(57)【要約】  相変化型超音波造影剤と組み合わせて用いる腫瘍の超音波診断治療装置を提供する。相変化型超音波造影剤を利用し、相変化用超音波送信部（１８）から相変化用超音波を照射し、マイクロバブル保持用超音波送信部（２９）からマイクロバブル保持用超音波を照射し、相変化検出用超音波送受信部（１９）を用いて相変化を観察することにより、要治療部位（１６）全体にあらかじめマイクロバブルを生成・保持させ、このマイクロバブルを目標に要治療部位（１６）全体に、１ｋＷ／ｃｍ２以下の中程度の強度の治療用超音波を治療用超音波送信部（２０）から照射する超音波診断治療装置を構成する。
2011125991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波を照射対象の所定部位に照射して超音波診断治療を行うための超音波診断治療装置であって、
超音波照射により相変化を生じて気泡となる超音波造影剤が投与された前記所定部位に対し、相変化用超音波を照射する相変化用超音波照射部と、
生成された前記気泡を保持するための気泡保持用超音波を、前記所定部位に照射する気泡保持用超音波照射部と、
前記所定部位に対し、治療用超音波を照射する治療用超音波照射部と、
前記相変化用超音波照射部、前記気泡保持用超音波照射部、及び前記治療用超音波照射部の超音波照射を制御する制御部を備え、
前記制御部は、
前記所定部位からの気泡エコー信号を検出し、前記所定部位に前記気泡が生成・保持された状態で、前記治療用超音波を前記所定部位に照射するよう制御可能である、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項２】
請求項１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記照射対象の前記所定部位の画像を表示する表示部と、
前記気泡エコー信号に基づき、前記表示部に表示する画像の生成を行う画像処理部を更に備え、
前記画像処理部は、前記所定部位の前記気泡が保持されている箇所を前記表示部に表示するよう画像処理を行う、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項３】
請求項１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記治療用超音波は、周波数が０．５〜２．５ＭＨｚの超音波である、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項４】
請求項１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記制御部は、
前記気泡保持用超音波照射部から照射する前記気泡保持用超音波に振幅変調を与えるよう制御し、前記気泡エコー信号の強度が前記振幅変調に同期して変動することを検出する、
こと特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項５】
請求項１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記制御部は、
前記所定部位の各位置に照射される超音波の時間平均音響強度が、ほぼ５０〜５００Ｗ／ｃｍ２になるよう焦点位置を移動しながら当該超音波の照射を制御する、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項６】
請求項１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記制御部は、前記相変化超音波照射部から、前記相変化超音波を前記所定部位に照射し、前記気泡保持用超音波照射部から、前記所定部位にＮ回（Ｎは１以上の自然数）前記気泡保持用超音波を照射するよう制御する、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項７】
請求項１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記相変化用超音波照射部と、前記気泡保持用超音波照射部と、前記治療用超音波照射部が一個の超音波照射装置からなる、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項８】
請求項７に記載の超音波診断治療装置であって、
前記超音波照射装置は、凹面型の内面に同心円状に配置された複数の超音波振動子を備える、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項９】
請求項８に記載の超音波診断治療装置であって、
前記超音波照射装置の同心円状に配置された複数の前記超音波振動子は、複数の外側超音波振動子と、複数の内側超音波振動子に分割されている、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項１０】
請求項９に記載の超音波診断治療装置であって、
前記制御部は、
前記内側超音波振動子を制御することにより前記気泡保持用超音波を照射し、
前記外側超音波振動子を制御することにより前記治療用超音波を照射する、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項１１】
超音波を照射対象の治療部位に照射して超音波診断治療を行うための超音波診断治療装置であって、
超音波照射により相変化を生じて気泡となる超音波造影剤が投与された前記治療部位に対して、相変化用超音波を照射する相変化用超音波照射部と、
生成された前記気泡を保持する気泡保持用超音波を、前記治療部位に照射する気泡保持用超音波照射部と、
前記治療部位に対して、治療用超音波を照射する治療用超音波照射部と、
前記相変化用超音波及び前記気泡保持用超音波及び前記治療用超音波の照射を制御し、前記治療部位からの気泡エコー信号を取得し、前記気泡エコー信号の強度が所定値よりも大きい場合に気泡が前記治療部位に保持されていると判定する制御部とを備える、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項１２】
請求項１１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記制御部は、前記気泡が前記治療部位に保持されていると判定した場合、前記治療用超音波を前記治療部位に照射するよう制御する、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項１３】
請求項１１に記載の超音波診断治療装置であって、
表示部と、前記表示部に前記照射対象の超音波画像を表示する処理を実行する画像処理部とを更に備え、
前記画像処理部は、前記制御部によって前記治療部位の前記気泡が保持されていると判定された箇所を、前記表示部に表示するよう処理を実行する、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項１４】
請求項１１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記治療用超音波は、周波数が０．５〜２．５ＭＨｚの低周波超音波である、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項１５】
請求項１１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記制御部は、前記気泡保持用超音波の強度を振幅変調し、前記気泡エコー信号の強度が、前記気泡保持用超音波の強度に同期して変動することを検出する、
こと特徴とする超音波診断治療装置
【請求項１６】
請求項１１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記制御部は、前記治療用超音波の照射による、前記治療部位の各位置の時間平均音響強度が、ほぼ５０〜５００Ｗ／ｃｍ２になるよう、前記治療用超音波の焦点位置を移動しながら照射するよう制御する、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項１７】
