(57)【要約】式（ＸＩ）の化合物又はその塩と式（ＩＩ）の化合物とを反応させて式（ＸＩＩＩ）のアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩を得ること、該得たものとキレート化合物とを反応させて式（ＸＩＶ）の化合物又はその塩を得ること、及び、該得たものとレニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩とを反応させることを含む、式（ＸＶ）のアゼチジニルメトキシピリジン誘導体の簡便な製造方法の提供。2011040574.tif 000108Ｐ１：保護基、Ｘ０：結合，−（ＣＨ２）１−６−，−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）１−６−等、Ａ１，２：Ｍｅ，ｉＰｒ、Ｐ２：Ｈ，保護基Ｌ０：キレート部、Ｚ０：Ｒｅ，９４ｍ／９９／９９ｍＴｃ，１８６／１８８Ｒｅ
2011040574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(XV)
【化１】
2011040574.tif 000090
［式(XV)中、Ｘ0は、結合手、−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）n−、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＨ＝ＣＨ）−を示し、ｎは、１〜６の整数を示し、Ｚ0は、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ又は186/188Ｒｅを含むキレート錯体を示す。］
で表される化合物の製造方法であって、以下の(A)〜(C)の工程を含む製造方法。
工程（A)：式(XI)
【化２】
2011040574.tif 000091
［式(XI)中、Ｐ1は、保護基を示し、Ｘ0は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩と、式(II)
【化３】
2011040574.tif 000092
［式(II)中、Ａ1及びＡ2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示す。］
で表される化合物とを反応させて式(XIII)
【化４】
2011040574.tif 000093
［式(XIII)中、Ｐ2は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ0は、前記と同義である。］
で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩を得る工程、
工程（B）：式(XIII)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩と、キレート化合物とを反応させて式(XIV)
【化５】
2011040574.tif 000094
［式(XIV)中、Ｐ2及びＸ0は、前記と同義であり、Ｌ0はキレート部を示す。］
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（C）：式(XIV)で表される化合物又はその塩と、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩とを反応させることを含む工程。
【請求項２】
工程（C）における式(XIV)で表される化合物又はその塩と、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩との反応を、マイクロ波照射下で行うことを含む、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式(XV)中、Ｚ0は、式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)又は(Zh)を示す、請求項１又は２記載の製造方法。
【化６】
2011040574.tif 000095
［式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)及び(Zh)中、Ｍは、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ又は186/188Ｒｅを示し、式(Za)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｙ1及びＹ2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示す。］
【請求項４】
式(XIV)中、Ｌ0は、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す、請求項１から３のいずれかに記載の製造方法。
【化７】
2011040574.tif 000096
［式(La)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は、前記と同義であり、Ｐ5、Ｐ6及びＰ7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、Ｐ8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、Ｒ5及びＲ6は、前記と同義であり、Ｐ9及びＰ10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、Ｐ11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、Ｐ12は、水素原子又は保護基を示す。］
【請求項５】
式(XI)
【化８】
2011040574.tif 000097
［式(XI)中、Ｐ1は、保護基を示し、Ｘ0は、結合手、−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）n−、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＨ＝ＣＨ）−を示し、ｎは、１〜６の整数を示す。］
で表される化合物又はその塩と、式(II)
【化９】
2011040574.tif 000098
［式(II)中、Ａ1及びＡ2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示す。］
で表される化合物とを反応させることを含む、式(XIII)
【化１０】
2011040574.tif 000099
［式(XIII)中、Ｐ2は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ0は、前記と同義である。］
で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
式(XIII)
【化１１】
2011040574.tif 000100
［式(XIII)中、Ｐ2は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ0は、結合手、−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）n−、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＨ＝ＣＨ）−を示し、ｎは、１〜６の整数を示す。］
で表される化合物又はその塩と、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)
【化１２】
2011040574.tif 000101
［式(La)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｙ1及びＹ2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、Ｐ5、Ｐ6及びＰ7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、Ｐ8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、Ｐ9及びＰ10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、Ｐ11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、Ｐ12は、水素原子又は保護基を示す。］
で表されるキレート部を有するキレート化合物とを反応させることを含む、式(XIV)
【化１３】
2011040574.tif 000102
［式(XIV)中、Ｐ2及びＸ0は、前記と同義であり、Ｌは、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す。］
で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
式(XVI)
【化１４】
2011040574.tif 000103
［式(XVI)中、Ｘ0は、結合手、−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）n−、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＨ＝ＣＨ）−を示し、ｎは、１〜６の整数を示し、Ｚ2は、式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)又は(Zh)を示す。］
【化１５】
2011040574.tif 000104
［式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)中、Ｍは、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ又は186/188Ｒｅを示し、式(Za)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｙ1及びＹ2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、式(Zi)中、Ｙ3は、硫黄原子又はメチルアミノ基を示す。］
で表される化合物。
【請求項８】
請求項７記載の式(XVI)で表される化合物を含む、イメージング剤。
【請求項９】
請求項８記載のイメージング剤を用いたニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法。
【請求項１０】
請求項７記載の式(XVI)で表される化合物を製造する方法であって、
式(XVII)
【化１６】
2011040574.tif 000105
［式(XVII)中、Ｐ0は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ3は、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ又はトリフラート基を示す。］
で表される化合物又はその塩と、式(XVIII)
【化１７】
2011040574.tif 000106
［式(XVIII)中、ｎは、１〜６の整数を示し、Ｌは、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す。］
【化１８】
2011040574.tif 000107
［式(La)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は、前記と同義であり、Ｐ5、Ｐ6及びＰ7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、Ｐ8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、Ｒ5及びＲ6は、前記と同義であり、Ｐ9及びＰ10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、Ｐ11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、Ｐ12は、水素原子又は保護基を示す。］
で表される化合物とを反応させることを含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゼチジニルメトキシピリジン誘導体の製造方法及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に結合する放射性化合物としては、ニコチン性アセチルコリン受容体に高い親和性を有するエパチジンやＡ−８５３８０（（2-(S)-azetidinylmethoxy）pyridine）などを母体骨格として、ポジトロン核医学断層撮像法（ＰＥＴ）用核種である11Ｃや18Ｆなどで標識された化合物（例えば、非特許文献１〜３）、あるいは単一光子放射型コンピュータ断層撮像法（ＳＰＥＣＴ）用核種である123Ｉで標識された化合物（例えば、非特許文献４）が報告されている。しかしながら、11Ｃや18ＦなどのＰＥＴ用核種の製造には、院内サイクロトロンが必須であることから多大な設備投資が必要となる。このため、ＳＰＥＣＴに比べるとＰＥＴは普及台数が少ない。一方、ＳＰＥＣＴはＰＥＴに比べて汎用に優れるが、123Ｉは商業サイクロトロンによって製造されるため臨床での汎用性に劣るという問題がある。すなわち、現在使用されているニコチン受容体結合性放射性化合物は、撮像装置の普及率及び臨床での汎用性といった点で、臨床上、望まれる性質を満たしにくい。したがって、臨床での汎用性が高いニコチン受容体結合性放射性化合物の開発が望まれている。【０００３】
ＳＰＥＣＴ用核種である99mＴｃは、ジェネレータによって用時溶出が可能であり、ＳＰＥＣＴ用核種として臨床用として最も多く使用されている。しかしながら、低分子の生体機能分子を標的とした金属キレート化合物としては、ドーパミントランスポータに結合する［99mTc］ＴＲＯＤＡＴ−１(technetium,2-[[2-[[[[3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-2-yl]-methyl](2-mercaptoethyl)amino]ethyl]amino]ethanethiolato(3-)]-oxo-[1R-(exo-exo)]-)（例えば、非特許文献５）が唯一の成功例といっても過言ではなく、標的分子に高親和性を示す金属キレート低分子化合物の開発は世界的に見てもほとんど成功していない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】J. Patt et al., Synthesis and in vivo studies of the stereoisomers of N-[11C]methyl-homoepibatidine, Nuclear Medicine and Biology 28 (2001) 645-655
【非特許文献２】Y. Iida, Evaluation of 5-11C-Methyl-A-85380 as an Imaging Agent for PET Investigations of Brain Nicotinic Acetylcholine Receptors, THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE 2004 May;45(5):878-84
【非特許文献３】S. Chefer et al., 2-[18F]F-A-85380：a PET radioligand for α4β2 nicotinic acetylcholine receptors, Neuroreport. 1999 Sep 9;10(13):2715-21
【非特許文献４】H. Saji et al., Evaluation of radioiodinated 5-iodo-3-(2(S)-azetidinylmethoxy)pyridine as a ligand for SPECT investigations of brain nicotinic acetylcholine receptors, Annals of Nuclear Medicine, 2002 May;16(3):189-200
【非特許文献５】H. Kung et al., Imaging of dopamine transporters in humans with technetium-99m TRODAT-1, European Journal of Nuclear Medicine, 1996 Nov;23(11):1527-30
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ａ−８５３８０に99mＴｃ等の放射性金属核種で標識する場合、該核種をキレートするためのキレート部位をＡ−８５３８０に結合させ、二官能性キレート化合物とすることが検討されている。しかしながら、キレート部位を効率よく結合可能なＡ−８５３８０の誘導体はない。また、Ａ−８５３８０にキレート部位を結合させるためには、キレート部位を結合するための官能基をＡ−８５３８０に導入する必要がある。しかしながら、Ａ−８５３８０に、キレート部位を結合するための官能基を安定に導入することが困難であった。【０００６】
このため、キレート部位を結合可能なＡ−８５３８０の誘導体及び該誘導体を効率よく製造する方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式(XV)
【化１】
2011040574.tif 000003
［式(XV)中、Ｘ0は、結合手、−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）n−、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＨ＝ＣＨ）−を示し、ｎは、１〜６の整数を示し、Ｚ0は、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ又は186/188Ｒｅを含むキレート錯体を示す。］
で表される化合物の製造方法であって、以下の（A)〜（C）の工程を含む製造方法を提供する。
工程（A)：式(XI)
【化２】
2011040574.tif 000004
［式(XI)中、Ｐ1は、保護基を示し、Ｘ0は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩と、式(II)
【化３】
2011040574.tif 000005
［式(II)中、Ａ1及びＡ2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示す。］
で表される化合物とを反応させて式(XIII)
【化４】
2011040574.tif 000006
［式(XIII)中、Ｐ2は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ0は、前記と同義である。］
で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩を得る工程、
工程（B）：式(XIII)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩と、キレート化合物とを反応させて式(XIV)
【化５】
2011040574.tif 000007
［式(XIV)中、Ｐ2及びＸ0は、前記と同義であり、Ｌ0はキレート部を示す。］
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（C）：式(XIV)で表される化合物又はその塩と、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩とを反応させることを含む工程。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、式(XIII)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体を高い反応収率で製造できる。また、式(XIII)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体は、キレート部位を効率よく結合可能であることから、本発明によれば、Ａ−８５３８０を有する二官能性キレート化合物を容易に提供できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例における脳内分布の経時変化の結果の一例を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例におけるオートラジオグラムの結果の一例を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィの結果の一例を示す画像である。
【図４】図４は、実施例におけるオートラジオグラムの結果のその他の例を示すグラフである。
【図５】図５は、実施例における視床に集積した放射能と小脳に集積した放射能との比の経時的変化の結果の一例を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式(XI)で表される化合物と式(II)で表される化合物とを反応させることにより、式(XIII)で表される化合物を安定に合成できるという知見に基づく。また、本発明は、式(XIII)で表される化合物をキレート化合物と反応させる前駆体として用いることにより、標的認識部位としてＡ−８５３８０を有する二官能性キレート化合物（式(XIV)で表される化合物）を効率よく合成できるという知見に基づく。
【００１１】
すなわち、本発明は、
〔1〕 式(XV)
【化６】
2011040574.tif 000008
［式(XV)中、Ｘ0は、結合手、−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）n−、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＨ＝ＣＨ）−を示し、ｎは、１〜６の整数を示し、Ｚ0は、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ又は186/188Ｒｅを含むキレート錯体を示す。］で表される化合物の製造方法であって、以下の（A)〜（C）の工程を含む製造方法。
工程（A)：式(XI)
【化７】
2011040574.tif 000009
［式(XI)中、Ｐ1は、保護基を示し、Ｘ0は、前記と同義である。］で表される化合物又はその塩と、式(II)
【化８】
2011040574.tif 000010
［式(II)中、Ａ1及びＡ2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示す。］で表される化合物とを反応させて式(XIII)
【化９】
2011040574.tif 000011
［式(XIII)中、Ｐ2は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ0は、前記と同義である。］で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩を得る工程、
工程（B）：式(XIII)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩と、キレート化合物とを反応させて式(XIV)
【化１０】
2011040574.tif 000012
