(57)【要約】  口腔内で良好な食感・味覚を有し、かつ製剤過程や流通時に欠けや粉化といった問題が生じない十分な硬度、及び口腔内での良好な崩壊性を有する口腔内速崩壊錠を提供する。マンニトールとキシリトールからなる複合粒子中に無機賦形剤とスターチ類を噴霧乾燥により分散してなる組成物を口腔内速崩壊錠に配合することによって、優れた食感・味覚、硬度及び崩壊性を有する口腔内速崩壊錠を製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンニトール及びキシリトールから形成される複合粒子中に無機賦形剤及びスターチ類が分散してなり、
（ａ）マンニトールとキシリトールとの合計が７０〜９０重量部；
（ｂ）無機賦形剤が２〜１５重量部；
（ｃ）スターチ類が５〜２５重量部であって、
かつ成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の総量が１００重量部となることを特徴とする、崩壊性粒子組成物。
【請求項２】
マンニトール及びキシリトールから形成される複合粒子中に無機賦形剤及びスターチ類が均質に分散してなり、
（ａ）マンニトールとキシリトールとの合計が７０〜９０重量部；
（ｂ）無機賦形剤が２〜１５重量部；
（ｃ）スターチ類が５〜２５重量部であって、
かつ成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の総量が１００重量部となることを特徴とする、崩壊性粒子組成物。
【請求項３】
（ａ）マンニトールとキシリトールとの合計が７５〜８５重量部；
（ｂ）無機賦形剤が３〜９重量部；
（ｃ）スターチ類が１０〜１５重量部である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
マンニトールとキシリトールとの重量比が９９：１〜９０：１０である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
マンニトールとキシリトールとの重量比が９９：１〜９５：５である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
無機賦形剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム又はタルクから選択される少なくとも１種以上である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
スターチ類が、バレイショデンプン、コムギコデンプン、モチコメデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、ライススターチ、コーンスターチ、ワキシーコーンスターチ又はヒドロキシプロピルスターチから選択される少なくとも１種以上である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
成分（ａ）〜（ｃ）を含む分散液を噴霧乾燥する工程を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤及びスターチ類が複合粒子中に分散してなる崩壊性粒子組成物、並びにその崩壊性粒子組成物を含有する口腔内速崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児などが服用しやすく、水なしで容易に服用しやすい形態として、口腔内速崩壊錠が開発されてきた。口腔内速崩壊錠は、通常の錠剤と同様に錠剤製造時又は輸送中若しくは開封中に錠剤の欠け及び粉化が生じない硬度を有することだけでなく、口腔内での崩壊時間が約６０秒以内であること、口腔内での食感や味覚に問題がないことなど通常の錠剤よりも多くの問題を解決する必要がある。特に、崩壊時間と硬度は相反する要素であり、一般に硬度を大きくするため成型圧を大きくすると崩壊時間が長くなり、崩壊時間を短くするため成型圧を小さくすると硬度が小さくなる傾向がある。【０００３】
酒石酸などの有機酸、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩、コーンスターチやポテトスターチなどのネットワーク維持剤、マンニトールやキシリトールなどの着色防止剤を造粒後に圧縮成型してなる口腔内速崩壊性組成物が知られている（特許文献１）。該組成物は口腔内の水分条件下での有機酸と炭酸塩の反応による発砲錠であり、また圧縮成型の他に、乾燥工程が必要である。【０００４】
ヒドロキシプロピルスターチ、噴霧乾燥Ｄ−マンニトール、生理活性成分、無水ケイ酸を乾式混合し圧縮成型する口腔内速崩壊型製剤が知られている（特許文献２）。【０００５】
糖類と無機化合物を水に分散させて噴霧乾燥によって得られる医薬用組成物からなる口腔内速崩壊性錠剤（特許文献３）、また、糖類の複合粒子、崩壊剤及び無機物を水存在下で分散させる口腔内速崩壊性錠剤用組成物（特許文献４、５、６）が知られている。【０００６】
以上これまで、マンニトールとキシリトールが複合粒子を形成し、その粒子中にスターチ類と無機賦形剤が分散してなる崩壊性粒子組成物、及びその組成物からなる口腔内速崩壊錠が従来の製造方法よりも優れた成型性、硬度及び崩壊性を有することについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平１１−３１０５３９号公報
【特許文献２】特開２００５−３０６７７０号公報
【特許文献３】特開２０００−８６５３７号公報
【特許文献４】国際公開２００５／３７３１９号パンフレット
【特許文献５】国際公開２００５／３７２５４号パンフレット
【特許文献６】国際公開２００７／２９３７６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、従来技術における口腔内速崩壊錠と比べて、口腔内での食感や味覚が改善され、製造や輸送中に問題を生じない十分な硬度と口腔内での良好な崩壊性を有する口腔内速崩壊錠に適した崩壊性粒子組成物、及び該崩壊性粒子組成物を含む口腔内速崩壊錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究した結果、マンニトールとキシリトールが複合粒子を形成し、無機賦形剤及びスターチ類が複合粒子中に均質に分散してなる崩壊性粒子組成物を見いだした。本発明者らはまた、該崩壊性粒子組成物を活性物質、崩壊剤、及び滑沢剤、賦形剤、結合剤などの本発明の効果を損なわない成分と共に混合することによって、優れた崩壊性、製造や輸送中に問題を生じない十分な硬度、及び口腔内での十分な食感・味覚を有する口腔内速崩壊錠を得ること見いだした。【００１０】
すなわち、本発明は、次の（１）〜（１１）よりなる。
（１）  マンニトール及びキシリトールから形成される複合粒子中に無機賦形剤及びスターチ類が分散してなり、
（ａ）マンニトールとキシリトールとの合計が７０〜９０重量部；
（ｂ）無機賦形剤が２〜１５重量部；
（ｃ）スターチ類が５〜２５重量部であって、
かつ成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の総量が１００重量部となることを特徴とする、崩壊性粒子組成物であり、
（２）  マンニトール及びキシリトールから形成される複合粒子中に無機賦形剤及びスターチ類が均質に分散してなり、
（ａ）マンニトールとキシリトールとの合計が７０〜９０重量部；
（ｂ）無機賦形剤が２〜１５重量部；
（ｃ）スターチ類が５〜２５重量部であって、
かつ成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の総量が１００重量部となることを特徴とする、崩壊性粒子組成物であり、
（３）  （ａ）マンニトールとキシリトールとの合計が７５〜８５重量部；
（ｂ）無機賦形剤が３〜９重量部；
（ｃ）スターチ類が１０〜１５重量部である、（２）に記載の組成物であり、
