(57)【要約】  本発明はモサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物に関し、本発明の組成物は独特な２相溶出プロファイル（即時放出相および遅延放出相）を満足させることによって、初期のモサプリドの有効血中濃度に早く到達することができ、後期に有効血中濃度を持続的に維持させ、単一剤形として一日に１回の服用だけでもモサプリドの薬効を高められるだけでなく、服薬順応度も向上させることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
モサプリドまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む、モサプリドの即放型部分および徐放型部分を備えた医薬組成物であって、
韓国薬局方による放出第２法（パドル法）によって３７℃の水性緩衝液（ｐＨ １．２）での測定時、下記の溶出プロファイル：
１）３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の１０％〜５０％が放出され、
２）モサプリドまたはその塩の総重量の５０％〜９５％の放出が６〜１６時間の間に達成される
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
下記の溶出プロファイル：
１）３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の２０％〜４０％が放出し、
２）モサプリドまたはその塩の総重量の６０％〜９０％の放出が８〜１４時間の間に達成できる
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記即放型部分が、モサプリドまたはその塩の総重量の２０〜４０％を含み、前記徐放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の６０〜８０％を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記徐放型部分が、セルロース誘導体、ガム類、親水性または疎水性（メタ）アクリレート共重合体、親水性または疎水性ポリビニル誘導体、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニル化合物および多糖類よりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記放出調節剤が、徐放型部分の総重量に対して５〜８０重量％含まれる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、散剤、ペレット剤、カプセル剤、錠剤、コーティング錠またはこれらの調合物の投与形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記錠剤が、即放型部分の層および徐放型部分の層となる２層錠剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記錠剤が、マトリクス内に含まれた遅延放出コーティングペレットを含む錠剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
一日に１回投与する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記徐放型部分に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、請求項３〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記徐放型部分に、放出調節剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、さらにポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含んでもよく、該放出調節剤が徐放型部分の総重量に対して１０〜３０重量％である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記徐放型部分に、（Ａ）乳糖及び微結晶セルロースからなる賦形剤を含み、（Ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の結合剤を含み、該徐放型部分の総重量に対して（Ａ）６０〜８５重量％、（Ｂ）１〜７重量％である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記即放型部分に、（Ｃ）乳糖及びトウモロコシデンプンからなる賦形剤を含み、（Ｄ）ヒドロキシプロピルセルロース、（Ｅ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制御された溶出プロファイルを有する、モサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記化学式１のモサプリド（mosapride、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（（４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル）メチル）ベンズアミド）は、特許文献１および特許文献２に、消化管運動促進剤として開示されている。
【化１】
2011111818.tif 000002
モサプリドは選択的セロトニン（５-ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）受容体作動剤として、消化管コリン作動性、神経上のセロトニン（５−ＨＴ）受容体に選択的に作用し、神経末端でアセチルコリンの遊離を促進し、上記アセチルコリンは消化管平滑筋運動を促進することにより、強力な消化管運動および胃の排出促進作用を行う。【０００３】
モサプリドはドーパミンＤ２受容体遮断作用がないため、錐体路症状(eatrapyramidal symptoms)、高プロラクチン血漿（乳汁分泌、女性化乳房）、ＱＴ延長（QT prolongation）および深部静脈などに副作用がない。
モサプリドは、一般的に、一日に３回服用し、食事に関係なく安全に吸収される。服用後迅速に薬効が発現され、約二週間投与することで、消化機能異常症状に優れた改善効果をもたらすことができる。またモサプリドは、１.４〜２.０時間の短い生態学的半減期を示し、Ｃｍａｘ（薬物投与後の最高血漿濃度）およびＡＵＣ（血漿薬物濃度−時間曲線下面積）は５〜４０ｍｇまでは容量に比例して増加する。