請求項１１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記制御部は、前記相変化超音波照射部から前記相変化超音波を前記治療部位に照射し、前記気泡保持用超音波照射部から、前記所定部位にＮ回（Ｎは１以上の自然数）前記気泡保持用超音波を照射するよう制御する、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項１８】
請求項１１に記載の超音波診断治療装置であって、
前記制御部は、予め設定された前記治療部位をカバーする超音波の焦点と、前記焦点間の移動の順番に基づき、前記相変化用超音波及び前記気泡保持用超音波及び前記治療用超音波の照射を制御する、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【請求項１９】
請求項１２に記載の超音波診断治療装置であって、
前記制御部は、前記治療部位を分割し、分割後の治療部位それぞれから気泡エコー信号を取得し、前記気泡が前記治療部位に保持されていると判定した場合、分割された前記治療部位毎に前記治療用超音波を照射するよう制御する、
ことを特徴とする超音波診断治療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は超音波診断治療装置に係り、特に、相変化型超音波造影剤と超音波を組み合わせて用いる超音波診断・治療技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｘ線ＣＴ（Computed Tomography）、ＭＲＩ(Magnetic Resonance Imaging)、超音波診断装置などの画像診断モダリティが医療現場で必須のツールになって久しい。これらは生体内でのＣＴ値、スピン緩和時間、音響インピーダンスの違いをそれぞれ画像化したものであり、これら物理的性質の違いが専ら生体などの被写体の構造（かたち）を反映することから、「形態イメージング」と呼ばれる。【０００３】
これに対し、構造的には同じ組織であっても機能的に異なる状態にある部位の画像化を行うものは「機能イメージング」と呼ばれている。この機能イメージングの内、特に分子生物学的情報すなわちタンパクやアミノ酸あるいは核酸などの生体構成分子の存在状態の可視化を行うものが「分子イメージング」と呼ばれることが多い。分子イメージングでは、生体構成分子に選択性を有する構造を持つ物質である「分子プローブ」を用いることが多く、この場合には分子プローブになんらかの物理的手段で検出可能とする構造を付加し、体内での分子プローブの分布を可視化する。例えば、非特許文献１には、腫瘍をターゲットする際の分子プローブの例が記載されている。ペプチド、抗体などが主な分子プローブである。このような分子イメージングにほぼ特化したイメージング装置としてＰＥＴ(Positron Emission Topography)装置および光イメージング装置が挙げられる。【０００４】
また、これらの分子イメージングに特化した装置以外に既存の形態イメージングに用いられるＭＲＩや超音波といったモダリティをベースとして、疾病を従来よりも早期に検出・診断するシステムの開発も進みつつある。このうち、超音波を用いるシステムは、１）リアルタイム性に優れる、２）小型であるため手術室内での使用に関する制限が少ない、３）診断のみならず治療用ツールとしての使用も可能、という他のモダリティにない特長を有することから、大型病院以外でも使用可能な、診断・治療統合ツールとして期待されている。【０００５】
治療用ツールとしての超音波は、患部から離れた部位からの収束超音波の照射による部位選択性により、原理的に侵襲性の極めて低い治療が可能である。特に近年注目されているのが、数秒間あるいは数十秒間の短い時間で対象部位をタンパク変性温度（約６５℃）以上に上昇させる加熱凝固治療である。１ｋＷ／ｃｍ２以上の高強度収束超音波（High Intensity Focused Ultrasound ：ＨＩＦＵ）を用いる治療ということで、ＨＩＦＵ治療と呼ばれることが多い。このＨＩＦＵ治療では、超音波の収束性のみで治療部位選択性を得るため、体動などにより照準が狂うと１ｋＷ／ｃｍ２以上という高強度の超音波が治療対象以外に照射され重篤な副作用を生じる可能性がある。【０００６】
従って、安全性の高い治療のために、超音波の収束以外の部位選択性も併せ持つ治療法が望まれる。超音波以外による選択性を持たせるために薬剤を用いることが検討されているが、特に、超音波造影剤として用いられることの多いマイクロバブルなどの気泡を用いる治療法に関する期待が高まっている。例えば、非特許文献２に示されるように、マイクロバブルが存在すると、超音波を照射した際に照射部位における見かけの吸収係数が高くなることがわかったからである。以上の、ＨＩＵＦ治療やマイクロバブル等に関する先行技術文献としては、上記の他、非特許文献３、４や、特許文献１、２がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ９８／０１１３１号公報
【特許文献２】ＷＯ０９／１２２６５０号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Allen(2002)Nature Rev.Cancer 2:750-763
【非特許文献２】Holtら(2001)Ultrasound Med.Biol. 27:1399-1412
【非特許文献３】Hollandら(1990)J.Acoust.Soc.Am. 88:2059-2069
【非特許文献４】Kawabataら(2004)Proc.4th Intern. Symp. Ultrasound Contrast Img.92
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述したマイクロバブルなどの気泡を用いるＨＩＦＵ治療において、目的の部位のみにマイクロバブルを限局させることができれば、この現象を利用して、目的部位のみを選択的に加温できることになる。ただし、マイクロバブルはサイズが大きいことから、血管中にしか存在できず、血管から移行させて組織中の特定の部位に限局させることは困難である。【００１０】
また、ＨＩＦＵ治療における別な問題点として、超音波を照射し治療を開始してから、温度上昇あるいは気泡発生などの現象が生じて生体に不可逆的な作用を生じるまで、装置で設定された焦点と実際の生体中での焦点が一致しているか、或いは違っているのかが分からないということが挙げられる。この問題の解決には可逆的な生体作用しか生じない非破壊的な強度域の超音波照射により焦点を知る手法が必要となる。しかしながら、組織の不均質が高い生体において、診断用超音波などの非破壊的な強度域の超音波照射によって焦点を同定することは困難である。【００１１】
さらに、ＨＩＦＵ治療においては、一回の超音波照射で対応可能な領域が数ミリ立方メートル程度と小さいため、焦点を移動して何箇所も照射することが必要となる。このため、確実かつ短時間で治療を行うには、必要十分な時間超音波を照射したことをモニターできる手法が必要である。しかしながら、ＨＩＦＵ治療の治療機序である加熱凝固は、治療直後には診断画像上明確に判断可能な変化を生じない場合が多い。よって、ＭＲＩを用いた温度計測を行い、温度上昇が加熱凝固に十分であることを確認する手法、およびあらかじめ水中などでの計測結果から生体内での超音波減衰などを考慮して必要な強度・時間などを計算しておき、その決め打ちされた値を治療に用いるという手法が用いられている。一回の超音波照射で対応可能な領域が数ミリ立方メートルと小さく焦点の移動が必要というＨＩＦＵ治療の特徴は、治療時間が他の方法に比べて長いという欠点にも結びついている。超音波強度の高い部分は焦点領域にほぼ限定されるが、超音波は照射源からビーム状に射出されるため、焦点の前後部位でも、焦点よりも弱いながら超音波の生体効果が生じる。特に超音波エネルギーは最終的には熱エネルギーに変換されるため、焦点以外でも温度上昇が生じることになる。特に超音波照射源の近くでは、焦点を移動しても常に超音波が当たり続けることになるため温度上昇が進んでしまう。このような事情から、ＨＩＦＵ治療においては一箇所に焦点を設定して超音波を照射した後、組織温度が元に戻るのを待って次の焦点位置での照射を行うという手法が一般にとられている。組織温度が元に戻るのには一般に10-30秒程度かかるため、例えば焦点を100回移動する必要があるとすると、実際の治療時間以外に1時間程度余計にかかることになる。【００１２】
