(57)【要約】本発明の目的は、優れたＳｙｋ阻害活性を有する化合物および医薬組成物の提供である。本発明によれば、一般式（Ｉ）【化１】2012002577.tif 000864（式中、Ｒ１はハロゲン原子を示し、Ｒ２は、夫々置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基または複素環式基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい、アリール基または複素環式基を示し、Ｒ４およびＲ５は水素原子等を示し、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）で表されるニコチンアミド誘導体またはその塩、および前記ニコチンアミド誘導体またはその塩を含むＳｙｋ関連疾患の治療のための医薬組成物が提供される。
2012002577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化１】
2012002577.tif 000853
（上記式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ２は、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルケニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルキニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアルＣ１−６アルキル基または置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を示し；
Ｒ３は、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基または置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を示し；
Ｒ４およびＲ５は、夫々独立に、水素原子、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルケニル基、または置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルキニル基を示す。）
【請求項２】
Ｒ２において、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α１−１から選択される請求項１に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α１−１は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールスルホニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および一般式−Ｑ１−Ｑ２−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、夫々独立に水素原子、アミノ保護基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基、または置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を示すか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも１つ有してもよい環状アミノ基を形成してもよい；Ｑ１は、−ＮＨ−、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキレン基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニレン基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニレン基、または結合手を示し；Ｑ２は、−Ｃ（＝Ｘ７）−（Ｘ７は、酸素原子、硫黄原子または＝ＮＲ２９（Ｒ２９は水素原子、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルケニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルキニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基もしくは置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基を示す）で表される基を示す）で表される基、Ｃ１−６アルキレン基または結合手を示す）で表される基からなる。
【請求項３】
Ｒ２においてＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α１−２から選択される請求項１または２に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α１−２は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールスルホニル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および一般式−Ｑ１−Ｑ２−ＮＲ６Ｒ７（Ｑ１、Ｑ２、Ｒ６およびＲ７は、夫々請求項２に記載の定義と同じである）で表される基からなり；
前記置換基群β１−１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいアリール基およびハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい複素環式基からなる。
【請求項４】
Ｒ２において、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α１−３から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α１−３は、シアノ基；オキソ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基群β１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基群β１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基群β１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および一般式−Ｑ１−Ｑ２−ＮＲ６Ｒ７（Ｑ１、Ｑ２、Ｒ６およびＲ７は、夫々請求項２に記載の定義と同じである）で表される基からなり；
前記置換基群β１−２は、ハロゲン原子および保護されていてもよいアミノ基からなる。
【請求項５】
Ｒ２が、保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を置換基として有するＣ１−１２アルキル基、または保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を置換基として有するＣ３−８シクロアルキル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、下記式（ＩＩ）〜（Ｖ）および（ＶＩＩ）のいずれかで表される置換基である請求項１に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化２】
2012002577.tif 000854
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０および、Ｒ２１は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９およびＲ３０は夫々独立に水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキルもしくはアシル基、Ｘ８は酸素原子、硫黄原子または＝ＮＲ２３（Ｒ２３は水素原子または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基）、Ｒ２２は、置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基、Ｘ９およびＸ１０は、夫々独立に、酸素原子、−ＮＲ３１−（Ｒ３１は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニル基を示す）またはメチレン基（但し、Ｘ９およびＸ１０のうち、いずれか一方はメチレン基であり、ｍ３が０である場合には、Ｘ１０がメチレン基である）、ｍ１またはｍ３は、夫々独立に、０〜２の整数、ｍ２は１または２の整数であり、ｍ２が２である場合には、Ｒ２０およびＲ２１は夫々異なっていてもよく、ｎは０〜４の整数であり、ｎが２〜４である場合には、Ｒ１６は夫々異なっていてもよく、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ２０およびＲ２１とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。）
【請求項７】
Ｒ２が、下記式（ＩＩ−１）で表される置換基である請求項６に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化３】
2012002577.tif 000855
（式中、Ｒ３２およびＲ３３は、夫々独立に、水素原子または下記置換基群γ１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であり、置換基群γ１−２はハロゲン原子または置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基である）
【請求項８】
Ｒ３２が、炭素数の合計が３〜５である、アルキル基；シクロアルキル基が置換したアルキル基；シクロアルキル基；もしくはアルキル基が置換したシクロアルキル基、または、炭素数の合計が２〜４のアルコキシアルキルである請求項７記載に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【請求項９】
Ｒ３２が、複素環式基が置換しているメチルもしくはエチル基である請求項７記載に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ３３が、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基である請求項７〜９のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が（ＩＩＩ−４）で表される置換基である請求項６に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化４】
2012002577.tif 000856
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が水素原子である請求項１〜１１のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【請求項１３】
下記一般式（Ｉ−１）で表される請求項１〜６のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５】
2012002577.tif 000857
（上記式中、Ｒ２６は、前記式（ＩＩ）〜（Ｖ）および（ＶＩＩ）のいずれかで表される置換基、Ｒ３は前記請求項１に記載の定義と同様である）
【請求項１４】
Ｒ３の置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基もしくは複素環式基のアリール基もしくは複素環式基が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、キノキサリニルまたはインダゾリル基である請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ３の置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基もしくは複素環式基のアリール基もしくは複素環式基が、ピリジル、キノキサリニルまたはインダゾリル基である請求項１４に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ３において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α２−１から選択される請求項１〜１５のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α２−１は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールスルホニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｒ２４およびＲ２５は、夫々独立に水素原子、アミノ保護基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を示すか、またはＲ２４およびＲ２５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも１つ有してもよい環状アミノ基を形成してもよく；Ｑ３は、−ＮＨ−、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキレン基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニレン基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニレン基、または結合手を示し；Ｑ４は、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキレン基、または結合手を示す。）で表される基からなる。
【請求項１７】
Ｒ３において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α２−２から選択される請求項１６記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
置換基群α２−２は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールスルホニル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および、一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｑ３、Ｑ４、Ｒ２４およびＲ２５は夫々請求項９に記載の定義と同じである）で表される基からなり；
前記置換基群β２−１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいアルＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいアリール基およびハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい複素環式基からなる。
【請求項１８】
Ｒ３において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α２−３から選択される請求項１７に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α２−３は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｑ３、Ｑ４、Ｒ２４およびＲ２５は夫々請求項９に記載の定義と同じである）で表される基からなり；
前記置換基群β２−２は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいアリール基、およびハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい複素環式基からなる。
【請求項１９】
Ｒ３が、下記置換基群α２−４から選択される置換基を有してもよいピリジル基である請求項１〜１８のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
置換基群α２−４は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；夫々、置換基群β２−３から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基；または、一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｑ３、Ｑ４、Ｒ２４およびＲ２５は前記と同様の定義）；
置換基群β２−３は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基、または；夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５はＣ１−６アルキレンオキシ基（Ｒ３６側がアルキレン基）、Ｒ３６は水素原子、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基、ｍ４は１〜３の整数を示し、ｍ４が２または３である場合には、Ｑ５は夫々異なっていてもよい）、アリールもしくは複素環式基である。
【請求項２０】
Ｒ３が、下記式（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−２）で表されるピリジル基である請求項１９に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化６】
2012002577.tif 000858
（式中、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、夫々、独立に、水素原子、または下記置換基群α２−６から選択される置換基；
置換基群α２−６は、ハロゲン原子；または、夫々、置換基群β２−５から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基；
置換基群β２−５は、ハロゲン原子；または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様の定義）、アリールもしくは複素環式基である）
【請求項２１】
Ｒ３が、下記式（ＶＩＩＩ−３）または（ＶＩＩＩ−４）で表されるピリジル基である請求項２０に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化７】
2012002577.tif 000859
（式中、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、夫々、独立に、水素原子、または前記置換基群α２−６から選択される置換基である）
【請求項２２】
Ｒ４５が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、５員環の複素環式基であり、Ｒ４６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基である請求項２１に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ４５が、ハロゲン原子；または、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４６は、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、５員環もしくは６員環の複素環式基である請求項２１に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ４７およびＲ４８が、夫々独立に、水素原子、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基である請求項２１に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ３が、下記式（ＩＸ−１）〜（ＩＸ−６）で表されるインダゾリル基である請求項１９に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化８】
2012002577.tif 000860
（式中、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７およびＲ７８は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α２−６から選択される置換基である）
【請求項２６】
Ｒ３が、下記式（ＩＸ−７）または（ＩＸ−８）で表されるインダゾリル基である請求項２５に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化９】
2012002577.tif 000861
（式中、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１およびＲ８２は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α２−６から選択される置換基である）
【請求項２７】
前記一般式（Ｉ）が、下記式（Ｉ−２）で表される請求項１に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化１０】
2012002577.tif 000862
（式中、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５およびＲ８６は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、Ｒ８７は前記請求項１に記載のＲ３と同様の定義であり、なお、Ｒ８３およびＲ８４、Ｒ８５およびＲ８６とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。）
【請求項２８】
前記一般式（Ｉ）が、下記式（Ｉ−６）で表される請求項１に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化１１】
2012002577.tif 000863
（式中、Ｒ９４は、前記請求項１に記載のＲ３と同様の定義である）
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
Ｓｙｋ関連疾患の治療のための請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
リウマチ、および、特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための請求項２９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓｙｋ阻害作用を有するニコチンアミド誘導体またはその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
非受容体型細胞内チロシンリン酸化酵素であるＳｐｌｅｅｎ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ（Ｓｙｋ）は、Ｂ細胞の活性化やＦｃ受容体を介した細胞内シグナル伝達系において不可欠な役割を果たしている。例えば、Ｓｙｋは、肥満細胞や好塩基球等において、免疫グロブリンＥ受容体であるＦｃεＲＩシグナルに関与し、これらの細胞からのヒスタミン、ロイコトリエン等の炎症性メディエーターやサイトカイン産生を調節する一方、単球や樹状細胞等において、Ｆｃγ受容体刺激による活性化シグナルを細胞内に伝達する役割を担っている（非特許文献１および２）。また、Ｓｙｋは、インテグリンやＩＬ−１３或いはＩＬ−１５等によるサイトカイン・シグナル伝達にも関与していることが報告されている（非特許文献３および４）。【０００３】
Ｂ細胞においては、細胞膜上に発現しているＢＣＲ（Ｂ細胞抗原受容体）を介して細胞内にシグナルが伝達されることにより、細胞の活性化および分化が引き起こされ、抗体産生へとつながる。Ｓｙｋは、その活性化および分化過程に必須であることが報告されている（非特許文献５）。【０００４】
Ｓｙｋを阻害することで、様々な細胞応答を抑制することが期待される（非特許文献５および６）。【０００５】
例えば、即時型のアレルギー反応であるＩ型アレルギーでは、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）と高親和性ＩｇＥ受容体であるＦｃεＲＩが結合し、そこにアレルゲンが結合することにより、ＦｃεＲＩを活性化、炎症性メディエーターの放出を促すことにより、アレルギー症状を発現する。Ｓｙｋの活性を阻害することは、ＦｃεＲＩの活性化を抑制することを通して、Ｉ型アレルギーの代表的疾患である気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎等の治療に有用であると期待される。【０００６】
また、Ｓｙｋの活性を阻害することは、免疫Ｂ細胞の活性化・成熟化及び抗体産生を抑制することを通して、Ｉ型アレルギー以外の免疫反応も制御できると考えられる。したがって、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等）、自己免疫性溶血性貧血、ネフローゼ症候群、接触性皮膚炎等に有効であることが期待される。また、Ｓｙｋの活性を阻害することは、併せてマクロファージの活性化も抑制することが考えられるため、特発性血小板減少性紫斑病にも有効であることが期待される。【０００７】
更に、Ｓｙｋの活性阻害は、免疫・炎症性疾患のみならず、Ｂ細胞を初めとしたリンパ球の活性化、増殖の抑制を通して、種々のリンパ腫やリンパ球性白血病の増殖性疾患の治療にも有効であることが期待される。また、骨髄細胞の増殖及び分化を制御することにより、急性骨髄性白血病等にも有効であると期待される。【０００８】
一方、Ｓｙｋは細胞接着分子であるインテグリンを介したシグナルにも関与することが知られている。Ｓｙｋは、血小板において発現し、その活性化に関与することから、その阻害剤は血小板の活性化に伴う疾患の治療薬としても有効であると期待される。【０００９】
Ｓｙｋ阻害活性を有する化合物が、数多く報告されており（特許文献１〜４）、関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病を対象とした臨床試験において、有効な化合物（非特許文献７）や、Ｓｙｋおよび／またはＪＡＫ阻害活性を有する化合物が報告されている（特許文献５〜８）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第００／７５１１３号パンフレット
【特許文献２】特開２００８−０１３４９９号公報
【特許文献３】国際公開第０７／１２０９８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０７／１２４２２１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０９／０２６１０７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０９／１３１６８７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０９／１３６９９５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０９／１４５８５６号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２６６巻、１５７９０〜１５７９６頁、１９９１年
【非特許文献２】インタナショナル・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）、第７５巻、第４号、３５７〜３６２頁、２００２年
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２７０巻、１６１８９〜１６１９７頁、１９９５年
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、第１６７巻、第１１号、６２９２〜６３０２、２００１年
【非特許文献５】エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグス（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ）、第１３巻、第７号、７４３〜７６２頁、２００４年
【非特許文献６】エキスパート・オピニオン・オン・セラピューテック・ターゲッツ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ）、第９巻、第５号、９０１〜９２１頁、２００５年
【非特許文献７】アイドラッグス（ＩＤｒｕｇｓ）第１２巻、第３号、１７４〜１８５頁、２００９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
これまでに様々なＳｙｋ阻害剤が報告されているが、上市には至っているものはない。優れたＳｙｋ阻害活性を有する化合物および医薬組成物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前記課題に対し鋭意検討した結果、特定の構造を有するニコチンアミド誘導体またはその塩が、優れたＳｙｋ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上許容される塩は、下記一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするものである。【００１４】
【化１】
2012002577.tif 000003
【００１５】
（上記式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ２は、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルケニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルキニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアルＣ１−６アルキル基または置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を示し；
Ｒ３は、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基または置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を示し；
Ｒ４およびＲ５は、夫々独立に、水素原子、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルケニル基、または置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルキニル基を示す。）【００１６】
本発明はまた、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物、特に、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、Ｓｙｋ関連疾患の治療のための医薬組成物、ならびに上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、リウマチ、および、特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬組成物を提供する。【００１７】
本発明のさらに別の観点からは、上記医薬組成物の製造のための上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の使用；Ｓｙｋ関連疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；リウマチ、および、特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のニコチンアミド誘導体またはその塩は、優れたＳｙｋ阻害活性を有し、Ｓｙｋ関連疾患の治療のための医薬組成物として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、細胞内リン酸化シグナル伝達アッセイの結果を示す。
【図２】図２は、破骨細胞分化アッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明の化合物について詳述する。
なお、本明細書において、特にことわらない限り、以下のように定義する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−１２アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキル基を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ２−１２アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。
Ｃ２−１２アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルキニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
Ｃ５−７シクロアルキルとは、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を意味する。
【００２１】
アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルまたはインデニル基を意味する。
アルＣ１−６アルキル基とは、ベンジル、２−フェニルプロパン−２−イル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｃ２−６アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびペンテニレンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニレン基を意味する。
Ｃ２−６アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンおよびペンチニレンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニレン基を意味する。
【００２２】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシ基とは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシおよびナフチルメチルオキシなどのアルＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
【００２３】
Ｃ２−１２アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基を意味する。
（α−置換）アミノアセチル基とは、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい（α−置換）アミノアセチル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２−１２アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α−置換）アミノアセチル基を意味する。
【００２４】
アシルＣ１−６アルキル基とは、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび１−ベンゾイルエチル基などのアシルＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ２−６アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイルオキシ基を意味する。
アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシまたはナフトイルオキシ基を意味する。
アシルオキシ基とは、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基またはアロイルオキシ基を意味する。
アシルオキシＣ１−６アルキル基とは、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび１−（ベンゾイルオキシ）エチルなどのアシルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（ここで、Ｃ１−６はアルコキシ基の炭素数を意味する）とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシカルボニル基（ここで、Ｃ１−６はアルコキシ基の炭素数を意味する）とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニルなどのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
【００２５】
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
【００２６】
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
【００２７】
単環の含窒素複素環式基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００２８】
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、インドリジニル、ジヒドロシクロペンタピリジル、トリアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、ピリドピラジル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル、１，３−ジオキソロピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびチアゾロピリジル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００２９】
複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。
【００３０】
環状アミノ基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピリドオキサジニルおよびキヌクリジニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい４員、５員、６員もしくは７員環、縮合環または架橋環の環状アミノ基を意味する。
【００３１】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、第６９６〜９２６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
【００３２】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、第１６〜２９９頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
【００３３】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、第５３３〜６４３頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシルＣ１−６アルキル基、アシルオキシＣ１−６アルキル基またはシリル基が挙げられる。
【００３４】
脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００３５】
脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールが挙げられる。
グリコール類としては、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
【００３６】
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
ニトリル類としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。
スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
【００３７】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
【００３８】
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００３９】
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００４０】
本発明のニコチンアミド誘導体は、下記一般式（Ｉ）
【化２】
2012002577.tif 000004
で表されることを特徴とするものである。
【００４１】
Ｒ１は、ハロゲン原子である。好ましいＲ１は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、フッ素原子が最も好ましい。
【００４２】
Ｒ２は、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アルＣ１−６アルキルまたは複素環式基である。
Ｒ２は、夫々、下記置換基群α１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アルＣ１−６アルキルまたは複素環式基であることが好ましい。
【００４３】
置換基群α１−１は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニルもしくは複素環式基；または一般式−Ｑ１−Ｑ２−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、夫々独立に水素原子；アミノ保護基；夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールもしくは複素環式基；または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも１つ有してもよい環状アミノ基；Ｑ１は、−ＮＨ−；夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンもしくはＣ２−６アルキニレン基；または結合手；Ｑ２は、−Ｃ（＝Ｘ７）−（Ｘ７は、酸素原子、硫黄原子または＝ＮＲ２９（Ｒ２９は水素原子または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基））、Ｃ１−６アルキレン基または結合手である）；である。
【００４４】
Ｒ６およびＲ７に関し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって環状アミノ基の形成する際の、当該環状アミノ基が有してもよい置換基をとしては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
Ｑ１に関し、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンもしくはＣ２−６アルキニレン基に結合する置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
Ｒ２９に関し、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
【００４５】
また、Ｒ２は、夫々、置換基群α１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アルＣ１−６アルキルまたは複素環式基であることがより好ましい。
【００４６】
置換基群α１−２は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；夫々、置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基；または一般式−Ｑ１−Ｑ２−ＮＲ６Ｒ７（Ｑ１、Ｑ２、Ｒ６およびＲ７は前記と同様）；である。
【００４７】
置換基群β１−１は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールもしくは複素環式基である。
【００４８】
更に、Ｒ２は、夫々、置換基群α１−３から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アルＣ１−６アルキルまたは複素環式基であることが更に好ましい。
置換基群α１−３は、シアノ基；オキソ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；夫々、置換基群β１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基；または一般式−Ｑ１−Ｑ２−ＮＲ６Ｒ７（Ｑ１、Ｑ２、Ｒ６およびＲ７は前記と同様）であり、置換基群β１−２は、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である。
【００４９】
更にまた、Ｒ２が、夫々、保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を置換基として有するＣ１−１２アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基であることが更に好ましく、アミノ基を置換基として有するＣ１−１２アルキルもしくはＣ３−８シクロアルキル基が更に好ましい。
【００５０】
Ｒ２として、下記式（ＩＩ）〜（Ｖ）、および（ＶＩＩ）で表される置換基を好適に挙げることができ、好ましくは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＶＩＩ）で表される置換基であり、より好ましくは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される置換基である。
【化３】
2012002577.tif 000005
【００５１】
式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０および、Ｒ２１は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９およびＲ３０は夫々独立に水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキルもしくはアシル基、Ｘ８は酸素原子、硫黄原子または＝ＮＲ２３（Ｒ２３は水素原子または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基）、Ｒ２２は、置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基、Ｘ９およびＸ１０は、夫々独立に、酸素原子、−ＮＲ３１−（Ｒ３１は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニル基を示す）またはメチレン基（但し、Ｘ９およびＸ１０のうち、いずれか一方はメチレン基であり、ｍ３が０である場合には、Ｘ１０がメチレン基である）、ｍ１またはｍ３は、夫々独立に、０〜２の整数、ｍ２は１または２の整数であり、ｍ２が２である場合には、Ｒ２０およびＲ２１は夫々異なっていてもよく、ｎは０〜４の整数であり、ｎが２〜４である場合には、Ｒ１６は夫々異なっていてもよく、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ２０およびＲ２１とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。
【００５２】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は、夫々独立に、水素原子、または、夫々下記置換基群γ１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましい。
置換基群γ１−１は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくは複素環式基；または一般式−Ｑ５−Ｑ６−ＮＲ２７Ｒ２８（Ｒ２７およびＲ２８は、夫々独立に水素原子；アミノ保護基；または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールもしくは複素環式基；Ｑ５は、−ＮＨ−；夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンもしくはＣ２−６アルキニレン基；または結合手；Ｑ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキレン基または結合手である。）である。
【００５３】
Ｒ２７およびＲ２８に関し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
Ｑ５に関し、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンもしくはＣ２−６アルキニレン基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
【００５４】
前記式（ＩＩ）で表される置換基に関し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は夫々独立に、好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールもしくは複素環式基である。
Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、夫々一緒になって、置換基を有してもよいＣ３−８シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。好ましくは、置換基を有してもよいＣ５−７シクロアルキル、単環の含酸素複素環式基または二環式の含酸素複素環式基である。
【００５５】
Ｒ１０およびＲ１１は夫々独立に、水素原子、または、夫々前記置換基群γ１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましく、夫々独立に、水素原子、または、夫々下記置換基群γ１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、または、夫々下記置換基群γ１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基であることが更に好ましい。
ここで、複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができ、イミダゾリル、ピリジルまたはチエニル基が好ましい。また、アリール基としてはフェニル基が好ましい。
置換基群γ１−２は、ハロゲン原子または置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基である。
ここで、複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができる。また、アリール基としてはフェニル基が好ましい。Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
【００５６】
また、Ｒ１０およびＲ１１は、いずれか一方、好ましくはＲ１１が水素原子であり、もう一方、好ましくは、Ｒ１０が、前記置換基群γ１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましく、前記置換基群γ１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることがより好ましい。ここで、複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができる。
【００５７】
Ｒ１２およびＲ１３は夫々独立に、水素原子、または、夫々前記置換基群γ１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましく、水素原子、または、夫々前記置換基群γ１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、または、夫々前記置換基群γ１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−８シクロアルキルであることが更に好ましい。
【００５８】
Ｒ１４は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００５９】
前記式（ＩＩ）で表される置換基のうち、下記式（ＩＩ−１）で表される置換基が好ましく、（ＩＩ−２）で表される置換基がより好ましく、下記式（ＩＩ−３）で表される置換基が更に好ましい。
【化４】
2012002577.tif 000006
上記式中、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ３４およびＲ３５は、夫々独立に、水素原子または前記置換基群γ１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基である。
【００６０】
Ｒ３２、Ｒ９６およびＲ３４は、夫々独立に、水素原子、または、置換基群γ１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基であることが好ましく、炭素数の合計が３〜５である、アルキル基；シクロアルキル基が置換したアルキル基；シクロアルキル基；もしくはアルキル基が置換したシクロアルキル基、または、炭素数の合計が２〜４のアルコキシアルキル基がより好ましい。当該置換基とすることにより、毒性も低減し得る。
炭素数の合計が３〜５である、アルキル基；シクロアルキル基が置換したアルキル基；シクロアルキル基；もしくはアルキル基が置換したシクロアルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分岐のペンチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロプロピルエチル等を好適に挙げることができ、中でもｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−プロピルおよびシクロプロピルを好適に挙げることができる。
炭素数の合計が２〜４のアルコキシアルキルとしては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルおよびエトキシエチルを好適に挙げることができる。
また、Ｒ３２、Ｒ９６およびＲ３４は、複素環式基が置換しているメチル基もしくはエチル基も好ましく、複素環式基が置換しているメチル基が、より好ましい。その際の複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができる。当該置換基とすることにより、毒性もより低減し得る。
【００６１】
Ｒ３３、Ｒ９７およびＲ３５は、夫々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基が好ましく、水素原子またはＣ１−６アルキル基がより好ましく、Ｃ１−３アルキル基が更に好ましい。例えば、メチル基およびエチル基を好適に挙げることができる。
なお、Ｒ３２およびＲ３３の炭素数の合計、Ｒ９６およびＲ９７の炭素数の合計、またはＲ３４およびＲ３５の炭素数の合計が、夫々、４〜６であることが好ましい。当該置換基とすることにより、毒性もより低減し得る。
【００６２】
前記式（ＩＩＩ）で表される置換基に関し、好ましくは、下記式（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ−３）で表される置換基である。
【化５】
2012002577.tif 000007
式中、Ｒ１５、Ｒ１６、ｍ１およびｎは、前記と同様である。
【００６３】
好ましくは、（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）であり、より好ましくは、（ＩＩＩ−１）である。
前記式（ＩＩＩ）および前記式（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ−３）において、Ｒ１６は好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールもしくは複素環式基であり、より好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ１−１でから選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはアリール基であり、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはアリール基が更に好ましい。
ｍ１は０〜２の整数であり、好ましくは１である。
ｎは０〜４の整数であり、ｎが２〜４である場合には、Ｒ１６は夫々異なっていてもよく、好ましいｎは０〜２の整数であり、より好ましくは０である。
Ｒ１５は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ２が前記式（ＩＩＩ）で表される置換基である場合、（ＩＩＩ−４）が好ましく、（ＩＩＩ−５）がより好ましく、（ＩＩＩ−６）が更に好ましい。
【化６】
2012002577.tif 000008
【００６４】
前記式（ＩＶ）で表される置換基に関し、Ｒ１７およびＲ１８は、夫々独立に、好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールもしくは複素環式基であり、より好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ１−１でから選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはアリール基であり、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはアリール基が更に好ましい。
Ｒ１７およびＲ１８は、夫々一緒になって、置換基を有してもよいＣ３−８シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。好ましくは、置換基を有してもよいＣ５−７シクロアルキルまたは含酸素複素環式基である。
好ましいＲ１７は水素原子である。また、好ましいＲ１８は前記置換基群γ１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールまたは複素環式基であり、より好ましくは、前記置換基群γ１−１でから選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはアリール基であり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはアリール基が更に好ましい。
Ｒ１９は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００６５】
前記式（Ｖ）で表される置換基に関し、Ｒ２０およびＲ２１は、夫々独立に、好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールもしくは複素環式基であり、より好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ１−１でから選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはアリール基であり、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはアリール基が更に好ましい。
Ｒ２０およびＲ２１は、夫々一緒になって、置換基を有してもよいＣ３−８シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。好ましくは、置換基を有してもよいＣ５−７シクロアルキルまたは含酸素複素環式基である。
Ｒ２２は置換基を有してもよい複素環式基である。
ｍ２は１または２の整数であり、ｍ２が２である場合には、Ｒ２０およびＲ２１は夫々異なっていてもよく、好ましいｍ２は１である。
【００６６】
Ｒ４およびＲ５は、夫々独立に、水素原子または夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルもしくはＣ２−１２アルキニル基である。好ましいＲ４およびＲ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル基であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、水素原子が更に好ましい。
【００６７】
前記式（ＶＩＩ）で表される置換基に関し、ｍ３は０〜２の整数であり、好ましくは１である。
Ｒ３０は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｘ９およびＸ１０は、夫々独立に、酸素原子、−ＮＲ３１−（Ｒ３１は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アシルもしくはＣ１−６アルコキシカルボニル基）またはメチレン基（但し、Ｘ９およびＸ１０のうち、いずれか一方はメチレン基であり、ｍ３が０である場合には、Ｘ１０がメチレン基）である。
Ｒ３１は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニルであり、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニル基であることが好ましく、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニルであることがより好ましく、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルまたは複素環式オキシカルボニルであることが更に好ましい。
【００６８】
本発明のニコチンアミド誘導体は、下記一般式（Ｉ−１）で表されるものが好ましい。
【化７】
2012002577.tif 000009
式中、Ｒ３は、前記と同様の置換基であり、好ましい範囲も同様である。Ｒ２６は、前記式（ＩＩ）〜（Ｖ）および（ＶＩＩ）で表される置換基であり、好ましい範囲も同様である。
【００６９】
前記式（Ｉ）および（Ｉ−１）中、Ｒ３は、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、アリールまたは複素環式基である。
好ましいＲ３は、夫々、置換基群α２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、アリールまたは複素環式基である。
【００７０】
置換基群α２−１は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基；または一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｒ２４およびＲ２５は、夫々独立に水素原子；アミノ保護基；夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アルＣ１−６アルキル、アリールもしくは複素環式基；またはＲ２４およびＲ２５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも１つ有してもよい環状アミノ基；Ｑ３は、−ＮＨ−；夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンもしくはＣ２−６アルキニレン基；または結合手；Ｑ４は、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキレン基または結合手である）である。
【００７１】
Ｒ２４およびＲ２５に関し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アルＣ１−６アルキル、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
Ｒ２４およびＲ２５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって環状アミノ基の形成する際の、当該環状アミノ基が有してもよい置換基をとしては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
Ｑ３に関し、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンもしくはＣ２−６アルキニレン基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
【００７２】
また、Ｒ３が、夫々、置換基群α２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、アリールまたは複素環式基であることがより好ましい。
置換基群α２−２は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；夫々、置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基；または、一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｑ３、Ｑ４、Ｒ２４およびＲ２５は前記と同様）；である。
置換基群β２−１は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基、または；夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アルＣ１−６アルキル、アリールもしくは複素環式基である。
【００７３】
更に、Ｒ３が、夫々、置換基群α２−３から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、アリールまたは複素環式基であることが更に好ましい。
置換基群α２−３は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいアミノ基；夫々、置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルもしくは複素環式基；または一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｑ３、Ｑ４、Ｒ２４およびＲ２５は前記と同様）である。
置換基群β２−２は、ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基、または夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールもしくは複素環式基である。
【００７４】
Ｒ３は、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールまたは複素環式基であるが、当該アリールまたは複素環式基としては、単環および二環式のものを好適に挙げることができる。
アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルおよびインダニル基を好適に挙げることができる。アリール基としては、フェニル基を好適に挙げることができる。
単環の複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびチエニル基を好適に挙げることができる。単環の複素環式基としては、ピリジルおよびピリダジニル基が好ましく、ピリジル基がより好ましい。
二環式の複素環式基としては、例えば、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、ピリドピラジル、チアゾロピリジル、ナフチリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および、ジヒドロピリドオキサジニル基を好適に挙げることができる。二環式の複素環式基としては、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、ピロロピリジル、インダゾリルおよびイミダゾピリジル基が好ましく、キノキサリニルおよびインダゾリル基がより好ましく、インダゾリル基が更に好ましい。
Ｒ３は、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールまたは複素環式基であるが、当該アリールまたは複素環式基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが好ましく、アリールまたは複素環式基としては、ピリジル、キノキサリニルまたはインダゾリル基がより好ましく、ピリジルまたはインダゾリル基が更に好ましい。当該置換基とすることにより、毒性もより低減し得る。
【００７５】
単環の複素環式基として、５員環または６員環のものが好適に挙げられる。
好ましい６員環としては、ピリジルまたはピリミジニル基である。ピリジルおよびピリミジニル基としては、２および／または３位に置換基を有していてもよいピリジン−５−イル基、２および／または６位に置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、２および／または６位に置換基を有していてもよいピリミジン−４−イル基、２位に置換基を有していてもよいピリミジン−５−イル基が好ましい。
【００７６】
Ｒ３は、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが好ましく、夫々、置換基群α２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることがより好ましく、夫々、置換基群α２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが更に好ましく、夫々、置換基群α２−３から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが更に好ましい。
【００７７】
Ｒ３が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジル基である場合、ピリジル基が有してもよい置換基としては、置換基群α２−１から選択される置換基が好ましく、置換基群α２−４から選択される置換基がより好ましく、置換基群α２−５から選択される置換基が更に好ましく、置換基群α２−６から選択される置換基が更に好ましい。
置換基群α２−４は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；夫々、置換基群β２−３から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基；または、一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｑ３、Ｑ４、Ｒ２４およびＲ２５は前記と同様）；である。
置換基群β２−３は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基、または；夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５はＣ１−６アルキレンオキシ基（Ｒ３６側がアルキレン基）、Ｒ３６は水素原子、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基、ｍ４は１〜３の整数を示し、ｍ４が２または３である場合には、Ｑ５は夫々異なっていてもよい）、アリールもしくは複素環式基である。
置換基群α２−５は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいアミノ基、または；夫々、置換基群β２−４から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルもしくは複素環式基；または一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｑ３、Ｑ４、Ｒ２４およびＲ２５は前記と同様）である。
置換基群β２−４は、ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）、アリールもしくは複素環式基である。
置換基群α２−６は、ハロゲン原子；または、夫々、置換基群β２−５から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基である。
置換基群β２−５は、ハロゲン原子；または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）、アリールもしくは複素環式基である。
【００７８】
Ｒ３が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジル基である場合、下記式（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−２）で表されるピリジル基であることが好ましく、下記式（ＶＩＩＩ−１）で表されるピリジル基であることがより好ましい。
【化８】
2012002577.tif 000010
（式中、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、夫々独立に、水素原子、または前記置換基群α２−６から選択される置換基である）
【００７９】
Ｒ３７およびＲ３８は、夫々独立に、水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子またはフッ素原子であることがより好ましく、水素原子が更に好ましい。
Ｒ３９は、水素原子、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル基および−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは５員環の複素環式基であることがより好ましい。
ここで、５員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該５員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
アリール基としては、フェニル基が好ましい。
Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００８０】
Ｒ４０は、水素原子、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３２、ｍ３、Ｑ６は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４、Ｑ６は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、もしくは、５員環もしくは６員環の複素環式基であることがより好ましい。
ここで、５員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該５員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
６員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該６員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。
アリール基としては、フェニル基が好ましい。
Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００８１】
Ｒ３９が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、５員環の複素環式基である場合には、Ｒ４０は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基が好ましい。
ここで、５員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該５員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００８２】
Ｒ３９が、ハロゲン原子；または、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基である場合には、Ｒ４０は、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、５員環もしくは６員環の複素環式基であることが好ましい。
ここで、５員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該５員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
６員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該６員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。
アリール基としては、フェニル基が好ましい。
Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００８３】
なお、Ｒ３９が、フッ素原子、メチル、またはエチル基であり、Ｒ４０がモルホルニル基であるものも好適に挙げることができる。
【００８４】
Ｒ４１よびＲ４２は、夫々独立に水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子またはフッ素原子であることがより好ましく、水素原子が更に好ましい。
【００８５】
Ｒ４３およびＲ４４は、夫々、水素原子、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基であることが更に好ましく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基であることが更に好ましい。
ここで、複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
アリール基としては、フェニル基が好ましい。
Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００８６】
また、前記式（ＶＩＩＩ−１）で表されるピリジル基のうち、下記式（ＶＩＩＩ−３）で表されるピリジル基がより好ましく、前記式（ＶＩＩＩ−２）で表されるピリジル基のうち、下記式（ＶＩＩＩ−４）で表されるピリジル基がより好ましく、中でも、下記式（ＶＩＩＩ−３）で表されるピリジル基が更に好ましい。
【化９】
2012002577.tif 000011
（式中、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、夫々独立に、水素原子、または前記置換基群α２−６から選択される置換基である）
Ｒ４５は、水素原子、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは５員環の複素環式基であることがより好ましい。
ここで、５員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該５員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００８７】
Ｒ４６は、水素原子、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３２、ｍ３、Ｑ６は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４、Ｑ６は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、もしくは、５員環もしくは６員環の複素環式基であることがより好ましい。
ここで、５員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該５員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
６員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該６員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。
アリール基としては、フェニル基が好ましい。
Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００８８】
Ｒ４５が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、５員環の複素環式基である場合には、Ｒ４６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基が好ましい。
ここで、５員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該５員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００８９】