（４）  マンニトールとキシリトールとの重量比が９９：１〜９０：１０である、（３）に記載の組成物であり、
（５）  マンニトールとキシリトールとの重量比が９９：１〜９５：５である、（３）に記載の組成物であり、
（６）  無機賦形剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム又はタルクから選択される少なくとも１種以上である、（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物であり、
（７）  スターチ類が、バレイショデンプン、コムギコデンプン、モチコメデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、ライススターチ、コーンスターチ、ワキシーコーンスターチ又はヒドロキシプロピルスターチから選択される少なくとも１種以上である、（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物であり、
（８）  成分（ａ）〜（ｃ）を含む分散液を噴霧乾燥する工程を含む、（１）〜（７）のいずれかに記載の組成物の製造方法であり、
（９）  （１）〜（７）のいずれかに記載の組成物１００重量部に対して、活性物質を０．１〜２００重量部及び崩壊剤を１０〜１００重量部以下を配合してなる口腔内速崩壊錠であり、
（１０）  崩壊剤が、バレイショデンプン、コムギコデンプン、モチコメデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、ライススターチ、コーンスターチ、ワキシーコーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ又はクロスポビドンである、（９）に記載の口腔内速崩壊錠であり、
（１１）  さらに滑沢剤を含む（９）〜（１０）のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠であって、滑沢剤の添加が外部添加である、口腔内速崩壊錠である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の口腔内速崩壊性粒子組成物を含む口腔内速崩壊錠は、製造や輸送中に問題を生じない十分な硬度を有し、かつ良好な口腔内速崩壊時間を有し、簡単な工程で製造することができるという特長を備えている。また、口腔内速崩壊錠は、口腔内で速やかな崩壊性が要求される医薬品又は食品に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の崩壊性粒子組成物は、マンニトールとキシリトールが複合粒子を形成し、無機賦形剤及びスターチ類がその複合粒子中に分散してなる球形粒子状の組成物であり、好ましくは、分散が均質な分散である組成物である。マンニトールとキシリトールからなる「複合粒子」とは、マンニトール粒子中にキシリトールが固体分散している粒子である。「複合粒子中に分散」は、ＳＥＭ写真（走査型電子顕微鏡写真）などにより観察され、「複合粒子中に均質に分散」が好ましい。「複合粒子中に均質に分散」とは、ＳＥＭ写真などで確認可能な各成分が添加時の見かけの粒子径よりも一次粒子に近い小さな粒子径で複合粒子中に分散した状態となっていることである。ここで見かけの粒子径とは、乾式の粒度分布計で測定した平均粒子径である。
【００１３】
糖類の中でマンニトールは、吸湿性でなく、メイラード反応などによる着色がなく、薬剤との反応性が低いなど、賦形剤として安定で使いやすいが、成型性が悪いという欠点がある。本発明の崩壊性粒子組成物は、マンニトールを噴霧乾燥又は凍結乾燥などによって造粒又は非結晶化するか、又はマンニトールにキシリトールを固溶・分散などをさせて複合体の基材とすることによって、成型性と崩壊性、さらに経時安定性を有する。これらの要因は、特開２００５−１３９１６８号公報に記載されている。
【００１４】
本発明の崩壊性粒子組成物は、口腔内でのざらつきを防ぐこと及び崩壊性の観点から、平均粒子径が１〜４００μｍ、好ましくは５〜３００μｍであればよい。口腔内での崩壊性、錠剤製造時の流動性及び充填性の観点から、より球状に近い物が好ましく、球形の度合いとしては、球状度が０．７以上であり、０．８以上がさらに好ましい。これらの球状度は、ＳＥＭ写真又は光学顕微鏡で短径／長径の比によって求められる。上記のようにして得られる本発明の崩壊性粒子組成物の平均粒子径は、例えばシンパテック（ＳＹＭＰＡＴＥＣ）社のレーザー回折式粒度測定器［ヘロスアンドロドス（ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ）］で測定された値で表される。
【００１５】
本発明において、無機賦形剤とは、水に不溶性又は難溶性で高比表面積の物質であり、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、ハイドロタルサイト、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム又はタルクなどから選択される少なくとも１種以上である。好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム又はタルクから選択される少なくとも１種以上である。
【００１６】
無機賦形剤は、導水性や複合粒子中での分散性の観点から、比表面積が高いほうがよく、ＢＥＴ比表面積が２０〜５００ｍ２／ｇであり、好ましくはＢＥＴ比表面積が５０〜３００ｍ２／ｇである。高比表面積を有するものは、数μｍ以下の１次粒子が凝集した構造を有するため、導水効果により造粒粒子中で水の浸透性を向上させ、水と接触したときに造粒粒子を直ちに崩壊すると考えられる。また、本発明の造粒粒子の製造時に高比表面積の無機賦形剤を用いて錠剤形に圧縮成型した場合、該無機賦形剤は、錠剤中の水分の濃度を調節して糖類の水分量を減少させる。この調節作用により、開封した湿度下で崩壊性粒子組成物同士の接合点での結合力の低下が促成される。さらに該無機賦形剤を用いた場合、噴霧による造粒効率を高め、本発明の崩壊性粒子組成物の収率を高めることができる。
【００１７】
本発明において、スターチ類とは、複合粒子中に分散させるため水に難溶性のものが好ましく、例えば、バレイショデンプン、コムギコデンプン、モチコメデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、ライススターチ、コーンスターチ、ワキシーコーンスターチ、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ又はカルボキシメチルスターチナトリウムから選択される少なくとも１種以上である。好ましくは、バレイショデンプン、コムギコデンプン、モチコメデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、ライススターチ、コーンスターチ、ワキシーコーンスターチ又はヒドロキシプロピルスターチから選択される少なくとも１種以上である。
【００１８】
マンニトール及びスターチ類は、口腔内でのざらつきを防ぐため平均粒子径が０．１〜５００μｍ、好ましくは平均粒子径が１〜２００μｍのものを用いる。水に難溶性である無機賦形剤は、組成物内での分散性のため、及び口腔内でのざらつきを防ぐため、平均粒子径が０．１〜６０μｍ、好ましくは平均粒径が０．１〜２０μｍ以下のものを用いる。
【００１９】
本発明の崩壊性粒子組成物の各成分の配合量は、成分（ａ）〜（ｃ）の総量１００重量部に対し、マンニトールとキシリトールとの合計が７０〜９０重量部、無機賦形剤が２〜１５重量部、スターチ類が５〜２５重量部であり、好ましくは、マンニトールとキシリトールとの合計が７５〜８５重量部、無機賦形剤が３〜９重量部、スターチ類が１０〜１５重量部であり、さらに好ましくは、マンニトールとキシリトールとの合計が７５〜８０重量部、無機賦形剤が４〜８重量部、スターチ類が１２〜１４重量部である。
