(57)【要約】【課題】5-HT2C受容体に関係する疾患、特に、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合型尿失禁等の尿失禁、勃起不全症等の性機能障害、肥満等の治療又は予防剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合型尿失禁等の尿失禁、勃起不全症等の性機能障害、肥満等の治療又は予防用医薬組成物の有効成分として有望な、5-HT2C受容体アゴニスト作用を有する化合物について検討し、本発明のベンゾアゼピン化合物が優れた5-HT2C受容体アゴニスト作用を有することを確認し、本発明を完成した。即ち、本発明のベンゾアゼピン化合物は、5-HT2C受容体アゴニスト作用を有し、5-HT2C受容体に関係する疾患、特に、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合型尿失禁等の尿失禁、勃起不全症等の性機能障害、肥満等の治療又は予防剤として使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【化１７】
2011111817.tif 000208
（式中、
R1a及びR1bは、それぞれ同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、あるいは、一体となってオキソであり、
R2a及びR2bは、それぞれ同一又は異なって、-H、又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R3は、-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、-SO2-C1-6アルキル、又は置換されていてもよいヘテロ環であり、
R4は、-H、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、又は含酸素ヘテロ環であり、
R5は、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、又は芳香族ヘテロ環であり、
R6及びR7は、同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、
Xは、-C(RA)(RB)-、又は-O-であり、
RA及びRBは、同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルである。）
【請求項２】
R1a及びR1bが、それぞれ-Hであり、あるいは、一体となってオキソであり、
R2aが、-H、又はC1-6アルキルであり、
R2bが、-Hであり、
R3が、-H、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C1-6アルキレン-OH、(置換されていてもよいC1-6アルキレン)-O-C1-6アルキル、C1-6アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール、C1-6アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基、-CO-C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-CO-置換されていてもよいシクロアルキル、-CO-置換されていてもよいアリール、-CO-NR8R9、-CO-O-C1-6アルキル、-CO-O-C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール、-SO2-C1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環であり、
R8及びR9が、それぞれ同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、
R4が、-H、C1-6アルキル、ハロゲン、ハロゲノC1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、又は、置換されていてもよいアリールであり、
R5が、同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
R3が、-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、-SO2-C1-6アルキル、又は含酸素ヘテロ環であり、
R4が、-H、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、置換されていてもよいアリール、C3-8シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、又は含酸素ヘテロ環である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩。
【化１８】
2011111817.tif 000209
（式中、
R11a及びR11bは、それぞれ同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、あるいは、一体となってオキソであり、
R21a及びR21bは、それぞれ同一又は異なって、-H、又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R31は、-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、-SO2-C1-6アルキル、又は置換されていてもよいヘテロ環であり、
R41は、-H、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、又は含酸素ヘテロ環であり、
R51は、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、又は芳香族ヘテロ環であり、
R61及びR71は、同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、
X1は、-C(RA1)(RB1)-、又は-O-であり、
RA1及びRB1は、同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルである。
但し、
（ｉ）R11a、R11b、R21a、R21b、R41、R51、R61、及びR71がそれぞれ-Hであり、X1が-O-である場合、R31は、-H、-CO-メチル、又は-SO2-メチル以外の基であり、
（ｉｉ）R11a及びR11bが一体となってオキソであり、R21a、R21b、R41、R51、R61、及びR71がそれぞれ-Hであり、X1が-O-である場合、R31は、-H、又はメチル以外の基である。）
【請求項５】
R11a及びR11bが、それぞれ-Hであり、あるいは、一体となってオキソであり、
R21aが、-H、又はC1-6アルキルであり、
R21bが、-Hであり、
R31が、-H、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C1-6アルキレン-OH、(置換されていてもよいC1-6アルキレン)-O-C1-6アルキル、C1-6アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール、C1-6アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基、-CO-C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-CO-置換されていてもよいシクロアルキル、-CO-置換されていてもよいアリール、-CO-NR81R91、-CO-O-C1-6アルキル、-CO-O-C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール、-SO2-C1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環であり、
R81及びR91が、それぞれ同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、
R41が、-H、C1-6アルキル、ハロゲン、ハロゲノC1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、又は、置換されていてもよいアリールであり、
R51が、同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R31が、-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、-SO2-C1-6アルキル、又は含酸素ヘテロ環であり、
R41が、-H、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、置換されていてもよいアリール、C3-8シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、又は含酸素ヘテロ環である、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
R31が-H、メチル、-CO-メチル、又は-SO2-メチル以外の基である、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
R11aが、-H又はメチルであり、R11b、R21a、R21b、R51、R61、及びR71がそれぞれ-Hである、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
R41が、-H、ハロゲン、又はC3-8シクロアルキルである、請求項８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
R41が、シクロプロピルである、請求項９に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
R31が、（ａ）ハロゲン、（ｂ）-O-C1-6アルキル、（ｃ）ハロゲン及びシアノからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいフェノキシ、（ｄ）含酸素ヘテロ環、及び、（ｅ）-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン、及び-O-C1-6アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
11-シクロプロピル-1-(2-メトキシエチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン、
4-(3-メトキシプロピル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2-メトキシエチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2-エトキシエチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(3-メトキシプロピル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(3-フルオロプロピル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
1-イソブチル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン、
5-ブロモ-4-(2-メトキシエチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-[(2R)-2-メトキシプロピル]-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2-フルオロベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-[(2S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル]-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
4-(3-クロロベンジル)-5-シクロプロピル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2-フェノキシエチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2-メチルベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(3-メチルベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2,5-ジフルオロベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-[3-(メトキシメチル)ベンジル]-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
4-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-シクロプロピル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
(3S)-5-シクロプロピル-4-(2-メトキシエチル)-3-メチル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
4-[2-(5-シクロプロピル-2,3,7,8,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-4(6H)-イル)エトキシ]-3,5-ジフルオロベンゾニトリル、
5-シクロプロピル-4-(3-メトキシベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(3,5-ジフルオロベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、若しくは、
5-シクロプロピル-4-[(2R)-2-エトキシプロピル]-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、又はその塩である、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
請求項４に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項４に記載の化合物又はその塩を含有する、5-HT2C受容体に関係する疾患の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項１５】
尿失禁の予防又は治療医薬組成物である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
尿失禁の予防又は治療医薬組成物の製造のための、請求項４に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１７】
尿失禁の予防又は治療に使用するための、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
請求項４に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、尿失禁の予防若しくは治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、殊に5-HT2C受容体に関係する疾患、特に、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合型尿失禁等の尿失禁、勃起不全症等の性機能障害、肥満等の治療又は予防用医薬組成物の有効成分として有用なベンゾアゼピン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン2C（5-HT2C）受容体は生体内において種々の生理作用に関わる伝達物質セロトニンの受容体の一つである。主に中枢神経系（脳・脊髄）において発現が認められている。【０００３】
中枢5-HT2C受容体の生理的機能として食欲抑制作用がよく知られており、ラットにおいて種々の5-HT2C受容体作動薬（アゴニスト）による摂餌量の低下作用が報告されている（非特許文献１、２）。また5-HT2C受容体アゴニストの食欲抑制作用によって、ヒトにおいて抗肥満作用を示すことが確認されている（非特許文献３）。【０００４】
中枢5-HT2C受容体は末梢神経機能の制御にも関与しており、5-HT2C受容体アゴニストによりラットの陰茎勃起が誘発され（非特許文献４）、サルの交尾行動試験において挿入から射精までの時間を延長することが報告されている（非特許文献５）。またラットにおいて、5-HT2C受容体アゴニストは腹圧上昇時の尿道抵抗を高めることが報告されている（非特許文献６）。その他、ラットの神経因性・炎症性疼痛の病態モデルにおいて、5-HT2C受容体アゴニストの脊髄内投与で有効性を示すことが報告されている（非特許文献７，８）。5-HT2C受容体アゴニストには多くの臨床応用が考えられ、特に抗肥満薬，男性勃起不全治療薬，早漏治療薬，腹圧性尿失禁治療薬，神経因性・炎症性疼痛治療薬等として期待される。【０００５】
5-HT2C受容体アゴニストとしては、ベンゾアゼピン誘導体が報告され、3環性のベンゾアゼピン誘導体として、例えばCompound A（特許文献１）やCompound B（特許文献２）が知られている。
【化１】
2011111817.tif 000002
【０００６】
別の5-HT2C受容体アゴニストとしては、２環性のベンゾアゼピン誘導体が報告されている（特許文献３、特許文献４、特許文献５）。【０００７】
３環性のベンゾアゼピン誘導体である、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン誘導体や3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン誘導体としては、式(AA)の化合物がDopamine D3 Modulatorであること、及び、中枢性薬物乱用や薬物依存症に有用であることが知られている（特許文献６）。
【化２】
2011111817.tif 000003
また、この文献には、式(AA)の合成中間体として以下の化合物が開示されている。
【化３】
2011111817.tif 000004
【０００８】
また、式(AA)の具体的な化合物の構造活性相関についての報告があり（非特許文献９）、この報告では、以下の化合物が式(AA)の化合物の製造に使用されたことが記載されている。
【化４】
2011111817.tif 000005
【０００９】
さらに、5-HT6受容体アンタゴニストに関する報告があり（非特許文献１０）、以下の化合物について、ベンゾアゼピンに縮合する環を５員環から６員環に変換したことで、5-HT6受容体へのPotencyの消失したことが開示されている。
【化５】
2011111817.tif 000006
【００１０】
しかし、これら３環性ベンゾアゼピン誘導体を開示する文献には、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン誘導体や3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン誘導体の5-HT2C受容体アゴニスト活性の開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第WO 2002/074746号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2003/086306号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 2005/042490号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO 2005/042491号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO 2005/003096号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO 2005/118549号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Obesity、2008年、第17巻、494-503ページ
【非特許文献２】Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry、2002年、第26巻、441-449ページ
【非特許文献３】Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2008年、第325巻、577-587ページ
【非特許文献４】European Journal of Pharmacology、2004年、第483巻、37-43ページ
【非特許文献５】Psychopharmacology、1993年、第111巻、47-54ページ
【非特許文献６】American Journal of Physiology : Renal Physiology、2009年、第297巻、1024-1031ページ
【非特許文献７】Pain、2004年、第108巻、163-169ページ
【非特許文献８】Anesthesia and Analgesia、2003年、第96巻、1072-1078ページ
【非特許文献９】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2008年、18巻、901-907ページ
【非特許文献１０】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2008年、18巻、5698-5700ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
医薬組成物、殊に5-HT2C受容体に関係する疾患、特に、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合型尿失禁等の尿失禁、勃起不全症等の性機能障害、肥満等の治療又は予防用医薬組成物の有効成分として有用なベンゾアゼピン化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、5-HT2C受容体アゴニスト作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明のベンゾアゼピン化合物が5-HT2C受容体アゴニスト作用を有することを知見して本発明を完成した。【００１５】
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化６】
2011111817.tif 000007
（式中、
R1a及びR1bは、それぞれ同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、あるいは、一体となってオキソであり、
