノ基への還元により、式（Ａ−２５）の化合物へと導く工程である。
本工程は、例えば文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH publisher Inc.（１９８９）等）に記載されている一般的方法に従い実施することができ、具体的には、前述（製造法６の工程２）と同様の方法が挙げられる。
【０１９１】
工程２：
本工程は、式（Ａ−２５）の化合物を、アミノ基のパラ位選択的なブロモ化により、式（Ａ−２６）の化合物へと導く工程である。
具体的には、例えば、化合物（Ａ−２５）を、ブロモ化試剤の存在下、必要に応じて添加剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で通常１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（Ａ−２６）へと導くことができる。ブロモ化試剤としては、例えばN-ブロモコハク酸イミド、臭素、臭化ピリジニウム パーブロミドなどが挙げられる。
添加剤としては、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、過酸化水素などが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば水、希塩酸、酢酸、アセトニトリル、メタノール、または2-プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、四塩化炭素、またはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１９２】
有機金属化合物（Ａ−４）、（Ａ−５）、（Ａ−１０）、（Ａ−１３）、（Ａ−１５）、（Ａ−１８）及び（Ａ−２０）は、その金属部分（式中Ｍ）において臭化物またはヨウ化物などの対応するハロゲン化物（例えば、それぞれ、前述の式（Ａ−６）、（Ａ−３）、（Ａ−９）、（Ａ−１１）、（Ａ−１４）、（Ａ−１６）及び（Ａ−１９）で表される化合物）から、必要に応じて保護または脱保護を行い、例えば以下の手法を用いることにより製造することができる。
【０１９３】
有機金属化合物がホウ素酸の場合、対応するハロゲン化物について、有機金属試薬によりハロゲン−金属交換反応を行い、続いてホウ酸トリアルキルエステルで処理し、また場合によりキレート試剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約−１００℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させた後、希塩酸等による加水分解を行うことにより製造することができる。
有機金属試薬、キレート試剤、および不活性溶媒としては、例えば、製造法１０の工程１に示したものが挙げられる。
ホウ酸トリアルキルエステルとしては、例えばトリメチルボレート、トリエチルボレート、トリブチルボレートまたはトリイソプロピルボレート等が挙げられる。
【０１９４】
有機金属化合物がボロン酸エステルの場合（例えば、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン誘導体など）、例えば、対応するハロゲン化物と4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランもしくはビス(ピナコラート)ジボランを、遷移金属触媒の存在下、場合により配位子、塩基等の存在下、適当な不活性溶媒中で通常、約２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(ＩＩ)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(II)などが挙げられる。
配位子としては、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ｄｐｐｆ）等が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、酢酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはN,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１９５】
有機金属化合物が有機スズ誘導体の場合、前述のホウ素酸の場合と同様の条件で、対応するハロゲン化物について、有機金属試薬によりハロゲン−金属交換反応を行い、続いて有機スズ試薬とカップリング反応を行うことにより製造することができる。有機スズ試薬としては、例えば塩化トリ-n-ブチルスズまたは塩化トリメチルスズが挙げられる。
【０１９６】
また有機スズ誘導体は、対応するハロゲン化物と有機スズ試薬を、遷移金属触媒の存在下、場合により配位子、塩基等の存在下、適当な不活性溶媒中で約２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることによっても製造することができる。この場合の有機スズ試薬としては、例えばヘキサ-n-ブチルジチンまたはヘキサメチルジチンが挙げられる。
遷移金属触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(ＩＩ)などが挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、酢酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、またはN,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１９７】
本明細書を通じて、保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。
出発化合物および目的化合物の好適な塩および医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩またはトルエンスルホン酸塩など）および無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩または燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩またはN,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
【０１９８】
上記において説明した製造法の各反応において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化する場合、または説明した方法を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、文献（例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis等）に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリルまたはtert-ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基、アセチルまたはベンジル等を、それぞれ挙げることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
【０１９９】
また、上記製造方法における中間体または最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基などを足がかりに種々の側鎖を伸張すること、並びにその際に必要に応じて上記の保護および脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導くこともできる（例えばＲ４の変換など）。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、前述のComprehensive Organic Transformations等を参照）によって行うことができる。
【０２００】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０２０１】
本発明化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性または面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、および幾何異性体などが存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【０２０２】
特に光学異性体およびアトロプ異性体は、ラセミ体として、または光学活性の出発原料もしくは中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体または最終生成物のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離方法によって、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを得る。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化などの公知の方法によって分割することができる。
【０２０３】
式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩を取得したい場合において、化合物（１）がその薬理学的に許容される塩の形態で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離形態で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。また、化合物（１）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形態で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【０２０４】
本発明化合物は、アルドステロン受容体に対して高い結合親和性を有し、アンタゴニスト活性または部分アゴニスト活性などのアルドステロン受容体調節剤としての薬理作用を有する。それゆえ、高血圧（本態性高血圧、二次性高血圧、治療抵抗性高血圧など）、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸症候群、非アルコール性脂肪肝炎、クッシング症候群などの疾患の予防および／または治療に有用である。
【０２０５】
医療目的には、本発明化合物は、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含む経口、非経口投与または外用に適した、固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げられる。これらの製剤は通常の方法により製造することができる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、湿潤剤ないし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる。
【０２０６】
本発明化合物の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１，０００ｍｇが、例えば高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症等の循環器系疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤として投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０２０７】
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例えば、ウシ、ブタ等の膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イースト等を用い、遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例えば、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１，ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例えば、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（例えば、エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例えば、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例えば、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、ＳＹＲ−３２２等）が挙げられる。
【０２０８】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＡＳ−３２０１等）、神経栄養因子（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例えば、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例えば、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例えば、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例えば、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例えば、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン等）、ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤（例えば、オマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例えば、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例えば、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例えば、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）が挙げられる。
【０２０９】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例えば、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例えば、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例えば、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例えば、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０２１０】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０２１１】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減することができる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止することができる。
【実施例】
【０２１２】
以下に参考例、実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。【０２１３】
実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｐｄ（ＯＨ）２：水酸化パラジウム
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＷＳＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣｂｚまたはＺ：ベンジルオキシカルボニル
Ｎ：規定（例として２ＮＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例として２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン溶液を示す。）
ｔＲ：保持時間【０２１４】
逆相HPLC分取精製は以下のように実施した。
精製はGilson HPLC Systemを用いて行った。カラムはYMC CombiPrep ODS-A column (5μm, 50×20 minI.D.)を使用し、溶媒はCH3CN (0.035% TFA含有)、水 (0.05% TFA含有)の混合溶媒系を用いた。UV検出は210nm, 220nm, 254nmの各波長で行った。
溶出の条件は以下の通り。
分取装置: Gilson HPLC System
カラム: YMC CombiPrep ODS-A 50×20 minI.D.
溶媒: CH3CN (0.035% TFA含有)、水 (0.05% TFA含有)
流速: 35 mL/min
グラジェント: 1:99(v/v)CH3CN/水〜95:5(v/v)CH3CN/水の線形勾配 35 mL/minにて13分以内【０２１５】
化合物同定のLC/MS分析条件は以下の通りである。
測定法SB1: 
検出機器: API 150EX LC/MS質量分析計 (Applied Biosystems社製)
HPLC: Shimadzu LC 10ATVP
カラム: Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5um, 4.6ｘ50mm)
溶媒: A液: 0.035％TFA/CH3CN, B液: 0.05％TFA/H2O
勾配条件: 0.0-0.5 min A 10%, 0.5-4.8 min 線形勾配 A 10%〜99%, 4.8-5.0 min A 99%
流速: 3.5 mL/min
UV: 220nmおよび254nm【０２１６】
測定法SB2: 
勾配条件: 0.0-0.5 min A 25%, 0.5-4.8 min 線形勾配 A 25%〜99%, 4.8-5.0 min A 99%
その他の条件はSB1と同様。【０２１７】
測定法SB3: 
勾配条件: 0.0-0.5 min A 40%, 0.5-4.8 min 線形勾配 A 40%〜99%, 4.8-5.0 min A 99%
その他の条件はSB1と同様。【０２１８】
測定法SA1: 
検出機器: API 150EX LC/MS質量分析計 (Applied Biosystems社製)
HPLC: APIシリーズ用Agilent 1100
カラム: YMC CombiScreen ODS-A (S-5μm, 12nm, 4.6x50mm)
溶媒: A液: 0.05％TFA/H2O, B液: 0.035％TFA/MeCN
勾配条件: 0.0-1.0 min A 99%, 1.0-4.7 min 線形勾配 A 99%〜1%, 4.7-5.7 min A 1%, 5.7-6.1 min 線形勾配 A 1%〜99%, 6.1-7.1 min 線形勾配 A 99%〜100%, 7.1-7.2 min A 100%
流速: 3.5 mL/min
UV: 220nm【０２１９】
測定法SA2: 
勾配条件: 0.0-1.0 min A 90%, 1.0-4.7 min 線形勾配 A 90%〜1%, 4.7-5.7 min A 1%, 5.7-6.1 min 線形勾配 A 1%〜90%, 6.1-7.1 min 線形勾配 A 90%〜100%, 7.1-7.2 min A 100%
その他の条件はSA1と同様。【０２２０】
測定法SA3: 
溶媒: A液: 0.05％TFA/H2O, B液: 0.035％TFA/MeOH
勾配条件: 0.0-1.0 min A 75%, 1.0-4.7 min 線形勾配 A 75%〜1%, 4.7-5.7 min A 1%, 5.7-6.1 min 線形勾配 A 1%〜75%, 6.1-7.1 min 線形勾配 A 75%〜100%, 7.1-7.2 min A 100%
その他の条件はSA1と同様。【０２２１】
測定法SA4: 
勾配条件: 0.0-1.0 min A 60%, 1.0-4.7 min 線形勾配 A 60%〜1%, 4.7-5.7 min A 1%, 5.7-6.1 min 線形勾配 A 1%〜60%, 6.1-7.1 min 線形勾配 A 60%〜100%, 7.1-7.2 min A 100%
その他の条件はSA3と同様。【０２２２】
測定法SC1: 
検出機器: ACQUITY SQ検出器 (Waters社製)
HPLC: ACQUITY UPLC system
カラム: Waters ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7um, 2.1mm X 50mm)
溶媒: A液: 0.05％HCO2H/H2O, B液: 0.05％HCO2H/MeCN
勾配条件: 0.0-1.3 min 線形勾配 A 95%〜5%
流速: 0.75 mL/min
UV: 220 nmおよび254 nm【０２２３】
測定法SC2: 
溶媒: A液: 0.05％HCO2H/H2O, B液: 0.05％HCO2H/MeOH
勾配条件: 0.0-1.3 min 線形勾配 A 75%〜1%
その他の条件はSC1と同様。【０２２４】
測定法SC3: 
検出機器: ACQUITY SQ検出器 (Waters社製)
HPLC: ACQUITY UPLC system
カラム: Waters ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7um, 2.1mm X 50mm)
溶媒: A液: 0.05％HCO2H/H2O, B液: 0.05％HCO2H/MeCN
勾配条件: 0.0-1.3 min 線形勾配 A 90%〜1%【０２２５】
測定法SD1: 
検出機器: API 2000, Q-TRAP (Applied Biosystems社製), 3100 (Waters社製) 等を併用
HPLC: Shimadzu LC 10ATVP, LC2010, Agilent 1100, 1200, Waters ACQUITY等を併用
カラム: Phenomenex GEMINI 5μm C18 110A (50 x 4.6 mm)
溶媒: A液: 0.05％TFA/H2O, B液: MeCN
勾配条件: 0.00-0.01 min B 10%, 0.01-1.5 min 線形勾配 B 10%〜30%, 1.5-3.0 min 線形勾配 B 30%〜90%, 3.0-4.0 min B 90%, 4.0-5.0 min 線形勾配 B 90%〜10%
流速: 1.2 mL/min
UV: 220 nmおよび260 nm【０２２６】
測定法SD2: 
溶媒: A液: 0.05％HCO2H/H2O, B液: MeCN
その他の条件はSD1と同様。【０２２７】
測定法SD2: 
溶媒: A液: 10mM NH4OAc/H2O, B液: MeCN
その他の条件はSD1と同様。【０２２８】
参考例１：【０２２９】
【化２６】
2012008435.tif 000028
4-ブロモ-3-メチル安息香酸（２．１５ｇ；化合物１−１）の1,2-ジメトキシエタン（８０ｍＬ）溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（５８０ｍｇ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および2-(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸（３．８０ｇ）を加え、９５℃〜１００℃にて４６時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応液に水とジエチルエーテルを加え分配した。水層を塩酸水にて酸性にした後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物１−２（１．７２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.01(s, 3H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64(t-like, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77-7.80(m, 2H), 9.49(bs, 1H).【０２３０】
参考例２：【０２３１】
【化２７】
2012008435.tif 000029
4-ブロモ安息香酸（化合物２−１）を用い、参考例１と同様にして化合物２−２を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.42-7.45(m, 2H), 7.65(t-like, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74(t-like, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98-8.01(m, 2H), 13.06(bs, 1H).【０２３２】
参考例３：【０２３３】
【化２８】
2012008435.tif 000030
攪拌した濃アンモニア水（２５％，２．８ｍL）に塩化2-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニル（２５２ｍｇ；化合物３−１）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加えた後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して、化合物３−２（１８８ｍｇ）を得た。化合物３−２（９４ｍｇ）を酢酸エチル−メタノール（５：１）混合液（６ｍL）に溶かし、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品）（１１０ｍｇ）を加え、０．３ＭＰａの水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応後、パラジウム−炭素を濾過除去し、濾上物をメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）混合液で洗浄した。あわせた濾液の溶媒を減圧留去して、化合物３−３（８２ｍｇ）を得た。
化合物３−２：1H-NMR(DMSO-d6)δ 4.03(s, 3H), 7.47(s, 2H), 7.68-7.93(m, 2H), 7.97(d, J = 8.3 Hz, 1H).
化合物３−３：1H-NMR(DMSO-d6)δ 3.76(s, 3H), 5.81(s, 2H), 6.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 6.57(s, 2H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H).【０２３４】
参考例４：【０２３５】
【化２９】
2012008435.tif 000031
参考例３の化合物３−３（７１ｍｇ）と塩化4-ブロモベンゾイル（７７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中で混合し、ジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ）を加え、封管中、８０℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、化合物４（１１４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 3.88(s, 3H), 7.00(s, 2H), 7.47(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.67-7.70(m, 2H), 7.75-7.78(m, 2H), 7.90-7.93(m, 2H), 10.56(s, 1H).【０２３６】
参考例５：【０２３７】
【化３０】
2012008435.tif 000032
参考例３の化合物３−３（１１４ｍｇ）、4-カルボキシフェニルホウ酸（１０３ｍｇ）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（３５２ｍｇ）をＤＭＦ（２．８ｍＬ）中で混合し、ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、化合物５（２０８ｍｇ）を茶色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 3.88(s, 3H), 6.99(s, 2H), 7.51(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.682(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73(d, J =1.7 Hz, 1H), 7.92(s-like, 4H), 8.27(s, 2H), 10.49(s, 1H).【０２３８】
参考例６：【０２３９】
【化３１】
2012008435.tif 000033
参考例３の中間体である化合物３−２（２．０ｇ）のジクロロメタン（５７ｍＬ）懸濁溶液に−７８℃で１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（６９ｍＬ）を加えた後、室温に昇温して１６時間攪拌した。反応後、０℃にて反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物６−１（１．７２ｇ）を得た。化合物６−１（１．４７ｇ）から、参考例３と同様に１０％パラジウム−炭素を用いる水素添加反応を行い、化合物６−２（１．２ｇ）を得た。化合物６−２（１．１ｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にイミダゾール（８０３ｍｇ）と塩化tert-ブチルジメチルシリル（１．０７ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して、化合物６−３（１．２６ｇ）を得た。【０２４０】
化合物６−１：1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.31(s, 2H), 7.72-7.75(m, 2H), 7.88-7.90(m, 1H).
化合物６−２: 1H-NMR(DMSO-d6)δ 5.67(bs, 2H), 6.02(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.09(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94(s, 2H).