モサプリドは胃腸管で約９３％が吸収されるが、水溶液では溶解度が高くなく、生体利用率（バイオアベイラビリティー）が低く、また半減期（half life）が短いため一日に数回（例えば、モサプリド５ｍｇ×３回）投与している。【０００４】
これを改善するために、特許文献３では、モサプリドを、水溶性ヒドロゲルを利用し、徐放性マトリックス錠剤として製造した持続放出型錠剤を提案しているが、上記の水溶性ヒドロゲルを利用した単一層マトリックス錠形は、モサプリドの有効血漿濃度を迅速に達成することが難しいという欠点がある。【０００５】
単純な薬物の徐放型パターンでは、迅速で一定の薬効特性を満足することが難しいという点を考慮すると、投与後速い薬効を発現しながらも、徐放出が可能になるよう特殊な放出比率と様相を有する薬物をデザインすることが望ましい。
【特許文献１】ＥＰ０２４３９５９Ａ
【特許文献２】ＵＳ４８７００７４Ａ
【特許文献３】ＷＯ ０３／１１２５６Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これに対し本発明者は、独特な溶出プロファイルを満足させる２相（biphase）を有するモサプリド含有徐放型医薬組成物を製造し、上記溶出プロファイルによって、モサプリドの初期有効血漿濃度の到達および後期有効血漿濃度の維持が可能であることを確認し、本発明を完成させた。【０００７】
本発明の目的は、独特な２相（biphase）溶出プロファイルを示すモサプリドまたはその塩を含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的によれば、本発明は、モサプリドまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む、モサプリドの即放型部分および徐放型部分を備えた医薬組成物であって、
韓国薬局方による放出第２法（パドル法）によって３７℃の水性緩衝液（ｐＨ １．２）での測定時、下記の溶出プロファイル：
１）３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の１０％〜５０％が放出され、
２）モサプリドまたはその塩の総重量の５０％〜９５％の放出が６〜１６時間の間に達成される
ことを特徴とする医薬組成物を提供する。【０００９】
別の態様として、下記の溶出プロファイル：
１)３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の２０％〜４０％が放出し、
２)モサプリドまたはその塩の総重量の６０％〜９０％の放出が８〜１４時間の間に達成できる
上記の医薬組成物を提供する。【００１０】
別の態様として、前記即放型部分が、モサプリドまたはその塩の総重量の２０〜４０％を含み、前記徐放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の６０〜８０％を含む、上記の医薬組成物を提供する。【００１１】
別の態様として、前記徐放型部分が、セルロース誘導体、ガム類、親水性または疎水性（メタ）アクリレート共重合体、親水性または疎水性ポリビニル誘導体、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニル化合物および多糖類よりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、上記の医薬組成物を提供する。【００１２】
別の態様として、前記放出調節剤が、徐放型部分の総重量に対して５〜８０重量％含まれる、上記の医薬組成物を提供する。【００１３】
別の態様として、前記組成物が、散剤、ペレット剤、カプセル剤、錠剤、コーティング錠またはこれらの調合物の投与形である、上記の医薬組成物を提供する。【００１４】
別の態様として、前記錠剤が、即放型部分の層および徐放型部分の層となる２層錠剤である、上記の医薬組成物を提供する。【００１５】
別の態様として、前記錠剤が、マトリクス内に含まれた遅延放出コーティングペレットを含む錠剤である、上記の医薬組成物を提供する。【００１６】
別の態様として、一日に１回投与する、請求項１に記載の医薬組成物を提供する。【００１７】
別の態様として、前記徐放型部分に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、上記の医薬組成物を提供する。【００１８】
別の態様として、前記徐放型部分に、放出調節剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、さらにポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含んでもよく、該放出調節剤が徐放型部分の総重量に対して１０〜３０重量％である、上記の医薬組成物を提供する。【００１９】
別の態様として、前記徐放型部分に、（Ａ）乳糖及び微結晶セルロースからなる賦形剤を含み、（Ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の結合剤を含み、該徐放型部分の総重量に対して（Ａ）６０〜８５重量％、（Ｂ）１〜７重量％である、上記の医薬組成物を提供する。【００２０】
別の態様として、前記即放型部分に、（Ｃ）乳糖及びトウモロコシデンプンからなる賦形剤を含み、（Ｄ）ヒドロキシプロピルセルロース、（Ｅ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、上記の医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の医薬組成物は、独特な２相溶出プロファイル（即時放出相および遅延放出相）を満足させることによって、初期にモサプリドの有効血漿濃度に早く到達することができ、後期に有効血漿濃度を持続的に維持し、単一錠形として、一日に一回の服用だけでもモサプリドの薬効を高められるだけではなく、服薬順応度を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、本発明の実施例１〜３で、即放型部分および徐放型部分におけるモサプリド比率を変えて製造された、２層錠剤の水でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。
【図２】図２は、本発明の実施例１〜３で、即放型部分および徐放型部分におけるモサプリド比率を変えて製造された、２層錠剤のｐＨ１.２でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。
【図３】図３は、比較例１〜２で、即放型部分および徐放型部分におけるモサプリド比率を変えて製造された、２層錠剤の水でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。