R2a及びR2bは、それぞれ同一又は異なって、-H、又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R3は、-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、-SO2-C1-6アルキル、又は置換されていてもよいヘテロ環であり、
R4は、-H、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、又は含酸素ヘテロ環であり、
R5は、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、又は芳香族ヘテロ環であり、
R6及びR7は、同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、
Xは、-C(RA)(RB)-、又は-O-であり、
RA及びRBは、同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルである。）【００１６】
また、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩に関する。
【化７】
2011111817.tif 000008
（式中、
R11a及びR11bは、それぞれ同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、あるいは、一体となってオキソであり、
R21a及びR21bは、それぞれ同一又は異なって、-H、又は-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R31は、-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、-SO2-C1-6アルキル、又は置換されていてもよいヘテロ環であり、
R41は、-H、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、又は含酸素ヘテロ環であり、
R51は、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、又は芳香族ヘテロ環であり、
R61及びR71は、同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルであり、
X1は、-C(RA1)(RB1)-、又は-O-であり、
RA1及びRB1は、同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルである。
但し、
（ｉ）R11a、R11b、R21a、R21b、R41、R51、R61、及びR71がそれぞれ-Hであり、X1が-O-である場合、R31は、-H、-CO-メチル、又は-SO2-メチル以外の基であり、
（ｉｉ）R11a及びR11bが一体となってオキソであり、R21a、R21b、R41、R51、R61、及びR71がそれぞれ-Hであり、X1が-O-である場合、R31は、-H、又はメチル以外の基である。）【００１７】
なお、特に記載がない限り、本明細書のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１８】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を含有する5-HT2C受容体に関係する疾患の予防又は治療用医薬組成物に関する。なお、この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を含有する5-HT2C受容体に関係する疾患の予防又は治療剤を包含する。
また、本発明は、5-HT2C受容体に関係する疾患の予防又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、若しくは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の使用；5-HT2C受容体に関係する疾患の予防又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、若しくは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩；並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、若しくは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる5-HT2C受容体に関係する疾患の予防又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。【００１９】
なお、式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される。従って、本明細書において、式（Ｉ）の化合物の説明は、式（ＩＩ）の化合物の説明も包含する。
【発明の効果】
【００２０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、5-HT2C受容体アゴニスト作用を有し、5-HT2C受容体に関係する疾患の予防及び又は治療剤として使用できる。
ここで、5-HT2C受容体に関係する疾患としては、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合型尿失禁等の尿失禁、勃起不全症等の性機能障害、肥満等が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２２】
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状のアルキル及び分枝状のアルキルを含む。従って、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルキルであり、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等であり、別の態様としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチルであり、さらに別の態様としてはメチルであり、さらに別の態様としてはエチルである。
【００２３】
「アルキレン」とは、上記「アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基である。従って、「C1-6アルキレン」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルキレンであり、具体的には例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン等であり、別の態様としてはメチレン、エチレンであり、さらに別の態様としてはメチレンである。
【００２４】
「アリール」とは、炭素数６〜１４の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基である。具体的には例えば、フェニル、ナフチルであり、別の態様としてはフェニルであり、さらに別の態様としてはナフチルである。
【００２５】
「シクロアルキル」とは、飽和炭化水素環基であり、当該シクロアルキルは架橋を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、一部の結合が不飽和であってもよい。従って、「C3-8シクロアルキル」とは、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロオクタジエニル、ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、インダニル、インデニル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
【００２６】
「ヘテロ環」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１５員の、別の態様としては５〜１０員の単環乃至三環式ヘテロ環の一価基であり、飽和環、芳香環、及びその部分的に水素化された環基を包含する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の単環式芳香族ヘテロ環、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾチアジアゾリル等の二環式芳香族ヘテロ環、カルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等の三環式芳香族ヘテロ環、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル等の単環式非芳香族ヘテロ環、インドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、クロマニル、クロメニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等の二環式非芳香族ヘテロ環、キヌクリジニル等の架橋ヘテロ環等が包含される。別の態様としては、５〜１０員の単環乃至二環式へテロ環であり、さらに別の態様としては、５〜６員の単環式へテロ環基であり、またさらに別の態様としては、５〜６員の単環式芳香族ヘテロ環である。
【００２７】
「芳香族ヘテロ環」とは、上記「ヘテロ環」のうち、５〜１０員の単環乃至二環式芳香族へテロ環であり、具体的には例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル等が挙げられる。別の態様としては、フリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジルである。
【００２８】
「環状アミノ」とは、上記「ヘテロ環」のうち、窒素原子上に結合手を有する、５〜７員の非芳香族ヘテロ環であって、具体的には例えば、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニルが挙げられる。
【００２９】
「含酸素ヘテロ環」とは、１つ若しくは２つの酸素原子を環構成原子として有する、ベンゼン環と縮合していてもよい非芳香族の５〜６員環の一価基である。具体的には例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロクロメニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロピラニル、ジオキシニル、クロメニル、ベンゾジオキシニルが挙げられる。
【００３０】
「ハロゲン」とは、-F、-Cl、-Br、-Iを意味し、別の態様としては、-F、-Cl、-Brである。
【００３１】
「ハロゲノC1-6アルキル」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、具体的には例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、クロロエチル、ブロモエチル、フルオロプロピル、ジクロロプロピル、フルオロクロロプロピル等が挙げられる。別の態様としてはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピルである。
【００３２】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００３３】
R3及びR4の「置換されていてもよいC1-6アルキル」、「置換されていてもよいC1-6アルキレン」、「置換されていてもよい（C3-8）シクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロ環」における置換基としては、具体的には例えば、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-OH、-C1-6アルキレン-OH、-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-シクロアルキル、-C1-6アルキレン-アリール、-C1-6アルキレン-ヘテロ環、-CO-C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-CO-シクロアルキル、-CO-アリール、-CO-NR8R9、-CO-O-C1-6アルキル、-CO-O-C1-6アルキレン-アリール、-SO2-C1-6アルキル、アリール、ヘテロ環等が挙げられる。
ここで、R8及びR9は、それぞれ同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキルである。
【００３４】
また、別の態様として、R3における「置換されていてもよいC1-6アルキル」の置換基としては、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、-OH、-O-RZ、
（３）-O-(RZ、-O-RZ、ハロゲン、及びシアノからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニル)、
（４）-O-芳香族ヘテロ環、
（５）１つ若しくは２つのRZで置換されていてもよいアミノ、
（６）RZ、-O-RZ、ハロゲン、及びシアノからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニル、
（７）RZで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、
（８）ハロゲンで置換されていてもよい含酸素ヘテロ環、
（９）RZで置換されていてもよい環状アミノ、及び、
（１０）芳香族ヘテロ環、
が挙げられ、当該C1-6アルキルは１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
なお、ここでRZとは、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及びフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、及び-O-C1-6アルキルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよい。）からなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルを示す。
【００３６】
また、別の態様として、R3における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲンが挙げられ、当該アリールは１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
また、別の態様として、R4における「置換されていてもよいC1-6アルキル」の置換基としては、ハロゲン、アリールが挙げられ、当該C1-6アルキルは１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
また、別の態様として、R4における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルが挙げられ、当該アリールは１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
【００４０】
（１）R1a及びR1bがそれぞれ同一又は異なって-H又はメチルである化合物又はその塩。別の態様として、R1a及びR1bがそれぞれ-Hである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1aが-Hであり、R1bがメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R1a及びR1bが一体となってオキソである化合物又はその塩。
【００４１】
（２）R2aが-Hであり、R2bが-H又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。別の態様として、R2aが-Hであり、R2bが-H又はメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R2a及びR2bがそれぞれ-Hである化合物又はその塩。
【００４２】
（３）R3が、以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（ａ）ハロゲン、（ｂ）-O-C1-6アルキル、（ｃ）ハロゲン及びシアノからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいフェノキシ、（ｄ）含酸素ヘテロ環、（ｅ）-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン、及び-O-C1-6アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル。
別の態様として、R3が、以下の（ｆ）〜（ｊ）からなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（ｆ）フルオロ、（ｇ）メトキシ、エトキシ、（ｈ）フルオロ及びシアノからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいフェノキシ、（ｉ）テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、（ｊ）フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシメチルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル。
さらに別の態様として、R3がイソブチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R3がフルオロ、メトキシ、及びエトキシからなる群より選択される１以上の基でそれぞれ置換されたエチル若しくはプロピルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R3がフルオロ及びシアノからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいフェノキシで置換されたエチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R3がテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びジヒドロベンゾジオキシニルからなる群より選択される基で置換されたメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R3がフルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシメチルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルで置換されたメチルである化合物又はその塩。
【００４３】
（４）R4が-H、ハロゲン、C3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。別の態様として、R4が-H、ブロモ、シクロプロピルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R4が-Hである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R4がブロモである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R4がシクロプロピルである化合物又はその塩。
【００４４】
（５）R5が-H又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。別の態様として、R5が-H又はメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R5が-Hである化合物又はその塩。
【００４５】
（６）R6及びR7がそれぞれ同一又は異なって-H又はメチルである化合物又はその塩。別の態様として、R6がメチルであり、R7が-Hである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R6が-Hであり、R7がメチルである化合物又はその塩。さらに別の態様として、R6及びR7がそれぞれ-Hである化合物又はその塩。
【００４６】
（７）Xが-CH2-又は-O-である化合物又はその塩。別の態様として、Xが-CH2-である化合物又はその塩。さらに別の態様として、Xが-O-である化合物又はその塩。
【００４７】
（８）上記（１）〜（７）に記載の基の二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
【００４８】
本発明には、上記（８）に記載したような、上記（１）〜（７）に記載の基の二以上の組み合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例を含めて、以下の態様も挙げられる。
【００４９】
（９）R3が、-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、-SO2-C1-6アルキル、又は含酸素ヘテロ環であり、R4が、-H、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、置換されていてもよいアリール、C3-8シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、又は含酸素ヘテロ環である化合物又はその塩。
【００５０】
（１０）R3が-H、メチル、-CO-メチル、又は-SO2-メチル以外の基である、（９）に記載の化合物又はその塩。
【００５１】
（１１）R1aが、-H又はメチルであり、R1b、R2a、R2b、R5、R6、及びR7がそれぞれ-Hである、（１０）に記載の化合物又はその塩。
【００５２】
（１２）R4が、-H、ハロゲン、又はC3-8シクロアルキルである、（１１）に記載の化合物又はその塩。
【００５３】
（１３）R4が、シクロプロピルである、（１２）に記載の化合物又はその塩。
【００５４】
（１４）R3が、（ａ）ハロゲン、（ｂ）-O-C1-6アルキル、（ｃ）ハロゲン及びシアノからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいフェノキシ、（ｄ）含酸素ヘテロ環、及び、（ｅ）-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン、及び-O-C1-6アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルである、（１３）に記載の化合物又はその塩。
【００５５】
（１５）Xが-CH2-又は-O-である、（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物又はその塩。別の態様として、Xが-O-である、（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物又はその塩。さらに別の態様として、Xが-CH2-である、（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