化合物６−３：1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.25(s, 6H), 0.97(s, 9H), 5.78(s, 2H), 6.14(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 6.32(s, 2H), 7.33(d, J = 8.3 Hz, 1H).【０２４１】
参考例７：【０２４２】
【化３２】
2012008435.tif 000034
参考例６の中間体である化合物６−１（１８０ｍｇ）の１％含水ＤＭＦ（２．８ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（２０８ｍｇ）とヨウ化エチル（１００μＬ）を加えた後、室温にて２４時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物７−１（６３ｍｇ）を得た。化合物７−１（６３ｍｇ）から、参考例３と同様に１０％パラジウム−炭素を用いる水素添加反応を行い、化合物７−２（５５ｍｇ）を得た。【０２４３】
化合物７−１：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.35(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34(s, 2H), 7.89(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.91(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.5 Hz, 1H).
化合物７−２：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.04(q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.78(s, 2H), 6.10(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.23(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.42(s, 2H), 7.33(d, J = 8.5 Hz, 1H).【０２４４】
参考例８：【０２４５】
【化３３】
2012008435.tif 000035
4-ブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ；化合物８−１）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（３１６ｍｇ）、炭酸カリウム（１．１９ｇ）および2-(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸（４５５ｍｇ）の混合物をＤＭＦ−水（１０：１）混合溶媒（１１ｍＬ）中で８０℃にて１８時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応液に塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物８−２（２５８ｍｇ）を得た。化合物８−２（１４０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，２２．７ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁溶液を滴下した後、０℃で２０分間攪拌した。次に０℃でヨードメタン（３５μＬ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物８−３（１３０ｍｇ）を得た。化合物８−３（１３０ｍｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を滴下した後、室温で１０分間攪拌した。反応液に０℃で２Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して化合物８−４（１１９ｍｇ）を得た。【０２４６】
化合物８−２：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.84(s, 3H), 7.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59(t-like, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68(t-like, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.95(s, 1H).
化合物８−３：1H-NMR(DMSO-d6)δ 3.74(s, 3H), 3.88(s, 3H), 7.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.62(m, 2H), 7.68-7.72(m, 1H), 7.81(d, J = 7.6 Hz, 1H).
化合物８−４：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.72(s, 3H), 7.24(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.45(m, 1H), 7.53-7.62(m, 2H), 7.68-7.72(m, 1H), 7.80(d, J = 7.8 Hz, 1H), 13.05(bs, 1H).【０２４７】
参考例９：【０２４８】
【化３４】
2012008435.tif 000036
参考例８の中間体である化合物８−２（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合液（３３ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下した後、８０℃で１６時間攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、２Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して化合物９−１（１．５ｇ）を粗生成物として得た。化合物９−１の粗生成物（４７３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）溶液に4,4-ジメチルアミノピリジン（２０５ｍｇ）と無水酢酸（１７４μＬ）を順次加え、室温で2時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物９−２（４１７ｍｇ）を得た。【０２４９】
化合物９−２：1H-NMR(DMSO-d6) δ1.92(s, 3H), 7.25(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.79(m, 3H), 7.83-7.89(m, 2H), 13.3(bs, 1H).【０２５０】
参考例１０：【０２５１】
【化３５】
2012008435.tif 000037
3-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ安息香酸メチル（４．６ｇ）と2-(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸（３．０ｇ）から参考例８の第一工程と同様にして化合物１０−１（２．６ｇ）を得た。化合物１０−１（１．３ｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合液（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を滴下した後、８０℃で１６時間攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、２Ｎ塩酸を加えて酸性にし、溶媒を減圧濃縮した後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加えて分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して化合物１０−２（１．２ｇ）を白色固体として得た。【０２５２】
化合物１０−１：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.87(s, 3H), 5.14(AB q, JAB = 32.2 Hz, 2H), 7.16(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.32(m, 4H), 7.39(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.66(m, 3H), 7.71(t-like, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1H).
化合物１０−２：1H-NMR(DMSO-d6)δ5.13(AB q, JAB = 26.1 Hz, 2H), 7.15-7.50(m, 7H), 7.58-7.74(m, 4H), 7.82(d, J = 7.7 Hz, 1H), 13.12(bs, 1H).【０２５３】
参考例１１：【０２５４】
【化３６】
2012008435.tif 000038
【０２５５】
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（４．５８ｇ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（１．４６ｇ）、炭酸カリウム（１１．０ｇ）および2-(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸（７．６０ｇ）の混合物をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で８０℃にて２４時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応液を酢酸エチル−トルエン(１：１)混合溶媒で希釈して濾過した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)にて精製して、化合物１１−１（５．６１ｇ）を得た。化合物１１−１（３．０７g）の四塩化炭素（４７ｍL）溶液にN-ブロモスクシンイミド（２．０６ｇ）、過酸化ベンゾイル（１３３ｍｇ）を加えて６時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)にて精製して、化合物１１−２（４．０５ｇ）を粗生成物として得た。化合物１１−２の粗生成物（３．７８ｇ）の酢酸（７３ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（４．１７ｇ）を加えて１６時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)にて精製して、化合物１１−３（２．３９ｇ）を得た。化合物１１−３（２．０４ｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合液（４０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍL）を滴下した後、室温で２５時間攪拌した。２Ｎ塩酸を加えて酸性にし、溶媒を減圧濃縮した後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加えて分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮、トルエン共沸して化合物１１−４（１．６９ｇ）を得た。化合物１１−４（９４ｍｇ）から参考例９の第二工程と同様にして化合物１１−５（８９ｍｇ）を得た。【０２５６】
化合物１１−１：1H-NMR(CDCl3) δ2.08(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.22(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50(t-like, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59(t-like, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88(md, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94(m, 1H).【０２５７】
化合物１１−２：1H-NMR(CDCl3)δ3.96(s, 3H), 4.04(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.40(d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.64(m, 2H), 7.79(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.21(d, J = 1.7 Hz, 1H).【０２５８】
化合物１１−３：1H-NMR(CDCl3)δ2.00(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.81(AB q, JAB = 22.8 Hz, 2H), 7.28(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48-7.59(m, 2H), 7.76(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00(dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.14(d, J = 1.3 Hz, 1H).【０２５９】
化合物１１−４：1H-NMR(CDCl3)δ4.42(AB q, JAB = 23.0 Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.61(m, 2H), 7.78(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.34(s, 1H).【０２６０】
化合物１１−５：1H-NMR(CDCl3)δ4.83(AB q, JAB = 20.4 Hz, 2H), 7.27(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.61(m, 2H), 7.77(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.21(d, J = 1.7 Hz, 1H).【０２６１】
参考例１２：【０２６２】
【化３７】
2012008435.tif 000039
【０２６３】
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（２．２９ｇ）から参考例１１の第二工程〜第五工程と同様にして、化合物１２−１、化合物１２−２および化合物１２−３を経由して、化合物１２−４（１．００ｇ）を得た。化合物１２−４（１．００ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（６４８μＬ）およびＤＭＦ（２３μＬ）を滴下し、９５℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧濃縮し、さらにトルエン共沸を行った後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液とし、参考例３の化合物（６５８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（７７３μＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）に加えて攪拌し、生じた沈殿物を濾取した。濾上物を水で洗浄した後、減圧乾燥して、化合物１２−５（１．４０ｇ）を得た。化合物１２−５（７００ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合液（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍL）を滴下した後、室温で３０分間攪拌した。２Ｎ塩酸（１．２ｍＬ）を加えて酸性にし、溶媒を減圧濃縮した後、水（８ｍＬ）を加えて攪拌し、沈殿物を濾取した。濾上物を水で洗浄した後、減圧乾燥して化合物１２−６（５６０ｍｇ）を得た。【０２６４】
化合物１２−１：1H-NMR(CDCl3)δ3.91(s, 3H), 4.60(s, 2H), 7.64(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79(dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.09(d, J = 2.0 Hz, 1H).【０２６５】
化合物１２−２：1H-NMR(CDCl3)δ2.15(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.20(s, 2H), 7.64(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.04(d, J = 2.2 Hz, 1H).【０２６６】
化合物１２−３：1H-NMR(DMSO-d6)δ4.54(s, 2H), 5.60(br, 1H), 7.70(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.11(m, 1H), 13.14(br, 1H).【０２６７】
化合物１２−４：1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11(s, 3H), 5.17(s, 2H), 7.79-7.84(m, 2H), 8.01(m, 1H), 13.30(br, 1H).【０２６８】
化合物１２−５：1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.19(s, 2H), 7.01(s, 2H), 7.46(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.68-7.71(m, 2H), 7.84-7.91(m, 2H), 8.03(m, 1H), 10.62(s, 1H).【０２６９】
化合物１２−６：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(s, 3H), 4.58(d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.63(t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01(br, 1H), 7.50(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.82(m, 6H), 8.12(m, 1H).【０２７０】
参考例１３：【０２７１】
【化３８】
2012008435.tif 000040
【０２７２】
4-ブロモ-3-ニトロ安息香酸（２４６ｍｇ）と参考例３の化合物３−３（２２２ｍｇ）から参考例１２の第五工程と同様にして、化合物１３（４０７ｍｇ）を得た。
化合物１３：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(s, 3H), 7.03(s, 2H), 7.47(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.66(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11-8.18(m, 2H), 8.58(d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.76(s, 1H).【０２７３】
参考例１４：【０２７４】
【化３９】
2012008435.tif 000041
【０２７５】
参考例１２の中間体である化合物１２−５（４．０ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（４０ｍＬ）に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（１．９２ｇ）、酢酸カリウム（３．１ｇ）およびビスピナコラートジボロン（６．０４ｇ）を加え８５℃にて終夜攪拌した。室温まで放冷した後、反応液に氷冷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムから再結晶化して濾過後、減圧乾燥し化合物１４（２．９６ｇ）を得た。
化合物１４：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(s, 12H), 2.05(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.30(s, 2H), 7.00(s, 2H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.6(s, 1H).【０２７６】
参考例１５：【０２７７】
【化４０】
2012008435.tif 000042
【０２７８】
2-クロロフェニルボロン酸（６２５ｍｇ）と3-ブロモフラン（２９３ｍｇ）から参考例１１の第１工程と同様にして2-(３-フラニル)クロロベンゼン１５（３２９ｍｇ）を合成した。
化合物１５：1H-NMR(DMSO-d6)δ6.90(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29-7.41(m, 2H), 7.51-7.60(m, 2H), 7.78(t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11-8.12(m, 1H).【０２７９】
参考例１６：【０２８０】
【化４１】
2012008435.tif 000043
【０２８１】
塩化2-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニル（２５ｇ）と、アンモニア水の代わりにtert-ブチルアミンを使用して参考例３と同様の処理を行い、化合物１６（２４ｇ）を得た。
化合物１６：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(s, 9H), 3.76(s, 3H), 5.85(s, 2H), 6.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 6.35(s, 1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H).【０２８２】
参考例１７：【０２８３】
【化４２】
2012008435.tif 000044
【０２８４】
参考例１６で得た化合物（１．０ｇ）と4-ブロモ-3-メチル安息香酸（０．６９ｇ）を使用して、参考例１２の第五工程および参考例１４と同様の反応を順次行い、化合物１７（４１１ｍｇ）を得た。
化合物１７：1H-NMR(DMSO-d6) δ1.05(s, 9H), 1.32(s, 12H), 3.89(s, 3H), 6.87(s, 1H), 7.51(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.68-7.76(m, 5H), 10.5(s, 1H).【０２８５】
参考例１８：【０２８６】
【化４３】
2012008435.tif 000045
【０２８７】
2-ブロモ-4-ニトロ−フェノール（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（４４０ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液にクロロメチルメチルエーテル（１．３８ｍＬ）を加えて、さらに室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して化合物１８−１（１．８２ｇ）を得た。化合物１８−１（１．０ｇ）の、トルエン（１９．７ｍＬ）とN,N-ジメチルホルムアミド（１．９７ｍＬ）の混合溶液に、モルホリン(４９３μＬ)、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８５．７ｍｇ）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（３６３ｍｇ）およびナトリウムtert-ブトキシド（５５０ｍｇ）を加え、１００℃にて１時間マイクロウェーブ反応装置（Initiator 60 EXP (400W)，Biotage社製）を用いて加熱した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物１８−２（５０２ｍｇ）を得た。化合物１８−２（２０６ｍｇ）の、メタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／ジオキサン（４ｍＬ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮しジクロロメタン（１０．５ｍＬ）を加えて０℃に冷却後、2,6-ルチジン（１８３μＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０７μＬ）を加え１時間攪拌した。さらに室温で１８時間攪拌後、反応液に硫酸水素カリウム水溶液（２Ｎ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して化合物１８−３（３５５ｍｇ）を得た。【０２８８】
化合物１８−１：測定法SC2, ｔＲ 1.021 min, obs MS[M+1] 262.3
化合物１８−２：測定法SA3, ｔＲ 4.17 min, obs MS[M+1] 269.2
化合物１８−３：測定法SC2, ｔＲ 1.117 min, obs MS[M+1] 357.2【０２８９】
参考例１９：【０２９０】
【化４４】
2012008435.tif 000046
【０２９１】
3,5-ジメチルアニリン（１．２１ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にN-ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ）を加えて室温で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)にて精製して、化合物１９−１（１．７８ｇ）を得た。化合物１９−１（１００ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（２３ｍｇ）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6-ジメトキシビフェニル（４１ｍｇ）、リン酸カリウム（４２４ｍｇ）および2-(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸（１９０ｍｇ）の混合物をトルエン（１．０ｍＬ）中で１００℃にて３２時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応液を酢酸エチルで希釈して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物１９−２（５１ｍｇ）を得た。【０２９２】
化合物１９−１：1H-NMR(CDCl3)δ2.31(d, J = 0.5 Hz, 6H), 3.53(bs, 2H), 6.44(d, J = 0.5 Hz, 2H).
化合物１９−２：1H-NMR(CDCl3)δ1.85(s, 6H), 3.59(bs, 2H), 6.45(s, 2H), 7.17(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44(t-like, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56(t-like, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.1 Hz, 1H).【０２９３】
参考例２０：【０２９４】
【化４５】
2012008435.tif 000047
【０２９５】
2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル（２６．０ｇ）から参考例１１の第一工程と同様にして、化合物２０−１（２６．７ｇ）を得た。化合物２０−１（１０．８ｇ）をジエチルエーテル（２２０ｍＬ）に溶解し、メタノール（２．６９ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、２Ｍ水素化ホウ素リチウム−テトラヒドロフラン溶液（３３．２ｍL）を滴下した後、室温に昇温して３時間攪拌した。反応後、０℃にて反応液に氷水、塩化アンモニウム水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物２０−２（９．６７ｇ）を得た。化合物２０−２（９．６７ｇ）から参考例９の第二工程と同様にして、化合物２０−３（１０．２ｇ）を得た。化合物２０−３（１０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）−エタノール（１１４ｍＬ）混合液に溶解し、塩化アンモニウム（７．３４ｇ）の水溶液（３８ｍL）および還元鉄（１５．３ｇ）を順次加えた後、７５℃で２．５時間攪拌した。反応液を放冷後、セライト濾過し、濾上をテトラヒドロフラン−エタノール（１：１）混合液で洗浄し、濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）混合液と水を加えて分配抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物２０−４（９．３２ｇ）を得た。【０２９６】
化合物２０−１：1H-NMR(CDCl3)δ3.68(s, 3H), 7.19-7.20(m, 1H), 7.57(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.61(m, 2H), 7.74-7.76(m, 1H), 8.37(dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.89(d, J = 2.2 Hz, 1H).
化合物２０−２：1H-NMR(CDCl3)δ1.75(bs, 1H), 4.42(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.33(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53-7.63(m, 2H), 7.78-7.80(m, 1H), 8.15(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.50(d, J = 2.2 Hz, 1H).
化合物２０−３：1H-NMR(CDCl3)δ2.06(s, 3H), 4.83(t-like, J = 14.0 Hz, 2H), 7.26(m, 1H), 7.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.64(m, 2H), 7.78-7.81(m, 1H), 8.19(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.35(d, J = 2.4 Hz, 1H).