Ｒ４５が、ハロゲン原子；または、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基である場合には、Ｒ４６は、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、５員環もしくは６員環の複素環式基であることが好ましい。
ここで、５員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該５員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
６員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該６員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。
アリール基としては、フェニル基が好ましい。
Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００９０】
なお、Ｒ４５が、フッ素原子、メチル、またはエチル基であり、Ｒ４６がモルホルニル基であるものを好適に挙げることができる。
【００９１】
Ｒ４７およびＲ４８は、夫々、水素原子、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシであることが更に好ましく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基であることが更に好ましい。
ここで、複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
アリール基としては、フェニル基が好ましい。
Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００９２】
Ｒ３が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、インダゾリル基である場合、下記式（ＩＸ−１）〜（ＩＸ−６）で表されるインダゾリル基であることが好ましく、（ＩＸ−１）または（ＩＸ−２）で表されるインダゾリル基がより好ましく、（ＩＸ−１）で表されるインダゾリル基が更に好ましい。
【化１０】
2012002577.tif 000012
（式中、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７およびＲ７８は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α２−６から選択される置換基である）
Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７４およびＲ７５は夫々独立に水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子またはフッ素原子であることがより好ましく、水素原子が更に好ましい。
Ｒ５３、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６８、Ｒ７３およびＲ７６は、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシであることが好ましく、水素原子またはハロゲン原子であることがより好ましく、水素原子またはフッ素原子であることが更に好ましく、水素原子が更に好ましい。
Ｒ５１、Ｒ５７、Ｒ６３、Ｒ６６、Ｒ７２およびＲ７８は、夫々独立に、水素原子、ハロゲン原子、または；夫々独立、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３２、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはアリール基であることが好ましい。
ここで、Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００９３】
Ｒ５２、Ｒ５６、Ｒ６２、Ｒ６７、Ｒ７１およびＲ７７は、夫々独立に、水素原子、ハロゲン原子、または；夫々独立、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはアリール基であることが好ましい。
ここで、Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
アリール基はフェニル基であることが好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００９４】
なお、Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５６とＲ５７、Ｒ６２とＲ６３、Ｒ６６とＲ６７、Ｒ７１とＲ７２、Ｒ７７とＲ７８の夫々の組合せについて、少なくともいずれか一方は、ハロゲン原子、または；夫々独立に、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ１−６アルコキシであることが好ましい。
ここで、Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００９５】
また、前記式（ＩＸ−１）で表されるインダゾリル基のうち、下記式（ＩＸ−７）で表されるインダゾリル基がより好ましく、前記式（ＩＸ−２）で表されるインダゾリル基のうち、下記式（ＩＸ−８）で表されるインダゾリル基がより好ましい。中でも、式（ＩＸ−７）で表されるインダゾリル基が更に好ましい。
【化１１】
2012002577.tif 000013
（式中、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１およびＲ８２は、夫々独立に、水素原子または前記置換基群α２−６から選択される置換基である）
Ｒ７９はＲ５１と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ８０はＲ５２と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ８１はＲ５６と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ８２はＲ５７と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
【００９６】
Ｒ３が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニル基である場合、フェニル基が有してもよい置換基としては、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３２、ｍ３、Ｑ６は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４、Ｑ６は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、もしくは、５員環もしくは６員環の複素環式基であることがより好ましい。
ここで、５員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該５員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。
６員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該６員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。
アリール基としては、フェニル基が好ましい。
Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００９７】
Ｒ３が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、キノキサリニル基である場合、キノキサリニル基が有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、または；夫々独立、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３２、ｍ４は前記７と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはアリール基であることが好ましい。
ここで、Ｃ１−６アルキル基はＣ１−３アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−３アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルコキシ基がより好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。
アリール基はフェニル基であることが好ましい。
Ｑ５はＣ１−３アルキレンオキシ基が好ましく、Ｃ１−２アルキレンオキシ基がより好ましい。
Ｒ３６は水素原子、Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはＣ１−２アルキル基がより好ましい。
ｍ４は１または２の整数であることが好ましい。
【００９８】
本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上、許容される塩は、下記式（Ｉ−２）で表されるものが好ましく、（Ｉ−３）で表されるものがより好ましく、（Ｉ−４）で表されるものが更に好ましく、式（Ｉ−５）で表されるものが更に好ましい。
【化１２】
2012002577.tif 000014
式中、
Ｒ８３はＲ１０と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ８４はＲ１１と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ８５はＲ１２と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ８６はＲ１３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ８８はＲ３２と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ８９はＲ３３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ９１はＲ９６と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ９２はＲ９７と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ９８はＲ３４と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ９９はＲ３５と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ８７はＲ３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ９０はＲ３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ９３はＲ３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ１００はＲ３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
なお、上記式中、Ｒ８７、Ｒ９０、Ｒ９３およびＲ１００は、置換基を少なくとも１つ有してもよい、インダゾリル基もしくはピリジル基であること好ましい。置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジル基である場合は、前記式（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−２）で表されるピリジル基であることが好ましく、下記式（ＶＩＩＩ−１）がより好ましい。前記式（ＶＩＩＩ−１）および（ＶＩＩＩ−２）で表されるピリジル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。置換基を少なくとも１つ有してもよい、インダゾリル基である場合は、前記式（ＩＸ−１）〜（ＩＸ−６）で表されるインダゾリル基であることが好ましく、（ＩＸ−１）または（ＩＸ−２）がより好ましく、（ＩＸ−１）が更に好ましい。前記式（ＩＸ−１）〜（ＩＸ−６）で表されるインダゾリル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。
【００９９】
本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上、許容される塩は、下記式（Ｉ−６）で表されるものが好ましく、（Ｉ−７）で表されるものがより好ましく、式（Ｉ−８）で表されるものが更に好ましい。
【化１３】
2012002577.tif 000015
式中、
Ｒ９４はＲ３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ９５はＲ３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ１０１はＲ３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
なお、上記式中、Ｒ９４、Ｒ９５およびＲ１０１は、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジル基であることがより好ましく、前記式（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−２）で表されるピリジル基であることが更に好ましく、下記式（ＶＩＩＩ−１）で表されるピリジル基であることが更に好ましい。式（ＶＩＩＩ−１）および（ＶＩＩＩ−２）で表されるピリジル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。
【０１００】
本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上、許容される塩は、下記式（Ｉ−９）で表されるものが好ましく、（Ｉ−１０）で表されるものがより好ましく、式（Ｉ−１１）で表されるものが更に好ましい。
【化１４】
2012002577.tif 000016
式中、
Ｒ９６はＲ３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ９７はＲ３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｒ１０２はＲ３と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｘ１１はＸ９と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｘ１２はＸ１０と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｘ１３はＸ９と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｘ１４はＸ１０と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｘ１５はＸ９と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
Ｘ１６はＸ１０と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。
なお、上記式中、Ｒ９６、Ｒ９７およびＲ１０２は、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジル基であることがより好ましく、前記式（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−２）で表されるピリジル基であることが更に好ましく、下記式（ＶＩＩＩ−１）で表されるピリジル基であることが更に好ましい。式（ＶＩＩＩ−１）および（ＶＩＩＩ−２）で表されるピリジル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。
【０１０１】
本発明の一般式［１］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（３−メチルフェニルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
【０１０２】
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１，５−ナフチリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１，６−ナフチリジン−８−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（８−ニトロキノリン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
２−（８−アセチルアミノキノリン−３−イルアミノ）−６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
【０１０３】
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（５−（アニリノカルボニル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
メチル  ５−（３−アミノカルボニル−６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ニコチナート；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（２−メチルピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
【０１０４】
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−ニコチンアミド；
【０１０５】
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（５−（２−チエニル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（５−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（５−（２−フリル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（８−アミノキノリン−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
２−（８−（アミノカルボニル）アミノキノリン−３−イルアミノ）−６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
【０１０６】
６−（２−アミノエチルアミノ）−５−フルオロ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（２−アミノエチルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（２−アミノエチルアミノ）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
【０１０７】
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（６−メトキシキノリン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノキサリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（２−アミノエチルアミノ）−５−フルオロ−２−（イソキノリン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（２−アミノエチルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
【０１０８】
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（キナゾリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（キナゾリン−７−イルアミノ）ニコチンアミド；
ｃｉｓ−６−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（２−メチルキノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−７−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（２−メチルキノキサリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ニコチンアミド；
【０１０９】
６−（２−アミノエチルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（３−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（２−アミノエチルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
【０１１０】
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（イソキノリン−４−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（１，８−ナフチリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
【０１１１】
５−フルオロ−６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチルアミノ）−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（（１Ｒ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（（２Ｒ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（（２Ｒ）−１−アミノ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
【０１１２】
６−（（２Ｓ）−２−アミノブチルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（（２Ｓ）−２−アミノプロピルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド；
【０１１３】
６−（３−アミノプロピルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド；
【０１１４】
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロ−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−ブロモ−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド；
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロ−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；および
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−ブロモ−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド。
【０１１５】
本発明の一般式［１］の化合物において、好ましくは、ｓｙｋ阻害活性のＩＣ５０が５０ｎＭ以下、かつ、ＴＮＦα産生アッセイのＩＣ５０が１３０ｎＭ以下である化合物である。より具体的には、以下の試験例１の「Ｓｙｋ酵素アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を示す表２１において、Ｓｙｋ阻害活性のＩＣ５０が５０ｎＭ以下（即ち、評価基準がＡ及びＢ）であり、かつ以下の試験例２の「ＴＮＦα産生アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を示す表２２において、ＩＣ５０が１３０ｎＭ以下（即ち、評価基準がＡ及びＢ）である化合物が挙げられる。
【０１１６】
［０１１６］
本発明の一般式［１］の化合物において、以下の化合物を好適に挙げることができる。
実施例４−１７；６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド
実施例４−２２８；６−（（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−（（５−シアノ−６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
実施例６−４９；６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド
実施例６−１１７；（Ｒ）−６−（（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（キノリン−６−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−１５７；（Ｒ）−６−（（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−１６５；６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−１６８；２−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド
実施例６−１７７；（Ｒ）−６−（（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−２−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
実施例６−２１１；６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノペンタン−３−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−インダゾ−ル−５−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
実施例６−２４９；６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノヘキサン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−２５７；６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノペンタン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−２６３；６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノペンタン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（１−メトキシイソキノリン−６−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−２６８；６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノペンタン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−２９６；６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノヘキサン−３−イル）アミノ）−２−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
実施例６−３０１；６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノヘキサン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−３１１；６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノヘキサン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（２−プロポキシピリジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−３２２；（Ｒ）−６−（（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−インダゾ−ル−５−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
実施例６−３４２；６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピルブタン−２−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−インダゾ−ル−５−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
実施例６−３６８；６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−シクロプロピルプロピル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド
実施例６−３７５；６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−３７７；６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（６−メトキシ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−３８３；６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−メチルヘキサン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−３８４；６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−メチルヘキサン−３−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
実施例６−３９５；６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（５−フルオロ−６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド
実施例６−４３３；６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−（（２−エトキシ−３−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
実施例６−４３５；６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピルブタン−２−イル）アミノ）−２−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
実施例６−４６８；６−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−メトキシブタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド
実施例８−１；６−（２−アミノエチルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、前記本発明のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有することを特徴とするものである。本発明の医薬組成物は、Ｓｙｋ関連疾患の治療のための医薬組成物として好適に使用することができる。
Ｓｙｋ関連疾患としては、例えば、リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患が挙げられる。本発明の医薬組成物は、これらの疾患の処置のための医薬組成物として好適に使用することができる。
【０１１８】
一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含する。また、本発明は、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【０１１９】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、例えば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
【０１２０】
［製造法１］
【化１５】
2012002577.tif 000017
「式中、Ｒ２ａは、アミノ保護基によって保護されているアミノ基を少なくとも１つ有しているＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アルＣ１−６アルキルまたは複素環式基を；Ｒａは、アミノ保護基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を示す。」
【０１２１】
一般式［１］の化合物は、酸の存在下、一般式［２］の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、第６９６〜９２６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載の方法などによって行うことができる。
【０１２２】
この反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸；酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸；ならびにメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。
酸の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、１倍モル以上用いればよく、好ましくは１〜５倍モルである。また、酸を溶媒として用いてもよい。
【０１２３】
この反応は、必要に応じて溶媒の共存下に実施してもよい。使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
酸または酸の水溶液を溶媒として用いることが好ましい。
この反応は、０℃から溶媒の沸点以下、好ましくは１０〜４０℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０１２４】
［製造法２］
【化１６】
2012002577.tif 000018
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を示す。」
【０１２５】
一般式［１］の化合物は、縮合剤の存在下、塩基の存在下、一般式［３］の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩と反応させることによって製造することができる。
【０１２６】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
【０１２７】
この反応に使用される縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート；ならびにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。
【０１２８】
この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
【０１２９】
アンモニウム塩としては、例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムなどが挙げられる。
アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、一般式［３］の化合物に対して１〜１００倍モル、好ましくは１〜１０倍モルであればよい。
【０１３０】
縮合剤および塩基の使用量は、一般式［３］の化合物に対して１倍モル以上用いればよく、好ましくは１〜５倍モルである。
【０１３１】
この反応は、反応促進剤の存在下で行ってもよい。
反応促進剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、一般式［３］の化合物に対して１倍モル以上用いればよく、好ましくは１〜５倍モルである。
この反応は、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０１３２】
［製造法３］
【化１７】
2012002577.tif 000019
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を示す。」
【０１３３】
一般式［１］の化合物は、塩基の存在下、過酸化水素水の存在下、一般式［４］の化合物を加水分解することによって製造することができる。
【０１３４】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類および水が挙げられる。
【０１３５】
この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
【０１３６】
塩基の使用量は、一般式［４］の化合物に対して１倍モル以上用いればよく、好ましくは１〜５倍モルである。
過酸化水素の使用量は、一般式［４］の化合物に対して１倍モル以上用いればよく、好ましくは１〜１０倍モルである。
この反応は、０℃から溶媒の沸点以下、好ましくは１０〜４０℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０１３７】
［製造法４］
【化１８】
2012002577.tif 000020
「式中、Ｌ１は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ基またはスクシンイミド−１−イルオキシ基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を示す。」
【０１３８】
一般式［１］の化合物は、塩基の存在下、一般式［５］の化合物を一般式［６］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［６］の化合物としては、例えば、トリプトファンなどが知られている。
【０１３９】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、Ｎ−メチルモルホリンが好ましい。
【０１４０】
この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［５］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１〜５倍モルであればよい。
【０１４１】
一般式［６］の化合物の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、１〜５０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。
この反応は、０℃から溶媒の沸点以下、好ましくは０〜１５０℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０１４２】
次に、本発明化合物の製造の原料である一般式［２］、［３］、［４］および［５］の化合物の製造法について説明する。
【０１４３】
［製造法Ａ１］
【化１９】
2012002577.tif 000021
「式中、Ｌａは、脱離基を；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲａは、前記と同様の意味を示す。」
【０１４４】
一般式［２］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［Ａａ］の化合物を一般式［Ａｂ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ａａ］の化合物は、例えば、後述の製造法Ａ２によって製造することができる。
一般式［Ａｂ］の化合物としては、例えば、６−アミノキノリンなどが知られている。
【０１４５】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
【０１４６】
この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［Ａａ］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１〜５倍モルであればよい。
【０１４７】
この反応に使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［Ａａ］の化合物に対して、０．００００１〜１倍モル、好ましくは、０．００１〜０．１倍モルであればよい。
【０１４８】
この反応に所望により使用されるリガンドとしては、トリメチルホスフィンおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルならびに２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
リガンドの使用量は、一般式［Ａａ］の化合物に対して０．００００１〜１倍モル、好ましくは、０．００１〜０．５倍モルであればよい。
【０１４９】
一般式［Ａｂ］の化合物の使用量は、一般式［Ａａ］の化合物に対して、１〜５０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、４０〜１７０℃で１分間〜９６時間実施すればよい。
【０１５０】
［製造法Ａ２］
【化２０】
2012002577.tif 000022
「式中、Ｒｂは、カルボキシル保護基を；Ｌｂは、脱離基を；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ４、ＲａおよびＬａは、前記と同様の意味を示す。」
【０１５１】
（Ａ２−１）
一般式［Ａ２ｃ］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ２ａ］の化合物を一般式［Ａ２ｂ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ａ２ａ］の化合物としては、例えば、メチル＝２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナートなどが知られている。
一般式［Ａ２ｂ］の化合物としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−アミノエチル）カルバマートおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２−アミノシクロヘキシル）カルバマートなどが知られている。
【０１５２】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびエーテル類が挙げられる。
【０１５３】
この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［Ａ２ａ］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１〜５倍モルであればよい。
【０１５４】
一般式［Ａ２ｂ］の化合物の使用量は、一般式［Ａ２ａ］の化合物に対して、１〜５０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。
この反応は、０℃から溶媒の沸点以下、好ましくは１０〜４０℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０１５５】
一般式［Ａ２ｃ］の化合物は、塩基の存在下、上記製造法に準じて、一般式［Ａ２ａ］の化合物をエチレンジアミンまたはシクロヘキサンジアミンなどと反応させた後、アミノ基を保護することによっても製造することができる。
アミノ基を保護する方法は、例えば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、第６９６〜９２６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載の方法などによって行うことができる。
【０１５６】
（Ａ２−２）
一般式［Ａ２ｄ］の化合物は、酸または塩基の存在下、一般式［Ａ２ｃ］の化合物を加水分解することによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類および水が挙げられる。
【０１５７】
この反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸が挙げられる。
酸の使用量は、一般式［Ａ２ｃ］の化合物に対して１〜１０００倍モル、好ましくは、１〜１００倍モルであればよい。
【０１５８】
この反応に使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［Ａ２ｃ］の化合物に対して１〜１０００倍モル、好ましくは、１〜１０倍モルであればよい。
この反応は、０℃から溶媒の沸点以下、好ましくは０〜１００℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０１５９】
（Ａ２−３）
一般式［Ａａ］の化合物は、製造法２に準じて、一般式［Ａ２ｄ］の化合物を一般式［Ａ２ｄ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ａ２ｅ］の化合物としては、例えば、２−フェニル−２−プロパンアミンなどが知られている。
【０１６０】
［製造法Ｂ１］
【化２１】
2012002577.tif 000023
「式中、Ｒｃは、アミノ保護基を；Ｌｃは、脱離基を；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＬａは、前記と同様の意味を示す。」
【０１６１】
（Ｂ１−１）
一般式［Ｂｂ］の化合物は、製造法Ａ１に準じて、一般式［Ａａ］の化合物を一般式［Ｂａ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｂａ］の化合物としては、例えば、ベンジルアミンなどが知られている。
【０１６２】
（Ｂ１−２）
一般式［Ｂｃ］の化合物は、一般式［Ｂｂ］の化合物を脱保護することによって、製造することができる。この反応は、例えば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、第６９６〜９２６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載の方法などによって行うことができる。
【０１６３】
Ｒｃが、例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基または２，４−ジメトキシベンジル基の場合、一般式［Ｂｃ］の化合物は、金属触媒の存在下、一般式［Ｂｂ］の化合物を還元することによって、製造することができる。
【０１６４】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類およびエーテル類が挙げられる。
【０１６５】
この反応に使用される金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩；ラネーニッケルなどのニッケル金属ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。
金属触媒の使用量は、一般式［Ｂｂ］の化合物に対して０．００１〜５倍量（Ｗ／Ｗ）、好ましくは、０．０１〜１倍量（Ｗ／Ｗ）であればよい。
【０１６６】
還元剤としては、例えば、水素；ギ酸；ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩；シクロヘキセンならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられる。
還元剤の使用量は、一般式［Ｂｂ］の化合物に対して２〜１００倍モル、好ましくは、２〜１０倍モルであればよい。
この反応は、０℃から溶媒の沸点以下、好ましくは１０〜４０℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０１６７】
（Ｂ１−３）
一般式［２］の化合物は、製造法Ａ１に準じて、一般式［Ｂｃ］の化合物を一般式［Ｂｄ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｂｄ］の化合物としては、例えば、２−メチル−５−クロロピリジンなどが知られている。
【０１６８】
［製造法Ｂ２］
【化２２】
2012002577.tif 000024
「式中、Ｒ１ａは、塩素原子または臭素原子を；Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＬａおよびＬｂは、前記と同様の意味を示す。」
【０１６９】
（Ｂ２−１）
一般式［Ｂ２ｃ］の化合物は、製造法Ａ２−１に準じて、一般式［Ｂ２ａ］の化合物を一般式［Ｂ２ｂ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｂ２ａ］の化合物としては、例えば、エチル＝２，６−ジクロロニコチナートなどが知られている。
一般式［Ｂ２ｂ］の化合物としては、例えば、ベンジルアミンなどが知られている。
【０１７０】
（Ｂ２−２）
一般式［Ｂ２ｅ］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ｂ２ｃ］の化合物を一般式［Ｂ２ｄ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｂ２ｄ］の化合物としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−アミノエチル）カルバマートおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２−アミノシクロヘキシル）カルバマートなどが知られている。
【０１７１】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、Ｎ−メチルモルホリンが好ましい。
【０１７２】
この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［Ｂ２ｃ］の化合物に対して１〜５０倍モル、好ましくは、１〜５倍モルであればよい。
【０１７３】
一般式［Ｂ２ｄ］の化合物の使用量は、一般式［Ｂ２ｃ］の化合物に対して、１〜５０倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは１００〜２００℃で１分間〜４８時間実施すればよい。
【０１７４】
一般式［Ｂ２ｅ］の化合物は、塩基の存在下、上記製造法に準じて、一般式［Ｂ２ｃ］の化合物をエチレンジアミンまたはシクロヘキサンジアミンなどと反応させた後、アミノ基を保護することによっても製造することができる。
アミノ基を保護する方法は、例えば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、第６９６〜９２６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載の方法などによって行うことができる。
【０１７５】
（Ｂ２−３）
一般式［Ｂ２ｆ］の化合物は、製造法Ａ２−２およびＡ２−３に準じて、一般式［Ｂ２ｅ］の化合物から製造することができる。
【０１７６】
（Ｂ２−４）
一般式［Ｂ２ｇ］の化合物は、製造法Ｂ１−２に準じて、一般式［Ｂ２ｆ］の化合物を脱保護することによって、製造することができる。
【０１７７】
（Ｂ２−５）
一般式［Ｂ２ｈ］の化合物は、ハロゲン化剤の存在下、一般式［Ｂ２ｇ］の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
【０１７８】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
【０１７９】
この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素および臭素などのハロゲン単体；Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロフタルイミドおよびＮ−ブロモフタルイミドなどのイミド類；１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインおよび１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなどのヒダントイン類；ならびに塩化スルフリルなどが挙げられる。
好ましいハロゲン化剤としては、イミド類が挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式［Ｂ２ｇ］の化合物に対して、１倍モル以上、好ましくは、１〜３倍モルである。
【０１８０】
この反応は、ラジカル発生剤の存在下で行うことが好ましい。
ラジカル発生剤としては、慣用のラジカル発生剤であれば特に限定されないが、例えば、ジｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ジｔｅｒｔ−アミルペルオキシドおよびジ（２−メチル−２−ペンチル）ペルオキシドなどのジアルキルペルオキシド類；ジベンゾイルペルオキシド、ジクミルペルオキシドおよびジフタロイルペルオキシドなどのジアシルペルオキシド類；ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよびクミルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド類；過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、過ギ酸および過酢酸などの過カルボン酸類；過硫酸などの無機酸のペルオキソ化合物；ならびに２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビスイソバレロニトリル、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩およびジメチル＝２，２’−アゾビスイソブチラートなどの有機アゾ化合物などが挙げられる。
好ましいラジカル発生剤としては、有機アゾ化合物が挙げられ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）および２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）がより好ましい。
ラジカル発生剤の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ｂ２ｇ］の化合物に対して、０．０１倍モル以上、好ましくは、０．０５〜１倍モルである。
この反応は、０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０１８１】
［製造法Ｃ１］
【化２３】
2012002577.tif 000025
「式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲｂおよびＬａは、前記と同様の意味を示す。」
【０１８２】
（Ｃ１−１）
一般式［Ｃｃ］の化合物は、製造法Ａ２−１に準じて、一般式［Ｃａ］の化合物を一般式［Ｃｂ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｃａ］の化合物は、後述の製造法Ｃ４によって製造することができる。
一般式［Ｃｂ］の化合物としては、例えば、６−アミノキノリンなどが知られている。
【０１８３】
（Ｃ１−２）
一般式［３］の化合物は、製造法Ａ２−２に準じて、酸または塩基の存在下、一般式［Ｃｃ］の化合物を加水分解することによって製造することができる。
【０１８４】
［製造法Ｃ２］
【化２４】
2012002577.tif 000026
「式中、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル基を；Ｌｄは、塩素原子または臭素原子を；Ｍは、カリウム原子またはナトリウム原子を；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲｂは、前記と同様の意味を示す。」
【０１８５】
（Ｃ２−１）
一般式［Ｃ２ｃ］の化合物は、一般式［Ｃ２ａ］の化合物を一般式［Ｃ２ｂ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｃ２ａ］の化合物としては、例えば、メチル＝３−アミノ−３−エトキシアクリラートなどが知られている。
一般式［Ｃ２ｂ］の化合物としては、例えば、６−アミノキノリンなどが知られている。
【０１８６】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
【０１８７】
一般式［Ｃ２ｂ］の化合物の使用量は、一般式［Ｃ２ａ］の化合物に対して１倍モル以上用いればよく、好ましくは１〜２倍モルである。
この反応は、０℃から溶媒の沸点以下、好ましくは１０〜４０℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０１８８】
（Ｃ２−２）
一般式［Ｃ２ｅ］の化合物は、一般式［Ｃ２ｃ］の化合物を一般式［Ｃ２ｄ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｃ２ｄ］の化合物としては、例えば、メチル＝２−フルオロ−３−ヒドロキシアクリラートのカリウム塩などが知られている。
【０１８９】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられる。
【０１９０】
一般式［Ｃ２ｄ］の化合物の使用量は、一般式［Ｃ２ｃ］の化合物に対して１倍モル以上用いればよく、好ましくは１〜２倍モルである。
この反応は、０℃から溶媒の沸点以下、好ましくは４０〜１００℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０１９１】
（Ｃ２−３）
一般式［Ｃ２ｆ］の化合物は、ホスフィン類の存在下、ハロゲン化剤の存在下、一般式［Ｃ２ｅ］の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
【０１９２】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
【０１９３】
この反応に使用されるホスフィン類としては、例えば、トリメチルホスフィンおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類などが挙げられる。
好ましいホスフィン類としては、トリアリールホスフィン類が挙げられ、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
ホスフィン類の使用量は、一般式［Ｃ２ｅ］の化合物に対して、１倍モル以上、好ましくは、１〜３倍モルである。
【０１９４】
この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素および臭素などのハロゲン単体；Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロフタルイミドおよびＮ−ブロモフタルイミドなどのイミド類；１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインおよび１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなどのヒダントイン類；ならびに塩化スルフリルなどが挙げられる。
好ましいハロゲン化剤としては、イミド類が挙げられ、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドがより好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式［Ｃ２ｅ］の化合物に対して、１倍モル以上、好ましくは、１〜５倍モルである。
この反応は、０℃から溶媒の沸点以下、好ましくは６０〜１００℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０１９５】
（Ｃ２−４）
一般式［Ｃｃ］の化合物は、製造法Ａ２−１に準じて、一般式［Ｃ２ｆ］の化合物を一般式［Ｃ２ｇ］と反応させることによって製造することができる。
【０１９６】
［製造法Ｃ３］
【化２５】
2012002577.tif 000027
「式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒｃ、ＬａおよびＬｃは、前記と同様の意味を示す。」
【０１９７】
（Ｃ３−１）
一般式［Ｃ３ｃ］の化合物は、製造法Ａ２−１に準じて、一般式［Ｃ３ａ］の化合物を一般式［Ｃ３ｂ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｃ３ａ］の化合物は、後述の製造法Ｃ４によって製造することができる。
一般式［Ｃ３ｂ］の化合物としては、例えば、ベンジルアミンなどが知られている。
【０１９８】
（Ｃ３−２）
一般式［Ｃ３ｄ］の化合物は、製造法Ｂ１−２に準じて、一般式［Ｃ３ｃ］の化合物を脱保護することによって、製造することができる。
【０１９９】
（Ｃ３−３）
一般式［Ｃｃ］の化合物は、製造法Ａ１に準じて、一般式［Ｃ３ｄ］の化合物を一般式［Ｃ３ｅ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｃ３ｅ］の化合物としては、例えば、２‐メチル‐５‐クロロピリジンなどが知られている。
【０２００】
［製造法Ｃ４］
【化２６】
2012002577.tif 000028
「式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒｂ、ＬａおよびＬｂは、前記と同様の意味を示す。」
【０２０１】
一般式［Ｃａ］の化合物は、製造法Ａ２−１に準じて、一般式［Ｃ４ａ］の化合物を一般式［Ｃ４ｂ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｃ４ａ］の化合物としては、例えば、メチル＝２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナートなどが知られている。
一般式［Ｃ４ｂ］の化合物としては、例えば、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−アミノエチル）カルバマートおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２−アミノシクロヘキシル）カルバマートなどが知られている。
【０２０２】
［製造法Ｄ１］
【化２７】
2012002577.tif 000029
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲｂおよびＬａは、前記と同様の意味を示す。」
【０２０３】
（Ｄ１−１）
一般式［Ｄｂ］の化合物は、製造法Ａ２−２に準じて、酸または塩基の存在下、一般式［Ｄａ］の化合物を加水分解することによって製造することができる。
一般式［Ｄａ］の化合物は、例えば、製造法Ｃ４に準じて、製造することができる。
【０２０４】
（Ｄ１−２）
一般式［Ｄｃ］の化合物は、製造法２に準じて、一般式［Ｄｂ］の化合物から製造することができる。
【０２０５】
（Ｄ１−３）
一般式［Ｄｄ］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ｄｃ］の化合物を脱水剤と反応させることによって製造することができる。
【０２０６】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【０２０７】
この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
【０２０８】
この反応に使用される脱水剤としては、例えば、アセチルホルミルオキシド、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物；酢酸などの有機カルボン酸とクロロ炭酸エチルおよびクロロ炭酸イソブチルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物；酢酸などの有機カルボン酸とピバル酸などの有機酸との混合酸無水物；アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリドおよびトリフルオロアセチルクロリドなどの酸クロリドならびにアセチルブロミドなどの酸ブロミドなどが挙げられる。
【０２０９】
塩基および脱水剤の使用量は、一般式［Ｄｃ］の化合物に対して１倍モル以上用いればよく、好ましくは１〜５倍モルである。
この反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０２１０】
（Ｄ１−４）
一般式［４］の化合物は、製造法Ａ２−１に準じて、一般式［Ｄｄ］の化合物を一般式［Ｄｅ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０２１１】
［製造法Ｄ２］
【化２８】
2012002577.tif 000030
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒｄ、ＭおよびＬｄは、前記と同様の意味を示す。」
【０２１２】
（Ｄ２−１）
一般式［Ｄ２ｃ］の化合物は、製造法Ｃ２−１に準じて、一般式［Ｄ２ａ］の化合物を一般式［Ｄ２ｂ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｄ２ａ］の化合物としては、例えば、メチル＝２−シアノアセトイミダートなどが知られている。
一般式［Ｄ２ｂ］の化合物としては、例えば、６−アミノキノリンなどが知られている。
【０２１３】
（Ｄ２−２）
一般式［Ｄ２ｅ］の化合物は、製造法Ｃ２−２に準じて、一般式［Ｄ２ｃ］の化合物を一般式［Ｄ２ｄ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｄ２ｄ］の化合物としては、例えば、メチル＝２−フルオロ−３−ヒドロキシアクリラートのカリウム塩などが知られている。
【０２１４】
（Ｄ２−３）
一般式［Ｄ２ｆ］の化合物は、製造法Ｃ２−３に準じて、一般式［Ｄ２ｅ］の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
【０２１５】
（Ｄ２−４）
一般式［４］の化合物は、製造法Ａ２−１に準じて、一般式［Ｄ２ｆ］の化合物を一般式［Ｄ２ｇ］と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｄ２ｇ］の化合物としては、例えば、エチレンジアミンおよびシクロヘキサンジアミンなどが知られている。
【０２１６】
［製造法Ｄ３］
【化２９】
2012002577.tif 000031
「式中、Ｒｅは、アミノ保護基を；Ｌｅは、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＬｄは、前記と同様の意味を示す。」
【０２１７】
（Ｄ３−１）
一般式［Ｄ３ｂ］の化合物は、一般式［Ｄ３ａ］の化合物をスルホニルクロリド類と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｄ３ａ］の化合物としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバマートなどが知られている。
【０２１８】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
【０２１９】
この反応に使用されるスルホニルクロリド類としては、例えば、メチルスルホニルクロリド、エチルスルホニルクロリド、プロピルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびナフタレンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
好ましいスルホニルクロリド類としては、メチルスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドが挙げられ、メチルスルホニルクロリドがより好ましい。
スルホニルクロリド類の使用量は、一般式［Ｄ３ａ］の化合物に対して、１倍モル以上、好ましくは、１〜３倍モルである。
【０２２０】
この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［Ｄ３ａ］の化合物に対して、１倍モル以上、好ましくは、１〜３倍モルである。
この反応は、−７８℃から溶媒の沸点以下、好ましくは０〜８０℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０２２１】
（Ｄ３−２）
一般式［Ｄ３ｃ］の化合物は、一般式［Ｄ３ｂ］の化合物をフタルイミド類と反応させることによって製造することができる。
【０２２２】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
【０２２３】
この反応に使用されるフタルイミド類としては、例えば、フタルイミドナトリウムおよびフタルイミドカリウムなどが挙げられる。
フタルイミド類は、フタルイミドを原料に反応系内で製造することもできる。
好ましいフタルイミド類としては、フタルイミドカリウムが挙げられる。
フタルイミド類の使用量は、一般式［Ｄ３ｂ］の化合物に対して、１倍モル以上、好ましくは、１〜３倍モルである。
この反応は、０℃から溶媒の沸点以下、好ましくは０〜１００℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０２２４】
（Ｄ３−３）
一般式［Ｄ３ｄ］の化合物は、一般式［Ｄ３ｃ］の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、第６９６〜９２６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載の方法などによって行うことができる。
この反応において、ヒドラジンを用いて脱保護することが好ましい。
【０２２５】
（Ｄ３−４）
一般式［４ａ］の化合物は、製造法Ａ２−１に準じて、一般式［Ｄ３ｄ］の化合物を一般式［Ｄ３ｅ］と反応させることによって製造することができる。
【０２２６】
［製造法Ｄ４］
【化３０】
2012002577.tif 000032
「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ＲｅおよびＬｄは、前記と同様の意味を示す。」
【０２２７】
（Ｄ４−１）
一般式［Ｄ４ａ］の化合物は、製造法Ｂ１−２に準じて、一般式［Ｄ３ｃ］の化合物を脱保護することによって、製造することができる。
【０２２８】
（Ｄ４−２）
一般式［４ｂ］の化合物は、製造法Ａ２−１に準じて、一般式［Ｄ４ａ］の化合物を一般式［Ｄ３ｅ］と反応させることによって製造することができる。
【０２２９】
［製造法Ｄ５］
【化３１】
2012002577.tif 000033
「式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＬａおよびＬｂは、前記と同様の意味を示す。」
【０２３０】
（Ｄ５−１）
一般式［Ｄ５ｃ］の化合物は、製造法Ａ２−１に準じて、一般式［Ｄ５ａ］の化合物を一般式［Ｄ５ｂ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［Ｄ５ａ］の化合物としては、例えば、２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジンなどが知られている。
一般式［Ｄ５ｂ］の化合物としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバマートなどが知られている。
【０２３１】
（Ｄ５−２）
一般式［４ｃ］の化合物は、製造法Ａ２−１に準じて、一般式［Ｄ５ｃ］の化合物を一般式［Ｄ５ｄ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０２３２】
［製造法Ｅ］
【化３２】
2012002577.tif 000034
「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、ＲｂおよびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【０２３３】
（Ｅ−１）
一般式［Ｅａ］の化合物は、例えば、製造法Ｃ２−２に準じて、製造することができる。
【０２３４】
（Ｅ−２）
一般式［Ｅｂ］の化合物は、製造法Ａ２−２に準じて、酸または塩基の存在下、一般式［Ｅａ］の化合物を加水分解することによって製造することができる。
【０２３５】
（Ｅ−３）
一般式［５］の化合物は、反応促進剤の存在下、縮合剤の存在下、塩基の存在下、一般式［Ｅｂ］の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩と反応させることによって製造することができる。
【０２３６】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
【０２３７】
この反応に使用される縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート；ならびにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。
【０２３８】
この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
【０２３９】
アンモニウム塩としては、例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムなどが挙げられる。
アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、一般式［Ｅｂ］の化合物に対して１〜１００倍モル、好ましくは１〜１０倍モルであればよい。
この反応に使用される反応促進剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドが挙げられる。
【０２４０】
縮合剤、塩基および反応促進剤の使用量は、一般式［Ｅｂ］の化合物に対して１倍モル以上用いればよく、好ましくは１〜５倍モルである。
【０２４１】
この反応は、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で１分間〜２４時間実施すればよい。
【０２４２】
上記した製造法で得られた化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
【０２４３】
上記した製造法で得られた化合物およびそれらの中間体において、アミノ、ヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が２以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。
【０２４４】
上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、例えば、一般式［１］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【０２４５】
上記した製造法で使用される化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
【０２４６】
本発明の一般式［１］の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
【０２４７】
次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
【０２４８】
試験例１  Ｓｙｋ酵素アッセイ
Ｓｙｋ酵素アッセイには、バキュロウィルス発現システムを用いて産生されたグルタチオン  Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合ヒト全長Ｓｙｋ蛋白質（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いた。
Ｓｙｋ蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む１５μｌ反応液（１．２ｎｇ  Ｓｙｋ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％  ＢＳＡ、ｐＨ７．０）を２分間振盪した後、１３分間室温で静置した。その後、基質ペプチドである５μｌ  Ｂｉｏｔｉｎ−ＥＤＰＤＹＥＷＰＳＡ−ＮＨ２（終濃度０．４μＭ）及び５μｌ  ＡＴＰ（終濃度２７μＭ）を添加し、２分間振盪後、さらに４０分間室温で静置して酵素反応を行った。
その後、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−Ｘｌｅｎｔ（Ｃｉｓｂｉｏ社）とＭａｂ  ＰＴ６６−Ｋ（Ｃｉｓｂｉｏ社）を含む反応停止液［５μｇ／ｍｌ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ、０．１８μｇ／ｍｌ  ＰＴ６６−Ｋ、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１５０ｍＭ  ＫＦ、７５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１５％  ＢＳＡ、０．０７５％  Ｔｗｅｅｎ２０］を５０μｌ添加し、酵素反応を停止させると同時に、室温で１時間静置することにより抗原抗体反応を行った。その後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて６１５ｎｍ、６６５ｎｍの時間分解蛍光を測定し、基質ペプチドのリン酸化を測定した。
その結果、以下の化合物群のＳｙｋ阻害活性（ＩＣ５０）は、１μＭ以下であった。これらの化合物群は、優れたＳｙｋ阻害活性を示した。
【０２４９】
化合物群：実施例１、実施例２−１〜２−７、実施例２−９、実施例２−１０、実施例２−１３〜２−２１、実施例３、実施例４−１〜４−４２、実施例４−４４〜４−６４、実施例５、実施例６−２、実施例６−６〜６−１１、実施例６−１８、実施例６−２０、実施例６−２１、実施例６−２３、実施例６−２４、実施例６−２６、実施例６−２７、実施例６−２９〜６−６５、実施例６−６７、実施例６−６８、実施例６−７０〜６−８８、実施例７、実施例８−１、実施例８−２、実施例８−４〜８−１１、実施例９、実施例１０−１、実施例１０−２、実施例１１、実施例１２−１〜１２−６、実施例１２−８、実施例１２−９、実施例１２−１２〜１２−２１、実施例１２−２５、実施例１２−２７、実施例１２−２８、実施例１２−３１〜１２−３４、実施例１３、実施例１４−１〜１４−１０、実施例１５、実施例１６−８、実施例１６−９、実施例１６−１７、実施例１６−１８、実施例１７、実施例１９、実施例２１、実施例２２−３、実施例２２−５〜２２−７、実施例２３、実施例２４、実施例２６、実施例２７−１〜２７−６、実施例２８、実施例２９−１、実施例２９−３〜２９−８、実施例２９−１２、実施例２９−１３、実施例３０、実施例３１−３、実施例３１−４、実施例３２、実施例３３−１、実施例３３−４〜３３−６、実施例３４、実施例３５−１〜３５−９。
【０２５０】
試験例２  ＴＮＦα産生アッセイ
ヒト単球様細胞株であるＴＨＰ−１細胞（２Ｘ１０５細胞／ｍｌ）を１０ｎｇ／ｍｌ  ＩＦＮ−γ（Ｒｏｃｈｅ社）存在下で２日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化誘導を行った。分化誘導したＴＨＰ−１細胞を回収し、１Ｘ１０６細胞／ｍｌと所定の濃度の試験化合物を室温で３０分間反応させた。一方、ＰＢＳで希釈した１００μｌ  ヒトＩｇＧ（１０μｇ／ｍｌ、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社）を９６ウェルプレートに添加し、室温で一晩インキュベート、ＰＢＳで２回洗浄することにより、ヒトＩｇＧコーティングプレートを作製した。次いで、ヒトＩｇＧコーティングプレートに化合物を含む細胞液（５Ｘ１０４細胞／ｗｅｌｌ）を播種し、７時間培養を行った。その後、培養液を回収し、ＥＬＩＳＡ法（Ｒｏｃｈｅ社／Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）またはＡｌｐｈａＬＩＳＡ法（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）により、培養液中に分泌されたＴＮＦαの量を測定した。