［式(XIV)中、Ｐ2及びＸ0は、前記と同義であり、Ｌ0はキレート部を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（C）：式(XIV)で表される化合物又はその塩と、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩とを反応させることを含む工程；
〔2〕 工程（C）における式(XIV)で表される化合物又はその塩と、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩との反応を、マイクロ波照射下で行うことを含む〔1〕記載の製造方法；
〔3〕 式(XV)中、Ｚ0は、式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)又は(Zh)を示す〔1〕又は〔2〕記載の製造方法、
【化１１】
2011040574.tif 000013
［式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)及び(Zh)中、Ｍは、前記と同義であり、式(Za)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｙ1及びＹ2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示す。］；
〔4〕 式(XIV)中、Ｌ0は、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す〔1〕から〔3〕のいずれかに記載の製造方法、
【化１２】
2011040574.tif 000014
［式(La)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は、前記と同義であり、Ｐ5、Ｐ6及びＰ7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、Ｐ8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、Ｒ5及びＲ6は、前記と同義であり、Ｐ9及びＰ10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、Ｐ11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、Ｐ12は、水素原子又は保護基を示す。］；
〔5〕 式(XI)
【化１３】
2011040574.tif 000015
［式(XI)中、Ｐ1及びＸ0は、前記と同義である。］で表される化合物又はその塩と、式(II)
【化１４】
2011040574.tif 000016
［式(II)中、Ａ1及びＡ2は、前記と同義である。］で表される化合物とを反応させることを含む、式(XIII)
【化１５】
2011040574.tif 000017
［式(XIII)中、Ｐ2及びＸ0は、前記と同義である。］で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体の製造方法；
〔6〕 式(XIII)
【化１６】
2011040574.tif 000018
［式(XIII)中、Ｐ2及びＸ0は、前記と同義である。］で表される化合物又はその塩と、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)
【化１７】
2011040574.tif 000019
［(La)、(Lb)、(Lc)、(Le)及び(Lh)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｙ1、Ｙ2、Ｐ5、Ｐ6、Ｐ7、Ｐ8、Ｐ9、Ｐ10、Ｐ11及びＰ12は、前記と同義である。］で表されるキレート部を有するキレート化合物とを反応させることを含む、式(XIV)
【化１８】
2011040574.tif 000020
［式(XIV)中、Ｐ2及びＸ0は、前記と同義であり、Ｌは、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す。］で表される化合物の製造方法；
〔7〕 式(XVI)
【化１９】
2011040574.tif 000021
［式(XVI)中、Ｘ0は、前記と同義であり、Ｚ2は、式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)又は(Zh)を示す。］
【化２０】
2011040574.tif 000022
［式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)中、Ｍは、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ又は186/188Ｒｅを示し、式(Za)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｙ1及びＹ2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、式(Zi)中、Ｙ3は、硫黄原子又はメチルアミノ基を示す。］で表される化合物；
〔8〕 〔7〕記載の式(XVI)で表される化合物を含む、イメージング剤；
〔9〕 〔8〕記載のイメージング剤を用いたニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法；
〔10〕 〔7〕記載の式(XVI)で表される化合物を製造する方法であって、
式(XVII)
【化２１】
2011040574.tif 000023
［式(XVII)中、Ｐ0は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ3は、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ又はトリフラート基を示す。］で表される化合物又はその塩と、式(XVIII)
【化２２】
2011040574.tif 000024
［式(XVIII)中、ｎは、１〜６の整数を示し、Ｌは、式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)で表されるキレート部を示す。］
【化２３】
2011040574.tif 000025
［式(La)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は、前記と同義であり、Ｐ5、Ｐ6及びＰ7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、Ｐ8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、Ｒ5及びＲ6は、前記と同義であり、Ｐ9及びＰ10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、Ｐ11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、Ｐ12は、水素原子又は保護基を示す。］で表される化合物とを反応させることを含む製造方法；
に関する。
【００１２】
また、本発明は、下記式(I)で表される化合物と下記式(II)で表される化合物とを反応させることにより、下記式(III)で表される化合物を安定に合成できるという知見に基づく。また、本発明は、下記式(III)で表される化合物を用いることにより、標的認識部位としてＡ−８５３８０を有する二官能性キレート化合物を効率よく合成できるという知見に基づく。
【００１３】
本発明は、さらに、
[1] 下記式(I)で表される化合物又はその塩を、下記式(II)で表される化合物と反応させることを含む下記式(III)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体の製造方法、
【化２４】
2011040574.tif 000026
［式(I)中、Ｐ1は、保護基を示し、式(II)中、Ａ1及びＡ2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示し、式(III)中、Ｐ2は、水素原子又は保護基を示す。］；
[2] 下記式(III)で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩を、下記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかで表されるキレート部を有するキレート化合物と反応させることを含む下記式(IV)で表される化合物の製造方法、
【化２５】
2011040574.tif 000027
［式(III)中、Ｐ2は、水素原子又は保護基を示し、式(IV)中、Ｐ3は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ1は、結合手、−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−のいずれかを示し、Ｌは、下記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかを示す。］
【化２６】
2011040574.tif 000028
［式(La)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｙ1及びＹ2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、Ｐ5、Ｐ6及びＰ7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、Ｐ8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、Ｐ9及びＰ10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、Ｐ11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、Ｐ12は、水素原子又は保護基を示す。］；
[3] 下記式(IV)で表される化合物又はその塩を、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物及び放射性レニウム化合物のいずれか又はそれらの塩と反応させることを含む下記式(V)で表される化合物の製造方法；
【化２７】
2011040574.tif 000029
［式(IV)中、Ｐ3は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ1は、結合手、−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−のいずれかを示し、Ｌは、下記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかを示し、式(V)中、Ｐ4は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ1は、結合手、−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−のいずれかを示し、Ｚ1は、下記式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)及び(Zh)のいずれかを示す。］
【化２８】
2011040574.tif 000030
［式(La)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｙ1及びＹ2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、Ｐ5、Ｐ6及びＰ7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Lb)中、Ｐ8は、水素原子又は保護基を示し、式(Lc)中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、Ｐ9及びＰ10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式(Le)中、Ｐ11は、水素原子又は保護基を示し、式(Lh)中、Ｐ12は、水素原子又は保護基を示す。］
【化２９】
2011040574.tif 000031
［式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)及び(Zh)中、Ｍは、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ及び186/188Ｒｅのいずれかを示し、式(Za)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｙ1及びＹ2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示す。］；
[4] 前記反応を、マイクロ波照射下で行うことを含む[3]記載の製造方法；
[5] 式(VI)で表される化合物、
【化３０】
2011040574.tif 000032
［式(VI)中、Ｘ2は、結合手、−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−のいずれかを示し、Ｚ2は、下記式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)のいずれかを示す。］
【化３１】
2011040574.tif 000033
［式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)中、Ｍは、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ及び186/188Ｒｅのいずれかを示し、式(Za)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｙ1及びＹ2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式(Zc)中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、式(Zi)中、Ｙ3は、硫黄原子又はメチルアミノ基を示す。］；
[6] [5]記載の式(VI)で表される化合物を含む、イメージング剤；
[7] [6]記載のイメージング剤を用いたニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法；
[8] 下記式(I)で表される化合物又はその塩を、下記式(II)で表される化合物と反応させることを含む下記式(IV)で表される化合物の製造方法、
【化３２】
2011040574.tif 000034
［式(I)、(II)及び(IV)中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。］；
[9] 下記式(I)で表される化合物又はその塩を、下記式(II)で表される化合物と反応させることを含む下記式(V)で表される化合物の製造方法、
【化３３】
2011040574.tif 000035
［式(I)、(II)及び(V)中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。］；
[10] 上記式(I)で表される化合物と上記式(II)で表される化合物との反応を、ジクロロエタン存在下で行うことを含む[1]、[8]又は[9]記載の製造方法；
[11] Ａ1及びＡ2が、イソプロピル基を示す[1]、[8]から[10]のいずれかに記載の製造方法；
[12] 下記式(III)で表される化合物又はその塩を、上記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかで表されるキレート部を有するキレート化合物と反応させることを含む下記式(V)で表される化合物の製造方法、
【化３４】
2011040574.tif 000036
［式(III)及び(V)中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。］；
[13] さらに、下記式(III)で表される化合物又はその塩を、上記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかで表されるキレート部を有するキレート化合物と反応させることを含む[8]から[11]のいずれかに記載の製造方法、
【化３５】
2011040574.tif 000037
［式(III)中、Ｐ2は前記定義と同意義を示す。］；
[14] Ｘ1が、−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−のいずれかを示す[2]、[3]及び[8]から[13]のいずれかに記載の製造方法；
[15] Ｌが、下記式(La-1)、(La-2)、(La-3)、(La-4)、(Lb-1)、(Lc-1)、(Ld)、(Le-1)及び(Lf)のいずれかを示す[2]、[3]及び[8]から[14]のいずれかに記載の製造方法、
【化３６】
2011040574.tif 000038
［式(La-1)、(La-2)、(La-3)及び(La-4)中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。］；
[16] Ｚ1が、下記式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)及び(Zf)のいずれかを示す[3]及び[9]から[15]のいずれかに記載の製造方法、
【化３７】
2011040574.tif 000039
［式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)及び(Zf)中、Ｍは、前記定義と同意義を示す。］；
[17] Ｘ2が、−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−のいずれかを示す[5]記載の化合物；
[18] Ｚ2が、上記式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)及び(Zf)のいずれかを示す[5]又は[17]記載の化合物；
[19] 下記式(VIa)で表される化合物、
【化３８】
2011040574.tif 000040
［式(VIa)中、Ｍは、前記定義と同意義を示す。］；
[20] 下記式(VIb）で表される化合物、
【化３９】
2011040574.tif 000041
［式(VIb）中、Ｍは、前記式と同意義を示す。］；
[21] Ｍが、99mＴｃを示す[19]又は[20]記載の化合物；
[22] [17]から[21]のいずれかに記載の化合物を含む、イメージング剤；
[23] 上記化合物を注射液の形態で含有する[22]記載のイメージング剤；
[24] さらに、担体を含む[22]又は[23]に記載のイメージング剤；
[25] ニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法であって、予めニコチン性アセチルコリン受容体に結合させた[5]及び[17]から[21]のいずれかに記載の化合物のシグナルを検出することを含む、ニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法；
等に関する。
【００１４】
上記式(I)及び(XI)中、Ｐ1は保護基を示し、例えば、アミノ基の保護基として使用されている公知の保護基が使用できる。アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基、１−アリル基等が挙げられる。Ｃ1-6アルキル−カルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい。中でも、Ｐ1は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
【００１５】
式(II)中、Ａ1及びＡ2は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示し、好ましくはＡ1及びＡ2が同一であり、より好ましくはＡ1及びＡ2がイソプロピル基を示す。
【００１６】
上記式(III)、(XIII)及び(XIV)中、Ｐ2は、水素原子又は保護基を示す。保護基は、Ｐ1と同様のものが挙げられる。
【００１７】
上記式(IV)中、Ｐ3は、水素原子又は保護基を示す。保護基は、Ｐ1と同様のものが挙げられる。
【００１８】
上記式(XI)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)及び(XVII)中、Ｘ0は、結合手、−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）n−、又は−（ＣＨ2）n−（ＣＨ＝ＣＨ）−を示し、好ましくは結合手、−（ＣＨ2）n−又は−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ2）n−、より好ましくは−（ＣＨ2）n−又は−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ2）n−、さらに好ましくは−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ2）n−を示す。ｎは、１〜６の整数を示し、好ましくは２〜４の整数である。
【００１９】
上記式(IV)及び(V)中、Ｘ1は、結合手、−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−のいずれかを示し、好ましくは−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−のいずれかを示す。また、Ｘ1は、好ましくは−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−を示し、より好ましくは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−を示す。
【００２０】
上記式(VI)中、Ｘ2は、結合手、−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−のいずれかを示し、好ましくは−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−のいずれかを示す。また、Ｘ2は、好ましくは−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を示し、より好ましくは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を示す。
【００２１】
式(XVII)中、Ｘ3は、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ又はトリフラート基を示し、好ましくはＢｒである。
【００２２】
上記式(XIV)中、Ｌ0は、キレート部を示し、好ましくは式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)又は(Lh)を示し、中でも、式(La-1)、(La-2)、(La-3)、(La-4)、(Lb-1)、(Lc-1)、(Ld)又は(Lf)を示すことがより好ましく、さらに好ましくは(Lb-1)、(Lc-1)又は(Ld)を示すことである。
【００２３】
上記式(IV)及び(XVIII)中、Ｌは、上記式(La)、(Lb)、(Lc)、(Ld)、(Le)、(Lf)、(Lg)及び(Lh)のいずれかを示し、中でも、上記式(La-1)、(La-2)、(La-3)、(La-4)、(Lb-1)、(Lc-1)、(Ld)及び(Lf)のいずれかを示すことが好ましい。式(XVIII)中、ｎは、１〜６の整数を示し、好ましくは２〜４の整数である。