また、マイクロバブルなどの気泡が関与する超音波生体作用として（音響）キャビテーションによる作用が挙げられる。キャビテーションは、元来は、超音波により気泡核が生成しその気泡が成長し圧縮破壊するという現象である。超音波を照射する部位にマイクロバブルが存在することは、キャビテーション過程の途中における気泡が成長した段階に相当し、その状態で超音波を照射することでキャビテーションの生成に必要な核生成というひとつのステップを省略することができる。このため、マイクロバブルが存在することにより、例えば非特許文献３に示されるように、キャビテーションを生じるのに必要な音響強度が低下することが知られている。キャビテーションが生じると、最後の気泡の圧縮破壊の段階において数千度の高温と数百気圧の高圧が発生し、それらにより直接、或いは、例えば特許文献１に示されるような音響化学活性物質と呼ばれる化学物質により間接的に生体作用が生じ、細胞死・組織破壊に至ることが知られている。【００１３】
一方、例えば特許文献２や非特許文献４に示されるような、生体投与時はナノサイズの液滴であって、超音波照射によって相変化を生じてマイクロバブルを生成する相変化型薬剤（相変化ナノ液滴）を造影剤およびＨＩＦＵ用治療増感剤として用いることが検討されている。ナノサイズの液滴であれば、腫瘍などの組織中に移行させることが可能であり、また、上で述べた分子プローブを付加するという分子イメージングの手法を用いることで、組織選択性を持たせることが可能である。このような相変化型の造影剤を用いることにより、組織選択性の高い超音波造影が可能になる。相変化ナノ液滴は、相変化後はマイクロバブルを形成するため、上述のごとくＨＩＦＵの増感剤としての適用が可能となる。特に、投与時はサイズが小さいことから、直接マイクロバブルを投与するよりも広い範囲に分布し、特に血管から漏出して腫瘍組織へ到達することが期待される。【００１４】
以上説明したように、ＨＩＦＵ治療は、原理的に低侵襲で部位選択的な腫瘍治療が可能である。しかしながら、ＨＩＦＵ治療には、治療に要する時間が長く掛かってしまい、不可逆的な生体作用を生じない超音波条件で治療用超音波の焦点が同定できず、また、治療用超音波照射中に必要十分な量の超音波照射がされたかどうかを調べる手段がないといった問題点がある。このため、その原理的優位性が発揮できない状況にある。特に、治療時間が長くなることは、ＨＩＦＵ治療が高い音響強度を必要とするために収束の程度を高くすることが求められ、結果として焦点領域が小さくならざるを得ないことに由来するいわば原理上の制約であり、ほぼ不可避である。このため、特に焦点以外の温度上昇が問題になりやすい深部への適用およびサイズの大きい腫瘍へのＨＩＦＵの適用はほぼ不可能であった。
本発明はこのような状況に鑑みてなされたものであり、相変化型超音波造影剤を用いて、安全に、かつ確実でありながら同時に治療対象である被写体への治療時間が従来よりも短く、このため深部領域およびサイズの大きい腫瘍などに関して診断・治療を行うことのできる超音波診断治療装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記の目的を達成するため、本発明においては、超音波を照射対象の所定部位に照射して超音波診断治療を行うための超音波診断治療装置であって、超音波照射により相変化を生じて気泡となる超音波造影剤が投与された、照射対象の所定部位に対して、相変化用超音波を照射する相変化用超音波照射部と、生成された前記気泡を保持するための気泡保持用超音波を、所定部位に照射する気泡保持用超音波照射部と、所定部位に対し、治療用超音波を照射する治療用超音波照射部と、相変化用超音波照射部、気泡保持用超音波照射部、及び治療用超音波照射部の超音波照射を制御する制御部を備え、制御部は、所定部位からの気泡エコー信号を検出し、所定部位に気泡が生成・保持された状態で、治療用超音波を所定部位に照射するよう制御可能な構成の超音波診断治療装置を提供する。【００１６】
また、上記の目的を達成するため、本発明においては、超音波を照射対象の治療部位に照射して超音波診断治療を行うための超音波診断治療装置であって、超音波照射により相変化を生じて気泡となる超音波造影剤が投与された、治療部位に対して、相変化用超音波を照射する相変化用超音波照射部と、生成された気泡を保持する気泡保持用超音波を、治療部位に照射する気泡保持用超音波照射部と、治療部位に対して、治療用超音波を照射する治療用超音波照射部と、相変化用超音波及び気泡保持用超音波及び治療用超音波の照射を制御し、治療部位からの気泡エコー信号を取得し、気泡エコー信号の強度が所定値よりも大きい場合に気泡が治療部位に保持されていると判定する制御部とを備える構成の超音波診断治療装置を提供する。【００１７】
すなわち、上記目的を達成するため、本発明者らは、相変化ナノ液滴と組み合わせた高速超音波治療手法およびこの治療手法を実現するための治療装置について検討した結果、相変化ナノ液滴から生成する短寿命のマイクロバブルなどの気泡は０．７２Ｗ／ｃｍ２以下の微弱な超音波照射により消滅することなく存在できること、また、この微弱な超音波は必ずしも連続的に照射する必要がないこと、さらに、微弱な超音波で保持されたマイクロバブルは治療用超音波の照射により音響キャビテーションの核となり、腫瘍治療に有効な音響キャビテーションを生成することを新たに見出した。【００１８】
以上の知見を元に、上記課題の解決には、あらかじめ要治療部位を設定し相変化ナノ液滴を投与しておき、画像診断にて確認しながら相変化用超音波とマイクロバブル保持用超音波を照射することで、要治療部位の全体に相変化ナノ液滴に由来するマイクロバブルを生成させると共に、生成したマイクロバブルを保持させる。さらに画像にて必要な場所全てへのマイクロバブル生成・保持を確認した後、要治療領域全てに治療用超音波を照射する、という超音波診断・治療手法が有効であることがわかり、上述の本発明にいたった。【００１９】
すなわち、本発明における超音波診断治療装置の好適な態様において、相変化ナノ液滴からマイクロバブルを生成する相変化用超音波および相変化により生成したマイクバブルが消滅するのを抑止するマイクロバブル保持用超音波および保持されたマイクロバブルが存在する部位全体を治療する治療用超音波を生成する治療用超音波生成部と、あらかじめ決定された要治療部位を画像上表示する機構および画像上表示された要治療部位全体にマイクロバブルを生成することを可能とする位置決め機構と、相変化ナノ液滴より生成されたマイクロバブルを検出する機構とを具備した超音波診断部からなる。なお、超音波生成部においては、相変化用超音波、マイクロバブル保持用超音波、治療用超音波の三種類の超音波照射は同じ照射源から照射することもそれぞれ異なる照射源から照射することも可能である。【００２０】
さらなる本発明の特徴は、以下に説明する本発明を実施するため形態および添付図面によって明らかになるものである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、収束超音波を用いる治療を短時間でかつ確実に行うことができ、これらの効果により被写体の安全な診断・治療技術を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の第１の実施例の超音波診断治療装置の概略構成を示す図である。
【図２】第１の実施例に係る、超音波診断治療装置における、ユーザが治療部位（箇所）を設定した場合の処理を説明するためのフローチャートを示す図である。
【図３】第１の実施例に係る、超音波診断治療装置における、ユーザが治療部位（箇所）を設定し、厳密に治療終了を判定する処理を説明するためのフローチャート図である。
【図４】第１の実施例に係る、超音波診断治療装置における、ユーザが治療範囲を設定した場合の処理を説明するためのフローチャートを示す図である。