【図４】図４は、比較例１〜２で、即放型部分および徐放型部分におけるモサプリド比率を変えて製造された、２層錠剤のｐＨ１.２でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。
【図５】図５は、本発明の実施例４〜８での、放出調節性高分子の種類を変えて製造された、２層錠剤の水でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。
【図６】図６は、本発明の実施例４〜８での、放出調節性高分子の種類を変えて製造された、２層錠剤のｐＨ１.２でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。
【図７】図７は、本発明の実施例９で製造された遅延放出ペレットを含むカプセル剤の水での溶出率を示すグラフである。
【図８】図８は、本発明の実施例９で製造された遅延放出ペレットを含むカプセル剤のｐＨ１.２での溶出率を示すグラフである。
【図９】図９は、本発明の実施例１０で製造された、遅延放出ペレットを含む２層錠剤の、水での溶出率を示すグラフである。
【図１０】図１０は、本発明の実施例１０で製造された、遅延放出ペレットを含む２層錠剤の、ｐＨ１.２での溶出率を示すグラフである。
【図１１】図１１は、本発明の実施例１１で製造された、即時放出相である薬物コーティング層を含む錠剤の、水での溶出率を示すグラフである。
【図１２】図１２は、本発明の実施例１１で製造された、即時放出相である薬物コーティング層を含む錠剤の、ｐＨ１.２での溶出率を示すグラフである。
【図１３】図１３は、本発明の実施例１２で、遅延放出核層を含む核錠として製造された錠剤の、水での溶出率を示すグラフである。
【図１４】図１４は、本発明の実施例１２で、遅延放出核層を含む核錠として製造された錠剤の、ｐＨ１.２での溶出率を示すグラフである。
【図１５】図１５は、本発明の実施例１３で製造された、即放型部分ミニ錠剤と、徐放型部分ミニ錠剤を含むカプセル剤の、水での溶出率を示すグラフである。
【図１６】図１６は、本発明の実施例１３で製造された、即放型部分ミニ錠剤と、徐放型部分ミニ錠剤を含むカプセル剤の、ｐＨ１.２での溶出率を示すグラフである。
【図１７】図１７は、本発明の実施例１〜３で製造された２層錠剤投与時の時間による、血漿濃度の変化を示すグラフである。
【図１８】図１８は、比較例１〜２で製造された、２層錠剤投与時の時間による、血漿濃度の変化を示すグラフである。
【図１９】図１９は、本発明の実施例２により製造された、２層錠剤および市販対照薬（ガスモチン錠）の投与時の時間による血漿濃度の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、モサプリドまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む、モサプリドの即放型部分および徐放型部分を備えた医薬組成物であって、
韓国薬局方による放出第２法（パドル法）による３７℃の水性緩衝液（ｐＨ １．２）での測定時、下記の溶出プロファイル：
１）３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量が、１０％〜５０％が放出され、
２）モサプリドまたはその塩の総重量の５０％〜９５％の放出が、６〜１６時間の間に達成される
ことを特徴とする医薬組成物を提供する。【００２４】
本発明の望ましい一実施例において、本発明の医薬組成物は下記の溶出プロファイル：
１）３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量が、２０％〜４０％が放出され、
２）モサプリドまたはその塩の総重量の６０％〜９０％の放出が８〜１４時間以内に達成される
ことができる。【００２５】
本発明の組成物は、モサプリドまたはその塩を２相のプロファイル（biphasic profile）によって溶出するため、第１相は即放型（または速放型、即時放出型）相として即放型部分により、そして第２相は徐放型（または遅延放出型）相として即放型部分により制御放出される。本発明のモサプリド含有組成物は、一つの剤型内で即放型部分と徐放型部分のそれぞれの即放型相と徐放型相の放出様相の分離が可能であるため、互いの放出に影響を及ぼすことがなく、また、他の放出様相を示さなければならない錠剤の制御放出が可能である。【００２６】
また本発の徐放型医薬組成物は、即放型部分と徐放型部分を適切な比率で含むことで、迅速な溶出により治療学的に有効なモサプリドの初期有効血漿濃度に早く到達することができ、その後はモサプリドが徐々に放出されるため、持続的に有効血漿濃度を維持することができる。本発明の２相で構成された放出パターンは、一般的な放出パターンを延ばすことを意味するものではなく、特定の時間区間で特定範囲の放出を生じることで、薬効の常時性が現れることを意味する。また、一日の中の活動時間を除外した夜間まで薬効が持続し、睡眠時間中にも胃腸運動が活性化しないように放出期間を具体的に設定することが必要である。【００２７】
本発明の組成物において、上記の第１相または即放型相は、好適な試験管内溶出試験で、０〜３０分で得られる溶出プロファイル部分であり、好適な溶出試験は３７℃水性緩衝液（ｐＨ １．２）の中で韓国薬局方（または米国薬局方、日本薬局方）による溶出第２法（パドル法）に従って一般的な機器で実施する方法、または当業者に公知の一部変形を与える方法である。ここで用いられる水性緩衝液（ｐＨ １．２）は、例えば日本薬局方 溶出試験第１液の調製に従い、塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬおよび水に溶かして１０００ｍＬとして調製することができる。本発明の組成物の一実施様態において、第１相で、３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量が１０〜５０％、望ましくは２０〜４０％放出される。
本発明の組成物において、上記の第２相または徐放型相は、好適な試験管内溶出試験で測定された３０分後の溶出プロファイル部分である。
本発明の錠剤の一実施様態において、第２相で、モサプリドまたはその塩の総重量の５０％〜９５％の放出に要する時間が６〜１６時間、望ましくは、６０％〜９０％の放出に要する時間が８〜１４時間である。【００２８】
本発明の例示的組成物は、図１に示すように、モサプリドまたはその塩の総重量の約３０％が即放型相中に放出され、第２相は上記モサプリドまたはその塩の総重量の約９０％が徐放型相中である１２時間付近で溶出される。