11-シクロプロピル-1-(2-メトキシエチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン、
4-(3-メトキシプロピル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2-メトキシエチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2-エトキシエチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(3-メトキシプロピル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(3-フルオロプロピル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
1-イソブチル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン、
5-ブロモ-4-(2-メトキシエチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-[(2R)-2-メトキシプロピル]-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2-フルオロベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-[(2S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル]-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
4-(3-クロロベンジル)-5-シクロプロピル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2-フェノキシエチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2-メチルベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(3-メチルベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2,5-ジフルオロベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-[3-(メトキシメチル)ベンジル]-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
4-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-シクロプロピル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
(3S)-5-シクロプロピル-4-(2-メトキシエチル)-3-メチル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
4-[2-(5-シクロプロピル-2,3,7,8,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-4(6H)-イル)エトキシ]-3,5-ジフルオロベンゾニトリル、
5-シクロプロピル-4-(3-メトキシベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-(3,5-ジフルオロベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、
5-シクロプロピル-4-[(2R)-2-エトキシプロピル]-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン、及びこれらの塩。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明はそれ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００５８】
さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えばProg. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００５９】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００６０】
さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００６１】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えばウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（第４版、２００６年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
【００６２】
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００６３】
【化８】
2011111817.tif 000009
式（Ｉ）の化合物は、アミノ基の保護基であるPを除去することにより得ることができる。Pにおける保護基としては、当業者が通常用いるアミノ基の保護基であればいずれでもよく、トリフルオロアセチル等のカルボニル；ｔ-ブチルカルボキシル、エチルカルボキシル、ベンジルカルボキシル等のオキシカルボニル；メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルスルホニル、2,4-ジニトロフェニルスルホニル等のスルホニルが好適に用いられる。
【００６４】
本工程の脱保護は当業者が通常用いる脱保護の条件を適用することができる。例えば、酸処理、加水分解、加水素分解等により製造することができる。酸処理では、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸ガス、硫酸等を用いることができる。アルカリ加水分解の場合、無機塩基（例えばNaOH、KOH、NaHCO3、Cs2CO3等）を用いることが出来る。酸加水分解の場合は、塩酸等を用いることができる。いずれも反応温度は氷冷下から還流条件下で基質が分解しない条件で反応を行なうことができる。溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アルコール類（MeOH、EtOH等）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、水、若しくはこれらの混合溶媒等が用いられるが、これらに限定されるものではない。加水素分解の場合、通常、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で反応させることができる。通常、室温から還流条件下で、基質が分解しない条件で反応を行なうことができる。溶媒としては、DMFやアルコール類（MeOH、EtOH等）が用いられるがこれらに限定されるものではない。また、前記の「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（第４版、２００６年）」に記載の脱カルボキサミド反応、脱カルバマート反応、脱スルホナミド反応の条件を適用することができる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物における基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、及びR7として定義された種々の置換基は、式（Ｉ）の化合物を原料として、又は式（Ｉ）の化合物の合成中間体を原料として、後述の実施例記載の反応、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えば、O-アルキル化、N-アルキル化、還元、加水分解、アミド化等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。
【００６６】
（原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。
【００６７】
（原料合成１）
【化９】
2011111817.tif 000010
一般式(2)の化合物の合成原料である一般式(1)で表される化合物は、市販で入手可能であるか、または、当業者に公知の手段により製造される。次に、一般式(1)の化合物をニトロ化することにより一般式(2)の化合物を製造することができる。例えばいくつかの公知のニトロ化反応を使用することができ、酸溶媒中で硝酸、発煙硝酸または硝酸カリウム等を使用する方法や、テトラフルオロほう酸ニトロニウムを使用する方法などが挙げられる。次に、一般式(2)の化合物のニトロ基をアミノ基に還元することにより、一般式(3)の化合物を製造することができる。例えばいくつかの公知の還元方法を使用することができ、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物を使用する方法や、還元鉄等を使用する方法などが挙げられる。また、ラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化も使用することができる。
【００６８】
（原料合成２）
【化１０】
2011111817.tif 000011
（ここでRXaはC1-6アルキルである）
一般式(3)の化合物をハロゲン化することにより一般式(4)の化合物を製造することができる。例えばいくつかの公知のハロゲン化反応を使用することができ、N-ブロモスクシンイミドやN-クロロスクシンイミドを使用する方法などが挙げられる。次に、一般式(4)の化合物から、遷移金属触媒を使用したカップリング反応により、一般式(5)の化合物を製造することができる。カップリング反応としては、例えばHeck反応を挙げることができる。Heck反応の反応条件は、使用される原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、当業者に公知の手法を使用することができる。好ましい溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、又はDMF等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい遷移金属触媒としてはパラジウム錯体であり、より好ましくは酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの公知のパラジウム錯体が挙げられる。さらに、本反応は良好な結果を得るためにリン配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、又は2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル等）を添加してもよい。また、本反応は、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されたものであれば特に限定されないが、好ましくは、トリエチルアミン、又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどである。
【００６９】
（原料合成３）
【化１１】
2011111817.tif 000012
一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、一般式(5)の化合物のα,β-不飽和エステルの二重結合の水素添加反応を行なうことにより、分子内アミド縮合環化反応を進行させて得ることができる。この反応では、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、一般式(5)の化合物を金属触媒存在下で、通常１時間〜５日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、DMF、DMSO、及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、一般式(5)の化合物に対し等量〜過剰量のギ酸、又はギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
なお、R2bが-H以外である化合物については、化合物（ＩＩＩａ）に対して、塩基を用いたカルボニルのα位への求電子置換反応を用いて、あるいは、当業者が通常採用しうる方法により所望の位置に-H以外のR2b基を導入することができる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
【００７０】
（原料合成４）
【化１２】
2011111817.tif 000013
一般式（ＩＩＩｂ）の化合物は、一般式（ＩＩＩａ）の化合物のカルボニル基の還元を行なうことにより得ることができる。この反応は、通常、溶媒中で還元剤の存在下に行なわれる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムやナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド等の水素化アルミニウム化合物、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ボランテトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素化合物が挙げられる。
【００７１】
（原料合成５）
【化１３】
2011111817.tif 000014
（ここでR4aは、C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよいアリールであり、Halはハロゲンである。）
一般式（ＩＩＩｄ）の化合物は、一般式（ＩＩＩｃ）の化合物のカップリング反応により得ることができる。例えば、下記文献記載のスズキ（Suzuki）カップリング、上記原料合成２に記載のHeck反応等を適用することができる。
〔文献〕
Chemical Reviews, vol.95, No.7, p2457 (1995)、Journal of American Chemical Society, vol.127, p4685 (2005)、Synlett, No.13, p2327 (2004)、Tetrahedron letters, No. 41, p4363 (2000)、又は、Tetrahedron letters, No.43, p2695 (2002)
【００７２】
一般式（ＩＩＩｄ）の化合物は、後述の実施例に記載の方法により得ることもできる。
【００７３】
（原料合成６）
【化１４】
2011111817.tif 000015
（ここでR3aは、R3として定義された基のうち-H以外の基である。）
一般式（ＩＩＩｅ）の化合物は、一般式（ＩＩＩｂ）の化合物のアルキル化やアシル化等により得ることができる。具体的な反応条件は、下記文献に記載された条件を適用することができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００７４】
一般式（ＩＩＩｅ）の化合物は、後述の実施例に記載の方法及び上記原料合成４に記載の方法により得ることもできる。
【００７５】
（原料合成７）
【化１５】
2011111817.tif 000016
一般式(8)の化合物は、一般式(6)の化合物と一般式(7)の化合物との反応により得ることができる。ここで、L1の脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応では、一般式(6)の化合物と一般式(7)の化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜５日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例には、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド等の無機塩基が含まれる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
一般式（ＩＩＩｆ）の化合物は上記原料合成３に記載の方法により、一般式（ＩＩＩｇ）の化合物は上記原料合成４に記載の方法により、それぞれ得ることができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００７６】
（原料合成８）
【化１６】
2011111817.tif 000017
（ここでR3bは、R3として定義された基のうち、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環である。なお、この置換されていてもよいC1-6アルキルのうち、R3bが結合する窒素原子に直接結合する炭素原子上にオキソが置換しているものは除く。）
一般式(10)の化合物は一般式(9)の化合物と適当なアルデヒド又はケトン化合物とを等量用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃〜室温において、通常0.1時間〜５日間撹拌することで、得ることができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム(IV)イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。また、前記還元剤での処理の代わりに、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。  一般式（ＩＩＩｈ）の化合物は、一般式(10)の化合物と適当なハロゲノカルボン酸エステルとを用いて、塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
一般式（ＩＩＩｉ）の化合物は、上記原料合成４に記載の方法を用いて、一般式（ＩＩＩｈ）の化合物のカルボニル基の還元を行なうことにより得ることができる。
〔文献〕
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の科学捜査を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料から製造することもできる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【００７９】
試験例１  5-HT2C受容体アゴニスト活性の評価
式（Ｉ）の化合物の5-HT2C受容体に対するアゴニスト活性は、下記に示す方法により確認した。
ヒト5-HT2C受容体アゴニスト活性は、リガンド依存的な細胞内カルシウム濃度の上昇を指標にして測定した。ヒト5-HT2C受容体を安定的に発現させたCHO細胞を用いた。受容体発現細胞は、ヒト5-HT2C受容体の遺伝子（Accession numbers：AF498983(5-HT2C)）を、pEF-BOSベクター（Nucleic Acids Research, Vol.18, No.17）を用いてCHO細胞（ジヒドロ葉酸欠損株、DSファーマバイオメディカル株式会社）にトランスフェクションすることにより作製した。5-HT2Cに関しては転写後、RNAエディティングを受けて、3種のアミノ酸に違いが生じ、14個の受容体アイソフォームができる。これらのうち、エディティングを受けていないINI型の5-HT2C受容体を安定的に発現する細胞を用いた。評価に用いるための細胞の培養は37℃、5%二酸化炭素下にて、10%ウシ胎児血清（FBS）を含む培地（商品名：α-MEM、インビトロジェン社）にて行った。評価前日、8mM L-glutamine（商品名：L-glutamine 200mM、インビトロジェン社、使用時の濃度が8mMとなるように培地に添加）を含む無血清培地（商品名：CD-CHO、インビトロジェン社）に懸濁して4×104細胞／ウェル（well）となるように、96ウェルポリ-D-リジン-コートプレート（商品名：バイオコートPDL96Wブラック/クリアー、日本べクトンディッキンソン社）に分注し、37℃、5%二酸化炭素下にて一晩培養した。洗浄溶液（ハンクスバランス塩溶液（HBSS）-水酸化ナトリウム（NaOH）、20mM 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸（HEPES）-水酸化ナトリウム（NaOH）、2.5mM プロベネシド、及び0.1%ウシ血清アルブミン（BSA）の混合物）と4μMの蛍光標識試薬（商品名：Fluo4-AM、同仁堂社）を含む溶液をローディングバッファーとし、一晩培養した96ウェルプレートの培地をローディングバッファーに置き換えた。室温で3時間静置（遮光）した後、洗浄溶液をセットしたプレートウォッシャー（商品名：ELx405、バイオテック（BIO-TEK）インスツルメント社）にて細胞を洗浄した。洗浄した細胞のプレートを、細胞内カルシウム（Ca）濃度測定システム（商品名：FLIPR、モレキュラーデバイス社）にセットした。本装置内で、ジメチルスルホキシドで溶解し洗浄溶液で所定の濃度に希釈した試験化合物を添加し、細胞内Ca濃度変化を測定した。細胞内Ca濃度変化の最大値と最小値の差を算出し、測定データとして保存した。
アゴニスト活性は5-HTによる最大反応（5-HT 10μM 添加時のアゴニスト作用）を100%及び溶媒のみの反応を0%とし、5-HTの最大反応に対する本発明化合物の活性化作用(Emax（％）)を求め、logistic回帰法により効力（EC50（nM））を算出した。
【００８０】
いくつかの化合物の結果を表１に示す。表中、Exは後記の実施例化合物番号を示す。
【００８１】
【表１】
2011111817.tif 000018
【００８２】
試験例２  外尿道括約筋筋電図の測定
式（Ｉ）の化合物の尿道括約筋筋電図に対する活性化作用は、下記に示す方法により確認した。
体重250-350gのHartley系雌性モルモットをウレタン（シグマ）で麻酔した。モルモットを仰臥位で固定し、被験化合物投与用カテーテル（PE-50;Clay Adams）を頚静脈に留置した。また膀胱頂部から膀胱内へ、生理食塩水のインフュージョン及び膀胱内圧測定用のカテーテル（PE-160;Clay Adams）を挿入して留置した。さらに外尿道括約筋筋電図を測定するため、尿道口の左右両脇から尿道括約筋部分に電極を２本挿入した。ベース電圧を測定するための電極は後肢の皮下に留置した。膀胱カテーテルは三方活栓を介して分岐させ、一方はインフュージョンポンプ（テルモ）に固定した50mLシリンジ（テルモ）を連結した。もう一方は圧トランスデューサー（DX-100;日本光電）に接続し、トランスデューサーの信号をアンプ（AP-630G;日本光電）、データ収録装置（PowerLab;ADInstruments）を介してコンピューターへ送り、ハードディスク上に記録した。筋電図測定用の電極はコントロールユニット（JB-101J;日本光電）に接続し、信号をアンプ（AB-651J;日本光電）、データ収録装置（PowerLab;ADInstruments）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。また、データはソフトウェア（Chart;ADInstruments）を用いてコンピューター上で解析した。インフュージョンポンプを用いて膀胱内に生理食塩水を時速18mLの速度で連続的に注入し、安定して排尿反射が誘発されることを確認した。筋電図活性は、安定化期間において最も低い電位振幅を基準とし、その基準の振幅を超える発火回数を指標として解析した。各々の排尿の間（蓄尿期）の尿道括約筋筋電図活性を解析し、その平均値を算出した。安定化期間の後、溶媒及び被験化合物を頸静脈に留置したカテーテルを介して40分間隔で増加用量にて投与した。溶媒投与後の尿道括約筋筋電活性を100％とし、被験化合物投与後の尿道括約筋筋電活性を溶媒投与後の筋電活性に対する割合（％）で表記した。