【図５】第１の実施例に係る、超音波診断治療装置における、ユーザが治療範囲を設定し、厳密に治療終了を判定する処理を説明するためのフローチャート図である。
【図６】第１の実施例に係る、水中での超音波照射によるキャビテーション生成とエコー信号強度の関係を調べるための実験例１の実験系の装置構成例を示す図である。
【図７Ａ】図６の実験例１の結果(a)を示す図である。
【図７Ｂ】図６の実験例１の結果(b)を示す図である。
【図７Ｃ】図６の実験例１の結果(c)を示す図である。
【図８】第１の実施例に係る、マウス腫瘍を用いた実験例２の装置構成例を示す図である。
【図９Ａ】図８の実験例２の結果として腫瘍の超音波診断画像を示す図である。
【図９Ｂ】図８の実験例２の結果として腫瘍の超音波診断画像を示す図である。
【図９Ｃ】図８の実験例２の結果として腫瘍の超音波診断画像を示す図である。
【図９Ｄ】図８の実験例２の結果として腫瘍の超音波診断画像を示す図である。
【図１０】図８の実験例２の結果としてエコー信号の時間変化を示す図である。
【図１１】第１の実施例に係る、実験例３の結果として腫瘍の増殖曲線を示す図である。
【図１２】第１の実施例に係る、超音波診断治療装置における超音波の照射シーケンスの一例を示す図である。
【図１３】第１の実施例に係る、超音波診断治療装置における超音波の照射シーケンスの他の例を示す図である。
【図１４Ａ】第２の実施例に係る、超音波照射装置の構成の一例を示す平面図である。
【図１４Ｂ】第２の実施例に係る、超音波照射装置の構成の一例を示す断面図である。
【図１５Ａ】第２の実施例に係る、超音波の照射仕分け方法の一例を示す図である。
【図１５Ｂ】第２の実施例に係る、超音波の照射仕分け方法の一例を示す図である。
【図１５Ｃ】第２の実施例に係る、超音波の照射仕分け方法の一例を示す図である。
【図１６Ａ】第２の実施例に係る、超音波の照射仕分け方法の他の例を示す図である。
【図１６Ｂ】第２の実施例に係る、超音波の照射仕分け方法の他の例を示す図である。
【図１６Ｃ】第２の実施例に係る、超音波の照射仕分け方法の他の例を示す図である。
【図１７Ａ】第１の実施例に係る、マイクロバブル保持用超音波の効果を示す図である。
【図１７Ｂ】第１の実施例に係る、マイクロバブル保持用超音波の効果を示す図である。
【図１８】第１の実施例に係る、マイクロバブル保持用超音波照射の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、相変化型薬剤（相変化ナノ液滴）投与下に、相変化用超音波照射により目的部位にて相変化型薬剤由来のマイクロバブルを発生させ、さらにマイクロバブル保持用超音波照射により、相変化用超音波照射により生成したマイクロバブルの保持し消失を防ぎ、さらに治療用超音波を目的部位全体に照射して加熱作用或いはキャビテーション作用を起こす超音波診断治療装置に関するものである。
【００２４】
以下、添付図面を参照して本発明の数々の実施例について説明する。なお超音波診断治療装置の実施例において、超音波が照射される被写体として動物の生体を例示して説明する。ただし、本実施例は本発明を実現するための一例に過ぎず、本発明の技術的範囲を限定するものではないことに注意すべきである。また、各図において共通の構成については同一の参照番号が付されている。
【実施例１】
【００２５】
図１〜図５、図１２、図１３に基づき、第１の超音波診断治療装置の構成、動作について説明する。【００２６】
＜超音波診断治療装置の構成＞
図１は、第１の実施例による超音波診断治療装置の概略構成の一例を示す図である。同図において、超音波診断治療装置は、治療対象（部位）１６に対し、音響カップリング材１７を通して配置された、相変化用超音波を照射するための相変化用超音波送信部１８と、相変化により生成したマイクロバブルを保持するための超音波を生成するマイクロバブル保持用超音波送信部２９と、治療対象１６に対して相変化検出用超音波を照射し、治療対象１６から反射してきた相変化検出用超音波を受信する相変化検出用超音波送受信部１９と、治療用超音波を治療対象１６に照射するための治療用超音波送信部２０を備える。【００２７】
また、これら各種の超音波送受信部それぞれに接続される、相変化用超音波の照射を制御するための相変化用超音波制御部２１と、相変化検出用超音波の照射を制御するための相変化検出用超音波制御部２２と、マイクロバブル保持用超音波の照射を制御するためのマイクロバブル保持用超音波制御部３０と、治療用超音波の照射を制御するための治療用超音波制御部２３を備える。【００２８】
更に、これら超音波制御部に接続され、相変化に伴う変化を定量化するための相変化定量用信号処理部２４と、治療の様子をモニタリングするための治療効果モニタリング用信号処理部２５と、装置全体の制御を実行する統合制御部２６と、治療の様子を表示部に表示するために必要な所定の画像処理を実行するための画像処理部２７と、情報の入力及び出力（表示）をするための入出力部である入力・表示部２８とを備えている。本明細書にあって、各種超音波制御部２１、２２、２３、３０と統合制御部２６を総称して制御部と呼ぶ場合がある。何れの場合にあっても、統合制御部２６、画像処理部２７は通常のコンピュータの記憶部であるメモリと、処理部である中央処理ユニット（Central Processing Unit：ＣＰＵ）のプログラム処理で実現することができる。相変化定量用信号処理部２４と治療効果モニタリング用信号処理部２５についても同様であり、全て一個のＣＰＵのプログラム処理として実現することも可能である。【００２９】
続いて、本実施例の超音波送信部から照射対象に照射される各種の超音波について説明する。まず、相変化用超音波送信部１８は、ｉ）０．５〜２．５ＭＨｚの範囲から選ばれた単一周波数の超音波、或いはii）０．５〜１．２５ＭＨｚの範囲から選ばれた基本となる周波数及び該基本となる周波数の倍の周波数であって、音響強度が体内換算で５ｋＷ/ｃｍ2以下の超音波を照射できるように構成されている。マイクロバブル保持用超音波送信部２９は、概ね０．５〜２．０ＭＨｚ程度の周波数および時間平均強度０．７２ｋＷ/ｃｍ2以下の超音波を送信できるよう構成されている。また、相変化検出用超音波送受信部１９は、通常の超音波診断装置で用いることのできる、概ね２〜１０ＭＨｚ程度の周波数および時間平均強度０．７２Ｗ／ｃｍ２以下の超音波を送信し、治療対象１６から反射してきた超音波を受信できるように構成されている。【００３０】
一方、治療用超音波送信部２０は、超音波の加熱作用あるいはキャビテーション作用により治療を行うための、ｉ）０．５〜２．５ＭＨｚの範囲から選ばれた単一周波数の超音波、或いは、ii）０．５〜１．２５ＭＨｚの範囲から選ばれた基本となる周波数及び該基本となる周波数の倍の周波数の超音波、を照射できるように構成されている。また、その音響強度は、５０〜１ｋＷ／ｃｍ２の範囲から選択された任意の値とすることができるようになっている。【００３１】
相変化用超音波送信部１８とマイクロバブル保持用超音波送信部２９とは、１）相変化検出用超音波送受信部１９が、相変化用超音波送信部１８からの超音波照射により生じた、治療部位１６における相変化型超音波造影剤の相変化を検出し、相変化定量用信号処理部２４が、造影剤が治療部位に存在することを画像処理により確認した後、マイクロバブル保持用超音波送信部２９からの超音波照射が可能となるように、装置は制御される、もしくは、２）相変化用超音波送信部１８とマイクロバブル保持用超音波送信部２９とが同期して照射を開始するよう制御される。【００３２】
相変化検出用超音波制御部２２からの受信信号を受け、相変化定量用信号処理部２４は、造影剤の相変化に伴う超音波エコー信号（相変化検出用超音波を含む信号）の強度や周波数成分などの変化を定量化するための画像処理を行えるよう構成されている。この定量化を実行するためには、相変化用超音波照射前の超音波エコー信号を保持するための相変化前信号記録部と、相変化用超音波照射中あるいは照射後の超音波エコー信号を保持するための相変化後信号記録部と、各記録部に保持した信号同士の特定の周波数成分の差分を求める演算部とを設けるようにすれば良い。これらの記録部と演算部は、上述したメモリとＣＰＵのプログラム処理で実現できることは言うまでもない。【００３３】