第１相の迅速な放出は、モサプリドの溶出が速やかに行われて治療学的有効量のモサプリド濃度を初期に達成できるようにし、第２相の持続的な放出は、この有効量を長期間維持できるようにする。【００２９】
上記のような溶出プロファイルが革新的である理由は、モサプリド自体の薬効特徴上、一日に一般的に服用する量を摂取する場合、最大血中濃度を超えることなく迅速に薬効を発現するためである。本研究者がいくつもの臨床試験によって検証した結果、本発明に記載の即放型部分の溶出より放出が遅い場合には、迅速な薬効が発現しないため、胃腸管運動の改善が食後に迅速に現れず、またこれより速い場合には、最大血中濃度を超えて副作用を生じるという問題がある。従って、本発明に記載の最適な即放型部分と徐放型部分の比率は、上記問題点を解決することができる。また記載の即放出が生じ、本発明者が設定した徐放出が次に現れる場合には、一般的に徐放剤型のＰＫプロファイルで、まれにみる完璧な１次放出様相として、対数変換したグラフ上のＣｍａｘに到達した後に薬物の半減期（約３時間）が過ぎた後、ほとんど直線性を維持（ｒ２＞０.８５）することを特徴とする。これは市販の一般即放出剤形の消失速度を完璧に変更したことを意味し、薬物固有の特徴である体内消失率を剤形として制御することによって、一定の胃腸管運動を誘導することが可能であることを確認できた。本発明は、モサプリドの非常に短い半減期によって、一日に繰り返し現れる薬効中断効果を単純に持続するだけでなく、一定の放出により、一定の規則的な胃腸管運動を誘導することが可能であることを最大の特徴とする。また睡眠時間以前に放出が完了し、睡眠時間に入るまでの薬効発現により、持続的に胃腸管運動が活性化しないように、薬物の放出時間を設定することが非常に重要である。これにより睡眠障害が誘発されることがある患者の不便性をなくすことができる。【００３０】
本発明の組成物は、モサプリドまたはその塩の活性成分を、単位用量当り、０.１〜５００ｍｇ、望ましくは０.５〜１００ｍｇの有効量として含むことができる。
また、本発明の組成物において、即放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の２０〜４０％を含み、徐放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の６０〜８０％を含むことが望ましい。【００３１】
上記即放型部分および徐放型部分は、それぞれ、モサプリドまたはその塩および薬学的に許容可能な担体を含むことにより、それぞれの部分に使用される担体としては、目的とする溶出プロファイルを達成できる水準で、通常的に使用されるものを適宜に選択し、錠剤化のために通常的に使用される適切な量を使用することができる。【００３２】
具体的に、徐放型部分は薬学的に許容可能な（Ａ）希釈剤（賦形剤）として、乳糖、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができ、（Ｂ）結合剤としてポリビニルピロリドン、コポピドン、ゼラチン、澱粉、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロースおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができる。滑択剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、トウモロコシ澱粉、カルナウバワックス、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、硬化油、白蝋、酸化チタン、微結晶性セルロース、マクロゴール４０００および６０００、ミリスチン酸イソプロピル、リン酸水素カルシウム、滑石およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができ、放出調節剤（除放性基材）としてセルロース誘導体、ガム類、親水性または疎水性（メタ）アクリルレート共重合体、親水性または疎水性ポリビニル誘導体、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニル化合物および多糖類よりなる群から選択されるものを使用することができる。具体的な放出調節剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、メチルヒドロキシエチルセルロース、グアガム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギーナン、アカシアガム、キサンタンガム、アラビアゴム、ジェランガム、カラヤガム、タラガム、タマリンドガム、カッチガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリエチレン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、カボモ、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン、ペクチン誘導体、アルギン酸塩、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、アミルロース、アミノペクチン、フルラン、マンナン、ファーセレラン、カラギーナン、グルコサミン、キトサン、キチン、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アルブミン、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリルレート）共重合体、ポリ（メタクリル酸、エチルメタクリルレート）共重合体、ポリビニルアセテート、ポリ（エチルアクリルレート、メチルメタクリルレート）共重合体およびポリ（エチルアクリルレート、メチルメタクリルレート、トリメチルアミノエチルメタクリルレート）共重合体が含まれる。このとき、放出調節剤は、徐放型部分の総重量を基準とし５〜８０重量％、より望ましくは１０〜３０重量％の量を使用することが望ましい。【００３３】
徐放型部分に用いられる成分として、さらに好ましい具体例を以下に示す。
（Ａ）希釈剤（賦形剤）としては、乳糖、マンニトール、澱粉及び微結晶セルロースが好ましい。さらに好ましくは、乳糖及び微結晶セルロースが挙げられる。
（Ｂ）結合剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
放出調節剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースが挙げられる。さらに、本願発明の徐放型部分を作成するためには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを必須成分として含有することが好ましい。【００３４】