【００８３】
その結果、後記に示す実施例８１、実施例５９、実施例８８、実施例１０４、実施例１０６、実施例１４１、実施例３８、実施例１３５、実施例２１５、実施例２４３、実施例２６５、実施例２８７、実施例２５８、実施例２６３、実施例２６７、実施例２６８、実施例２７６、実施例２７７、実施例２８３、実施例２８８、実施例２９０、実施例２９１、実施例２９２、実施例２９７、実施例２９９、実施例３１３、実施例３１５の化合物は、3mg/kg静脈内投与で、200%以上の外尿道括約筋筋電活性を示した。
【００８４】
上記の各試験の結果、式（Ｉ）の化合物は5-HT2C受容体アゴニスト活性を有することが確認され、式（Ｉ）の化合物は、医薬品として、5-HT2C受容体に関係する疾患、特に、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合型尿失禁等の尿失禁、勃起不全症等の性機能障害、肥満等の治療又は予防に使用できる。
上記試験で得られた結果によれば、5-HT2C受容体アゴニスト活性を有しており、抗肥満薬として開発中のLorcaserinの活性値とほぼ同等かそれ以上であると考えられる（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol 325, No.2 p577-587(2008)）。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００８６】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００８７】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の溶剤、懸濁剤、又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００８８】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００８９】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えばクロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン、又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００９０】
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを１日１回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００９１】
投与経路、剤型、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は、0.01〜100重量％、ある態様としては0.01〜50重量％の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、別個に製剤化されていても、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と式（Ｉ）の化合物とを含む医薬組成物であってもよい。
【実施例】
【００９３】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物及びその原料化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００９４】
また、製造例、実施例、及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号、No：化合物番号、Str：構造式、Dat：物理化学的データ、EI：質量分析におけるm/z値(イオン化法EI、断りのない場合(M)+を表す)、ESI+：質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M+H)+を表す)、ESI-：質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M-H)-を表す)、FAB+：質量分析におけるm/z値(イオン化法FAB、断りのない場合(M+H)+を表す)、FAB-：質量分析におけるm/z値(イオン化法FAB、断りのない場合(M-H)-を表す)、APCI+：質量分析におけるm/z値(イオン化法APCI、断りのない場合(M+H)+を表す)、NMR：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR-A：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)(トリフルオロ酢酸を添加)、NMR-C：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、s：一重線（スペクトル）、d：二重線（スペクトル）、t：三重線（スペクトル）、q：四重線（スペクトル）、br：幅広線（スペクトル）（例：br-s）、mp：融点（℃）。
Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、iPr：イソプロピル、nBu：ノルマルブチル、iBu：イソブチル、t-Bu：tert-ブチル、cPr：シクロプロピル、cBu：シクロブチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、Bz：ベンジル、Boc：ｔ-ブトキシカルボニル、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール、EtOAc：酢酸エチル、HEX：n-ヘキサン、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、TFA：トリフルオロ酢酸、THF：テトラヒドロフラン、DPPA：ジフェニルホスホリルアジド、HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール。【００９５】
構造式中のHClはその実施例化合物が塩酸塩として単離されたことを示す。また、構造式中にフマル酸の構造式が併記してある場合、その実施例化合物がフマル酸塩として単離されたことを示す。また、構造式中にシュウ酸の構造式が併記してある場合、その実施例化合物がシュウ酸塩として単離されたことを示す。また、構造式中にコハク酸の構造式が併記してある場合、その実施例化合物がコハク酸塩として単離されたことを示す。
なお、HClの前に数字が付されている場合、その化合物と塩酸のモル比を示す。例えば、2HClは二塩酸塩であることを示す。また、構造式中にフマル酸の構造式が併記してある実施例化合物において、その実施例番号の下に「M」が記載されているものは、その実施例化合物がモノフマル酸塩として単離されたことを、「H」が記載されているものは、その実施例化合物がヘミフマル酸塩として単離されたことを、「S」が記載されているものは、その実施例化合物がセスキフマル酸塩として単離されたことを示す。また、実施例２６７の「T」は0.75フマル酸塩として単離されたことを示す。また、これら「M」、「H」、「S」の記載は、構造式中にシュウ酸の構造式が併記してある実施例化合物、構造式中にコハク酸の構造式が併記してある実施例化合物においても、同様の意味を有する。【００９６】
また、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。【００９７】
製造例１
3-クロロ-o-キシレン27.11gの四塩化炭素300ml溶液に、N-ブロモスクシンイミド75gおよびアザイソブチロニトリル0.81gを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮して1,2-ビス(ブロモメチル)-3-クロロベンゼン63.297gを赤橙色油状物として得た。【００９８】
製造例２
シアン化ナトリウム9.5gの水120ml溶液に、1,2-ビス(ブロモメチル)-3-クロロベンゼン57.533gのEtOH 120ml溶液を加え、30分間加熱還流した。反応混合物を氷に注いで攪拌し、析出固体を濾取して2,2’-(3-クロロ-1,2-フェニレン)ジアセトニトリル32.941gを黄褐色固体として得た。【００９９】
製造例３
2,2’-(3-クロロ-1,2-フェニレン)ジアセトニトリル32.94gの酢酸100ml懸濁液に、33%臭化水素-酢酸溶液100mlを、内温を20℃以下に保ちながら1.5時間にわたり滴下した。反応混合物を室温にて3時間攪拌後、反応混合物にジエチルエーテルおよびアセトンを加えた。生じた黒褐色飴状の固形物と懸濁液を分離し、懸濁液を減圧下濃縮し、飴状物質はアセトン中にて粉砕して懸濁液とした。濃縮残渣とアセトン懸濁液を合わせて減圧下濃縮し、残渣にEtOAcを加えて攪拌した。固体を濾取した。得られた固体を80℃に熱した水400ml中に懸濁させ、酢酸ナトリウム31.2gを加えて90℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、固体を濾取し、6-クロロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン22.506gを褐色固体として得た。【０１００】
製造例４
6-クロロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン22.5gのTHF 200ml溶液に、10Mボラン-ジメチルスルフィド錯体38mlを0℃にて20分にわたり滴下し2.5時間攪拌した。反応混合物を加熱還流してさらに攪拌した。反応混合物に氷冷下MeOH 30mlを滴下して攪拌した後、4M塩酸30mlを滴下し、気泡の発生がほぼ収まった後に1時間加熱還流した。混合物にアンモニア水および1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をEtOHに溶解させ、活性炭を加えて加熱還流した後、アミノシリカゲルにて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣18.7gのジクロロメタン180ml溶液にピリジン17mlを加えて氷冷し、クロロ炭酸エチル13mlを滴下して1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をEtOAcにて希釈した後1M塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、エチル  6-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート9.653gを赤褐色油状物として得た。【０１０１】
製造例５
エチル  6-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート11.86gのクロロホルム30ml溶液を氷冷し、内温を10℃以下に保って濃塩酸60mlを加えた後、濃硝酸32mlを滴下し、30分間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、エチル  6-クロロ-7-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート6.442gを赤橙色粘稠性物質として、エチル  6-クロロ-9-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート5.201gを淡黄色固体として得た。【０１０２】
製造例６
エチル  6-クロロ-7-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート6.431gにEtOH 120mlを加え、60℃にて攪拌して溶解させ、還元鉄12.15gおよび1M塩酸60mlを加えて1時間加熱還流した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後セライトにて濾過した後有機溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮してエチル  7-アミノ-6-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート 5.743gを赤橙色粘稠性物質として得た。【０１０３】
製造例７
エチル  7-アミノ-6-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート5.74gのジクロロメタン100ml溶液に、N-ブロモスクシンイミド3.9gを氷冷下少量ずつ加えた後、40分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、エチル  7-アミノ-8-ブロモ-6-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート5.769gを褐色固体として得た。【０１０４】
製造例８
エチル  7-アミノ-8-ブロモ-6-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート4.37gのDMF 40ml溶液に、アクリル酸エチル2.1ml、トリス-o-トリルホスフィン230mg、酢酸パラジウム（II）85mgおよびトリエチルアミン3.6mlを加え、120℃にて3時間攪拌した。反応混合物をEtOAcにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた黄色固体をジイソプロピルエーテル中攪拌洗浄し、エチル  7-アミノ-6-クロロ-8-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロピ-1-エン-1-イル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート3.125gを淡黄色固体として得た。【０１０５】
製造例９
エチル  7-アミノ-6-クロロ-8-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロピ-1-エン-1-イル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート2.12gのクロロホルム20mlおよびMeOH 20ml溶液に、酸化白金(IV)65mgを加え、1気圧水素雰囲気下20時間攪拌した。反応混合物をセライトにて濾過し、濾液を減圧下濃縮してエチル  11-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート2.256gを乳白色固体として得た。【０１０６】
製造例１０
11-クロロ-1,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-2-オン  1.403gのジオキサン15ml懸濁液に、トリエチルアミン12mlおよび二炭酸ジ-t-ブチル1.5gを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行いt-ブチル  11-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート1.779gを乳白色固体として得た。【０１０７】
製造例１１
t-ブチル  11-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート1.772gのTHF 10ml溶液に、氷冷下1Mボラン-THF錯体のTHF溶液10.1mlを加え、室温に昇温して3時間攪拌した。反応混合物にEtOH 10mlを滴下し、続いて1M水酸化ナトリウム水溶液10mlを滴下し攪拌した。混合溶液を水で希釈した後、EtOAcにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  11-クロロ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート2.0707gを無色粘稠性物質として得た。【０１０８】
製造例１２
t-ブチル  11-クロロ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート205mgのアセトニトリル3ml溶液に36%ホルマリン0.077ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム58mgおよび酢酸0.5mlを加え、室温にて攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  11-クロロ-1-メチル-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート  96mgを橙色粘稠性物質として得た。【０１０９】
製造例１３
t-ブチル  11-クロロ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート193mgのトルエン2ml溶液に、イソ酪酸クロリド0.121mlを加え60℃にて攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  1-アセチル-11-クロロ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート80mgを無色固体として得た。【０１１０】
製造例１４
2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン1.75gのジクロロメタン20ml溶液に、ピリジン2.884mlを加えた。反応混合物を氷冷し、ジクロロメタン5mlに溶解させたクロロギ酸エチル1.705mlを滴下し終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、エチル  1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート2.15gを淡黄色油状物質として得た。【０１１１】
製造例１５
エチル  2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート287mgをDMF 5mlに溶解させ、氷浴下、60%水素化ナトリウム65mgを加えた後、1時間攪拌した。ヨウ化メチル0.3mlを加えた後、室温にて3時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、エチル  1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート94mgを無色固体として得た。【０１１２】
製造例１６
エチル  2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート5gにエチレングリコール40mlおよび4M水酸化ナトリウム水溶液28mlを加え、150℃で攪拌した。終夜攪拌後、反応混合物を氷冷後、濃塩酸を加え、液性を酸性にし、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性を塩基性とし、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた茶褐色の残渣をジクロロメタンに溶解させ、二炭酸ジ-t-ブチル4gおよびトリエチルアミン3.5mlを加えた。室温にて終夜攪拌し、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-MeOH）にて精製を行い、t-ブチル  2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート3.39gを得た。【０１１３】
製造例１７
t-ブチル  1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート250mgのジクロロエタン2.5ml溶液に、塩化イソブチリル0.175ml及びトリエチルアミン0.4mlを加えた後、60℃に昇温し30分攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1M塩酸、水、1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を濃縮した。得られた残渣にTHF 2mlを加え、氷浴下、1Mボラン-THF錯体のTHF溶液3.5mlを加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を氷冷し、EtOHを加え、室温にて30分攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  1-イソブチル-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート213mgを得た。【０１１４】
製造例１８
アルゴン雰囲気下、t-ブチル  11-ブロモ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート460mgのジオキサン9ml溶液に2M炭酸カリウム水溶液1.6mlを加え、続いてトリメチルボロキシン449mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム70mgを加え、90℃にて13時間攪拌した。反応混合物を放冷し、ろ過した後、減圧下濃縮、得られた残渣をEtOAcで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  11-メチル-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート380mgを得た。【０１１５】
製造例１９
t-ブチル  11-イソプロペニル-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート670mgのMeOH 10ml溶液にパラジウム炭素200mgを加え、常圧で水素雰囲気下、室温にて3.5時間攪拌した。さらに4.5気圧水素雰囲気下、終夜攪拌後、反応混合物をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  11-イソプロピル-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート512mgを得た。【０１１６】