化合物２０−４：1H-NMR(CDCl3)δ1.97(s, 3H), 4.71(AB q, JAB = 29.8 Hz, 2H), 6.67(dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.79(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.41-7.53(m, 2H), 7.69-7.72(m, 1H).【０２９７】
参考例２１：【０２９８】
【化４６】
2012008435.tif 000048
【０２９９】
2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル（４．９４ｇ）から参考例２０の第二工程と同様にして、化合物２１−１（３．１４ｇ）を得た。化合物２１−１(３．１４ｇ)から参考例９の第二工程と同様にして、化合物２１−２（３．６６ｇ）を得た。化合物２１−２（３．４６ｇ）から参考例２０の第四工程と同様にして、化合物２１−３（２．９９ｇ）を得た。【０３００】
化合物２１−１：1H-NMR(CDCl3)δ2.12(br, 1H), 4.82(bs, 2H), 7.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 8.42(d, J = 2.8 Hz, 1H).
化合物２１−２：1H-NMR(CDCl3)δ2.20(s, 3H), 5.22(s, 2H), 7.75(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03(dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.25(d, J = 2.8 Hz, 1H).
化合物２１−３：1H-NMR(CDCl3)δ2.12(s, 3H), 5.08(s, 2H), 6.52(dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.4 Hz, 1H).【０３０１】
参考例２２：【０３０２】
【化４７】
2012008435.tif 000049
【０３０３】
亜硝酸ナトリウム（０．６ｇ）の水溶液（６．６ｍL）を参考例３で得た化合物（１．６６ｇ）の２ＮＨＣl水溶液（１３．３mＬ）に氷冷下、３０分かけて滴下したのち、３時間攪拌した。このものに、別途、シアン化カリウム（２．４５ｇ）の水溶液（１０ｍL）を硫酸銅５水和物（２．０ｇ）の水溶液（１０mＬ）に70℃で攪拌しつつ加えた後、室温まで冷却し調製した混合液を氷冷下で一度に加えた後、55℃にて３０分過熱攪拌し、室温まで冷却した。酢酸エチル（４０ｍL）を加えた後、セライトろ過を行い、炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物２２−１（５７７ｍｇ）を得た。化合物２２−１（577mg）を濃塩酸（１９ｍL）に懸濁させ１２０℃にて3時間攪拌した後、室温に冷却し、反応液を減圧下濃縮した後、炭酸水素ナトリウム水に懸濁させ、ろ過後、減圧乾燥し、化合物２２−２（５１４ｍｇ）を得た。【０３０４】
化合物２２−１：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.92(s, 3H), 7.38(s, 2H), 7.53(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.86(d, J = 8.0 Hz, 1H).
化合物２２−２：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(s, 3H), 7.25(s, 2H), 7.60-7.62(m, 2H), 7.80-7.82(m, 1H).【０３０５】
参考例２３：【０３０６】
【化４８】
2012008435.tif 000050
【０３０７】
参考例２１の中間体である化合物２１−１（２３２ｍｇ）から参考例８の第一工程と同様にして、化合物２３−１（２９９ｍｇ）を得た。化合物２３−１(２９７ｍｇ)から参考例９の第二工程と同様にして、化合物２３−２（３３１ｍｇ）を得た。化合物２３−２（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（９ｍＬ）懸濁溶液に−７８℃で１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（３．５７ｍＬ）を加えた後、室温に昇温して６時間攪拌した。反応後、０℃にて反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物２３−３（１８６ｍｇ）と化合物２３−４（６９ｍｇ）を得た。化合物２３−３（１８４ｍｇ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（４１０ｍｇ）を加えて６時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して化合物２３−５（１５８ｍｇ）を得た。化合物２３−５（５３ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４１ｍｇ）と臭化n-プロピル（２０μＬ）を加えた後、室温にて４時間攪拌した。さらによう化カリウム（２５ｍｇ）を加え、反応液を濾過した後、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物２３−６（５０ｍｇ）を得た。化合物２３−６（４８ｍｇ）から参考例２０の第四工程と同様にして、化合物２３−７（３０ｍg）を得た。【０３０８】
化合物２３−１：1H-NMR(CDCl3)δ1.73(br, 1H), 3.89(s, 3H), 4.43(s, 2H), 7.09(dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13(dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 8.48(d, J = 2.2 Hz, 1H).【０３０９】
化合物２３−２：1H-NMR(CDCl3)δ2.07(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.83(AB q, JAB = 21.9 Hz, 2H), 7.10(dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.33(d, J = 2.0 Hz, 1H).【０３１０】
化合物２３−３：1H-NMR(CDCl3)δ4.21(AB q, JAB = 97.1 Hz, 2H), 5.45(s, 1H), 7.08(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 2H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.38(d, J = 2.4 Hz, 1H).【０３１１】
化合物２３−４：1H-NMR(DMSO-d6)δ4.08-4.30(m, 2H), 5.55(t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.07-7.19(m, 3H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12(dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.37(d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.36(s, 1H).【０３１２】
化合物２３−５：1H-NMR(CDCl3)δ2.08(s, 3H), 4.85(AB q, JAB = 22.6 Hz, 2H), 5.63(s, 1H), 7.04(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.38(d, J = 2.2 Hz, 1H).【０３１３】
化合物２３−６：1H-NMR(CDCl3)δ1.06(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.79-1.91(m, 2H), 2.07(s, 3H), 3.99(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99(AB q, JAB = 22.1 Hz, 2H), 7.08(dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.33(d, J = 2.0 Hz, 1H).【０３１４】
化合物２３−７：測定法SA4, ｔＲ 3.49 min, obs MS[M+1] 368.1【０３１５】
参考例２４：【０３１６】
【化４９】
2012008435.tif 000051
【０３１７】
参考例２３の副生成物である化合物２３−４（６７ｍｇ）から参考例９の第二工程と同様にして、化合物２４−１（６２ｍｇ）を得た。化合物２４−１（５９ｍｇ）から参考例２０の第四工程と同様にして、化合物２４−２（２０ｍg）を得た。
化合物２４−１：1H-NMR(CDCl3)δ2.06(s, 3H), 2.35(s, 3H), 4.85(s, 2H), 7.28(d, J = 8. 4 Hz, 1H), 7.37-7.39(m, 2H), 7.54(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.34(d, J = 2.4 Hz, 1H).【０３１８】
化合物２４−２：測定法SA4, ｔＲ 2.40 min, obs MS[M+1] 368.1【０３１９】
参考例２５：【０３２０】
【化５０】
2012008435.tif 000052
【０３２１】
３−ニトロフェネチルアルコール（４．７６ｇ）をテトラヒドロフラン（６２ｍＬ）に溶解させ、室温にて無水酢酸（４．０３ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（５．２１ｇ）を加え2時間攪拌した。反応液を２N塩酸水に加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して化合物２５−１（５．９５ｇ）を粗生成物として得た。化合物２５−１（４．０ｇ）をメタノール（１６ｍＬ）および酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（２．０ｇ）を加え、水素（３気圧）下で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧濃縮して化合物２５−２（０．７７ｇ）を粗生成物として得た。化合物２５−２（０．５３ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と２N塩酸水（１．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷化にて臭素化ピリジニウムブロマイド（９４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液を滴下し、２時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)にて精製して、化合物２５−３（６３８ｍｇ）を得た。【０３２２】
化合物２５−１：1H-NMR(CDCl3)δ2.08(s, 3H), 3.03(t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.30(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44-7.55(m, 2H), 8.09(bs, 1H).
化合物２５−２：1H-NMR(CDCl3)δ2.02(s, 3H), 2.83(t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.24(t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58-6.65(m, 3H), 7.08(bs, 1H).
化合物２５−３：1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s, 3H), 2.67-2.79(m, 2H), 4.10-4.16(m, 2H), 5.23(s, 2H), 6.34-6.40(m, 2H), 6.53(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15(d, J = 9.0 Hz, 1H).【０３２３】
参考例２６：【０３２４】
【化５１】
2012008435.tif 000053
【０３２５】
4-ブロモ-3-メチル-アニリン（５．０ｇ）のジオキサン（７５ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ）、2-ジシクロホスフィンビフェニル（１．８７ｇ）、トリエチルアミン（１５．０ｍＬ）およびピナコールボラン（１１．６ｍＬ）を加えて８０℃で２４時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物２６（４．８５ｇ）を得た。
化合物２６：1H-NMR(CDCl3)δ1.31(s, 12H), 2.45(s, 3H), 3.74(br, 2H), 6.47-6.48(m, 2H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 1H).【０３２６】
参考例２７：【０３２７】
【化５２】
2012008435.tif 000054
【０３２８】
4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニルクロライド（５０．０ｇ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）溶液に、tert-ブチルアミン（５８．０ｍＬ）を０℃下で加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えた後、水とクロロホルムを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して化合物２７−１（５３．０ｇ）を得た。化合物２７−１（５３．０ｇ）のN,N-ジメチルアセトアミド（１７５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２７．７ｇ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸と水を加え攪拌した後、ろ過し、減圧乾燥により化合物２７−２（５０．９ｇ）を得た。化合物２７−２（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（８７．０ｍＬ）溶液に、−７８℃下で１Ｍ メチルリチウム／エーテル溶液（３４．１ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。−７８℃を保った反応液に２．７Ｍ n-ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１２．７ｍＬ）を加え、１時間攪拌した後、ドライアイスを加えた。室温まで徐々に温度を上げ３時間攪拌した後、反応液に水と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、分液抽出した。水層を６Ｎ塩酸により酸性にした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して化合物２７−３（７．８０ｇ）を得た。化合物２７−３（１０．０ｇ）のジクロロエタン（１９．７ｍＬ）溶液に、０℃下で塩化オキサリル（３．５３ｍＬ）とN,N-ジメチルホルムアミド（２７０μＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロエタンと共沸させることで化合物２７−４（９．５１ｇ）を得た。【０３２９】
化合物２７−２：測定法SC2, ｔＲ 1.460 min, obs MS[M+1] 322.2
化合物２７−３：測定法SC2, ｔＲ 0.741 min, obs MS[M+1] 288.3【０３３０】
参考例２８：【０３３１】
【化５３】
2012008435.tif 000055
【０３３２】
参考例２６で合成した化合物（４．８４ｇ）のテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）溶液に、参考例２７で合成した化合物２７−４（５．３３ｇ）とN-エチルジイソプロピルアミン（３．８４ｍＬ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して化合物２８（６．２３ｇ）が得られた。
化合物２８：測定法SC2, ｔＲ 1.246min, obs MS[M+1] 503.5
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(s, 9H), 1.35(s, 12H), 4.03(s, 3H), 7.19(s, 1H), 7.57-7.64(m, 5H), 7.86(d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.4(s, 1H).【０３３３】
参考例２９：【０３３４】
【化５４】
2012008435.tif 000056
【０３３５】
1,2-ジブロモベンゼン（３ｇ）と酢酸パラジウム（１５８ｍｇ）、２,２'−ジフェニルホスフィノ−１,１'−ビナフチル（８７９ｍｇ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（１．６３ｇ）とモルホリン（１．１５ｍＬ）を室温にてトルエン（７０．６ｍＬ）に加え、９０℃にて終夜攪拌した後、室温まで冷却してセライトろ過後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)にて精製して、化合物２９（５００ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.95(s, 4H), 3.74(s, 4H), 6.99(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 1H).【０３３６】
参考例３０：【０３３７】
【化５５】
2012008435.tif 000057
【０３３８】
参考例２８で合成した化合物（５．０ｇ）と２‐ブロモアニリン（１．４６ｇ）、炭酸カリウム（４．６６ｇ）、塩化〔１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（６２０ｍｇ）を、N,N-ジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）と水（８．５ｍＬ）の混合溶液に加え、１００℃下で２０時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物３０（２．９３ｇ）を得た。
化合物３０：測定法SC2, ｔＲ 1.071 min, obs MS[M+1] 468.8【０３３９】
参考例３１：【０３４０】
【化５６】
2012008435.tif 000058
【０３４１】
参考例２７において合成した化合物２７−４（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３１ｍＬ）溶液に、4-ブロモ-3-メチルアニリン（２．７６ｇ）とN-エチルジイソプロピルアミン（３．６ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して化合物３１（７．８ｇ）が得られた。
化合物３１：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(s, 9H), 2.34(s, 3H), 4.00(s, 3H), 7.19(s, 1H), 7.56-7.64(m, 4H), 7.75(m, 1H), 7.87(d, J = 8.0Hz, 1H) , 10.42(s, 1H).【０３４２】
参考例３２：【０３４３】
【化５７】
2012008435.tif 000059
【０３４４】
参考例２７と参考例２０の化合物を用いて実施例３２３〜３２４と同様にして合成した化合物３２−１（690 mg）にＫＣＮ（122 mg）、ヨウ化カリウム（60 mg）、18-crown-6（33 mg）、ＭｅＣＮ（10 mL）および水（0.80 mL）を加え、加熱還流下、終夜攪拌した。反応後、反応溶液中に水を加えて、酢酸エチル溶液で抽出した。その酢酸エチル溶液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝ 1/1）により精製することで化合物３２−２(510 ｍg)を得た。化合物３２−２（350 mg）にヒドロキシルアミン水溶液（150 mg）、炭酸ナトリウム（245 mg）、メタノール（10 mL）および水（1 mL）を加えて加熱還流下で5時間攪拌した。反応後、反応溶液中に水を加えて、酢酸エチル溶液で抽出した。その酢酸エチル溶液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮を行い得られた粗化合物３２−３ (330 ｍg)をそのまま次の反応に用いた。粗化合物３２−３（330 mg）にＣＤＩ（93 mg）、ＤＢＵ（0.090 mL）およびメタノール（7 mL）を加えて室温で4時間攪拌した。反応後、反応溶液中に水を加えて、酢酸エチル溶液で抽出した。その酢酸エチル溶液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CHCl3＝ 5/95）により精製することで化合物３２−４（130 ｍg）を得た。【０３４５】
化合物３２−２：測定法SA2, ｔＲ 4.72 min, obs MS[M+1] 546.2
化合物３２−３：測定法SA2, ｔＲ 4.62 min, obs MS[M+1] 579.1
化合物３２−４：測定法SA2, ｔＲ 4.73 min, obs MS[M+1] 605.3【０３４６】
参考例３３：【０３４７】
【化５８】
2012008435.tif 000060
【０３４８】
参考例２７の中間体である化合物２７−１（3.0 g）に2-メトキシエタノール（2.3 ｍL）、ＮａＨ（1.16 g）、ＤＭＡ（50 mL）を加えて室温で終夜攪拌した。反応後、反応溶液中に水を加えて、酢酸エチル溶液で抽出した。その酢酸エチル溶液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝ 3/1）により精製することで化合物３３−１（3.52 g）を得た。化合物３３−１（3.0 g）を用い、参考例２７の第三工程と同様にして合成した粗化合物３３−２ (2.32 g)をそのまま次の反応に用いた。粗化合物３３−２（200 mg）に塩化オキサリル（0.11 mL）、ＤＭＦ（3滴）を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣にトルエンを（5 mL）加えて再度溶液を留去した。得られた残渣に参考例２０で合成した化合物（185 mg）、ＴＥＡ（0.17 mL）、ＴＨＦ（5 mL）を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝ 1/1）により精製することで、化合物３３−３（210 mg）を得た。化合物３３−３（210 mg）に2N水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）、メタノール（3 mL）およびＴＨＦ（3 mL）を加えて室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣に2N 塩酸水溶液（3 mL）加えて、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル溶液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮を行い、化合物３３−４（150 mg）を得た【０３４９】
化合物３３−１：測定法SA2, ｔＲ 4.93 min, obs MS[M+1] 366.1
化合物３３−２：測定法SA2, ｔＲ 4.92 min, obs MS[M+1] 332.1
化合物３３−３：測定法SA2, ｔＲ 4.78 min, obs MS[M+1] 623.2
化合物３３−４：測定法SA2, ｔＲ 4.68 min, obs MS[M+1] 581.2【０３５０】
参考例３４：【０３５１】
【化５９】
2012008435.tif 000061
【０３５２】
2,2-ジフルオロエチルアミン（２０．１ｇ）の2-プロパノール（８２５ｍＬ）溶液に室温にてジ-tert-ブチル-ジカルボナート（Boc2O）（８６．６ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（５７．６ｍＬ）を順次添加した。反応溶液を５０℃まで昇温し15時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（８０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、室温にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２６８ｍL）を滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで分液抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物３４（４２．７ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(s, 9H), 3.22-3.36(m, 2H), 5.73-6.13(m, 1H), 7.24(brt, 1H).【０３５３】
参考例３５：【０３５４】
【化６０】
2012008435.tif 000062
【０３５５】
参考例１２で得た化合物１２−６（１０ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）懸濁液に室温にて塩化チオニル（１００ｍＬ）を加えた後、７０℃にて３時間加熱した。反応液を室温に放冷した後、減圧濃縮し、酢酸エチルで３回共沸した。得られた残渣を酢酸エチル（３３ｍＬ）とヘキサン（２６ｍL）にて懸濁し、１５分間の超音波照射により破砕後、室温で５時間攪拌し、固体物を濾取した。濾上物を酢酸エチル（８０ｍＬ）−ヘキサン（１００ｍＬ）混合液とヘキサン（６０ｍL）にて順次洗浄した後、減圧乾燥し、化合物３５−１（９．９７ｇ）を得た。参考例３４で得た化合物（７．９７ｇ）のN-メチルピロリドン（８０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，７．０４ｇ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。生じた懸濁液に、化合物３５−１（９．９７ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を、激しく攪拌した1.2N塩酸（３６０ｍＬ）−氷（３６０ｇ）混合液中に注入し、室温で３０分間攪拌した。生じた白色固体を濾取し、水（４００ｍＬ）とヘキサン（６０ｍL）にて順次洗浄した後、減圧乾燥した。得られた固形物をクロロホルムで均一に溶解するまでトルエンで共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)にて精製して、化合物３５−２（９．７８ｇ）を得た。化合物３５−２（１．１６ｇ）を用いて、参考例１４と同様にして粗生成物を得た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)にて精製して、化合物３５−３（８４６ｍｇ）を得た。【０３５６】
化合物３５−１：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(s, 3H), 4.90(s, 2H), 7.00(s, 2H), 7.48(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.71(m, 2H), 7.88(s, 2H), 8.18(s, 1H), 10.62(s, 1H).
