(57)【要約】  本発明は医薬組成物、殊に、リゾホスファジン酸（ＬＰＡ）により引き起こされる疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な下記式（Ｉ）の置換アミドを提供する。2011037192.tif 000156（式中、Ａは置換されていてもよいアリール等を、Ｂは置換されていてもよい芳香族５員ヘテロ環基を、Ｘは単結合又は−（ＣＲＸ１ＲＸ２）ｎ−を、ｎは１、２、３又は４を、ＲＸ１、ＲＸ２は水素等を、Ｙ１〜Ｙ５はＣＲＹ又はＮを、ＲＹは水素等を、Ｒ１及びＲ２は水素等を、ｍは１、２又は３を、Ｒ３は水素等を、Ｒ４は置換されていてもよい低級アルキル等を表す。）
2011037192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１４】
2011037192.tif 000154
（式中、
Aは、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基であり、
Bは、置換されていてもよい芳香族５員ヘテロ環基であり、
Xは、単結合、又は、-(CRX1RX2)n-であり、
nは、1、2、3、又は、4であり、
RX1及びRX2は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、OH、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよい低級アルキル、あるいは、
RX1及びRX2が一体となってオキソ(=O)、若しくは、
RX1及びRX2が一体となって置換されていてもよいC2-5アルキレン、
ここで、nが2、3、又は、4のとき、RX1は、隣接するRX1と一体となって新たな結合を形成してもよく、
Y1、Y2、Y3、Y4及びY5は、互いに同一又は異なって、CRY、又は、Nであり、
RYは、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、-S-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルであり、
R1及びR2は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
mは、1、2、又は、3であり、
R3は、H、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、NR101R102、あるいは、
R3及びR4が、一体となって置換されていてもよいC2-5アルキレンを形成してもよく、
R101及びR102は、互いに同一又は異なって、H、OH、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、-C(=O)-(置換されていてもよい低級アルキル)、-C(=O)-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、-NH-C(=O)-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基、
あるいは、R101及びR102がそれらが結合する窒素原子と一体となって含窒素単環式飽和ヘテロ環基であり、
ここで、R4が、NR101R102のとき、R3、R101及びR102のうち１個以上はHである。）
【請求項２】
Bが、含窒素芳香族５員ヘテロ環である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Bが、
【化１５】
2011037192.tif 000155
であり、
Lが、O、又は、Sであり、
RL1が、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルであり、
RL2が、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Xが、単結合である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1が、Hであり、RX2が、OHである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1及びRX2が一体となってエチレンである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、Y1が、Nである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、又は、-O-(低級アルキル)であり、Y1が、Nである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Y1、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、互いに同一又は異なって、RYが、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、Y2が、Nである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Y1、Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Y1、Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、低級アルキル、又は、-O-(低級アルキル)である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
R4が、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基、又は、NR101R102である化合物。
【請求項１３】
R4が、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH若しくは-O-C(O)-低級アルキルで置換されていてもよい）、G1群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、G1群から選択される基で置換されていてもよい含窒素５員ヘテロ環基、ここで、G1群は、ハロゲン、OH、低級アルキル若しくは-O-C(O)-低級アルキルである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
R4が、ハロゲンで置換されていてもよいメチル、エチル（このエチルは、ハロゲン、OH若しくは-O-C(O)-低級アルキルで置換されていてもよい）、OHで置換されていてもよいプロピル、低級アルキルで置換されていてもよいオキサゾール、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾール、イソプロピル、シクロプロピル、又は、フェニルである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
R4が、NR101R102であり、R101が、Hであり、R102が、H、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてよい低級アルキル、-C(=O)-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、置換されていてもよい低級アルケニルである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
R4が、NR101R102であり、R101が、Hであり、R102が、H、O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH、S-低級アルキル若しくはヘテロ環基で置換されていてもよい）、-C(=O)-O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、又は、低級アルケニルである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
R4が、NR101R102であり、R101が、Hであり、R102が、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH、S-低級アルキル若しくはヘテロ環基で置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
R4が、NR101R102であり、R101が、Hであり、R102が、G2群から選択される基で置換されていてもよいメチル、G2群から選択される基で置換されていてもよいエチル、又は、G2群から選択される基で置換されていてもよいプロピル、ここで、G2群は、ハロゲン、OH、S-低級アルキル若しくはヘテロ環基である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
R4が、NR101R102であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH、S-低級アルキル若しくはヘテロ環基で置換されていてもよい）である化合物又はその塩。
【請求項２０】
R4が、NR101R102であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい低級アルキルである化合物又はその塩。
【請求項２１】
mが、3であり、R1及びR2が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、-O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
R3が、Hである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項２３】
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-(2-チエニルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-{[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、
3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-[(4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、
N-{[4-(2-{[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、
ナトリウム (2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)メタンスルホナート、
N-{[5-(2-{[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-チエニル]メチル}-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、
N-{[5-クロロ-4-(2-{[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-3,5-ジメトシキ-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、
N-{[5-クロロ-4-(2-{[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-チエニル]メチル}-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、
N-[3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-[(4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]ベンズアミド、