【００２０】
本発明の複合粒子はマンニトールとキシリトールからなり、その割合としては、マンニトールとキシリトールの重量比が、９９：１〜９０：１０、好ましくはマンニトールとキシリトールの重量比が９９：１〜９５：５、さらに好ましくは、マンニトールとキシリトールの重量比が９９：１〜９７：３である。
【００２１】
本発明の崩壊性粒子組成物の静的比容積は、好ましくは１．５〜４．０ｍｌ／ｇ、より好ましくは１．５〜３．５ｍｌ／ｇ、さらに好ましくは１．５〜２．５ｍｌ／ｇである。崩壊性粒子組成物がこのような静的比容積を有することにより、錠剤成型時に臼へ充填しやすいので製剤化工程をスムーズに行うことができ、また錠剤が均一に圧縮されるという優れた打錠性を示すことができる。静的比容積は、標準の方法に従って測定することができる。
【００２２】
本発明の崩壊性粒子組成物には、必要に応じて、後述の活性物質及び崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分を配合することができ、それぞれの配合量は、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤及びスターチ類の合計１００重量部に対して、活性物質０．０１〜２００重量部、崩壊剤１０〜１００重量部、崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分０．１〜１００重量部であり、好ましくはマンニトール、キシリトール、無機賦形剤及びスターチ類の合計１００重量部に対して、活性物質０．１〜１００重量部、崩壊剤１０〜５０重量部、崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分０．１〜５０重量部である。
【００２３】
本発明の崩壊性粒子組成物は、通常、造粒を行う方法であって、各成分を分散できるものであれば、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法などのいずれの方法でも製造することができる。分散が最も容易であり、かつ球状の粒子を製造しやすい噴霧法によって製造することが好ましい。本発明の崩壊性粒子組成物は、噴霧法の一般的な製法、すなわちマンニトール、キシリトール、無機賦形剤及びスターチ類を水性溶媒に分散させ、その分散液を噴霧乾燥することにより製造することができる。より具体的には、水性溶媒にマンニトール、キシリトール、無機賦形剤及びスターチ類を添加して分散液を調製するが、投与順番は特に関係がない。添加物を完全に溶解させるために、特にマンニトール及びキシリトールを予め水性溶媒に溶解又は分散させた後、無機賦形剤及びスターチ類を均質に分散させて得られた分散液を調製するのが好ましい。続いて、その分散液を噴霧乾燥することにより本発明の崩壊性粒子組成物を製造することができる。また、活性物質、活性物質による成型性又は崩壊性の影響を調整する成分、及び後述の崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分を配合する場合は、分散液の調製時にこれらを添加し噴霧乾燥する。
【００２４】
上記水性溶媒としては、崩壊性粒子組成物の特性に影響を及ぼさず、医薬品又は食品に許容される溶媒であればよく、例えば水、エタノール、アセトンなどが挙げられる。分散液は、公知の方法により調製することができ、例えば、通常の撹拌、コロイドミル、高圧ホモジナイザー、超音波照射、湿式微粒化装置などが挙げられるが、水性分散液中で粒子を高度に分散させ得る方法であればよい。分散液中の組成物の濃度としては、分散液の粘度などによって噴霧乾燥できる範囲であればよく、すなわち５〜５０重量％であり、好ましくは１０〜４５重量％である。
【００２５】
噴霧乾燥の条件は特に限定されないが、噴霧乾燥機としては、円盤式又はノズル式の噴霧乾燥機を用いるのが好ましい。そして、噴霧乾燥の温度としては、入口温度が約１２０〜２２０℃であり、出口温度は約８０〜１３０℃が好ましい。噴霧乾燥における水性分散液の固形物の濃度は、噴霧乾燥できる範囲であればよい。崩壊性粒子組成物は、水性溶液又は水性分散液の濃度、噴霧方法、乾燥条件などにより適宜粒子径を調節することができる。
【００２６】
本発明における「口腔内速崩壊錠」とは、口腔内で迅速に、例えば６０秒以内で、好ましくは４０秒以内で、さらに好ましくは３０秒以内で崩壊可能な錠剤を意味する。ここでいう口腔内崩壊時間は、後述の口腔内速崩壊錠の条件又は実施例の方法で得られる時間である。口腔内での崩壊時間は、錠剤の大きさ又は錠剤形状によって異なるが、これも本発明に含まれる。
【００２７】
本発明において、口腔内で不快感を生じない「食感」とは、粉っぽさや泥臭さを生じないで、配合原料が水分を吸収して膨張するのみで錠剤が崩壊しない感覚を生じない（モコモコ膨らむ感じがない）ことであり、口腔内で不快感を生じない「味覚」とは、原料由来の酸味（すっぱさ）や苦み、渋みなどがないことを意味する。
【００２８】
本発明の口腔内速崩壊錠は、必要に応じて活性物質、崩壊剤及び崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分を含有することができる。それぞれの配合割合は、崩壊性粒子組成物１００重量部に対して、活性物質０．０１〜２００重量部、崩壊剤１０〜１００重量部及び崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分０．１〜１００重量部であり、好ましくはマンニトール、キシリトール、無機賦形剤及びスターチ類の合計１００重量部に対して、活性物質０．１〜１００重量部、崩壊剤１０〜５０重量部及び崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分０．１〜５０重量部である。
【００２９】
本発明において崩壊剤とは、例えば、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、エリスリトール、果糖、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンテン、キシリトール、グァーガム、クエン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、モチコメデンプン、バレイショデンプン、コムギコデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、ライススターチ、コーンスターチ、ワキシーコーンスターチ、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セスキオレイン酸ソルビタン、ゼラチン、セラック、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、タルク、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、デヒドロ酢酸ナトリウム、コーンスターチ、トラガント、トレハロース、乳糖、麦芽糖、白糖、ハイドロタルサイト、ハチミツ、パラチニット、パラチノース、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ブドウ糖、ベントナイト、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポリエチレングルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリソルベート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、マルチトール、Ｄ−マンニトール、無水クエン酸、無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン又はラウリル硫酸ナトリウムなどから選択される１種以上であり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、２種以上を配合することができる。好ましくは、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、モチコメデンプン、バレイショデンプン、コムギコデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、ライススターチ、コーンスターチ又はワキシーコーンスターチである。