製造例２０
t-ブチル  11-エチル-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート140mgのアセトニトリル1.86ml溶液に、グリシジルメチルエーテル0.12mlを加え、アルゴン置換した。氷浴下、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III) 9mgを加えた後、室温にて2時間攪拌後、50℃に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物にEtOAc及び重曹水を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  11-エチル-1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート147mgを得た。【０１１７】
製造例２１
t-ブチル  7-ヒドロキシ-8-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ）-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート215mgのDMF 4ml溶液に、炭酸カリウム98mg、及びブロモ酢酸メチル0.062mlを加えて室温で6時間攪拌した。反応混合物に水を加えてEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣259mgのEtOH 7ml溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液1.2mlを加えて50℃にて終夜攪拌した。さらに、氷冷下で1M塩酸水1.2mlを加えて、クロロホルムで2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣239mgのDMF 4ml溶液に室温にて1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩120mg及びHOBt 84mgを加えて室温で終夜攪拌した。水を加えてEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  3-オキソ-4-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート153mgを白色固体として得た。【０１１８】
製造例２２
t-ブチル  7-ヒドロキシ-6-メチル-8-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート828mgのDMF 25ml溶液にブロモ酢酸メチル0.268mlおよび炭酸カリウム390mgを加えて55℃にて13時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、水を加え、EtOAcで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  7-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-6-メチル-8-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート1.076gを黄白色固体として得た。【０１１９】
製造例２３
t-ブチル  7-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ）-6-メチル-8-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート967mgのEtOH 25ml混合物にアルゴン雰囲気下、10%パラジウム担持炭素97mgを加えて、水素雰囲気下常圧で2時間攪拌した。反応混合物にてTHF 200mlを加えた後、触媒をセライトを用いて除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  11-メチル-3-オキソ-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート629mgを白色固体として得た。【０１２０】
製造例２４
t-ブチル  2-メチル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート120mgのDMF 4ml溶液に、室温でヨウ化メチル0.026ml及び炭酸カリウム104mgを加え13時間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル0.012mlと炭酸カリウム26mgを加えて更に3時間攪拌した。反応混合物に水を加えてEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  2,4-ジメチル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート55mgを茶色固体として得た。【０１２１】
製造例２５
t-ブチル  2-メチル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート120mgのDMF 4ml溶液にヨウ化イソプロピル0.113mlおよびジイソプロピルエチルアミン0.197mlを加えて、100℃にて6.5時間攪拌した。さらに、反応混合物にヨウ化イソプロピル0.113ml及びジイソプロピルエチルアミン0.197mlを加え、100℃にて4時間攪拌した。さらに、反応混合物にヨウ化イソプロピル0.226mlおよびジイソプロピルエチルアミン0.394mlを加え、100℃にて19時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却して、水を加えてEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  4-イソプロピル-2-メチル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート90mgを薄茶色固体として得た。【０１２２】
製造例２６
t-ブチル  3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート130mgのジクロロメタン4ml溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.036ml及びジイソプロピルエチルアミン0.089mlを加えて室温で16時間攪拌した。反応混合物にメタンスルホニルクロリド0.036ml及びジイソプロピルエチルアミン0.089mlを加えて室温にて更に9時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  4-(メチルスルホニル）-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート152mgを無色固体として得た。【０１２３】
製造例２７
水素化ホウ素ナトリウム5gと無水THF 30ml混合物に、氷冷下2-メチル-3-ニトロフェニル酢酸10.27gの無水THF60ml溶液を加えた後、メタンスルホン酸35mlの無水THF 10ml溶液を滴下した。反応混合物を70℃に加熱して30分攪拌した後、氷冷下3M塩酸80mlを加えて攪拌した。混合液をクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮し橙色粘稠性物質9.701gを得た。得られた物質9.53gのジクロロメタン100ml溶液に、ジイソプロピルエチルアミン22mlおよびクロロメチルメチルエーテル4.75mlを氷冷下滴下し24時間攪拌した。クロロメチルメチルエーテル10mlを追加し、さらに24時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、黄色油状物11.26gを得た。得られた物質11.26gのEtOH 200ml溶液に、二酸化白金(IV)340mgを加え、4気圧の水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をセライトを用いて除去し、濾液を減圧下濃縮して橙色粘稠性物質9.21gを得た。残渣のジクロロメタン200mlおよびMeOH 40ml溶液に、炭酸カルシウム14.2gおよびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩36.5gを加え室温にて13時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、4,6-ジヨード-3-[2-(メトキシメトキシ）エチル]-2-メチルアニリン15.93gを暗赤色粘稠性物質として得た。【０１２４】
製造例２８
酢酸パラジウム(II)400mg、トリフェニルホスフィン934mg、テトラブチルアンモニウムクロリド9.91gおよび酢酸カリウム7gのDMF 150ml混合液に、4,6-ジヨード-3-[2-(メトキシメトキシ）エチル]-2-メチルアニリン15.93gのDMF 150ml溶液を加えた後、アクリル酸エチル16mlを加え、80℃にて3時間攪拌した。反応混合物をEtOAcにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、黄色固体を12.11g得た。得られた物質12.11gのEtOH 250mlおよびTHF 250ml溶液に、酸化白金(IV)701mgを加え 4気圧の水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応混合物をセライトを用いて除去し、濾液を減圧下濃縮してエチル  3-｛7-[2-(メトキシメトキシ）エチル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル｝プロナノエート11.39gを乳白色固体として得た。【０１２５】
製造例２９
エチル  3-｛7-[2-(メトキシメトキシ）エチル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル｝プロナノエート10.81gのEtOH 100mlおよびTHF 100ml溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に塩酸を加えて中和した後、減圧下、液量が3分の1程度になるまで濃縮し、残渣をクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のt-ブタノール300ml溶液に、トリエチルアミン90mlおよびDPPA 70mlを加え、24時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製した後、得られた固体をHEXにて洗浄し、t-ブチル  (2-｛7-[2-(メトキシメトキシ）エチル]-8-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル｝エチル）カルバメート8.006gを乳白色固体として得た。【０１２６】
製造例３０
t-ブチル  (2-｛7-[2-（メトキシメトキシ）エチル]-8-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル｝エチル）カルバメート1.01gのTHF 10ml懸濁液に、6M塩酸10mlを加え、50℃にて1時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とした後、二炭酸ジ-t-ブチル675mgを加え、室温にて15時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮して、t−ブチル  ｛2-[7-（2-ヒドロキシエチル）-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチル｝カルバメート1.105gを白色泡状物質として得た。【０１２７】
製造例３１
t-ブチル  ｛2-[7-(2-ヒドロキシエチル）-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチル｝カルバメート1.793gのTHF 30ml溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド0.48mlおよびトリエチルアミン15mlを加え30分攪拌した。反応混合物にカリウム  t-ブトキシド1.8gを氷冷下少量ずつ加え、1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  11-メチル-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート1.06gを白色泡状物質として得た。【０１２８】
製造例３２
t-ブチル  11-メチル-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート167mgのジクロロメタン2ml溶液に、トリエチルアミン0.221mlおよびイソシアン酸エチル0.062mlを加え室温にて15時間攪拌した。反応混合物にトルエン3mlおよびイソシアン酸エチル0.062mlを加え、60℃に加熱してさらに15時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、t-ブチル  1-（エチルカルバモイル）-11-メチル-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート200mgを無色粘稠性物質として得た。【０１２９】
製造例３３
t-ブチル  11-メチル-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート201mgのピリジン2ml溶液に、クロロギ酸エチル0.1mlを加え室温にて30分攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製し、8-t-ブチル  1-エチル  11-メチル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-1,8(2H)-ジカルボキシレート261mgを無色粘稠性物質として得た。【０１３０】
製造例３４
3-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル）プロピオン酸2gのt-ブタノール40ml懸濁液に、DPPA 2.1mlおよびトリエチルアミン2.6mlを加え、100℃にて18時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム-MeOH)にて精製を行い、t-ブチル  [2-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル）エチル]カルバメート1.832gを橙色固体として得た。【０１３１】
製造例３５
t-ブチル  [2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル）エチル]カルバメート770mgのジクロロメタン15mlおよびMeOH 3ml混合溶液に、炭酸カルシウム420mgおよびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩970mgを加え、室温にて2時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  [2-(6-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル）エチル]カルバメート595mgを赤褐色粘稠性物質として得た。【０１３２】
製造例３６
t-ブチル  [2-(6-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル）エチル]カルバメート595mgのジクロロメタン3ml溶液に水3mlおよび炭酸水素ナトリウム376mgを加え、攪拌しながらクロロギ酸ベンジル0.273mlのジクロロメタン3ml溶液を氷冷下滴下した後、さらに5時間攪拌した。反応混合物をEtOAcにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮してベンジル  7-{2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-6-ヨード-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート877mgを赤橙色固体として得た。【０１３３】
製造例３７
ベンジル  7-{2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-6-ヨード-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート793mgのTHF 10ml溶液に、氷冷下1MナトリウムビストリメチルシリルアミドのTHF溶液1.8mlを滴下し5分間攪拌後、臭化アリル0.166mlを加え、徐々に室温まで昇温しつつ18時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、EtOAcにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製を行い、ベンジル  7-{2-[アリル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-6-ヨード-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート788mgを得た。【０１３４】
製造例３８
酢酸カリウム403mg、テトラブチルアンモニウムブロミド441mg、トリフェニルホスフィン9mgおよび酢酸パラジウム(II) 4mgの混合物にベンジル  7-｛2-[アリル（t-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-6-ヨード-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート788mgのDMF 25ml溶液を加え、アルゴン置換した後に80℃にて4時間攪拌した。反応混合物をEtOAcにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣のMeOH 25ml溶液に酸化白金(IV) 36mgを加え、4気圧水素雰囲気下室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライトにて濾過し、濾液を減圧下濃縮し、1-ベンジル  8-t-ブチル  6-メチル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-1,8(2H)-ジカルボキシレート570mgを橙色泡状物質として得た。【０１３５】
製造例３９
塩化アルミニウム9.3gのジクロロメタン30ml混合液に、氷冷下塩化アセチル1.6mlを滴下し攪拌した後、7-メトキシ-1-メチル-3-(トリフルオロアセチル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン5gのジクロロメタン70ml溶液を加え、徐々に室温まで昇温しつつ13時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、1M塩酸30mlを滴下した後さらに水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、1-[8-ヒドロキシ-5-メチル-3-(トリフルオロアセチル）-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル]エタノン5.137gを淡褐色固体として得た。【０１３６】
製造例４０
1-[8-ヒドロキシ-5-メチル-3-(トリフルオロアセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル]エタノン5.13gのMeOH 50ml懸濁液に、1M水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え室温にて30分間攪拌した。反応混合物を減圧下半分量まで濃縮し、残渣にジオキサン50mlおよび二炭酸ジ-t-ブチル4.27gを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加えて中和し、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  8-アセチル-7-ヒドロキシ-1-メチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート4.385gを黄色粘稠性物質として得た。【０１３７】
製造例４１
t-ブチル  8-アセチル-7-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ）-1-メチル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート1.715gのEtOH 20ml溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩325mgを加え3時間加熱還流した。ヒドロキシルアミン塩酸塩500mgを加えてさらに2時間加熱還流後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル10ml溶液に、シアヌル酸クロリド24mgおよび塩化亜鉛(II) 33mgを加え、12時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジオキサン10mlおよび1M水酸化ナトリウム水溶液 10ml混合液とし、二炭酸ジ-t-ブチル1.2gを加え室温にて24時間攪拌した。反応混合物を減圧下半分量まで濃縮し、1M塩酸を加えて弱酸性とした後クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に17%硫酸水溶液60mlを加え、100℃にて1時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水酸化ナトリウム15gを加えてアルカリ性とした後、ジオキサン50mlを加え、二炭酸ジ-t-ブチル1.21gを加え室温にて3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  6-メチル-3-オキソ-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート735mgを淡黄色固体として得た。【０１３８】
製造例４２