【００２４】
上記式(La)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、好ましくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が同一であり、より好ましくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子を示す。式(La)中、Ｙ1及びＹ2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、好ましくはＹ1及びＹ2が同一であるか、又は、Ｙ1がメチレン基かつＹ2がカルボニル基を示し、より好ましくはＹ1及びＹ2がメチレン基を示す。
【００２５】
上記式(La)、(La-1)、(La-2)、(La-3)及び(La-4)中、Ｐ5、Ｐ6及びＰ7は、互いに独立して水素原子又は保護基を示す。Ｐ5及びＰ6が保護基である場合、メルカプト基の保護基として使用されている公知の保護基が使用できる。メルカプト基の保護基として、例えば、トリチル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェニル基、フェニルオキシカルボニル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基、１−アリル基等が挙げられる。Ｃ1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル等が挙げられる。Ｃ1-6アルキル−カルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい。Ｐ7が保護基である場合、アミノ基の保護基として使用されている公知の保護基が使用でき、例えば、Ｐ1と同様のものが使用できる。
【００２６】
上記式(Lb)中、Ｐ8は、水素原子又は保護基を示す。Ｐ8が保護基である場合、カルボキシル基の保護基として使用されている公知の保護基が使用できる。カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ1-6アルキル基、ベンジル基、ベンジルカルボニル基、フェニル基、トリチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基、１−アリル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい。中でも、Ｐ8は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジルカルボニル基及びベンジル基等が好ましい。
【００２７】
上記式(Lc)中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、好ましくはＲ5及びＲ6が同一であり、より好ましくはＲ5及びＲ6がメチレン基を示す。上記式(Lc)中、Ｐ9及びＰ10は、互いに独立して水素原子又は保護基を示す。Ｐ9及びＰ10が保護基である場合、カルボキシル基の保護基として使用されている公知の保護基が使用でき、例えば、Ｐ8と同様のものが使用できる。
【００２８】
上記式(Le)中、Ｐ11は、水素原子又は保護基を示す。Ｐ11が保護基である場合、カルボキシル基の保護基として使用されている公知の保護基が使用でき、例えば、Ｐ8と同様のものが使用できる。
【００２９】
上記式(Lh)中、Ｐ12は、水素原子又は保護基を示す。Ｐ12が保護基である場合、カルボキシル基の保護基として使用されている公知の保護基が使用でき、例えば、Ｐ8と同様のものが使用できる。
【００３０】
上記式(V)中、Ｐ4は、水素原子又は保護基を示す。保護基は、Ｐ1と同様のものが挙げられる。
【００３１】
上記式(XV)中、Ｚ0は、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ又は186/188Ｒｅを含むキレート錯体を示し、好ましくは式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)又は(Zi)を示し、中でも、式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)又は(Zf)を示すことが好ましく、より好ましくは(Zb)、(Zc-1)又は(Zd)を示すことである。
【００３２】
上記式(V)中、Ｚ1は、上記式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)のいずれかを示し、中でも、上記式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)及び(Zf)のいずれかを示すことが好ましい。
【００３３】
上記式(VI)中、Ｚ2は、上記式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)及び(Zi)のいずれかを示し、中でも、上記式(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)、(Zb)、(Zc-1)、(Zd)及び(Zf)のいずれかを示すことが好ましい。
【００３４】
上記式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)、(Zi)、(Za-1)、(Za-2)、(Za-3)、(Za-4)及び(Zc-1)中、Ｍは、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ及び186/188Ｒｅのいずれかを示し、中でも99mＴｃを示すことが好ましい。本明細書において「94m/99/99mＴｃ」は、94mＴｃ、99Ｔｃ又は99mＴｃを意味し、「186/188Ｒｅ」は、186Ｒｅ又は188Ｒｅを意味する。
【００３５】
式(Za)中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、好ましくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が同一を示し、より好ましくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子を示す。上記式(Za)中、Ｙ1及びＹ2は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、好ましくはＹ1及びＹ2が同一であるか、又は、Ｙ1がメチレン基かつＹ2がカルボニル基を示し、より好ましくはＹ1及びＹ2がメチレン基を示す。
【００３６】
式(Zc)中、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示し、好ましくはＲ5及びＲ6が同一であり、より好ましくはＲ5及びＲ6がメチレン基を示す。式(Zi)中、Ｙ3は、硫黄原子又はメチルアミノ基を示す。
【００３７】
本発明の製造方法を、以下のスキームを用いて説明する。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３８】
（実施の形態１）
下記の反応式１から３において、化合物(Ia)は上記式(I)又は(XI)で表される化合物の一態様であり、化合物(IIa)は上記式(II)で表される化合物の一態様であり、化合物(IIIa)は上記式(III)又は(XIII)で表される化合物の一態様であり、化合物(IVa)は上記式(IV)で表される化合物の一態様であり、化合物(Va)は上記式(V)で表される化合物及び上記式(VI)で表される化合物の一態様である。
【００３９】
下記の反応式１から３における各反応において、生成物は反応液のまま、あるいは、祖生成物として次の反応に用いることができ、また、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、公知の分離精製手段によって単離精製することができる。なお、下記の実施の形態２及び３についても同様である。
【００４０】
［反応式１］
【化４０】
2011040574.tif 000042
【００４１】
（１−１）反応１
化合物(a-2)は、化合物(a-1)若しくはその塩又はその反応誘導体の、例えば、還元反応によって製造することができる。還元反応は、化合物(a-1)を還元剤の存在下で不活性溶媒中反応させることによって行うことができる。
【００４２】
化合物(a-1)は、市販されているものを容易に入手できる。また、公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【００４３】
還元剤としては、例えば、ボラン（ＢＨ3）、金属水素錯化合物、金属水素化合物等が挙げられる。金属水素錯化合物としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。金属水素化合物としては、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。中でも、還元剤は、ボラン（ＢＨ3）、水素化アルミニウムリチウムが好ましい。還元剤の量は、化合物(a-1)に対して、例えば、０．１〜２０当量であり、好ましくは１〜５当量である。
【００４４】
不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。アミド系溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。芳香族炭化水素系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。これらは、単独で使用してもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。中でも、不活性溶媒は、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が好ましい。
【００４５】
反応温度は、例えば、−７０℃〜１５０℃であり、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、例えば、５分間〜４８時間であり、好ましくは３０分間〜２４時間である。
【００４６】
（１−２）反応２
化合物(a-3)は、化合物(a-2)の保護反応によって製造することができる。保護反応は、例えば、化合物(a-2)に公知の方法により保護基を導入することにより行うことができる。例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、化合物(a-2)とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤とを、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤としては、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。また、不活性溶媒に加えて、塩基共存下で行ってもよい。不活性溶媒としては、上記のものが使用できる。
【００４７】
塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。無機塩基類としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。塩基性塩類としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
【００４８】
Ｐ’は、保護基を意味し、上記のアミノ基の保護基が挙げられる。
【００４９】
反応温度は、例えば、−７０℃〜１５０℃であり、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、例えば、５分間〜４８時間であり、好ましくは３０分間〜２４時間である。
【００５０】
（１−３）反応３
化合物(a-5)は、化合物(a-3)と化合物(a-4)との光延反応によって製造することができる。光延反応は、化合物(a-3)と化合物(a-4)とをホスフィン化合物及びアゾ化合物の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
【００５１】
ホスフィン化合物としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルピリジルホスフィン、シアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。アゾ化合物として、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペリジン等が挙げられる。
【００５２】
化合物(a-4)の量は、化合物(a-3)に対して、例えば、０．１〜２０当量であり、好ましくは１〜５当量である。ホスフィン化合物及びアゾ化合物の量は、化合物(a-3)に対して、例えば、０．１〜２０当量であり、好ましくは１〜５当量である。
【００５３】
不活性溶媒は、上記のものが使用でき、中でも、反応に悪影響を及ぼさないものが好ましい。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。芳香族炭化水素系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。エーテル系溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【００５４】
反応温度は、例えば、−７０℃〜１５０℃であり、好ましくは−２０℃〜１００℃である。反応時間は、例えば、５分間〜４８時間であり、好ましくは３０分間〜２４時間である。
【００５５】
（１−４）反応４
化合物(Ia)は、化合物(a-5)の還元反応によって製造することができる。還元反応は、化合物(a-5)を、還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
【００５６】
不活性溶媒及び還元剤としては、上記のものが使用できる。還元剤の量は、化合物(a-5)に対して、例えば、０．１〜２０当量であり、好ましくは１〜１０当量である。
【００５７】
反応温度は、例えば、−７０℃〜１５０℃であり、好ましくは−２０℃〜１００℃である。反応時間は、例えば、５分間〜４８時間であり、好ましくは３０分間〜２４時間である。
【００５８】
（１−５）反応５
化合物(IIIa)は、化合物(Ia)と化合物(IIa)との反応によって製造することができる。化合物(Ia)と化合物(IIa)とを反応させることにより、例えば、化合物(Ia)におけるアゼチニル基の開環を抑制しつつ、官能基である塩素原子を導入できる。このため、高い反応収率で化合物(IIIa)を合成できる。
【００５９】
上記反応は、化合物(Ia)を、化合物(IIa)の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。不活性溶媒としては、上記のものが使用できる。
【００６０】
反応温度は、例えば、−７０℃〜１５０℃であり、好ましくは−２０℃〜１００℃である。反応時間は、例えば、５分間〜４８時間であり、好ましくは３０分間〜２４時間である。
【００６１】
［反応式２］
【化４１】
2011040574.tif 000043
【００６２】
（２）反応６
化合物(IVa)は、例えば、化合物(IIIa)とキレート化合物との反応によって製造することができる。上記反応は、例えば、二官能性キレート法等に準じて行うことができる。上記反応は、１つの形態として、化合物(IIIa)とキレート化合物とを、アルカリ金属ヨウ化物及び塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
【００６３】
キレート化合物としては、下記化合物(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、（b-6)、(b-7)及び(b-8)等が挙げられる。アルカリ金属ヨウ化物としては、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム等が挙げられる。塩基及び不活性溶媒としては上記のものが挙げられる。
【００６４】
キレート化合物の量は、化合物(IIIa)に対して、例えば、０．１〜２０当量であり、好ましくは１〜１０当量である。
【００６５】
反応温度は、例えば、−７０℃〜１５０℃であり、好ましくは−２０℃〜１００℃である。反応時間は、例えば、５分間〜４８時間であり、好ましくは３０分間〜２４時間である。
【００６６】
【化４２】
2011040574.tif 000044
［式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-5)及び(b-8)中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。］
【００６７】
［反応式３］
【化４３】
2011040574.tif 000045
【００６８】
（３−１）反応７
化合物(IVa')は、化合物(IVa)の脱保護反応によって製造することができる。保護基の除去は、公知の方法に準じて行うことができる。
【００６９】
具体的には、酸（例えば、塩酸−メタノール）、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド等を使用する方法、還元法等により行うことができる。
【００７０】
反応温度は、例えば、−７０℃〜１５０℃であり、好ましくは−２０℃〜１００℃である。反応時間は、例えば、５分間〜４８時間であり、好ましくは１５分間〜１時間である。
【００７１】
（３−２）反応８
化合物(Va)は、化合物(IVa')に、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ及び186/188Ｒｅのいずれかを導入することによって製造することができる。金属の導入は、公知の方法により行うことができるが、例えば、化合物(IVa')と、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ及び186/188Ｒｅのいずれかを含む溶液とを反応させることによって行うことができる。上記反応は、不活性溶媒又は水中で行ってもよい。また、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ及び186/188Ｒｅのいずれかを含む溶液に、予め、緩衝液を添加していてもよい。
【００７２】
99mＴｃで標識された化合物(Va)は、例えば、[99mTc]過テクネチウム酸（99mＴｃＯ4-）又はその塩を含む溶液と化合物(IVa')とを混合することによって製造できる。また、必要に応じて、過テクネチウム酸還元剤や市販の[99mTc]テクネチウムトリカルボニル物を合成するための市販のキットに含まれる試薬を添加してもよい。過テクネチウム酸還元剤としては、過テクネチウム酸を低原子価の状態に還元するために使用できるものであればよく、例えば、第一スズ塩、亜ニチオン酸ナトリウム等が挙げられる。第一スズ塩としては、例えば、塩化スズ(II)、フッ化スズ(II)、硫酸スズ(II)等が挙げられる。
【００７３】
94mＴｃで標識された化合物(Va)は、例えば、[94mTc]過テクネチウム酸（94mＴｃＯ4-）若しくはその塩を含む溶液又は[99Tc]過テクネチウム酸（99ＴｃＯ4-）又はその塩を含む溶液と、化合物(IVa’)とを混合することによって製造できる。必要に応じて塩化スズ(II)等の上記過テクネチウム酸還元剤を添加してもよい。99Ｔｃで標識された化合物(Va)は、例えば、[99Tc]過テクネチウム酸（99ＴｃＯ4-）又はその塩を含む溶液と化合物(IVa')とを混合することによって製造できる。必要に応じて塩化スズ(II)等の上記過テクネチウム酸還元剤を添加してもよい。
【００７４】
186/188Ｒｅで標識された化合物(Va)は、例えば、[186Re]過レニウム酸（186ＲｅＯ4-）若しくはその塩を含む溶液又は[188Re]過レニウム酸（188ＲｅＯ4-）若しくはその塩を含む溶液と、化合物(IVａ')とを混合することによって製造できる。必要に応じて過レニウム酸還元剤等を添加してもよい。過レニウム酸還元剤としては、上記過テクニチウム酸還元剤と同様のものが使用できる。
【００７５】
Ｒｅを導入された化合物(Va)は、例えば、レニウム化合物又はその塩を含む溶液と化合物(IVa')とを混合することによって製造できる。レニウム化合物としては、例えば、レニウムトリカルボニル化合物及びその塩、レニウムトリフェニルホスフィン化合物及びその塩等が挙げられる。
【００７６】
緩衝液としては、例えば、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、ＰＢＳ緩衝液、トリス塩酸緩衝液、ＥＰＰＳ緩衝液、ＰＩＰＥＳ緩衝液等が挙げられる。不活性溶媒としては、上記のものが使用できる。
【００７７】
金属の導入は、マイクロ波照射下で行うことが好ましい。中でも、式(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)又は(Zh)で表されるトリカルボニル錯体を合成する際にマイクロ波照射下で行うことがより好ましい。これにより、化合物(IVa')への上記金属の導入を大幅に促進させ、反応時間を短縮できる。
【００７８】
また、マイクロ波照射下で金属の導入を行うことにより、例えば、不要な副生成物の生成が抑制され、目的の錯体の収率を向上させることができる。さらに、マイクロ波照射下で金属の導入を行うことにより、化合物(IVa')と反応させるレニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物の濃度が低濃度であっても、例えば、目的の錯体を高い収率で得ることができる。したがって、マイクロ波照射による金属導入は、放射性テクネチウム及び放射性レニウムといった放射性金属核種のように低濃度で反応を行う場合に極めて有用である。
【００７９】
照射するマイクロ波の波長は、例えば、２０００〜３０００ＭＨｚであり、好ましくは２４００〜２５００ＭＨｚである。照射するマイクロ波は、例えば、１０〜５００Ｗであり、好ましくは１００〜３００Ｗである。マイクロ波照射時の圧力は、例えば、１〜５０ｂａｒ（０．１〜５ＭＰａ）であり、好ましくは３〜２０ｂａｒ（０．３〜２ＭＰａ）である。マイクロ波発振装置は、市販の公知の発振装置が使用できる。
【００８０】
マイクロ波照射による金属の導入における反応温度は、マイクロ波を照射することなく導入する場合と同程度であり、例えば、−５０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は、導入する金属及びキレート部の構造等に応じて適宜決定できる、通常、マイクロ波を照射することなく導入する場合の１／５〜１／１０程度の時間であり、例えば、３０秒間〜９０分間であり、好ましくは１分間〜６０分間、より好ましくは１分〜１０分間である。また、マイクロ波照射は、例えば、市販のマイクロ波加熱装置を用いて行ってもよい。
【００８１】
なお、上記反応式３では、脱保護後、金属を結合させているが、脱保護及び金属との結合の順序はこれに限られるものではなく、金属を結合させた後、脱保護反応を行ってもよい。
【００８２】
上記反応式１から３に示すように、化合物(IIIa)、すなわち、式(III)で表される化合物は式(IV)で表される化合物及び式(V)で表される化合物の製造における反応中間体に相当する。化合物(IVa)、すなわち、式(IV)で表される化合物は、式(V)で表される化合物及び式(VI)で表される化合物の標識前駆体として使用できる。