【００３０】
本発明において活性物質とは、医薬用の薬効成分や食品などの栄養成分である。活性物質は、活性物質単独、又は活性物質を徐放化若しくは苦みマスキングなどコーティング若しくは造粒をおこなったものを添加することができる。コーティング処理としては、活性物質と不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子などとを噴霧乾燥する方法、活性物質をメチルセルロース及びマンニトールと混合する方法などが挙げられる。
【００３１】
有効成分としては、特に限定されず、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、循環器用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官薬、その他の個々の器官系用医薬品、ビタミン剤、滋養強壮薬、血液・体液用薬、その他の代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、放射性医薬品、アレルギー用薬、その他の組織細胞機能用医薬品、生薬、漢方製剤、その他の生薬及び漢方処方に基づく医薬品、抗生物質製剤、化学療法剤、生物学的製剤、寄生動物に対する薬、その他の病原生物に対する医薬品、調剤用薬、診断用薬、公衆衛生用薬、体外診断用医薬品、その他治療を主目的としない医薬品、アルカロイド系麻薬（天然麻薬）、及び非アルカロイド系麻薬などが挙げられる（日本医薬品集医療用２００８、じほう）。
【００３２】
中枢神経系用薬のうち催眠鎮静剤・抗不安剤としては、アルプラゾラム、エスタゾラム、塩酸デクスメデトミジン、塩酸リルマザホン、オキサゾラム、クアゼパム、クエン酸タンドスピロン、クロキサゾラム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、臭化カリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、酒石酸ゾルピデム、セコバルビタールナトリウム、ゾピクロン、トフィソパム、トリアゾラム、トリクロホスナトリウム、ニトラゼパム、ニメタゼパム、パッシフローラエキス、バルビタール、ハロキサゾラム、フェノバルビタール、プラゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム塩酸塩、ブロチゾラム、ブロマゼパム、ブロモバレリル尿素、ペントバルビタール、抱水クロラール、ミダゾラム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、ロルメタゼパムなどが挙げられる。
【００３３】
抗てんかん剤として、アセチルフェネトライド、ガバペンチン、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロバザム、スルチアム、ゾニサミド、トリメタジオン、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、プリミドンなどが挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤として、アクタリット、アスピリン、アセトアミノフェン、アンピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エテンザミド、エトドラク、エピリゾール、エモルファゾン、塩酸トラマドール、塩酸ブプレノルフィン、オキサプロジン、ケトプロフェン、サリチル酸ナトリウム、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、スルピリン水和物、セレコキシブ、チアプロフェン酸、チアラミド塩酸塩、テノキシカム、ナプロキセン、ブコローム、ペンタゾシン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロキソプロフェンナトリウム水和物などが挙げられる。
【００３４】
抗パーキンソン剤として、アマンタジン塩酸塩、塩酸セレギリン、塩酸タリペキソール、塩酸プロヘプチン、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸マザチコール、塩酸メチキセン、エンタカポン、カベルゴリン、トリヘキシフェニジル塩酸塩、ドロキシドパ、ビペリデン、ブロモクリプチンメシル酸塩、メシル酸ペルゴリド、レボドパなどが挙げられる。
【００３５】
精神神経用剤として、アミトリプチリン塩酸塩、アモキサン、アリピプラゾール、イミプラミン塩酸塩、エチゾラム、塩酸スルトプリド、塩酸セルトラリン、塩酸トラゾドン、塩酸パロキセチン水和物、塩酸フロロピパミド、塩酸ペロスピロン水和物、塩酸ミアンセリン、塩酸ミルナシプラン、塩酸メチルフェニデート、塩酸モサプラミン、塩酸モペロン、塩酸ロフェプラミン、オキシペルチン、オランザピン、カルピプラミン、クロカプラミン塩酸塩水和物、クロチアゼパム、クロミプラミン塩酸塩、クロルプロマジン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、炭酸リチウム、チミペロン、デカン酸ハロペリドール、ネモナプリド、ノルトリプチリン塩酸塩、ハロペリドール、ヒドロキシジン塩酸塩、ヒドロキシジンパモ酸塩、ピモジド、フマル酸クエチアピン、フルフェナジン、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マプロチリン塩酸塩、マレイン酸セチプチリン、マレイン酸トリフロペラジン、マレイン酸トリミプラミン、マレイン酸フルボキサミン、モダフィニル、リスペリドン、レボメプロマジンなどが挙げられる。
その他の中枢神経系用薬として、塩酸チアプリド、塩酸ドネペジル、タルチレリン水和物、テルグリド、マジンドール、リルゾールなどが挙げられる。
【００３６】
抹消神経系用薬のうち局所麻酔剤としては、アミノ安息香酸エチル、塩酸ブピバカイン、塩酸ロピバカイン水和物、オキセサゼイン、プロカイン塩酸塩、メピバカイン塩酸塩、リドカインなどが挙げられる。
自律神経剤としては、アンベノニウム塩化物、オキサピウムヨウ化物、ジスチグミン臭化物、プロパンテリン臭化物、メペンゾラート臭化物などが挙げられる。
鎮けい剤としては、アフロクアロン、エペリゾン塩酸塩、塩酸ピペリドレート、チザニジン塩酸塩、チメピジウム臭化物水和物、トルペリゾン塩酸塩、バクロフェン、パパベリン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ブトロピウム臭化物、フロプロピオン、メチル硫酸Ｎ−メチルスコポラミンなどが挙げられる。
【００３７】
感覚器官用薬の耳鼻科用剤としては、アンレキサノクス、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、クロラムフェニコールなどが挙げられる。鎮暈剤としては、塩酸イソプロテレノール、ジフェニドール塩酸塩、ベタヒスチンメシル酸塩などが挙げられる。
【００３８】