なお、この特定の周波数成分の差分を求めるに当たっては、相変化用超音波照射前と照射中、或いは照射後の相変化検出用超音波の中心周波数の偶数高調波成分同士を比較することが望ましい。特に、マイクロバブル保持用超音波送信部２９からマイクロバブル保持用超音波を照射中に相変化を検出するには、マイクロバブル保持用超音波制御部３０によりマイクロバブル保持用超音波の振幅変調を行い、この変調に同期した変調周波数成分の大きさを検出することにより相変化信号とすることができる。【００３４】
治療効果モニタリング用信号処理部２５は、治療用超音波送信部２０から治療用超音波を照射中の相変化検出用超音波送受信部１９からの信号を記録し、相変化が生じた部位の時間的な信号の減少および相変化が生じた部位の辺縁部位の信号の増加を記録する。【００３５】
＜超音波診断治療装置の処理内容＞
本実施例の超音波診断治療装置によれば、超音波照射時間を必要最低限度に抑えつつ治療部位の確認を行い、治療を行うことが可能である。例えば、図２〜図５に示す動作処理フローに従う処理を実行することができる。【００３６】
１）ユーザが治療部位（箇所）を設定する場合の処理
図２は、治療領域が小さいなどユーザが、入力・表示部２８を使って焦点の場所を個別に指定し、治療を行う場合の処理内容を説明するためのフローチャートである。当該フローチャートに相当するプログラムは、上述したメモリに格納され、ＣＰＵによって実行される。以下のフローチャートについても同様である。【００３７】
まず、入力・表示部２８は、ユーザが装置画面上にて設定した治療部位を受け付ける（ステップＳ２０１）。また、統合制御部２６は、装置画面上の設定部位に基づいて、相変化用超音波送信部１８によって相変化を生じさせる部位、および相変化用の超音波強度・長さ等の音響条件をあらかじめ登録されたパラメータ、或いはユーザにより入力されたパラメータより設定する（ステップＳ２０２）。【００３８】
次に、統合制御部２６は、相変化検出用超音波制御部２２を介して相変化検出用超音波送受信部１９を制御し、相変化検出用超音波を治療部位に照射し、エコー信号に基づいて相変化前のエコー強度Ｉpreを取得し、相変化定量用信号処理部２２で処理できるよう装置内の図示を省略したメモリに保存する（ステップＳ２０３）。また、統合制御部２６は、上記設定内容に基づいて相変化用超音波制御部２１を介して相変化用超音波送信部１８を制御し、相変化用超音波を治療部位に照射し（ステップＳ２０４）、相変化検出用超音波送受信部１９を用いて相変化後のエコー強度ＩＣpostを取得する（ステップＳ２０５）。【００３９】
そして、統合制御部２６は、治療部位である標的部位における”ＩＣpost−Ｉpre”の値が予め設定された所定値である、相変化閾値Ｉref(change)よりも大きいか否か判定する（ステップＳ２０６）。”ＩＣpost−Ｉpre”の値がＩref(change)よりも小さい場合、統合制御部２６は、相変化が生じていないためユーザに異常を通知し、治療をサスペンドする（ステップＳ２０７）。【００４０】
”ＩＣpost−Ｉpre”の値がＩref(change)よりも大きい場合には、統合制御部２６は治療用超音波制御部２３を介して治療用超音波送信部２０を制御し、治療部位１６に対して、予め登録されたあるいはユーザにより設定された強度及びパルス長の治療用超音波の照射を開始する（ステップＳ２０８）。また、相変化検出用超音波送受信部１９は、予め設定された時間間隔毎に焦点領域すなわち相変化を生じた部位のエコー信号強度Ｉthを取得する（ステップＳ２０９）。そして、統合制御部２６は、相変化用超音波照射直後のエコー強度(ＩＣpost)からエコー信号強度Ｉthを減算した値（ＩＣpost−Ｉth）が予め登録された、或いはユーザが設定した閾値（割合）Ｉref(th)よりも大きいか否か判断する（ステップＳ２１０）。【００４１】
（ＩＣpost−Ｉth＜Ｉref(th)）場合、統合制御部２６は、治療用超音波制御部２３を介して治療用超音波送信部２０を制御し、治療用超音波の照射を停止する（ステップＳ２１１）。そして、統合制御部２６は、焦点部位を治療済領域として記録し、画面上他の領域と区別して表示する（ステップＳ２１２）。【００４２】
Ｉpost−Ｉth＞Ｉref(th)である場合、統合制御部２６は、治療用超音波の照射時間が予め登録された、或いはユーザが設定した最大治療時間Ｔｉｍｅ(th)よりも長い場合には、治療用超音波制御部２３を介して治療用超音波送信部２０を制御して超音波照射を停止し（ステップＳ２１３でＹｅｓ→Ｓ２１４）、治療が不完全であることを記録し、かつユーザに通知する（ステップＳ２１５）。治療用超音波の照射時間が予め登録された、或いはユーザが設定した最大治療時間Ｔｉｍｅ(th)よりも短い場合には（ステップＳ２１３でＮｏ）、処理はステップＳ２０９に移行する。【００４３】
２）ユーザが治療部位を設定する場合で、特に治療が終了したことを厳密に知る必要がある場合の処理
図３は、ユーザが治療部位を設定する場合で特に治療が終了したことを厳密に知る必要がある場合の処理内容を説明するためのフローチャートである。当該フローチャートに相当するプログラムも、図１には図示されていないメモリに格納され、処理部であるＣＰＵで実行される。【００４４】
図３に示される処理は、基本的には図２に示される処理と同じであるが、治療用超音波終了条件として、焦点でのＩＣpost−ＩthとＩref(th)の大小判定処理（ステップＳ３１０）に加えて、ＩＣpost−Ｉthと予め設定された治療部位周辺部の閾値Ｉref(th_lim)の大小判定処理（ステップＳ３１１）が追加されている。つまり、ＩＣpost−Ｉth＜Ｉref(th)（ステップＳ３１０でＮｏ）で、かつ、焦点近傍でのＩＣpost−Ｉth＞Ｉref(th_lim)（ステップＳ３１１でＹｅｓ）を満たす場合に、統合制御部２６は、治療用超音波制御部２３を介して治療用超音波送信部２０を制御し、治療用超音波照射を正常に終了させ（ステップＳ３１２）、上述の条件を満足した焦点部位を、治療済領域として記録し、画面上他の領域と区別して表示する（ステップＳ３１３）。【００４５】
３）ユーザが治療範囲を設定し、装置にて焦点数および照射順序を算出する場合の処理
図４は、ユーザが治療範囲を設定し、装置にて焦点数および照射順序を算出する場合の処理内容を説明するためのフローチャートである。当該フローチャートに相当するプログラムも、図１には図示されていないメモリに格納され、処理部であるＣＰＵによって実行される。【００４６】
図４に示される処理は、基本的には図２に示される処理と同じであるが、ユーザが直接治療用焦点を設定するのでなく治療領域、治療範囲を設定し、その設定と、装置側で予め登録された、或いはユーザが設定したパラメータに基づいて、統合制御部２６が領域を完全にカバーするのに最適な焦点の数および焦点の移動の順番を設定し、各焦点毎に治療を行うようにする。また、統合制御部２６は、ＩＣpost−ＩpreがＩref(change)より小さい場合には相変化フラグを立て（ステップＳ４０７）、治療用超音波をＴｉｍｅ(th)より長く照射してもＩＣpost−ＩthがＩref(th)よりも大きい場合には治療不完全フラグを立て（ステップＳ４１５）、正常に治療が完了した場合には治療完了フラグを立てる（ステップＳ４１２）。そして、統合制御部２６は、これらのフラグを用いて、治療範囲内で治療が正常に完了したか否かがユーザにとって明確に区別できるように表示する（ステップＳ４１６）。【００４７】
４）ユーザが治療範囲を設定し、装置にて焦点数および照射順序を算出する場合で特に治療が終了したことを厳密に知る必要がある場合の処理
図５は、ユーザが治療範囲を設定し、装置にて焦点数および照射順序を算出する場合で特に治療が終了したことを厳密に知る必要がある場合の処理を説明するためのフローチャートである。当該フローチャートに相当するプログラムも、図１には図示されていないメモリに格納されている。【００４８】