化合物３５−２：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(brd, J = 6.6 Hz, 9H), 3.68-3.74(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.55(s, 2H), 5.99-6.36(m, 1H), 7.00(s, 2H), 7.46(dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68-7.74(m, 3H), 7.81-7.87(m, 2H), 10.58(s, 1H).
化合物３５−３：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.43(brm, 21H), 3.55-3.64(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.77(s, 2H), 5.99-6.27(m, 1H), 6.99(s, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67-7.93(m, 5H), 10.57(s, 1H).【０３５７】
参考例３６：【０３５８】
【化６１】
2012008435.tif 000063
【０３５９】
2,3-ジクロロピリジン（３００ｍｇ）、3-ピリジンボロン酸（２９８．７ｍｇ）、炭酸カリウム（８４０ｍｇ）および塩化〔１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（１４８ｍｇ）をトルエン（２．６ｍＬ）とエタノール（２．６ｍＬ）の混合溶液に加え、マイクロウェーブ合成反応装置（Initiator 60 EXP (400W)，Biotage社製）を使用して封管中１３０℃で１時間、加熱した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物３６（２９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ7.29(dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.84(dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.08(ddd, J=1.6, 9.6 Hz, 1H), 8.64(dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.68(dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 9.01(d, J=2.0 Hz, 1H).【０３６０】
参考例３７：【０３６１】
【化６２】
2012008435.tif 000064
【０３６２】
2-ブロモ-3-ホルミルピリジン（５００ｍｇ）、モルホリン（４６４μＬ）および酢酸（３５６μＬ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）の溶液に加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に酢酸ナトリウム（４４０ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．８７ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中性にした後、水と酢酸エチルを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、化合物３７（６６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ2.60(t-like, J=6.4 Hz, 4H), 3.66(s, 2H), 3.76(t-like, J=6.4 Hz, 4H), 7.29(dd, J=6.0, 10.4 Hz, 1H), 7.85(dd, J=2.8, 10.4 Hz, 1H), 8.31(dd, J=2.8, 6.4 Hz, １H).【０３６３】
参考例３８：【０３６４】
【化６３】
2012008435.tif 000065
【０３６５】
参考例３５の第１工程で得た化合物３５−１（５００ｍｇ）とナトリウムメトキシド（４９８ｍｇ）のN-メチル-2-ピロリドン（３．０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。反応液に2N塩酸と過剰量の水を加えた後、超音波照射により生成物を固体として析出した。生成物を濾取した後、水で洗浄し、乾燥させることで化合物３８−１（４７１ｍｇ）を得た。化合物３８−１（４２０ｍｇ）とビスピナコレートジボラン（６９６ｍｇ）、酢酸カリウム（３４６ｍｇ）および、塩化〔１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（２１５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）中に加え、８５℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、水と酢酸エチルを加え分配した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。減圧濃縮して得られた残渣にクロロホルム（４ｍＬ）とヘキサン（５ｍＬ）を加え、超音波照射することで生成物を固体として析出した。生成物を濾取した後、水で洗浄し、乾燥させることで化合物３８−２（２９６ｍｇ）を得た。
化合物３８−１：測定法SC2, ｔＲ 1.229min, obs MS[M+1] 430.2
化合物３８−２：測定法SA2, ｔＲ 5.35min, obs MS[M+1] 477.3【０３６６】
参考例３９：【０３６７】
【化６４】
2012008435.tif 000066
【０３６８】
参考例２７の化合物２７−３(2.07 g)に参考例２０の化合物２０−４(1.86 g)、THF(10 mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2 mL)及び2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボレート(1.59 g)を加え、室温下4時間撹拌した。次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3 mL)及び2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボレート(0.4 g)を加え、さらに室温下15時間撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し化合物３９−１(1.53 g)を得た。化合物３９−１(1.53 g)のTHF/MeOH混合溶液(3 mL/3 mL)に2N水酸化ナトリウム水溶液(2.6 mL)を加え、室温下1時間撹拌した。2N塩酸(3 mL)および水(100 mL)を加え、さらに室温下30分撹拌した。析出した固体をろ取して、化合物３９−２(1.43 g)を得た。化合物３９−２(100 mg)のジクロロメタン溶液(2 mL)に二酸化マンガン(ＩＶ)(400 mg)を加え、室温下17時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで化合物３９−３(120 mg)を得た。N−メチルイミダゾール(160 μL)のTHF溶液(4 mL)を-78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(0.74 mL)を加え-78℃で15分撹拌した。この溶液に化合物３９−３(120 mg)のTHF溶液(3 mL)を滴下し、-50℃以下の温度を保ちながら30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過して減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し化合物３９−４(57 mg)を得た。化合物３９−４(36 mg)のTHF溶液(1 mL)に無水酢酸(110 μL)、4−ジメチルアミノピリジン(2 mg)を加え、室温下5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し化合物３９−５(38 mg)を得た。化合物３９−５(38 mg)のメタノール溶液(2 mL)に10%パラジウム炭素(140 mg)を加え、水素雰囲気下(0.4 MPa)、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し化合物３９−６(11 mg)を得た。【０３６９】
化合物３９−１：測定法SC2, ｔＲ 1.20 min, obs MS[M+1] 579.1
化合物３９−２：測定法SC2, ｔＲ 1.13 min, obs MS[M+1] 537.1
化合物３９−４：測定法SC2, ｔＲ 0.86 min, obs MS[M+1] 617.0
化合物３９−５：測定法SC2, ｔＲ 0.98 min, obs MS[M+1] 659.4
化合物３９−６：測定法SC2, ｔＲ 0.87 min, obs MS[M+1] 601.7【０３７０】
参考例４０：【０３７１】
【化６５】
2012008435.tif 000067
【０３７２】
３−ニトロフェネチルアルコール(2 g)のDMF溶液(25 mL)にトリエチルアミン(3.3 mL)と塩化tert-ブチルジメチルシリル（TBSCl）(2.34 g)を加え、室温下17時間撹拌した。反応混合物に水、飽和食塩水を順次加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、化合物４０−１(3.49 g)を得た。化合物４０−１(3.49 g)のエタノール溶液(15 mL)に10%パラジウム炭素(2 g)と蟻酸アンモニウム(3.7 g)を加え80℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、セライトろ過し、減圧濃縮した。酢酸エチル、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、化合物４０−２(2.77 g)を得た。化合物４０−２(2.77 g)のTHF溶液(90 mL)にピリジニウムブロミドパーブロミド(2.88 g)を0℃で加え、0℃のまま1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、化合物４０−３(2.41 g)を得た。参考例２７の化合物２７−３(1.04 g)と化合物４０−３(1.00 g)のDMF溶液(6 mL)にWSC・一塩酸塩(700 mg)、HOBt(490 mg)及び、トリエチルアミン(0.5 mL)を加え、室温下15時間撹拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し化合物４０−４(1.24 g)を得た。化合物４０−４(900 mg)の1,4−ジオキサン/水の混合溶液(8 mL/1 mL)に2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(570 mg)、炭酸セシウム(1.47 g)、PdCl2(dppf)(110 mg)を加え、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、金属除去用シリカゲル(SH silica, FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)を加え、室温下1時間撹拌した。ろ過、減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、化合物４０−５(934 mg)を得た。化合物４０−５(913 mg)のTHF溶液(6.5 mL)にTBAF(1M in THF, 2.75 mL)を加え、室温下18時間撹拌した。1M‐クエン酸水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し化合物４０−６(586 mg)を得た。化合物４０−６(386 mg)にジクロロメタン(4 mL)、トリエチルアミン(200 μL)、p−トルエンスルホニルクロリド(200 mg)、4−ジメチルアミノピリジン(9 mg)を加え、室温下5時間撹拌した。水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し化合物４０−７(386 mg)を得た。【０３７３】
化合物４０−３：測定法SC1, ｔＲ 1.47 min, obs MS[M+1] 330.1
化合物４０−６：測定法SC1, ｔＲ 1.16 min, obs MS[M+1] 551.3
化合物４０−７：測定法SC2, ｔＲ 1.28 min, obs MS[M-1] 703.9【０３７４】
参考例４１：【０３７５】
【化６６】
2012008435.tif 000068
【０３７６】
3-ブロモアニリン（0.181mL）のテトラヒドロフラン（3.6mL）溶液に、ビス（トリ-t-ブチルホスフィン）パラジウム（85mg）および(1,3-ジオキソラン-2-イルエチル)ジンクブロミド（テトラヒドロフラン溶液（0.5M））（9.9mL）を加え、室温にて20分間攪拌した。反応液を氷水中に注入し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して化合物４１−１(237mg)を得た。化合物４１−１(237mg)を用いて参考例４０の第３工程と同様にして化合物４１−２(219mg)を得た。参考例２７の化合物２７−３(1.2 g)に化合物４１−２(0.75 g)、THF(6 mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.68 mL)、及び2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボレート(0.9 g)を加え室温下2時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルムを加え減圧濃縮し、ジエチルエーテルを加えることで析出した固体をろ取して、化合物４１−３(0.94 g)を得た。化合物４１−３(600 mg)の1,4−ジオキサン/水の混合溶液(8 mL/1 mL)に2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(316 mg)、炭酸セシウム(1.08 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ) (81 mg)を加え、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび金属除去用シリカゲル(SH silica, FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)を加え、室温下1時間撹拌した。ろ過、減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、化合物４１−４(326 mg)を得た。化合物４１−４(157 mg)にアセトン(3 mL)、水(0.3 mL)およびp−トルエンスルホン酸・一水和物(10 mg)を加え、5時間加熱還流した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、化合物４１−５(146 mg)を得た。【０３７７】
化合物４１−４：測定法SC2, ｔＲ 1.23 min, obs MS[M+1] 607.2
化合物４１−５：測定法SC2, ｔＲ 1.16 min, obs MS[M+1] 563.2【０３７８】
参考例４２：【０３７９】
【化６７】
2012008435.tif 000069
【０３８０】
3-アミノベンゾニトリル(2 g)を用い、参考例４０の第３工程と同様にして化合物４２−１(1.26 g)を得た。化合物４２−１(630 mg)と参考例２２で得た化合物２２−２(961 mg)のDMF溶液(15 mL)に、WSC・一塩酸塩(797 mg)、HOBt(558 mg)およびトリエチルアミン(0.58 mL)を加え、室温下22時間撹拌した。水および1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し化合物４２−２(175 mg)を得た。【０３８１】
化合物４２−１：測定法SC2, ｔＲ 0.67 min, obs MS[M+1] 198.1
化合物４２−２：測定法SC2, ｔＲ 0.81 min, obs MS[M-1] 408.0【０３８２】
参考例４３
2012008435.tif 000070
【０３８３】
参考例４２で得た化合物４２−１(311 mg)を用いて、参考例４１の第３工程と同様にして、化合物４３−１(0.94 g)を得た。化合物４３−１(547 mg) を用いて、参考例４１の第４工程と同様にして化合物４３−２(233 mg)を得た。化合物４３−２(50 mg)に、アジ化ナトリウム(61 mg)、塩化アンモニウム(50 mg)およびDMF(1 mL)を加え、120℃で22時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物４３−３(35 mg)を得た。【０３８４】
化合物４３−１：測定法SC2, ｔＲ 1.10 min, obs MS[M-1] 464.1
化合物４３−２：測定法SC2, ｔＲ 1.16 min, obs MS[M+1] 532.3
化合物４３−３：測定法SC2, ｔＲ 1.09 min, obs MS[M-1] 573.9【０３８５】
参考例４４：【０３８６】
【化６８】
2012008435.tif 000071
【０３８７】
参考例４１の第１〜２工程と同様にして得られる化合物４４−１と参考例２２の化合物２２−２から参考例４２の第２工程と同様にして化合物４４−２を合成した。化合物４４−２(480 mg)の1,4−ジオキサン/水の混合溶液(8 mL/1 mL)に、2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(274 mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(4.8 mL)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ) (70 mg)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび金属除去用シリカゲル(SH silica, FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)を加え、室温下1時間撹拌した。ろ過、減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、化合物４４−３(213 mg)を得た。
化合物４４−３：測定法SC2, ｔＲ 1.04 min, obs MS[M-1] 521.3【０３８８】
参考例４５：【０３８９】
【化６９】
2012008435.tif 000072
【０３９０】
参考例１３の化合物Ｉ(6.2 g)に還元鉄(3.2 g)、塩化アンモニウム(3.1 g)、THF/EtOH/H2O(40 mL/40 mL/ 16 mL)を加え、窒素雰囲気下65℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、DMF(50 mL)を加え室温で20分撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮を行った。析出した固体にクロロホルム、ジエチルエーテル、ヘキサンを加え、ろ取して乾燥することで化合物４５−１(7.6 g)を得た。化合物４５−１(5 g)のジイソプロピルエチルアミン/THF(8 mL/30 mL)懸濁液に、クロロギ酸エチル(4 mL)を加え、室温下20時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出を行った。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた固体にジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサンを加え、ろ取、乾燥することで化合物４５−２を得た。化合物４５−２(3 g)の1,4−ジオキサン/DMSO(50 mL/5 mL)溶液に、酢酸カリウム(1.8 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ) (1.4 g)を加え、80℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣に酢酸エチル、クロロホルム/メタノール(8/1)、金属除去用シリカゲル(SH silica, FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)を加え、30分室温で撹拌した。反応混合物をろ過し減圧濃縮した後、残渣をクロロホルム、ジエチルエーテル、ヘキサンで晶析させ、析出した固体をろ取することで化合物４５−３(3.2 g)を得た。【０３９１】
化合物４５−１：測定法SC1, ｔＲ 1.06 min, obs MS[M+1] 400.2
化合物４５−２：測定法SC1, ｔＲ 1.22 min, obs MS[M-1] 471.4
化合物４５−３：1H-NMR(DMSO-d6)δ0.73(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.25(t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.13(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.88(s, 3H), 4.17(q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.48-7.71(m, 6H), 8.18(s, 1H), 10.53(s, 1H).【０３９２】
実施例１：【０３９３】
【化７０】
2012008435.tif 000073
参考例１で合成した化合物（７０ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（５５μＬ）およびＤＭＦ（２μＬ）を滴下し、９５℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧濃縮し、さらにトルエン共沸を行った後、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液とし、4-(メチルスルホニル)アニリン（５２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（６６μＬ）を加え、封管中、８０℃〜９０℃で１５．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、表題化合物（８５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(s, 3H), 3.18(s, 3H), 7.29(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66(t-like, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73-7.93(m, 6H), 8.05-8.08(m, 2H), 10.72(s, 1H).【０３９４】
参考例１で合成した化合物を用い、実施例１と同様の方法で以下の実施例２〜７の化合物を合成した。実施例７では併せて参考例３で合成した化合物を使用した。【０３９５】
【化７１】
2012008435.tif 000074
【０３９６】
実施例２：
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(s, 3H), 2.95(s, 3H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.26(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65(t-like, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73-7.80(m, 4H), 7.86-7.89(m, 2H), 9.60(s, 1H), 10.30(s, 1H).【０３９７】
実施例３：
測定法SA1, ｔＲ 3.65 min, obs MS[M+1] 477.3【０３９８】
実施例４：