その結果、以下の化合物群のＴＮＦα産生阻害活性（ＩＣ５０）は、２００ｎＭ以下であった。これらの化合物群は、優れたＴＮＦα産生阻害活性を示した。
【０２５１】
化合物群：実施例１、実施例２−１、実施例２−３、実施例２−５、実施例２−７、実施例２−１３〜２−１５、実施例２−２０、実施例３、実施例４−２〜４−８、実施例４−１１〜４−１３、実施例４−１６〜４−１８、実施例４−２２、実施例４−２３、実施例４−２５、実施例４−２６、実施例４−２８、実施例４−３５〜４−３７、実施例４−４０、実施例４−４２、実施例４−５３〜４−５５、実施例４−５８〜４−６２、実施例４−６４、実施例５、実施例６−２６、実施例６−３４、実施例６−３５、実施例６−４０、実施例６−４３、実施例６−４４、実施例６−４６、実施例６−４９〜６−５８、実施例６−６０〜６−６３、実施例６−６５、実施例６−７０、実施例６−７２、実施例６−７５、実施例６−７６、実施例６−８２、実施例６−８３、実施例６−８７、実施例７、実施例８−４、実施例８−６、実施例８−８、実施例８−１１、実施例９、実施例１０−１、実施例１０−２、実施例１１、実施例１２−８、実施例１２−９、実施例１２−３１、実施例１３、実施例１４−１、実施例１４−２、実施例１４−５、実施例１４−６、実施例１４−９、実施例１４−１０、実施例２１、実施例２２−３、実施例２２−５、実施例３４、実施例３５−１〜３５−４、実施例３５−７。
【０２５２】
本発明化合物は、優れたＳｙｋ阻害活性およびＴＮＦα産生阻害活性を示した。
【実施例】
【０２５３】
本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ＬＣ／ＭＳ分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウオーターズ社  ＳＱＤ
カラム：ウオーターズ社製  ＢＥＨＣ１８  １．７３３μｍ，２．１ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸−水
Ｂ液：０．１％ギ酸−アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、２．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、３．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、３．０１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、３．８０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度は室温であり、温度制御は行っていない。
イオン化法：電子スプレーイオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ：  ＥＳＩポジティブおよびネガティブイオンピークを検出）
ＵＶ検出：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ分析は以下の条件により実施した。
測定機器：日立社  Ｍ−８０００型
溶媒：  メタノール
イオン化法：電子スプレーイオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ：  ＥＳＩポジティブおよびネガティブイオンピークを検出）
ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＡＬ４００型（４００ＭＨｚ型スペクトロメーター）またはＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ３００（３００ＭＨｚ型スペクトロメーター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、ＰＬＣガラスプレートは、メルク株式会社、ＰＬＣガラスプレートシリカゲル６０  Ｆ２５４である。
一般式［１ａ］で表される化合物は、一般式［１ｂ］の化合物および一般式［１ｃ］の化合物の混合物である。【０２５４】
【化３３】
2012002577.tif 000035
【０２５５】
各参考例と実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ｄｂａ：１，３−ジベンジリデンアセトン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
Ｅｔ：エチル
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
Ｍｅ：メチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｐｈ：フェニル
ＲＴ，ｒｔ：ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ
ＳＥＭ：（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン【０２５６】
参考例１
【化３４】
2012002577.tif 000036
【０２５７】
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（２５．０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に濃硫酸（５ｍｌ）を加え、５０〜６０℃で６時間３０分撹拌した。１５時間室温で静置した後、濃硫酸（５ｍｌ）を加えて５０〜６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のメチル  ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナート（２２．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９８（ｓ，３Ｈ）【０２５８】
参考例２
【化３５】
2012002577.tif 000037
【０２５９】
第一工程
メチル  ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナート（２０．０ｇ）のＤＭＦ（１８０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１４．８ｇ）、ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２．２ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物（２８．３ｇ）を得た。【０２６０】
第二工程
第一工程で得られた黄色油状物（２８．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液にジ‐ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（１９．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．１０ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサン／酢酸エチル（４／１）を加え、固形物をろ取し、白色固体のメチル  ６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチナート（１５．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．３１（ｍ，１７Ｈ）【０２６１】
参考例３
【化３６】
2012002577.tif 000038
【０２６２】
第一工程
メチル  ６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチナート（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋Ｈ），４１０（Ｍ＋Ｎａ），３８６（Ｍ−Ｈ）【０２６３】
第二工程
第一工程で得られた６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液にクミルアミン（１．９７ｍｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２．６２ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．１０ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−クロロ−３−フルオロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（４．４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．１７（ｍ，２３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）【０２６４】
参考例４
ＵＳ２００９／２７０４０５  Ａ１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３７】
2012002577.tif 000039
５−フェニルピリジン−３−アミン【０２６５】
参考例５
ＵＳ２００３／２２０３４５  Ａ１またはＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９６４，４７，３６を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３８】
2012002577.tif 000040
２，６−ジメトキシピリジン−４−アミン【０２６６】
参考例６
ＷＯ２００６／１１８２５６  Ａ１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３９】
2012002577.tif 000041
２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミン【０２６７】
参考例７
【化４０】
2012002577.tif 000042
【０２６８】
第一工程
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１００ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）懸濁液に１−（２−アミノエチル）ピロリジン（２３７μｌ）を加え、室温で３時間３０分撹拌後、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１５８μｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、１０％食塩水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、黄色固体の５−ニトロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３７（Ｍ＋Ｈ），２３５（Ｍ−Ｈ）【０２６９】
第二工程
５−ニトロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（２７ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去し、赤色油状物のＮ２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２，５−ジアミン（２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０７（Ｍ＋Ｈ）【０２７０】
参考例８
【化４１】
2012002577.tif 000043
【０２７１】
実施例１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−ベンジルアミノ−３−フルオロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ＋Ｈ），５７４（Ｍ−Ｈ）【０２７２】
参考例９
【化４２】
2012002577.tif 000044
【０２７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−ベンジルアミノ−３−フルオロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（７．２ｍｌ）およびメタノール（１４．３ｍｌ）溶液に水酸化パラジウム（０．２９ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−アミノ−３−フルオロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（８７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．２０（ｍ，２３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６（Ｍ＋Ｈ），４８４（Ｍ−Ｈ）【０２７４】
参考例１０
ＥＰ１３７５４８６を参考にして、以下の化合物を得た。
【化４３】
2012002577.tif 000045
３−ブロモキノリン−８−アミン【０２７５】
参考例１１
ＷＯ２００７／５６６８を参考にして、以下の化合物を得た。
【化４４】
2012002577.tif 000046
４−ブロモイソインドリン−１−オン【０２７６】
参考例１２
【化４５】
2012002577.tif 000047
【０２７７】
５−ブロモニコチン酸（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にアニリン（９９μｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２０９ｍｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１６７ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の５−ブロモ−Ｎ−フェニルニコチンアミド（２６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７，２７９（Ｍ＋Ｈ），２７５，２７７（Ｍ−Ｈ）【０２７８】
参考例１３
【化４６】
2012002577.tif 000048
【０２７９】
５−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２．４ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）（２８ｍｇ）を加え、４５℃で１時間撹拌した後、氷冷下でヨウ化メチル（４３μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，２．２Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９，２３１（Ｍ＋Ｈ）【０２８０】
参考例１４
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８，１７，１３８９を参考にして、以下の化合物を得た。
【化４７】
2012002577.tif 000049
７−ブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン【０２８１】
参考例１５
【化４８】
2012002577.tif 000050
【０２８２】
第一工程
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードピリジン（２００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３．４ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２８６μｌ）、（２−エチルヘキシル）３−メルカプトプロピオナート（１６７μｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、９５℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６５：３５）で精製し、黄色油状物（１６７ｍｇ）を得た。【０２８３】
第二工程
第一工程で得られた黄色油状物（１６７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に２０％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物にぎ酸（１ｍｌ）およびオルトぎ酸エチル（２ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜２：１）で精製し、黄色固体の６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１５，２１７（Ｍ＋Ｈ），【０２８４】
参考例１６
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９４８，３２，４６７を参考にして、以下の化合物を得た。
【化４９】
2012002577.tif 000051
６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン【０２８５】
参考例１７
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９４８，３２，４６７を参考にして、以下の化合物を得た。
【化５０】
2012002577.tif 000052
６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン【０２８６】
参考例１８
【化５１】
2012002577.tif 000053
【０２８７】
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１１７ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（４ｍｌ）溶液に３，５−ジブロモピリジン（４００ｍｇ）および炭酸セシウム（５５０ｍｇ）を加え、１００℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜２：３）で精製し、白色固体の３−ブロモ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（５５ｍｇ）および白色固体の３−ブロモ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン（４８ｍｇ）を得た。
３−ブロモ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８１−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．２７（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２５，２２７（Ｍ＋Ｈ）
３−ブロモ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．２１−９．１９（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．８６−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２５，２２７（Ｍ＋Ｈ）【０２８８】
参考例１９
ＵＳ２００８／１５１９１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化５２】
2012002577.tif 000054
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド【０２８９】
参考例２０
【化５３】
2012002577.tif 000055
【０２９０】
３，５−ジブロモピリジン（２００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（２７５ｍｇ）およびピペリジン（８３μｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した後、ピペリジン（８３μｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：０〜１７：３）で精製し、黄色油状物の３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ），３．２３−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，６Ｈ）【０２９１】
参考例２１
ＵＳ２００９／６９３０５  Ａ１、２）ＵＳ２００９／１８１９４１  Ａ１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化５４】
2012002577.tif 000056
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジン【０２９２】
参考例２２
【化５５】
2012002577.tif 000057
【０２９３】
３，５−ジブロモピリジン（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（１６５ｍｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１３６ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．３３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ＋Ｈ），３２５（Ｍ＋Ｈ）【０２９４】
参考例２３
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化５６】
2012002577.tif 000058
【０２９５】
３−ブロモ−５−（２−チエニル）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，２．２Ｈｚ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．２Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，３．８Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，５．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋Ｈ），２４２（Ｍ＋Ｈ）【０２９６】
参考例２４
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化５７】
2012002577.tif 000059
【０２９７】
３−ブロモ−５−シクロプロピルピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．２Ｈｚ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７８（ｍ，２Ｈ）【０２９８】
参考例２５
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化５８】
2012002577.tif 000060
【０２９９】
３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．１Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１９（ｓ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋Ｈ），２９４（Ｍ＋Ｈ）【０３００】
参考例２６
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化５９】
2012002577.tif 000061
【０３０１】
３−ブロモ−５−（２−フリル）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．１Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，３．４Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋Ｈ），２２６（Ｍ＋Ｈ）【０３０２】
参考例２７
【化６０】
2012002577.tif 000062
【０３０３】
第一工程
メチル  ６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチナート（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（３．００ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．８０−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．０８（ｍ，１７Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０，４１２（Ｍ＋Ｎａ），３８６，３８８（Ｍ−Ｈ）【０３０４】
第二工程
６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（２．００ｇ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に塩化アンモニウム（１．１０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２．９７ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．３７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．０６ｍｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（５−アミノカルボニル−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１．７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．７２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．１４（ｍ，１７Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋Ｎａ）【０３０５】
第三工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（５−アミノカルボニル−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１．７４ｇ）およびトリエチルアミン（１．３８ｍｌ）のジクロロメタン（１７ｍｌ）懸濁液に氷冷下でトリクロロアセチルクロリド（０．５５ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜３：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．０８（ｍ，１７Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ−Ｈ）【０３０６】
参考例２８
【化６１】
2012002577.tif 000063
【０３０７】
参考例２と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．９８−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）【０３０８】
メチル  ６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．３９−５．２９（ｂｒ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）【０３０９】
メチル  ６−（（２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４７−１．４４（ｍ，２７Ｈ）【０３１０】
参考例２９
【化６２】
2012002577.tif 000064
【０３１１】
参考例２７と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）エチルカルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，６．２Ｈｚ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ−Ｈ）【０３１２】
参考例３０
【化６３】
2012002577.tif 000065
【０３１３】
参考例２７と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１３−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５−アミノカルボニル−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルカルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）【０３１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−シアノ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）エチルカルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８２−６．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）【０３１６】
参考例３１
【化６４】
2012002577.tif 000066
【０３１７】
参考例２の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−シアノ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）エチルイミドジカルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０６−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，２７Ｈ）【０３１８】
参考例３２
【化６５】
2012002577.tif 000067
【０３１９】
参考例２７と同様にして、以下に示す化合物を得た。
２−クロロ−６−エチルアミノ−５−フルオロニコチノニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）【０３２０】
参考例３３
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，５３９２．を参考にして、以下の化合物を得た。
【化６６】
2012002577.tif 000068
１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン【０３２１】
参考例３４
ＷＯ２００９／１３６９９５  Ａ２を参考にして、以下の化合物を得た。
【化６７】
2012002577.tif 000069
６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン【０３２２】
参考例３５
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，５３９２．を参考にして、以下の化合物を得た。
【化６８】
2012002577.tif 000070
２−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−アミン【０３２３】
参考例３６
【化６９】
2012002577.tif 000071
【０３２４】
２−メチル−５−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール（５００ｍｇ）のエタノール溶液に塩化アンモニウム（８９３ｍｇ）、水（３ｍｌ）および鉄粉（９３９ｍｇ）を加え、８５℃で２時間３０分撹拌した。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡褐色油状物の２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−アミン（４０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），２．５７（ｓ，３Ｈ）【０３２５】
参考例３７
【化７０】
2012002577.tif 000072
２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（８８５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（７６５μｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍｌ）およびＤＰＰＡ（１．１８ｍｌ）を加え、１００℃で１時間３０分撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）カルバマート（１．００ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）【０３２６】
参考例３８
【化７１】
2012002577.tif 000073
【０３２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）カルバマート（５０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に０℃でＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−アミン（２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）【０３２８】
参考例３９
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１６，１５９９を参考にして、以下の化合物を得た。
【化７２】
2012002577.tif 000074
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン【０３２９】
参考例４０
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１６，１５９９を参考にして、以下の化合物を得た。
【化７３】
2012002577.tif 000075
１−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン【０３３０】
参考例４１
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，４５５１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化７４】
2012002577.tif 000076
４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリン【０３３１】
参考例４２
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，４５５１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化７５】
2012002577.tif 000077
３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリン【０３３２】
参考例４３
ＷＯ２００９／０９０５４８を参考にして、以下の化合物を得た。
【化７６】
2012002577.tif 000078
３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン【０３３３】
参考例４４
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６，６２，１２３５１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化７７】
2012002577.tif 000079
キナゾリン−６−アミン【０３３４】
【化７８】
2012002577.tif 000080
キノキサリン−６−アミン【０３３５】
参考例４５
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１，８２１８を参考にして、以下の化合物を得た。
【化７９】
2012002577.tif 000081
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン【０３３６】
参考例４６
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，３４１７を参考にして、以下の化合物を得た。
【化８０】
2012002577.tif 000082
１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン【０３３７】
参考例４７
【化８１】
2012002577.tif 000083
【０３３８】
実施例１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−ベンジルアミノ−６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロニコチナート【０３３９】
参考例４８
【化８２】
2012002577.tif 000084
【０３４０】
参考例９と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−アミノ−６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．１０−６．８０（ｂｒ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．１８（ｍ，１５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ），３８１（Ｍ−Ｈ）【０３４１】
参考例４９
【化８３】
2012002577.tif 000085
【０３４２】
第一工程
マロノニトリル（２５．０ｇ）のジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびメタノール（１９．１ｍｌ）溶液に氷冷下で４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（１０４ｍｌ）を滴下し、３時間攪拌した。固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体（１２．８ｇ）を得た。【０３４３】
第二工程
第一工程で得られた白色固体（４．４９ｇ）および６−アミノキノリン（４．３５ｇ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に酢酸ナトリウム（４．９５ｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜２０：１）で精製し、黄色油状物の２−シアノ−Ｎ−（キノリン−６−イル）アセトアミジン（４．３０ｇ）を得た。【０３４４】
第三工程
水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ，２．４ｇ）のヘキサン（４０ｍｌ）懸濁液に室温でぎ酸エチル（１６．１ｍｌ）を加えた後、氷冷下でフルオロ酢酸エチル（３．８６ｍｌ）を滴下し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物にエタノール（５０ｍｌ）を加えた後、２−シアノ−Ｎ−（キノリン−６−イル）アセトアミジン（４．２０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を滴下した後、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の５−フルオロ−６−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３．７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１３−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，８．３Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ−Ｈ）【０３４５】
参考例５０
【化８４】
2012002577.tif 000086
【０３４６】
トリフェニルホスフィン（８．５８ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に５０℃でＮ−クロロコハク酸イミド（４．１５ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物に５−フルオロ−６−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．６１ｇ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、固形物をろ取し、テトラヒドロフランで洗浄し、灰色固体の６−クロロ−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル（２．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．８５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２９−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｈ），２９７（Ｍ−Ｈ）【０３４７】
参考例５１
参考例４９および５０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化８５】
2012002577.tif 000087
【０３４８】
２−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋Ｈ），３０３（Ｍ−Ｈ）【０３４９】
参考例５２
参考例４９および５０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化８６】
2012002577.tif 000088
【０３５０】
６−クロロ−５−フルオロ−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．９４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｈ），２９７（Ｍ−Ｈ）【０３５１】
参考例５３
【化８７】
2012002577.tif 000089
【０３５２】
第一工程
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩（２．２３ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６８７μｌ）の混合物に氷冷下でクロロぎ酸イソブチル（８１１μｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で２５％アンモニウム水溶液（３．４ｍｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のＮ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシンアミド（１．４７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．４５−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．７６（ｍ，６Ｈ）【０３５３】
第二工程
Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシンアミド（５２９ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。不溶物をろ去し、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサンを加えた。固形物をろ取し、白色固
体のＤ−ロイシンアミド・塩酸塩（３０８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８４（ｍ，６Ｈ）【０３５４】
参考例５４
参考例５３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化８８】
2012002577.tif 000090
【０３５５】
Ｄ−フェニルアラニンアミド・塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１３．９Ｈｚ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１３．９Ｈｚ）【０３５６】
参考例５５
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，３６８７を参考にして、以下の化合物を得た。
【化８９】
2012002577.tif 000091
【０３５７】
参考例５６
【化９０】
2012002577.tif 000092
【０３５８】
第一工程
ベンジル（（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート（５７１ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（８４９ｍｇ）を加え、室温で３時間３０分撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製し、白色固体のベンジル（（２Ｒ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート（５０１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０−７．００（ｍ，１０Ｈ），５．０５−４．８０（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１４．２Ｈｚ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，１０．４，１４．２Ｈｚ）【０３５９】
第二工程
ベンジル（（２Ｒ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート（４８４ｍｇ）、グリオキサール（３５９ｍｇ）、２Ｍアンモニア／メタノール溶液（８．５５ｍｌ）およびメタノール（１．７１ｍｌ）の混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物に水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：０〜２０：１）で精製し、酢酸エチルおよびイソプロパノールの混合液を加え、固形物をろ取し、白色固体のベンジル（（１Ｒ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）カルバマート（１１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８−７．１２（ｍ，１０Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．８０（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１３．６Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１３．６Ｈｚ）【０３６０】
第三工程
参考例５３の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（１Ｒ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルアミン【０３６１】
参考例５７
【化９１】
2012002577.tif 000093
【０３６２】
第一工程
参考例２７の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル（（１Ｒ）−１−シアノ−３−メチルブチル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．０７−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５７（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋Ｎａ）【０３６３】
第二工程
ベンジル（（１Ｒ）−１−シアノ−３−メチルブチル）カルバマート（３０３ｍｇ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン・塩酸塩（５０８ｍｇ）およびアジ化ナトリウム（２４１ｍｇ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のベンジル（（１Ｒ）−３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）カルバマート（３１０ｍｇ）を得た。【０３６４】
第三工程
参考例５３の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（１Ｒ）−３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）【０３６５】
参考例５８
【化９２】
2012002577.tif 000094
【０３６６】
参考例５６と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル（（１Ｒ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）【０３６７】
参考例５９
【化９３】
2012002577.tif 000095
【０３６８】
参考例５３と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｒ）−２−アミノブタンアミド・塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．２２（ｂｒｓ，３Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）【０３６９】
参考例６０
【化９４】
2012002577.tif 000096
【０３７０】
参考例５３と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｄ−バリンアミド・塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．０９（ｂｒｓ，３Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０，１０．１Ｈｚ）【０３７１】
参考例６１
【化９５】
2012002577.tif 000097
【０３７２】
参考例５３と同様にして、以下の化合物を得た。
４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニンアミド・塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．１８（ｂｒｓ，３Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１４．０Ｈｚ）【０３７３】
参考例６２
【化９６】
2012002577.tif 000098
【０３７４】
参考例５３と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｏ−メチル−Ｄ−チロシンアミド・塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．１６（ｂｒｓ，３Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９４−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１４．０Ｈｚ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１４．０Ｈｚ）【０３７５】
参考例６３
ＷＯ２００９／１３６９９５を参考にして、以下の化合物を得た。
【化９７】
2012002577.tif 000099
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノブチルカルバマート【０３７６】
参考例６４
【化９８】
2012002577.tif 000100
【０３７７】
第一工程
エチル  シアノアセタート（５６．６ｇ）およびフェノール（４７．１ｇ）の混合物に−１５℃で塩化水素を導入し、氷冷下で３時間撹拌した。反応混合物を４℃で４０時間静置した。反応混合物にジエチルエーテルを加えた。固形物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色固体（６０．１ｇ）を得た。【０３７８】
第二工程
第一工程で得られた白色固体（６０．１ｇ）および３，５−ジメトキシアニリン（３７．８ｇ）の酢酸エチル（３００ｍｌ）溶液を２時間３０分還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体のエチル  ３−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ−３−イミノプロピオナート・塩酸塩（６０．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）【０３７９】
第三工程
［１］
フルオロ酢酸エチル（２７．２ｍｌ）およびぎ酸エチル（２２．７ｍｌ）のヘキサン（２５０ｍｌ）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ、１１．３ｇ）を加え、同温度で１時間、続いて室温で１時間撹拌した。固形物をろ取し、ヘキサンで洗浄し、固形物を得た。
［２］
エチル  ３−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ−３−イミノプロピオナート・塩酸塩（２８．４ｇ）、水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）の混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性（ｐＨ＞１０）とした。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残留物を得た。
［３］
［１］および［２］のエタノール（６００ｍｌ）溶液を４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加えた。固形物をろ取し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、灰色固体のエチル  ２−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（２４．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．８１−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７５（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）【０３８０】
参考例６５
【化９９】
2012002577.tif 000101
【０３８１】
参考例５０と同様にして、以下の化合物を得た。
エチル  ６−クロロ−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８２（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）【０３８２】
参考例６６
ＷＯ２００９／１８３４４  Ａ１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１００】
2012002577.tif 000102
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（アミノメチル）フェニル）アクリラート【０３８３】
参考例６７
【化１０１】
2012002577.tif 000103
【０３８４】
参考例２と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−クロロ−６−（ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３２−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）【０３８５】
参考例６８
【化１０２】
2012002577.tif 000104
【０３８６】
実施例１、参考例９と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ６−アミノ−５−フルオロ−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ＋Ｈ），３１１（Ｍ−Ｈ）【０３８７】
参考例６９
【化１０３】
2012002577.tif 000105
【０３８８】
参考例６７と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ６−アミノ−５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）【０３８９】
参考例７０
ＷＯ２００８／４９８５５を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１０４】
2012002577.tif 000106
【０３９０】
参考例７１
ＥＰ２１１９７０６を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１０５】
2012002577.tif 000107
【０３９１】
参考例７２
【化１０６】
2012002577.tif 000108
【０３９２】
参考例１と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２，６−ジクロロニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ）【０３９３】
参考例７３
【化１０７】
2012002577.tif 000109
【０３９４】
参考例２の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−ベンジルアミノ−６−クロロニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．５７−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋Ｈ），２７９（Ｍ＋Ｈ）【０３９５】
参考例７４
【化１０８】
2012002577.tif 000110
【０３９６】
メチル  ２−ベンジルアミノ−６−クロロニコチナート（６．０ｇ）のＮ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍｌ）およびｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５．０ｇ）を加え、１２０℃で１１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にジ‐ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（４．７ｇ）を加え、室温で３日間静置した。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、淡黄色固体のメチル  ２−ベンジルアミノ−６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ニコチナート（７．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．５０−８．４０（ｂｒ，１Ｈ），７．７０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．６５（ｂｒ，１Ｈ），６．５５−６．４２（ｂｒ，１Ｈ），５．８７−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．１０（ｍ，１７Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ），４７７（Ｍ＋Ｎａ）【０３９７】
参考例７５
【化１０９】
2012002577.tif 000111
【０３９８】
参考例３と同様にして、以下の化合物を得た。
２−ベンジルアミノ−６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ニコチン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．８６−１１．６５（ｂｒ，１Ｈ），８．６４−８．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．４０（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７２−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．１３（ｍ，１７Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ），４６３（Ｍ＋Ｎａ），４３９（Ｍ−Ｈ）【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−ベンジルアミノ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．９６−８．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３−７．６６（ｂｒ，１Ｈ），７．３４−７．１０（ｍ，１０Ｈ），６．５０−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５７−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．１４（ｍ，２３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋Ｈ）【０４００】
参考例７６
【化１１０】
2012002577.tif 000112
【０４０１】
参考例９と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−アミノ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０−７．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７４（ｂｒ，２Ｈ），６．５４−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．０５−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．２０（ｍ，２３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）【０４０２】
参考例７７
【化１１１】
2012002577.tif 000113
【０４０３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−アミノ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（６０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に０℃でＮ−クロロスクシンイミド（１７ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−アミノ−３−クロロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９５（ｂｒ，２Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．２２（ｍ，２３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ），５０４（Ｍ＋Ｈ）【０４０４】
参考例７８
【化１１２】
2012002577.tif 000114
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−アミノ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（６０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（２２ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−アミノ−３−ブロモ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９４（ｍ，３Ｈ），５．７０−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．２１（ｍ，２３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋Ｈ），５４８（Ｍ＋Ｈ）【０４０６】
参考例７９
参考例１８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１３】
2012002577.tif 000115
【０４０７】
２−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．３２−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ）【０４０８】
参考例８０
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１４】
2012002577.tif 000116
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）チアゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４１，２４３  （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５５−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．００−７．９２（ｍ，１Ｈ）【０４０９】
参考例８１
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１５】
2012002577.tif 000117
５−（５−ブロモピリジン−３−イル）チアゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４１，２４３  （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．２３−９．２１（ｍ，１Ｈ），８．９３−８．８９（ｍ，１Ｈ），８．７１−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４５（ｍ，１Ｈ）【０４１０】
参考例８２
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１６】
2012002577.tif 000118
３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ブロモピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１２，３１４  （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５１−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）【０４１１】
参考例８３
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１７】
2012002577.tif 000119
５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７３，２７５  （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３４−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５０（ｍ，１Ｈ）【０４１２】
参考例８４
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１８】
2012002577.tif 000120
３−ブロモ−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４０，２４２  （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４５−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，２Ｈ）【０４１３】
参考例８５
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１９】
2012002577.tif 000121
３−ブロモ−５−（フラン−３−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２４，２２６  （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４３−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ）【０４１４】
参考例８６
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２０】
2012002577.tif 000122
５−ブロモ−３−（ｍ−トルイル）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３５−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）【０４１５】
参考例８７
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２１】
2012002577.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−アミノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６０  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８３【０４１６】
参考例８８
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２２】
2012002577.tif 000124
２−（フラン−２−イル）ピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６１  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４６【０４１７】
参考例８９
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２３】
2012002577.tif 000125
３−ブロモ−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５２，２５４  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５６【０４１８】
参考例９０
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２４】
2012002577.tif 000126
３−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６８，２７０，２７２  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７０【０４１９】
参考例９１
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２５】
2012002577.tif 000127
３−ブロモ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６４，２６６  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５５【０４２０】
参考例９２
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た
【化１２６】
2012002577.tif 000128
２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７４【０４２１】
参考例９３
【化１２７】
2012002577.tif 000129
第一工程
４−ブロモ−７−アザインドール（７６０ｍｇ）のクロロホルム（１９ｍｌ）溶液に、氷冷下でｍ−クロロ安息香酸（１．０ｇ）を加え、３０分撹拌した。その後、減圧下でクロロホルム（１０ｍｌ）を留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した不溶物をろ取し、白色固体の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシドを（１．０８５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１３，２１５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７５
第二工程
第一工程で得られた白色固体の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシド（１．０８５ｇ）のアセトニトリル（７．６ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で硫酸ジメチル（４１０ｍｇ）を加え、６０℃で２５．５時間撹拌した。その後、反応液を室温に戻し、反応液にアセトニトリル（７．６ｍｌ）を加えて希釈した。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２７，２２９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４５
第三工程
第二工程で得られたアセトニトリル溶液の一部（１．２ｍｌ）に、窒素雰囲気下、モルホリン（０．２２ｍｌ）を加え、６０℃で３０分撹拌した。反応液を室温とした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物を水で洗い、４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８２，２８４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３０
第四工程
第三工程で得られた４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３６ｍｇ）のＤＭＦ（１．３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）（６ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（５０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。更に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８２，３８４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．９８【０４２２】
参考例９４
参考例９３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２８】
2012002577.tif 000130
４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２７，２２９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３２７，３２９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．１２【０４２３】
参考例９５
参考例９３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２９】
2012002577.tif 000131
４−ブロモ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２２
４−ブロモ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７９
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６４，３６６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７９【０４２４】
参考例９６
参考例９３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３０】
2012002577.tif 000132
４−ブロモ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６４，３６６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７９【０４２５】
参考例９７
【化１３１】
2012002577.tif 000133
第一工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７４（Ｍ＋Ｈ），２７２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．０８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
第二工程
第一工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（８０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液に、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。析出した不溶物をろ取し、淡褐色固体の５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−アミン・塩酸塩（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．６９（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．１６−６．１３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）【０４２６】
参考例９８
参考例９７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３２】
2012002577.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ），３２２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−アミン・塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ）【０４２７】
参考例９９
ＵＳ２００６／７９５２２  Ａ１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１３３】
2012002577.tif 000135
３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロピリジン【０４２８】
参考例１００
【化１３４】
2012002577.tif 000136
第一工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
２−メチル−５−ニトロ−３−フェニルピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５７−７．４７（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