図５に示される処理は、基本的には図４に示される処理と同じであるが、治療用超音波終了条件として、焦点でのＩＣpost−ＩthとＩref(th)の大小判定処理（ステップＳ５１０）に加えて、ＩＣpost−Ｉthと予め設定された治療部位周辺部の閾値Ｉref(th_lim)の大小判定処理（ステップＳ５１１）が追加されている。つまり、ＩＣpost−Ｉth＜Ｉref(th)（ステップＳ５１０でＮｏ）で、かつ、焦点近傍でのＩＣpost−Ｉth＞Ｉref(th_lim)（ステップＳ５１１でＹｅｓ）を満たす場合に、統合制御部２６は、治療用超音波制御部２３を介して治療用超音波送信部２０を制御し、治療用超音波照射を正常に終了させる（ステップＳ５１３）。【００４９】
＜相変化用超音波、相変化確認用超音波、およびマイクロバブル保持用超音波の照射シーケンスの例＞
以上、本実施例の超音波診断治療装置において、超音波照射時間を必要最低限度に抑えつつ、治療部位の確認を行いながら治療を行うための数々の処理フローを説明してきた。続いて、上記処理を効率よく行うための相変化用超音波、相変化確認用超音波、およびマイクロバブル保持用超音波の照射シーケンスについて図１２、図１３を用いて説明する。  【００５０】
図１２中の上段、中段、下段にはそれぞれ相変化用超音波、相変化確認用超音波、およびマイクロバブル保持用超音波の照射シーケンスの一例を示しており、横軸は時間であり、縦軸はその強度を示す。同図に見るように、相変化部位ＰＨ−１、ＰＨ−２…ＰＨ−Ｎに対して、順次、相変化用超音波を送信する。これらの超音波は、図１の超音波診断治療装置においては、それぞれ対応する制御部２１、２２、３０の制御に従い相変化用超音波送信部１８、相変化検出用超音波送受信部１９、マイクロバブル保持用超音波送信部２９より送信される。【００５１】
まず、図２中のＳ２０１およびＳ２０２に示すステップにおいて治療領域中の相変化用超音波を照射する部位ＰＨ−１〜ＰＨ−Ｎを設定する。ＰＨ−１〜ＰＨ−Ｎの各部位について、順番にまず相変化用超音波１２１を照射し、直後に相変化確認用超音波１２２を照射し相変化によるマイクロバブル生成の有無を確認する。マイクロバブルが生成したことが確認できた場合には、マイクロバブル保持用超音波１２３を照射する。あらかじめ設定された時間の後に再び相変化確認用超音波１２４を照射しマイクロバブルの保持を確認する。すなわち、相変化用超音波１２１を照射後、相変化確認用１２２、１２４等を同期して照射するよう制御される。なお、マイクロバブル保持用超音波１２３の照射は、連続的な照射、あるいは後で具体例を例示するようなパルス的な照射を用いることができる。【００５２】
以上のシーケンスをＰＨ−１からＰＨ−Ｎまで連続して行う。この際、相変化用超音波および相変化確認用超音波はその焦点をＰＨ−１からＰＨ−Ｎまでの照射対象を移動させるのに対し、マイクロバブル保持用超音波は治療を行うＰＨ−１からＰＨ−Ｎの領域を常に０．７２Ｗ／ｃｍ２以上の超音波強度にて照射する。ＰＨ−１からＰＨ−１全ての領域にて相変化を生じた後、図示されない治療用超音波をＰＨ−１からＰＨ−１全てを含む領域を治療に充分な超音波強度・時間に暴露できるよう照射する。なお、腫瘍サイズが大きいなどしてマイクロバブル保持用超音波あるいは治療用超音波がＰＨ−１からＰＨ−Ｎまでの領域をカバーできない場合には、治療部位を分割して治療を行う。【００５３】
また、異なる照射シーケンスの例を、図１３を用いて説明する。本例においては、まず、図２中のＳ２０１およびＳ２０２に示すステップにおいて治療領域中の相変化用超音波１３１を照射する部位ＰＨ−１〜ＰＨ−Ｎを設定する。このＰＨ−１〜ＰＨ−Ｎの各部位について、順番に相変化用超音波１３１とマイクロバブル保持用超音波１３３とを同時に照射し、あらかじめ設定された時間の後、相変化確認用超音波１３２を照射する。マイクロバブルが生成しることが確認できた場合には、次の部位に移動する。以上のシーケンスをＰＨ−１からＰＨ−Ｎまで連続して行う。すなわち、相変化用超音波送信部１８とマイクロバブル保持用超音波送信部２９とが同期して同時に照射を開始するよう制御され、更には相変化確認用超音波１３２もこれらに同期して照射が行われるよう制御される。【００５４】
この際、相変化用超音波１３１および相変化確認用超音波１３２はその焦点をＰＨ−１からＰＨ−Ｎまでの照射対象を移動させるのに対し、マイクロバブル保持用超音波１３３は治療を行うＰＨ−１からＰＨ−Ｎの領域を常に０．７２Ｗ／ｃｍ２以上の超音波強度にて照射することは図１２の照射シーケンスと同様である。ＰＨ−１からＰＨ−Ｎ全ての領域にて相変化を生じた後、図示されない治療用超音波をＰＨ−１からＰＨ−Ｎ全てを含む領域を治療に充分な超音波強度・時間に暴露できるよう照射する。なお、腫瘍サイズが大きいなどしてマイクロバブル保持用超音波あるいは治療用超音波がＰＨ−１からＰＨ−Ｎまでの領域をカバーできない場合には、治療部位を分割して治療を行うことは、図１２の照射シーケンスと同様である。
【実施例２】
【００５５】
＜一つの超音波照射装置に複数の機能を兼ねさせる例＞
図１に図示した実施例１の超音波治療装置の構成においては相変化用、相変化検出・確認用、マイクロバブル保持用、および治療用の４種類の超音波の送受信を行う。このうち相変化確認用については専用に通常の超音波診断装置用の探触子と同等の機能を有する超音波送受信機器を用いるが、それ以外については同一の超音波照射装置を用いることが装置の簡便化および安全性の確保上有利となる場合が考えられる。以下、ひとつの超音波照射装置に複数の機能を兼ねさせる第２の実施例について図を用いて説明する。【００５６】
図１４Ａ、図１４Ｂは、このような複数の機能を有するトランスデューサ、すなわち超音波照射装置の一例の模式図であり、それぞれ平面図と、その中心を通る任意の角度における断面図を示している。本実施例の超音波照射装置１９０は、凹面型のお椀状の形体をしており、外側超音波振動子（以下、外側と略す）３１−１〜３１−Ｎと内側超音波振動子（以下、内側と略す）３２−１〜３２−Ｎの二重に複数の超音波振動子が配置されている。外側３１−１〜３１−Ｎ、及び内側３２−１〜３２−Ｎの超音波振動子は、それぞれ振幅と位相を独立して制御できるよう構成されている。なお、図１４Ｂにおいて、３１−Ｍ、３１−Ｌ、３２−Ｍ、３２−Ｌはそれぞれ、所定の角度における断面に位置する外側、内側の超音波振動子を示している。なお、本説明における内側と外側は概念的なものであり、それぞれがより小さく分割された振動子の集合体であっても構わない。【００５７】
図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃを用い、図１４Ａ、１４Ｂに示す超音波照射装置１９０を使って相変化用、マイクロバブル保持用、および治療用の各超音波の照射を仕分ける方法について説明する。先に説明したように、相変化用超音波を照射する際には、最も高い音圧が必要とされるため、図１５Ａに示すように、外側３１−１〜３１−Ｎ、および内側３２−１〜３２−Ｎの全ての超音波振動子を目的とする部位に焦点を結ぶよう照射する。図１５Ｂに示すように、マイクロバブル保持用超音波を照射する際には、内側３２−１〜３２−Ｎの超音波振動子のみを用いて焦点領域が広がるようにする。治療部位１６の大きさによって内側３２−１〜Ｎの一部のみを利用する、あるいは内側３２−１〜Ｎの各超音波振動子へ印加する波形の位相を制御することにより焦点領域の大きさを制御することができる。図１５Ｃに見るように、治療用超音波を照射する際には、外側３１−１〜Ｎの超音波振動子のみを用いてマイクロバブル保持用超音波よりも高い超音波強度を生成可能とする。治療部位１６の大きさによって外側３１−１〜Ｎの一部のみを利用する、あるいは外側３１−１〜Ｎの各超音波振動子へ印加する波形の位相を制御することにより治療用超音波の焦点領域の大きさを制御することができる。【００５８】
続いて、図１６Ａ、１６Ｂ、１６Ｃを用いて本実施例の超音波照射装置の異なる使用例について説明する。本例においては、相変化用、マイクロバブル保持用、および治療用の各超音波いずれも外側３１−１〜３１−Ｎおよび内側３２−１〜３２−Ｎの全ての超音波振動子を用いて照射する。しかし、図１６Ａに示すように、相変化用超音波の照射の場合、全ての素子を焦点領域１９１に収束するように照射する。一方、マイクロバブル保持用、および治療用の各超音波照射においては、外側３１−１〜３１−Ｎの各素子を幾何学的に異なる焦点Ｂ１９４あるいは焦点Ｃ１９５に収束するよう照射し、さらに内側３２−１〜３２−Ｎの各素子を、焦点Ｂ１９４および１９５Ｃと幾何学的に異なる焦点Ａ１９３に収束するよう照射する。本実施例の一個の超音波照射装置１９０を使った以上のような照射により、一つの仮想的な焦点領域１９２を形成し、高い超音波強度が必要な相変化用超音波と、広い焦点領域が必要なマイクロバブル保持用、および治療用の各超音波照射とを使い分けることが可能となる。【００５９】