【００８３】
上記反応式１から３により得られる化合物、例えば、化合物(IIIa)、(IVa)及び(Va)等は、公知の分離精製手段により単離精製でき、各化合物を容易に高純度で得ることができる。公知の分離精製手段としては、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶及びクロマトグラフィー等が挙げられる。
【００８４】
また、上記反応式１から３により得られる化合物、例えば、化合物(IIIa)、(IVa)及び(Va)等が、光学異性体を含有する場合は、個々の光学異性体およびそれらの混合物の何れも本発明の範囲に含まれる。また、これらの異性体は、公知の手段に従い、光学分割したり、個別に製造することができる。上記化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割法によりＳ体およびＲ体に分離することができる。光学分割法としては、公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が挙げられる。なお、後述する反応式２−１及び３−１により得られる化合物についても同様である。
【００８５】
（実施の形態２）
下記の反応式２−１において、化合物(XIa)は式(XI)で表される化合物の一態様であり、化合物(IIa)は式(II)で表される化合物の一態様であり、化合物(XIIIa)は式(XIII)で表される化合物の一態様であり、化合物(XIVa)は式(XIV)で表される化合物の一態様であり、化合物(XVa)は式(XV)で表される化合物及び上記式(XVI)で表される化合物の一態様である。
【００８６】
［反応式２−１］
【化４４】
2011040574.tif 000046
【００８７】
（２−１）反応２−３
化合物(c-5)は、化合物(a-3)と化合物(c-4)との光延反応によって製造することができる。光延反応は、上述した実施の形態１における反応３と同様に行うことができる。
【００８８】
（２−２）反応２−４
化合物(XIa)は、薗頭カップリング反応によって化合物(c-6)を化合物(c-5)に結合させることによって製造することができる。薗頭カップリング反応は、化合物(c-6)と化合物(c-5)とを、パラジウム触媒、塩基及び／又は銅触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
【００８９】
パラジウム触媒としては、カップリング反応に使用されるパラジウム化合物が使用でき、例えば、テトラキス（トリフェニルホルフィン）パラジウム等が挙げられる。銅触媒としては、例えば、ハロゲン化銅(I)が挙げられ、好ましくはヨウ化第１銅である。塩基としては、例えば、第２級又は第３級アミン化合物が挙げられる。アミン化合物としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン及びトリエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としては、上記のものが使用できる。また、溶媒として、例えば、ジエチルアミン又はトリエチルアミンを使用し、これらを溶媒及び塩基として使用してもよい。
【００９０】
（２−３）反応２−５
化合物(XIIIa)は、化合物(XIa)と化合物(IIa)との反応によって製造することができる。化合物(IIa)を用いることにより、例えば、化合物(XIa)におけるアゼチニル基の開環を抑制しつつ、官能基である塩素原子を化合物(XIa)に導入できる。このため、高い反応収率で化合物(XIIIa)を合成できる。化合物(XIa)と化合物(IIa)との反応は、上述した実施の形態１における反応５と同様に行うことができる。
【００９１】
（２−４）反応２−６
化合物(XIVa)は、例えば、化合物(XIIIa)とキレート化合物との反応によって製造することができる。化合物(XIIIa)とキレート化合物との反応は、上述した実施の形態１における反応６と同様に行うことができる。
【００９２】
（２−５）反応２−８
化合物(XVa)は、例えば、化合物(XIVa)又は脱保護した化合物(XIVa)に、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ又は186/188Ｒｅを導入することによって製造することができる。金属の導入は、上述した実施の形態１における反応８と同様に行うことができる。
【００９３】
（実施の形態３）
下記の反応式３−１において、化合物(XIIIa)は式(XIII)で表される化合物の一態様であり、化合物(XVb)は式(XV)で表される化合物及び上記式(XVI)で表される化合物の一態様である。
【００９４】
［反応式３−１］
【化４５】
2011040574.tif 000047
【００９５】
（３−１）反応３−４
化合物(d-1)は、薗頭カップリング反応によって化合物(XVIIIa)を化合物(c-5)に結合させることによって製造することができる。薗頭カップリング反応は、上述した実施の形態２における反応２−４と同様に行うことができる。
【００９６】
（３−２）反応３−８
化合物(XVb)は、例えば、化合物(d-1)又は脱保護した化合物(d-1)に、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ及び186/188Ｒｅのいずれかを導入することによって製造することができる。金属の導入は、上述した実施の形態１における反応８と同様に行うことができる。
【００９７】
式(V)で表される化合物及び式(VI)で表される化合物は、Ａ−８５３８０と同様の構造を有する二官能性キレート化合物である。また、式(XV)で表される化合物及び式(XVI)で表される化合物は、Ａ−８５３８０と同様の構造を有する二官能性キレート化合物である。Ａ−８５３８０は、下記構造を有する化合物である。Ａ−８５３８０は、ニコチン性アセチルコリン受容体に高い親和性を有することが知られており、特に、脳内に多く存在するα4β2サブタイプに選択的に結合することが知られている。
【化４６】
2011040574.tif 000048
【００９８】
本明細書において「ニコチン性アセチルコリン受容体」は、ヒト及び又はヒト以外の哺乳類のニコチン性アセチルコリン受容体であって、好ましくは神経系のニコチン性アセチルコリン受容体、より好ましくは脳内ニコチン性アセチルコリン受容体、特にヒトの脳内ニコチン性アセチルコリン受容体である。また、神経系のニコチン性アセチルコリン受容体には、α2〜α9とβ2〜β4のサブユニットがあることが知られているが、中でも、脳内に最も多く分布しているα4β2サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体であることが好ましい。
【００９９】
式(V)で表される化合物及び式(VI)で表される化合物又はそれらの塩は、ニコチンと比較してニコチン性アセチルコリン受容体に高い親和性を有する。また、式(XV)で表される化合物及び式(XVI)で表される化合物又はそれらの塩は、ニコチンと比較してニコチン性アセチルコリン受容体に高い親和性を有する。このため、式(V)で表される化合物、式(VI)で表される化合物、式(XV)で表される化合物及び式(XVI)で表される化合物又はそれらの塩は、例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体が関与しうる疾患、好ましくは脳神経疾患の診断、病態把握及び治療において有用である。式(V)で表される化合物、式(VI)で表される化合物、式(XV)で表される化合物及び式(XVI)で表される化合物又はそれらの塩は、例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング剤、好ましくは脳内のニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング、より好ましくは非侵襲のニコチン性アセチルコリン受容体のイメージングに有用である。脳神経疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群等が挙げられる。
【０１００】
中でも、上記式(VIa)で表される化合物、好ましくは上記式(VIa)においてＭが99mＴｃである化合物は、高い脳移行性を示すため、例えば、非侵襲的に脳内のニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング剤や、脳神経疾患の診断、病態把握及び治療において極めて有用である。また、99mＴｃは123Iと比較して物理的半減期が短いことから、123Iで標識した薬剤と比較して、例えば、投与対象の被曝を低減するという効果を好ましくは奏する。
【０１０１】
また、式(XVa)又は(XVb)で表される化合物、好ましくは式(XVa)又は(XVb)においてＺ1が式(Zc-1)である化合物、より好ましくは式(XVa)又は(XVb)においてＺ1が式(Zc-1)であり、ｎが２であり、Ｍが99mＴｃである化合物は、高い脳移行性を示すため、例えば、非侵襲的に脳内のニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング剤や、脳神経疾患の診断、病態把握及び治療において極めて有用である。
【０１０２】
［イメージング剤］
本発明は、さらにその他の態様として、式(VI)で表される化合物及び／又は式(XVI)で表される化合物を含むイメージング剤に関する。本発明のイメージング剤は、有効成分として式(VI)で表される化合物及び／又は式(XVI)で表される化合物を含み、さらに、例えば、担体等の医薬品添加物を含んでいてもよい。また、本発明のイメージング剤の形態は、特に制限されず、例えば、溶液及び粉末等が挙げられる。放射性核種の半減期及び放射能減衰の点からは、溶液が好ましく、より好ましくは注射液である。取扱及び保存安定性の点からは、粉末が好ましく、より好ましくは凍結乾燥された粉末（凍結乾燥製剤）である。本明細書において医薬品添加物は、日本薬局方、アメリカ薬局方及び／又はヨーロッパ薬局方等で医薬品添加物として許認可を受けている化合物のことをいう。担体としては、例えば、水性溶媒及び非水性溶媒が挙げられる。水性溶媒としては、例えば、リン酸カリウム緩衝液、生理食塩水、リンゲル液、蒸留水等が挙げられる。非水性溶媒としては、例えば、ポリエチレングリコール、植物性油脂、エタノール、グリセリン、ジメチルスルホキサイド、プロピレングリコール等が挙げられる。
【０１０３】
［イメージング方法］
本発明は、その他の態様として、式(VI)で表される化合物及び／又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤を用いてニコチン性アセチルコリン受容体、好ましくは脳内のニコチン性アセチルコリン受容体をイメージングする方法に関する。また、本発明は、さらにその他の態様として、予めニコチン性アセチルコリン受容体に結合させた式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物のシグナルを検出することを含むニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法に関する。イメージング方法において、イメージングするために十分な量を予めニコチン性アセチルコリン受容体に結合させた式(VI)で表される化合物のシグナルを検出することが好ましい。本発明イメージング方法は、脳内のニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法であることが好ましい。
【０１０４】
式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物のシグナルの検出は、例えば、ＳＰＥＣＴを用いた測定等により行うことができる。ＳＰＥＣＴを用いた測定には、例えば、イメージの撮影等を含む。
【０１０５】
ＳＰＥＣＴを用いた測定は、例えば、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤を予めニコチン性アセチルコリン受容体に結合させた対象から放出されるγ線をガンマカメラにより測定することを含む。ガンマカメラによる測定は、例えば、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤の標識に使用した上記金属核種から放出される放射線（γ線）を一定時間単位で測定することを含み、好ましくは放射線が放出される方向及び放射線数量を一定時間単位で測定することを含む。本発明のイメージング方法は、さらに、放射線の測定により得られた式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤の分布を断面画像として表すこと、及び、得られた断面画像を再構成することを含んでいてもよい。対象としては、ヒト及び又はヒト以外の哺乳類が挙げられる。
【０１０６】
本発明のイメージング方法において、ＳＰＥＣＴの測定とあわせて、Ｘ線ＣＴやＭＲＩの測定を行ってもよい。これにより、例えば、ＳＰＥＣＴにより得られた画像（機能画像）と、ＣＴにより得られた画像又はＭＲＩにより得られた画像（形態画像）とを融合させた融合画像を得ることができる。
【０１０７】
本発明のイメージング方法は、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤を対象に投与することを含んでいてもよく、画像化のために所望のコントラストを得るために十分な量の式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤を投与することが好ましい。式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤のシグナル検出は、イメージング剤の投与から一定時間経過後行うことが好ましい。投与対象としては、ヒト及び又はヒト以外の哺乳類が挙げられる。対象への投与は、局所的であってもよく、全身的であってもよい。投与経路は、対象の状態等に応じて適宜決定できるが、例えば、静脈、動脈、皮内、腹腔内への注射又は輸液等が挙げられる。式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物は、担体とともに投与することが好ましい。担体としては、例えば、水性溶媒及び非水性溶媒が使用できる。水性溶媒及び非水性溶媒は、上記のとおりである。式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物の投与量は、従来の診断剤と同様であり、例えば、３０ＭＢｑ／ｋｇ〜２０００ＭＢｑ／ｋｇ、好ましくは１７０ＭＢｑ／ｋｇ〜８００ＭＢｑ／ｋｇ程度である。投与量は化合物の種類、使用する放射性核種の種類、患者の年齢、体重、症状、投与方法、他剤との併用等により適宜増減される。投与から測定までの時間は、例えば、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤の結合時間、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含む本発明のイメージング剤の種類及び分解時間等に応じて適宜決定できる。
【０１０８】
［本発明のキット］
本発明は、さらにその他の態様として、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含むキットに関する。本形態のキットの実施形態としては、本発明のイメージング方法を行うためのキット、アルツハイマーの診断又は治療のキット等が挙げられる。これらの各実施形態において、それぞれの形態に応じた取扱い説明書を含むことが好ましい。
【０１０９】
本発明のキットにおいて、式(VI)で表される化合物及び式(XVI)で表される化合物は、注射液の形態で含むことが好ましい。したがって、本発明のキットは、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含有する注射液を含むことが好ましい。注射液は、有効成分とする式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含み、さらに、例えば、担体等の医薬品添加物を含んでいてもよい。担体及び医薬品添加物は、上記のとおりである。また、本発明のキットは、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を入れるための容器をさらに含んでいてもよく、式(VI)で表される化合物又は式(XVI)で表される化合物を含有する注射液が充填された容器を含んでいてもよい。容器としては、例えば、シリンジやバイアル瓶等が挙げられる。
【０１１０】
本発明は、キットのさらなるその他の態様として、式(IV)で表される化合物、式(XIV)で表される化合物又はその塩を含むキットに関する。該形態のキットによれば、例えば、院内でジェネレータ等を用いて溶出した99mＴｃ等の金属放射性核種を用いることにより放射性標識薬剤を製造できるため、臨床汎用性に優れる。
【０１１１】
該形態のキットは、さらに、取扱い説明書、式(IV)で表される化合物の配位子と多配位の錯体を形成する金属核種を含む試薬及び／又は式(XIV)で表される化合物の配位子と多配位の錯体を形成する金属核種を含む試薬、金属の導入に使用する試薬、脱保護に使用する試薬等を含んでいてもよい。金属核種としては、例えば、Ｒｅ、94m/99/99mＴｃ、186/188Ｒｅ等が挙げられる。取扱い説明書には、例えば、式(IV)で表される化合物及び／又は式(XIV)で表される化合物への金属放射性核種導入方法、脱保護方法、標識した化合物を用いてイメージングを行う方法等が記載されていてもよい。
【０１１２】
本発明のキットは、例えば、緩衝液、浸透圧調整剤等のイメージング剤を調製するための成分や、注射器等のイメージング剤の投与に使用する器具等をさらに含むことができる。
【０１１３】
以下に、実施例を用いて本発明をさらに説明する。但し、本発明は以下の実施例に限定して解釈されない。
【０１１４】
なお、本明細書の記載において、以下の略語を使用する。
Boc：Tert−ブトキシカルボニル基
Cbz：ベンジルオキシカルボニル基
Et：エチル基
Me：メチル基
Trt：トリフェニルメチル基
Ａ−８５３８０：３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
ＢＡＴ：ビスアミノエタンチオール
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＧＨ：グルコヘプトン酸
ＭＡＭＡ：Ｓ，Ｓ’−ビス（トリフェニルメチル）Ｎ−モノアミンモノアミド
Ｐｈ3Ｐ：トリフェニルホスフィン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4：ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｔｅｔｒａｋｉｓ
ＩＤＡ：ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
ＤＰＡ：Ｎ，Ｎ’−ｄｉｐｉｃｏｌｙｌａｍｉｎｅ
【実施例】
【０１１５】
（実施例１）
５−クロロメチル−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(1)）の合成
【化４７】
2011040574.tif 000049
【０１１６】
（Ｓ）−２−アゼチン−カルボン酸（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５．０ｍｌ）に、ボラン（１．０Ｍ、２５．０ｍｌ、２４．７ｅｑ）を０℃で加え、９０℃に加熱して９０分間攪拌し、反応溶液にpotassium hydrogen sulphate（１０％，１５．０ｍｌ）水溶液を加え、さらに１５分間還流を行い、（Ｓ）−２−アゼチン−メタノールを得た。（Ｓ）−２−アゼチン−メタノール（８６２ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（１：１）溶液（４０ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を徐々に室温まで温めながら３０分間攪拌し、ついで１Ｎ  ＮａＯＨ（２０．０ｍｌ）を加えて室温で２４時間攪拌し、（Ｓ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチン−メタノールを得た。（Ｓ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチン−メタノール（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８．０ｍｌ）に、ＤＥＡＤ（６９８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で加え、ついでＰｈ3Ｐ（６１３ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、３−ヒドロキシ−５−カルボキシメチルピリジン（４９０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。これにより、５−メトキシカルボニル−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジンを得た。【０１１７】
５−メトキシカルボニル−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（８５８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５．０ｍｌ）に、ＬｉＡｌＨ4（１２１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌し、５−ヒドロキシメチル−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジンを得た。５−ヒドロキシメチル−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（４２７．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１４．０ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−１−クロロ−２−メチル−１−プロペニルアミン（２３３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（chloroform：methanol＝３０：１）で精製して、表題化合物(1)（３６２ｍｇ、無色油状物）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz 1H), 4.57 (s, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 155.8, 154.8, 141.5, 138.1, 133.5, 120.9, 79.7, 68.5, 59.8, 46.9, 42.7, 28.1 (3), 18.8.
IR (CHCl3) cm-1: 3034, 3007, 2974, 2897, 1688, 1591, 1435, 1394, 1367, 1296, 1236, 1150, 908, 866.  FAB-MS m/z: 313.1324 (Calcd for C15H22N2O3Cl: 313.1319).