循環器官用薬のうち強心剤としては、アミノフィリン水和物、エチレフリン塩酸塩、塩酸イソプロテレノール、コリンテオフィリン、ジギトキシン、ジゴキシン、デノパミン、ピモベンダン、プロキシフィリン、ベスナリノン、メチルジゴキシン、ユビデカレノンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、アジマリン、アセブトロール塩酸塩、アテノロール、アルプレノロール塩酸塩、アロチノロール塩酸塩、塩酸アプリンジン、塩酸アミオダロン、塩酸ソタロール、塩酸ピルジカイニド、塩酸プロパフェノン、塩酸ベプリジル、オクスプレノロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、キニジン硫酸塩水和物、コハク酸シベンゾリン、酢酸フレカイニド、ジソピラミド、ナドロール、ピンドロール、ブフェトロール塩酸塩、フマル酸ビソプロロール、プロカインアミド塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、ベラパミル塩酸塩、メキシレチン塩酸塩などが挙げられる。
【００３９】
利尿剤としては、アゾセミド、クロルタリドン、スピロノラクトン、トラセミド、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、ベンチルヒドロクロロチアジド、メフルシド、モザバプタン塩酸塩などが挙げられる。
【００４０】
血圧降下剤としては、アゼルニジピン、アラセプリル、アラニジピン、インダパミド、塩酸アモスラロール、塩酸イミダプリル、塩酸エホニジピン、塩酸キナプリル、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸テモカプリル、塩酸テラゾシン、塩酸デラプリル、塩酸バルニジピン、塩酸プラゾシン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ベバントロール、塩酸マニジピン、塩酸ラベタロール、オルメサルタンメドキソミル、カドララジン、カプトプリル、カルテオロール塩酸塩、カルベンジロール、カンデサルタンシレキセチル、グアナベンズ酢酸塩、クロニジン塩酸塩、シラザプリル、シルニジピン、テルミサルタン、トドララジン塩酸塩水和物、トランドラプリル、トリパミド、ニカルジピン塩酸塩、ニピラジロール、ニルバジピン、バルサルタン、ヒドララジン塩酸塩、ピンドロール、フェロジピン、ブドララジン、ブナゾシン塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、ペリンドプリルエルブミン、ベンブトロール硫酸塩、マレイン酸エナラプリル、マロン酸ボピンドロール、メシル酸ドキサゾシン、メチクラン、メチルドパ水和物、メトプロロール酒石酸塩、リシノプリル水和物、レシナミン、レセルピン、ロサルタンカリウムなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、安息香酸リザトリプタン、塩酸ミドドリン、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、臭化水素酸エレトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタンなどが挙げられる。
【００４１】
血管拡張剤としては、一硝酸イソソルビド、イノシトールヘキサニコチネート、塩酸イソクスプリン、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ジラゼプ塩酸塩水和物、ジルチアゼム塩酸塩、トラピジル、トリメタジジン塩酸塩、ニコランジル、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニトログリセリン、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、ベニジピン塩酸塩、ヘプロニカート、ベラパミル塩酸塩などが挙げられる。
高脂血症用剤としては、アトルバスタチンカルシウム水和物、エゼミチブ、エラスターゼＥＳ、クリノフィブラート、クロフィブラート、コレスチミド、シンバスタチン、ソイステロール、デキストラン硫酸ナトリウム、ニコモール、ニセリトロール、ピバスタチンカルシウム、フェノフィブラート、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、プロブコール、ベザフィブラート、ポリエンホスファチジルコリン、ロスバスタチンカルシウムなどが挙げられる。
【００４２】
その他の循環器官用薬としては、イフェンプロジル酒石酸塩、インドメタシン、塩酸セベラマー、塩酸ファスジル水和物、塩酸ロメリジン、ガンマ−アミノ酪酸、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、トコフェロールニコチン酸エステル、ニセルゴリン、ボセンタン水和物、メクロフェノキサート塩酸塩、メチル硫酸アメジニウムなどが挙げられる。
【００４３】
呼吸器官用薬のうち鎮咳剤としては、エフェドリン塩酸塩、クロフェダノール塩酸塩、クロペラスチン、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、ペントキシベリンクエン酸塩、リン酸ベンプロペリンなどが挙げられる。
去たん剤としては、Ｌ−エチルシステイン塩酸塩、Ｌ−塩酸メチルシステイン、Ｌ−カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、フドステイン、ブロムヘキシン塩酸塩などが挙げられる。
鎮咳去たん剤としては、塩酸エプラジノン、グアイフェネシン、コデインリン酸塩水和物、チペピジンヒベンズ酸塩などが挙げられる。
【００４４】
気管支拡張剤としては、アミノフィリン水和物、塩酸イソプロテレノール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸メトキシフェナミン、オルシプレナリン硫酸塩、サルブタモール硫酸塩、臭化水素酸フェノテロール、ツロブテロール、テオフィリン、テルブタリン硫酸塩、トリメトキノール塩酸塩水和物、プロカテロール塩酸塩水和物、ホルモテロールフマル酸塩水和物などが挙げられる。
含嗽剤としては、アズレンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４５】
消化器官用薬のうち止しゃ剤・整腸剤としては、塩酸ロペラミド、ジメチコン、耐性乳酸菌製剤、ビフィズス菌製剤、ベルベリン塩化物水和物、酪酸菌製剤などが挙げられる。
【００４６】
消化性潰瘍用剤としては、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、塩酸ベキサネートベータデクス、オメプラゾール、オルノプロスチル、ゲファルナート、シメチジン、スクラルファート水和物、スルピリド、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、トロキシピド、ニザチジン、ピレンゼピン塩酸塩水和物、ファモチジン、プラウノトール、プログルミド、ポラプレジンク、マレイン酸イルソグラジン、ミソプロストール、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、ラニチジン塩酸塩、ラフチジン、ラベプラゾールナトリウム、ランソプラゾール、リンゴ酸クレボプリド、レバミピド、ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩などが挙げられる。
制酸剤としては、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００４７】
下剤としては、センナエキス、センノシド、ピコスルファートナトリウム水和物などが挙げられる。
利胆剤としては、アネトールトリチオン、ウルソデオキシコール酸、トレピブトン、ニコチン酸、ナフチル酢酸などが挙げられる。