t-ブチル  6-メチル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート704mgのジクロロメタン15ml溶液に、N-ブロモスクシンイミド438mgを氷冷下少量ずつ加え30分攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製し、淡黄色泡状物質を446mg得た。得られた化合物445mg、シクロプロピルボロン酸 144mg、リン酸カリウム724mg、トリシクロヘキシルホスフィン65mgおよび酢酸パラジウム(II) 28mgの混合物にトルエン10mlおよび水0.5mlを加え、110℃にて12時間攪拌した。反応混合物をセライトにて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  5-シクロプロピル-6-メチル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート379mgを淡褐色泡状物質として得た。【０１３９】
製造例３３４
t-ブチル  3-オキソ-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート500mgのDMF 10ml溶液に、1-（ブロモメチル）-3-フルオロベンゾエート250μlと炭酸セシウム800mgを加えてアルゴン雰囲気下、50℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  4-(3-フルオロベンジル)-3-オキソ-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート609mgを得た。【０１４０】
製造例３３９
t-ブチル  2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート600mgのDMF 9ml溶液に、氷浴下カリウム  t-ブトキシド426mgおよびベンジルブロミド451μlを加え、室温にて3時間攪拌した。水、酢酸エチルを加え、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  1-ベンジル-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート644mgを淡黄色固体として得た【０１４１】
製造例３４４
t-ブチル  1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート3.83gのジクロロメタン40ml溶液に、氷冷下ピリジン1.3mlおよびトリホスゲン1.29gを加え3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルにて希釈し、水および塩化アンモニウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加えて攪拌し、固体を濾取、乾燥してt-ブチル  1-（クロロカルボニル）-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート3.07gを白色固体として得た。【０１４２】
製造例３４５
t-ブチル  1-(クロロカルボニル)-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート200mgのピリジン2ml溶液にフェネチルアルコール140μlを加え、100℃にて5.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、8-t-ブチル  1-（2-フェニルエチル）3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-1,8(2H)-カルボキシレート68mgを黄色粘稠性物質として得た。【０１４３】
製造例３４９
t-ブチル  1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート200mgおよび2-(2-メトキシフェニル)エチル  4-ニトロフェニルカルボネート318mgのジクロロエタン5ml溶液に、ピリジン0.11mlを加え室温にて2日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)及び塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、8-t-ブチル  1-[2-(メトキシフェニル)エチル]-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-1,8(2H)-カルボキシレート243mgを淡黄色粘稠性物質として得た。【０１４４】
製造例３６７
t-ブチル  11-クロロ-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート150mgのテトラヒドロフラン3ml溶液に、1M炭酸水素ナトリウム水溶液1.5mlを加えて氷冷し、クロロギ酸エチル64μlを滴下して攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、8-t-ブチル  4-エチル-11-クロロ-2,3,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-4,8-ジカルボキシレート149mgを無色泡状物質として得た。【０１４５】
製造例３７５
t-ブチル  11-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート500mg、炭酸カリウム350mg、ヨウ化銅290mg、１H-ピラゾール173mgおよびN,N-ジメチルグリシン313mgにアルゴン下、ジメチルスルフォキシド6.25mlを加え、135℃にて36時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、攪拌後、固体をろ別した。有機層を重曹水にて洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  1-メチル-11-（1H-ピラゾール-1-イル）-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート43mgを無色の粘凋性液体として得た。【０１４６】
製造例３７６
t-ブチル  11-ブロモ-1-（2-メトキシエチル）1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート200mg、シアン化亜鉛34mg、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム13mgおよび亜鉛末10mgのDMF 4ml溶液をアルゴン置換した後、100℃にて15時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  11-シアノ-1-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート132mgを無色粘稠性物質として得た。【０１４７】
製造例３７７
1-[11-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン1.1946g、トリフルオロ酢酸ナトリウム2.2395g及びヨウ化銅1.568gにをアルゴン雰囲気下、N-メチルピロリドン24mlを加え、170℃にて18時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：Hex-AcOEt)にて精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-[1-(2-メトキシエチル)-11-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-イル]エタノン239mgを薄黄色固体として得た。【０１４８】
製造例３７９
3-(6-ヨード-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)プロパン酸7.87gにt-ブタノール25ml、トリエチルアミン1.1mlおよびアジ化ジフェニルホスホリル0.83mlを加え、70時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加えて希釈、撹拌し、固体を濾取、乾燥してt-ブチル[2-（6-ヨード-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル）エチル]カルバメート1.40gを淡褐色固体として得た。さらに濾液から析出した固体を濾取し、t-ブチル[2-(6-ヨード-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)エチル]カルバメート665mgを白色固体として得た。【０１４９】
製造例３８０
t-ブチル  1-[（ベンジルオキシ）メチル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート168mgを48%臭化水素酸水溶液中、室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物をヘキサンにて抽出し副生するベンジルブロミドを除去した後、水層に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、テトラヒドロフラン20mlを加えた。混合液に二炭酸ジ-t-ブチル500mgを加え室温にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮してt-ブチル  6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート513mgを無色泡状物質として得た。【０１５０】
製造例３８１
アルゴン雰囲気下、エチル  7-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート1.7gのDMF 30ml溶液に、氷冷下水素化ナトリウム283mgを加えてそのままの温度で10分撹拌後、t-ブチル  (4R)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート1.54gを加え、室温で18時間撹拌した。反応を水を加えた後、1M塩酸水を加えて撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体のエタノール20ml懸濁液に、氷冷下4M塩酸-酢酸エチル溶液10mlを加えた後、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣にクロロホルム、飽和重曹水を加えた。クロロホルムで抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過、減圧濃縮し、エチル  7-{[(2R)-2-アミノプロピル]オキシ}-8-ブロモ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート2.26gを不透明なクリーム色油状物質として得た。【０１５１】
製造例３８３
アルゴン雰囲気下、エチル  7-{[(2R)-2-アミノプロピル]オキシ}-8-ブロモ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート1.64gのトルエン41ml溶液に、ナトリウム  t-ブトキシド509mg、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル275mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) 202mgを順次加え、100℃にて24時間加熱した。さらにナトリウム  t-ブトキシド509mg、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル275 mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) 202mgを追加し、100℃にてさらに24時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、セライトろ過、酢酸エチルでの洗浄を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：Hex-AcOEt)にて精製し、エチル  (3R)-3-メチル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレートを610 mg得た。【０１５２】
製造例３８５
アルゴン雰囲気下、エチル  7-[(3-メチルブテ-2-エノイル)アミノ]-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート1.032gのジクロロメタン10.5ml溶液に、室温で塩化アルミニウム870mgを加え、室温で3時間撹拌した。さらに塩化アルミニウム435mgを加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：Hex-AcOEt)にて精製し、エチル  4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート431mgを白色固体として得た。【０１５３】
製造例３８６
アルゴン雰囲気下、エチル  7-アミノ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート1gと1,1,-ジメチルプロピ-2-イン-1-イルアセテート539mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に、塩化銅43mgを加えて、90℃で5時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルにて2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製を行い、エチル  2,2−ジメチル-1,2,6,7,9,10-ヘキサヒドロ-8H-アゼピン[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート272mgを得た。【０１５４】
製造例３８７
エチル  7-アミノ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレートに5%硫酸水溶液を加え氷冷下攪拌した。これに亜硝酸ナトリウム10.22gの水溶液（30ml）溶液を少しずつ滴下し、同温で0.5時間攪拌した後、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、エチル  7-ヒドロキシ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレートを主成分とする粗精製物を得た。粗精製物を酢酸エチルから再結晶を2回行い、エチル  7-ヒドロキシ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート15.66gを得た。【０１５５】
製造例３８８
エチル  7-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート30gのエタノール300ml溶液に、10%パラジウム炭素3gを加え、4気圧の水素雰囲気下、室温にて16時間攪拌した。反応混合物をセライトにて濾過し、濾液を氷冷した後無水酢酸21.6mlを滴下し16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、固体を洗浄し、エチル  7-アセトアミド-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート26.45gを白色固体として得た。【０１５６】
製造例３８９
エチル  7-アセトアミド-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート12g、ヨウ化銅1.93g、1,10-フェナントロリン1.89gおよび炭酸セシウム33.12gのジオキサン240mlの混合液をアルゴン置換した後、100℃にて18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、不溶物をセライトを用いて除去し、濾液を減圧下濃縮しを乳白色固体として得た。得られた残渣をジオキサン240mlに懸濁し、ヨウ化銅1.93g、1,10-フェナントロリン1.89gと炭酸セシウム33.1gを加えて、100℃で3日間攪拌した。室温まで冷却し、反応混合物を酢酸エチルで希釈してセライト濾過して固体を除去し、ろ液を減圧濃縮してエチル  2-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-[1,3]オキサゾロ[4,5-h][3]ベンゾアゼピン-7-カルボキシレート9.245gを乳白色固体として得た。【０１５７】
製造例３９０
エチル  2-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-[1,3]オキサゾロ[4,5-h][3]ベンゾアゼピン-7-カルボキシレート7gのエタノール130ml溶液に、1M塩酸水130mlを加え16時間攪拌した。エタノールを減圧留去して乾固したのちに、クロロホルムに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、エチル7-アセトアミド-8-ヒドロキシ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート6.84gを茶白色固体としてを得た。【０１５８】
製造例４０８
t-ブチル  4-エチル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート860mgのジクロロメタン25ml溶液に、炭酸水素ナトリウム1.1gを加え、さらに、臭素200μlのジクロロメタン5ml溶液を30分程度かけて滴下して加えて室温で攪拌した。反応混合物に3%チオ硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと加えて激しく攪拌した後に、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  5-ブロモ-4-エチル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート490mgを得た。【０１５９】
製造例４０９
アルゴン雰囲気下、エチル  7-ヒドロキシ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート5.0gのジクロロメタン100ml及びメタノール20mlの混合溶液に、氷冷下N,N,N-トリメチルアニリニウムトリブロミド8.05gを少量ずつ加え、そのままの温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル、水を加えて抽出後、有機層を1N塩酸水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮し、エチル  7-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート6.67gをベージュ固体として得た。【０１６０】
製造例４１１
t-ブチル  1-(3-メトキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレートのアセトニトリル4.2ml溶液にN-ブロモスクシンイミド107mg及び硝酸アンモニウム3.7mgを加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物を1/4程度まで濃縮し、酢酸エチル、チオ硫酸ナトリウム水溶液、重曹水を加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、t-ブチル  11-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート198mgを得た。【０１６１】
製造例４２６
エチル  3-(6-ヨード-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)プロパネートのエタノール200ml溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液150mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に濃塩酸を滴下して弱酸性とし、さらに水を加えて希釈した。析出固体を濾取、乾燥して3-(6-ヨード-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)プロパン酸8.88gを淡褐色固体として得た。【０１６２】
製造例４２７
エチル  8-アセトアミド-6-ブロモ-7-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート3.421gに、酢酸30mlおよび8M塩酸30mlを加え、150℃にて16時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をTHF 35mlに溶解させた後、1M水酸化ナトリウム水溶液35mlを加えてアルカリ性とし、二炭酸ジ-t-ブチル2gを加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮しt-ブチル  11-ブロモ-3-オキソ-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート1.373gを得た。【０１６３】
製造例４９５
t-ブチル  4-ベンジル-3-オキソ-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート590mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に、氷冷下1Mボラン-THF錯体のTHF溶液3.5mlを加え、室温にて14時間攪拌した。反応混合物を冷却し、MeOHおよび1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し残渣に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣578mgのジクロロメタン10ml溶液に、炭酸水素ナトリウム620mgを加え、さらに、臭素280mgのジクロロメタン5ml溶液を30分程度かけて滴下して加えて室温で攪拌した。反応混合物に3%チオ硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと加えて激しく攪拌した後に、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  4-ベンジル-5-ブロモ-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート518mgを得た。【０１６４】
製造例５４０