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(s, 3H), 6.36(br, 2H), 7.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65(t-like, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76(t-like, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 4H), 7.86-7.89(m, 4H), 7.99-8.02(m, 2H), 10.50(s, 1H), 10.69(s, 1H).【０３９９】
実施例５：
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(s, 3H), 7.20-7.30(m, 3H), 7.35(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65(t-like, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.82(m, 4H), 7.87-7.89(m, 2H), 7.95-7.98(m, 2H), 10.61(bs, 1H).【０４００】
実施例６：
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.91(s, 3H), 2.06(s, 3H), 7.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65(t-like, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76(t-like, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.91(m, 4H), 8.00-8.03(m, 2H), 10.71(s, 1H) , 12.01(s, 1H).【０４０１】
実施例７：
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.99(s, 2H), 7.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8,4, 1.8 Hz, 1H), 7.63-7.89(m, 7H), 10.56(s, 1H).【０４０２】
実施例８：【０４０３】
【化７２】
2012008435.tif 000075
実施例７で合成した化合物（２３ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に無水酢酸（２１μＬ）および濃硫酸（０．５μＬ）を加え、６０℃で２２時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、反応液に水を加え酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製して、表題化合物（１９ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA1, ｔＲ 3.90 min, obs MS[M+1] 507.3【０４０４】
実施例９：【０４０５】
【化７３】
2012008435.tif 000076
実施例７で合成した化合物（２３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁溶液に０℃で１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（０．１５ｍＬ）を加えた後、室温に昇温して２４時間攪拌した。反応後、０℃にて反応液にメタノールを加えた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して、表題化合物（３ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA1, ｔＲ 3.76 min, obs MS[M+1] 451.3【０４０６】
実施例１０：【０４０７】
【化７４】
2012008435.tif 000077
参考例４の化合物（７４ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（１８ｍｇ）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6-ジメトキシビフェニル（３１ｍｇ）、リン酸カリウム（１６２ｍｇ）および2-(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸（７３ｍｇ）の混合物をトルエン（２．０ｍＬ）中で１００℃にて２２時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応液を酢酸エチル−メタノール混合液で希釈して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製して、表題化合物（５１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(s, 3H), 6.99(s, 2H), 7.44-7.54(m, 4H), 7.63-7.79(m, 4H), 7.87(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01-8.04(m, 2H), 10.60(s, 1H).【０４０８】
実施例１１：【０４０９】
【化７５】
2012008435.tif 000078
4-ブロモ-2-メチル安息香酸を用い、実施例１０と同様にして表題化合物を合成した。
測定法SA3, ｔＲ 4.40 min, obs MS[M+1] 465.0【０４１０】
実施例１２：【０４１１】
【化７６】
2012008435.tif 000079
参考例４の化合物（５０ｍｇ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（９．５ｍｇ）、炭酸カリウム（７２ｍｇ）および2-(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ酸（５４ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（１．３ｍＬ）中で８０℃にて２４時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を薄層分取クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝３０／１)にて精製して、表題化合物（１９ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA2, ｔＲ 3.67 min, obs MS[M+1] 467.3【０４１２】
参考例４で合成した化合物を用い、実施例１２と同様の方法で以下の実施例１３〜１６の化合物を合成した。【０４１３】
【化７７】
2012008435.tif 000080
【０４１４】
実施例１６：【０４１５】
【化７８】
2012008435.tif 000081
測定法SA2, ｔＲ 3.19 min, obs MS[M+1] 4367.0【０４１６】
実施例１７：【０４１７】
【化７９】
2012008435.tif 000082
参考例５の化合物（５０ｍｇ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（１１ｍｇ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ）および2-(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ酸2-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオライド（７０ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（１．４ｍＬ）中で８０℃にて１６時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応液を濾過し、濾上物を酢酸エチルで洗浄した。あわせた濾液を減圧濃縮して得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取精製して、表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA2, ｔＲ 3.65 min, obs MS[M+1] 469.2【０４１８】
実施例１８：【０４１９】
【化８０】
2012008435.tif 000083
参考例５の化合物を用い、実施例１７と同様の方法で表題化合物（１８ｍｇ）を合成した。
測定法SA2, ｔＲ 3.51 min, obs MS[M+1] 455.2【０４２０】
実施例１９：【０４２１】
【化８１】
2012008435.tif 000084
参考例５の化合物（７７ｍｇ）、ジクロロビス(トリ-O-トリルホスフィン)パラジウム (II)（１１ｍｇ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ）およびメチル2-ブロモ-ベンゾエート（９５ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）−水（０．２ｍＬ）の混合液中で８０℃にて８時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応液を濾過し、濾上物を酢酸エチルで洗浄した。あわせた濾液を減圧濃縮して得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取精製して、表題化合物（２６ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SB1, ｔＲ 3.70 min, obs MS[M+1] 441.5【０４２２】
参考例５の化合物を用い、実施例１９と同様の方法で以下の実施例２０〜２２の化合物を合成した。【０４２３】
【化８２】
2012008435.tif 000085
【０４２４】
実施例２３：【０４２５】
【化８３】
2012008435.tif 000086
参考例５の化合物（３０ｍｇ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（１２ｍｇ）、炭酸カリウム（４７ｍｇ）および2-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン（３４ｍｇ）の混合物をＤＭＦ−水（１０：１）混合液（０．８６ｍＬ）中で８０℃にて５時間攪拌した。室温まで放冷した後、PL-BnSH MP-Resin(Polymer supported benzylmercaptan，Polymer Laboratories社製)を加え、室温で振とうした。不溶物と樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取精製して、表題化合物（５．２ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SB1, ｔＲ 2.84 min, obs MS[M+1] 426.5【０４２６】
参考例５の化合物を用い、実施例２３と同様の方法で以下の実施例２４〜４７の化合物を合成した。【０４２７】
【化８４】
2012008435.tif 000087
【０４２８】
【化８５】
2012008435.tif 000088
【０４２９】
【化８６】
2012008435.tif 000089
【０４３０】
実施例４８：【０４３１】
【化８７】
2012008435.tif 000090
参考例２で合成した化合物（３２４ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）懸濁液に０℃〜５℃で塩化オキサリル（１０９μＬ）およびＤＭＦ（１μL）を滴下し、室温に昇温して２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、さらにトルエン共沸を行った後、ピリジン（４ｍＬ）溶液とし、参考例６で合成した化合物（３５０ｍｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。後処理時およびカラム精製時に脱シリル化が進行し、表題化合物（１９４ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA2, ｔＲ 3.53 min, obs MS[M+1] 437.3【０４３２】
実施例４９：【０４３３】
【化８８】
2012008435.tif 000091
参考例２で合成した化合物（５０ｍｇ）および参考例７で合成した化合物（５５ｍｇ）を用い、実施例４８と同様にして酸クロライドとし、実施例１と同様にテトラヒドロフラン中で縮合し、逆相ＨＰＬＣ分取精製により表題化合物（３２ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA2, ｔＲ 3.74 min, obs MS[M+1] 465.3【０４３４】
実施例５０：【０４３５】
【化８９】
2012008435.tif 000092
実施例１０の化合物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６１ｍｇ）とヨウ化メチル（１５μＬ）を加えた後、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取精製して、表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA2, ｔＲ 3.90 min, obs MS[M+1] 479.3【０４３６】
アンモニアの代わりに対応する各種一級アミンを用い、参考例３および実施例４９と同様の方法で以下の実施例５１〜５５の化合物を合成した。【０４３７】
【化９０】
2012008435.tif 000093
【０４３８】
実施例５４：
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.91(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14(s, 3H), 3.27(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 7.08(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54(dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.65(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.64(s, 1H).【０４３９】
実施例５５：
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.82(m, 2H), 2.80(q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01-3.10(m, 4H), 3.37(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.60(t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.96(d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.33(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55(dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.66(t-like, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.67(s, 1H).【０４４０】
実施例５６：【０４４１】
【化９１】
2012008435.tif 000094
参考例４の化合物（３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)（１０ｍｇ）および０．５Mヨウ化2-エチルフェニル亜鉛−テトラヒドロフラン溶液（１．２ｍＬ）を順次加え、室温で２０時間攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸（７５μＬ）を加え、減圧濃縮して得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取精製して、表題化合物（８．６ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SB1, ｔＲ 4.30 min, obs MS[M+1] 411.5【０４４２】
ヨウ化2-エチルフェニル亜鉛の代わりに対応する各種有機亜鉛試薬を用い、実施例５６と同様の方法で以下の実施例５７〜５８の化合物を合成した。【０４４３】
【化９２】
2012008435.tif 000095
【０４４４】
実施例５９：【０４４５】
【化９３】
2012008435.tif 000096
参考例３で合成した化合物（６０ｍｇ）および参考例８で合成した化合物（８０ｍｇ）を用い、実施例４９と同様にして、表題化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA2, ｔＲ 3.55 min, obs MS[M+1] 481.3【０４４６】
実施例６０：【０４４７】
【化９４】
2012008435.tif 000097
ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用い、参考例８および実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
測定法SA2, ｔＲ 3.67 min, obs MS[M+1] 495.3【０４４８】
実施例６１：【０４４９】
【化９５】
2012008435.tif 000098
参考例３で合成した化合物（２８３ｍｇ）および参考例９で合成した化合物（４１３ｍｇ）を用い、実施例１と同様の方法によって、表題化合物（３６６ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA2, ｔＲ 3.44 min, obs MS[M+1] 509.3【０４５０】
実施例６２：【０４５１】
【化９６】
2012008435.tif 000099
参考例３で合成した化合物（７３４ｍｇ）および参考例１０で合成した化合物（１．２ｇ）を用い、実施例１と同様の方法によって、表題化合物（１．４ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.90(s, 3H), 5.17(AB q, JAB = 26.7 Hz, 2H), 7.00(s, 2H), 7.17-7.35(m, 6H), 7.40(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 7.59-7.74(m, 6H), 7.83(d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.57(s, 1H).【０４５２】
実施例６３：【０４５３】
【化９７】
2012008435.tif 000100
実施例６１の化合物（３６６ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合液（８ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍL）を滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にし、溶媒を減圧濃縮した後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加えて分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して表題化合物（３３１ｍｇ）を白色固体として得た。また実施例６２の化合物（１．４ｇ）を用い、参考例３の第二工程と同様の水素添加反応によっても、表題化合物（１．２ｇ）を白色固体として得た。
測定法SA2, ｔＲ 3.30 min, obs MS[M+1] 467.3【０４５４】
実施例６４：【０４５５】
【化９８】
2012008435.tif 000101
参考例１１の化合物（３４２ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（２２１μＬ）およびＤＭＦ（７μＬ）を滴下し、８５℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧濃縮し、さらにトルエン共沸を行った後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液とし、4-(メチルスルホニル)アニリン（２３１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２８μＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、表題化合物（４６５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.93(s, 3H), 3.19(s, 3H), 4.82(AB q, JAB = 29.5 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67(t-like, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76(t-like, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88-7.93(m, 3H), 7.99-8.00(m, 1H), 8.05-8.07(m, 3H), 10.82(s, 1H).【０４５６】
実施例６５：【０４５７】
【化９９】
2012008435.tif 000102
参考例６４で合成した化合物（４６５ｍｇ）を用い、実施例６３と同様の方法によって、表題化合物（４０２ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA2, ｔＲ 3.34 min, obs MS[M+1] 450.2
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.18(s, 3H), 4.13-4.25(m, 2H), 5.31(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.28(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66(t-like, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74(t-like, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86-7.92(m, 4H), 8.06-8.08(m, 2H), 8.17(s, 1H), 10.79(s, 1H).【０４５８】
実施例６６〜実施例６９：
4-(メチルスルホニル)アニリンの代わりに対応する各種アニリンを用い、実施例６４〜６５と同様の方法で以下の実施例６６〜６９の化合物を合成した。【０４５９】
【化１００】
2012008435.tif 000103
【０４６０】
実施例６６：
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.93(s, 3H), 4.82 (AB q, JAB = 30.4 Hz, 2H), 7.29(s, 2H), 7.39(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.41(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67(t-like, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75(t-like, J = 7.3 Hz, 1H), 7. 81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7. 89(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 95-8.00(m, 3H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.71(s, 1H).【０４６１】
実施例６７：