第二工程
第一工程で得られた２−メチル−５−ニトロ−３−フェニルピリジン（４０ｍｇ）のメタノール／酢酸エチル（１ｍｌ／１ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物の２−メチル−５−フェニルピリジン−３−アミン（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８５（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４７−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．１５（ｂｒ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ）【０４２９】
参考例１０１
【化１３５】
2012002577.tif 000137
第一工程
４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードアニリン（５４２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（４ｍｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（７０ｍｇ）、ヨウ化銅（３８ｍｇ）、およびトリメチルシリルアセチレン（１．４ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その後反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除去した。有機層を合わせて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製して４−クロロ−２−フルオロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４２，２４４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．１１
第二工程
第一工程で得られた４−クロロ−２−フルオロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリンのメタノール（５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５５０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した不溶物を取り除いた後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物の４−クロロ−２−エチニル−６−フルオロアニリン（２１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７０，１７２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４８
第三工程
第二工程で得られた４−クロロ−２−エチニル−６−フルオロアニリン（２１４ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、シクロオクタジエンクロリドダイマー（６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した不溶物をろ取し、水で洗浄した。続いて、得られた固体を酢酸エチルに溶かし、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、緑色油状物質の５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（１２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７０，１７２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５６【０４３０】
参考例１０２
参考例１０１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３６】
2012002577.tif 000138
３−ブロモ−２−エチニル−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６５
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７５【０４３１】
参考例１０３
【化１３７】
2012002577.tif 000139
水素化ナトリウム（６１％  ｉｎ  ｏｉｌ）（６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（１２４ｍｇ）および２−メトキシエチルクロリド（１７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。更に水素化ナトリウム（６１％  ｉｎ  ｏｉｌ）（６ｍｇ）を加え、１１０℃で３０分間撹拌した。その後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドールを（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２８，２３０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７１【０４３２】
参考例１０４
参考例１０３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３８】
2012002577.tif 000140
４−（２−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）モルホリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８３，２８５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９２【０４３３】
参考例１０５
参考例１０３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３９】
2012002577.tif 000141
４−（２−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）モルホリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３２７，３２９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０１【０４３４】
参考例１０６
参考例１０３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１４０】
2012002577.tif 000142
４−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７２，２７４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７０【０４３５】
参考例１０７
参考例１０３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１４１】
2012002577.tif 000143
４−（２−（４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール  １−イル）エチル）モルホリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７７，３７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２０【０４３６】
参考例１０８
参考例１０３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１４２】
2012002577.tif 000144
４−ブロモ−（２−メトキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３２２，３２４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．９０【０４３７】
参考例１１０
【化１４３】
2012002577.tif 000145
第一工程
４−フルオロ−２−ニトロトルエン（２ｇ）のＴＦＡ（８ｍｌ）溶液に濃硫酸（２．５ｍｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３．４４ｇ）を室温で１５時間撹拌した。続いて、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油状物を得た。
第二工程
第一工程で得られた淡黄色油状物のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．７ｇ）を加え、３０分間還流した。反応液を室温に戻し、水、酢酸エチル、１Ｍ塩酸を加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を、１Ｍ塩酸（ｘ３）と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下溶媒を留去し、濃褐色油状物質を得た。
第三工程
鉄粉（３．６１ｇ）と酢酸（２０ｍｌ）の混合物に、１１０℃で、第二工程で得られた濃褐色油状物質の酢酸（２０ｍｌ）溶液を３０分かけて加えた。１時間撹拌後、酢酸エチルで薄め、不溶物をセライトでろ去し、ろ液を水、１Ｍ塩酸（ｘ３）で洗浄した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離して、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、活性炭を加え、不溶物をセライトでろ去し、減圧下溶媒を留去して淡褐色油状物質の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（８８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１４，２１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：１１．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，３．０Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
第四工程
参考例２の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−カルボキシラート【０４３８】
参考例１１１
【化１４４】
2012002577.tif 000146
２−（エトキシカルボニル）−５−ブロモインドール（１３４ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（６１％  ｉｎ  ｏｉｌ）（４０ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した。続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１０８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、室温で５分間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシラート（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：７．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）【０４３９】
参考例１１２
【化１４５】
2012002577.tif 000147
第一工程
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ）と２−クロロエチルメチルエーテル（０．１ｍｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。続いて析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールと２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの混合物を得た。
１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１９
２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１２
第二工程
第一工程で得られた混合物のエタノール溶液（１０ｍｌ）に鉄粉（１７０ｍｇ）、塩化アンモニウム（１６０ｍｇ）および水（３ｍｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を除去し、ろ液をあわせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をアルミナシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（４９ｍｇ）と２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インドール−４−アミン（４０ｍｇ）を得た。
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７２
２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５３【０４４０】
参考例１１３
参考例１１２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１４６】
2012002577.tif 000148
１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０３
２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６９【０４４１】
参考例１１４
参考例１１２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１４７】
2012002577.tif 000149
１−（２−（２−エトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８９
２−（２−（２−エトキシエトキシ）エチル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７１【０４４２】
参考例１１５
参考例１１２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１４８】
2012002577.tif 000150
１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），４．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，７．３Ｈｚ），０．４７（ｍ，４Ｈ）
２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール−６−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９−１．３７（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．４６（ｍ，２Ｈ）【０４４３】
参考例１１６
参考例１１２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１４９】
2012002577.tif 000151
６−アミノ−１−（メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），４．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．１８（ｓ，３Ｈ）
６−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２３（ｓ，３Ｈ）【０４４４】
参考例１１７
参考例１１２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１５０】
2012002577.tif 000152
６−アミノ−１−（２−（２−エトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−インダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ），４．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
６−アミノ−２−（２−（２−エトキシエトキシ）エチル）−２Ｈ−インダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）【０４４５】
参考例１１８
【化１５１】
2012002577.tif 000153
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ）と１−（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１ｍｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除去し、有機層を１Ｍ塩酸（ｘ２）と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール（６３ｍｇ）と５−ブロモ−２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール（４２ｍｇ）を得た。
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５１，２５３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６５
５−ブロモ−２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５１，２５３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５０【０４４６】
参考例１１９
参考例１１８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１５２】
2012002577.tif 000154
５−ブロモ−１−（２−（２−エトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１３，３１５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４９
５−ブロモ−２−（２−（２−エトキシエトキシ）エチル）−２Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１３，３１５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３９【０４４７】
参考例１２０
参考例１１８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１５３】
2012002577.tif 000155
５−ブロモ−１−（メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５５，２５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３７
５−ブロモ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５５，２５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２５【０４４８】
参考例１２１
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，ｖｏｌ．１１，＃１１  ｐ．１４０１−１４０６を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１５４】
2012002577.tif 000156
２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン【０４４９】
参考例１２２
【化１５５】
2012002577.tif 000157
第一工程
５−ブロモ−ニコチン酸（１０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（８．３ｍｌ）、ＤＰＰＡ（１２．８ｍｌ）、そしてｔｅｒｔ−ブタノール（７．６ｍｌ）を加え、１００℃で２．５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（＝１０：１）を加え、析出した不溶物をろ取し、白色固体のベンジル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバマート（１０．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２０−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）
第二工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル（５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋Ｈ），２６７（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
第三工程
第二工程で得られたベンジル（５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（６４ｍｇ）のメタノール／酢酸エチル（２ｍｌ／２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。セライトで不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物質のイソプロピルピリジン−３−アミン（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１３７（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ，２Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）【０４５０】
参考例１２３
ＵＳ２００３／１２５２６７  Ａ１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１５６】
2012002577.tif 000158
［２，２’−ビピリジン］−４−アミン【０４５１】
参考例１２４
【化１５７】
2012002577.tif 000159
３，５−ジブロモピリジン（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム（２１３ｍｇ）、ピロリジン−２−オン（４５ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７６ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ）を加え、４時間還流した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、白色固体の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４１，２４３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９１【０４５２】
参考例１２５
【化１５８】
2012002577.tif 000160
第一工程
参考例１２４と同様にして、以下の化合物を得た。
２−メチル−５−ニトロ−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．３８−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，４Ｈ）
第二工程
２−メチル−５−ニトロ−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（１６ｍｇ）のメタノール／酢酸エチル（２ｍｌ／２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。セライトで不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物質の６−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．４７（ｂｒ，２Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，４Ｈ）【０４５３】
参考例１２６
参考例１２４と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１５９】
2012002577.tif 000161
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５５，２５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８８【０４５４】
参考例１２７
参考例１２４と参考例９７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１６０】
2012002577.tif 000162
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８９
１−（４−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．２１，０．３０【０４５５】
参考例１２８
【化１６１】
2012002577.tif 000163
第一工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
３−（５−ブロモピリジン３−イル）フェノール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５０，２５２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２３
第二工程
第一工程で得られた３−（５−ブロモピリジン３−イル）フェノール（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１７ｍｇ）と２−クロロエチルメチルエーテル（９ｍｇ）加え、８０℃で、６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１〜３：１）で精製し、無色油状物の３−ブロモ−５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリジン（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３０８，３１０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６２【０４５６】
参考例１２９
参考例１２８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１６２】
2012002577.tif 000164
４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェノール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５０，２５２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ：１．２０ｍｉｎ
３−ブロモ−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３０８，３１０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ：１．５０ｍｉｎ【０４５７】
参考例１３０
参考例１２８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１６３】
2012002577.tif 000165
４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェノール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５０，２５２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２０
４−（２−（４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６３，３６５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９０【０４５８】
参考例１３１
参考例１２８の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１６４】
2012002577.tif 000166
４−（２−（３−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６３，３６５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９５【０４５９】
参考例１３２
【化１６５】
2012002577.tif 000167
２−クロロピリジン−４−アミン（３００ｍｇ）のイソプロパノール（２ｍｌ）溶液と水酸化ナトリウム（４６７ｍｇ）を加えて封管し、１７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、淡黄色油状物質の２−イソプロポキシピリジン−４−アミン（１６８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１５３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４６【０４６０】
参考例１３３
参考例１３２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１６６】
2012002577.tif 000168
２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．２１【０４６１】
参考例１３４
参考例１３２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１６７】
2012002577.tif 000169
２−（２−メトキシエトキシ）−６−フェニルピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６９【０４６２】
参考例１３５
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，ｖｏｌ．６０，ｐ．５４８７を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１６８】
2012002577.tif 000170
エチル  ８−ブロモ−２−フルオロインドリジン−３−カルボキシラート
エチル  ６−ブロモ−２−フルオロインドリジン−３−カルボキシラート【０４６３】
参考例１３６
ＵＳ２００９／２７０４０５  Ａ１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１６９】
2012002577.tif 000171
５−フェニルピリジン−３−アミン【０４６４】
参考例１３７【０４６５】
９６４／２０２−１４３／中
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４６，ｖｏｌ．６８，ｐ．１５４４を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１７０】
2012002577.tif 000172
３−ブロモキノリン−８−アミン【０４６６】
参考例１３８
【化１７１】
2012002577.tif 000173
３−ブロモキノリン−８−アミン（２２３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、硫酸ジメチル（１８９ｍｇ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）、そしてヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）を封管し、９５℃で１７時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除去し、有機層を１Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。続いて、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝０：１〜１：１）で精製し、黄色固体の３−ブロモ−Ｎ−メチルキノリン−８−アミン（５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３７，２３９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７６【０４６７】
参考例１３９
【化１７２】
2012002577.tif 000174
第一工程
５−クロロインドール（１．５２ｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２５０ｍｇ）を加え、室温で１１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水（ｘ３）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝０：１〜１：１）で精製し、無色固体の５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（３．１８ｇ）を得た。
第二工程
第一工程で得られた５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（１．９８ｇ）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３．４１ｍｌ）をゆっくり加え、反応液を室温に戻した後、引き続きトリメチルスズクロリド（１．３６ｇ）を加え、１７時間撹拌した。反応液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、減圧下テトラヒドロフランを留去した。酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝０：１〜１：１）で精製し、無色粘性油状物の５−クロロ−１−トシル−２−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−インドール（２．０５ｇ）を得た。
第三工程
第二工程で得られた５−クロロ−１−トシル−２−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−インドール（２．０５ｇ）のアセトニトリル（８８ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミン  ビス（テトラフルオロボラート）（２．３３ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝０：１〜１：１００）で精製し、淡黄色固体の５−クロロ−２−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（５２０ｍｇ）を得た。
第四工程
第三工程で得られた５−クロロ−２−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（５２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン／エタノール溶液（３ｍｌ／６ｍｌ）に水酸化カリウム（２４６ｍｇ）を加え、５０℃で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し（ｘ２）、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝０：１〜１：１）で精製し、淡黄色油状物の５−クロロ−２−フルオロ−１Ｈ−インドール（６９ｍｇ）を得た。
第五工程
第四工程で得られた５−クロロ−２−フルオロ−１Ｈ−インドール（４５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）（１６ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した後、硫酸ジメチル（５０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水（ｘ３）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をＰＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、５−クロロ−２−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１８ｍｇ）を得た。【０４６８】
参考例１４０
【化１７３】
2012002577.tif 000175
５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、室温で、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１２６ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２２ｍｇ）を加え、５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜５：２）で精製し、白色固体の５−（５−ブロモピリジン−３−イル）オキサゾール（９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２５，２２７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．００【０４６９】
参考例１４１
【化１７４】
2012002577.tif 000176
第一工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−メチルフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４６
第二工程
第一工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−メチルフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（６１ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムで溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。続いて水層を合わせ、クロロホルムで抽出（ｘ２）し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層に対し、減圧下で溶媒を留去して白色固体の５−（５−メチルフラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６３【０４７０】
参考例１４２
参考例１４１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１７５】
2012002577.tif 000177
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−メチルフラン−２−イル）ピリジン−４−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１０
２−（５−メチルフラン−２−イル）ピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５９【０４７１】
参考例１４３
【化１７６】
2012002577.tif 000178
第一工程
３−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）ピロール（２００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２７ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１００ｍｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウムジクロリド（１７ｍｇ）を加え、１０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１〜１０：１）で精製し、淡黄色油状物の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．５６
第二工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
５−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４３【０４７２】
参考例１４４
【化１７７】
2012002577.tif 000179
第一工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
３−ブロモ−５−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７９，３８１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．３８
第二工程
３−ブロモ−５−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン（７１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液  １ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）で精製し、白色個体の３−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２３，２２５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０６
第三工程
３−ブロモ−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン（２８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）（６ｍｇ）を加え攪拌後、ヨウ化メチル（９μｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１〜３：１）で精製し、白色個体の３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３７，２３９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２９【０４７３】
参考例１４５
【化１７８】
2012002577.tif 000180
第一工程
４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム（３００ｍｇ）、フェニルボロン酸（８２ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４３ｍｇ）を加え、８．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜６：１）で精製し、無色油状物質の２−クロロ−６−フェニルピリジン−４−アミン（２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０５，２０７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０２
第二工程
第一工程得られた２−クロロ−６−フェニルピリジン−４−アミン（２６ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、室温でナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）（１ｍｌ）を加え、１５０℃で６．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜６：１）で精製し、２−メトキシ−６−フェニルピリジン−４−アミン（６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６４【０４７４】
参考例１４６
【化１７９】
2012002577.tif 000181
第一工程
７−ニトロキノリン（７００ｍｇ）の酢酸（６ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６０ｍｇ）を加え、１１０℃で３時間撹拌した。再びＮ−ブロモスクシンイミド（３６０ｍｇ）を加え、１１０℃で１０分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した不溶物をろ取し、淡褐色の３−ブロモ−７−ニトロキノリン（６６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５３，２５５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４４
第二工程
鉄粉（３．６１ｇ）、エタノール（３３ｍｌ）、水（２ｍｌ）懸濁液に、１２Ｍ塩酸（２ｍｌ）と第一工程で得られた３−ブロモ−７−ニトロキノリン（６６０ｍｇ）を加え、４時間還流した。続いて６Ｍ塩酸（４ｍｌ）を加え、２．５時間還流した後、減圧下溶媒を留去し、析出した不溶物をろ過して酢酸エチルで洗浄した。続いてろ液を集め、再び減圧下溶媒を留去し、得られた油状物質に２８％アンモニア水溶液を加え、析出した固体をろ過して水で洗浄した。続いて得られた固体を酢酸エチルに溶かし、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。更に得られた固体にジイソプロピルエーテルを加え、析出した不溶物をろ取し、淡褐色固体の３−ブロモ−７−ニトロキノリンと３−ブロモキノリン−７−アミンの混合物（１７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２３，２２５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６５
第三工程
第二工程で得られた混合物の一部（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（９２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）、そしてビス（２−クロロエトキシ）エタン（６４ｍｇ）を加えて封管し、１３０℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水（ｘ３）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、黄色固体の４−（３−ブロモキノリン−７−イル）モルホリン（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７８，２８０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４５【０４７５】
参考例１４７
【化１８０】
2012002577.tif 000182
第一工程
参考例１４６の第二工程で得られた混合物の一部（３３ｍｇ）の５５％硫酸（４２０ｍｌ）溶液に、マイクロ波を照射（ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ、２２０℃、１時間、２．４５ＧＨｚ、０−２４０Ｗ）した。反応液に氷水を加え、２８％アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出（ｘ２）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の３−ブロモキノリン−７−オール（２１ｍｇ）を得た。
第二工程
第一工程で得られた３−ブロモキノリン−７−オール（２１ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６１％  ｉｎ  ｏｉｌ）と２−クロロエチルメチルエーテル（６ｍｇ）を加え、１２０℃で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をろ取し、淡褐色の３−ブロモ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８２，２８４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３３【０４７６】
参考例１４８−１
Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９９１，ｖｏｌ．１２２，＃１１  ｐ．９３５−９４２を参考にして以下の化合物を得た。
【化１８１】
2012002577.tif 000183
３−ブロモキノリン−８−オール【０４７７】
参考例１４８−２
参考例１４７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１８２】
2012002577.tif 000184
３−ブロモ−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８２，２８４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２５【０４７８】
参考例１４９
【化１８３】
2012002577.tif 000185
３−ブロモキノリン−８−アミン（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（９２ｍｇ）と２−クロロエチルメチルエーテル（３２ｍｇ）を加え封管し、１１０−１３０℃で２２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水（ｘ３）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、淡黄色油状物の３−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）キノリン−８−アミン（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８１，２８３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８６【０４７９】
参考例１５０
【化１８４】
2012002577.tif 000186
参考例１４６の第二工程で得られた混合物の一部（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（９２ｍｇ）および硫酸ジメチル（１００ｍｇ）を加え、６０℃で５時間、８０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで薄め、不溶物を除き、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜９：１）で精製し、淡黄色固体の３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−７−アミン（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５１，２５３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４２【０４８０】
参考例１５１
【化１８５】
2012002577.tif 000187
２−クロロ−６−フェニルピリジン−４−アミン（３０ｍｇ）にモルホリン（１ｍｌ）を加え、１３０℃で２時間、１７０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、１０％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）で精製し、無色油状物の２−モルホリノ−６−フェニルピリジン−４−アミン（２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７１【０４８１】
参考例１５２
【化１８６】
2012002577.tif 000188
５−ブロモピリジン−３−アミン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、水（０．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（９２ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（２０３ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ）を加え、２．７５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０〜３０：１）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７５【０４８２】
参考例１５３
参考例１５２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１８７】
2012002577.tif 000189
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７４【０４８３】
参考例１５４
【化１８８】
2012002577.tif 000190
３−ブロモキノリン−８−アミン（２２３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）、そして２−（２−エトキシエトキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホナート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，ｖｏｌ．５０，＃３７  ｐ．５２３１−５２３４）を加えて封管し、１３０℃で７時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水（ｘ３）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：７）で精製し、淡黄色油状物の３−ブロモ−Ｎ−（２−（２−エトキシエトキシ）エチル）キノリン−８−アミン（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３９，３４１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８２【０４８４】
参考例１５５
参考例１５４と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１８９】
2012002577.tif 000191
３−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）キノリン−８−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７７，２７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．０５【０４８５】
参考例１５６
【化１９０】
2012002577.tif 000192
３−ブロモキノリン−８−アミン（３８ｍｇ）、４８％フルオロホウ酸水溶液（０．５ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（１６ｍｇ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、析出した不溶物をろ取した。更に、ろ取した固体を１，２−ジクロロベンゼン（１ｍｌ）に溶かし、１３０℃で１時間、１９０℃で０．５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水（ｘ２）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、３−ブロモ−８−フルオロキノリン−８−アミン（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２６，２２８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３４【０４８６】
参考例１５７−１
Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９９４，ｖｏｌ．１２５，＃６／７  ｐ．７２３−７３０を参考にして以下の化合物を得た。
【化１９１】
2012002577.tif 000193
６−ブロモキノリン−８−アミン【０４８７】
参考例１５７−２
【化１９２】
2012002577.tif 000194
６−ブロモキノリン−８−アミン（３７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５ｍｇ）、そして硫酸ジメチル（３１ｍｇ）、を加え、１００℃で１４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水（ｘ３）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、６−ブロモ−Ｎ−メチルキノリン−８−アミン（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３７，２３９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６８【０４８８】
参考例１５８
【化１９３】
2012002577.tif 000195
６−ブロモキノリン−８−アミン（３７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（６９ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５ｍｇ）、そして２−メトキシエチルクロリド（２４ｍｇ）を加え、１４０℃で１２時間撹拌した。更に炭酸セシウム（１６０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１００ｍｇ）、２−メトキシエチルクロリド（１２０ｍｇ）を追加し、１６０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水（ｘ３）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜４：１）で精製し、６−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）キノリン−８−アミン（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８１，２８３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６８【０４８９】
参考例１５９
【化１９４】
2012002577.tif 000196
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバマート（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム（２１４ｍｇ）、ピロール（３０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６３ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ）を加え、１００℃で８時間撹拌した反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル（５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３８
第二工程
第一工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル（５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（３６ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム、水および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に加えた。続いてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−アミン（２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５２【０４９０】
参考例１６０
参考例１５９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１９５】
2012002577.tif 000197
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５５
２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４８【０４９１】
参考例１６１
【化１９６】
2012002577.tif 000198
第一工程
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１９１ｍｇ）およびモルホリン（１２０ｍｇ）を加え、４０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０〜３：１）で精製し、黄色固体の４−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（３４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８８，２９０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３７
第二工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２０
第三工程
４−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（６７ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（室温、１ｂａｒ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−アミン（５２．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４６【０４９２】
参考例１６２
参考例１６１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１９７】
2012002577.tif 000199
４−（３−（フラン−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４２
５−（フラン−３−イル）−６−モルホリノピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６８【０４９３】
参考例１６３
参考例１６１の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１９８】
2012002577.tif 000200
６−（１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６７【０４９４】
参考例１６４
参考例１６１の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１９９】
2012002577.tif 000201
３−メチル−５−ニトロ−２−ビニルピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３６
６−エチル−５−メチルピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１３７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４７【０４９５】
参考例１６５
参考例１６１の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２００】
2012002577.tif 000202
２−シクロプロピル−３−メチル−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５６
６−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１４９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５２【０４９６】
参考例１６６
【化２０１】
2012002577.tif 000203
第一工程
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２６２ｍｇ）、ビス（２−メトキシエチル）アミン（８４０ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に水（１５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌後、不溶物をろ取し、白色固体のＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（１１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２６
第二工程
第一工程で得られたＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（２０ｍｇ）を酢酸エチル／メタノール（１０ｍｌ／５ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（室温、１ｂａｒ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、淡桃色油状物のＮ２，Ｎ２−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−２，５−ジアミン（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４７【０４９７】
参考例１６７
【化２０２】
2012002577.tif 000204
第一工程
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（１００ｍｇ）（ＷＯ２００９／８７２２４  Ａ１）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍｌ）溶液を、１００℃で５時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５５，２５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８９
第二工程
第一工程で得られた１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンのメタノール（２ｍｌ）溶液にヒドロキシアミン・塩酸塩（４２ｍｇ）を加え、２時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：３）で精製し、白色固体の５−（５−ブロモピリジン−３−イル）イソキサゾール（５９．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２５，２２７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１０【０４９８】
参考例１６８
【化２０３】
2012002577.tif 000205
２−クロロピリジン−４−アミン（５００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（１．９ｇ）と１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５４０ｍｇ）を加えて封管し、１８０℃で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜０：１）で精製し、白色固体の２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（７５．７ｍｇ）と褐色油状物質の２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（２５．１ｍｇ）を得た。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．０６（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，５．４Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，５．４Ｈｚ），６．４９（ｂｒ，２Ｈ）
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．６０（ｂｒ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，５．４Ｈｚ）【０４９９】
参考例１６９
【化２０４】
2012002577.tif 000206
５−ブロモピリジン−３−アミン（９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、イミダゾール（４２ｍｇ）、炭酸セシウム（３４０ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７４ｍｇ）、そしてヨウ化銅（５０ｍｇ）を加えて封管し、１５０℃で１４．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０〜１０：１）で精製し、褐色固体の５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（２５．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．１９【０５００】
参考例１７０
参考例１６９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２０５】
2012002577.tif 000207
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．３８【０５０１】
参考例１７１
ＵＳ６１３３２５３  Ａ１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化２０６】
2012002577.tif 000208
５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン【０５０２】
参考例１７２
参考例１６９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２０７】
2012002577.tif 000209
６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．５２（ｂｒ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）
６−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．２０，０．２７【０５０３】
参考例１７３
参考例１６９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２０８】
2012002577.tif 000210
２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．３６【０５０４】
参考例１７４
参考例１６９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２０９】
2012002577.tif 000211
６−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４２【０５０５】
参考例１７５
参考例１６９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２１０】
2012002577.tif 000212
５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．２７【０５０６】
参考例１７６
参考例１６９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２１１】
2012002577.tif 000213
６−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．２７【０５０７】
参考例１７８
【化２１２】
2012002577.tif 000214
２−クロロピリジン−４−アミン（２００ｍｇ）のｎ−プロパノール（２ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（３１１ｍｇ）を加えて封管し、１５０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜２：３）で精製し、黄色油状物質の２−プロポキシピリジン−４−アミン（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１５３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４８【０５０８】
参考例１７９
参考例１７８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２１３】
2012002577.tif 000215
２−ブトキシピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５９【０５０９】
参考例１８０
参考例１７８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２１４】
2012002577.tif 000216
２−イソブトキシピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５８【０５１０】
参考例１８１
参考例１７８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２１５】
2012002577.tif 000217
２−（３−メトキシブチル）ピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５１【０５１１】
参考例１８２
参考例１７８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２１６】
2012002577.tif 000218
２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６５【０５１２】
参考例１８３
【化２１７】
2012002577.tif 000219
第一工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
４−ニトロ  ２−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．２６
第二工程
参考例１６１の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４２【０５１３】
参考例１８４
【化２１８】
2012002577.tif 000220
第一工程
７−ニトロキノリン（３９ｍｇ）の酢酸（０．５ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４５ｍｇ）を加え、１６０℃で０．５時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、３−クロロ−７−ニトロキノリン（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０９，２１１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３７
第二工程
３−クロロ−７−ニトロキノリン（１２ｍｇ）のエタノール溶液に塩化アンモニウム（１９ｍｇ）と鉄粉（１９ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）で精製し、３−クロロキノリン−７−アミンを（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７９，１８１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６１【０５１４】
参考例１８５
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，ｖｏｌ．３１，＃７  ｐ．１３４７−１３５１参考にして、以下の化合物を得た。
【化２１９】
2012002577.tif 000221
２−クロロ−７−ニトロキノリン【０５１５】
参考例１８６
【化２２０】
2012002577.tif 000222
第一工程
２−クロロ−７−ニトロキノリン（４２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）（５０ｍｇ）を加え、０℃で５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物を水で洗浄し２−メトキシ−７−ニトロキノリン（３３ｍ）を得た。
第二工程
第一工程で得られた２−メトキシ−７−ニトロキノリン（３３ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（６０℃、５０ｂａｒ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の２−メトキシキノリン−７−アミン（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５５【０５１６】
参考例１８７
参考例１８６と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２２１】
2012002577.tif 000223
４−メトキシキノリン−７−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５４【０５１７】
参考例１８８
参考例１８６の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２２２】
2012002577.tif 000224
４−ブロモ−１−メトキシイソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３８，２４０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８２【０５１８】
参考例１８９
参考例１８６の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２２３】
2012002577.tif 000225
５−ブロモ−１−メトキシイソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３８，２４０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７６【０５１９】
参考例１９０
【化２２４】
2012002577.tif 000226
第一工程
２−クロロ−７−ニトロキノリン（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．３ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（６１％  ｉｎ  ｏｉｌ）（４ｍｇ）とメトキシエタノール（３０μｌ）を加え、０．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。
第二工程