MS (FAB) m/z:313 (M++H, 32).
[α]D22 = -63.07 (c=1.42, CHCl3)【０１１８】
（実施例２）
５−［［Ｎ−［２−［（トリフェニルメチル）チオ］エチル］−２−［２−［（トリフェニルメチル）チオ］エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノエチル］アミノメチル−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン(化合物(2))の合成
【化４８】
2011040574.tif 000050
【０１１９】
実施例１で得られた化合物(1)（３１８．８ｍｇ、１．０１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＡＴ−Ｂｏｃ（１１６９．７ｍｇ、１．５２８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１１．３ｍｇ）及びヨウ化カリウム（２５３．８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２時間還流させた。ついで中圧分取液体クロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ）で精製して、表題化合物(2)（２２６．７ｍｇ）を得た（収率：２１．３６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.39-7.16 (m, 31H), 4.44 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.09 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ : 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl3) cm-1 : 3061, 2980, 2932, 1726, 1601, 1477, 1445, 1435, 1412, 1393, 1368, 1288, 1159.
FAB-MS m/z: 1041.5022 (Calcd for C64H73N4O5S2: 1041.5027).
MS (FAB) m/z:1041 (M++H, 100).【０１２０】
（実施例３）
５−ビス（メトキシカルボニルメチル）アミノメチル−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(3））の合成
【化４９】
2011040574.tif 000051
【０１２１】
実施例１で得られた化合物(1)（１７１０ｍｇ、５．４６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）グリシンメチル（１６２０ｍｇ、８．１９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１３０ｇ）及びヨウ化カリウム（１．３６０ｇ）を加え、８０℃で４８時間攪拌した。ついで中圧分取液体クロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ）で精製して、表題化合物(3)（１．２４ｇ）を得た（収率：５１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.15 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.56 (s, 4H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ : 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl3) cm-1 : 3009, 2955, 2934, 2897, 1743, 1690, 1601, 1476, 1456, 1436, 1410, 1395, 1368, 1290, 1180, 1157, 1009.
EI-MS m/z: 437.2164 (Calcd for C18H31N2O3Sn: 437.2162).
MS (EI) m/z: 437 (M+, 0.03), 378 (17), 322 (24).
Boiling Point:990.91[K]、Melting Point:670.93[K]、Critical Temp:929.44[K]、Critical Pres:13[Bar]、Critical Vol:1230.5[cm3/mol]、Gibbs Energy:-445.19[kJ/mol]、Log P:0.14、MR:114.35[cm3/mol]、Henry's Law:18.6、Heat of Form:-1103.87[kJ/mol]、CLogP:2.647、CMR:11.1778【０１２２】
（実施例４）
５−［（２−ピリジルメチル）（エトキシカルボニルメチル）アミノメチル］−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン(化合物(4))の合成
【化５０】
2011040574.tif 000052
【０１２３】
実施例１で得られた化合物(1)（１．０８０ｍｇ、３．４４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、Ｎ−（２−ピリジルメチル）グリシンエチル（１．００ｇ、５．１６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７１ｇ）及びヨウ化カリウム（０．８６ｇ）を加え、８０℃で９５時間攪拌した。ついで中圧分取液体クロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ）で精製して、表題化合物(4）（１９８ｍｇ）を得た（収率：１２．２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ : 8.54 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.1 Hz 1H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.02, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 6.4, 5.0 Hz, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ : 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl3) cm-1 : 3034, 3007, 2978, 2930, 1688, 1583, 1456, 1406, 1394, 1367, 1290, 1240, 1180, 1157, 1094, 1005, 866.
EI-MS m/z: 470.2533 (Calcd for C25H34N4O5: 470.2529).
MS (EI) m/z: 470 (M++H, 2.2), 397 (19), 378 (80), 322 (100).
Boiling Point：1081.71[K]
Melting Point：760.37[K]、Critical Temp：979.47[K]、Critical Pres：13.37[Bar]、Critical Vol：1313.5[cm3/mol]、Gibbs Energy：79.9[kJ/mol]、Log P：1.43、MR：124.81[cm3/mol]、Henry's Law：19.95、Heat of Form：-579.19[kJ/mol]、CLogP：2.7974、CMR：12.3615【０１２４】
（実施例５）
５−［ビス（２−ピリジルメチル）アミノメチル］−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン(化合物(5))の合成
【化５１】
2011040574.tif 000053
【０１２５】
実施例１で得られた化合物(1)（９３４ｍｇ、２．９８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、ビス（２−ピリジルメチル）アミン（８９２．５ｍｇ、４．４７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１９．１ｍｇ）及びヨウ化カリウム（７４３．６ｍｇ）を加え、７５℃で２４時間攪拌した。ついで中圧分取液体クロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ）で精製して、表題化合物(5）（２４９．１ｍｇ）を得た（収率：１７．５％）。
IR (CHCl3) cm-1 : 3368, 2970, 2930, 1674, 1591, 1572, 1476, 1456, 1435, 1406, 1393, 1368, 1288, 1150, 1092, 997, 978, 862.
EI-MS m/z: 475.2592 (Calcd for C27H33N5O3: 475.2583).
MS (EI) m/z: 475 (M++H, 3), 383 (94), 327 (98).
Boiling Point：1172.51[K]、Melting Point：849.81[K]、Critical Temp：1029.68[K]、Critical Pres：13.76[Bar]、Critical Vol：1396.5[cm3/mol]、Gibbs Energy：604.99[kJ/mol]、Log P：2.72、MR：135.27[cm3/mol]、Henry's Law：21.3、Heat of Form：-54.51[kJ/mol]、CLogP：2.9758、CMR：13.5452【０１２６】
（実施例６）
５−［ビス（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アミノメチル］−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(6)）の合成
【化５２】
2011040574.tif 000054
【０１２７】
３，５−ジメチルピラゾール（５ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）に、ビス（２−クロロエチルアミン）（４．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（３．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間攪拌し、ビス［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミンを得た。【０１２８】
実施例１で得られた化合物(1)（９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．０ｍｌ）に、ビス［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミン（１２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４８時間攪拌した。ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（chloroform：methanol＝３０：１）で精製して、表題化合物(６）（１５１ｍｇ）を得た（収率：90％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ : 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.10 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 6H), 3.59 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3).
IR (CHCl3) cm-1 : 3325, 2972, 1688, 1601, 1553, 1458, 1406, 1393, 1368, 1288, 1258, 1229, 1148, 1018, 866.
EI-MS m/z: 537.3433 (Calcd for C18H31N2O3Sn: 537.3227).
MS (EI) m/z: 537 (M++H, 3), 441 (70), 428 (100).
Log P：3.42、MR：156.65[cm3/mol]、Henry's Law：13.4、CLogP：4.424、CMR：15.187【０１２９】
（実施例７）
５−ビス（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノメチル−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(7)）の合成
【化５３】
2011040574.tif 000055
【０１３０】
実施例３で得られた化合物(3)（１００ｍｇ、０．２２８６ｍｍｏｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、４０℃で２０分間攪拌し、表題化合物(7）を得た。
Boiling Point：1119.73[K]、Melting Point：884.93[K]、Critical Temp：1008.54[K]、Critical Pres：17.16[Bar]、Critical Vol：1114.5[cm3/mol]、Gibbs Energy：-529.11[kJ/mol]、Log P：-0.38、MR：103.48[cm3/mol]、Henry's Law：23.61、Heat of Form：-1128.57[kJ/mol]、CLogP：0.5862、CMR：10.2502【０１３１】
（実施例８）
５−［（２−ピリジルメチル）（メトキシカルボニルメチル）アミノメチル］−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(8)）の合成
【化５４】
2011040574.tif 000056
【０１３２】
実施例４で得られた化合物(4)に１０％塩化水素／メタノール溶液（１ｍｌ）を加えて６０℃で１５分間攪拌し、表題化合物(8)を得た。
APCI(+)-MS；３３８ [M+H]+
Boiling Point：1017.11[K]、Melting Point：835.31[K]、Critical Temp：969.42[K]、Critical Pres：23.87[Bar]、Critical Vol：971.5[cm3/mol]、Gibbs Energy：268.2[kJ/mol]、Log P：0.06、MR：93.93[cm3/mol]、Henry's Law：20.89、Heat of Form：-198.19[kJ/mol]、CLogP：-1.6596、CMR：9.3899【０１３３】
（実施例９）
５−［ビス（２−ピリジルメチル）アミノメチル］−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(9)）の合成
【化５５】
2011040574.tif 000057
【０１３４】
実施例５で得られた化合物(5)に１０％塩化水素／メタノール溶液（１ｍｌ）を加えて６０℃で１５分間攪拌し、表題化合物(8)を得た。
APCI(+)-MS；３７６ [M+H]+
Boiling Point：1043.5[K]、Melting Point：817.75[K]、Critical Temp：986.69[K]、Critical Pres：20.89[Bar]、Critical Vol：1112.5[cm3/mol]、Gibbs Energy：835.25[kJ/mol]、Log P：1.62、MR：109.82[cm3/mol]、Henry's Law：19.73、Heat of Form：338.84[kJ/mol]、CLogP：1.0014、CMR：11.0374【０１３５】
（実施例１０）
５−［ビス（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アミノメチル］−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(10)）の合成
【化５６】
2011040574.tif 000058
【０１３６】
実施例６で得られた化合物(6)に１０％塩化水素／メタノール溶液（１ｍｌ）を加えて６０℃で１５分間攪拌し、表題化合物(10)を得た。
APCI(+)-MS；４３８ [M+H]+
Log P：2.31、MR：131.21[cm3/mol]、Henry's Law：12.25、CLogP：2.4496、CMR：12.6792【０１３７】
（実施例１１）
５−［［Ｎ−［２−［（トリフェニルメチル）チオ］エチル］−２−［２−［（トリフェニルメチル）チオ］エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミドメチル］アミド−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(11)）の合成
【化５７】
2011040574.tif 000059
【０１３８】
実施例１にて中間産物として得られた５−メトキシカルボニル−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジンに１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ）を０℃で加え、２４時間室温で攪拌した。得られた粗生成物（８３０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（２７．０ｍｌ）に溶解後、ＭＡＭＡ（３．６５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ−ＭＭ（１．４９ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２４時間室温で攪拌した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（chloroform：methanol＝３０：１）で精製し、表題化合物(11)（２．０３ｇ）を得た（収率：７８％）。【０１３９】
（実施例１２）
[99mTc]テクネチウム  ５−［（２−チオエチル）アミノ］アセチル］−２−アミノエタンチオラート−［（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン］−オキソ−［１Ｒ−（エキソーエキソ）］−（化合物(12)）の合成
【化５８】
2011040574.tif 000060
【０１４０】
自前のキット（ＧＨキット）に、99mＴｃＯ4-溶出液（０．６ｍｌ）を加え、室温で１０分間インキュベートし、99mＴｃ−ＧＨを得た。なお、ＧＨキットは、グルコヘプトン酸ナトリウム１０ｍｇ及び塩化スズ１ｍｇを含む。【０１４１】
実施例２で得られた化合物(2)（１ｍｇ、０．０００９６ｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加えて５℃で５分間攪拌した後、トリエチルシラン（０．１ｍｌ）を加えて５℃で１０分間攪拌した。得られた５−［Ｎ−［２−［（トリフェニルメチル）チオ］エチル］−２−［［２−［（トリフェニルメチル）チオ］エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノエチル−アミノメチル−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（０．５ｍｌ）をＨ2Ｏ（０．５ｍｌ）で希釈し、99mＴｃ−ＧＨを含む溶液を加えて、８０℃で６０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ法により精製し、表題化合物(12)を得た（溶出時間：２９．８分、放射化学的収率：６１％）。【０１４２】
逆相ＨＰＬＣカラムは、ＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ（１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ナカライテスク株式会社製）を用いた。移動相は、０．０１分〜３０分／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝８０：２０、５０分〜／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝６０：４０とした。流速は、２．０ｍｌ／ｍｉｎとした。【０１４３】
（実施例１３）
５−［トリカルボニル［99mTc］テクネチウム(I)−（（Ｓ）−（ビスメトキシカルボニル）アミノメチル）］−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(13)）の合成
【化５９】
2011040574.tif 000061
【０１４４】
市販のキット(IｓｏＬｉｎｋ（登録商標）（Mallinckrodt Medical B.V.））に、99mＴｃＯ4-溶出液（１ｍｌ）を加え、１００℃で２０分間加熱した後、室温に冷却し、［99mＴｃ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］+を得た。なお、ＩｓｏＬｉｎｋ（登録商標）は、８．５ｍｇ酒石酸ナトリウム、２．８５ｍｇ四ホウ酸ナトリウム、７．１５ｍｇ炭酸ナトリウム及び４．５ｍｇ  ボラノカルボン酸ナトリウム（Ｎａ［Ｈ3ＢＣＯ2Ｈ］）を含む。【０１４５】
実施例３で得られた化合物(3)（１．８ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）に、１０％塩化水素／メタノール溶液（０．５ｍｌ）を加えて６０℃で１５分間攪拌した。得られた５−ビス（メトキシカルボニルメチル）アミノメチル−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジンをメタノール（０．２ｍｌ）で希釈し、ついで［99mＴｃ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］+を含む溶液を加えて、７５℃で６０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ法により精製し、表題化合物(13)を得た（溶出時間：２２．０分、放射化学的収率：２６％）。【０１４６】
逆相ＨＰＬＣカラムは、ＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ（１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ナカライテスク株式会社製）を用いた。移動相は、０．０１分〜６０分／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝８５：１５、６０分〜／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝３０：７０とした。流速は、２．０ｍｌ／ｍｉｎとした。【０１４７】