＜実験例＞
以下、上述した実施例に基づいた実験例について具体的に説明する。【００６０】
１）実験例１：超音波照射による音響キャビテーション生成とエコー信号強度変化との関係（水中）について
図６は、水中で音響キャビテーションが生成する程度と超音波診断装置で観察されるエコー信号強度の変化との関係を調べる際に用いた実験系を示す図である。図６の構成は、実施例１に係る図１の装置構成と相違するが、超音波照射装置であるトランスデューサ７は相変化検出用超音波送受信部１９と治療用超音波送信部２０を足したものに相当し、相変化観察用超音波診断装置プローブ８は相変化用超音波送信部１８に相当する。また、相変化用波形及び音響キャビテーション用波形発生装置１０と増幅器１１を足したものが相変化検出用超音波制御部２２と治療用超音波制御部２３を足したものに相当する。【００６１】
図６で示されるように、樹脂製水槽１に３７℃に設定された脱気水２を満たした状態で、サンプル封入チューブ３に封入したサンプル４は、チューブごとチューブ端固定クリップ５−１、５−２、およびサンプル固定具６を用いて水中に固定される。また、サンプル相変化用およびキャビテーション生成（治療）用収束超音波トランスデューサ７は、直径４０ｍｍでＦ数が１であり、１．１ＭＨｚ周波数の治療用超音波を照射することができるようになっている。【００６２】
サンプル４は、相変化観察用超音波診断装置プローブ８によりトランスデューサ７の焦点に保持される。超音波診断装置９は、トランスデューサ７を用いてエコー信号（相変化検出用超音波の反射波）を取得しつつ、さらに水中マイクロフォン１２によりサンプル４からの音響信号を取得しながら、相変化用波形および音響キャビテーション用電気信号発生装置１０および増幅器１１を用いて超音波トランスデューサ７より相変化用超音波を約１ミリ秒間照射し、続いて音響キャビテーション用超音波を５秒間照射した。なお、１３は水中マイクロフォン１２に接続されたオシロスコープを示している。【００６３】
相変化用超音波の強度は７５０Ｗ／ｃｍ２に固定し、音響キャビテーション用超音波（治療用超音波）の強度を０〜６００Ｗ／ｃｍ２まで変化させて照射し、音響キャビテーション用超音波照射中５秒間の超音波焦点におけるエコー信号の平均値を超音波照射前の値から引いた値（相対エコー信号変化）および音響キャビテーション照射中５秒間の周波数０．５５ＭＨｚの信号の平均値（相対分調波強度）を算出し、それぞれ超音波画像上の変化とキャビテーション生成の程度の指標とした。当該実験は相変化ナノ液滴ありなしで行い、相変化ナノ液滴ありについては以下の調製方法により得られた分散液を１／１００に希釈して用いた。【００６４】
続いて、ナノ粒子の調製方法について簡単に説明すると、以下の成分を一緒に添加し、２０ｍｌの蒸留水をゆっくり添加しながら、ホモジナイザーＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５（Janke&Knukel、Staufen Germany）中にて９５００ｒｐｍで氷温にて１分間ホモジナイズした。【００６５】
グリセロール・・・２．０ｇ
α―トコフェロール・・・０．０２ｇ
コレステロール・・・０．１ｇ
レシチン・・・１．０ｇ
パーフルオロペンタン・・・０．１ｇ
パーフルオロヘプタン・・・０．１ｇ
ホモジナイズにより得られたエマルションを、ホモジナイザーＥｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５（Avestin、Ottawa Canada）中で２０ＭＰａにて高圧乳化処理を２分間行い、０．４ミクロンのメンブレンフィルターによりろ過した。以上の処理によりほぼ透明のミクロエマルションを得た。得られたマイクロエマルションの９８％以上が２００ｎｍ以下の直径を有することが動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（堀場製作所、東京）にて確認できた。【００６６】
図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃは、当該実験の結果の一例を示す図である。同図において、横軸が音響キャビテーション生成用超音波強度縦軸左に相対エコー信号強度を示し、縦軸右に相対分調波強度を示している。【００６７】
図７Ａは相変化ナノ液滴が入っていない場合の結果を示し、図７Ｂは相変化ナノ液滴が入っている場合の結果を示している。また、図７Ｃは相変化ナノ液滴が入っており、かつ、音響キャビテーション生成用超音波照射時に３倍高調波成分である３．３ＭＨｚを２ｋＷ／ｃｍ２の強度で２０ｍｓ毎に３０マイクロ秒照射した場合の結果を示している。いずれにおいても分調波が生成して音響キャビテーションが発生するのとほぼ同時にエコー信号の変化が見られるという結果であり、エコー信号の変化を計測することにより音響キャビテーションの生成を確認することができることが明らかである。なお、治療用超音波周波数を０．５ＭＨｚ、１．５ＭＨｚおよび２．０ＭＨｚに変化させた場合にも、同様の結果が確認できた。また、図７Ｂに比べ図７Ｃではより低い超音波強度でエコー信号および分調波強度の上昇が見られてり、同様の効果は３倍高調波の強度を１−５ｋＷ／ｃｍ２の範囲、頻度を１−１０００ｍｓ毎、長さを１０−１００００マイクロ秒に変化させて実験を行っても同等の効果が得られた。【００６８】
次に、本実施例におけるマイクロバブル保持用超音波の効果について検討を行った。結果の一例を図１７Ａ、図１７Ｂに示す。本結果は、図７Ａ−図７Ｃに結果を示す検討と同じ実験系を用い、相変化ナノ液滴を相変化用として３．３ＭＨｚ、２ｋＷ／ｃｍ２、３マイクロ秒の条件で超音波を照射し、続けて１．１ＭＨｚ、０．７２ｋＷ／ｃｍ２の保持用超音波を1ミリ秒オン、1ミリ秒オフのパルス照射をＮ回（Ｎは１以上の自然数）行うことにより、マイクロバブル保持用超音波に振幅変調を行い、０．１２秒照射した際に得られたスペクトログラムおよびこのスペクトログラム中のマイクロバブル保持用超音波の周波数成分(１．１ＭＨｚ)の時間変化を抜き出して示したものである。図１７Ａ、図１７Ｂに示すように、マイクロバブルからの超音波エコー信号の強度が振幅変調に同期して変動するため、マイクロバブル保持用超音波の照射によりマイクロバブルからの気泡エコー信号が観測できることがわかった。【００６９】
この結果を元に、さらに、ｘミリ秒オン、ｙミリ秒オフ（ｘ：1,10,30  ｙ：x×1, x×5, x×10）について同様の実験を行い、マイクロバブル保持用超音波照射時の１．１ＭＨｚにおける最大信号値をプロットした結果を図１８に示す。各オン時間いずれにおいてもオン時間の５倍までのオフ時間をあけてもマイクロバブルの保持ができていることがわかる。なお、相変化用超音波の周波数を０．７５〜５ＭＨｚ、 強度を０．５〜５ｋＷ／ｃｍ２の範囲で変化させ、また、マイクロバブル保持用超音波の周波数を０．５〜２ＭＨｚの範囲で変化させても同様の結果が得られた。【００７０】
以上のように、音響キャビテーションの生成が確認でき、また、マイクロバブル保持用超音波の効果が検証できたため、実験例２のような実際の腫瘍治療の実験に移行した。【００７１】
２）実験例２：超音波照射による音響キャビテーション生成とエコー信号強度変化との関係（マウス腫瘍）について
当該実験では、図８に示す実験系を用いて、皮下にＣｏｌｏｎ２６実験腫瘍を移植したマウスに相変化ナノ液滴を静脈注射して音響キャビテーションを生成した際の相対エコー信号強度の変化を調べた。基本的には、図６のサンプルを麻酔下のマウス１４に変えて試験を行った。【００７２】