第一工程で得られた固体をメタノール（１０ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（６０℃、５０ｂａｒ、流速２ｍｌ／ｍｉｎ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、２−（２−メトキシエトキシ）キノリン−７−アミン（２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６４【０５２０】
参考例１９１
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２２５】
2012002577.tif 000227
２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）キノリン−７−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７２【０５２１】
参考例１９２
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２２６】
2012002577.tif 000228
２−（３−メトキシブトキシ）−キノリン−７−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８１【０５２２】
参考例１９３
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２２７】
2012002577.tif 000229
２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）−キノリン−７−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７９【０５２３】
参考例１９４
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２２８】
2012002577.tif 000230
２−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６７【０５２４】
参考例１９５
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２２９】
2012002577.tif 000231
２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）キノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８２【０５２５】
参考例１９６
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２３０】
2012002577.tif 000232
２−（３−メトキシブトキシ）キノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６８【０５２６】
参考例１９７
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２３１】
2012002577.tif 000233
２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）キノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８２【０５２７】
参考例１９８
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２３２】
2012002577.tif 000234
４−ブロモ−１−（２−メトキシエトキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８２，２８４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．２５【０５２８】
参考例１９９
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２３３】
2012002577.tif 000235
４−ブロモ−１−（３−メトキシブトキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．００【０５２９】
参考例２００
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２３４】
2012002577.tif 000236
４−ブロモ−１−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４０，３４２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８２【０５３０】
参考例２０１
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２３５】
2012002577.tif 000237
５−ブロモ−１−（２−メトキシエトキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８２，２８４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６７【０５３１】
参考例２０２
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２３６】
2012002577.tif 000238
５−ブロモ−１−（２−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２９６，２９８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８７【０５３２】
参考例２０３
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２３７】
2012002577.tif 000239
５−ブロモ−１−（２−メトキシプロポキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０９，２１０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３７【０５３３】
参考例２０４
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２３８】
2012002577.tif 000240
５−ブロモ−１−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４０，３４２（Ｍ＋Ｈ）【０５３４】
参考例２０５
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２３９】
2012002577.tif 000241
４−ブロモ−１−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２９６，２９８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．９３【０５３５】
参考例２０６
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２４０】
2012002577.tif 000242
６−ブロモ−１−イソプロポキシイソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６６，２６８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．０７【０５３６】
参考例２０７
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２４１】
2012002577.tif 000243
６−ブロモ−１−イソブトキシイソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８０，２８２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．１８【０５３７】
参考例２０８
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２４２】
2012002577.tif 000244
６−ブロモ−１−（２−メトキシエトキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８２，２８４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６４【０５３８】
参考例２０９
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２４３】
2012002577.tif 000245
６−ブロモ−１−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４０，３４２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７３【０５３９】
参考例２１０
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２４４】
2012002577.tif 000246
６−ブロモ−１−（２−イソブトキシエトキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３２４，３２６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．１１【０５４０】
参考例２１１
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２４５】
2012002577.tif 000247
６−ブロモ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）イソキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３０８，３１０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７３【０５４１】
参考例２１２
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２４６】
2012002577.tif 000248
２−エトキシキノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７７【０５４２】
参考例２１３
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２４７】
2012002577.tif 000249
２−イソプロポキシキノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９２【０５４３】
参考例２１４
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２４８】
2012002577.tif 000250
（Ｓ）−２−（２−メチルブトキシ）キノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３４【０５４４】
参考例２１５
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２４９】
2012002577.tif 000251
２−（２−エトキシエトキシ）キノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８０【０５４５】
参考例２１６
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２５０】
2012002577.tif 000252
２−（２−ブトキシエトキシ）キノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１９【０５４６】
参考例２１７
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２５１】
2012002577.tif 000253
２−（２−イソブトキシエトキシ）キノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２１【０５４７】
参考例２１８
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２５２】
2012002577.tif 000254
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７０【０５４８】
参考例２１９
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２５３】
2012002577.tif 000255
２−（２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ）キノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１７【０５４９】
参考例２２０
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２５４】
2012002577.tif 000256
２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キノリン−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７８【０５５０】
参考例２２１
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２５５】
2012002577.tif 000257
１−（２−（（６−アミノキノリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６４【０５５１】
参考例２２２
参考例１９０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２５６】
2012002577.tif 000258
１−（２−（（６−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２９２，２９４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２５【０５５２】
参考例２２３
【化２５７】
2012002577.tif 000259
５−ブロモピリジン−２，３−ジオール（１００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液にジブロモメタン（９１ｍｇ）と炭酸セシウム（３８０ｍｇ）を加えて封管し、１００−１１０℃で８時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜４：１）で精製し、褐色固体の５−ブロモ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン（１３．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０２，２０４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０９【０５５３】
参考例２２４
参考例２２３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２５８】
2012002577.tif 000260
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１６，２１８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０８【０５５４】
参考例２２５
【化２５９】
2012002577.tif 000261
６−ブロモ−１−クロロイソキノリン（４０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とし、ナトリウムエトキシド（２０％  エタノール溶液、１１２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６−ブロモ−１−エトキシイソキノリン（３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５２，２５４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．９１【０５５５】
参考例２２６
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９６０，ｐ．１７３９７を参考にして、以下の化合物を得た。
【化２６０】
2012002577.tif 000262
２−プロポキシキノリン−６−アミン【０５５６】
参考例２２７
【化２６１】
2012002577.tif 000263
２−クロロピリジン−４−アミン（５００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５４０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．９ｇ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７４ｍｇ）、そしてヨウ化銅（５０ｍｇ）を封管し、１５０℃で１４．５時間撹拌した。室温とし、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０〜１０：１）で精製し、褐色固体の２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（２５．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．３０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．５５（ｂｒ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，５．１Ｈｚ）【０５５７】
参考例２２８
参考例２２７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２６２】
2012002577.tif 000264
６−メトキシ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｂｒ，２Ｈ）
６−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．３６−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ，２Ｈ）【０５５８】
参考例２２９
【化２６３】
2012002577.tif 000265
第一工程
３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（４５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３２μｌ）、アクリル酸ｎ−ブチル（３３μｌ）、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン（２４ｍｇ）、そして酢酸パラジウム（５ｍｇ）を加えて封管し、１００℃で８時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、アクリル酸ｎ−ブチル（３３μｌ）、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン（２４ｍｇ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ）を再び加えて封管し、１００℃で９時間撹拌した。更に反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜３：１）で精製し、黄色固体のｎ−ブチル  ３−（２−（メチルアミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）アクリラート（４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋Ｈ），２７８（Ｍ−Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６２
第二工程
第一工程で得られたｎ−ブチル  ３−（２−（メチルアミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）アクリラート（４３ｍｇ）のメタノール溶液（２ｍｌ）に、５Ｍナトリウムメトキシド（メタノール溶液）（０．５ｍｌ）を加え、３．５時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、白色固体の１−メチル−６−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９４
第三工程
参考例１６１の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４９【０５５９】
参考例２３０
【化２６４】
2012002577.tif 000266
第一工程
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（５３μｌ）、２−メトキシエチルアミン（２３ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜３：１）で精製し、淡黄色固体の３−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（９３．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７６，２７８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３０
第二、三、四工程
参考例２２９の第一、二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ブチル  ３−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）アクリラート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６７
１−（２−メトキシエチル）−６−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０１
６−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５７【０５６０】
参考例２３１
【化２６５】
2012002577.tif 000267
（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（３４ｍｇ）のＤＭＦ（０．９ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６１％  ｉｎ  ｏｉｌ）（１１ｍｇ）を加え、１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１７μｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、淡黄色固体の３−ブロモ−５−（メトキシメチル）ピリジン（２６．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０２，２０４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９７【０５６１】
参考例２３２
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００５，ｖｏｌ．１２７，＃１  ｐ．７４−７５を参考にして、以下の化合物を得た。
【化２６６】
2012002577.tif 000268
６−ブロモキノリン−８−オール【０５６２】
参考例２３３
参考例２３１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２６７】
2012002577.tif 000269
６−ブロモ−８−メトキシキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３８，２４０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６８【０５６３】
参考例２３４
参考例２３１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２６８】
2012002577.tif 000270
６−ブロモ−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８１，２８３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９８【０５６４】
参考例２３５
参考例２３１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２６９】
2012002577.tif 000271
８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１４，３１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４９【０５６５】
参考例２３６
参考例２３１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２７０】
2012002577.tif 000272
３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−ブロモピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８，２８０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５５【０５６６】
参考例２３７
参考例２３１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２７１】
2012002577.tif 000273
４−クロロ−２−（メトキシメチル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５８，１６０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８４【０５６７】
参考例２３８
【化２７２】
2012002577.tif 000274
３−（５−ブロモピリジン−３−イル）アニリン（５０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（７０μｌ）、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（２８μｌ）を加え、８０℃で３．５時間撹拌した。ビス（２−ブロモエチル）エーテル（３０μｌ）を加え、８０℃で３時間、再びビス（２−ブロモエチル）エーテル（３０μｌ）を加え、８０℃で４．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、無色油状物の４−（３−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル）モルホリン（１２．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１９，３２１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４７【０５６８】
参考例２３９
参考例２３８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２７３】
2012002577.tif 000275
４−（４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル）モルホリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１９，３２１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４５【０５６９】
参考例２４０
参考例２３１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２７４】
2012002577.tif 000276
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル）メチルカルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６３，３６５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７８【０５７０】
参考例２４１
【化２７５】
2012002577.tif 000277
１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピロリドン（５２ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６１％  ｉｎ  ｏｉｌ、１４ｍｇ）と６−ブロモ−２−クロロキノリン（８０ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）で精製し、１−（３−（（６−ブロモキノリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−オン（４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４９，３５１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４８【０５７１】
参考例２４２
参考例２４１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２７６】
2012002577.tif 000278
３−（２−（６−ブロモキノリン−２−イル）オキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３７，３３９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４２【０５７２】
参考例２４３
【化２７７】
2012002577.tif 000279
第一工程
７−ニトロキノリン（９３ｍｇ）を酢酸（１ｍｌ）溶液とし、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１３２ｍｇ）を加え、１１０℃で１．５時間撹拌した。再び、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４００ｍｇ）酢酸（１ｍｌ）を加え、１１０℃で１時間撹拌した。反応液に水と２５％アンモニア水溶液を加え、析出した不溶物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜４：１）で精製し、３−ヨード−７−ニトロキノリン（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４８
第二工程
３−ヨード−７−ニトロキノリン（４５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア（２ｍｌ）溶液に、ピラゾール（２０ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４μｌ）、ヨウ化銅（１４ｍｇ）、炭酸セシウム（７３ｍｇ）、を加え、窒素雰囲気下、７０℃で２．５時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）で精製し、淡黄色固体の７−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン（３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２６
第三工程
７−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）キノリン（３６ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（８０℃、５０ｂａｒ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−７−アミン（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６１【０５７３】
参考例２４４
参考例２４３の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２７８】
2012002577.tif 000280
３−ブロモ−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７４，２７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３９【０５７４】
参考例２４５
参考例２４３の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２７９】
2012002577.tif 000281
１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９２【０５７５】
参考例２４６
【化２８０】
2012002577.tif 000282
第一工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
３−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６２
第二工程
参考例１６１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
５−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９６【０５７６】
参考例２４７
参考例２４６と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２８１】
2012002577.tif 000283
３−（フラン−２−イル）−２−メトキシ−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６０
５−（フラン−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８５【０５７７】
参考例２４８
参考例２４６と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２８２】
2012002577.tif 000284
３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５３
５−（フラン−３−イル）−６−メトキシピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８５【０５７８】
参考例２４９
参考例２４６と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２８３】
2012002577.tif 000285
３−シクロプロピル−２−メトキシ−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５３
５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６７【０５７９】
参考例２５０
【化２８４】
2012002577.tif 000286
２，６−ジクロロキノキサリン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６１％  ｉｎ  ｏｉｌ、３０ｍｇ）とピラゾール（６８ｍｇ）を加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をろ取し、６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノキサリン（１０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３０，２３２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６２【０５８０】
参考例２５１
参考例２５０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２８５】
2012002577.tif 000287
６−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７５，２７７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４９【０５８１】
参考例２５２
参考例２５０と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２８６】
2012002577.tif 000288
６−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７４，２７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７９【０５８２】
参考例２５３
【化２８７】
2012002577.tif 000289
第一、二工程
参考例１４６の第一、二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
３−ブロモ−７−ニトロキノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５３，２５５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４２
３−ブロモキノリン−７−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２３，２２５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６５
第三工程
３−ブロモキノリン−７−アミン（４４０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５．６ｍｌ）溶液に、ヨウ化セシウム（５６４ｍｇ）、ヨウ化銅（９４ｍｇ）、ヨウ素（２５０ｍｇ）そして硝酸イソアミル（１．２３ｍｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出（ｘ２）し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）で精製し、３−ブロモ−７−ヨードキノリン（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３４，３３６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７５
第四工程
参考例２４３の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
３−ブロモ−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７５，２７７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５０【０５８３】
参考例２５４
【化２８８】
2012002577.tif 000290
第一工程
２−クロロ−５−ニトロピリジン（２００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、ピロリジン−２−オン（１２９ｍｇ）、炭酸セシウム（４１２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１６ｍｇ）、そしてＸａｎｔｐｈｏｓ（１４６ｍｇ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、淡赤色固体の１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（２６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：９．２３−９．２０（ｍ，１Ｈ），８．６７−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，９．４Ｈｚ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．２６−２．１３（ｍ，２Ｈ）
第二工程
１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（３１ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（３０℃、１ｂａｒ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．３８【０５８４】
参考例２５５
参考例２５４と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２８９】
2012002577.tif 000291
４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：９．４６−９．４３（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）
４−（５−アミノピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８８【０５８５】
参考例２５６
参考例２５４と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２９０】
2012002577.tif 000292
２，２−ジメチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：９．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．６Ｈｚ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，５．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，７．９Ｈｚ），１．６６（ｓ，６Ｈ）
４−（５−アミノピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８５【０５８６】
参考例２５７
参考例２５４と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２９１】
2012002577.tif 000293
４−（５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：９．２７−９．２４（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，２Ｈ）
４−（５−アミノピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．３８【０５８７】
参考例２５８
【化２９２】
2012002577.tif 000294
３，５−ジブロモピリジン（２００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン−１−オール（９６ｍｇ）、炭酸セシウム（４１２ｍｇ）、ヨウ化銅（５０ｍｇ）を封管し、１２０℃で１１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：５〜１：１）で精製し、褐色固体の５’−ブロモ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オン（２５．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５１，２５３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７６【０５８８】
参考例２５９
Ｒｏｃｚｎｉｋｉ  Ｃｈｅｍｉｉ，１９６７，ｖｏｌ．４１，＃２  ｐ．２７９を参考にして、以下の化合物を得た。
【化２９３】
2012002577.tif 000295
３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−アミン【０５８９】
参考例２６０
【化２９４】
2012002577.tif 000296
第一工程
リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド（２Ｍテトラヒドロフラン／エチルベンゼン／ヘプタン溶液）（２．９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７５℃で２−クロロ−５−フルオロピリジン（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、−７５℃で３時間撹拌した。続いてヨウ素（１．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、−７５℃で１時間撹拌した。続いて反応液に−７５℃で水／テトラヒドロフラン（２ｍｌ／８ｍｌ）、−５０℃で水（１０ｍｌ）、−３５℃で３Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、白色固体の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（４５７ｍｇ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
第二工程
参考例１２４と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４７，２４９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５１
第三工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７９
第四工程
第三工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（２０ｍｇ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えて共沸（ｘ２）し、５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−アミン（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１２７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．２３【０５９０】
参考例２６１
参考例１２４と参考例２６０の四工程と同様にして、以下の化合物を得た
【化２９５】
2012002577.tif 000297
ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−モルホリノピリジン−４−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０８
５−フルオロ−２−モルホリノピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４０【０５９１】
参考例２６２
【化２９６】
2012002577.tif 000298
第一、二工程
参考例２６０の第一、二工程と同様にして、以下の化合物を得た
２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，５．０Ｈｚ）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４７，２４９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４６
第三工程
参考例１２４と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−２−モルホリノピリジン−４−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２１
第四工程
参考例２６０の第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
３−フルオロ−２−モルホリノピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４３【０５９２】
参考例２６３
【化２９７】
2012002577.tif 000299
第一工程
参考例２６０の第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１４７，１４９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６０
第二工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
３−フルオロ−２−フェニルピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６１【０５９３】
参考例２６４
参考例２６３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化２９８】
2012002577.tif 000300
２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１４７，１４９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５６
５−フルオロ−２−フェニルピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５５【０５９４】
参考例２６５
【化２９９】
2012002577.tif 000301
第一工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（５−ブロモピリジン−３−イル）−アニリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４９，２５１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０２
第二工程
参考例２の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４９，３５１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７１【０５９５】
参考例２６６
【化３００】
2012002577.tif 000302
第一工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
３−（５−ブロモピリジン−３−イル）アニリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４９，２５１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．００
第二工程
参考例２の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４９，３５１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７２
第三工程
参考例２３１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル）（メチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６３，３６５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７７【０５９６】
参考例２６８
【化３０１】
2012002577.tif 000303
３−（５−ブロモピリジン−３−イル）アニリン（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、無水酢酸（１８μｌ）を加え、室温で５．５時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、白色固体のＮ−（４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド（５６．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２９１，２９３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１４【０５９７】
参考例２６９
【化３０２】
2012002577.tif 000304
３−（５−ブロモピリジン−３−イル）アニリン（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（７０μｌ）、４−クロロブチリルクロリド（２５μｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。続いて、水素化ナトリウム（６１％  ｉｎ  ｏｉｌ、１２ｍｇ）を加え、３時間攪拌した。再び水素化ナトリウム（６１％  ｉｎ  ｏｉｌ、１２ｍｇ）を加え、２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、無色油状物の１−（３−（５  ブロモピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１２．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１７，３１９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２８【０５９８】
参考例２７０
参考例２６９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３０３】
2012002577.tif 000305
１−（４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１７，３１９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２８【０５９９】
参考例２７１
【化３０４】
2012002577.tif 000306
３−（５−ブロモピリジン−３−イル）アニリン（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（８３ｍｇ）、ヨウ化メチル（６２μｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、白色固体の３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７７，２７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４５【０６００】
参考例２７２
【化３０５】
2012002577.tif 000307
２−モルホリノニコチノニトリル（１００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１４１ｍｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜７：３）で精製し、淡黄色固体の５−ブロモ−２−モルホリノニコチノニトリル（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６８，２７０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３７【０６０１】
参考例２７３
【化３０６】
2012002577.tif 000308
第一工程
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（８７ｍｇ）とフェノール（４７ｍｇ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。窒素雰囲気下、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）を加え、１００℃で３．５時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をヘキサンと酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取し、淡黄色固体の３−ニトロベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４８
第二工程
参考例１６６の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンゾフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９４【０６０２】
参考例２７４
【化３０７】
2012002577.tif 000309
第一工程
窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．２ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃で２，２−ジフルオロエタノール（５．０ｇ）とトリエチルアミン（８．４４ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液をゆっくり加え、４５分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物質の２，２−ジフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホナート（９．０４ｇ）を得た。
第二工程
第一工程で得られた２，２−ジフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホナート（６４２ｍｇ）と５−ニトロインダゾール（４０７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で、炭酸カルシウム（５１７ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを加え、不溶物を除き、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製した。更にヘキサンと酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取し、１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１７３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１８
第三工程
参考例２４３の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン【０６０３】
参考例２７５
【化３０８】
2012002577.tif 000310
第一工程
５−ニトロインダゾール（６１５ｍｇ）のアセトニトリル（２．５ｍｌ）溶液に、Ｓｅｌｅｃｔ  ｆｌｏｕｒ（１７３ｍｇ）と酢酸（２．５ｍｌ）を加え、マイクロ波を照射（ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ、１５０℃、０．５時間、２．４５ＧＨｚ、０−２４０Ｗ）した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、３−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４０４ｍｇ）を得た。
第二工程
３−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（４１μｌ）と炭酸カリウム（１１４ｍｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、３−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを得た。
第三工程
参考例２４３の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３２【０６０４】
参考例２７６
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３０９】
2012002577.tif 000311
１−エチル−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５７【０６０５】
参考例２７７
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３１０】
2012002577.tif 000312
３−フルオロ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３８
３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン【０６０６】
参考例２７８
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３１１】
2012002577.tif 000313
１−エチル−３−フルオロ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５４
１−エチル−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミン【０６０７】
参考例２７９
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３１２】
2012002577.tif 000314
１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．２８【０６０８】
参考例２８０
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３１３】
2012002577.tif 000315
１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．３８【０６０９】
参考例２８１
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３１４】
2012002577.tif 000316
３−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８９【０６１０】
参考例２８２
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３１５】
2012002577.tif 000317
３−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５０【０６１１】
参考例２８３
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６６，ｖｏｌ．３１，ｐ．６７７−６８１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３１６】
2012002577.tif 000318
１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン【０６１２】
参考例２８４−１
ＵＳ２００９／３１２３１４  Ａ１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３１７】
2012002577.tif 000319
１−エチル−３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール【０６１３】
参考例２８４−２
参考例２７５の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３１８】
2012002577.tif 000320
ＵＳ２００９／３１２３１４  Ａ１を参考にして、以下の化合物を得た。
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５１【０６１４】
参考例２８５
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３１９】
2012002577.tif 000321
１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７９【０６１５】
参考例２８６
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３２０】
2012002577.tif 000322
１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４５【０６１６】
参考例２８７
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，ｖｏｌ．１０，＃５  ｐ．１０２１−１０２３を参考して、以下の化合物を得た。
【化３２１】
2012002577.tif 000323
３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール【０６１７】
参考例２８８
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３２２】
2012002577.tif 000324
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４９【０６１８】
参考例２８９
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，ｖｏｌ．１０，＃５  ｐ．１０２１−１０２３を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３２３】
2012002577.tif 000325
３−エチル−１Ｈ−インダゾール【０６１９】
参考例２９０
【化３２４】
2012002577.tif 000326
第一工程
３−エチル−１Ｈ  インダゾール（７３０ｍｇ）の５０％硫酸水溶液（２．５ｍｌ）に氷冷下で硝酸ナトリウム（４３０ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜４：１）で精製し、３−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１９７ｍｇ）を得た。
第二、第三工程
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５３【０６２０】
参考例２９１
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３２５】
2012002577.tif 000327
１，３−ジエチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６２【０６２１】
参考例２９２
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３２６】
2012002577.tif 000328
３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５８【０６２２】
参考例２９３
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３２７】
2012002577.tif 000329
３−エチル−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５７【０６２３】
参考例２９４
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３２８】
2012002577.tif 000330
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６５【０６２４】
参考例２９５
Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，＃１９  ｐ．３１８４−３１８８を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３２９】
2012002577.tif 000331
３−プロピル−１Ｈ−インダゾール【０６２５】
参考例２９６
【化３３０】
2012002577.tif 000332
参考例２９０と同様にして、以下の化合物を得た。
１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６２【０６２６】
参考例２９７
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３３１】
2012002577.tif 000333
１−エチル−３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７４【０６２７】
参考例２９８
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３３２】
2012002577.tif 000334
１−（２−メトキシエチル）−３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７０【０６２８】
参考例２９９
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３３３】
2012002577.tif 000335
１−（２−フルオロエチル）−３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６９【０６２９】
参考例３００
第一工程
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３３４】
2012002577.tif 000336
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７６【０６３０】
参考例３０１−１
ＵＳ２００８／１３９５５８  Ａ１を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３３５】
2012002577.tif 000337
３−イソプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール【０６３１】
参考例３０１−２
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３３６】
2012002577.tif 000338
３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６３【０６３２】
参考例３０２
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３３７】
2012002577.tif 000339
１−エチル−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７４【０６３３】
参考例３０３
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３３８】
2012002577.tif 000340
３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７０【０６３４】
参考例３０４
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，ｖｏｌ．７３，＃１６  ｐ．６４４１−６４４４を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３３９】
2012002577.tif 000341
１−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール【０６３５】
参考例３０５
【化３４０】
2012002577.tif 000342
１−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（６０ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（８０℃、５０ｂａｒ、流速２ｍｌ／ｍｉｎ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（２０ｍｇ）を得た。【０６３６】
参考例３０６
２００９／１２２１８０  Ａ１，２００９を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３４１】
2012002577.tif 000343
１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン【０６３７】
参考例３０７
【化３４２】
2012002577.tif 000344
第一工程
４−ニトロインダゾール（５０ｍｇ）のジクロロエタン（１ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、シクロプロピルボロン酸・一水和物（５２ｍｇ）、酢酸銅（５５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（６４ｍｇ）、そしてピリジン（２４μｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。続いて、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、１−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３７
第二工程
参考例３０５と同様にして、以下の化合物を得た。
１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８７【０６３８】
参考例３０８
参考例３０７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３４３】
2012002577.tif 000345
１−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４６
１−シクロプロピル−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６３【０６３９】
参考例３０９
参考例３０７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３４４】
2012002577.tif 000346
１−シクロプロピル−３−フルオロ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５０
１−シクロプロピル−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９７【０６４０】
参考例３１１
参考例３０７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３４５】
2012002577.tif 000347
１−シクロプロピル−３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３６
１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５４【０６４１】
参考例３１２
参考例３０７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３４６】
2012002577.tif 000348
１−シクロプロピル−３−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５９
１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６４【０６４２】
参考例３１３
参考例３０７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３４７】
2012002577.tif 000349
１−シクロプロピル−５−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７２
１−シクロプロピル−３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７３【０６４３】
参考例３１４
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３４８】
2012002577.tif 000350
１，３−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３７
１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５２【０６４４】
参考例３１５
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３４９】
2012002577.tif 000351
１−エチル−３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３４
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６０【０６４５】
参考例３１６
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３５０】
2012002577.tif 000352
１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４０
１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５８【０６４６】
参考例３１７
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３５１】
2012002577.tif 000353
１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３０
１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５９【０６４７】
参考例３１８
参考例２７５の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３５２】
2012002577.tif 000354
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７５【０６４８】
参考例３１９
参考例２７５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３５３】
2012002577.tif 000355
３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３９
３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９３【０６４９】
参考例３２０
参考例３１９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３５４】
2012002577.tif 000356
３−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３０
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５８
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５７【０６５０】
参考例３２１
【化３５５】
2012002577.tif 000357
第一工程
３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、２−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３０μｌ）および炭酸カリウム（３１ｍｇ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。続いて、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、３−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４０
第二工程
参考例３０５と同様にして、以下の化合物を得た。
３−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９５【０６５１】
参考例３２２