（実施例１４）
５−［トリカルボニル［99mTc］テクネチウム(I)−（（Ｓ）−（ピリジン−２−イルメチル）（メトキシカルボニル）アミノメチル）］−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(14)）の合成
【化６０】
2011040574.tif 000062
【０１４８】
実施例４で得られた化合物(4)（０．６７ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）に、１０％塩化水素／メタノール溶液（０．６ｍｌ）を加えて６０℃で１５分間攪拌した。得られた５−［（ピリジルメチル）（メトキシカルボニルメチル）アミノメチル］−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジンをメタノール（０．２ｍｌ）で希釈し、ついで［99mＴｃ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］+を含む溶液を加えて、７５℃で６０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ法により精製し、表題化合物(14)を得た（溶出時間：３４．７分、放射化学的収率：２２％）。【０１４９】
逆相ＨＰＬＣカラムは、ＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−II（１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ナカライテスク株式会社製）を用いた。移動相は、０．０１分〜６０分／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝８５：１５、６０分〜／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝３０：７０とした。流速は、２．０ｍｌ／ｍｉｎとした。【０１５０】
（実施例１５）
５−［トリカルボニル［99mTc］テクネチウム(I)−（（Ｓ）−６−（８−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノメチル）−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(15)）の合成
【化６１】
2011040574.tif 000063
【０１５１】
実施例５で得られた化合物(5)（３ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）に、１０％塩化水素／メタノール溶液を加えて６０℃で１５分間攪拌した。得られた５−［ビス（２−ピリジルメチル）アミノメチル］−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジンをメタノール（１．５ｍｌ）で希釈し、ついで［99mＴｃ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］+を含む溶液を加えて、７５℃で６０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ法により精製し、表題化合物(15)を得た（溶出時間：４１．７分、放射化学的収率：５７％）。【０１５２】
逆相ＨＰＬＣカラムは、ＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ（１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ナカライテスク株式会社製）を用いた。移動相は、０．０１分〜６０分／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝８０：２０、６０分〜／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝５０：５０とした。流速は、２．０ｍｌ／ｍｉｎとした。【０１５３】
（実施例１６）
５−［トリカルボニル［99mTc］テクネチウム(I)−（（Ｓ）−６−（８―（ビス（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アミノメチル）−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(16)）の合成
【化６２】
2011040574.tif 000064
【０１５４】
実施例６で得られた化合物(6)（０．６ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）に、１０％塩化水素／メタノール溶液を加えて６０℃で１５分間攪拌した。得られた５−［ビス（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アミノメチル］−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジンをメタノール（０．２ｍｌ）で希釈し、ついで［99mＴｃ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］+を含む溶液を加えて、７５℃で６０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ法により精製し、表題化合物(16)を得た（溶出時間：２６．１分、放射化学的収率：１５％）。【０１５５】
逆相ＨＰＬＣカラムは、ＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ（１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ナカライテスク株式会社製）を用いた。移動相は、０．０１分〜６０分／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝３０：７０、６０分〜／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝１０：９０とした。流速は、２．０ｍｌ／ｍｉｎとした。【０１５６】
（実施例１７）
レニウム  ５−［［（２−チオエチル）アミノ］アセチル］−２−アミノエタンチオラート−［（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン］−オキソ−［１Ｒ−（エキソーエキソ）］−（化合物(17)）の合成
【化６３】
2011040574.tif 000065
【０１５７】
実施例２で得られた化合物(2)（２６．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）を加えて５℃で５分間攪拌し、トリエチルシラン（０．３ｍｌ）を加えて５℃で１０分間攪拌した。ついで（Ｐｈ3Ｐ）2ＲｅＯＣｌ3（２１．０ｍｇ）を加え、マイクロ波加熱装置を用いてマイクロ波（１７ｂａｒ（１．７ＭＰａ）、３００Ｗ）を照射して８０℃で５分間加熱し、表題化合物(17)を得た（収率：１６．７％）。逆相ＨＰＬＣ法により定性を行ったところ、溶出時間は２９．４分であった。【０１５８】
逆相ＨＰＬＣカラムは、ＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ（１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ナカライテスク株式会社製）を用いた。移動相は、０．０１分〜３０分／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝８０：２０、５０分〜／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝６０：４０とした。流速は、２．０ｍｌ／ｍｉｎとした。
MS (APCI, positive) m/z:557 (M++H, 100).【０１５９】
（実施例１８）
５−［トリカルボニルレニウム(I)−（（Ｓ）−（ビスメトキシカルボニル）アミノメチル）］］−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(18)）の合成
【化６４】
2011040574.tif 000066
【０１６０】
実施例３で得られた化合物(3)（２０ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン０．５ｍｌに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）を加えて４０℃で２０分間攪拌し、［Ｒｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］Ｂｒ（２０．３ｍｇ）を加えて、マイクロ波加熱装置を用いてマイクロ波（１７ｂａｒ、３００Ｗ）を照射して１１０℃で６０分間加熱した。ついで１０％塩化水素／メタノール溶液を加えて６０℃で１５分間攪拌し、表題化合物(18)を得た（収率：１１％）。逆相ＨＰＬＣにより定性を行ったところ、溶出時間は２４分であった。【０１６１】
逆相ＨＰＬＣカラムは、ＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ（１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ナカライテスク株式会社製）を用いた。移動相は、０．０１分〜６０分／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝８５：１５、６０分〜／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝３０：７０とした。流速は、２．０ｍｌ／ｍｉｎとした。
MS (ESI, negative) m/z:578 (M-, 100).【０１６２】
（実施例１９）
５−［トリカルボニルレニウム(I)−（（Ｓ）−（ピリジン−２−イルメチル）（メトキシカルボニル）アミノメチル）］−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(19)）の合成
【化６５】
2011040574.tif 000067
【０１６３】
実施例４で得られた化合物(4)（１３．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に、１０％塩化水素／メタノール溶液を加えて６０℃で１５分間攪拌し、［Ｒｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］Ｂｒ（１３．８ｍｇ）を含む溶液を加えて、マイクロ波加熱装置を用いてマイクロ波（１７ｂａｒ、３００Ｗ）を照射して１１０℃で４０分間加熱し、リサイクルＨＰＬＣで精製し、表題化合物(19)を得た（収率：２５．１％）。逆相ＨＰＬＣにより定性を行ったところ、溶出時間は３５．３分であった。【０１６４】
逆相ＨＰＬＣカラムは、ＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ（１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ナカライテスク株式会社製）を用いた。移動相は、０．０１分〜６０分／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝８５：１５、６０分〜／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝３０：７０とした。流速は、２．０ｍｌ／ｍｉｎとした。
MS (APCI, positive) m/z:613 (M+, 100).【０１６５】
（実施例２０）
５−［トリカルボニルレニウム−（（Ｓ）−６−（８―（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノメチル）））］−３−（（Ｓ）−２−アゼチジニル−メトキシ）ピリジン（化合物(20)）の合成
【化６６】
2011040574.tif 000068
【０１６６】
実施例５で得られた化合物(5)（１２０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）に、１０％塩化水素／メタノール溶液を加えて６０℃で１５分間攪拌し、［Ｒｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］Ｂｒ（１１０．５ｍｇ）を含む溶液を加えて、マイクロ波加熱装置を用いてマイクロ波（１７ｂａｒ、３００Ｗ）を照射して１１０℃で５分間加熱し、リサイクルＨＰＬＣで精製し、表題化合物(20)を得た（収率：８．８％）。逆相ＨＰＬＣにより定性を行ったところ、溶出時間は３９．３分であった。【０１６７】
逆相ＨＰＬＣカラムは、ＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ（１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ナカライテスク株式会社製）を用いた。移動相は、０．０１分〜６０分／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝８０：２０、６０分〜／０．１％ＴＦＡ−ＮＡＮＯｐｕｒｅ(R)  Ｗａｔｅｒ：０．１％ＴＦＡ−メタノール＝５０：５０とした。流速は、２．０ｍｌ／ｍｉｎとした。
MS (APCI, positive) m/z:646 (M++H, 100).【０１６８】
（実施例２１）
［3Ｈ］シチジンを放射性リガンドとする結合阻害実験
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの大脳皮質を摘出し、粗シナプス画分を調製した。５ｎＭの［3Ｈ］シチジンと、１０-13，１０-12，１０-11，１０-10，１０-9，１０-8，１０-7，１０-6，１０-5，１０-4Ｍのニコチン及びＡ−８５３８０、並びに、１０-12，１０-11，１０-10，１０-9，１０-8，１０-7，１０-6，１０-5，１０-4，１０-3Ｍの下記表１の化合物(17)、化合物(18)、化合物(19)のいずれかと、１ｍｇのタンパク質に相当する粗シナプス画分ホモジェネートとを含む５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液０．２５ｍｌを、２℃で７５分間インキュベートした。氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液を加えて反応を止め、ＷｈａｔｍａｎｎＧＦ／Ｃフィルター上で吸引ろ過した。フィルターを４ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で２回洗浄した。このフィルターにＡＣＳＩＩを加え、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。得られた結果をＬＩＧＡＮＤ曲線適合コンピュータプログラム（Ｇｒａｐｈ  ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を用いて解析し、Ｋiを求めた。その結果を下記表１に示す。【０１６９】
【表１】
2011040574.tif 000069
【０１７０】
化合物(17)、化合物(18)及び化合物(19)は、表１に示す親和性を示し、中でも、化合物(17)が最も高い親和性を示した。【０１７１】
（実施例２２）
脳内への分布の確認
[99mTc]で標識した化合物(12)及び[99mTc]で標識した化合物(13)をそれぞれWistar系雄性ラットの尾静脈より投与した。投与５分後、１０分後、２０分後、３０分後、６０分後、１２０分後に各臓器を摘出し、各部に分け、各組織あたりの放射能の集積を測定した（ｎ＝５）。化合物(13)の結果を、図１に示す。図１は、脳への化合物(13)の集積の経時変化の一例を示すグラフである。図１において、三角のマーカで示すグラフが化合物(13)の集積を示すグラフである。【０１７２】
化合物(13)は、図１に示すように、投与後２〜１５分の時間帯で約０．０６％dose/brainを超える量で脳に取り込まれた。このため、化合物(13)の脳への移行性が確認できた。また、化合物(12)についても、脳への移行性が確認できた。【０１７３】
（実施例２３）
In vitro autoradiographyによる脳内局所分布の確認
In vitro autoradiography法を用いて、[99mTc]で標識した化合物(12)及び[99mTc]で標識した化合物(13)をそれぞれについての脳内局所分布の測定を行った。その結果、化合物(12)及び化合物(13)のいずれも、ｎＡＣｈＲ発現密度の高い視床に最も高い集積を示した。図２に、化合物(13)の投与１２０分後のオートラジオグラムの一例を示す。図２に示すように、化合物(13)は、ｎＡＣｈＲ発現密度の高い視床に最も高い集積を示し、ついで線条体、皮質となり、ｎＡＣｈＲ発現密度の低い小脳には最も低い集積を示した。【０１７４】
（参考例）
マイクロ波又は油浴を用いて様々な条件で金属錯体の合成を行った。【０１７５】
【化６７】
2011040574.tif 000070
【０１７６】
（参考例１）
上記スキームに従い、ベンジルーイミノ２酢酸（Ｂｎ−ＩＤＡ）３０ｍＭと99mＴｃ（ＣＯ）3とを下記表２に示す条件で反応させた。反応時のｐＨは８とした。反応後にＨＰＬＣで分析してＨＰＬＣ変換収率（％）を求めた。マイクロ波照射条件は、１７ｂａｒ、３００Ｗとした。ＨＰＬＣ条件は下記の条件とした。得られた変換収率の一例を下記表２に示す。
ＨＰＬＣ条件
カラム：逆相カラムＣｏｓｏｓｉｌ  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ  １０×２５０ｍｍ（ナカライテスク株式会社製）
移動相：８０％ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶出時間ｔR＝１１．４ｍｉｎ【０１７７】
【表２】
2011040574.tif 000071
【０１７８】
表２に示すように、マイクロ波を用いて加熱を行うことにより、油浴と比較して反応が迅速に進行し、高い収率で目的の錯体（99mＴｃ−ＩＤＡ−Ｂｎ）が得られた。【０１７９】
2-picolyl-amine-N-acetic acid（ＰＡＭＡ）及びbis(2-methylpyridyl)amine（ＤＰＡ）を用いて同様の実験を行ったところ、ＰＡＭＡ及びＤＰＡにおいても、マイクロ波を用いて加熱を行うことにより、油浴と比較して反応が迅速に進行し、短時間で高い収率で目的とする錯体が得られた（date not shown）。また、ＰＡＭＡ又はＤＰＡと［Ｒｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］Ｂｒとの反応においても、同様の結果が得られた（date not shown）。【０１８０】
（参考例２）
上記スキームに従い、下記表３に示す条件で、Ｂｎ−ＩＤＡ３００μＭと99mＴｃ（ＣＯ）3とを反応させた。反応時のｐＨは８とした。反応後に上述の条件でＨＰＬＣで分析してＨＰＬＣ変換収率（％）を求めた。得られた変換収率の一例を下記表３に示す。表３の括弧内の数字はＳＥＭを示す。【０１８１】
【表３】
2011040574.tif 000072
【０１８２】
表３に示すように、マイクロ波を用いて加熱を行うことにより、油浴加熱と比較して反応が迅速に進行した。１１０℃のマイクロ波の条件では、１０分の加熱時間で９９％を超える高い収率で目的とする錯体が得られた。また、同じ温度条件の場合、マイクロ波を用いた加熱は、油浴加熱と比較して有意に高い収率で目的の錯体が得られた。【０１８３】
（参考例３）
上記スキームに従い、下記表４に示す条件で、Ｂｎ−ＩＤＡと99mＴｃ（ＣＯ）3とを反応させた。反応時のｐＨは８とした。反応後に上述の条件でＨＰＬＣで分析してＨＰＬＣ変換収率（％）を求めた。得られた変換収率の一例を下記表４に示す。【０１８４】
【表４】
2011040574.tif 000073
【０１８５】
表４に示すように、マイクロ波を用いて加熱を行うことにより、Ｂｎ−ＩＤＡ（標識前駆体）の濃度が低濃度であっても、油浴と比較して反応が容易に進行し、高い収率で目的とする錯体が得られた。【０１８６】
ＰＡＭＡ及びＤＰＡを用いて同様の実験を行ったところ、ＰＡＭＡ及びＤＰＡにおいても、マイクロ波を用いて加熱を行うことにより、Ｂｎ−ＩＤＡと同様に、標識前駆体の濃度が低濃度であっても、油浴と比較して反応が容易に進行し、高い収率で目的とする錯体が得られた（date not shown）。【０１８７】
上記結果より、マイクロ波による加熱を行うことで、錯体形成を迅速に行うことができ、さらには目的とする錯体を高い収率で得ることができることが確認できた。【０１８８】
（実施例２４）
5-[4-chlorobut-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinylmethoxy)pyridine（化合物(24)）の合成【０１８９】
【化６８】
2011040574.tif 000074
【０１９０】
上記スキームに従い、化合物(24)を合成した。まず、Ｎ2気流下、化合物(21)（３．５９ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０．０ｍｌ）に、Ｐｈ3Ｐ（７．８ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）、４０％ＤＥＡＤトルエン溶液（５．２ｍｇ，２９．７ｍｍｏｌ）を０℃にて加え１０分間攪拌し、徐々に室温まで昇温させ２４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（petroleum ether：酢酸エチル＝１：１）で精製し、5-bromo-3-((S)-2-azetidinylmethoxy)pyridine（化合物(22)）（４．３５ｇ，６４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.29 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24-2.40 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl3) cm-1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m/z: 342.0585 (Calcd for C21H31N3O7: 342.0578).
MS (EI) m/z: 344 (M++2, 1.97), 342 (M+, 1.92), 329 (0.37), 327 (0.38), 271 (5.59), 269 (5.81), 243 (5.83), 241 (6.09), 156 (28), 113 (22), 100 (34), 57 (100).  