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.12-4.26(m, 2H), 5.30(t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26-7.28(m, 2H), 7.36(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63-7.89(m, 6H), 7.98(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16(s, 1H), 10.69(s, 1H).【０４６２】
実施例６８：
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.93(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.82(AB q, JAB = 25.9 Hz, 2H), 7.01(s, 2H), 7.38-7.41(m, 2H), 7.50-7.53(m, 1H), 7.65-7.78(m, 4H), 7.89(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98-8.00(m, 1H), 8.06(s, 1H), 10.66(s, 1H).【０４６３】
実施例６９：
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(s, 3H), 4.12-4.26(m, 2H), 5.30(t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.28(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.77(m, 4H), 7.87(d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.16(s, 1H), 10.64(s, 1H).【０４６４】
実施例７０：【０４６５】
【化１０１】
2012008435.tif 000104
実施例６９の化合物（３．１２ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３．３９ｍＬ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）混合溶液に氷冷下、三酸化硫黄・ピリジン錯体（３．１０g）を加え、０℃〜５℃で３５分間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（２．２６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ4.00(s, 3H), 5.16(s, 2H), 7.07(dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.32-7.34(md, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.65(m, 2H), 7.79-7.83(m, 3H), 8.24(dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.50(m, 2H), 9.69(s, 1H).【０４６６】
実施例７１：【０４６７】
【化１０２】
2012008435.tif 000105
実施例７０の化合物（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に酢酸（１０μＬ）、シクロペンチルアミン（９．３μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ）を加えた後、室温で２３時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取精製して、さらにPL-HCO3 MP SPE Device(Polymer supported Hydrogen carbonateが充填剤であるカラム，Polymer Laboratories社製)を用いて脱塩処理することで表題化合物（１４ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SB1, ｔＲ 3.29 min, obs MS[M+1] 548.7【０４６８】
実施例７２〜８０：
シクロペンチルアミンの代わりに対応する各種アミンを用い、実施例７１と同様の方法で以下の実施例７２〜８０の化合物を合成した。【０４６９】
【化１０３】
2012008435.tif 000106
【０４７０】
実施例８１：【０４７１】
【化１０４】
2012008435.tif 000107
実施例６９で得た化合物（４５ｍｇ）の塩化メチレン懸濁液（３ｍＬ）に室温にて塩化チオニル（９５μＬ）を加えた後、５０℃にて３．５時間加熱した。反応液を５０℃にて減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.90(s, 3H), 4.32(d, J = 12 Hz, 1H),4.65(d, J = 12 Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.38-8.18(m, 10H), 10.6(s, 1H).【０４７２】
実施例８２：【０４７３】
【化１０５】
2012008435.tif 000108
実施例８１の化合物（３０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁溶液に炭酸カリウム（４２ｍｇ）およびN,N-ジメチルエチレンジアミン（６６μＬ）を加えた後、マイクロウェーブ合成反応装置（Initiator 60 EXP (400W)，Biotage社製 ）を使用して封管中１５０℃で５分間、加熱した。反応液を放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取精製して、さらにPL-HCO3 MP SPE Device(Polymer supported Hydrogen carbonateが充填剤であるカラム，Polymer Laboratories社製)を用いて脱塩処理することで表題化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SB1, ｔＲ 2.84 min, obs MS[M+1] 551.7【０４７４】
実施例８３〜実施例９４：
N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに対応する各種アミンを用い、実施例８２と同様の方法で以下の実施例８３〜９４の化合物を合成した。【０４７５】
【化１０６】
2012008435.tif 000109
【０４７６】
実施例９５：【０４７７】
【化１０７】
2012008435.tif 000110
(R)-(-)-1-メチル-3-ヒドロキシピロリジン（０．１４ｍL）のN-メチルピロリドン(NMP)（０．４ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，１２ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。次に、実施例８１の化合物（３０ｍｇ）を加えた後、室温で６６時間攪拌した。反応液に酢酸を加え、さらにメタノールで希釈して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取精製して、さらにPL-HCO3 MP SPE Device(Polymer supported Hydrogen carbonateが充填剤であるカラム，Polymer Laboratories社製)を用いて脱塩処理することで表題化合物（７．４ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SB1, ｔＲ 3.02 min, obs MS[M+1] 564.4【０４７８】
実施例９６〜実施例１０６：
(R)-(-)-1-メチル-3-ヒドロキシピロリジンの代わりに対応する各種アミンを用い、実施例９５と同様の方法で以下の実施例９６〜１０６の化合物を合成した。【０４７９】
【化１０８】
2012008435.tif 000111
【０４８０】
実施例１０７：【０４８１】
【化１０９】
2012008435.tif 000112
トリフェニルホスフィン（５１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）溶液に２．２Ｍジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)−トルエン溶液（９２μＬ）、N-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン（７１μＬ）を順次加え、室温で1．５時間攪拌した。次に、実施例６３の化合物（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）溶液を加え、室温で1８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取精製して、さらにPL-HCO3 MP SPE Device(Polymer supported Hydrogen carbonateが充填剤であるカラム，Polymer Laboratories社製)を用いて脱塩処理することで表題化合物（５．３ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SB1, ｔＲ 3.18 min, obs MS[M+1] 580.3【０４８２】
実施例１０８〜実施例１２０：
N-(2-ヒドロキシエチル)モルホリンの代わりに対応する各種アルコールを用い、実施例１０７と同様の方法で以下の実施例１０８〜１２０の化合物を合成した。【０４８３】
【化１１０】
2012008435.tif 000113
【０４８４】
実施例１２１：【０４８５】
【化１１１】
2012008435.tif 000114
実施例１０９の化合物（１７９ｍｇ）を用い、参考例３の第二工程と同様の水素添加反応によって、表題化合物（８０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.50-3.55(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.98-4.25(m, 2H), 4.70(t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.28(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.58-7.62(m, 3H), 7.68-7.75(m, 3H), 7.82(d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.57(s, 1H).【０４８６】
実施例１２２：【０４８７】
【化１１２】
2012008435.tif 000115
参考例１２の化合物（５０ｍｇ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（８．８ｍｇ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ）および2-(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ酸（４９ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（１．２ｍＬ）−水（０．１２ｍＬ）の混合液中で８０℃にて２１時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製して、ジエチルエーテルとヘキサンを加えて固化し、濾取、減圧乾燥することにより表題化合物（４８ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA1, ｔＲ 3.57 min, obs MS[M+1] 497.2
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(s, 3H), 4.30-4.31(m, 2H), 5.32(t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.33(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.61(m, 5H), 7.70(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 10.64(s, 1H).【０４８８】
実施例１２３〜実施例１２８：
2-(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ酸の代わりに対応する各種置換フェニルホウ酸を用い、実施例１２２と同様の方法で以下の実施例１２３〜１２８の化合物を合成した。【０４８９】
【化１１３】
2012008435.tif 000116
【０４９０】
実施例１２９：【０４９１】
【化１１４】
2012008435.tif 000117
参考例１３の化合物（２１５ｍｇ）と2-(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸（１９０ｍｇ）から実施例１２２と同様の方法により表題化合物（１７５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.91(s, 3H), 7.04(s, 2H), 7.47-7.54(m, 2H), 7.69-7.90(m, 6H), 8.36(dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.88(s, 1H).【０４９２】
実施例１３０：【０４９３】
【化１１５】
2012008435.tif 000118
実施例１２９の化合物（１３７ｍｇ）を用い、参考例３の第二工程と同様の水素添加反応によって、表題化合物（１２２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(s, 3H), 4.84(s, 2H), 6.96-6.98(m, 3H), 7.13(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.25(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.60-7.76(m, 4H), 7.86(d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.44(s, 1H).【０４９４】
実施例１３１：【０４９５】
【化１１６】
2012008435.tif 000119
実施例１３０の化合物（４３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に酢酸（９．２μＬ）およびアセトアルデヒド（５．２μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。次に反応液に酢酸ナトリウム（１３ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ）を加えた後、室温で２２時間攪拌した。氷冷下、反応液にアンモニア水を加えた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、表題化合物（２１ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA1, ｔＲ 3.90 min, obs MS[M+1] 494.1【０４９６】
実施例１３２：【０４９７】
【化１１７】
2012008435.tif 000120
実施例１３０の化合物（４３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に酢酸（９．２μＬ）およびアセトアルデヒド（１６μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。次に反応液に酢酸ナトリウム（１３ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ）を加えた後、室温で１９時間攪拌した。さらに反応液にアセトアルデヒド（６８μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ）を加えた後、室温で４８時間攪拌した。氷冷下、反応液にアンモニア水を加えた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、表題化合物（３１ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA1, ｔＲ 3.38 min, obs MS[M+1] 522.2【０４９８】
実施例１３３〜１３４：
実施例６４〜６５と同様にして以下の実施例１３３および実施例１３４の化合物を合成した。【０４９９】
【化１１８】
2012008435.tif 000121
実施例１３３：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.93(s, 3H), 3.19(s, 3H), 4.92(AB q, JAB = 32.2 Hz, 2H), 7.44-7.62(m, 5H), 7.91-7.93(m, 2H), 8.02-8.09(m, 4H), 10.81(s, 1H).【０５００】
【化１１９】
2012008435.tif 000122
実施例１３４：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.19(s, 3H), 4.30(br.m, 2H), 5.33(br.t, 1H), 7.34(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.57-7.61(m, 1H), 7.90-7.93(m, 3H), 8.06-8.08(m, 2H), 8.20(s, 1H), 10.79(s, 1H).【０５０１】
実施例１３５〜実施例２４１：
実施例１３３の化合物を用いて実施例８１と同様に処理して得られた化合物と各種アミンを用い、実施例８２と同様に処理し、ただし、実施例８２記載の条件において塩基としてN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムを、溶媒としてＤＭＦまたは無溶媒を用い、マイクロウェーブを使用せずに70〜100℃で加熱する条件を適宜併用することによって、以下の実施例１３５〜２４１の化合物を合成した。【０５０２】
【化１２０】
2012008435.tif 000123
【０５０３】
【化１２１】
2012008435.tif 000124
【０５０４】
【化１２２】
2012008435.tif 000125
【０５０５】
【化１２３】
2012008435.tif 000126
【０５０６】
実施例２４２〜２４３：
アンモニアの代わりにメチルアミンを用い、参考例３および実施例６８と６９と同様の方法で以下の実施例２４２〜２４３の化合物を合成した。【０５０７】
【化１２４】
2012008435.tif 000127
【０５０８】
実施例２４４：【０５０９】
【化１２５】
2012008435.tif 000128
実施例７０で得た化合物（６０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に氷冷下にて酢酸リチウム(２４．７ｍｇ)とトリメチルシリル化トリフルオロメタン（１１０μＬ）を加え2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.90(s, 3H), 4.60(m, 1H), 7.02-8.32(m, 13H), 10.7(s, 1H).【０５１０】
実施例２４５：【０５１１】
【化１２６】
2012008435.tif 000129
実施例１２２で得た化合物（２００ｍｇ）を用い、実施例８１と同様の方法で表題化合物（１８９ｍｇ）を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.01(s, 3H), 4.38(d, J = 16 Hz, 1H),4.61(d, J = 16 Hz, 1H), 7.24-7.26(m, 3H), 7.44-7.70(m, 6H), 7.82(m, 2H), 8.03(s, 1H), 10.5(s, 1H).【０５１２】
実施例２４６〜２５０：
各種アミンと実施例２４５で得た化合物を用い、実施例８２と同様の方法で以下の実施例２４６〜実施例２５０の化合物を合成した。【０５１３】
【化１２７】
2012008435.tif 000130
【０５１４】
実施例２５１：【０５１５】
【化１２８】
2012008435.tif 000131
実施例１２８で得た化合物（１５０ｍｇ）を用い、実施例８１と同様の方法で表題化合物（１４６ｍｇ）を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.90(s, 3H), 4.35(d, J = 16 Hz, 1H),4.65(d, J = 16 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.35-7.38(m, 4H), 7.53(d, J=12 Hz, 1H), 7.69-7.22(m, 2H), 7.97(dd, J = 12Hz, 4 Hz), 8.15 (d, J = 4Hz, 1H), 10.6(s, 1H).【０５１６】
実施例２５２〜実施例２５３：
参考例１２の中間体である化合物１２−４について参考例１１の第１工程と同様の反応を2-(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ酸または2-(トリフルオロメチル)-4-メトキシフェニルホウ酸を用いて行うことによりそれぞれ化合物を得、これらをさらに4-スルファミドアニリンを用いて参考例１２の第５工程と同様の処理を行うことでそれぞれ化合物を得、これらを参考例１２の第６工程と実施例８１と同様の処理を続けて行うことで、以下の実施例２５２〜２５３の化合物を合成した。【０５１７】
【化１２９】
2012008435.tif 000132
【０５１８】
実施例２５４：【０５１９】
【化１３０】
2012008435.tif 000133
実施例１２２で得た化合物を用い、実施例７０と同様の方法で表題化合物（１．２７ｇ）を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.91(s, 3H), 7.01(s, 2H), 7.53-7.74(m, 9H), 8.32-8.54(m, 2H), 9.83(s, 1H), 10.8(s, 1H).【０５２０】
実施例２５５：【０５２１】
【化１３１】
2012008435.tif 000134
参考例１４で得た化合物１４と参考例１５で得た化合物１５から参考例１１の第１工程および参考例１２の第６工程と同様の方法で表題化合物を合成した。
測定法SB3, ｔＲ 1.021 min, obs MS[M+1] 479.4【０５２２】
実施例２５６〜２６０：
参考例１４で得た化合物１４から実施例２５５と同様にして以下の実施例２５６〜２６０の化合物を合成した。【０５２３】
【化１３２】
2012008435.tif 000135
【０５２４】
実施例２６１〜２６３：
4-スルファミドアニリンを用いて参考例１３と同様に処理した後、2-(トリフルオロメチル)-4-メトキシフェニルホウ酸、2-(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ酸、または2-トリフルオロメチルフェニルホウ酸を用いて実施例１２９〜１３０と同様の方法により、以下の実施例２６１〜２６３の化合物を合成した。【０５２５】
【化１３３】
2012008435.tif 000136
【０５２６】
実施例２６４〜２６５：
実施例２６２で得た化合物を用いて実施例１３１〜１３２と同様の方法により、以下の実施例２６４〜２６５の化合物を合成した。【０５２７】
【化１３４】
2012008435.tif 000137
【０５２８】
実施例２６６：【０５２９】
【化１３５】
2012008435.tif 000138
実施例２６３で得た化合物を使用して、実施例１３１と同様の方法で表題化合物を得た。
測定法SB3, tR 4.82min, obs MS{M+1} 494.6【０５３０】
実施例２６７〜２７０：
実施例８１、２４５、２５１〜２５３で得た化合物と2,2-ジフルオロエチルアミンを使用して、実施例８２と同様の方法で以下の実施例２６７〜２７０の化合物を合成した。【０５３１】
【化１３６】
2012008435.tif 000139
【０５３２】
実施例２７１〜２７３：