その他の消化器官用薬としては、アカメガシワエキス、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩酸アザセトロン、塩酸イトプリド、塩酸インジセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸セビメリン水和物、塩酸トロピセトロン、塩酸ラモセトロン、オンダンセトロン、キタサマイシン酢酸エステル、クエン酸モサプリド、臭化ドミフェン、デキサメタゾン、トリメブチンマレイン酸塩、ドンペリドン、ピロカルピン塩酸塩、ポリカルボフィルカルシウム、メサラジン、メトクロプラミドなどが挙げられる。
【００４８】
唾液腺ホルモン製剤又は甲状腺若しくは副甲状腺ホルモン剤としては、乾燥甲状腺、チアマゾール、プロピルチオウラシル、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム水和物などが挙げられる。
たん白同化ステロイド剤としては、メスタノロン、メテノロンなどが挙げられる。
【００４９】
副腎ホルモン剤としては、コルチゾン酢酸エステル、酢酸フルドロコルチゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメゾン、メチルプレドニゾロンなどが挙げられる。
男性ホルモン剤としては、メチルテストステロンなどが挙げられる。
卵胞ホルモン及び黄色ホルモン剤としては、アリルエストレノール、エストリオール、エチニルエストラジオール、クロルマジノン酢酸エステル、結合型エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ノルエチステロン、プレグナンジオール、ホスフェストロールなどが挙げられる。
その他のホルモン剤としては、カリジノゲナーゼ、クロミフェンクエン酸塩、シクロフェニル、ダナゾール、トリロスタン、フィナステリドなどが挙げられる。
【００５０】
泌尿生殖器官用薬のうち生殖器官用剤としては、エストリオール、クロトリマゾール、クロラムフェニコール、チニダゾール、メトロニダゾールなどが挙げられる。
子宮収縮剤としては、メチルエルゴメトリマレイン酸塩などが挙げられる。
避妊薬としては、エチニルエストラジオール・ノルエチステロン、エチニルエストラジオール・レボノルゲストレイル、デソゲストレル・エチニルエストラジオールなどが挙げられる。
【００５１】
痔疾患用剤としては、静脈血管叢エキス、トリベノシド、ブロメライン・トコフェロール酢酸エステル、メリロートエキスなどが挙げられる。
その他の泌尿生殖器官用薬としては、イミダフェナシン、ウラジロガシエキス、塩酸オキシブチニン、塩酸バルデナフィル水和物、塩酸プロピベリン、クエン酸シルデナフィル、コハク酸ソリフェナシン、酒石酸トルテロジン、シロドシン、セルニチンポーレンエキス、タムスロシン塩酸塩、ナフトピジル、フラボキサート塩酸塩、リトドリン塩酸塩などが挙げられる。
【００５２】
その他の個々の器官用医薬品としては、ガンマ−オリザノール、セファラチンなどが挙げられる。
【００５３】
ビタミン剤のうちビタミンＡ及びＤ剤としては、アルファカルシドール、カルシトリオール、ビタミンＡ、ファレカルシトリオールなどが挙げられる。
ビタミンＢ１剤としては、塩酸ジセアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミンなどが挙げられる。
【００５４】
ビタミンＢ剤としては、コバマミド、ニコチン酸、パンテチン、ヒドロキソコバラミン酢酸塩、ピリドキシン塩酸塩、フラビンアデニンジヌクレオチド、メコバラミン、葉酸、リボフラビン酪酸エステル、リン酸ピリドキサールなどが挙げられる。
ビタミンＣ剤としては、アスコルビン酸などが挙げられ、ビタミンＥ剤としては、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、トコフェロール酢酸エステルなどが挙げられる。
ビタミンＫ剤としては、フィトナジオン、メナテトレノンなどが挙げられる。
その他のビタミン剤としては、アスタキサンチン、フコキサンチン、ルテインなどが挙げられる。
【００５５】
滋養強壮薬のうちカルシウム剤としては、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、乳酸カルシウム水和物などが挙げられる。
無機質製剤としては、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、グルコン酸カリウム、ヨウ素レシチン、硫酸鉄水和物などが挙げられる。
【００５６】
血液・体液用薬のうち止血剤としては、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム水和物、トラネキサム酸、メシル酸アドレノクロムモノアミノグアニジンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、ワルファリンカリウムなどが挙げられる。
その他の血液・体液用薬としては、アスピリン、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、ベラプロストナトリウム、リマプロスト  アルファデクス、硫酸クロピドグレルなどが挙げられる。
【００５７】
その他の代謝性医薬品のうち肝臓疾患用剤としては、肝臓加水分解物、ジクロロ酢酸ジイソピルアミン、チオプロニン、プロトポルフィリン二ナトリウム、マロチラートなどが挙げられる。
解毒剤としては、エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルタチオン、炭酸水素ナトリウム、ホリナートカルシウムなどが挙げられる。
【００５８】
痛風治療剤としては、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、ベンズブロマロンなどが挙げられる。
酵素製剤としては、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ、ブロメライン、リゾチーム塩酸塩などが挙げられる。
【００５９】
糖尿病用剤としては、アカルボース、アセトヘキサミド、塩酸ピオグリタゾン、塩酸ブホルミン、グリクラジド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、ナテグリニド、ボグリボース、ミグリトール、ミチグリニドカルシウム水和物、メトホルミン塩酸などが挙げられる。
その他の代謝性医薬品としては、アザチオプリン、アデノシン三リン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、イノシンプラノベクス、イプリフラボン、エチドロン酸二ナトリウム、エパルレスタット、エベロリムス、Ｌ−システイン、塩化レボカルニチン、塩酸ラロキシフェン、カモスタットメシル酸塩、シクロスポリン、タクロリムス、ミゾリビン、メトトレキサート、リセドロン酸ナトリウム水和物、レフルノミドなどが挙げられる。
【００６０】
細胞賦活用薬としては、アデニンなどが挙げられる。
【００６１】
腫瘍用薬としては、シクロホスファミド水和物、メルファラン、リン酸エストラムスチンナトリウム、カペシタビン、カルモフール、テガフール、フルオロウラシル、メトトレキサート、リン酸フルダラビン、エトポシド、アセグラトン、アナストロゾール、エキセメスタン、塩酸ファドロゾール水和物、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、タミバロテン、ゲフィチニブ、タミバロテン、ビカルタミド、フルタミド、プロカルバジン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、レトロゾールなどが挙げられる。
【００６２】