（Ａ）希釈剤（賦形剤）、（Ｂ）結合剤及び放出調節剤の含有量は、徐放型部分の総重量に対して通常、各々６０〜８５重量％、１〜７重量％及び１０〜３０重量％である。さらに好ましくは、各々６５〜８０重量％、２〜６重量％及び１０〜２５重量％である。【００３５】
本発明の医薬組成物は、散剤、ペレット剤、カプセル剤、錠剤、コーティング錠またはこれらの調合物の投与形として製造することができる。望ましくは、即放型部分の層および徐放型部分の層でなされる２層錠剤の形態で製造することもでき、またはマトリクス内に含まれた遅延放出コーティングペレットを含む錠剤として構成することもできる。【００３６】
即放型部分は、前記溶出特性を満たす成分の組み合わせであれば特に限定されないが、即放型部分に用いられる成分として、（Ｃ）賦形剤、（Ｄ）結合剤及び（Ｅ）崩壊剤を含む組み合わせが挙げられ、好ましい具体例として以下に示す。
（Ｃ）賦形剤としては、乳糖、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができ、より好ましくは、乳糖、マンニトール、澱粉及び微結晶セルロースが挙げられる。特に好ましくは、乳糖及びトウモロコシデンプンが挙げられる。
（Ｄ）結合剤としてポリビニルピロリドン、コポピドン、ゼラチン、澱粉、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロースおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができる。より好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
（Ｅ）崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化澱粉、澱粉類、カルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン等が挙げられる。より好ましくは、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースが挙げられ、特に好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。【００３７】
本発明の医薬組成物中の即放型部分は、本発明の例のように、即時放出錠剤またはペレットのような単一剤薬学的即放出性単位として、カプセル剤または錠剤の形態で即放出性錠剤化された幾つかのこのような単位として、多層錠剤に混入することができる即時放出層として、または１層以上のコーティングされた錠剤、またはペレットでの即時放出コーティング層として理解することができる。【００３８】
本発明の医薬組成物中の徐放型部分は、本発明の例のように、遅延放出錠剤またはペレットのような剤薬学的遅延放出単位として、カプセル剤または錠剤で製剤化された幾つかの遅延放出単位として、多層錠剤に混入することができる遅延放出層として、１層以上にコーティングされた多層錠剤が遅延放出コアまたは遅延放出コーティング層として、または崩解する錠剤内遅延放出ペレットとして理解することができる。【００３９】
即放型部分および徐放型部分が同時に１回の服用剤形を構成するが、体内での放出が分かれて特定の放出様相を現す錠剤も、本発明に含まれる。
本発明の組成物は、造粒、混合、充填および圧縮のような従来の混合方法で剤形化することができる。
例えば、錠剤は湿潤造粒工程により製造することができるが、その工程で即放型部分および徐放型部分は別々に製造できる。好適には、即放型部分または徐放型部分中どれかの一つに対して、活性成分および薬学的に許容可能な担体がスクリーニングされ、高剪断混合造粒機または誘導層乾燥機内で混合できる。この混合物は、高剪断混合造粒機または誘導層乾燥機内に噴霧された蒸留液（一般的に精製水）中に溶解させた／分散させた崩解剤、または精製水または適当な溶媒中に溶解／分散させた薬物を添加することによって造粒される。必要に応じて、湿潤剤、例えば、界面活性剤を添加することができる。生成される（任意的にペレット化された）造粒物は、トレイ、流動層またはマイクロ波乾燥技術によって通常残留水分が１〜５％になるよう乾燥できる。乾燥された造粒物を粉砕し粒子の大きさが一定になるようにし、必要に応じて、顆粒外在性（extragranular）賦形剤、一般的には潤滑剤およびグリダント（例えば、マグネシウムステアレート、二酸化ケイ素)と混合させる。その後、別々に製造された即放型顆粒および徐放型顆粒を（二重層錠剤圧縮機と同じ）回転式錠剤圧縮機を使用し、典型的に１００〜６００ｍｇの範囲で同時に打錠することができる。得られる錠剤をパンコーティング装置内で、典型的には、１〜５％の水溶性のフィルムコート（coat）が得られるようにコーティングした後に、ワックスでポリシング（polishing）することができる。【００４０】
これとは異なり、直接的な打錠工程として錠剤を製造することもできる。好適には、即放型部分および徐放型部分に対して上記活性成分および薬学的に許容可能な担体を別々にスクリーニングした後、適当な混合機、例えば、円錐形、正六面体形またはＶ字形の混合機内で混合させる。必要に応じて、それ以外は、薬学的に許容可能な担体を添加させて追加で混合させる。上記の別々に製造された即放型部分および徐放型部分を結合し、上述のように、回転式錠剤圧縮機を使用して同時に打錠することができる。得られる錠剤は、パンコーティング装置でコーティングすることができる。【００４１】
また、湿式造粒工程および直接打錠工程を用いて錠剤を製造することもできる。例えば、徐放型部分は、上述のように、湿式造粒で製造することができる一方、即放型部分は直接打錠用賦形剤を混合させることによって製造することができる。また、即放性モサプリドの市販されている混合物を直接打錠用として使用することもできる。その後、２個の相を結合させて、上記したように同時に打錠することができる。
好適には、活性成分および薬学的に許容可能な塩をスクリーニングし、適当な混合機、例えば、円錐形、正六面体形またはＶ字形混合機中で混合させて、即放型部分および徐放型部分を別々に製造することによってカプセル剤を製造することができる。【００４２】
必要に応じて、典型的には、潤滑剤およびグリダントのようなそれ以外の薬学的に許容可能な担体を添加した後、この混合物を混合させる。次に、別々に製造された即放型部分および徐放型部分を混合させて、これを標準形カプセル充填機を使用して、カプセル内に適切な量で充填させることができる。
本発明の組成物は一日に３回投与する従来の服用方法とは違い、単一剤形として、一日に１回の服用だけでもすぐれたモサプリドの治療効果を提供することができ、服用順応度もまた大きく向上させることができる。