参考例３２１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３５６】
2012002577.tif 000358
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４５
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０６【０６５２】
参考例３２３
参考例２２と参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３５７】
2012002577.tif 000359
第一工程
５−ブロモ−２’−クロロ−３，４’−ビピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６９，２７１，２７３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３３
第二工程
５−ブロモ−２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６５，２６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３５【０６５３】
参考例３２４
【化３５８】
2012002577.tif 000360
第一工程
２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（３００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（５５０ｍｇ）、Ｌ−プロリン（６５ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９２ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、ヨウ化銅（１０６ｍｇ）を加えて、１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸でｐＨ７とし、不溶物をろ過、酢酸エチルで抽出（ｘ３）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０〜１０：１）で精製し、橙色固体の５−ニトロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル）ピリジン−２−オールおよび５−ニトロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−オールの混合物（１８４ｍｇ）を得た。
第二工程
第一工程で得られた５−ニトロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−オールおよび５−ニトロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−オールの混合物（１８４ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、遮光下、炭酸銀（３７７ｍｇ）およびヨウ化メチル（３６６μｌ）を加え、２時間還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：５〜２：３）で精製し、白色固体の１−メチル−５−ニトロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８．１ｍｇ）および白色固体の１−メチル−５−ニトロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３．３ｍｇ）を得た。
第三工程
参考例１６１の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
５−アミノ−１−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１２９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．２１，０．２６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．００（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．５３（ｂｒ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）
５−アミノ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．２９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．８５−８．８３（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．８２（ｂｒ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）【０６５４】
参考例３２５
【化３５９】
2012002577.tif 000361
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）カルバマート（１００ｍｇ）に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し次の工程に用いた。
第二工程
第一工程で得られた残渣とナトリウムメトキシド溶液（５Ｍメタノール溶液）（５ｍｌ）を封管し、１７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水酸化ナトリウム（４９ｍｇ）を加え、１７０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し黄色油状物の３−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−アミン（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１４３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４１【０６５５】
参考例３２６
参考例３２５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３６０】
2012002577.tif 000362
２−エトキシ−３−フルオロピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５３【０６５６】
参考例３２７
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，ｖｏｌ．５０，＃１５  ｐ．３７３０−３７４２を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３６１】
2012002577.tif 000363
４−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）モルホリン【０６５７】
参考例３２８
【化３６２】
2012002577.tif 000364
第一工程
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（５Ｍメタノール溶液）（０．５ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して３−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロピリジンの無色油状物（４５．８ｍｇ）を得た。
第二工程
参考例１１２の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１５９，１６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７４【０６５８】
参考例３２９
【化３６３】
2012002577.tif 000365
第一工程
参考例１８と同様にして、以下の化合物を得た。
３−クロロ−５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２５，２２７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１５
第二工程
参考例１１２の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９５，１９７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８０【０６５９】
参考例３３０
【化３６４】
2012002577.tif 000366
第一工程
参考例１８と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−クロロ−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５６，２５８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２６
第二工程
第一工程で得られたメチル  ２−クロロ−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチナート（４２ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２１０ｍｇ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去した。
メチル  ５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０８
第三工程
第二工程で得られた残渣のメタノール／テトラヒドロフラン（１ｍｌ／１ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、１．５時間還流した。更に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、０．５時間還流した。不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去した。反応液に水を加え、１Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出（ｘ３）し、飽和食塩水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（４５．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０８
第四工程
５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（３３０ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１９３μｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２２７μｌ）、ＤＰＰＡ（５２５μｌ）を加え、３時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１２．３Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．５７−６．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）
第五工程
参考例１４１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７１【０６６０】
参考例３３１
【化３６５】
2012002577.tif 000367
第一工程
参考例１８の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
３−ヨード−５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３０
第二工程
第一工程で得られた残渣のエタノール溶液（４ｍｌ）に鉄粉（１６０ｍｇ）および塩化アンモニウム（５０ｍｇ）を加え、５時間還流した。不溶物を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の５−ヨード−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８６
第三工程
５−ヨード−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（３５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｌ−プロリン（７ｍｇ）、炭酸セシウム（６０ｍｇ）、ヨウ化銅（１２ｍｇ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製し、黄色固体の５，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７５【０６６１】
参考例３３２
【化３６６】
2012002577.tif 000368
参考例３３１の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．１０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ，２Ｈ）
６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．３６【０６６２】
参考例３３３
ＷＯ２００６／９５１５９  Ａ１を参考にし、以下の化合物を合成した。
【化３６７】
2012002577.tif 000369
５−クロロ−６−モルホリノピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１４，２１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７７【０６６３】
参考例３３４
【化３６８】
2012002577.tif 000370
第一工程
２−クロロ−５−ニトロピリジン（３０ｍｇ）のメタノール／ＤＭＦ（１ｍｌ／２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（７８ｍｇ）、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３０ｍｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）で精製し、白色固体の６−（５−ニトロピリジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２３ｍｇ）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８８
第二工程
参考例２６３の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．３０【０６６４】
参考例３３５
参考例３４７の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３６９】
2012002577.tif 000371
４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）モルホリン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８２，２８４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７４【０６６５】
参考例３３６
ＷＯ２００７／１２０７２９  Ａ２，２００７を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３７０】
2012002577.tif 000372
５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸【０６６６】
参考例３３７
【化３７１】
2012002577.tif 000373
第一工程
５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸（２７５ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２６７μｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２３０μｌ）、ＤＰＰＡ（４１３μｌ）を加え、３時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（２７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４６
第二工程
参考例１４１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１４３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５６【０６６７】
参考例３３８
【化３７２】
2012002577.tif 000374
５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−アミン（２５ｇ）のジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．２７ｇ）、ヨウ化銅（１．８８ｇ）、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１ｇ）、１Ｈ−１，２，３，−トリアゾール（１．７ｇ）を加え、１３０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、４Ｍ塩酸でｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出（ｘ５）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、黄色油状物の６−メトキシ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１ｇ）と、淡黄色固体の６−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（５２５ｍｇ）を得た。
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄａｔａ：参考例２８０を参照）【０６６８】
参考例３３９
【化３７３】
2012002577.tif 000375
第一工程
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
２−エトキシ−３−ヨ−ド−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６８
第二工程
参考例３３１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−エトキシ−５−ヨ−ドピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０９
第三工程
参考例３３７と同様にして、以下の化合物を得た。
６−エトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９１【０６６９】
参考例３４０
参考例３３８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３７４】
2012002577.tif 000376
６−エトキシ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５１（ｂｒ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）【０６７０】
６−エトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６０（ｂｒ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）【０６７１】
参考例３４１
【化３７５】
2012002577.tif 000377
第一工程
参考例１９０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
２−エトキシ−３−メチル−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６４
第二工程
参考例１６１の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１５３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６７【０６７２】
参考例３４２
参考例３４１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３７６】
2012002577.tif 000378
第一工程
２−（メトキシエトキシ）−３−メチル−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３８
第二工程
６−（メトキシエトキシ）−５−メチルピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５８【０６７３】
参考例３４３
【化３７７】
2012002577.tif 000379
第一工程
６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミン（１２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（７５ｍｇ）およびピラゾール（１２ｍｇ）を加え、３．５時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）で精製し、淡黄色固体の３−メチル−５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３９
第二工程
参考例１６１の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７１【０６７４】
参考例３４４
参考例３４３と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３７８】
2012002577.tif 000380
第一工程
３−メチル−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：９．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９９（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）
３−メチル−５−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：９．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５７−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）
第二工程
５−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６７
５−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５８【０６７５】
参考例３４５
【化３７９】
2012002577.tif 000381
工程
２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（１．００ｇ）のＮ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（２．４５ｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５２ｇ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（０．３９ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７２ｇ）を加え、１７０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、析出した不溶物を除いた後、６Ｍ塩酸（１．５ｍｌ）、塩化ナトリウム（１０．０ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）で原点成分を除去し、黄色固体の２−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジンと２−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジンの混合物（３８５ｍｇ）を得た。
第二工程
２−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジンと２−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジンの混合物（３８５ｍｇ）に塩化チオニル（３．９ｍｌ）およびＤＭＦ（０．３９ｍｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、氷水にゆっくり加え、氷冷下で３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：１）で精製し、黄色固体の２−クロロ−５−ニトロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（１７７ｍｇ）と黄色固体の２−クロロ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン（８３ｍｇ）を得た。
２−クロロ−５−ニトロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２６，２２８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：９．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．０１（ｓ，２Ｈ）
２−クロロ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２６  ２２８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：９．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．【０６７６】
参考例３４６
参考例３４１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３８０】
2012002577.tif 000382
２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２６
６−（２−メトキシエトキシ）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６９【０６７７】
参考例３４７
【化３８１】
2012002577.tif 000383
一工程
２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、ピラゾール（０．６０ｇ）、炭酸セシウム（３．６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．７６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７６ｇ）を加え、９０℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および酢酸エチルを加えて、析出した不溶物を除いた後、６Ｍ塩酸を加えｐＨ２とした。その後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、緑色固体の２−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．３５ｇ）を得た。その後、ろ液を集め、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜０：１）で精製し、淡緑色固体の２−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１．０２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０７  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９４
第二工程
２−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１．３７ｇ）に塩化チオニル（６ｍｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）を加え、８０℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、氷水にゆっくり加えた後、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製し、黄色固体の２−クロロ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２５，２２７  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１４
第三工程
２−クロロ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）にモルホリン（５０μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の２−モルホリノ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１３
第四工程
２−モルホリノ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３７ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（室温、１ｂａｒ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の６−モルホリノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７０【０６７８】
参考例３４８
【化３８２】
2012002577.tif 000384
一工程
２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（２．００ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム（３．６ｇ）、シクロプロピルボロン酸・一水和物（１．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８７ｇ）および水（０．２ｍｌ）を加え、１０時間撹拌した。その後、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）を加え、１２０℃で７．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および６Ｍ塩酸を加えｐＨ２とした後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜０：１）で精製し、白色固体の２−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−シクロプロピルピリジン（０．４１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０４
第二、第三、第四工程
参考例３４７の第二、第三、第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
２−クロロ−５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９９，２０１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４４
２−モルホリノ−５−ニトロ−３−シクロプロピルピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４４
６−モルホリノ−５−シクロプロピルピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６３【０６７９】
参考例３４９
【化３８３】
2012002577.tif 000385
第一工程
２−クロロ−５−ニトロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）に、モルホリン（０．５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の５−ニトロ−２−モルホリノ３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１５
第二工程
５−ニトロ−２−モルホリノ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（３３ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（室温、１ｂａｒ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の６−モルホリノ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６０【０６８０】
参考例３５０
参考例３４９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３８４】
2012002577.tif 000386
５−ニトロ−２−モルホリノ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９７
６−モルホリノ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６１【０６８１】
参考例３５１
参考例２５４と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３８５】
2012002577.tif 000387
２−（イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４８
６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．２８【０６８２】
参考例３５２
参考例２５４と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３８６】
2012002577.tif 000388
２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４４
６−（２−メチルイミダゾール１−イル）−ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．２８【０６８３】
参考例３５３
参考例２５４と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３８７】
2012002577.tif 000389
２−（（オキサゾリジン−２−オン）−３−イル）−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９５
６−（（オキサゾリジン−２−オン）−１−イル）−ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．３６【０６８４】
参考例３５４
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３８８】
2012002577.tif 000390
５−（ニトロベンゼン−３−イル）−ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６８【０６８５】
参考例３５５
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，＃６，ｐ．４９９−５０１．を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３８９】
2012002577.tif 000391
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン【０６８６】
参考例３５６
【化３９０】
2012002577.tif 000392
第一工程
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（１００ｍｇ）のメタノール溶液（２ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％  メタノール溶液）（２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン（９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３３，２３５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４３
第二工程
３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン（９６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、モルホリン（５４μｌ）、炭酸セシウム（３３６ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７２ｍｇ）を加え、１００℃で１０時間撹拌した。反応液を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、黄色固体の２−メトキシ−３−モルホリノ−５−ニトロピリジン（５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２１
第三工程
２−メトキシ−３−モルホリノ−５−ニトロピリジン（２７ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（室温、１ｂａｒ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の６−メトキシ−５−モルホリノピリジン−３−アミン（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５３【０６８７】
参考例３５７
参考例３５６と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３９１】
2012002577.tif 000393
３−ブロモ−２−エトキシ−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４７  ２４９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６２
２−エトキシ−３−モルホリノ−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３９
６−エトキシ−５−モルホリノピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６５【０６８８】
参考例３５８
【化３９２】
2012002577.tif 000394
第一工程
水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ，５１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、氷冷下２−メトキシエタノール（１３３μｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その後再び氷冷し、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２００ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、黄色固体の２−（２−メトキシエトキシ）−３−モルホリノ−５−ニトロピリジン（９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７，２７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４０
第二、第三工程
参考例３５６の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−メトキシエトキシ）−３−モルホリノ−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２３
６−（２−メトキシエトキシ）−５−モルホリノピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５８【０６８９】
参考例３５９
【化３９３】
2012002577.tif 000395
第一工程
参考例３５８の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−クロロ−５−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−フルオロニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３８
第二、第三、第四、第五工程
参考例３３０の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ６−（２−メトキシエトキシ）−フルオロニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２３
６−（２−メトキシエトキシ）−５−フルオロニコチン酸
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９３
ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２８７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４５
６−（２−メトキシエトキシ）−５−フルオロピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６４【０６９０】
参考例３６０
【化３９４】
2012002577.tif 000396
第一工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−クロロ−６−シクロプロピル−５−フルオロニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３０，２３２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６２
第二、第三、第四、第五工程
参考例３３０の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ６−シクロプロピル−５−フルオロニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４６
６−シクロプロピル−５−フルオロニコチン酸
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１０
ｔｅｒｔ−ブチル（６−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６４
６−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１５３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５７【０６９１】
参考例３６１
【化３９５】
2012002577.tif 000397
第一工程
参考例２２と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１６，２１８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４９
第二、第三、第四、第五工程
参考例３３０の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ６−エチル−５−フルオロニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２７
６−エチル−５−フルオロニコチン酸
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９３
ｔｅｒｔ−ブチル（６−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４８
６−エチル−５−フルオロピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１４１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４６【０６９２】
参考例３６２
【化３９６】
2012002577.tif 000398
第一工程
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（３３８ｍｇ）、メチルボロン酸（４７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、３−クロロ−２−メチル−５−ニトロピリジン（３４４ｍｇ）を得た。
第二工程
第一工程で得られた粗生成物（３４４ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に水（１ｍｌ）、鉄粉（３４４ｍｇ）、塩化アンモニウム（１７２ｍｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、黄色油状物の５−クロロ−６−メチルピリジン−３−アミン（５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１４３，１４５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４２【０６９３】
参考例３６３
参考例３６２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３９７】
2012002577.tif 000399
５−クロロ−６−エチルピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１５７  １５９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５９【０６９４】
参考例３６４
参考例３６２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３９８】
2012002577.tif 000400
５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１６９，１７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７５【０６９５】
参考例３６５
参考例３５６の第一工程および参考例３６２の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化３９９】
2012002577.tif 000401
５−クロロ−６−エトキシピリジン−３アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７３，１７５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０８【０６９６】
参考例３６６
参考例３５８の第一工程および参考例３６２の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４００】
2012002577.tif 000402
５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０３，２０５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８３【０６９７】
参考例３６７
【化４０１】
2012002577.tif 000403
第一工程
参考例３５８の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−クロロ−６−エトキシ−５−フルオロニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３４，２３６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５８
第二、第三、第四、第五工程
参考例３３０の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ６−エトキシ−５−フルオロニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４４
６−エトキシ−５−フルオロニコチン酸
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１．１０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１８６
ｔｅｒｔ−ブチル（６−エトキシ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５９
６−エトキシ−５−フルオロピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７６【０６９８】
参考例３６８
【化４０２】
2012002577.tif 000404
第一工程
参考例３５８の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
３−シクロプロピル−２−エトキシ−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７２
第二工程
参考例３３０の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−エトキシ−３−シクロプロピルピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８３【０６９９】
参考例３６９
参考例３６８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４０３】
2012002577.tif 000405
第一工程
３−シクロプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５０
第二工程
６−（２−メトキシエトキシ）−３−シクロプロピルピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７３【０７００】
参考例３７０
参考例３６８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４０４】
2012002577.tif 000406
第一工程
２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３４
第二工程
６−（２−メトキシエトキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８０【０７０１】
参考例３７１
【化４０５】
2012002577.tif 000407
第一工程
５−ニトロインダゾール（５．０ｇ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（６．４５ｇ）およびヨウ素（１５．６ｇ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、析出した固体をろ取し、黄色固体の３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６．８３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２８
第二工程
参考例１０３と同様にして、以下の化合物を得た。
３−ヨード−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４１
第三工程
参考例３３８と同様にして、以下の化合物を得た。
１−メチル−５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４１
第四工程
参考例１９０の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６１【０７０２】
参考例３７２【０７０３】
【化４０６】
2012002577.tif 000408
第一工程
メチル  ２−ブロモ−５−ニトロベンゾアート（３．４１ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、ヒドラジン・一水和物（６．３８ｍｌ）を加え、１時間還流した反応液を室温に戻した後、水および１Ｍ塩酸を加え、析出した不溶物をろ取し、淡褐色固体の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（１．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７３
第二工程
参考例１０３と同様にして、以下の化合物を得た。
３−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３３
第三工程
参考例１９０の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４４【０７０４】
参考例３７３
【化４０７】
2012002577.tif 000409
参考例３７２の第二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
第一工程
３−エトキシ−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６６
第二工程
３−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６４【０７０５】
参考例３７４−１
ＷＯ２０１０／０９７２４８を参考に、以下の化合物を合成した。
【化４０８】
2012002577.tif 000410
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマート
参考例３７４−２
ＷＯ２０１０／０９７２４８を参考に、以下の化合物を合成した。
【化４０９】
2012002577.tif 000411
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマート【０７０６】
参考例３７５
【化４１０】
2012002577.tif 000412
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバマート（６０ｍｇ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水、クロロホルムおよび５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１２とした。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（２２ｍｇ）を得た。【０７０７】
参考例３７６
ＷＯ２００５／０６６１７６を参考に、以下の化合物を合成した。
【化４１１】
2012002577.tif 000413
（ｔｒａｎｓ）−ベンジル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート【０７０８】
参考例３７７
【化４１２】
2012002577.tif 000414
第一工程
（ｔｒａｎｓ）−ベンジル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２０９μｌ）およびメタンスルホニルクロリド（９３μｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。再び反応液を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：２）で精製し、無色油状物の（ｔｒａｎｓ）−ベンジル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５３５ｍｇ）を得た。
第二工程
（ｔｒａｎｓ）−ベンジル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５３２ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（２０４ｍｇ）およびアジ化ナトリウム（１６１ｍｇ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液に水および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１２とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、白色固体の（ｃｉｓ）−ベンジル  ３−アジド−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２４ｍｇ）を得た。
第三工程
（ｃｉｓ）−ベンジル  ３−アジド−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン／水（４．９５／０．０５ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１７２ｍｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応液に水、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ１とし酢酸エチルで洗浄した。水層に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の（ｃｉｓ）−ベンジル  ３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６１ｍｇ）を得た。【０７０９】
参考例３７８
参考例３７７と同様にして、以下の化合物を合成した。
【化４１３】
2012002577.tif 000415
ｎｓ）−ベンジル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
（ｃｉｓ）−ベンジル  ４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
（ｃｉｓ）−ベンジル  ４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート【０７１０】
参考例３７９
【化４１４】
2012002577.tif 000416
第一工程
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバマート（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、氷浴下、トリエチルアミン（６４０ｍｇ）、およびメタンスルホニルクロリド（４７０ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を減圧留去し、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル  メタンスルホナートを得た。
第二工程
第一工程で得られた（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル  メタンスルホナートのＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、フタルイミドカリウム（６５０ｍｇ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）に滴下し、析出した固体をろ取した。続いて得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、白色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（５６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４６
第三工程
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（２５０ｍｇ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、ヒドラジン・一水和物（０．０７６ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、不溶成分を除去した。得られた溶液に、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、白色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カルバマート（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋Ｈ）【０７１１】
参考例３８０【０７１２】
参考例３７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４１５】
2012002577.tif 000417
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３５
（Ｓ）−ｔｅｒ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋Ｈ）【０７１３】
参考例３８１【０７１４】
参考例３７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４１６】
2012002577.tif 000418
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋Ｈ）【０７１５】
参考例３８２【０７１６】
参考例３７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４１７】
2012002577.tif 000419
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）【０７１７】
参考例３８３【０７１８】
参考例３７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４１８】
2012002577.tif 000420
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８２【０７１９】
参考例３８４【０７２０】
参考例３７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４１９】
2012002577.tif 000421
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メトキシプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）【０７２１】
参考例３８５【０７２２】
参考例３７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４２０】
2012002577.tif 000422
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６７【０７２３】
参考例３８６【０７２４】
【化４２１】
2012002577.tif 000423
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（７６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１３９ｍｇ）および６−クロロ−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル（６０ｍｇ）を加えて封管し、１４０℃で１３．５時間加熱撹拌した。反応液を室温とし、析出した不溶物を除去した。続いて溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３９【０７２５】
参考例３８７【０７２６】
参考例３７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４２２】
2012002577.tif 000424
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−フェニルエチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−１−フェニルエチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７９【０７２７】
参考例３８８【０７２８】
参考例３７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４２３】
2012002577.tif 000425
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６７【０７２９】
参考例３８９【０７３０】
参考例３７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４２４】
2012002577.tif 000426
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．００
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４７【０７３１】
参考例３９０【０７３２】
参考例３７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４２５】
2012002577.tif 000427
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−（チオフェン−３−イル）エチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−１−（チオフェン−３−イル）エチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７７【０７３３】
参考例３９１【０７３４】
参考例３７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４２６】
2012002577.tif 000428
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）【０７３５】
参考例３９２【０７３６】
【化４２７】
2012002577.tif 000429
第一工程
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（５００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、室温で、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３５３ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４６０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（９８６ｍｇ）、そして塩化アンモニウム（５００ｍｇ）を加え、室温で３間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）カルバメート（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１５（Ｍ＋Ｈ）
第二工程
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）カルバメート（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．１Ｍテトラヒドロフラン、１．６９ｍｌ）をゆっくり加え、２時間還流した。反応液を室温に戻した後、発泡しなくなるまで反応液にメタノールをゆっくり加えた。更に、クロロホルムを加え、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０１（Ｍ＋Ｈ）【０７３７】
参考例３９３【０７３８】
参考例３９２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４２８】
2012002577.tif 000430
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−オキソプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ−Ｈ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）【０７３９】
参考例３９４【０７４０】
参考例３９２と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４２９】
2012002577.tif 000431
ｔｅｒｔ−ブチル（１−カルバモイルシクロプロピル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０１（Ｍ＋Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（アミノメチル）シクロプロピル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８７（Ｍ＋Ｈ）【０７４１】
参考例３９５【０７４２】
参考例２の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４３０】
2012002577.tif 000432
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−フェニルエチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７１【０７４３】
参考例３９６【０７４４】
参考例３７９の第一、二工程と参考例９７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４３１】
2012002577.tif 000433
−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３５
（Ｒ）−２−（２−アミノプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４９【０７４５】
参考例３９７【０７４６】
参考例３９６と同様にして以下の化合物を得た。
【化４３２】
2012002577.tif 000434
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４６
（Ｒ）−２−（２−アミノブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５９【０７４７】
参考例３９８【０７４８】
【化４３３】
2012002577.tif 000435
第一工程
（Ｒ）−２−（２−アミノブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１４６ｍｇ）および６−クロロ−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル（６３ｍｇ）を加えて封管し、１４０℃で１３時間加熱撹拌した。反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、黄色固体の（Ｒ）−６−（（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１３
第二工程
実施例３７９の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｒ）−６−（（１−アミノブタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６８
第三工程
参考例２の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ブチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２１【０７４９】
参考例３９９【０７５０】
参考例３９６と同様にして以下の化合物を得た。
【化４３４】
2012002577.tif 000436
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６５
（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メチルペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７５【０７５１】
参考例４００【０７５２】
参考例３９８と同様にして以下の化合物を得た。
【化４３５】
2012002577.tif 000437
（Ｒ）−６−（（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２８
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３４【０７５３】
参考例４０１【０７５４】
参考例３９６と同様にして以下の化合物を得た。
【化４３６】
2012002577.tif 000438
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−フェニルエチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６１
（Ｒ）−２−（２−アミノ−２−フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７３【０７５５】
参考例４０２【０７５６】
参考例３９８と同様にして以下の化合物を得た。
【化４３７】
2012002577.tif 000439
（Ｒ）−６−（（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２９
（Ｒ）−６−（（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−フェニルエチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３４【０７５７】
参考例４０３【０７５８】
参考例３９６と同様にして以下の化合物を得た。
【化４３８】
2012002577.tif 000440
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３５
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６２【０７５９】
参考例４０４【０７６０】
参考例３９８と同様にして以下の化合物を得た。
【化４３９】
2012002577.tif 000441
（Ｓ）−６−（（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１４
（Ｓ）−６−（（２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１５【０７６１】
参考例４０５【０７６２】
【化４４０】
2012002577.tif 000442
第一工程
（Ｒ）−２−（２−アミノプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン・塩酸塩（６９０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル（３．３ｇ）および炭酸カリウム（１．１ｇ）を加えて、６０℃で５．５時間加熱撹拌した。反応液を室温にした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、黄色固体の（Ｒ）−２−クロロ−６−（（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ．）：１．４６
第二工程
（Ｒ）−２−クロロ−６−（（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル（３００ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（５ｍｌ／１ｍｌ）溶液に、ヒドラジン・一水和物（０．１２４ｍｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。更にヒドラジン・一水和物（０．０６２ｍｌ）を加え、室温で８．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、クロロホルムを加え、不溶成分を除去した。続けて減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の（Ｒ）−６−（（１−アミノプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６５
第三工程
（Ｒ）−６−（（１−アミノプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（１９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン／水（８ｍｌ／１．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１２７ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（２２０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、黄色油状物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバマート（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５４【０７６３】
参考例４０６【０７６４】
参考例３９６と４０５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４４１】
2012002577.tif 000443
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５４
（Ｒ）−２−（２−アミノ−３−メチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６７
（Ｒ）−２−クロロ−６−（（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６３
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチルブチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７１【０７６５】
参考例４０７【０７６６】
参考例３９６と４０５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４４２】
2012002577.tif 000444
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）エチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４８
（Ｒ）−２−（２−アミノ−２−シクロプロピルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６２
（Ｒ）−２−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−シクロプロピルエチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６４【０７６７】
参考例４０８
参考例３９６と４０５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４４３】
2012002577.tif 000445
（Ｒ）−２−（２−アミノ−３，３−ジメチルブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７３
（Ｒ）−２−クロロ−６−（（１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７０