アレルギー用薬としては、アリメマジン、塩酸トリプロリジン、クレマスチンフマル酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、シクロヘプタジン塩酸塩水和物、プロメタジン塩酸塩、ホモクロルシクリジン塩酸塩、メキタジン、オーラノフィン、ブシラミン、アンレキサノクス、イブジラスト、エバスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチン、塩酸オザグレル、塩酸オロパタジン、塩酸セチリジン、フェキソフェナジン塩酸塩、オキサトミド、ケトチフェンフマル酸塩、ザフィルルカスト、セラトロダスト、トシル酸スプラタスト、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、プランルカスト水和物、ベシル酸ベポタスチン、ペミロラストカリウム、モンテルカストナトリウム、ラマトロバン、レピリナスト、ロラタジンなどが挙げられる。
【００６３】
抗生物質製剤としては、バンコマイシン塩酸塩、アモキシシリン水和物、セファレキシン、セファクロル、セフィキシム、セフカペンピボキシル塩酸塩水和物、セフジニル、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、アジスロマイシン、エノキサシン、クラリスロマイシン、シクラシリン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、レボフロキサシンなどが挙げられる。
【００６４】
合成抗菌剤としては、塩酸モキシフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シポロフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、ピペミド酸水和物、フレロキサシンなどが挙げられる。
【００６５】
抗ウィルス剤としては、アシクロビル、アデホビルピボキシル、エファビレンツ、エムトリシタビン、塩酸バラシクロビル、エンテカビル水和、ザナミビル水和物、サニルブジン、ジダノシン、ジドブジン、ネビラピン、パリビズマブ、ホスアンプレナビルカルシウム、メシル酸サキナビル、メシル酸デラビルジン、ラミブジン、リトナビル、リバビリン、硫酸アバカビル、リン酸オセルタミビル、ロピナビル・リトナビルなどが挙げられる。
その他の化学療法剤としては、イトラコナゾール、塩酸テルビナフィン、フルコナゾールなどが挙げられる。
【００６６】
その他の効用成分としては、例えば、デオキシリボ核酸及びその塩、アデノシン三リン酸、アデノシン一リン酸などのアデニル酸誘導体及びそれらの塩、リボ核酸及びその塩、グアニン、キサンチン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩などの核酸関連物質；血清除蛋白抽出物、脾臓抽出物、胎盤抽出物、鶏冠抽出物、ローヤルゼリーなどの動物由来の抽出物；酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、霊芝抽出物などの微生物由来の抽出物；ニンジン抽出物、センブリ抽出物、ローズマリー抽出物、オウバク抽出物、ニンニク抽出物、アロエ抽出物、サルビア抽出物、アルニカ抽出物、カミツレ抽出物、シラカバ抽出物、オトギリソウ抽出物、ユーカリ抽出物、ムクロジ抽出、センプクカ抽出物、ケイケットウ抽出物、サンペンズ抽出物、ソウハクヒ抽出物、トウキ抽出物、イブキトラノオ抽出物、クララ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽出物、ヨクイニン抽出物、ヘチマ抽出物、センキュウ抽出物、ブルベリー抽出物、ヘマトコッカス抽出物、ファフィア抽出物、イチョウ葉抽出物、高麗人参抽出物、ヒノキチオール、セファランチンなどの植物由来の抽出物；α−又はγ−リノレイン酸、エイコサペンタエン酸、コハク酸、エストラジオール、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、フェニルブタゾン、アラントイン、グアイアズレン、ε−アミノカプロン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、システイン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩；コラーゲン、エラスチン、ケラチン、海洋深層水、パパイヤ末、亜鉛、ＤＨＡ、グルタチオン、フラボノイド、ポリフェノール、タンニン、エラグ酸、核酸類、漢方薬類、海草類、無機物など、並びにそれらの混合物からなる群から１種又は２種以上選択することができる。
【００６７】
活性物質は、苦味を有するもの又は消化管内での放出を行わせるものの場合は、コーティングなどの公知の方法で処理したものを用いることができる。例えば、特開平１１−２６３７２３に記載の方法、すなわち活性物質とキシリトール、ソルビトール、シュクロースなどの易容性物質、ポリビニルピロリドン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチンなどの水溶性結合剤、及びマンニトール、ラクトース又はマンノースとの噴霧乾燥、流動層造粒、撹拌造粒、混練造粒などにより活性物質を被覆することができる。特開２００２−２７５０５４の方法、すなわち活性物質をまたゲル化剤、結合剤及び糖アルコールでも被覆することができる。
【００６８】
原料由来の渋み、酸味又は苦みが着味や着香で抑えることができる程度であれば、酸味料（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など）、甘味剤（サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなど）、矯味剤、香料（例えばレモン油、オレンジ油又はストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト、ミント、メントールなど）を配合することができる。
【００６９】
崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分とは、一般に医薬品添加物として許可されている物であればよく、例えば、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、界面活性剤、賦形剤、結合剤、安定化剤、発泡剤などである。
【００７０】
本発明に用いる滑沢剤としては、例えば、アラビアゴム末、カカオ脂、カルナウバロウ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カロペプタイド、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、サラシミツロウ、酸化マグネシウム、ジメチルポリシロキサン、酒石酸カリウムナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、シリコーン樹脂、水酸化アルミニウムゲル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、セタノール、ゼラチン、タルク、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、コーンスターチ、乳糖、ハードファット、白糖、バレイショテンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ミツロウ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、モクロウ、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、流動パラフィン、リン酸などがあげられる。好ましくは、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム又はタルクが挙げられる。
【００７１】
本発明の口腔内速崩壊錠は、崩壊性粒子組成物、滑沢剤、賦形剤、崩壊助剤及び／又は結合助剤から選択される少なくとも１種以上、活性物質、及びその他の医薬品に配合可能な成分を混合したのち、圧縮成型することによって製造することができる。圧縮成型は、直接打錠法によるのが好ましく、その際の打錠圧は、錠剤の大きさにより異なるが、通常２００〜２０００ｋｇｆであり、好ましくは２５０〜１６００ｋｇｆであり、より好ましくは２５０〜１２００ｋｇｆである。