【実施例】
【００４３】
以下、具体的な実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されない。
実施例１〜３：即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量比率による２層錠剤の製造
下記表１に示す成分および含有量で、即放型部分および徐放型部分内のモサプリド含有量を変えて２層錠剤を製造した。実施例１の場合、即放型部分内のモサプリド含有量が、モサプリド全体重量に対し２０％になるようにし、実施例２は３０％、実施例３は４０％になるようにした。具体的な製造過程は以下の通りである。
＜工程１＞即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-５、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を製造した。
＜工程２＞徐放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）を精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよび、放出調節用高分子としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（高置換度）を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。
＜工程３＞２層錠剤の製造
上記で得た即放型部分および徐放型部分の各々を、２層錠剤打錠機（BB-11、RIVA）を用いて打錠し、各々の層として構成された２層錠剤を製造した。製造した２層錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
【表１】
2011111818.tif 000003
【００４４】
比較例１〜２：即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量比率による２層錠剤の製造
即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量による効果を比較するため、下記表２と同じ組成で、上記実施例と同一なるように２層錠剤を製造した。比較例１は、即放型部分内のモサプリド含有量がモサプリド全体重量に対し１０％になるようにし、比較例２は５０％になるようにした。
【表２】
2011111818.tif 000004
【００４５】
実施例４〜８：放出調節用高分子によるモサプリド含有２層錠剤の製造
下記表３に示す成分および含有量で、放出調節用高分子を変えてモサプリド含有２層錠剤を製造した。
＜工程１＞即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、２４メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を製造した。
＜工程２＞徐放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）を精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよび放出調節用高分子としてのポリエチレンオキサイド（実施例４）、ヒドロキシプロピルセルロース（高置換度、実施例５）、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（実施例６）、架橋ポリビニルピロリドン（実施例７）またはキサンタンガム（実施例８）を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。
＜工程３＞２層錠剤の製造
上記で製造された即放型部分および徐放型部分の各々を、２層錠剤打錠機（BB-１１、RIVA）を用いて打錠し、各々の層として構成された２層錠剤を製造した。製造した２層錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
【表３】
2011111818.tif 000005
【００４６】
実施例９：遅延放出ペレットを含むモサプリド含有カプセル剤の製造
下記表４に示す成分および含有量で、次のように遅延放出ペレットを含むモサプリド含有カプセル剤を製造した。
＜工程１＞即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を得た。
＜工程２＞徐放型部分薬物コーティング層形成
２５〜３０メッシュのサイズのノンパレル（non-pareil）ビーズを流動層コーティング機に入れ、モサプリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低置換度）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００ｃｐｓを、水とメタノールの混合溶液（１：２、重量比）に溶解させて得たコーティング液とをコーティングし、薬物コーティング層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気圧２.７ｂａｒ、出口空気温度２４℃、入口空気温度３４℃、フロー４〜７および出口空気フレット２８％とした。
＜工程３＞徐放型部分溶出調節層形成
工程２で得られた薬物コーティング層が形成されたペレットを出口空気コーティング機で、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液（１：４１.５、重量比）に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は、噴霧空気圧２.８ｂａｒ、出口空気温度２４℃、入口空気温度３４℃、フロー５〜１８および出口空気フレット２８％とした。
＜工程４＞カプセル充填
上記のようにして得た即放型顆粒部分および徐放型ペレット部分を、カプセル充填機（DMF 1500、テサンパマテク）を利用して１号カプセルに充填させた。
【表４】
2011111818.tif 000006
【００４７】
実施例１０：遅延放出ペレットを含むモサプリド含有２層錠剤の製造
下記表５に示す成分および含有量で、遅延放出ペレットを含むモサプリド含有２層錠剤を製造した。
＜工程１＞即放型部分顆粒剤の製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を得た。
＜工程２＞徐放型部分薬物コーティング層形成