[α]D30 = -59.63 (c = 2.24, CHCl3)【０１９１】
つぎに、Ｎ2気流下、化合物(22)（２．０１ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ溶液（４．０ｍｌ）に、３−butyne-1-ol（６１８ｍｇ，８．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６９．３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１１．４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を室温にて加え１０分間攪拌し、徐々に８５℃まで昇温させ１．３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、5-[4-Hydroxybut-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinylmethoxy)pyridine（化合物(23)）（１．９５ｇ，９９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.11 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (br s, 1H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.23-2.38 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl3) cm-1 : 3424, 2976, 1688, 1584, 1560, 1420, 1406, 1368, 1298.
EI-MS m/z: 332.1733 (Calcd for C21H31N3O7: 332.1736).
MS (EI) m/z: 332 (M+, 8.5), 302 (9.6), 232 (36), 176 (28), 100 (34), 57 (100). 
[α]D28 = -51.27(c = 0.27, CHCl3)【０１９２】
得られた化合物(23)（１．７２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６．０ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−１−クロロ−２−メチル−１−プロペニルアミン（８３０ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、表題化合物(24)（１．８１ｇ、９９％）を得た。
ESI(+)-MS;  ３５１[M+H]+【０１９３】
（実施例２５）
5-[Bis(methoxycarbonylmethyl)aminobut-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(25)）の合成【０１９４】
【化６９】
2011040574.tif 000075
【０１９５】
上記スキームに従い、化合物(25)を合成した。化合物(24)（３９４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、ＩＤＡ、Ｋ2ＣＯ3、ＫＩを加え、８０℃で９５時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、化合物(25)（３０９ｍｇ，５８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.15 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.56 (s, 4H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl3) cm-1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m/z: 461.2160 (Calcd for C21H31N3O7: 461.2162).
MS (EI) m/z: 437 (M+, 0.03), 378 (17), 322 (24).【０１９６】
（実施例２６）
5-[Bis(tricarbonylrhenium)aminobut-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(26)）の合成【０１９７】
【化７０】
2011040574.tif 000076
【０１９８】
上記スキームに従い、化合物(26)を合成した。化合物(25)（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に１Ｎ  ＮａＯＨ１．０ｍｌを加えて、４０℃で１５分間加熱した。次に、反応溶液中に塩酸メタノールを加えて６０℃で１５分間加熱した。最後に、［Ｒｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］Ｂｒ（１．０ｅｑ．）を加えてマイクロ波（１７ｂａｒ、３００Ｗ）を用いて１１０℃で５分間加熱した。ＨＰＬＣで化合物(26)を単離し、凍結乾燥を行った。白色粉末として化合物(26)を収率２２％で得た。
ESI(−)-MS;  ６１６[M-]【０１９９】
（実施例２７）
5-[Bis(methoxycarbonylmethyl)aminoprop-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(27)）の合成【０２００】
【化７１】
2011040574.tif 000077
【０２０１】
上記スキームに従い、化合物(27)を合成した。Ｎ2気流下、化合物(22)（１．７ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ溶液（１５．０ｍｌ）に、Bis(methoxycarbonylmethyl)aminoprop-1-yne（化合物(27a)）（１．４８ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を室温にて加え１０分間攪拌し、徐々に７０℃まで昇温させ３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、化合物(27)（２．０３ｇ，８９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.29 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24-2.40 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 156.1, 154.9, 141.0, 139.9, 132.7, 119.3, 79.6, 68.6, 60.1, 46.9, 28.4 (3), 19.14, 16.7, -9.9 (3)
IR (CHCl3) cm-1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.  EI-MS m/z: 461.2160 (Calcd for C21H31N3O7: 461.2162).
MS (EI) m/z: 461 (M+, 29), 404 (99.7), 346 (30), 332 (13), 100 (6.03), 57 (100).
[α]D29 = -37.15 (c = 0.47, CHCl3)【０２０２】
化合物(27a)は、下記のようにして合成した。Propargyl chloride（４．０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、ＩＤＡ、Ｋ2ＣＯ3、及びＫＩを加え、８０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、化合物(27a)（４．９ｇ，９９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 3.73 (s, 6H), 3.67 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.29 (t, J = 2.3 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 170.7 (2), 78.1, 73.8, 54.1 (2), 51.7 (2), 43.4
IR (CHCl3) cm-1 : 3306, 3007, 2955, 2851, 1744, 1672, 1437, 1387.  EI-MS m/z: 199.0839 (Calcd for C21H31N3O7: 199.0844).
MS (EI) m/z: 199 (M+, 1.3), 140 (100), 126 (6.9), 112 (23.4), 82 (8.7).【０２０３】
（実施例２８）
5-[Bis(tricarbonylrhenium)aminoprop-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(28)）の合成【０２０４】
【化７２】
2011040574.tif 000078
【０２０５】
化合物(28)は、化合物(25)に替えて化合物(27)を使用した以外は、実施例２６と同様の方法で合成した（収率：５．７％）。
ESI(−)-MS;  ６０２[M-]【０２０６】
（実施例２９）
5-[Bis(methoxycarbonylmethyl)aminopent-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(29))の合成【０２０７】
【化７３】
2011040574.tif 000079
【０２０８】
化合物(29)は、化合物(27a)に替えて、Bis(methoxycarbonylmethyl)aminopent-1-yneを使用した以外は、実施例２７と同様の方法で合成した（７６６ｍｇ，８９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.24 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.58 (s, 4H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.39 (m, 2H), 1.78 (pentet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 171.5 (2), 156.0, 154.4, 144.6, 136.9, 123.3, 121.1, 93.2, 79.6, 77.3, 68.6, 59.9, 54.8 (2), 53.2, 51.4 (2), 28.3 (3), 26.8, 18.9, 16.8
IR (CHCl3) cm-1 : 2976, 2955, 2234, 1742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m/z: 489.2473 (Calcd for C21H31N3O7: 489.2475).
MS (EI) m/z: 489 (M+, 4.3), 430 (34.0), 416 (4.9), 401 (2.4), 389 (8.1), 374 (16.9), 360 (6.2), 330 (8.8), 316 (8.6), 273 (30.8), 259 (1.8), 174 (21.5), 160 (14.9), 146 (11.8), 116 (100), 100 (4.4).【０２０９】
（実施例３０）
5-[Bis(tricarbonylrhenium)aminopent-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(30)）の合成【０２１０】
【化７４】
2011040574.tif 000080
【０２１１】
化合物(30)は、化合物(25)に替えて化合物(29)を使用した以外は、実施例２６と同様の方法で合成した（収率：３．１％）。
ESI(−)-MS;  ６３０[M-]【０２１２】
（実施例３１）
5-[Bis(methoxycarbonylmethyl)aminohex-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(31)）【０２１３】
【化７５】
2011040574.tif 000081
【０２１４】
化合物(31)は、化合物(27a)に替えて、Bis(methoxycarbonylmethyl)aminohex-1-yneを使用した以外は、実施例２７と同様の方法で合成した（７６６ｍｇ，８９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.28 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.57 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25-2.39 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 171.5 (2), 156.0, 154.4, 144.7, 137.0, 13.2, 121.2, 93.4, 79.6, 77.4, 77.2, 68.7, 59.7, 60.0, 54.7(2), 53.4, 51.4 (2), 28.3 (3), 26.9, 25.8, 19.1, 19.0
IR (CHCl3) cm-1 : 2976, 2955, 2234, 2742, 1690, 1584, 1420, 1368, 1152.
EI-MS m/z: 503.2629 (Calcd for C21H31N3O7: 503.2631).
MS (EI) m/z: 503 (M+, 6.1), 444 (48), 430 (13), 403 (8.5), 388 (32), 374 (18), 344 (25), 330 (18), 287 (76), 200 (100), 174 (76), 146 (30), 100 (9.6).【０２１５】
（実施例３２）
5-[Bis(tricarbonylrhenium)aminopent-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(32)）の合成【０２１６】
【化７６】
2011040574.tif 000082
【０２１７】
化合物(32)は、化合物(25)に替えて化合物(31)を使用した以外は、実施例２６と同様の方法で合成した（収率：８．３％）。
ESI(−)-MS;  ６４４[M-]【０２１８】
（実施例３３）
下記スキームに従い、化合物(33)及び化合物(33a)を合成した。【０２１９】
【化７７】
2011040574.tif 000083
【０２２０】
5-[Bis(2-pyridylmethyl)aminobut-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(33)）の合成
化合物(24)のＤＭＦ溶液にＤＰＡ（１．５ｅｑ．）、Ｋ2ＣＯ3（１．５ｅｑ．）、及びＫＩ（１．５ｅｑ．）を加えて、８５℃で２０時間還流した。反応後に酢酸エチルで抽出してシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール）で化合物(33)を単離した。褐色油状物質として化合物(33)を収率１２．７％で得た。
EI-MS; 514.
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.41 (s, 9H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 2.91 (bs, 2H), 3.88 (5, J = 7.45 Hz, 3H), 3.92 (s, 4H), 4.10 (dd, J = 6.87, 2.86 Hz, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 7.16 (t, J = 6.30, 5.73 Hz, 2H), 7.20 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.45, 6.30 Hz, 2H), 8.21 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 2.86, 1H), 8.53 (d, J = 5.16, 1H).
13C-NMR (CDCl3)δ： 18.1, 19.0, 28.3, 52.7, 60.0, 60.1, 68.7, 77.2, 78.0, 79.7, 92.1, 121.0, 122.0, 122.8, 123.2, 136.4, 137.2, 144.7, 148.9, 154.4, 156.0, 159.4.【０２２１】
5-[Bis(tricarbonylrhenium-((S)-6-(8-(bis(pyridine-2-ylmethyl))))aminobut-1-ynyl)-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy]pyridine（化合物(33a)）の合成
化合物(33)のメタノール溶液に［Ｒｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］Ｂｒ（１．０ｅｑ．）を加えて７５℃で４０分間加熱した。反応溶液中に塩酸メタノールを加えて６０℃で１５分間加熱した。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和して、ＨＰＬＣで化合物(33a)を単離し、凍結乾燥を行った。白色粉末として化合物(33a)を収率３６．３％で得た。なお、ＨＰＬＣは、下記の条件で行った。
ESI(+)-MS; 685.
ＨＰＬＣ条件
カラム：逆相カラムＣｏｓｏｓｉｌ  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ  １０×２５０ｍｍ（ナカライテスク株式会社製）
移動相：ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ）：３０％→４５％（１５分）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶出時間ｔR＝７．２ｍｉｎ【０２２２】
（実施例３４）
下記スキームに従い、化合物(34)及び化合物(34a)を合成した。【０２２３】
【化７８】
2011040574.tif 000084
【０２２４】
まず、Ｎ2気流下、化合物(22)（２．４７ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ溶液（４．０ｍｌ）に、４−pentyne-1-ol（９０７ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８０．９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１９．３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を室温にて加え１０分間攪拌し、徐々に８５℃まで昇温させ４．７時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、5-[4-Hydroxyhex-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinylmethoxy)pyridine（化合物(34-1)）を得た。つぎに、化合物(34-1)(１．６９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ)のジクロロメタン溶液（７．０ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−１−クロロ−２−メチル−１−プロペニルアミン（８１４ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、5-[4-chlorohex-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinylmethoxy)pyridine（化合物(34-2)）（１．７６ｇ、９４．６％）を得た。
APCI(+)-MS；  ５２８．３５[M+H]+【０２２５】
5-[Bis(2-pyridylmethyl)aminohex-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(34)）の合成
化合物(34-2)のＤＭＦ溶液にＤＰＡ（１．５ｅｑ．）、Ｋ2ＣＯ3（１．５ｅｑ．）、及びＫＩ（１．５ｅｑ．）を加えて、８５℃で１０時間還流した。反応後に酢酸エチルで抽出してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で化合物(34)を単離した。褐色油状物質として化合物(34)を収率７９．６％で得た。
FAB(+)-MS; 529, HR-MS; 528.2972 ([M+H]+) caluculated 528.2969.
1H-NMR (CDCl3)δ：1.42 (s, 9H), 1.85 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.44 (t, J =  6.87 Hz, 2H), 2.71 (bs, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.89 (t, J = 8.02, 7.45 Hz, 3H), 4.09 (dd, J = 6.87, 2.86 Hz, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 7.11-7.13 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.64 (dt, J = 5.73, 1.72 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.86 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 5.73 Hz, 2H)
13C-NMR (CDCl3) δ：17.2, 19.1, 26.2, 28.4, 53.1, 60.1, 60.5, 68.8, 77.3, 77.4, 79.7, 93.4, 121.2, 122.0, 122.9, 123.3, 136.4, 137.1, 144.9, 149.0, 154.4, 156.1, 159.7.【０２２６】
5-[Bis(tricarbonylrhenium-((S)-6-(8-(bis(pyridine-2-ylmethyl))))aminohex-1-ynyl)-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy]pyridine（化合物(34a)）の合成
化合物(34)のメタノール溶液に［Ｒｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］Ｂｒ（１．０  ｅｑ．）を加えて７５℃で４０分間加熱した。反応溶液中に塩酸メタノールを加えて６０℃で３０分間加熱した。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和して、ＨＰＬＣで化合物(34a)を単離し、凍結乾燥を行った。白色粉末として化合物(34a)を収率１７．０％で得た。なお、ＨＰＬＣは、下記の条件で行った。
ESI(+)-MS; 698.
ＨＰＬＣ条件
カラム：逆相カラムＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ  １０×２５０ｍｍ（ナカライテスク株式会社製）
移動相：ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ）：４０％→５５％（３０分）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶出時間ｔR＝６．５ｍｉｎ【０２２７】
（実施例３５）
下記スキームに従い、化合物(35)及び化合物(35a)を合成した。【０２２８】
【化７９】
2011040574.tif 000085
【０２２９】
5-[Bis(2-pyridylmethyl)(ethoxycarbonylmethyl)aminohex-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(35)）の合成
化合物(34-2)のＤＭＦ溶液にＤＰＡ（１．５ｅｑ．）、Ｋ2ＣＯ3（１．５ｅｑ．）、ＫＩ（１．５ｅｑ．）を加えて、８０℃で９．５時間還流した。反応後に酢酸エチルで抽出してシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール）で化合物(35)を単離した。褐色油状物質として化合物(35)を収率８３．１％で得た。
FAB(+)-MS; 524, HR-MS; 523.2929 ([M+H]+) caluculated 523.2915.