【００７２】
本発明の口腔内速崩壊錠はまた、崩壊性粒子組成物、崩壊剤、活性物質又は結合剤から選択される少なくとも１種以上、及び活性物質を湿式造粒したのち、圧縮成型することによって製造してもよい。湿式造粒の方法としては、噴霧乾燥法、流動層造粒乾燥法、撹拌造粒法又は湿式押出造粒法が挙げられる。また、圧縮成型後、常法に従って加温及び／又は加湿などのエージングを行って、口腔内速崩壊錠に所望の硬度又は崩壊性を付与することができる。
【００７３】
本発明における口腔内速崩壊錠の製造において、上述のように滑沢剤を他の成分と混合した後に圧縮成型してもよいが、滑沢剤を他の成分と混合することなく、圧縮成型機の杵の表面及び臼の壁面にあらかじめ塗布し、圧縮成型する方法（外部滑沢法）で製造することも可能であり、この方法により口腔内速崩壊錠に所望の硬度及び崩壊性を付与することができる。滑沢剤を杵臼に塗布する方法は、従来の公知の方法及び機械を用いて行うことができる。
【００７４】
本発明の口腔内速崩壊錠は、通常２０〜２００Ｎ、好ましくは３０〜１００Ｎの硬度を有する。また、打錠圧は錠剤の大きさによって変わるが、例えば直径８ｍｍの杵を用い、２００ｍｇの錠剤を打錠するとき、打錠圧が１００〜１２００ｋｇｆのときに３０〜１５０Ｎの硬度を有し、打錠圧が１００〜１０００ｋｇｆのときに３０〜８０Ｎの硬度を有する。
【００７５】
本発明の口腔内速崩壊錠は、速崩壊性を目的としたもの以外の錠剤（例えばチュアブル錠）に成型するなど、他の固形製剤としても用いることができる。本発明の口腔内速崩壊錠は、少量の水で直ちに崩壊することから、医薬品のみならず、健康食品又は特定機能食品などの食品、ペットフードや飼料、農薬などに用いることも可能である。
【実施例】
【００７６】
以下に、本発明を実施例により説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
実施例で得られた各錠剤についての評価は、次の方法により行った。
［口腔内崩壊時間］
錠剤（１錠ずつ  ｎ＝６）を、３〜８人の被験者の口腔内の舌上に乗せて完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。
［官能試験］
錠剤を、５人の被験者の口腔内の舌上に乗せ、自然に崩壊させた。その後、食感・味覚についてアンケートをとった。
［錠剤の硬度］
ロードセル式錠剤硬度計〔ＰＣ−３０、岡田精工（株）製〕を用いて測定した。
［打錠障害］
打錠機の臼杵及び打錠後の錠剤を観察し、スティッキング及びキャッピング、ハリツキ及び重量バラツキを評価した。【００７７】
［参考例１］  マスキング粒子の製造
国際公開ＷＯ２００５／５５９８９号パンフレットに記載の方法で、苦味活性物質としてクエン酸モサプリドのマスキング粒子を作成した。撹拌造粒機を用い、クエン酸モサプリド・２水和物２１重量部、メチルセルロース２０重量部及びＤ−マンニトール５９重量部に水１０重量部を噴霧して造粒した後、８０℃で１晩乾燥させ、３２ｍｅｓｈの篩で篩過し、マスキング粒子を作成した。
クエン酸モサプリドは大日本住友製薬（株）製を、メチルセルロースは信越化学工業のメトローズＳＭ−２５（粘度２．５３ｍｍ２／Ｓ（２０℃における２％水溶性粘度（日本薬局方）））を、マンニトールは三菱フードテック（株）製マンニットＰを用いた。【００７８】
［実施例１−３］  崩壊性粒子組成物の製造
表１の処方成分が分散液全体１００重量部に対して３５重量部になるように水を均質に分散させたのち、噴霧乾燥機（Ｌ−８型、大川原化工機社製）を用いて、出口温度８０℃で噴霧乾燥し、流動性の良い白色の球状の造粒粒子を得た。【００７９】
【表１】
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ＨＰＳはヒドロキシプロピルスターチを示す。
Ｌ−ＨＰＣは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを示す。
キシリトールは三菱フードテック（株）製キシリットＸＣを、ケイ酸カルシウムはエーザイフードケミカルのフローライトＲＥを、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは富士化学工業（株）製（ノイシリンＵＦＬ２（登録商標））を用いた。コーンスターチは日本コーンスターチ（株）製コーンスターチＷを、ライススターチは島田化学工業（株）製ミクロパールを、ＨＰＳ（ヒドロキシプロピルスターチ）はフロイント産業製ＨＰＳ１０１を、Ｌ−ＨＰＣは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製ＬＨ−２１）を用いた。【００８０】
［実施例４−１２］  口腔内速崩壊錠の製造
実施例１又は２で製造した崩壊性粒子組成物に、表２の成分とステアリン酸マグネシウム０．４重量部、アスパルテーム０．２重量部及びメントール０．２重量部とを添加・混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度５０Ｎとして打錠し、重量２４０ｍｇ、直径８ｍｍ、９Ｒの錠剤を得た（実施例４−９及び１１−１２）。
実施例３で製造した崩壊性粒子組成物に、表２の成分とステアリン酸マグネシウム０．４重量部を添加・混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度５０Ｎとして打錠し、重量２４０ｍｇ、直径８ｍｍ、９Ｒの錠剤を得た（実施例１０）。【００８１】
配合処方
【表２】
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ＣＭＣはカルメロースを示す。
アセトアミノフェンは不二化学薬品（株）製アセトアミノフェン微粉を、ＣＭＣは五徳薬品（株）のカルボキシメチルセルロースＮＳ−３００を、クロスポビドンはＢＡＳＦジャパン（株）のコリドンＣＬを、結晶セルロースＫＧ−８０２は旭化成ケミカルズ（株）のセオラスＫＧ−８０２を用いた。【００８２】
［比較例１］
マンニトール７８重量部、キシリトール２重量部、ケイ酸カルシウム６重量部及びコーンスターチ１４重量部を混合した。その混合物６７．６重量部、参考例１で製造したマスキング粒子２５重量部、ヒドロキシプロピルスターチ７重量部及びステアリン酸マグネシウム０．４重量部を混合した。得られた打錠用粉末をロータリー打錠機により設定硬度５０Ｎとして打錠しようとしたが、低密度で流動性の悪いものであったため、臼への充填がスムーズではなく実施例同様の設定錠剤を得ることができなかった。【００８３】
［比較例２］
マンニトール７８重量部、キシリトール２重量部、ケイ酸カルシウム６重量部及びコーンスターチ１４重量部を乳鉢に入れ適量の水を加えて混練したのち、３２ｍｅｓｈの篩で篩過して造粒し、８０℃で１晩乾燥させた。その混合物６７．６重量部、参考例１で製造したマスキング粒子２５重量部、ヒドロキシプロピルスターチ７重量部及びステアリン酸マグネシウム０．４重量部を混合した。得られた打錠用粉末をロータリー打錠機により設定硬度５０Ｎとして打錠しようとしたが、ハリツキを生じ、また錠剤の重量バラツキが大きく、実施例同様の設定錠剤を得ることができなかった。【００８４】
打錠結果
【表３】
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【００８５】
実施例４−１２の崩壊性粒子組成物を用いた錠剤は、錠剤として用いるのに適度な成型圧及び硬度を有し、口腔内崩壊時間は６０秒以下であり十分な口腔内崩壊性を有していた。比較例１及び２の製法では、打錠困難であった。比較例１及び２の製法では、錠剤の製造を行うことが困難であった。
【国際調査報告】
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