２５〜３０メッシュのサイズのノンパレル（non-pareil）ビーズを流動層コーティング機に入れ、モサプリドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液（１：２、重量比）に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、薬物コーティング層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気２.７ｂａｒ、出口空気温度２４℃、入口空気温度３４℃、フロー４〜７および出口空気フレット２８％とした。
＜工程３＞徐放型部分放出調節層形成
工程２で得られた薬物コーティング層が形成されたペレットを誘導層コーティング機で、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液（１：４１.５、重量比）に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気圧２.８ｂａｒ、出口空気温度２４℃、入口空気温度３４℃、フロー５〜１８、出口空気フレット２８％とした。
その後３５メッシュで篩過したヒドロキシプロピルメチルセルロース（高置換度）、微結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。
＜工程４＞２層錠剤の製造
上記ように製造された即放型部分および徐放型部分の各々を、２層錠剤打錠機（BB-11、RIVA）を用いて打錠し、各々の層として構成された２層錠剤を製造した。製造した２層錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
【表５】
2011111818.tif 000007
【００４８】
実施例１１：薬物コーティング層を含むモサプリド含有錠剤の製造
下記表６に示す成分および含有量で、モサプリド含有コーティング錠を製造した。
＜工程１＞徐放部分錠剤製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサーを用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、２４メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。上記徐放型部分を連発打錠機（Picola D-８、RIVA）で打錠し、錠剤を製造した。
＜工程２＞薬物コーティング工程
エタノール（発酵アルコール）と水の混合溶液（６５：３５、重量比）にモサプリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピルレングリコール６０００およびユドラジシＥ１００を溶解しコーティング溶液（即放型部分）を製造し、工程１の徐放型部分錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後上記コーティング溶液でコーティングを行った。
【表６】
2011111818.tif 000008
【００４９】
実施例１２：遅延放出核層を含むモサプリド含有錠剤の製造
下記表７に示す成分および含有量で、遅延放出核層を含むモサプリド含有錠剤を製造した。
＜工程１＞徐放型部分核層錠剤製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。上記徐放型部分を連発打錠機（Picola D-8、RIVA）で打錠し、錠剤を製造した。上記ように製造した徐放型部分錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後オパドライでフィルムコーティングを行った。
＜工程２＞即放型部分外層錠剤製造
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合し即放型部分の混合物を製造した。
＜工程３＞核層複合錠剤製造
上記ようにして得た徐放型部分の核錠と即放型部分の造粒物を、単発打錠機（EKO、Korsch）を用いて打錠し核層を含む錠剤を製造した。製造した核錠をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
【表７】
2011111818.tif 000009
【００５０】
実施例１３：即放型部分および徐放型部分ミニ錠剤を含むモサプリド含有カプセル剤の製造
＜工程１＞即放型部分ミニ錠剤の製造
下記表８に示す成分および含有量で、即放型部分ミニ錠剤を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリドおよび微結晶性セルロースを３５メッシュで篩過した後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）で造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して即放型部分を得た。上記即放型部分を単発打錠機（EKO、Korsch）で打錠した。製造したミニ錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。上記ミニ錠剤の直径は２〜４ｍｍの範囲である。
＜工程２＞徐放型部分ミニ錠剤の製造
下記表８に示す成分および含有量で、放型部分ミニ錠剤を製造した。ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（高置換度）を３５メッシュで篩過した後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-５、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。上記徐放型部分を単発打錠機（EKO、Korsch）で打錠した。上記ミニ錠剤の直径は４〜６ｍｍの範囲である。
＜工程３＞徐放型部分ミニ錠剤の放出調節層形成
工程２で得た徐放部分ミニ錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液（１：４１.５、重量比）に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気１.７ｂａｒ、出口空気温度２４℃、入口空気温度３４℃、フロー５〜７、ファンスピード１０〜１５ｒｐｍとした。上記放出調節層が形成されたミニ錠剤にオパドライでフィルムコーティングを行った。上記即放型部分ミニ錠剤と徐放型部分ミニ錠剤を硬質カプセルに充填させた。
【表８】
2011111818.tif 000010
【００５１】
試験例１：溶出試験
実施例１〜１３および比較例１〜２で製造したモサプリド含有剤形を対象とし、溶出試験器（Vankel VK 7025 Vk 8000、USA）を利用して、下記の条件下で溶出試験行い、その結果を図１〜１６に示した。
[溶出試験条件]