参考例１７で得た化合物１７（８０ｍｇ）と2-トリフルオロメチル-4-アミノブロモベンゼン、2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシブロモベンゼン、または3-(2-ブロモフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾールを用いて参考例１１の第一工程と同様に処理した後、生成物を室温にてトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）と反応させた後、減圧濃縮し、飽和重曹水にて懸濁させ、ろ過後、減圧乾燥して、以下の実施例２７１〜２７３の化合物を得た。【０５３３】
【化１３７】
2012008435.tif 000140
【０５３４】
実施例２７４〜２８３：
参考例１７で得た化合物（１００ｍｇ）と5-(2-クロロフェニル)ピリミジン（７５．８ｍｇ）を用いて参考例１１の第１工程と同様に処理した後、粗生成物を室温にてトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）と反応させた後、減圧濃縮し、飽和重曹水にて懸濁させ、ろ過後、減圧乾燥して実施例２７４の化合物（４５．７ｍｇ）を得た。同様の工程により、以下の実施例２７５〜２８３の化合物を得た。【０５３５】
【化１３８】
2012008435.tif 000141
【０５３６】
実施例２８４：【０５３７】
【化１３９】
2012008435.tif 000142
参考例１８で合成した化合物１８−３（１４０ｍｇ）と参考例１７で得た化合物１７（１００ｍｇ）を用いて参考例１１の第１工程と同様に処理した後、粗生成物を室温にてトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）と反応させた後、減圧濃縮し、飽和重曹水にて懸濁させ、ろ過後、減圧乾燥して表題化合物（２３．０ｍｇ）を得た。
測定法SC2, ｔＲ 1.020 min, obs MS[M+1] 527.4【０５３８】
実施例２８５：【０５３９】
【化１４０】
2012008435.tif 000143
実施例２８４で合成した化合物（２３．０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（２３．０ｍｇ）を加えて室温にて水素雰囲気下、４時間攪拌した。反応液をろ過後、減圧乾燥して表題化合物（８．８ｍｇ）を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.643 min, obs MS[M+1] 497.8【０５４０】
実施例２８６〜２８７：
実施例２４５で合成した化合物を用い、実施例８２と同様の方法で以下の実施例２８６〜２８７の化合物を合成した。【０５４１】
【化１４１】
2012008435.tif 000144
【０５４２】
実施例２８８〜３１０：
各種アミンと実施例２４５で得た化合物を用い、実施例８２と同様に処理し、ただし、塩基としてN,N-ジイソプロピルエチルアミンを、溶媒としてDMFを用い、100℃で加熱する条件によって、以下の実施例２８８〜３１０の化合物を合成した。【０５４３】
【化１４２】
2012008435.tif 000145
【０５４４】
実施例３１１：【０５４５】
【化１４３】
2012008435.tif 000146
4-(メチルスルホニル)安息香酸（１００ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（１１０μＬ）およびＤＭＦ（３．７μＬ）を滴下し、９０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧濃縮し、さらにトルエン共沸を行った後、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液とし、参考例Ａ１で合成した化合物（６６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５５μＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１１２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87(s, 6H), 3.32(s, 3H), 7.25(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55(s, 2H), 7.62(t-like, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77(t-like, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.43(s, 1H).【０５４６】
実施例３１２：【０５４７】
【化１４４】
2012008435.tif 000147
参考例２２で合成した化合物２２−２（２８ｍｇ）と参考例２３で合成した化合物２３−７（３０ｍｇ）のＤＭＦ（０．８１ｍＬ）溶液にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１３．５μＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA3, ｔＲ 4.78 min, obs MS[M+1] 581.0【０５４８】
実施例３１３：【０５４９】
【化１４５】
2012008435.tif 000148
実施例３１２の化合物（２９ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合液（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にし、溶媒を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加えて分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA3, ｔＲ 4.57 min, obs MS[M+1] 539.2【０５５０】
実施例３１４：【０５５１】
【化１４６】
2012008435.tif 000149
参考例２２で合成した化合物２２−２（１９ｍｇ）および参考例２４で合成した化合物２４−２（１８ｍｇ）を用い、実施例３１２と同様の方法によって、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
測定法SA3, ｔＲ 4.18 min, obs MS[M+1] 581.3【０５５２】
実施例３１５：【０５５３】
【化１４７】
2012008435.tif 000150
実施例３１４で合成した化合物（１０ｍｇ）を用い、実施例３１３と同様の方法によって、表題化合物（６．１ｍｇ）を白色固体として得た。
測定法SA3, ｔＲ 3.80 min, obs MS[M+1] 497.5【０５５４】
実施例３１６〜３２１：
実施例３１２〜３１５と同様の方法で以下の実施例３１６〜３２１の化合物を合成した。【０５５５】
【化１４８】
2012008435.tif 000151
【０５５６】
実施例３２２：【０５５７】
【化１４９】
2012008435.tif 000152
実施例３１９の化合物（３３ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３３μＬ）を添加した後、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、表題化合物（２６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.73(m, 2H), 4.85(s, 2H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.30(m, 5H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.78-7.81(m, 1H), 7.85-7.88(m, 2H), 10.53(s, 1H), 13.15(bs, 1H).【０５５８】
実施例３２３：【０５５９】
【化１５０】
2012008435.tif 000153
参考例２０で得た化合物２０−４と参考例２２で得た化合物２２−２から実施例３１１と同様にして、化合物３２３−１を得た。化合物３２３−１（７７ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）を室温にて加え、１時間攪拌した。反応溶液に塩酸水溶液(３Ｎ、２０ｍＬ)を加え懸濁させた後、ろ過後、減圧乾燥し化合物３２３−２（６５ｍｇ）を白色粉末として得た。【０５６０】
化合物３２３−１：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.68-4.78(m, 1H), 7.18(m, 3H), 7.38(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.60-7.84(m, 8H), 10.5(s, 1H).【０５６１】
化合物３２３−２：1H-NMR(DMSO-d6)δ4.01-4.20(m, 5H), 5.18(bs, 1H), 7.07(d, J = 12Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.34(d, J = 12Hz, 1H), 7.58-7.94(m, 8H), 10.4(s, 1H).【０５６２】
実施例３２４：【０５６３】
【化１５１】
2012008435.tif 000154
実施例３２３で得た化合物３２３−２（１ｇ）から実施例８１と同様にして、表題化合物（０．５１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.01(s, 3H), 4.23(d, J = 16 Hz, 1H), 4.55(d, J = 16 Hz, 1H), 7.19-7.42(m, 4H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.88(m, 7H), 8.01(s, 1H), 10.5(s, 1H).【０５６４】
実施例３２５：【０５６５】
【化１５２】
2012008435.tif 000155
参考例２２で得た化合物２２−２（２００ｍｇ）と参考例２１で得た化合物２１−３（３３７ｍｇ）を使用して実施例３１１と同様に反応を行い、その後、2-(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ酸を使用して実施例１２と同様の反応を行った後、実施例３２３の第二工程と同様に処理して表題化合物を得た（１３７ｍｇ）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.03(s, 3H), 4.25(d, J = 4.0 Hz, d), 3.21(t, J =4.0 Hz , 1H), 7.13-7.87(m 11H), 7.96(s, 1H), 10.4(s, 1H).【０５６６】
実施例３２６：【０５６７】
【化１５３】
2012008435.tif 000156
実施例３２５で得た化合物（123ｍｇ）から実施例８１と同様にして、表題化合物（106ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.01(s, 3H), 4.39(d, J = 12 Hz, 1H), 4.61(d, J = 12 Hz, 1H), 7.24-7.88(m, 11H), 8.03(s, 1H), 10.5(s, 1H).【０５６８】
実施例３２７：【０５６９】
【化１５４】
2012008435.tif 000157
参考例２２で得た化合物２２−２（１５２ｍｇ）と4-ブロモフェニルアニリン（１６９ｍｇ）を用いて実施例３１１と同様に反応を行い、その後、2-(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸を使用して実施例１２と同様に処理して表題化合物を得た（４２ｍｇ）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(s, 3H), 7.00(s, 2H), 7.40-8.26(m, 11H), 10.6(s, 1H).【０５７０】
実施例３２８〜３３０：
対応する各種アミンと実施例３２４で得た化合物を用い、実施例８２と同様の方法で以下の実施例３２８〜３３０の化合物を合成した。【０５７１】
【化１５５】
2012008435.tif 000158
【０５７２】
実施例３３１：【０５７３】
【化１５６】
2012008435.tif 000159
ピロリジンと実施例３２６で得た化合物を用い、実施例８２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(bs, 4H), 2.31(bs, 4H), 3.31(s, 2H), 4.01(s, 3H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24(s, 2H), 7.41-7.92(m, 9H), 10.4(s, 1H).【０５７４】
実施例３３２：【０５７５】
【化１５７】
2012008435.tif 000160
参考例２２で得た化合物２２−２（１００ｍｇ）と4-ブロモ-3-(メトキシカルボニル)フェニルアニリン（１６６ｍｇ）を用いて実施例３１１と同様に反応を行い、その後、2−(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸を使用して実施例１２と同様に処理して表題化合物を得た（９１ｍｇ）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.55(s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.26-7.31(m, 4H), 7.56-7.88(m, 5H), 8.08(d, J = 12 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 10.6(s, 1H).【０５７６】
実施例３３３：【０５７７】
【化１５８】
2012008435.tif 000161
プロピレングリコールと実施例３２７で得た化合物を用い、実施例９５と同様の方法で表題化合物を合成した。
測定法SA2, ｔＲ 3.30 min, obs MS[M+1] 539.2【０５７８】
実施例３３４：【０５７９】
【化１５９】
2012008435.tif 000162
実施例３３２で得た化合物（２０ｍｇ）を用いて実施例３２３の第二工程と同様に処理して表題化合物を得た。
測定法SA2, ｔＲ 3.21 min, obs MS[M+1] 495.3【０５８０】
実施例３３５：【０５８１】
【化１６０】
2012008435.tif 000163
参考例２２で得た化合物２２−２（２００ｍｇ）と参考例２５で得た化合物２５−３（２２２ｍｇ）を使用して実施例３１１と同様に反応を行い、その後、2−(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ酸を使用して実施例１２と同様の反応を行った後、実施例３２３の第二工程と同様に処理して表題化合物を得た（３６ｍｇ）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.49-2.56(m, 2H), 3.41-3.46(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.62(t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, d), 7.25(s, 2H), 7.39-7.87(m, 9H), 10.4(s, 1H).【０５８２】
実施例３３６〜３３８：
3-エチルアニリン、3-メエチルアニリンまたは3-メトキシアニリンから、参考例２５の第三工程と同様にブロモ化することによって得た3-エチル-4-ブロモアニリン、3-メチル-4-ブロモアニリンまたは3-メトキシ-4-ブロモアニリンの３化合物をそれぞれ使用して、参考例２２で得た化合物２２−２と、実施例３１１と同様の縮合反応を行い、得られた３化合物についてそれぞれ、さらに2-(N-モルホリノメチル)フェニルホウ酸を使用して実施例１２と同様の付加反応を行い、以下の実施例３３６〜３３８の化合物を得た。【０５８３】
【化１６１】
2012008435.tif 000164
【０５８４】
実施例３３９：【０５８５】
【化１６２】
2012008435.tif 000165
参考例２２で得た化合物２２−２と3-ニトロ-4-ブロモアニリンを使用して実施例３１１と同様の反応を行い、その後、参考例２１の第三工程と同様の処理を行った後、2-(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ酸を使用して実施例１２と同様の反応を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.00(s, 3H), 4.73(s, 2H), 6.87(d, J = 12 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24(s, 3H), 7.39-7.87(m, 7H), 10.2(s, 1H).【０５８６】
実施例３４０〜３４７：
参考例２８で得た化合物２８と参考例２９で得た化合物２９を使用して参考例８の第１工程と同様に処理した後、粗生成物を室温にてトリフルオロ酢酸と反応させた後、減圧濃縮し、飽和重曹水にて懸濁させ、ろ過後、減圧乾燥して、以下の実施例３４０の化合物を得た。実施例３４０と同様にして、参考例２９のモルホリンの代わりにピロリジンまたはピペラジンを、参考例２９の1,2-ジブロモベンゼンの代わりに5-フルオロ-1,2-ジブロモベンゼンまたは4,5-ジフルオロ-1,2-ジブロモベンゼンを、参考例２９のモルホリンの代わりに2,6-ジメチルモルホリンまたはシクロペンチルアミンを使用して、それぞれ以下の実施例３４１〜３４６の化合物を得た。また、参考例２９の化合物の代わりに２−トリフルオロメチル−４−アミノ−ブロモベンゼンを使用し、実施例３４０と同様にして、以下の実施例３４７の化合物を得た。【０５８７】
【化１６３】
2012008435.tif 000166
【０５８８】
実施例３４１：
測定法SC2, ｔＲ 1.096min, obs MS[M+1] 466.4【０５８９】
実施例３４８：【０５９０】
【化１６４】
2012008435.tif 000167
参考例３０で合成した化合物（１５０ｍｇ）を、室温にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と反応させた後、減圧濃縮し、飽和重曹水にて懸濁させ、ろ過後、減圧乾燥して表題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.835 min, obs MS[M+1] 412.7【０５９１】
実施例３４９：【０５９２】
【化１６５】
2012008435.tif 000168
実施例３４８において合成した化合物（５０ｍｇ）のジクロロエタン（５００μL）溶液に、エチル-４-ピペリドン（１６．５μL）と酢酸（７．０μL）、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６．５ｍｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して、表題化合物（９．７ｍｇ）を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.695 min, obs MS[M+1] 523.1【０５９３】
実施例３５０〜３５１：
実施例３４８で合成した化合物とテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン、アセトン、またはアセトアルデヒドを用いて実施例３４９と同様の方法により、それぞれ以下の実施例３５０〜３５２の化合物を得た。【０５９４】
【化１６６】
2012008435.tif 000169
【０５９５】
実施例３５３：【０５９６】
【化１６７】
2012008435.tif 000170
実施例３４８において合成した化合物（２００ｍｇ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液に、シクロプロピルメチルケトン（２２５μＬ）とピコリンボラン（２５８ｍｇ）および酢酸（３．７５ｍＬ）を加え室温で２９時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、中性となったことを確認後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して、表題化合物（１７．２ｍｇ）を得た。
測定法SC2, ｔＲ 1.189 min, obs MS[M+1] 480.4【０５９７】
実施例３５４〜４０３：
実施例３２４および実施例３２６で合成した化合物と対応する各種アミンを用い、実施例８２と同様に処理し、ただし、実施例８２記載の条件において塩基としてN,N-ジイソプロピルエチルアミンを、溶媒としてＤＭＦまたはＤＭＳＯを用い、マイクロウェーブを使用せずに100℃で加熱する条件を適宜併用することによって、以下の実施例３５４〜４０３の化合物を合成した。また実施例３７３の化合物は実施例３７２の化合物を合成時に副生成物として得た。【０５９８】
【化１６８】
2012008435.tif 000171
【０５９９】
実施例４０４：【０６００】
【化１６９】
2012008435.tif 000172
ピロール(22 mg)のDMF(1.5 mL)懸濁液に0℃で水素化ナトリウムを加え、0℃で20分撹拌した後に、実施例３２４で得た化合物(30 mg)を加えてさらに2時間室温で撹拌した。1N-クエン酸水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）により精製し、表題化合物(24 mg)を得た。
測定法SC2, ｔＲ 1.168 min, obs MS[M+1] 530.3【０６０１】
実施例４０５〜４１０
実施例４０４と同様の手法で以下の実施例４０５〜４１０の化合物を合成した。【０６０２】
【化１７０】
2012008435.tif 000173
【０６０３】
実施例４１１〜４１２：
参考例３２で合成した化合物３２−４を用い、実施例３４８と同様に、室温にてトリフルオロ酢酸で処理することで下記の実施例４１１の化合物を得た。また同じく参考例３２で合成した化合物３２−４を、まず参考例８の第二工程と同様にメチル化した後、同様にトリフルオロ酢酸で処理することで下記の実施例４１２の化合物を得た。【０６０４】
【化１７１】
2012008435.tif 000174
【０６０５】
実施例４１３：【０６０６】
【化１７２】
2012008435.tif 000175
参考例３３で合成した化合物３３−４を用い、実施例３４８と同様に、室温にてトリフルオロ酢酸で処理することで実施例４１３の化合物を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.951 min, obs MS[M+1] 525.4【０６０７】
実施例４１４：【０６０８】
【化１７３】
2012008435.tif 000176
【０６０９】
参考例３５で合成した化合物３５−２ (1 g)に、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(546 mg)、リン酸カリウム(1.1 g)、酢酸パラジウム(70 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）(142 mg)およびTHF(13 mL)を加え、室温下10分撹拌した。水(0.8 mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置（Initiator 60 EXP (400W)，Biotage社製）を用いマイクロ波照射下90℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、セライトろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、Boc保護体４１４-Ｉ(1.06 g)を得た。化合物４１４-Ｉ (1.06 g)に4N-HCl/ジオキサンを加え、室温下2時間撹拌した。ヘキサン(20 mL)を加え、さらに1時間撹拌した後、析出した固体をろ取し減圧乾燥することで、表題化合物(840 mg)を得た。
測定法SB1, ｔＲ 2.96 min, obs MS[M+1] 512.2【０６１０】
実施例４１５〜４３７：
実施例４１４と同様の手法により実施例４１５〜４３７の化合物を合成した。【０６１１】
【化１７４】
2012008435.tif 000177
【０６１２】
実施例４３８：【０６１３】
【化１７５】
2012008435.tif 000178