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７１  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７８【０７６８】
参考例４０９
参考例３９６と４０５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４４４】
2012002577.tif 000446
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５６
（Ｒ）−２−（２−アミノペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６４
（Ｒ）−２−クロロ−６−（（１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ペンタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６５
（Ｒ）−６−（（１−アミノペンタン−２−イル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ペンチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７３【０７６９】
参考例４１０
参考例３９６と４０５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４４５】
2012002577.tif 000447
（Ｒ）−２−クロロ−６−（（１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ヘキサン−２−イル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７９
（Ｒ）−６−（（１−アミノヘキサン−２−イル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキシル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７９（ｂｒ，１Ｈ），４．３０−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．２８（ｍ，１５Ｈ），０．９９−０．８０（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８３【０７７０】
参考例４１１
参考例３９６と４０５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４４６】
2012002577.tif 000448
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５，５，５−トリフルオロペンタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５８
（Ｒ）−２−クロロ−６−（（１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−５，５，５−トリフルオロペンタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−５，５，５−トリフルオロペンチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７２【０７７１】
参考例４１２
参考例３９６と４０５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４４７】
2012002577.tif 000449
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６５
（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メチルペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７５
（Ｒ）−２−クロロ−６−（（１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７３
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンチル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７９（ｂｒ，１Ｈ），４．４２−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８１【０７７２】
参考例４１３
参考例３９６と４０５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４４８】
2012002577.tif 000450
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６７
（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メチルペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７６
（Ｓ）−２−クロロ−６−（（１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７３
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メチルペンチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８１【０７７３】
参考例４１４
参考例３９６と４０５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４４９】
2012002577.tif 000451
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−３−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５７
（Ｒ）−２−（２−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６８
（Ｒ）−２−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−３−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−３−シクロプロピルプロピル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７３【０７７４】
参考例４１５
参考例３９６と４０５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４５０】
2012002577.tif 000452
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−１−フェニルエチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６１
（Ｒ）−２−（２−アミノ−２−フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７３
（Ｒ）−２−クロロ−６−（（２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６８
（Ｒ）−６−（（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−フェニルエチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７２【０７７５】
参考例４１６
参考例３９６と４０５と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４５１】
2012002577.tif 000453
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）メチル）シクロプロピル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３９
２−（（１−アミノシクロプロピル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５８
２−クロロ−６−（（１−（（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）メチル）シクロプロピル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５２
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロプロピル）メチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５３【０７７６】
参考例４１７
【化４５２】
2012002577.tif 000454
第一工程
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、水冷下、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１００ｍｌ）を３０分間かけて滴下し、室温で５時間撹拌した。反応液を氷冷後、反応溶液を１Ｍ塩酸に滴下し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、黄色油状物の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソヘキサン−２−イル）カルバマート（３．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３７
第二工程
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソヘキサン−２−イル）カルバマート（１７．５ｇ）のメタノール／イソプロパノール（３０ｍｌ／３０ｍｌ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｇ）を少量ずつ加え、１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して白色固体のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサン−２−イル）カルバマート（１７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２７
第三工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサン−２−イル）カルバマート（１７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、４−ニトロ安息香酸（１６．３ｇ）、トリフェニルホスフィン（３２ｇ）、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％  トルエン溶液）（６４ｍｌ）を３０分間かけて滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５．５：１）で精製し、黄色固体の（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン−３−イル  ４−ニトロベンゾアート（１７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８６
第四工程
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン−３−イル  ４−ニトロベンゾアート（１７ｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール（５０ｍｌ／１００ｍｌ）溶液に、室温で、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（６０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサン−２−イル）カルバマート（９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２７
第五工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサン−２−イル）カルバマート（１７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、フタルイミド（８．２ｇ）、トリフェニルホスフィン（１８ｇ）、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液）（３７ｍｌ）を３０分間かけて滴下し、室温で１３．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５．５：１およびヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ヘキサン−２−イル）カルバマート（６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７０
第六工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ヘキサン−２−イル）カルバマート（６ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン・一水和物（２．６ｇ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムを加え、析出した不溶物を除いた。更に減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノヘキサン−２−イル）カルバマート（６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７９
第七工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノヘキサン−２−イル）カルバマート（６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４．８ｇ）および２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル（３．３ｇ）を加えて、６０℃で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４．５：１）で精製し、橙色油状物のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）カルバマート（３．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３６−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．２９（ｍ，１３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７８【０７７７】
参考例４１８
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ，１４，ｐｐ．２３８１−２４０１，１９９７を参考にして、以下の化合物を得た。
【化４５３】
2012002577.tif 000455
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）
【化４５４】
2012002577.tif 000456
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６２【０７７８】
参考例４１９
参考例４１７の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４５５】
2012002577.tif 000457
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）【０７７９】
参考例４２０
参考例４１７の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４５６】
2012002577.tif 000458
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６３【０７８０】
参考例４２１【０７８１】
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４５７】
2012002577.tif 000459
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１２
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン−３−イル  ４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７５
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１３
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ペンタン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３，５．４Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３，５．４Ｈｚ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５６
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノペンタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６９
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２６−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，１０Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６７【０７８２】
参考例４２２
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４５８】
2012002577.tif 000460
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ペンタン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３，５．４Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３，５．４Ｈｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．１２−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５６
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノペンタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６７
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７２【０７８３】
参考例４２３
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４５９】
2012002577.tif 000461
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１４
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−シクロプロピルプロピル  ４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７６
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１４
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８７−７．６８（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．４５−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ），２．２５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８５−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．０４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６０
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ，１Ｈ），４．９０−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），０．９８−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．４０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７２【０７８４】
参考例４２４
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４６０】
2012002577.tif 000462
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−シクロブチルプロピル  ４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．９１
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７１
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−シクロブチルプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ．：０．８５
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−シクロブチルプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８３【０７８５】
参考例４２５
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４６１】
2012002577.tif 000463
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３０  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３２
（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−シクロプロピルブタン−２−イル）４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８９
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３２
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−４−シクロプロピル−３−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ブタン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８７−７．６９（ｍ，４Ｈ），５．８１−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．００−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．３３−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．５５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７０
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−４−シクロプロピルブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８９
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−シクロプロピルブタン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．９４−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７７【０７８６】
参考例４２６
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４６２】
2012002577.tif 000464
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソヘプタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３０  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５３
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシヘプタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３２  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４０
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン−３−イル  ４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８１  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．９６
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシヘプタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３２  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４３
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ヘプタン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ，１Ｈ），４．３２−３．９９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．０４（ｍ，７Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８１
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノヘプタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８９
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３４−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．２２（ｍ，１５Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８７【０７８７】
参考例４２７
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４６３】
2012002577.tif 000465
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−３−オキソヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３０  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５３
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３２  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４２
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルヘキサン−３−イル  ４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８１  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．９５
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４２
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−５−メチルヘキサン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８６−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｂｒ，１Ｈ），４．３２−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３６（ｓ，１０Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２−０．８４（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８０
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８９
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチルヘキサン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４６−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３２（ｍ，１２Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９４（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８６【０７８８】
参考例４２８
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４６４】
2012002577.tif 000466
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−３−オキソヘキサ−５−エン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４０
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３０
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルヘキサン−３−イル  ４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７９  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８５
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３０
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−５−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７１
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９０
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７７【０７８９】
参考例４２９
参考例４１７の第一、二、五、六、七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４６５】
2012002577.tif 000467
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３４
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−１−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６７
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２５１
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８６
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−フェニルプロパン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．９５（ｂｒ，１Ｈ），７．４２−７．１９（ｍ，６Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３７−４．２０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．９６【０７９０】
参考例４３０
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４６６】
2012002577.tif 000468
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５７
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル  ４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８５
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５７
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７４
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８９
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０７（ｂｒ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３６−４．１６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８１【０７９１】
参考例４３１
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４６７】
2012002577.tif 000469
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソペンタン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０２  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１９
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０４  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０９
（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン−２−イル  ４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５３  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７５
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０４  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０９
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ペンタン−３−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３６−４．０２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５８
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノペンタン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６９
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン−３−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．３０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７２【０７９２】
参考例４３２
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４６８】
2012002577.tif 000470
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソヘキサン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３６
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−４−ヒドロキシヘキサン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２６
（４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン−３−イル  ４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６７  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８５
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−４−ヒドロキシヘキサン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２６
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ヘキサン−３−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３６−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．３４−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６８
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノヘキサン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７５
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．２７（ｍ，１３Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ．）：１．７７【０７９３】
参考例４３３
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４６９】
2012002577.tif 000471
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソヘプタン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５３
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−４−ヒドロキシヘプタン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３９
（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン−４−イル  ４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．９５
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−４−ヒドロキシヘプタン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．４２
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）ヘプタン−３−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７９
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノヘプタン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８９
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタン−３−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３７−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．１９（ｍ，１５Ｈ），１．０５−０．８７（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８８【０７９４】
参考例４３４
参考例４１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４７０】
2012002577.tif 000472
第一工程
氷浴下、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシプロピオン酸（２ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９ｇ）を加え、３０分間撹拌した。続いてトリエチルアミン（１．２ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．２ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液を４Ｍ塩酸に滴下し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２６３  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０３
第二、第三、第四、第五、第六、第七工程
参考例４１７の第一、第二、第三、第四、第五、および参考例９７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メトキシ−３−オキソブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２１８  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０７
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２０  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９２
（３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシブタン−２−イル  ４−ニトロベンゾアート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６９  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６７
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９２
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−メトキシブタン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），５．０８−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４９  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５０
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシブタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４９  （Ｍ＋Ｈ），
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６４【０７９５】
参考例４３５
【化４７１】
2012002577.tif 000473
第一工程
参考例４０５の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
２−クロロ−６−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）−１−メトキシブタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４０３  （Ｍ＋Ｈ），
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５９
第二工程
参考例３７９の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−メトキシブタン−２−イル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２７３  （Ｍ＋Ｈ），
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７２
第三工程
参考例３９５と同様にして以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシブタン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１７（ｄ  １Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．３６−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６０【０７９６】
参考例４３６
【化４７２】
2012002577.tif 000474
第一工程
ｍｅｓｏ−２，３−ジアミノブタン（６９０ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、室温で２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル（３００ｍｇ）、炭酸カリウム（１．１ｇ）加え、３．５時間撹拌した。反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：２）で精製し、黄色固体の６−（（（ｃｉｓ）−３−アミノブタン−２−イル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）
第二工程
参考例３９５と同様にして以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．８８（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２６−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６２【０７９７】
参考例４３７
参考例４３６と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４７３】
2012002577.tif 000475
６−（（（ｃｉｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル）アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０５
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジフェニルエチル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．８７【０７９８】
参考例４３８
参考例３８６の第一工程と参考例３９６の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４７４】
2012002577.tif 000476
第一工程
参考例３８６と同様にして以下の化合物を得た。
６−（（（ｃｉｓ）−３−アミノブタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５９
第二工程
参考例３９５と同様にして以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−３−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２１【０７９９】
参考例４３９−１
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ，１４，ｐｐ．２３８１−２４０１，１９９７を参考にして、以下の化合物を得た。
【化４７５】
2012002577.tif 000477
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋Ｈ），３４１（Ｍ−Ｈ）
【化４７６】
2012002577.tif 000478
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋Ｈ），３４１（Ｍ−Ｈ）【０８００】
参考例４３９−２
参考例４１７の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４７７】
2012002577.tif 000479
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋Ｈ），３４１（Ｍ−Ｈ）
【化４７８】
2012002577.tif 000480
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋Ｈ），３４１（Ｍ−Ｈ）【０８０１】
参考例４４０
Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ），２００４，ｖｏｌ．３３７，＃１２  ｐ．６５４−６６７を参考にして、以下の化合物を得た。
【化４７９】
2012002577.tif 000481
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチリジン）−１−フェニルメタンアミンオキシド【０８０２】
参考例４４１
【化４８０】
2012002577.tif 000482
第一工程
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチリジン）−１−フェニルメタンアミンオキシド（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、−５０℃でメチルマグネシウムブロミド（３Ｍジエチルエーテル溶液、０．８６ｍｌ）を滴下し、−５０〜−３５℃で２時間撹拌した。さらに反応液にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍジエチルエーテル溶液、０．８６ｍｌ）を滴下し、−４５〜−４０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜４：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジル（ヒドロキシ）アミノ）ペンタン−３−イル）カルバマート（３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．３９−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．７８−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，９Ｈ）
第二工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジル（ヒドロキシ）アミノ）ペンタン−３−イル）カルバマート（３９ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（４５℃、１００ｂａｒ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノペンタン−３−イル）カルバマート（２７ｍｇ）を得た。
第三工程
参考例４１７の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ），３５５（Ｍ−Ｈ）【０８０３】
参考例４４２
参考例４４１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４８１】
2012002577.tif 000483
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジル（ヒドロキシ）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋Ｈ），３６９（Ｍ−Ｈ）【０８０４】
参考例４４３
参考例４４１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４８２】
2012002577.tif 000484
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジル（ヒドロキシ）アミノ）ヘプタン−３−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．３９−７．２０（ｍ，５Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋Ｈ），３８３（Ｍ−Ｈ）【０８０５】
参考例４４４
参考例４４１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４８３】
2012002577.tif 000485
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジル（ヒドロキシ）アミノ）−６−メチルヘプタン−３−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．３９−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．１３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−６−メチルヘプタン−３−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋Ｈ），３９７（Ｍ−Ｈ）【０８０６】
参考例４４５
【化４８４】
2012002577.tif 000486
第一工程
９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２２５ｍｌ）に、氷浴下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソヘキサ−５−エン−２−イル）カルバマート（８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応液に、氷浴下で、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、続いて３０％過酸化水素水（５０ｍｌ）を加えた。析出した不溶物を除去し、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を減圧留去し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３，６−ジヒドロキシヘキサン−２−イル）カルバマート（４．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８５
第二工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３，６−ジヒドロキシヘキサン−２−イル）カルバマート（４．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（１．４ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を１Ｍクエン酸水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシヘキサン−２−イル）カルバマート（４．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．９４
第三、第四、第五、第六、七工程
参考例４１７の第三、第四、第五、第六、七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−ニトロベンゾイル）オキシヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．２９
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．２２
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−３−（（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．２６【０８０７】
参考例４４６【０８０８】
【化４８５】
2012002577.tif 000487
第一工程
実施例５の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−３−（（５−シアノ−６−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：５８８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５８
第二工程
実施例５の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（５−カルバモイル−６−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：６０６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．５７【０８０９】
参考例４４７
【化４８６】
2012002577.tif 000488
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（５−カルバモイル−６−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１５０μｌ）を加え、３０分間撹拌した。その後、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ  ｉｎテトラヒドロフラン，３００μｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜９７：３）で精製し、次の反応に用いた。
第二、第三工程
参考例４１７の第五、第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−カルバモイル−６−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：６２１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１６
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−６−アミノ−３−（（５−カルバモイル−６−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８０【０８１０】
参考例４４７【０８１１】
参考例３８６と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４８７】
2012002577.tif 000489
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−シアノ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２７【０８１２】
参考例４４８
参考例３８６と同様にして、以下の化合物を得た。
【化４８８】
2012002577.tif 000490
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．２６【０８１３】
実施例１
【化４８９】
2012002577.tif 000491
【０８１４】
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−クロロ−３−フルオロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）溶液に５−フェニルピリジン−３−アミン（１０ｍｇ）、炭酸セシウム（３２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をＰＬＣガラスプレート（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、淡黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（３−フルオロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）−６−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．１０（ｍ，２３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３９（Ｍ＋Ｈ），６３７（Ｍ−Ｈ）【０８１５】
第二工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（３−フルオロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）−６−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１０ｍｇ）およびＴＦＡ（０．２ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去（４０℃以下）し、酢酸エチルおよび４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（２０μｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（５−フェニルピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩（８ｍｇ）を得た。
（１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳデータは、表１に記載）【０８１６】
実施例２
実施例１と同様にして、表１の化合物を得た。【０８１７】
【表１−１】
2012002577.tif 000492
2012002577.tif 000493
2012002577.tif 000494
2012002577.tif 000495
2012002577.tif 000496
2012002577.tif 000497
2012002577.tif 000498
2012002577.tif 000499
2012002577.tif 000500
2012002577.tif 000501
2012002577.tif 000502
2012002577.tif 000503
2012002577.tif 000504
2012002577.tif 000505
2012002577.tif 000506
2012002577.tif 000507
2012002577.tif 000508
2012002577.tif 000509
2012002577.tif 000510
2012002577.tif 000511
2012002577.tif 000512
2012002577.tif 000513
2012002577.tif 000514
2012002577.tif 000515
2012002577.tif 000516
2012002577.tif 000517
2012002577.tif 000518
2012002577.tif 000519
2012002577.tif 000520
【０８１８】
【表１−２】
2012002577.tif 000521
2012002577.tif 000522
2012002577.tif 000523
2012002577.tif 000524
2012002577.tif 000525
2012002577.tif 000526
2012002577.tif 000527
2012002577.tif 000528
2012002577.tif 000529
2012002577.tif 000530
2012002577.tif 000531
2012002577.tif 000532
2012002577.tif 000533
2012002577.tif 000534
2012002577.tif 000535
2012002577.tif 000536
2012002577.tif 000537
2012002577.tif 000538
2012002577.tif 000539
2012002577.tif 000540
2012002577.tif 000541
2012002577.tif 000542
2012002577.tif 000543
2012002577.tif 000544
2012002577.tif 000545
2012002577.tif 000546
【０８１９】
実施例３
【化４９０】
2012002577.tif 000547
【０８２０】
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−アミノ−３−フルオロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）溶液に５−ブロモ−２−ピコリン（１３ｍｇ）、炭酸セシウム（４２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をＰＬＣガラスプレート（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（３−フルオロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．１０（ｍ，２３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７（Ｍ＋Ｈ），５７５（Ｍ−Ｈ）【０８２１】
第二工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（３−フルオロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１３ｍｇ）およびＴＦＡ（０．２６ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去（４０℃以下）し、酢酸エチルおよび４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（２８μｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩（１１ｍｇ）を得た。
（１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳデータは表２に記載）【０８２２】
実施例４
実施例３と同様にして、表２の化合物を得た。【０８２３】
【表２−１】
2012002577.tif 000548
2012002577.tif 000549
2012002577.tif 000550
2012002577.tif 000551
2012002577.tif 000552
2012002577.tif 000553
2012002577.tif 000554
2012002577.tif 000555
2012002577.tif 000556
2012002577.tif 000557
2012002577.tif 000558
2012002577.tif 000559
2012002577.tif 000560
2012002577.tif 000561
2012002577.tif 000562
2012002577.tif 000563
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2012002577.tif 000565
2012002577.tif 000566
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2012002577.tif 000569
2012002577.tif 000570
2012002577.tif 000571
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2012002577.tif 000575
2012002577.tif 000576
2012002577.tif 000577
【０８２４】
【表２−２】
2012002577.tif 000578
2012002577.tif 000579
2012002577.tif 000580
2012002577.tif 000581
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【０８２５】
実施例５
【化４９１】
2012002577.tif 000607
【０８２６】
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１４ｍｌ）溶液に５−メチル−３−ピリジンアミン（１９１ｍｇ）、炭酸セシウム（１．１０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２３５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜１：４）で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．１０（ｍ，１７Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ），４３９（Ｍ−Ｈ）【０８２７】
第二工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５２０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１８ｍｌ）および３０％過酸化水素水（０．７０ｍｌ）を加え、３４℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加えた。固形物をろ取し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランに溶解した後、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（５−アミノカルボニル−３−フルオロ−６−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５０６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７４−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．１０（ｍ，１７Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ＋Ｈ），４５７（Ｍ−Ｈ）【０８２８】
第三工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（５−アミノカルボニル−３−フルオロ−６−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５００ｍｇ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去（４０℃以下）した。得られた残留物のテトラヒドロフラン／メタノール（１０／１）（５０ｍｌ）懸濁液に４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（１．３６ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。固形物をろ取し、テトラヒドロフラン／メタノール（１０／１）で洗浄し、淡黄色固体の６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩（４９８ｍｇ）を得た。
（１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳデータは表３に記載）【０８２９】
実施例６
実施例５と同様にして、表３の化合物を得た。【０８３０】
【表３−１】
2012002577.tif 000608
2012002577.tif 000609
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2012002577.tif 000687
【０８３１】
【表３−２】
2012002577.tif 000688
2012002577.tif 000689
2012002577.tif 000690
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2012002577.tif 000733
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【０８３２】
実施例７
【化４９２】
2012002577.tif 000735
【０８３３】
第一工程
参考例２と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ６−（ｃｉｓ−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１３．０Ｈｚ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）【０８３４】
第二工程
実施例１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ６−（ｃｉｓ−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１０（Ｍ＋Ｈ），６０８（Ｍ−Ｈ）【０８３５】
第三工程
参考例３の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（ｃｉｓ−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチン酸
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９６（Ｍ＋Ｈ），５９４（Ｍ−Ｈ）【０８３６】
第四工程
６−（ｃｉｓ−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチン酸（６５ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６７ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（８４ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した後、２５％アンモニア水（１ｍｌ）を加え、４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜１：１）で精製し、淡黄色固体のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（５−アミノカルボニル−３−フルオロ−６−（キノリン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルイミドジカルバマート（４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋Ｈ）【０８３７】
第五工程
実施例１の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチンアミド
（１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳデータは表４に記載）【０８３８】
実施例８
実施例７と同様にして、表４の化合物を得た。【０８３９】
【表４−１】
2012002577.tif 000736
【０８４０】
【表４−２】
2012002577.tif 000737
2012002577.tif 000738
【０８４１】
実施例９
【化４９３】
2012002577.tif 000739
【０８４２】
第一工程
メチル  ２−アミノ−６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロニコチナート（８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．１ｍｌ）溶液に４−ブロモイソキノリン（６５ｍｇ）、炭酸セシウム（１７０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜１：２）で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のメチル  ６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（イソキノリン−４−イルアミノ）ニコチナート（７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋Ｈ），５０８（Ｍ−Ｈ）【０８４３】
第二工程
メチル  ６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（イソキノリン−４−イルアミノ）ニコチナート（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、固形物をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（イソキノリン−４−イルアミノ）ニコチン酸（６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋Ｈ），４９４（Ｍ−Ｈ）【０８４４】
第三工程
６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（イソキノリン−４−イルアミノ）ニコチン酸（６５ｍｇ）のＤＭＦ（１．３ｍｌ）懸濁液に塩化アンモニウム（２８ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７５ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８０μｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。固形物をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（５−アミノカルボニル−３−フルオロ−６−（イソキノリン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．３９（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．９１−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｂｒ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．０３（ｍ，１７Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋Ｈ），４９３（Ｍ−Ｈ）【０８４５】