2,4,5-トリフルオロベンゾニトリル1.10gおよびt-ブチル  5-シクロプロピル-4-（2-ヒドロキシエチル）-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート500mgのTHF 15ml溶液に、カリウム  t-ブトキシド150mgを-30℃にて少量ずつ加え、2時間攪拌した。さらに反応混合物にMeOH 0.15mlを加えた後、カリウム  t-ブトキシド150mgを少量ずつ加え、-10℃に昇温して15時間攪拌した。さらに反応混合物にMeOH 0.15mlを加えた後、カリウム t-ブトキシド150mgを少量ずつ加え、0℃に昇温してさらに14時間撹拌後、酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc))にて精製を行い、t-ブチル  ４−[2-（4-シアノ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル）エチル]-5-シクロプロピル-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート726mgを無色粘調性物質として得た。【０１６５】
製造例５４３
t-ブチル  5-シクロプロピル-4-[2-(2,6-ジフルオロ-4-フォルミルフェノキシ)エチル]-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート270mgのMeOH 6ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム30mgを加え室温にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc))にて精製を行い、t-ブチル  5-シクロプロピル-4-{2-[2,6-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]エチル}-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート220mg白色固体として得た。【０１６６】
製造例５４５
t-ブチル  5-シクロプロピル-4-(2-ヒドロキシエチル)-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート400mgのジクロロメタン4ml溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド217mg、トリエチルアミン0.22mlおよびN-メチルイミダゾール125μlを順次加え1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  5-シクロプロピル-4-(2-{[(4-メチルフェニル)スルフォニル]オキシ}エチル)-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート541mgを白色固体として得た。【０１６７】
製造例５４９
t-ブチル  5-シクロプロピル-4-[(2R)-2-メトキシ-3-{[(4-メチルフェニル)スルフォニル]オキシ}プロピル]-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート400mgに、t-ブチルアンモニウムフルオリドの1M THF溶液7mlを加えて、アルゴン雰囲気下、60℃で13時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  5-シクロプロピル-4-[(2R)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル]-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンゾアゼピン-8(2H)-カルボキシレート257mgを白色泡状固体として得た。【０１６８】
製造例５６５
t-ブチル  5-シクロプロピル-4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート300mgのトルエン3ml溶液に、o-フルオロフェノール0.1mlおよびシアノメチレントリブチルホスホラン250mgを加え80℃にて20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：HEX-EtOAc)にて精製を行い、t-ブチル  5-シクロプロピル-4-[2-(2-フルオロフェノキシ)-3-メトキシプロピル]-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート277mgを淡黄色粘調性物質として得た。【０１６９】
上記製造例の方法と同様にして、後記表に示す製造例の化合物を製造した。各製造例化合物の構造を表２〜表８１に、製造法及び物理化学的データを表８２〜表９６に示す。【０１７０】
実施例１
エチル  1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート1.865gにエチレングリコール20mLおよび40%水酸化カリウム水溶液20mLを加え、120℃に加熱して18時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸を加えpHを1とした後、1時間攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過した。濾液を減圧下濃縮して11-クロロ-1,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-2-オン1.451gを褐色固体として得た。11-クロロ-1,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-2-オン60mgにEtOAc1mlを加え、EtOHを加えて熱時溶解させた。析出固体を濾取し、11-クロロ-1,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-2-オン29.5mgを白色固体として得た。【０１７１】
実施例２
t-ブチル  11-クロロ-1-イソブチル-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート47mgに、4M塩化水素EtOAc溶液1mlを加え室温にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-MeOH）にて精製を行い、得られた淡黄色粘稠性物質26mgをEtOHに溶解させ、フマル酸10.3mgを加えて攪拌した。析出固体を濾取し、11-クロロ-1-イソブチル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン  モノフマル酸塩23.2mgを白色固体として得た。【０１７２】
実施例３
t-ブチル  2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート200mgのTHF 2mlの溶液に、氷冷下1Mボラン-THF錯体のTHF溶液1.9mlを加え、室温に昇温して6時間攪拌後、45℃に昇温した。3時間攪拌後、氷浴下、さらに1Mボラン-THF錯体のTHF溶液1.9mlを加えた。2時間後、MeOHを滴下し、20分攪拌した。混合溶液を水で希釈した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン1.6mlに溶解させ、トリフルオロ酢酸0.4mlを加えた、室温で1時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製し、得られた固体を熱EtOH 0.25mlに溶解させ、フマル酸21mgを加えた。攪拌させながら室温まで放冷し、析出した固体をろ過し、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン  モノフマル酸塩36mgを淡黄色固体として得た。【０１７３】
実施例４
エチル  1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート150mgにエチレングリコール4mlおよび40%水酸化カリウム水溶液2mlを加え、120℃に加熱して18時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸を加え 液性を酸性にした後1時間攪拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-MeOH-アンモニア水）で精製を行った。得られた残渣のEtOAc 2ml溶液に、4M塩化水素EtOAc溶液0.2mlを加えて攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた固体をEtOH 2mlに熱時溶解させ、室温にて攪拌した。析出した固体を濾取し、1-メチル-1,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-2H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-2-オン  モノ塩酸塩43.7mgを淡黄色固体として得た。【０１７４】
実施例５
t-ブチル  11-シクロプロピル-1-(メトキシアセチル)-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート140mgのEtOH 1ml溶液に、4M塩化水素EtOAc溶液2mlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液にあけ、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-MeOH-アンモニア水）で精製を行い、11-シクロプロピル-1-(メトキシアセチル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン102mgを薄黄色油状物として得た。【０１７５】
実施例６
t-ブチル  1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート200mgのジクロロエタン2.13ml溶液に、トリエチルアミン0.553mlおよびクロロギ酸エチル0.19mlを加え、60℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M塩酸、水、1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製した。得られた物質をクロロホルムに溶解し、トリフルオロ酢酸0.005mlを加え、30分攪拌した。減圧濃縮後、EtOHに溶解しトリエチルアミンを加え中和した後、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-MeOH-アンモニア水）にて精製した。得られた物質をEtOHに溶解し、フマル酸76mgを加え、生じた白色固体をろ取し、乾燥しエチル  2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4.5-g]キノリン-1-カルボキシレート  ヘミフマル酸塩79mgを得た。【０１７６】
実施例７
t-ブチル  1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート300mgのピリジン5.26ml溶液に塩化N,N‐ジメチルカルバモイル0.455mlを加え80℃にて3時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）で精製した。得られた物質をクロロホルム6mlに溶解し、トリフルオロ酢酸3mlを加え、30分攪拌した。減圧濃縮後、EtOH 4.5mlに溶解しトリエチルアミンを加え中和した後、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-MeOH-アンモニア水）にて精製した。得られた物質をEtOH 4.5mlに溶解し、フマル酸115mgを加え、生じた白色固体をろ取し、乾燥しN,N-ジメチル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-1-カルボキサミド  フマル酸塩120mgを得た。【０１７７】
実施例８
t-ブチル  1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート300mgのトルエン6ml溶液に、イソシアン酸エチル1.16mlを加え、90℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製した。得られた物質をクロロホルム7.5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸3mlを加え、30分攪拌した。減圧濃縮後、EtOH 4.5mlに溶解しトリエチルアミンを加え中和した後、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-MeOH-アンモニア水）にて精製した。得られた物質をEtOHに溶解し、フマル酸115mgを加え、生じた白色固体をろ取し、乾燥し、N-エチル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-1-カルボキサミド  モノフマル酸塩247mgを得た。【０１７８】
実施例９
t-ブチル  1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート200mgのジクロロメタン6ml溶液に氷冷下、トリエチルアミン0.148ml、エタンスルホニルクロリド0.093mlおよび1-メチルイミダゾール54mgを加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物にEtOAcおよび飽和食塩水を加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：HEX-EtOAc）にて精製した。得られた物質をクロロホルム4mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2mlを加え、30分攪拌した。減圧濃縮後、EtOH4.5mlに溶解しトリエチルアミンを加え中和した後、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-MeOH-アンモニア水）にて精製した。得られた物質をEtOHに溶解し、フマル酸76mgを加え、生じた白色固体をろ取し、乾燥し、1-（エチルスルフォニル）-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン  モノフマル酸塩61mgを得た。【０１７９】
実施例１１２
t-ブチル  4-（3-クロロベンジル）-3-オキソ-3,4,6,7,9,10-ヘキサヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン-8(2H)-カルボキシレート283mgのテトラヒドロフラン1.8ml溶液に、1Mボラン-THF錯体のTHF溶液1.46mlを加えた後、50℃にて4時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、MeOHを加え、室温にて30分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、MeOHを加え、再び濃縮した。残渣をEtOH 2.8mlに溶解し、1M塩酸を加え、終夜攪拌した。減圧濃縮後、EtOHに溶解し、取りエチルアミンにて中和、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：CHCl3-MeOH)にて精製を行った。残渣をエタノールに溶解し、フマル酸を加え、しばらく攪拌した。固体が生じた後、一度加熱して溶解し、室温にて3時間攪拌した。生じた白色固体をろ取し、乾燥した4-(3-クロロベンジル)-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3-h][3]ベンソアゼピン  フマル酸塩23mgを得た。【０１８０】
実施例２８２
t-ブチル  11-ブロモ-1-（2-メトキシエチル）-10-メチル-1,2,3,4,6,7,9,10-オクタヒドロ-8H-アゼピノ[4,5-g]キノリン-8-カルボキシレート606mgのジクロロメタン6ml溶液に、トリフルオロ酢酸3mlを加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：CHCl3-MeOH)にて精製を行った。得られた残渣150mgをDAICEL CHIRALPAK AD-H (2cmφ×25cm)を用いて分取し、低極性物質51mg、および高極性物質45mgを得た。それぞれをエタノールに溶解させ、フマル酸を加えて造塩し、析出固体をエタノールより再結晶して11-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-10-メチル-2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-1H-アゼピノ[4,5-g]キノリン  フマル酸塩の鏡像体をそれぞれ42 mgおよび36mgを白色固体として得た。
なお、実施例２８２、及び、実施例２８２に同様に製造した実施例２８０と実施例２８１の化合物については、後記表中、生成物が１つの平面構造で示されているが、上記と同様に、２種類の鏡像体をそれぞれ単離し、取得したが、その立体化学の特定は行っていない。【０１８１】
上記実施例の方法と同様にして、後記表に示す実施例の化合物を製造した。各実施例化合物の構造を表９７〜表１４７に、製造法及び物理化学的データを表１４８〜表１８１に示す。【０１８２】
また、表１８２〜表１９０に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。【０１８３】
【表２】
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【０１８４】
【表３】
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【０１８５】
【表４】
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【０１８６】
【表５】
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【０１８７】
【表６】
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【０１８８】
【表７】
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【０１８９】
【表８】
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【０１９０】
【表９】
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【０１９１】
【表１０】
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【０１９２】
【表１１】
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【０１９３】
【表１２】
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【０１９４】
【表１３】
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【０１９５】
【表１４】
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【０１９６】
【表１５】
2011111817.tif 000032
【０１９７】
【表１６】
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【０１９８】
【表１７】
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【０１９９】
【表１８】
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【０２００】
【表１９】
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【０２０１】
【表２０】
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【０２０２】
【表２１】
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【０２０３】
【表２２】
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【０２０４】
【表２３】
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【０２０５】
【表２４】
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【０２０６】
【表２５】
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【０２０７】
【表２６】
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【０２０８】
【表２７】
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【０２０９】
【表２８】
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【０２１０】
【表２９】
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【０２１１】
【表３０】
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【０２１２】
【表３１】
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【０２１３】
【表３２】
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【０２１４】
【表３３】
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【０２１５】
【表３４】
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【０２１６】
【表３５】
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【０２１７】
【表３６】
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【０２１８】
【表３７】
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【０２１９】
【表３８】
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【０２２０】
【表３９】
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【０２２１】