溶出液：水およびｐＨ １.２（日本薬局方 溶出試験第１液）、９００ｍＬ
温度：３７±０.５℃
試験法：韓国薬局方溶出試験第２法（パドル法）、カプセルの場合シンカー（Sinker）を使用
パドル回転速度：５０ｒｐｍ
実施例１〜１３の場合、図１、２および５〜１６に示す結果から明らかなように、即放層の迅速な崩解により３０分以内にクエン酸モサプリドの即放型部分の放出が完了した後、放出調節性高分子の役割によって徐放部分の放出が生じる。また、図１および２に示す実施例１〜３の結果から明らかなように、即放型部分と徐放型部分の薬物の比率を調節することによって、即時放出と遅延放出を容易に調節することができる。
一方比較例１〜２の場合、図３および図４に示すように、即放層の迅速な崩解で３０分以内にクエン酸モサプリドの放出が完了した後、放出調節性高分子の役割で徐放部分の放出が生じるが、実施例１〜３とは異なり、３０分の溶出率が約１０％で非常に低く、５０％では非常に高かった。これは実施例１〜３の場合には即放層内モサプリドの比率が約２０〜４０％であるのに対し、比較例１は約１０％、比較例２は約５０％であるためであると思われる。
図５、６（実施例４〜８）から明らかなように、徐放型部分の放出が制御放出用高分子に種類によって多様なパターンが現れ、これにより、制御放出用高分子の単独または複合し製造する場合、多様な溶出様相の放出相を得られることがわかる。図７〜１０（実施例９〜１０）から明らかなように、制御放出用高分子をコーティングして製造されたペレットが遅延放出されることで、カプセルまたは２層錠剤を通して即時放出と遅延放出を調節できる。図１１および１２（実施例１１）から明らかなように、徐放型錠剤に即放型薬物層をコーティングすることによって、即時放出相である薬物コーティング層が即時溶出た後、遅延放出相である徐放型部分が溶出する。図１３および１４（実施例１２）から明らかなように、外層である即放型部分が即時溶出し内層である徐放型部分が遅延放出することで、２相溶出プロファイルを示す。図１５および１６（実施例１３）から明らかなように、カプセルが５分以内に崩解された後、即放型部分ミニ錠剤が即時溶出すると同時に放型部分ミニ錠剤の放出が生じる。【００５２】
試験例２：即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量による２層錠剤の臨床試験での血中濃度変化の評価
即放型部分および徐放型部分内モサプライト含有量による２層錠剤の吸収パターンを調べるため、実施例１〜３の２層錠剤を比較例１〜２の２層錠剤と比較した。具体的には、健常な男性２０名を対象とし、実施例１〜３および比較例１〜２のモサプリド含有２層錠剤（モサプリド１５ｍｇ含有）を投与し、血中濃度の変化を測定した。
投薬方法で男性２０名を無作為に５個の群に分けた後、実施例１〜３および比較例１〜２で製造した２層錠剤を、試験開始と同時に投薬を行い、服用後０、０.２５、０.５、０.７５、１、１.２５、１.５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および１８時間に採血し、ＬＣ−ＭＳを利用して血液を全処理したサンプルから血漿内モサプリドの濃度を測定した。測定結果を下記表９と図１７および１８に示した。
【表９】
2011111818.tif 000011
上記表９に示すように、実施例１〜３の２層錠剤は、ＡＵＣ（曲線下面積）の場合、有意的な差を見ることができず、Ｃｍａｘ項目では各々３９６１ｎｇ/ｍＬ、５１.５９ｎｇ/ｍＬおよび６１.８９ｎｇ/ｍＬで現れたが、これは投薬後即放出する即放型部分の比率により生体内モサプリドの最大血中濃度が調節できることを示す。従って、即放型部分の比率を適切に調節して、即放出で有効血中濃度範囲を即時に達成した後、徐放型部分の遅延放出を調節することによって、薬物の血中濃度を望む時間まで維持できることがわかる。
しかし、比較例１〜２の２層錠剤の吸収パターンの場合、平均ＡＵＣは各々２５３.５５ｈｒ.ｎｇ/ｍＬと３２９.２２ｈｒ.ｎｇ/ｍＬで、実施例１〜３に対し、比較例１の場合は約８０％水準を表し比較例２の場合は１１０％水準を示した。また、Ｃｍａｘの場合、比較例１は２８.１６ｎｇ/ｍＬ、比較例２は８１.２５ｎｇ/ｍＬであり、これは現在市販中の対照薬ガスモチン錠５ｍｇ（(株)テウン製薬）のＣｍａｘが５０〜６０ｎｇ/ｍＬであることを考慮すると、比較例１は約４０％〜５０％程度低い水準であり、比較例２は約３０〜６０％程度高い水準である。上記のように、対照薬に対し、ＡＵＣおよびＣｍａｘ値が低いまたは高い場合、服用時に薬効を十分に示すことができずに副作用を起こすことがある。従って、対照薬との薬効同等性を考慮することで明らかなように、即放型部分と徐放型部分の比率は２０〜４０％：６０〜８０％が適切である。【００５３】
試験例３：臨床試験での血中濃度変化の評価
実施例２で製造したモサプリド含有２層錠剤の吸収パターンを評価した。具体的には、健常な男女１６名を対象とし、実施例２のモサプリド含有２層錠剤（モサプリド１５ｍｇ含有）および対照群としての市販のクエン酸モサプリド速放錠剤（ガスモチン錠５ｍｇ含有；(株)テウン製薬）を投与し、血中濃度の変化を測定した。
投薬方法として、１期投薬群中の１群は、実施例２の２層錠剤を試験開始と同時に投薬し、２群はガスモチン１錠を試験開始と同時に投薬し、６時間後に２次投薬をし、再び６時間以後３次投薬を行った。一定の休薬期間を与えた後、２期投薬群に対して１群と２群の投薬サンプルを入れ換えたことを除いて、１期投薬法と同じ方法で投薬した。
服用後、０、０.２５、０.５、０.７５、１、１.２５、１.５、２、４、６、６.２５、６.５、６.７５、７、７.５、８、１０、１２、１２.２５、１２.５、１２.７５、１３、１３.５、１４、１６および１８時間に採血し、ＬＣ−ＭＳを利用して血液を全処理したサンプルから血漿内のモサプリド濃度を測定した。測定結果を下記表１０および図１９に示した。
【表１０】
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対照薬であるガスモチンを一日３回投与したことと、試験薬を１回/日投与したことによる体内薬物動態を比較した結果、薬物動態学的パラミドであるＡＵＣとＣｍａｘの項目で、対照薬対比試験薬が各々１０４.２％、１０２.６％の水準で現れた。これは長い期間の十分な薬効が立証された対照薬と非常に類似した水準で、試験薬服用時、対照薬との薬効の同等性を確保しながら、患者の服用順応度を向上させる効果を期待することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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