参考例３５で合成した化合物３５−３(100 mg)に、1-ブロモ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-ベンゼン(57 mg)、リン酸カリウム(68 mg)、酢酸パラジウム(3.6 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(ＳＰｈｏｓ) (13 mg)およびTHF(1.6 mL)を加え、室温下10分間撹拌した。水(0.16 mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置（Initiator 60 EXP (400W)，Biotage社製）を用いマイクロ波照射下90℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、セライトろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、Boc保護体４３８-Ｉを得た。化合物４３８-Ｉに4N-HCl/ジオキサン(1 mL)を加え、室温下2時間撹拌した。減圧濃縮した後、ジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、析出した固体をろ取することで表題化合物(25 mg)を得た。
測定法SB1, ｔＲ 3.18 min, obs MS[M+1] 558.2【０６１４】
実施例４３９〜４４４：
実施例４３８と同様の手法により実施例４３９〜４４４の化合物を合成した。【０６１５】
【化１７６】
2012008435.tif 000179
【０６１６】
実施例４４５〜４６６：
実施例４１４と同様の方法で以下の実施例４４５〜４６６の化合物を合成した。【０６１７】
【化１７７】
2012008435.tif 000180
【０６１８】
実施例４６７〜４８６：
実施例４３８と同様の方法で以下の実施例４６７〜４８６の化合物を合成した。【０６１９】
【化１７８】
2012008435.tif 000181
【０６２０】
実施例４８７〜４９６：
参考例２１の化合物２１−３と参考例２２の化合物２２−２を用い、参考例１２の第５〜６工程または実施例３２３と同様に処理し、次いで参考例３５の第１〜２工程と同様に処理して得られた化合物を用い、更に実施例４１４と同様の手法により、以下の実施例化合物を合成した。【０６２１】
【化１７９】
2012008435.tif 000182
【０６２２】
実施例４９７：【０６２３】
【化１８０】
2012008435.tif 000183
参考例３０で合成した化合物３０（１２０ｍｇ）に、オルトギ酸トリエチル（１．２７ｍＬ）、アジ化ナトリウム（１６６ｍｇ）および酢酸（３００μＬ）を加えて８０℃で２日間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した。粗生成物を室温にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と反応させた後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し表題化合物（３４．８ｍｇ）を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.811 min, obs MS[M+1] 465.3【０６２４】
実施例４９８〜４９９：
参考例３１で合成した化合物３１（６０ｍｇ）と2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸（７５ｍｇ）または2-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ）を用いて参考例８の第１工程と同様にして、以下の実施例４９８の化合物（４７．６ｍｇ）および実施例４９９の化合物（６０．８ｍｇ）をそれぞれ得た。【０６２５】
【化１８１】
2012008435.tif 000184
【０６２６】
実施例５００〜実施例５２７：
実施例１３３の化合物を用いて実施例８１と同様に処理して得られた化合物と各種アミンを用い、実施例８２と同様に処理し、ただし、実施例８２記載の条件において塩基としてN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムを、溶媒としてＤＭＦまたは無溶媒を用い、マイクロウェーブを使用せずに70〜100℃で加熱する条件を適宜併用することによって、以下の実施例５００〜５２７の化合物を合成した。【０６２７】
【化１８２】
2012008435.tif 000185
【０６２８】
実施例５２８〜実施例５２９：
2,2,2-トリフルオロエチルアミンを用い、実施例３５４〜４０３と同様の方法で以下の実施例５２８〜５２９の化合物を合成した。【０６２９】
【化１８３】
2012008435.tif 000186
【０６３０】
実施例５３０：【０６３１】
【化１８４】
2012008435.tif 000187
実施例２５４の化合物と2,2,2-トリフルオロエチルアミンを用い、実施例７１と同様の方法で実施例５３０の化合物を合成した。
測定法SC2, ｔＲ 1.427 min, obs MS[M+1] 578.4【０６３２】
実施例５３１〜５３７：
参考例１７で得た化合物１７（１００ｍｇ）と参考例３６で得た化合物３６（７５．９ｍｇ）を用いて実施例２７１〜２７３と同様にして実施例５３１の化合物（５９．４ｍｇ）を得た。参考例１７で得た化合物１７（１００ｍｇ）と参考例３７で得た化合物３７（１０２．３ｍｇ）を用いて実施例５３２の化合物（２５．５ｍｇ）を得た。同様の工程により、実施例５３３〜５３７の化合物を得た。【０６３３】
【化１８５】
2012008435.tif 000188
【０６３４】
実施例５３８：【０６３５】
【化１８６】
2012008435.tif 000189
【０６３６】
参考例２８で得た化合物２８（１００ｍｇ）を用いて実施例２７１〜２７３と同様にして表題化合物（４５．７ｍｇ）を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.938 min, obs MS[M+1] 438.0【０６３７】
実施例５３９〜５４４：【０６３８】
参考例３８で得た化合物３８−１を用いて実施例４１４と同様の方法により、実施例５３９〜５４１の化合物を得た。
参考例３８で得た化合物３８−２を用いて実施例４３８と同様の方法により、実施例５４２〜５４４の化合物を得た。【０６３９】
【化１８７】
2012008435.tif 000190
【０６４０】
実施例５４５〜５４６：【０６４１】
参考例２１の化合物２１−３と参考例２２の化合物２２−２を用い、参考例１２の第５〜６工程または実施例３２３と同様に処理した後、参考例３８、次いで実施例５４２〜５４４と同様の工程により処理し、実施例５４５〜５４６の化合物を得た。【０６４２】
【化１８８】
2012008435.tif 000191
【０６４３】
実施例５４７：【０６４４】
【化１８９】
2012008435.tif 000192
【０６４５】
ナトリウムエトキシドをナトリウムメトキシドの代わりに用い参考例３８と同様に反応を行い、次いで、2-エトキシピリジン-3-フェニルボロン酸を用いて実施例４１４と同様の方法により処理し、表題化合物を得た。
測定法SB1, ｔＲ 3.85 min, obs MS[M+1] 486.2【０６４６】
実施例５４８〜５４９：【０６４７】
4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸と参考例３の化合物３−３を用い、参考例１２の第５工程と同様に処理した後、参考例３８の第２工程、次いで実施例５４２〜５４４と同様の工程により、実施例５４８〜５４９の化合物を得た。【０６４８】
【化１９０】
2012008435.tif 000193
【０６４９】
実施例５５０【０６５０】
【化１９１】
2012008435.tif 000194
【０６５１】
参考例３９で得た化合物３９−６(11 mg)をTFA(1 mL)中で室温下、3時間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し酢酸エチル(1 mL)とトリエチルアミン(1 mL)を加えて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製して表題化合物(2.2 mg)を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.665 min, obs MS[M+1] 545.3【０６５２】
実施例５５１【０６５３】
【化１９２】
2012008435.tif 000195
【０６５４】
参考例４０で得た化合物４０−７(210 mg)のエタノール溶液(2.5 mL)に炭酸カリウム(412 mg)および2-メトキシエチルアミン(260 μL)を加え、マイクロ波照射下150℃で30分撹拌した。反応混合物をろ過、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、化合物５５１−Ｉ(149 mg)を得た。化合物５５１−Ｉ(100 mg)にトリフルオロ酢酸（TFA）(3 mL)を加え、室温下4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムを加え減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え再度減圧濃縮し、ジエチルエーテルで晶析させた固体をろ取することで表題化合物５５１(87 mg)を得た。
化合物５５１−Ｉ：測定法SC2, ｔＲ 0.93 min, obs MS[M+1] 608.7
化合物５５１：測定法SC2, ｔＲ 0.73 min, obs MS[M+1] 552.6【０６５５】
実施例５５２【０６５６】
【化１９３】
2012008435.tif 000196
【０６５７】
実施例61と同様の手法により表題化合物を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.71 min, obs MS[M+1] 548.7【０６５８】
実施例５５３【０６５９】
【化１９４】
2012008435.tif 000197
【０６６０】
参考例４１で得た化合物４１−５(46 mg)のメタノール溶液(2 mL)に水素化ホウ素ナトリウム(16 mg)を0℃で加え、0℃のまま30分撹拌した。水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、化合物５５３−I(38 mg)を得た。化合物５５３−I (38 mg)にトリフルオロ酢酸（TFA）(1.5 mL)を加え、室温下4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノール(1 mL)および4M-水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温下40分撹拌した。1M-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物５５３(16 mg)を得た。
測定法SC2, ｔＲ 1.00 min, obs MS[M-1] 507.1【０６６１】
実施例５５４【０６６２】
【化１９５】
2012008435.tif 000198
【０６６３】
参考例４１で得た化合物４１−５(73 mg)にメタノール(2 mL)、酢酸(0.2 mL)および2-メトキシエチルアミン(112 μL)を加え、室温下5分撹拌した。ピコリンボラン(69 mg)を加え、1.5時間撹拌した後、1M-塩酸を加え、さらに室温下30分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、化合物５５４−I(43 mg)を得た。化合物５５４−I(43 mg)にトリフルオロ酢酸（TFA）(1.5 mL)を加え、室温下3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、クロロホルムを加え再度減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル/ヘキサン加え、析出した固体をろ取して、表題化合物５５４(39 mg)を得た。
化合物５５４−I：測定法SC2, ｔＲ 0.93 min, obs MS[M+1] 622.1
化合物５５４：測定法SC2, ｔＲ 0.76 min, obs MS[M+1] 566.3【０６６４】
実施例５５５【０６６５】
【化１９６】
2012008435.tif 000199
【０６６６】
実施例５５４と同様の手法により表題化合物を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.73 min, obs MS[M+1] 561.9【０６６７】
実施例５５６【０６６８】
【化１９７】
2012008435.tif 000200
【０６６９】
参考例４２で得た化合物４２−２(170 mg)の1,4-ジオキサン/水の混合溶液(5 mL/0.5 mL)に、2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(157 mg)、炭酸セシウム(405 mg)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(30 mg)を加え、100℃で22時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1Mクエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(60 mg)を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.97 min, obs MS[M-1] 474.4【０６７０】
実施例５５７【０６７１】
【化１９８】
2012008435.tif 000201
【０６７２】
参考例４３で得た化合物４３−３(30 mg)にトリフルオロ酢酸（TFA）(1 mL)を加え、室温下5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、表題化合物(15 mg)を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.88 min, obs MS[M-1] 517.0【０６７３】
実施例５５８【０６７４】
【化１９９】
2012008435.tif 000202
【０６７５】
参考例４４で得た化合物４４−３(30 mg)に四塩化炭素(1.5 mL)および三臭化リン(54 μL)を加え、1.5時間加熱還流した。室温に冷却後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮することで化合物５５８−I(34 mg)を得た。化合物５５８−I(34 mg)にピロリジン(48 μL)、炭酸カリウム(79 mg)およびエタノール(1.5 mL)を加え、マイクロ波照射下、150℃で30分撹拌した。室温に冷却後、1Mクエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮を行い、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物(10 mg)を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.79 min, obs MS[M-1] 576.3【０６７６】
実施例５５９【０６７７】
【化２００】
2012008435.tif 000203
【０６７８】
実施例５５８と同様の手法で表題化合物を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.82 min, obs MS[M-1] 580.2【０６７９】
実施例５６０【０６８０】
【化２０１】
2012008435.tif 000204
【０６８１】
実施例１３０と同様にして表題化合物を合成した。
化合物101：測定法SC1, ｔＲ 1.25 min, obs MS[M+1] 482.0【０６８２】
実施例５６１〜５７７
実施例１３１及び実施例１３２と同様にして下記の誘導体を合成した。【０６８３】
【化２０２】
2012008435.tif 000205
【０６８４】
実施例５７８【０６８５】
【化２０３】
2012008435.tif 000206
【０６８６】
実施例５６０の化合物(40 mg)のTHF溶液(1 mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(21μL)およびクロロギ酸メチル(8μL)を加え、室温下50時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物 (48 mg)を得た。
測定法SC2, ｔＲ 0.97 min, obs MS[M-1] 538.3【０６８７】
実施例５７９〜５８１
実施例５７８と同様にして下記の実施例化合物を合成した。【０６８８】
【化２０４】
2012008435.tif 000207
【０６８９】
実施例５８２【０６９０】
【化２０５】
2012008435.tif 000208
【０６９１】
参考例４５で得た化合物４５−３(80 mg)の1,4-ジオキサン/水の混合溶液(1 mL/0.1 mL)に2-シクロプロポキシフェニルヨージド(82 mg)、炭酸カリウム(66 mg)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ) (12 mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび金属除去用シリカゲル(SH silica, FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)を加え、室温下1時間撹拌した。ろ過、減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物(25 mg)を得た。
測定法SC1, ｔＲ 1.41 min, obs MS[M+1] 526.3【０６９２】
実施例５８３【０６９３】
【化２０６】
2012008435.tif 000209
【０６９４】
参考例４５で得た化合物４５−３を用いて実施例５８２と同様の手法により、表題化合物を得た。
測定法SC1, ｔＲ 1.46 min, obs MS[M+1] 536.0【０６９５】
実施例５８４【０６９６】
【化２０７】
2012008435.tif 000210
【０６９７】
参考例１７および実施例１３０と同様の手法で得られた化合物５８４−Ｉ(80 mg)のトルエン懸濁液(1.5 mL)に、2-クロロピリジン(34 mg)、酢酸パラジウム(7 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（XPhos）(28 mg)およびナトリウムtert-ブトキシド (57 mg)を加え、110℃で18時間撹拌した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、化合物５８４−ＩＩ(39 mg)を得た。化合物５８４−ＩＩ(39 mg)にトリフルオロ酢酸（TFA）(1.5 mL)を加え、室温下2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(メタノール/水/TFA)により精製し、表題化合物５８４を得た。【０６９８】
化合物５８４−ＩＩ：測定法SC2, ｔＲ 1.05 min, obs MS[M+1] 615.1
化合物５８４：測定法SC2, ｔＲ 0.77 min, obs MS[M+1] 559.3【０６９９】
実施例５８５〜実施例５８７：【０７００】
2-(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ酸の代わりに対応する各種置換フェニルホウ酸を用い、実施例１２２と同様の方法で以下の実施例５８５〜５８７の化合物を合成した。【０７０１】
【化２０８】
2012008435.tif 000211
【０７０２】
実施例５８８〜５９０：
実施例１２２または実施例２５５と同様にして以下の実施例５８８〜５９０の化合物を合成した。【０７０３】
【化２０９】
2012008435.tif 000212
【０７０４】
実施例５９１：
実施例４８７〜４９６と同様にして以下の実施例５９１の化合物を合成した。【０７０５】
【化２１０】
2012008435.tif 000213
測定法SC2, ｔＲ 0.802 min, obs MS[M+1] 574.1【０７０６】
実施例５９２〜５９４：
実施例４１４と同様の方法で以下の実施例５９２〜５９４の化合物を合成した。【０７０７】
【化２１１】
2012008435.tif 000214
【０７０８】
試験例１：アルドステロン受容体結合阻害実験
ラットに側腹切開（両側）を施し、両副腎を摘出した。切開口を縫合後、再び飼育ケージに戻し、３〜５日程度飼育したラットより腎臓を採取した後、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，０．２５Ｍ  スクロース，０．１Ｍ  Ｎａ２ＭｏＯ４および２ｍＭ  ＤＴＴ  緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、これを１０５，０００ｇにて３０分間、遠心分離し、上清を腎可溶性分画とした。
ラット腎可溶性分画０．５〜１．５ｍｇ、標識リガンドである［３Ｈ］ アルドステロン（２ｎＭ）および被験物質を、２μＭ  ＲＵ−４８６（グルココルチコイド受容体アンタゴニスト）存在下、総量１００μＬ中で４℃、およそ１８時間反応させた。その後、反応液に５０μＬの５％デキストランコートした活性炭を加え混和後、３，０００ｇにて５分間遠心した。次いで上清１００μＬを採取し、液体シンチレータＡＣＳ−ＩＩ（アマシャム）３．５ｍＬと混合し、液体シンチレーションカウンター（パッカード社製Ｔｒｉ  Ｃａｒｂ  ２７００ＴＲ）で放射活性を測定した。なお、非特異的結合は、反応液に２μＭのアルドステロンを添加することにより求めた。試験結果として０．１ｎＭ〜１００００ｎＭの範囲の被験物質濃度での標識リガンドに対する結合阻害率（％）を、以下の式により算出した。【０７０９】
結合阻害率（％）＝１００−｛（Ｂ−Ｎ）/（Ｂ０−Ｎ）｝ｘ１００
Ｂ：被験物質と標識リガンド共存下での標識リガンド結合量
Ｂ０：被験物質非存在下での標識リガンド結合量
Ｎ：過剰のアルドステロン（２μＭ）存在下での標識リガンド結合量【０７１０】
濃度反応曲線から５０％阻害する被験物質濃度に相当するＩＣ５０値（ＭＲ ＩＣ５０値；μＭ）を算出した。
実施例で得られた化合物について、試験例１に示す試験を行った。アルドステロン受容体結合阻害実験結果について表１〜表３に示す。【０７１１】
【表１】
2012008435.tif 000215
【０７１２】
【表２】
2012008435.tif 000216
【０７１３】
【表３】
2012008435.tif 000217
【０７１４】
また、先行技術文献（前述特許文献６）記載の実施例化合物１及び６６について上記試験例１の試験を行った結果を表４に示す。【０７１５】
【表４】
2012008435.tif 000218
【０７１６】
比較例１および２は、いずれもアルドステロン受容体に対してほとんど結合親和性を示さなかった。一方、本発明化合物は、アルドステロン受容体に対して強い結合活性を示した。【０７１７】
試験例２：正常ラットを用いた酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）誘発尿中Ｎａ/Ｋ比低下に対する拮抗作用（ｉｎ  ｖｉｖｏアンタゴニスト活性）【０７１８】
ラットを代謝ケージに入れ８時間採尿を行った。被験物質を経口投与する場合は０．５％メチルセルロースを溶媒として５ｍｌ/ｋｇの投与液量にて投与した。ＤＯＣＡはコーンオイルに０．３ｍｇ/ｍｌにて溶解し、１ｍｌ/ｋｇ(０．３ｍｇ/ｋｇ)皮下投与した。被験物質の投与タイミングは、ＤＯＣＡ投与の３０分前とした。なお、尿量を安定化させ、十分に確保するため、ＤＯＣＡ投与時に生理食塩水を２０ｍｌ／ｋｇの液量にて経口投与した。採取した尿は尿量測定後、生化学自動分析装置（日本電子株式会社製  ＪＣＡ−ＢＭ１６５０）を用いて尿中の電解質（ナトリウム：Ｎａ＋およびカリウム：Ｋ＋）濃度を測定し、Ｎａ＋とＫ＋の比を算出した。【０７１９】
実施例中の化合物およびアルドステロン受容体アンタゴニストであるエプレレノンについて、試験例２に示す試験を行ったところ、実施例中の化合物及びエプレレノンはＤＯＣＡで誘発した尿中Na/K比の減少を用量依存的に抑制した。
【産業上の利用可能性】
【０７２０】
本発明化合物は、アルドステロン受容体に対して高い結合親和性を有する。また、本発明化合物は、アンタゴニスト活性または部分アゴニスト活性に起因するアルドステロン受容体調節剤としての薬理作用を有する。それゆえ、本発明化合物は、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症、インスリン抵抗性、睡眠時無呼吸症候群、非アルコール性脂肪肝炎、クッシング症候群などの疾患の予防および／または治療に有用である。
【国際調査報告】
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