【表４０】
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【０２２２】
【表４１】
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【０２２３】
【表４２】
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【０２２４】
【表４３】
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【０２２５】
【表４４】
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【０２２６】
【表４５】
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【０２２７】
【表４６】
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【０２２８】
【表４７】
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【０２２９】
【表４８】
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【０２３０】
【表４９】
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【０２３１】
【表５０】
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【０２３２】
【表５１】
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【０２３３】
【表５２】
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【０２３４】
【表５３】
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【０２３５】
【表５４】
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【０２３６】
【表５５】
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【０２３７】
【表５６】
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【０２３８】
【表５７】
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【０２３９】
【表５８】
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【０２４０】
【表５９】
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【０２４１】
【表６０】
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【０２４２】
【表６１】
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【０２４３】
【表６２】
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【０２４４】
【表６３】
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【０２４５】
【表６４】
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【０２４６】
【表６５】
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【０２４７】
【表６６】
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【０２４８】
【表６７】
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【０２４９】
【表６８】
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【０２５０】
【表６９】
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【０２５１】
【表７０】
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【０２５２】
【表７１】
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【０２５３】
【表７２】
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【０２５４】
【表７３】
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【０２５５】
【表７４】
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【０２５６】
【表７５】
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【０２５７】
【表７６】
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【０２５８】
【表７７】
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【０２５９】
【表７８】
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【０２６０】
【表７９】
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【０２６１】
【表８０】
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【０２６２】
【表８１】
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【０２６３】
【表８２】
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【０２６４】
【表８３】
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【０２６５】
【表８４】
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【０２６６】
【表８５】
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【０２６７】
【表８６】
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【０２６８】
【表８７】
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【０２６９】
【表８８】
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【０２７０】
【表８９】
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【０２７１】
【表９０】
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【０２７２】
【表９１】
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【０２７３】
【表９２】
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【０２７４】
【表９３】
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【０２７５】
【表９４】
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【０２７６】
【表９５】
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【０２７７】
【表９６】
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【０２７８】
【表９７】
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【０２７９】
【表９８】
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【０２８０】
【表９９】
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【０２８１】
【表１００】
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【０２８２】
【表１０１】
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【０２８３】
【表１０２】
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【０２８４】
【表１０３】
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【０２８５】
【表１０４】
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【０２８６】
【表１０５】
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【０２８７】
【表１０６】
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【０２８８】
【表１０７】
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【０２８９】
【表１０８】
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【０２９０】
【表１０９】
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【０２９１】
【表１１０】
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【０２９２】
【表１１１】
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【０２９３】
【表１１２】
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【０２９４】
【表１１３】
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【０２９５】
【表１１４】
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【０２９６】
【表１１５】
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【０２９７】
【表１１６】
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【表１１７】
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【０２９９】
【表１１８】
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【０３００】
【表１１９】
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【０３０１】
【表１２０】
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【表１２１】
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【０３０３】
【表１２２】
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【０３０４】
【表１２３】
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【０３０５】
【表１２４】
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【０３０６】
【表１２５】
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【表１２６】
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【０３０８】
【表１２７】
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【０３０９】
【表１２８】
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【０３１０】
【表１２９】
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【０３１１】
【表１３０】
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【０３１２】
【表１３１】
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【０３１３】
【表１３２】
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【０３１４】
【表１３３】
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【０３１５】
【表１３４】
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【０３１６】
【表１３５】
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【０３１７】
【表１３６】
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【０３１８】
【表１３７】
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【０３１９】
【表１３８】
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【０３２０】
【表１３９】
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【０３２１】
【表１４０】
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【０３２２】
【表１４１】
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【０３２３】
【表１４２】
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【０３２４】
【表１４３】
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【０３２５】
【表１４４】
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【０３２６】
【表１４５】
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【０３２７】
【表１４６】
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【０３２８】
【表１４７】
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【０３２９】
【表１４８】
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【０３３０】
【表１４９】
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【０３３１】
【表１５０】
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【０３３２】
【表１５１】
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【０３３３】
【表１５２】
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【０３３４】
【表１５３】
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【０３３５】
【表１５４】
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【０３３６】
【表１５５】
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【０３３７】
【表１５６】
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【０３３８】
【表１５７】
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【０３３９】
【表１５８】
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【０３４０】
【表１５９】
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【０３４１】
【表１６０】
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【０３４２】
【表１６１】
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【０３４３】
【表１６２】
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【０３４４】
【表１６３】
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【０３４５】
【表１６４】
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【０３４６】
【表１６５】
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【０３４７】
【表１６６】
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【０３４８】
【表１６７】
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【０３４９】
【表１６８】
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【０３５０】
【表１６９】
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【０３５１】
【表１７０】
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【０３５２】
【表１７１】
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【０３５３】
【表１７２】
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【０３５４】
【表１７３】
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【０３５５】
【表１７４】
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【０３５６】
【表１７５】
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【０３５７】
【表１７６】
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【０３５８】
【表１７７】
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【０３５９】
【表１７８】
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【０３６０】
【表１７９】
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【０３６１】
【表１８０】
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【０３６２】
【表１８１】
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【０３６３】
【表１８２】
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【０３６４】
【表１８３】
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【０３６５】
【表１８４】
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【０３６６】
【表１８５】
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【０３６７】
【表１８６】
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【０３６８】
【表１８７】
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【０３６９】
【表１８８】
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【０３７０】
【表１８９】
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【０３７１】
【表１９０】
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【産業上の利用可能性】
【０３７２】
式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、5-HT2C受容体アゴニスト作用を有し、5-HT2C受容体に関係する疾患の予防及び又は治療剤として使用できる。
ここで、5-HT2C受容体に関係する疾患としては、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合型尿失禁等の尿失禁、勃起不全症等の性機能障害、肥満等が挙げられる。
【国際調査報告】
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