第四工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（５−アミノカルボニル−３−フルオロ−６−（イソキノリン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（４５ｍｇ）およびＴＦＡ（０．９ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去（４０℃以下）し、得られた残留物に酢酸エチルおよび４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（３４μｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２−（イソキノリン−４−イルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩（４７ｍｇ）を得た。
（１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳデータは表５に記載）【０８４６】
実施例１０
実施例９と同様にして、表５の化合物を得た。【０８４７】
【表５−１】
2012002577.tif 000740
【０８４８】
【表５−２】
2012002577.tif 000741
【０８４９】
実施例１１
【化４９４】
2012002577.tif 000742
【０８５０】
第一工程
６−クロロ−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル（３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶液に炭酸カルシウム（１３８ｍｇ）およびＤ−ロイシンアミド・塩酸塩（８３ｍｇ）を加え、１５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の（２Ｒ）−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋Ｈ），３９１（Ｍ−Ｈ）【０８５１】
第二工程
（２Ｒ）−２−（５−シアノ−３−フルオロ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（２０ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（３５ｍｇ）および３０％過酸化水素水（２９μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に３０％過酸化水素水（２９μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、ジイソプロピルエーテルを加えた。固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色固体の６−（（２Ｒ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド（８ｍｇ）を得た。
（１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳデータは表６に記載）【０８５２】
実施例１２
実施例１１と同様にして、以下の表６に示す化合物を得た。【０８５３】
【表６−１】
2012002577.tif 000743
2012002577.tif 000744
2012002577.tif 000745
2012002577.tif 000746
【０８５４】
【表６−２】
2012002577.tif 000747
2012002577.tif 000748
2012002577.tif 000749
2012002577.tif 000750
2012002577.tif 000751
2012002577.tif 000752
【０８５５】
実施例１３
【化４９５】
2012002577.tif 000753
【０８５６】
第一工程
６−クロロ−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル（６０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル）カルバマート（６３ｍｇ）および炭酸カリウム（１３９ｍｇ）を加え、１３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（５０ｍｇ）を得た。【０８５７】
第二工程
第一工程で得られた無色油状物（５０ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５７３μｌ）および３０％過酸化水素水（６５μｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、固形物をろ取し、淡黄色固体を得た。【０８５８】
第三工程
第二工程で得られた淡黄色固体のメタノール（１ｍｌ）およびクロロホルム（１ｍｌ）懸濁液に４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサンを加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物にメタノ
ールおよび酢酸エチルを加えた。固形物をろ取し、橙色固体の６−（（２Ｓ）−２−アミノプロピルアミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド（２８ｍｇ）を得た。
（１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳデータは表７に記載）【０８５９】
実施例１４
実施例１３と同様にして、表７の化合物を得た。【０８６０】
【表７−１】
2012002577.tif 000754
2012002577.tif 000755
2012002577.tif 000756
【０８６１】
【表７−２】
2012002577.tif 000757
2012002577.tif 000758
2012002577.tif 000759
【０８６２】
実施例１５
【化４９６】
2012002577.tif 000760
【０８６３】
第一工程
参考例２の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
エチル  ２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−エチルアミノ−５−フルオロニコチナート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．０２−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）【０８６４】
第二、第三工程
実施例７の第三、第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−（エチルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド
（１Ｈ−ＮＭＲ，ＥＳＩ−ＭＳデータは表８に記載。）【０８６５】
実施例１６
実施例１５と同様にして、表８の化合物を得た。【０８６６】
【表８−１】
2012002577.tif 000761
2012002577.tif 000762
【０８６７】
【表８−２】
2012002577.tif 000763
2012002577.tif 000764
2012002577.tif 000765
2012002577.tif 000766
【０８６８】
実施例１７
【化４９７】
2012002577.tif 000767
【０８６９】
第一、二、三工程
実施例１５と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−（５−カルバモイル−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．６６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．１０−６．０５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ−Ｈ），４７４（Ｍ−Ｈ）【０８７０】
実施例１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド
（１Ｈ−ＮＭＲ，ＥＳＩ−ＭＳデータは表９に記載。）【０８７１】
実施例１８
実施例１７と同様にして、表９の化合物を得た。【０８７２】
【表９−１】
2012002577.tif 000768
【０８７３】
【表９−２】
2012002577.tif 000769
【０８７４】
実施例１９
【化４９８】
2012002577.tif 000770
【０８７５】
第一工程
参考例３の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．８０−６．７０（ｂｒ，２Ｈ），６．２６−６．２０（ｂｒ，１Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９（Ｍ＋Ｈ），３３１（Ｍ＋Ｎａ），３０７（Ｍ−Ｈ）【０８７６】
第二工程
２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３１２ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２４９ｍｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を室温で４５分間撹拌し、２５％アンモニア水（１ｍｌ）を加え、同温度で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、黄色固体の６−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド（１０９ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），５．９６−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．５１（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｈ），４２３（Ｍ−Ｈ）【０８７７】
第三工程
６−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド（４１ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２７ｍｇ）およびトリプタミン（３２ｍｇ）を加え、９０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム（１４ｍｇ）およびトリプタミン（１６ｍｇ）を加え、９０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０〜２０：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）ニコチンアミド（１９ｍｇ）を得た。
（１Ｈ−ＮＭＲ，ＥＳＩ−ＭＳデータは表１０に記載。）【０８７８】
実施例２０
実施例１９と同様にして、以下の表１０に示す化合物を得た。【０８７９】
【表１０−１】
2012002577.tif 000771
【０８８０】
【表１０−２】
2012002577.tif 000772
【０８８１】
実施例２１
【化４９９】
2012002577.tif 000773
【０８８２】
第一工程
実施例１５の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
エチル  ６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチナート
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋Ｈ），５３１（Ｍ−Ｈ）【０８８３】
第二、三、四工程
実施例１５の第二、三工程、実施例の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド
（１Ｈ−ＮＭＲ，ＥＳＩ−ＭＳデータは表１１に記載。）【０８８４】
実施例２２
実施例２１と同様にして、表１１の化合物を得た。【０８８５】
【表１１−１】
2012002577.tif 000774
【０８８６】
【表１１−２】
2012002577.tif 000775
2012002577.tif 000776
【０８８７】
実施例２３
【化５００】
2012002577.tif 000777
【０８８８】
参考例９と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（メチルアミノ）ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７２（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋Ｈ）【０８８９】
実施例２４
【化５０１】
2012002577.tif 000778
【０８９０】
実施例１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た
メチル  ５−フルオロ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチナート
参考例２７の第一、二工程または実施例７の第三、四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
５−フルオロ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−２−（キノリン−３−イルアミノ）ニコチンアミド
（１Ｈ−ＮＭＲ，ＥＳＩ−ＭＳデータは表１２に記載。）【０８９１】
実施例２５
実施例２４と同様にして、表１２の化合物を得た。【０８９２】
【表１２−１】
2012002577.tif 000779
【０８９３】
【表１２−２】
2012002577.tif 000780
【０８９４】
実施例２６
【化５０２】
2012002577.tif 000781
【０８９５】
第一工程
実施例３の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル（５−（６−（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−３−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２０−８．０８（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．２５（ｍ，９Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．１０（ｍ，２３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１２（Ｍ＋Ｈ），７１０（Ｍ−Ｈ）【０８９６】
第二工程
参考例５３第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−（５−アミノピリジン−３−イルアミノ）−３−フルオロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．１１（ｍ，２３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８（Ｍ＋Ｈ），５７６（Ｍ−Ｈ）【０８９７】
第三、四工程
参考例３の第二工程、実施例１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（５−ベンゾイルアミノピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド
（１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳデータは表１３に記載）【０８９８】
実施例２７
実施例２６と同様にして、以下の表１３示す化合物を得た。【０８９９】
【表１３−１】
2012002577.tif 000782
2012002577.tif 000783
2012002577.tif 000784
2012002577.tif 000785
2012002577.tif 000786
2012002577.tif 000787
2012002577.tif 000788
【０９００】
【表１３−２】
2012002577.tif 000789
2012002577.tif 000790
2012002577.tif 000791
2012002577.tif 000792
2012002577.tif 000793
2012002577.tif 000794
2012002577.tif 000795
2012002577.tif 000796
【０９０１】
実施例２８
【化５０３】
2012002577.tif 000797
【０９０２】
第一、第二、第三工程
実施例３の第一工程、参考例２７の第一、第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−（５−（アミノカルボニル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．５６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．０５（ｍ，２６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４（Ｍ＋Ｈ），５４２（Ｍ−Ｈ）【０９０３】
第四工程
実施例１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−アミノカルボニルピリジン−３−イルアミノ）−６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド
（１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳデータは表１４に記載）【０９０４】
実施例２９
実施例２８と同様にして、表１４の化合物を得た。【０９０５】
【表１４−１】
2012002577.tif 000798
2012002577.tif 000799
2012002577.tif 000800
【０９０６】
【表１４−２】
2012002577.tif 000801
2012002577.tif 000802
2012002577.tif 000803
【０９０７】
実施例３０
【化５０４】
2012002577.tif 000804
【０９０８】
実施例５の第一、二工程、参考例３の第二工程、参考例３の第一工程、実施例１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（２−アミノエチルアミノ）−２−（３−（アニリノカルボニル）フェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド
（１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳデータは表１５に記載）【０９０９】
実施例３１
実施例３０と同様にして、表１５の化合物を得た。【０９１０】
【表１５−１】
2012002577.tif 000805
【０９１１】
【表１５−２】
2012002577.tif 000806
【０９１２】
実施例３２
【化５０５】
2012002577.tif 000807
【０９１３】
参考例２の第一工程、参考例２７の二工程または実施例７の第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（１−アミノカルボニル−２−メチルプロピルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド
（１Ｈ−ＮＭＲ，ＥＳＩ−ＭＳデータは表１６に記載。）【０９１４】
実施例３３
実施例３２と同様にして、表１６の化合物を得た。【０９１５】
【表１６−１】
2012002577.tif 000808
【０９１６】
【表１６−２】
2012002577.tif 000809
2012002577.tif 000810
【０９１７】
実施例３４
【化５０６】
2012002577.tif 000811
【０９１８】
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（６−アミノ−３−クロロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２０ｍｇ）、炭酸セシウム（２０ｍｇ）および３−ブロモ−５−メチルピリジン（９ｍｇ）および１，４−ジオキサン（２ｍｌ）の混合物に窒素雰囲気下でＸａｎｔｐｈｏｓ（５ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、ヘキサン・酢酸エチル＝２：１〜３：１）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（３−クロロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）−６−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋Ｈ），５９５（Ｍ＋Ｈ）【０９１９】
第二工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（３−クロロ−５−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノカルボニル）−６−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１２ｍｇ）およびＴＦＡ（０．５ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去（４０℃以下）し、酢酸エチルおよび４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（２５μｌ）を加え、室温で終夜静置した。固形物をろ取し、白色固体の６−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロ−２−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩（８ｍｇ）を得た。
（１Ｈ−ＮＭＲ，ＥＳＩ−ＭＳデータは表１７に記載）【０９２０】
実施例３５
実施例３４と同様にして、表１７の化合物を得た。【０９２１】
【表１７−１】
2012002577.tif 000812
【０９２２】
【表１７−２】
2012002577.tif 000813
2012002577.tif 000814
【０９２３】
実施例３６
【化５０７】
2012002577.tif 000815
【０９２４】
第一工程
２−クロロ−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロニコチノニトリル（４０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）、５−アミノキノリン（３０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。室温に戻し、酢酸エチルを加え、ろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３７
第二工程
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（３０ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（（１ｍｌ／０．２ｍｌ）溶液に、ヒドラジン・一水和物（５０μｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７３
第三工程
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（２０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）およびエタノール溶液（０．５ｍｌ）に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）、３０％過酸化水素水（０．１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）を加え、生じた沈殿をろ取し、赤色固体の６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−５−イルアミノ）ニコチンアミド（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７０
実施例３７
実施例３６と同様にして、表１８の化合物を得た。【０９２５】
【表１８−１】
2012002577.tif 000816
【０９２６】
【表１８−２】
2012002577.tif 000817
実施例３８
【化５０８】
2012002577.tif 000818
工程
（Ｒ）−２−（２−アミノプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（５２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１１５ｍｇ）および６−クロロ−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル（５０ｍｇ）を加えて封管し、１４０℃で１３時間加熱撹拌した。反応溶液室温とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、黄色固体の（Ｒ）−６−（（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル（５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０３
第二工程
参考例３７９と第三工程と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｒ）−６−（（１−アミノプロパン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６０
第三工程
参考例２の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１４
第四、第五工程
実施例５の第二、三工程と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−（キノリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．０２
（Ｒ）−６−（（１−アミノプロパン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５６【０９２７】
実施例３９
実施例３８と同様にして、表１９の化合物を得た。【０９２８】
【表１９−１】
2012002577.tif 000819
【０９２９】
【表１９−２】
2012002577.tif 000820
【０９３０】
実施例４０
【化５０９】
2012002577.tif 000821
【０９３１】
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−２−（（６−アミノ−３−フルオロ−５−（（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１１８ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム（２３８ｍｇ）、３−ブロモ−８−ニトロキノリン（９２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２３ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ）を加え、１００℃で４５分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：７）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−２−（（３−フルオロ−６−（（８−ニトロキノリン−３−イル）アミノ）−５−（（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：６５８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．０８
第二工程
参考例１８６の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−２−（（６−（（８−アミノキノリン−３−イル）アミノ）−３−フルオロ−５−（（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：６２９（Ｍ＋Ｈ），６２７（Ｍ−Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．９８
第三工程
第二工程で得られたｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−２−（（６−（（８−アミノキノリン−３−イル）アミノ）−３−フルオロ−５−（（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４μｌ）、メタンスルホニルクロリド（１．４μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に再びトリエチルアミン（１２μｌ）、メタンスルホニルクロリド（５μｌ）を加え室温で１時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−２−（（３−フルオロ−６−（（８−（メチルスルホンアミド）キノリン−３−イル）アミノ）−５−（（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：７０７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：２．０６
第四工程
実施例１の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
６−（（（ｃｉｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（８−（メチルスルホンアミド）キノリン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋Ｈ），４８６（Ｍ−Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．９７【０９３２】
実施例４１
実施例４０と同様にして、表２０の化合物を得た。【０９３３】
【表２０−１】
2012002577.tif 000822
2012002577.tif 000823
【０９３４】
【表２０−２】
2012002577.tif 000824
【０９３５】
実施例４２
【化５１０】
2012002577.tif 000825
【０９３６】
第一工程
実施例４０の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−２−（（６−（（８−（ベンジルオキシ）キノリン−６−イル）アミノ）−３−フルオロ−５−（（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：７２０（Ｍ＋Ｈ），７１８（Ｍ−Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．７５
第二工程
実施例１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（（（ｃｉｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−（（８−（ベンジルオキシ）キノリン−６−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．８７
第三工程
６−（（（ｃｉｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−（（８−（ベンジルオキシ）キノリン−６−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド（２０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）溶液とし、Ｈ−ｃｕｂｅＴＭにて水素添加反応（室温、１ｂａｒ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルに溶かし、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（５０μｌ）を加え、生じた沈殿をろ取し、黄色固体の６−（（（ｃｉｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（８−ヒドロキシキノリン−６−イル）アミノ）ニコチンアミド（１２ｍｇ）を得た。
６−（（（ｃｉｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−（（８−ヒドロキシキノリン−６−イル）アミノ）ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．６６【０９３７】
実施例４３
【化５１１】
2012002577.tif 000826
【０９３８】
第一工程
実施例５の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（（５−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：５４８  （Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．６９
第二工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（５−シアノ−３−フルオロ−６−（（５−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（８７ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ギ酸アンモニウム（０．２ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加え、３０分間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（（５−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．３２
第三工程
実施例５の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−（（５−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：１．１８
第四工程
実施例１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−２−（（５−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．７０【０９３９】
実施例４４
【化５１２】
2012002577.tif 000827
実施例５の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン−３−イル）アミノ）−２−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：１２．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５−７．８６（ｍ，６Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５１【０９４０】
実施例４５
【化５１３】
2012002577.tif 000828
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−６−アミノ−３−（（５−カルバモイル−６−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）カルバマート（７ｍｇ）にテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｕｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（４．４ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、次の反応に用いた。
第二工程
実施例５の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−６−アミノヘキサン−３−イル）アミノ）−２−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２６−７．３４（ｍ，１１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．３５【０９４１】
実施例４６
【化５１４】
2012002577.tif 000829
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−６−アミノ−３−（（５−カルバモイル−６−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）カルバマート（７ｍｇ）、クロロホルム（１ｍｌ）および３５％ホルムアルデヒド水溶液（６．０ｕｌ）の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、次の反応に用いた。
第二工程
実施例５の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ヘキサン−３−イル）アミノ）−２−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１７（ｓ，１Ｈ），９．９５−９．７０（ｍ，１Ｈ），９．４５−９．２５（ｍ，１Ｈ），８．３０−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，９Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．４３【０９４２】
実施例４７
【化５１５】
2012002577.tif 000830
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−６−アミノ−３−（（５−カルバモイル−６−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）カルバマート（７ｍｇ）、ジクロロメタン（１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｕｌ）の混合物に、塩化アセチル（１．２μｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、次の反応に用いた。
第二工程
実施例５の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６−アセトアミド−２−アミノヘキサン−３−イル）アミノ）−２−（（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１９（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０−７．７８（ｍ，７Ｈ），７．５５−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．３０（ｍ，７Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）
ＲＴ（ｍｉｎ）：０．５３【０９４３】
試験例１  Ｓｙｋ酵素アッセイ
前記試験例１「ｓｙｋ酵素アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を下記表２１に示す。なお、表中、Ｓｙｋ阻害活性のＩＣ５０の評価基準は以下の通りである。
Ａ：〜１０ｎＭ
Ｂ：１０〜５０ｎＭ
Ｃ：５０〜１００ｎＭ
Ｄ：１００〜１０００ｎＭ
表中、実施例の番号の欄に記載されている数値（ＸＹＺ−ｘｙｚ）は、実施例の番号（実施例ＸＹＺ−ｘｙｚ）を意味する。【０９４４】
【表２１】
2012002577.tif 000831
2012002577.tif 000832
2012002577.tif 000833
2012002577.tif 000834
2012002577.tif 000835
【０９４５】
試験化合物の濃度を１００ｎＭとし、Ｓｙｋを除く１７０種類のキナーゼに対する活性を、Ｐｒｏｆｉｌｅｒ  Ｐｒｏ  ｋｉｔ（Ｃａｌｉｐｅｒ社）を用いて測定した。その結果、０−２種類のキナーゼのみに対して、７５％以上の抑制率を示す高選択性化合物（実施例６−２９６，実施例６−３６８，実施例６−３９５）から、１２種類のキナーゼに対して７５％以上の抑制率を示す化合物（実施例６−１５７），さらには２４種類のキナーゼに対して７５％以上の抑制を示す阻害剤（実施例６−３７３）を得た。【０９４６】
試験例２  ＴＮＦα産生アッセイ
前述の試験例２の「ＴＮＦα産生アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を下記表２２に示す。なお、表中、ＴＮＦα産生アッセイのＩＣ５０の評価基準は以下の通りである。
Ａ：〜６５ｎＭ
Ｂ：６５〜１３０ｎＭ
Ｃ：１３０〜２００ｎＭ【０９４７】
【表２２】
2012002577.tif 000836
2012002577.tif 000837
2012002577.tif 000838
【０９４８】
試験例３  細胞内リン酸化シグナル伝達アッセイ
試験例２のように、ＩＦＮγにより分化誘導したＴＨＰ−１細胞を回収し、試験化合物と３０分間インキュベーションした。その後、化合物を添加した細胞をヒトＩｇＧコーティングプレートに播種した。続いて３７℃にて４５分間インキュベーションした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にて細胞溶解液を調製した。その後、ＩｍｍｕｎｏＰｕｒｅ  Ｌａｎｅ  Ｍａｒｋｅｒ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ社）を加えて、９５℃で５分間処理し、ウェスタンブロット用試料を作製し、ＳＤＳ電気泳動によりタンパク質分離を行った後、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ  ＦＬ  ＰＶＤＦ  ｍｅｍｂｒａｎｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）へと転写した。タンパク質を転写したメンブレンは、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ（ＬＩ−ＣＯＲ社）中で、室温にて１時間インキュベーションし、ブロッキング処理を行った後、一次抗体［ＳＬＰ７６  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＡＫＴ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）Ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＭＥＫ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＭＥＫ（Ｔｙｒ１２８）Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｐ３８（Ｔｈｒ１８０／Ｔｙｒ１８２）Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＪＮＫ（Ｔｈｒ１８３／Ｔｙｒ１８５）Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  社）、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＬＰ７６（Ｔｙｒ１２８）Ａｎｔｉｂｏｄｙ、ｐ３８  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＪＮＫ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）］と４℃にて終夜反応を行った。【０９４９】
翌日、蛍光標識二次抗体［ＩＲＤｙｅ  ６８０  ｄｏｎｋｅｙ  ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ、ＩＲＤｙｅ  ６８０  ｄｏｎｋｅｙ  ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＩｇＧ、ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ  ｄｏｎｋｅｙ  ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ、ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ  ｄｏｎｋｅｙ  ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＩｇＧ（ＬＩ−ＣＯＲ社）］と、室温にて１時間反応を行った後、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍにて検出を行った。その結果、図１に示すように化合物添加によりＳｙｋの下流分子であるＳＬＰ７６，Ａｋｔ，Ｍｅｋ，ｐ３８ＭＡＰＫ，ＪＮＫ２のリン酸化が阻害されることが明らかとなった。【０９５０】
試験例４  破骨細胞分化アッセイ
マウスマクロファージ様細胞株であるＲＡＷ２６４細胞をＲＡＮＫＬ（Ｒ＆Ｄ社）１５０ｎｇ／ｍｌ（最終濃度）および試験化合物を含む９６ウェルプレートに３，０００細胞／ウェルで播種、４日間培養し、破骨細胞マーカーである酒石酸耐性酸性ホスファターゼ（ｔａｒｔｒａｔｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ；ＴＲＡＰ）染色を行った。破骨細胞分化を抑制した化合物の一例を図２に示す。【０９５１】
試験例５  抗体依存性貪食アッセイ
ヒト単球様細胞株であるＴＨＰ−１細胞（２Ｘ１０５細胞／ｍｌ）を１０ｎｇ／ｍｌ  ＩＦＮ−γ存在下で２日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化誘導を行った。分化誘導したＴＨＰ−１細胞を回収し、５Ｘ１０４細胞／ウェルと所定の濃度の試験化合物を室温で３０分間反応させた。その後、ｐＨ感受性色素ｐＨｒｏｄｏでラベルされた大腸菌（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を抗大腸菌抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社）によりオプソニン化した後、試験化合物を含む分化誘導したＴＨＰ−１細胞に添加し、３７℃３時間インキュベートした。オプソニン化大腸菌と同時に細胞透過性蛍光色素Ｃａｌｃｅｉｎ  ＡＭを加え、生細胞におけるオプソニン化大腸菌の貪食をＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて定量した。
上記試験方法により試験した結果を下記表２３に示す。なお、表中、貪食抑制のＩＣ５０の評価基準は以下の通りである。
Ａ：〜１μＭ
Ｂ：１〜３μＭ
Ｃ：３〜６μＭ【０９５２】
【表２３】
2012002577.tif 000839
【０９５３】
試験例６  Ａｍｅｓ試験
Ａｍｅｓ試験には、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）４菌株（ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ９８、ＴＡ１５３７）および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）１菌株（ＷＰ２ｕｖｒＡ）を用いた。
試験化合物を含む０．１ｍｌ溶液を試験管に添加し、代謝活性化なし（Ｓ９（−））の場合には０．１ＭＮａ−リン酸緩衝液を、代謝活性化あり（Ｓ９（＋））の場合にはＳ−９ミックス（キッコーマン）を０．５ｍｌ添加し、更に前培養した菌懸濁液０．１ｍｌを加え、３７℃で２０分間振とうさせた。その後、２ｍｌのトップアガー（ＢａｃｔｏＴＭ  Ａｇａｒ水溶液にサルモネラ菌用として５ｍＭ  Ｌ−ヒスチジンおよび５ｍＭ  Ｄ−ビオチン調製液を容量比９９．１で混合したものを、また大腸菌用として５ｍＭ  Ｌ−トリプトファン水溶液および５ｍＭ  Ｄ−ビオチン調製液を容量比９９：１で混合した溶液）を加え、よく攪拌してから最少グルコース寒天平板培地上に注ぎ、３７℃で４８時間培養した。
自動コロニーカウンターにてコロニー数を計測した。また、それぞれ２枚のプレートにおけるコロニー数の平均値を測定値とした。
用量ごとの試験結果に関しては、プレート当たりの復帰変異コロニー数の平均値が陰性対照（ＤＭＳＯ溶媒のみ）の復帰変異コロニー数の平均値の２倍以上に増加した場合に陽性とし、２倍に達しない場合は陰性とした。また、用量ごとの復帰変異コロニー数の平均値の増加に用量依存性が認められるか、あるいは再現性が認められる場合に総合的に被験物質を陽性と判定した。
表２４に示す化合物について、上記試験方法により試験した結果、陰性を示した。【０９５４】
【表２４】
2012002577.tif 000840
【０９５５】
試験例７  培養細胞を用いた小核試験
ＣＨＬ細胞（チャイニーズハムスター肺由来）細胞を、９６ウェルプレートに播種し（５０００個／ｗｅｌｌ）、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した。その後、ＣＨＬ細胞を代謝活性化なし（Ｓ９（−）と代謝活性化ありＳ９（＋）に分け、それぞれにリン酸バッファー（以下、ＰＢＳ（−）と略称）、或いは融解した染色体異常試験用凍結Ｓ−９ミックス（キッコーマン）を加えるとともに、試験物質を添加、３７℃、５％ＣＯ２で６時間培養した。その後、ＰＢＳ（−）で洗浄し、再び１００μｌの培養液を添加し、更に３７℃、５％ＣＯ２で１８時間培養した。細胞をエタノールで固定した後、ＰＢＳ（−）を除去し、２μｇ／ｍＬヘキスト３３３４２（インビトロジェン）および２μｇ／ｍＬ  ＣｅｌｌＭａｓｋ（インビトロジェン）を含むＰＢＳ（−）を１００μＬずつ添加して室温で３０分間染色した後、ＰＢＳ（−）で１回洗浄し、１００μＬのＰＢＳ（−）を添加してＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＧＥ）で画像解析を実施し、小核をもつ細胞の検出を実施した。１ウェルにつき１０００個以上の細胞を解析し、小核出現率を算出した。また、小核試験と同時にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＢｕｆｆｅｒ（プロメガ）を用いた細胞毒性試験を実施し、下記の基準で被験物質の変異原性について判定した。有意差検定にはＤｕｎｎｅｔの統計解析を実施した。
表２５に示す化合物について、上記試験方法により試験した結果、陰性を示した。判定基準は以下の通りである。
陽性：統計的に有意な増加と用量相関性あり
陰性：有意な増加なし
疑陽性：有意な増加あり、用量相関性なし
または、有意な増加あり、細胞毒性強い（生存率５０％以下）【０９５６】
【表２５】
2012002577.tif 000841
【０９５７】
試験例８  マウスＩＩ型コラーゲン抗体誘発関節炎
マウスのＩＩ型コラーゲン抗体誘発関節炎に対する実施例８−１にて合成した化合物の効果を試験した。７週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールス・リバー）に１匹あたり１．５ｍｇの抗ＩＩ型コラーゲン抗体混合品（コンドレックス）を腹腔内注射した後（ｄａｙ０）、３日後（ｄａｙ３）にＬＰＳ溶液０１１１：Ｂ４（コンドレックス）を５０μｇ腹腔内注射し、関節炎を惹起した。Ｄａｙ３よりｄａｙ１４まで１日１回、各マウスの四肢について、腫脹スコアを判定した。すなわち、変化なしを０点、手根あるいは足根・踵部の軽い紅斑、腫脹を１点、手根あるいは足根・踵部の明らかな腫脹を２点、前肢又は後肢全体に及ぶ重度の腫脹を３点とし、マウス四肢の合計を１２点満点として評価した。実施例８−１にて合成した化合物をｄａｙ０よりｄａｙ１３まで３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１日２回、連日腹腔内投与した。Ｄａｙ１４に採取した四肢の軟Ｘ線撮影像については、骨破壊スコアを判定した。すなわち、前肢は第２−５指節間関節、第１−５中手指節関節及び手根部、後肢は第２−５指節間関節、第１−５中足指節関節、足根部及び踵骨を評価部位とし、評価部位のそれぞれにつき、骨粗鬆スコア（０：変化なし、０．５：関節及び関節近傍の骨粗鬆像）及び骨びらんスコア（０：変化なし、１：関節及び関節近傍の部分的な骨破壊像、２：関節及び関節近傍の完全な骨破壊像）を判定し、両スコアの合計を骨破壊スコアとして、四肢の合計スコアを算出した（マウスあたりの最高骨破壊スコア１０５点）。実施例８−１にて合成した化合物は、腫脹スコア及び骨破壊スコアの上昇をほぼ完全に抑制した。【０９５８】
試験例９  マウスＩＩ型コラーゲン誘発関節炎（予防投与試験及び治療投与試験）
マウスのＩＩ型コラーゲン関節炎に対する実施例８−１、実施例４−１７、実施例６−４９にて合成した化合物の効果を試験した。０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸に溶解した２ｍｇ／ｍＬウシＩＩ型コラーゲン溶液（高研）に等量のフロインド完全アジュバント（和光純薬）を加えて、エマルジョンを作製し、ｄａｙ０とｄａｙ２１の２回、７または８週齢の雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールス・リバー）１匹あたり０．２ｍＬずつ（抗原量：０．２ｍｇ／匹）尾根部皮内に注射することにより関節炎を誘発した。化合物は、予防投与試験（１〜３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）ではｄａｙ２１からｄａｙ３４まで、治療投与試験（２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）ではｄａｙ２７からｄａｙ３５まで１日１回投与した。ｄａｙ２１より、各マウスの四肢の関節炎スコアを判定した。すなわち、スコア０：変化なし、スコア１：１、２指関節の腫脹もしくは手根部・足根部のみの軽い腫脹、スコア２：３指以上の関節に腫脹、または手根部・足根部の明らかな腫脹、スコア３：前肢または後肢全体にわたる明らかな腫脹とし、四肢の合計スコアを個体の関節炎スコアとした（マウス１匹あたり最高１２点）。
実施例８−１、実施例４−１７、実施例６−４９にて合成した化合物は、発症に伴う関節炎の進展を強く抑制し、実施例６−４９にて合成した化合物は治療投与試験においても関節炎の進展を強く抑制した。【０９５９】
試験例１０  ラットＩＩ型コラーゲン誘発関節炎
ラットＩＩ型コラーゲン関節炎に対する効果を試験した。０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸に溶解した３ｍｇ／ｍＬウシＩＩ型コラーゲン（コラーゲン技術研修会）溶液に等量のフロインド不完全アジュバント（和光純薬）を加え、エマルジョンを作製し、０．５ｍｌを７または８週齢の雌性Ｌｅｗｉｓラット（日本チャールス・リバー）尾根部皮内に注射した（ｄａｙ０）。初回接種時から７日目（ｄａｙ７）に同様の処置を行い関節炎を誘発した。化合物は、ｄａｙ７からｄａｙ２０まで１日１回経口投与した。Ｄａｙ７からｄａｙ２１の任意の時点において、ラット後肢容積を足容積測定装置（ウゴバジレ）にて測定し、関節炎の指標とした。以下に示す化合物群は、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ経口投与において後肢腫脹を対照群と比較して８５％以上抑制した。
実施例４−１７、実施例６−４９、実施例６−１１７、実施例６−１５７、実施例６−２４９、実施例６−３２２、実施例６−３７５、実施例６−３９５【０９６０】
試験例１１  マウス血小板減少モデル
マウスの血小板減少に対する試験化合物の効果を試験した。５−７週齢の雌性ＣＤ１マウス（日本チャールス・リバー）に試験化合物を投与し、その１時間後に１μｇ（２００μｌ）の抗マウスＣＤ４１（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  αＩＩｂ）抗体（ＳＣＢ）を静脈内投与し、血小板減少を惹起した。抗ＣＤ４１抗体投与４時間後に伏在静脈より採血を行い、自動血球分析装置を用いて血小板数を測定した。
下記化合物について、上記試験方法により試験した結果、血小板数の回復（５０％以上の回復）がみられた。
実施例４−２２８、実施例６−１６５、実施例６−１６８、実施例６−１７７、実施例６−２１１、実施例６−２４９、実施例６−２５７、実施例６−２６３、実施例６−２６８、実施例６−２９６、実施例６−３０１、実施例６−３１１、実施例６−３２２、実施例６−３４２、実施例６−３６８、実施例６−３７５、実施例６−３７７、実施例６−３８３、実施例６−３８４、実施例６−３９５、実施例６−４３３、実施例６−４３５、実施例６−４６８
【産業上の利用可能性】
【０９６１】
本発明のニコチンアミド誘導体またはその塩は、優れたＳｙｋ阻害活性を有し、Ｓｙｋ関連疾患の治療のための医薬組成物として有用である。【０９６２】
本発明の特許請求の範囲の態様を以下に記載する。
（１）  下記一般式（Ｉ）で表されるニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５１６】
2012002577.tif 000842
（上記式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ２は、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルケニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルキニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアルＣ１−６アルキル基または置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を示し；
Ｒ３は、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基または置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を示し；
Ｒ４およびＲ５は、夫々独立に、水素原子、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルケニル基、または置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルキニル基を示す。）
（２）  Ｒ２において、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α１−１から選択される（１）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α１−１は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールスルホニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および一般式−Ｑ１−Ｑ２−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、夫々独立に水素原子、アミノ保護基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基、または置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を示すか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも１つ有してもよい環状アミノ基を形成してもよい；Ｑ１は、−ＮＨ−、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキレン基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニレン基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニレン基、または結合手を示し；Ｑ２は、−Ｃ（＝Ｘ７）−（Ｘ７は、酸素原子、硫黄原子または＝ＮＲ２９（Ｒ２９は水素原子、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルケニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−１２アルキニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基もしくは置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基を示す）で表される基を示す）で表される基、Ｃ１−６アルキレン基または結合手を示す）で表される基からなる。
（３）  Ｒ２においてＣ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α１−２から選択される（１）または（２）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α１−２は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールスルホニル基；置換基群β１−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および一般式−Ｑ１−Ｑ２−ＮＲ６Ｒ７（Ｑ１、Ｑ２、Ｒ６およびＲ７は、夫々請求項２に記載の定義と同じである）で表される基からなり；
前記置換基群β１−１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいアリール基およびハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい複素環式基からなる。
（４）  Ｒ２において、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α１−３から選択される（１）〜（３）のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α１−３は、シアノ基；オキソ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基群β１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基群β１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基群β１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および一般式−Ｑ１−Ｑ２−ＮＲ６Ｒ７（Ｑ１、Ｑ２、Ｒ６およびＲ７は、夫々請求項２に記載の定義と同じである）で表される基からなり；
前記置換基群β１−２は、ハロゲン原子および保護されていてもよいアミノ基からなる。
（５）  Ｒ２が、保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を置換基として有するＣ１−１２アルキル基、または保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を置換基として有するＣ３−８シクロアルキル基である（１）〜（４）のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
（６）  Ｒ２が、下記式（ＩＩ）〜（Ｖ）および（ＶＩＩ）のいずれかで表される置換基である（１）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５１７】
2012002577.tif 000843
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０および、Ｒ２１は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９およびＲ３０は夫々独立に水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキルもしくはアシル基、Ｘ８は酸素原子、硫黄原子または＝ＮＲ２３（Ｒ２３は水素原子または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基）、Ｒ２２は、置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基、Ｘ９およびＸ１０は、夫々独立に、酸素原子、−ＮＲ３１−（Ｒ３１は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニル基を示す）またはメチレン基（但し、Ｘ９およびＸ１０のうち、いずれか一方はメチレン基であり、ｍ３が０である場合には、Ｘ１０がメチレン基である）、ｍ１またはｍ３は、夫々独立に、０〜２の整数、ｍ２は１または２の整数であり、ｍ２が２である場合には、Ｒ２０およびＲ２１は夫々異なっていてもよく、ｎは０〜４の整数であり、ｎが２〜４である場合には、Ｒ１６は夫々異なっていてもよく、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ２０およびＲ２１とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。）
（７）  Ｒ２が、下記式（ＩＩ−１）で表される置換基である（６）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５１８】
2012002577.tif 000844
（式中、Ｒ３２およびＲ３３は、夫々独立に、水素原子または下記置換基群γ１−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であり、置換基群γ１−２はハロゲン原子または置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基である）
（８）  Ｒ３２が、炭素数の合計が３〜５である、アルキル基；シクロアルキル基が置換したアルキル基；シクロアルキル基；もしくはアルキル基が置換したシクロアルキル基、または、炭素数の合計が２〜４のアルコキシアルキルである（７）記載に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
（９）  Ｒ３２が、複素環式基が置換しているメチルもしくはエチル基である（７）記載に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
（１０）Ｒ３３が、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基である請求項７〜９のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
（１１）  Ｒ２が（ＩＩＩ−４）で表される置換基である（６）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５１９】
2012002577.tif 000845
（１２）  Ｒ４およびＲ５が水素原子である（１）〜（１１）のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
（１３）  下記一般式（Ｉ−１）で表される（１）〜（６）のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５２０】
2012002577.tif 000846
（上記式中、Ｒ２６は、前記式（ＩＩ）〜（Ｖ）および（ＶＩＩ）のいずれかで表される置換基、Ｒ３は前記請求項１に記載の定義と同様である）
（１４）  Ｒ３の置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基もしくは複素環式基のアリール基もしくは複素環式基が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、キノキサリニルまたはインダゾリル基である（１）〜（１３）のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
（１５）  Ｒ３の置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基もしくは複素環式基のアリール基もしくは複素環式基が、ピリジル、キノキサリニルまたはインダゾリル基である（１４）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
（１６）  Ｒ３において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α２−１から選択される（１）〜（１５）のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α２−１は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールスルホニル基；置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｒ２４およびＲ２５は、夫々独立に水素原子、アミノ保護基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基を示すか、またはＲ２４およびＲ２５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも１つ有してもよい環状アミノ基を形成してもよく；Ｑ３は、−ＮＨ−、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキレン基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニレン基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニレン基、または結合手を示し；Ｑ４は、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキレン基、または結合手を示す。）で表される基からなる。
（１７）  Ｒ３において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α２−２から選択される（１６）記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
置換基群α２−２は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルケニル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２−６アルキニル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールスルホニル基；置換基群β２−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および、一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｑ３、Ｑ４、Ｒ２４およびＲ２５は夫々請求項９に記載の定義と同じである）で表される基からなり；
前記置換基群β２−１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいアルＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいアリール基およびハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい複素環式基からなる。
（１８）  Ｒ３において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α２−３から選択される（１７）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
前記置換基群α２−３は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいアミノ基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；置換基群β２−２から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基；および一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｑ３、Ｑ４、Ｒ２４およびＲ２５は夫々請求項９に記載の定義と同じである）で表される基からなり；
前記置換基群β２−２は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ３−８シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよいアリール基、およびハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい複素環式基からなる。
（１９）  Ｒ３が、下記置換基群α２−４から選択される置換基を有してもよいピリジル基である（１）〜（１８）のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、
置換基群α２−４は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；夫々、置換基群β２−３から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基；または、一般式−Ｑ３−Ｑ４−ＮＲ２４Ｒ２５（Ｑ３、Ｑ４、Ｒ２４およびＲ２５は前記と同様の定義）；
置換基群β２−３は、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基、または；夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５はＣ１−６アルキレンオキシ基（Ｒ３６側がアルキレン基）、Ｒ３６は水素原子、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基、ｍ４は１〜３の整数を示し、ｍ４が２または３である場合には、Ｑ５は夫々異なっていてもよい）、アリールもしくは複素環式基である。
（２０）  Ｒ３が、下記式（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−２）で表されるピリジル基である（１９）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５２１】
2012002577.tif 000847
（式中、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、夫々、独立に、水素原子、または下記置換基群α２−６から選択される置換基；
置換基群α２−６は、ハロゲン原子；または、夫々、置換基群β２−５から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基；
置換基群β２−５は、ハロゲン原子；または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様の定義）、アリールもしくは複素環式基である）
（２１）  Ｒ３が、下記式（ＶＩＩＩ−３）または（ＶＩＩＩ−４）で表されるピリジル基である（２０）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５２２】
2012002577.tif 000848
（式中、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、夫々、独立に、水素原子、または前記置換基群α２−６から選択される置換基である）
（２２）  Ｒ４５が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、５員環の複素環式基であり、Ｒ４６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基である（２１）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
（２３）  Ｒ４５が、ハロゲン原子；または、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４６は、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、５員環もしくは６員環の複素環式基である（２１）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
（２４）  Ｒ４７およびＲ４８が、夫々独立に、水素原子、ハロゲン原子；または、夫々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｑ５ｍ４−Ｒ３６（Ｑ５、Ｒ３６、ｍ４は前記と同様）から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシもしくは複素環式基である（２１）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
（２５）  Ｒ３が、下記式（ＩＸ−１）〜（ＩＸ−６）で表されるインダゾリル基である（１９）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５２３】
2012002577.tif 000849
（式中、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７およびＲ７８は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α２−６から選択される置換基である）
（２６）  Ｒ３が、下記式（ＩＸ−７）または（ＩＸ−８）で表されるインダゾリル基である（２５）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５２４】
2012002577.tif 000850
（式中、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１およびＲ８２は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α２−６から選択される置換基である）
（２７）  前記一般式（Ｉ）が、下記式（Ｉ−２）で表される（１）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５２５】
2012002577.tif 000851
（式中、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５およびＲ８６は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、Ｒ８７は前記請求項１に記載のＲ３と同様の定義であり、なお、Ｒ８３およびＲ８４、Ｒ８５およびＲ８６とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。）
（２８）  前記一般式（Ｉ）が、下記式（Ｉ−６）で表される（１）に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。
【化５２６】
2012002577.tif 000852
（式中、Ｒ９４は、前記請求項１に記載のＲ３と同様の定義である）
（２９）  （１）〜（２８）のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
（３０）  Ｓｙｋ関連疾患の治療のための（２９）に記載の医薬組成物。
（３１）  リウマチ、および、特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための（２９）に記載の医薬組成物。
【図１】
2012002577.tif 000865
【図２】
2012002577.tif 000866
【国際調査報告】
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