図８中、樹脂製水槽１に３７℃に設定された脱気水２を満たした状態で、実験例１と同じ方法で調製された相変化ナノ液滴が０．１ｍｌ静脈投与されたマウス１４（麻酔下）を、マウス固定具１５を用いて水中に固定する。サンプル相変化用およびキャビテーション生成用（治療用）収束超音波トランスデューサ７は直径４０ｍｍでＦ数が１であり、１．１ＭＨｚ周波数の治療用超音波を照射することができる。マウス１４は相変化観察用超音波診断装置プローブ８によりトランスデューサ７の焦点に保持される。超音波診断装置９は、トランスデューサ７を用いてエコー信号（相変化前）を取得しつつ、相変化用電気信号および音響キャビテーション用波形発生装置１０および増幅器１１を用いて超音波トランスデューサ７によって相変化用超音波を約１ミリ秒間照射し、続いて音響キャビテーション用（治療用）超音波を２０秒間照射した。相変化用超音波の強度は７５０Ｗ／ｃｍ２に固定し、音響キャビテーション用超音波の強度は５００Ｗ／ｃｍ２とした。超音波照射のエコー信号の平均値を超音波照射前のエコー信号の平均値から引いた値（相対エコー信号変化）を焦点と当該焦点から３ピクセル外れた焦点外郭、および焦点から１５ピクセル外れた非焦点についてそれぞれ算出し、超音波画像上の変化の指標とした。【００７３】
図９Ａ〜図９Ｄ，及び図１０は、当該実験の結果の一例を示す図である。図９Ａ〜図９Ｄは本試験例におけるマウス腫瘍の超音波画像であり、それぞれ相変化用超音波及び音響キャビテーション生成用（治療用）超音波照射前、相変化用超音波照射後、音響キャビテーション生成用超音波照射５秒後、および音響キャビテーション生成用超音波照射１５秒後の画像をそれぞれ示している。相変化により焦点領域においてマイクロバブルが生成して輝度が高くなり、音響キャビテーション用超音波の照射により輝度変化が持続するものの、図９Ｄに示すように、１５秒後には輝度が落ちていることが分かる。【００７４】
図１０は、図９の結果を得るための基となったエコー信号を時間毎にプロットしたものである。図１０からも分かるように、音響キャビテーション用超音波照射後１０秒から１５秒の間に焦点領域のエコー信号が低下し、かつ焦点外郭の信号が上昇していることが明らかである。超音波照射後の組織観察により、焦点部位では組織破壊（溶解）が進行し、また、焦点外殻では加熱凝固が生じていることが分かった。【００７５】
この結果より、相変化ナノ液滴と超音波との組み合わせにより音響キャビテーションを生成すると焦点部位では組織破壊（溶解）が進行し、また、焦点外殻では加熱凝固が生じ、それぞれ超音波エコー信号上強度の低下ならびに強度の上昇を生じることが分かった。【００７６】
３）実験例３：画像モニタリング下の音響キャビテーション生成（マウス腫瘍）について
実験例３では、図８の実験系を用い、実験例２で分かった相変化ナノ液滴共存下での音響キャビテーション生成によるエコー信号上の変化が治療効果に関係しているかどうかを調べている。このために、直径約１ｃｍの腫瘍径に対して超音波の焦点がほぼ全域に当たるよう位置を変化させながら相変化用および音響キャビテーション用超音波を照射し腫瘍径の変化を調べた。【００７７】
相変化ナノ液滴なしの場合には、一箇所につき超音波を３０秒照射した。相変化ナノ液滴を投与させる場合には、各部位で超音波エコー信号が半分以下に低下した時に超音波照射を終了した。超音波エコー信号が半分に低下するのに必要な平均時間は音響キャビテーション用超音波照射後約１３分であった。【００７８】
図１１は、実験例３の結果の一例を示す図である。図１１において、横軸は超音波照射を行った後の経過日数を示し、縦軸は回転楕円体を仮定してノギスにて腫瘍径を測定して算出した相対腫瘍体積を示している。照射時間３０秒と長い超音波単独がほとんど対照実験と差が見られないのに対し、１０秒照射の相変化ナノ液滴投与群では優位に腫瘍体積の抑制効果が見られている。この結果より、相変化ナノ液滴共存下で音響キャビテーションを生成し、照射時のエコー信号が低下した時点で治療を終了することで治療に必要十分な超音波照射が行えることが明らかになった。【００７９】
なお、治療用超音波周波数を０．５、１．５、および２．０ＭＨｚに変化させた場合にも同様の結果が確認できた。これらの検討結果より、相変化ナノ液滴共存下で音響キャビテーションを生じその過程を超音波診断装置でモニターすることで治療に必要十分な超音波照射が可能であることが分かった。【００８０】
＜まとめ＞
以上説明した各種の実施例は、まず、生体投与時に液体であり、超音波照射により相変化を生じて気体となる超音波造影剤を生体に投与する。そして、その生体の治療部位に対して相変化用超音波（低周波である必要はない）を照射し、造影剤に相変化を起こさせる。その後、当該治療部位に対して、治療用超音波（０．５〜２．５ＭＨｚの低周波超音波）を照射し、キャビテーションを生成させる。また、治療用超音波が照射された治療部位からのエコー信号（Ｉth）を取得し、その信号強度が治療用閾値（ＩＣpost−Ｉref(th)）よりも大きい場合に治療が完了したと判定する。【００８１】
具体的には、相変化後のエコー信号強度ＩＣpostと治療部位からのエコー信号強度Ｉthとの相対信号強度が所定の閾値Ｉref(th)よりも小さくなった場合に治療完了と判断するようにしても良い。さらに具体的には、エコー信号の強度が、治療用超音波照射開始（治療開始）時のエコー信号強度の１／２以下となった場合に治療が完了したと判定する。このようにすることにより、必要十分な治療効果が得られた段階で超音波照射を停止することができる。よって、超音波の照射が不足していたり、照射し過ぎたりすることもなく、安全に治療することができるようになる。【００８２】
さらに、治療が完了したと判定された箇所を治療済箇所として表示部に表示するようにしてもよい。これにより、ユーザは視覚的に治療の完了を知ることができるようになる。  【００８３】
また、治療部位（焦点領域）からのエコー信号（治療エコー信号）だけでなく、治療部位の外郭周辺部におけるエコー信号（外郭エコー信号）も取得する。そして、治療エコー信号の強度が治療用閾値よりも大きく、かつ、外郭エコー信号の強度が周辺凝固判定用閾値（ＩＣpost−Ｉref(th_lim））よりも小さい場合に、治療が完了したと判定する。より具体的には、治療部位のエコー信号の強度が、治療用超音波照射開始（治療開始）時のエコー信号強度の１／２以下となった場合（つまり、治療部位の相対エコー信号が１／２以下）、かつ、外郭部のエコー信号の強度が治療開始時のエコー信号強度の１．５倍以上となった場合（つまり、外郭部の相対エコー信号が１．５以上）に、治療が完了したと判定する。【００８４】
このようにすることにより、治療部位を封じ込めることができるので、仮に一部の腫瘍等が治療されず残存したとしても、生体などの照射対象の他の部位にそれが飛散して転移するという事態を回避することを可能とする超音波診断治療装置が実現できる。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明は超音波診断治療装置、特に、相変化型超音波造影剤と超音波を組み合わせて用いる超音波診断治療装置に有用である。
【符号の説明】
【００８６】
１…樹脂製水槽
２…３７℃に設定された脱気水
３…サンプル封入チューブ
４…サンプル
５…チューブ端固定クリップ
６…サンプル固定具
７…サンプル相変化用およびキャビテーション生成用収束超音波トランスデューサ
８…相変化観察用超音波診断装置プローブ
９…超音波診断装置
１０…波形発生装置
１１…増幅器
１２…水中マイクロフォン
１３…オシロスコープ
１４…麻酔下のマウス
１５…マウス固定具
１６…治療対象部位
１７…音響カップリング剤
１８…相変化用超音波送信部
１９…相変化検出用超音波送受信部
２０…治療用超音波送信部
２１…相変化用超音波制御部
２２…相変化定量用超音波制御部
２３…治療用超音波制御部
２４…相変化定量用信号処理部
２５…治療効果モニタリング用信号処理部
２６…統合制御部
２７…画像処理部
２８…入力・表示部
２９…マイクロバブル保持用超音波送信部
３０…マイクロバブル保持用超音波制御部
３１…超音波照射装置の外側振動子
３２…超音波照射装置の内側振動子
１９０…超音波照射装置。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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