1H-NMR (CDCl3)δ：1.29 (t, J = 7.45, 6.87 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.86 (t, J = 7.45, 6.87 Hz, 2H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.50 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.45, 6.87 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 3H), 4.39 (s,2H), 4.42 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 8.02, 7.45 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.86 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.58 Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3)δ：14.1, 16.8, 17.0, 18.7, 25.2, 28.3, 53.1, 53.9, 56.2, 61.3, 69.5, 76.0, 77.2, 80.1, 95.8, 123.6, 124.8, 126.0, 128.5, 131.7, 142.7, 144.3, 154.8, 156.3, 169.5.【０２３０】
5-[Bis(tricarbonylrhenium-((S)-(pyridine-2-ylmethyl)(methoxycarbonyl)aminohex-1-ynyl)-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(35a)）の合成
化合物(35)に塩酸メタノールを加えて６０℃で３０分間加熱した。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、水０．２５ｍｌと［Ｒｅ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］Ｂｒ（１．０ｅｑ．）を加えた。マイクロ波（１７ｂａｒ、３００Ｗ）を用いて１１０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣで化合物(35a)を単離し、凍結乾燥を行った。白色粉末として化合物(35a)を収率１３．１％で得た。なお、ＨＰＬＣは、下記の条件で行った。
ESI(+)-MS; 665.
ＨＰＬＣ条件
カラム：逆相カラムＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ  １０×２５０ｍｍ（ナカライテスク株式会社製）
移動相：ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ）：４０％→１００％（６０分）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶出時間ｔR＝１９ｍｉｎ【０２３１】
（実施例３６）
5-[Bis(tricarbonyl[99mTc]technetium)aminopent-1-ynyl]-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(36)）の合成【０２３２】
【化８０】
2011040574.tif 000086
【０２３３】
化合物(25)にＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、５０℃で２０分間加熱した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物にＭｅＯＨを加え１ｍｇ／ｍｌに調製した。脱Ｂｏｃ体（５μｌ）にＩｓｏ  ｌｉｎｋ  ｋｉｔより調製した［99mＴｃ（ＣＯ）3（Ｈ2Ｏ）3］+を加え、マイクロ波（１７ｂａｒ、３００Ｗ）を用いて１１０℃で１分間加熱した。精製はナカライテスク株式会社製逆相カラムＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ（２５０ｍｍｘ１０ｍｍ  ｉ．ｄ．）を用いた逆相ＨＰＬＣ法により行った。移動相はＰｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ３．０）：ＭｅＯＨ＝６０：４０とし、流速２．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度３０℃とした（溶出時間  化合物(36)：２７．６分）。ＨＰＬＣで精製後、化合物(36)を９９ＭＢｑ得た。生成物の放射化学的純度は、逆相ＨＰＬＣ法にて分析した。【０２３４】
（実施例３７）
5-[Bis(tricarbonylrhenium-((S)-(pyridine-2-ylmethyl)(methoxycarbonyl)aminohex-1-ynyl)-3-((S)-1-tert-butoxycarbonyl)-2-azetidinyl-methoxy)pyridine（化合物(37)）の合成【０２３５】
【化８１】
2011040574.tif 000087
【０２３６】
化合物(35)に塩酸メタノールを加えて６０℃で１５分間加熱した。［99mＴｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］+を加え、更に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ８に調製した。マイクロ波（１７ｂａｒ、３００Ｗ）を用いて１１０℃で５分間加熱した。反応後にＨＰＬＣで化合物(37)を単離した。放射化学的収率６７．０％、放射化学的純度９９％以上にて化合物(37)を得た。なお、ＨＰＬＣは、下記の条件で行った。
ＨＰＬＣ条件
カラム：逆相カラムＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ18−ＡＲ−ＩＩ  １０×２５０ｍｍ（ナカライテスク株式会社製）
移動相：ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ）：４０％→１００％（６０分）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶出時間ｔR＝２０ｍｉｎ【０２３７】
（実施例３８）
［3Ｈ］シチジンを放射性リガンドとする結合阻害実験
実施例２１の方法と同様にして、１ｍｇのタンパク質に相当する大脳皮質粗シナプス画分ホモジェネートと[3H]Cytisine１０ｎＭの結合阻害曲線を作成した。阻害剤としては、下記表５に示す化合物（Ｒｅ錯体）を使用し、それを１０倍希釈で１０段階に濃度を振って行った。非特異的結合は１００ｍＭニコチンを用いて評価した。得られた結合阻害曲線から、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｖｅｒ  ４．０３）を用いてＫiを求めた。その結果の一例を下記表５に示す。【０２３８】
【表５】
2011040574.tif 000088
【０２３９】
表５に示すように、アルキン鎖（Ｃ≡Ｃ）を有する化合物は、アルキン鎖を有さない化合物と比べて、高い親和性を示した。また、アルキン鎖による親和性の向上は、キレート部の種類に依存することなく認められた。したがって、アルキン鎖を導入することによって、高い親和性を有する化合物が得られることが示唆された。【０２４０】
（実施例３９）
化合物(36)のｎＡＣｈＲに対する結合選択性の確認
大脳皮質粗シナプス画分ホモジェネートを５０ｍＭトリス塩酸緩衝液で１０ｍｇタンパク質／ｍｌに調製した。得られた懸濁液１００μｌ（１ｍｇタンパク質）に、化合物(36)（１５７ｋＢｑ／ｍｌ，１００μｌ）及び１０-10〜１０-2Ｍの下記表６に示す薬物（５０ｍＭトリス塩酸緩衝液に溶解し５０μｌに調整）を加え、全量２５０μｌとした後、４℃で７５分間インキュベートした。インキュベート終了後、０．１％polyethyleneimine溶液に１５分間浸したグラスフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃ）で吸引濾過した。フィルターを４ｍｌの氷冷５０ｍＭトリス塩酸緩衝液で３回洗浄した後、このフィルターの放射能をガンマカウンターにて測定し、これを全結合量とした。非特異的結合は１００μＭのニコチンを加えることで測定した。全結合量と非特異的結合量の差を特異的結合量とし、阻害曲線を得て、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｖｅｒ  ４．０３）を用いてＩＣ50値を求めた。その結果の一例を下記表６に示す。【０２４１】
【表６】
2011040574.tif 000089
【０２４２】
表６に示すように、化合物(36)の結合は、α4β2サブタイプに親和性を有するcytisineで阻害され、α7サブタイプに親和性を有するmethyllycaconitine、およびムスカリン受容体に親和性を有するscopolamineでは阻害されなかった。これにより化合物(36)のｎＡＣｈＲに対する結合は、α4β2サブタイプ選択性を保持していることが示された。【０２４３】
（実施例４０）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィによる脳内局所分布の確認
Ｗｉｓｔａｒラットの脳切片（２０μｍ  coronal section）を用い、化合物(36)を６００μｌ（１０．１ＭＢｑ）加え、４℃で２時間インキュベートした。その後、Tris HCl buffer（ｐＨ７．４）５．０ｍｌで２回、さらにwater１．０ｍｌで１回脳切片を洗浄した。この脳組織切片を作製した検量線と供に、イメージングプレートＢＳＡ−ＳＲ（富士写真フイルム社製）に２４時間露光させ、画像解析装置（ＢＳＡ３０００、富士写真フイルム社製）により画像を収集し、解析装置（Ｉｍａｇｅ  Ｇａｕｇｅ、富士写真フイルム社製）によって解析した。その結果の一例を図３及び４に示す。【０２４４】
図３は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィの画像であり、図４は、関心領域に集積した化合物(36)の定量結果の一例を示すグラフである。図３及び４に示すように、化合物(36)は、ｎＡＣｈＲの発現が多い視床（Ｔｈａ）に高く集積し、発現の少ない小脳（Ｃｅｒ）では低い集積を示した。ｎＡＣｈＲ受容体密度の高い視床における集積が最も高く、ついで線条体（Ｓｔｒ）、皮質（ＣＣｘ）、海馬（Ｈｉｐ）となり、小脳への集積は最も低かった。また、化合物(36)の集積とｎＡＣｈＲ密度とには非常に高い相関性が認められた（Ｒ2＝０．９３）。【０２４５】
（実施例４０）
脳内局在分布実験
化合物(36)を、Ｗｉｓｔａｒラットの尾静脈より２００μｌ（７４０ｋＢｑ）投与した。２分、５分、１５分、３０分、１時間後に屠殺後、脳を取り出し皮質、線条体、海馬、視床、小脳に分け、その放射能を測定した。その結果の一例を図５に示す。【０２４６】
図５は、化合物(36)の投与後の、視床に集積した放射能と小脳に集積した放射能との比の経時的変化を示す。視床/小脳比は経時的に増加し、投与後１５分で最も高い値（５．１９）を示した。また、投与後１５分の時点での脳内における化合物(36)の局在を調べたところ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィの結果と同様に、ｎＡＣｈＲ受容体密度の低い皮質や小脳に比べてｎＡＣｈＲ受容体密度の高い視床に高い集積が確認された。また、化合物(36)の集積とインビトロの結合実験で求められたｎＡＣｈＲ密度とには高い相関性が認められた（Ｒ2＝０．７５）。【０２４７】
（実施例４１）
ｉｎ  ｖｉｖｏ代謝実験
Ｗｉｓｔａｒラットに対し、化合物(36)を２００μｌ（１４ＭＢｑ）尾静脈より投与し、１２０分経過後に断頭した。素早く脳を摘出し、１．０ｍｌのTris HCl buffer（ｐＨ７．４）中でPolytron homogenizer（目盛り１０で３０秒）を用いて破砕した後、アセトニトリル１．５ｍｌを加えてｖｏｒｔｅｘした。これを５分間遠心分離し（３５００ｒｐｍ，４℃）、上清をｎｅｒｂｅチューブに採取してカウントを測定した。その後、０．２２μｍフィルターに添加し、ろ液をエバポレーターで濃縮してＨＰＬＣ（カラム；ＣＯＳＭＯＳＩＬ(R)  ５Ｃ１８−ＡＲ−ＩＩ（４．６ｘ１５０ｍｍ），移動相；Phosphate Buffer（ｐＨ３．０）：ＭｅＯＨ＝６０：４０，流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ）にて分析した。ＨＰＬＣ分析の結果、大部分が未変化体として存在していた。したがって、脳局在における放射能集積は化合物(36)自身の分布に基づくことが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２４８】
本発明は、脳内のニコチン性アセチルコリン受容体の核医学イメージングに有効であり、アルツハイマー等の脳神経疾患の診断、病態把握及び治療等に有用である。
【図１】
2011040574.tif 000109
【図２】
2011040574.tif 000110
【図４】
2011040574.tif 000111
【図５】
2011040574.tif 000112
【図３】
2011040574.tif 000113
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月27日(2011.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＶ）
【化１】
2011040574.tif 000114
［式（ＸＶ）中、Ｘ０は、結合手、−（ＣＨ２）ｎ−、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ≡Ｃ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ＝ＣＨ）−を示し、ｎは、１〜６の整数を示し、Ｚ０は、Ｒｅ、９４ｍ／９９／９９ｍＴｃ又は１８６／１８８Ｒｅを含むキレート錯体を示す式（Ｚｂ）又は（Ｚｃ）を示す。］
2011040574.tif 000115
［式（Ｚｂ）及び（Ｚｃ）中、Ｍは、Ｒｅ、９４ｍ／９９／９９ｍＴｃ又は１８６／１８８Ｒｅを示し、式（Ｚｃ）中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示す。］
で表される化合物の製造方法であって、以下の（Ａ）〜（Ｃ）の工程を含む製造方法。
工程（Ａ）：式（ＸＩ）
【化２】
2011040574.tif 000116
［式（ＸＩ）中、Ｐ１は、保護基を示し、Ｘ０は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩と、式（ＩＩ）
【化３】
2011040574.tif 000117
［式（ＩＩ）中、Ａ１及びＡ２は、互いに独立してメチル基又はイソプロピル基を示す。］
で表される化合物とを反応させて式（ＸＩＩＩ）
【化４】
2011040574.tif 000118
［式（ＸＩＩＩ）中、Ｐ２は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ０は、前記と同義である。］
で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩を得る工程、
工程（Ｂ）：式（ＸＩＩＩ）で表されるアゼチジニルメトキシピリジン誘導体又はその塩と、キレート化合物とを反応させて式（ＸＩＶ）
【化５】
2011040574.tif 000119
［式（ＸＩＶ）中、Ｐ２及びＸ０は、前記と同義であり、Ｌ０は式（Ｌｂ）又は（Ｌｃ）で表されるキレート部を示す。］
2011040574.tif 000120
［式（Ｌｂ）中、Ｐ８は、水素原子又は保護基を示し、式（Ｌｃ）中、Ｒ５及びＲ６は、前記と同義であり、Ｐ９及びＰ１０は、互いに独立して水素原子又は保護基を示す。］
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（Ｃ）：式（ＸＩＶ）で表される化合物又はその塩と、レニウム化合物、放射性テクネチウム化合物又は放射性レニウム化合物若しくはそれらの塩とをマイクロ波照射下で反応させることを含む工程。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
（削除）
【請求項７】
式（ＸＶＩ）
【化１４】
2011040574.tif 000121
［式（ＸＶＩ）中、Ｘ０は、結合手、−（ＣＨ２）ｎ−、又は−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−を示し、ｎは、１〜６の整数を示し、Ｚ２は、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）又は（Ｚｄ）を示す。］
【化１５】
2011040574.tif 000122
［式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）及び（Ｚｄ）中、Ｍは、Ｒｅ、９４ｍ／９９／９９ｍＴｃ又は１８６／１８８Ｒｅを示し、式（Ｚａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｙ１及びＹ２は、互いに独立してメチレン基又はカルボニル基を示し、式（Ｚｃ）中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立してメチレン基又はイソプロピレン基を示す。］
で表される化合物。
【請求項８】
請求項７記載の式（ＸＶＩ）で表される化合物を含む、イメージング剤。
【請求項９】
請求項８記載のイメージング剤を用いたニコチン性アセチルコリン受容体のイメージング方法。
【請求項１０】
請求項７記載の式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＸＶＩＩ）
【化１６】
2011040574.tif 000123
［式（ＸＶＩＩ）中、Ｐ０は、水素原子又は保護基を示し、Ｘ３は、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ又はトリフラート基を示す。］
で表される化合物又はその塩と、式（ＸＶＩＩＩ）
【化１７】
2011040574.tif 000124
［式（ＸＶＩＩＩ）中、ｎは、１〜６の整数を示し、Ｌは、式（Ｌａ）、（Ｌｂ）、（Ｌｃ）又は（Ｌｄ）で表されるキレート部を示す。］
【化１８】
2011040574.tif 000125
［式（Ｌａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１及びＹ２は、前記と同義であり、Ｐ５、Ｐ６及びＰ７は、互いに独立して水素原子又は保護基を示し、式（Ｌｂ）中、Ｐ８は、水素原子又は保護基を示し、式（Ｌｃ）中、Ｒ５及びＲ６は、前記と同義であり、Ｐ９及びＰ１０は、互いに独立して水素原子又は保護基を示す。］
で表される化合物とを反応させることを含む、製造方法。
【国際調査報告】
2011040574.tif 000126
2011040574.tif 000127
2011040574.tif 000128
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2011040574.tif 000133
2011040574.tif 000134