4-エチル-N-{[5-(2-{[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-チエニル]メチル}-3,5-ジメトキシ-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、
N-({4-[(アセトアミドスルホニル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチル)-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、
3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-[(1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-オキシエチル}-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-[(4-{2-[(アミノスルホニル)アミノ]-1-メチル-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、
5-クロロ-2-{[(3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-[(1-{2-[(エチルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-N-[3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-3,5-ジメトキシ-4-メチルベンズアミド、
N-[(5-{2-[(アミノスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-チエニル)メチル]-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、
N-(アミノスルホニル)-6-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}ピリジン-2-カルボキサミド
N-(アミノスルホニル)-5-クロロ-2-{[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-オキサゾール4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(4-シクロプロピル-3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アセトアミドスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-5-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-2-フラミド、
N-(アミノスルホニル)-6-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチルl}ピラジン-2-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(エチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-({[3-(5-クロロ-2-チエニル)プロピル](3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-({(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)[3-(5-メチル-2-フリル)プロピル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-({(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-({[3-(2,5-ジフルオロフェニル)プロピル](3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-4-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-N-[(メチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(4-エチル-3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-N-[(メチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)[3-(3-チエニル)プロピル]アミノ}メチル)-N-[(メチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(4-シクロプロピル-3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-N-[(メチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
メチル ({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)メチルカルバマート、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-{[(2-フルオロエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(ピリジン-2-イルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-{[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(メトキシアミノ)スルホニル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトシキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-{[(2-フルオロエチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2,4-ジメトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(2-ヒドロキシプロピル)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[3,5-ジメトキシ-4-(メトキシメチル)ベンゾイル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-N-[(メトキシアミノ)スルホニル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]アミノ}メチル)-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[ヒドロキシ(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-アミノスルホニル)-2-({[ヒドロキシ(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-({[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチルl-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-({[ヒドロキシ(6-メトキシピリジン-3-イル)アセチルl](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、又は、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-{[{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物又はその塩を含有するLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物。
【請求項２６】
LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２７】
LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなるLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項２９】
LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、殊に、リゾホスファチジン酸（以下、LPAと略す）により引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用な置換アミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
LPAは、例えば以下の化学式で示されるようなリン脂質で、グリセロール骨格の1位又は2位に脂肪酸を持ち、3位にリン酸基が結合した単純な構造であり、1-アシルLPA、1-アルキルLPA、1-アルケニルLPA、2-アシルLPAなどが含まれる。また、脂肪酸の種類によって多様性があり、炭素鎖の長さと不飽和度により18：1-LPA、18：3-LPA、16：0-LPAなどがある。【０００３】
【化１】
2011037192.tif 000003
LPAは細胞内外を含めた生体内の随所において産生され、主として細胞表面に存在するGタンパク共役型受容体に結合して細胞内にシグナルを伝達し、様々な生理作用を示すことが知られている。LPA受容体としてはLPA1からLPA5までの5種類のサブタイプが知られている。中でもLPA1、LPA2及びLPA3の3種の受容体は、それぞれEDG (Endothelial differentiation gene) 2、EDG4及びEDG7とも呼ばれている。LPA受容体サブタイプは生体内の随所に分布するが，サブタイプによって局在組織が異なり、各種受容体サブタイプが組織によってそれぞれの生体機能に関与していると考えられている。
LPAは下部尿路組織においては精液に存在することが報告されており（非特許文献1）、in vitroにおいては摘出尿道標本及び前立腺標本を収縮させ、in vivoでは尿道内圧を上昇させることが示されている（特許文献１）。
またLPAは単離膀胱平滑筋細胞を収縮させることや、LPAが前立腺肥大症由来の前立腺細胞の増殖を促進することが報告されている（非特許文献２、３）。
神経細胞において、LPA1はミエリン形成期のオリゴデンドロサイト及びシュワン細胞に多く発現し、ミエリン形成の時期に一致して発現する（非特許文献４）。
脱髄モデルマウスでは、LPA1のmRNA量が約40％減少することも知られている（非特許文献５）。
LPAはシュワン細胞、オリゴデンドロサイトの細胞死を抑制し、ミエリン形成への関与が示唆されている（非特許文献６）。
また，LPA及びLPA1が神経因性疼痛の発現に関与することが報告されている（非特許文献７）。
LPAは各種の線維化疾患に関与することが示されている。肝線維化においてはLPAが肝線維化の過程で重要な役割を示す星細胞の収縮や増殖を促進することや、慢性C型肝炎患者や各種肝障害動物モデルでLPA濃度が上昇することが報告されている（非特許文献８、９、１０、１１）。また、腎線維化においては、動物モデルである片側尿管結紮モデルマウスにおいてLPAの産生やLPA1の発現が亢進しており、LPA1欠損マウス及びLPA受容体拮抗薬で線維化進行が抑制されることが報告されている（非特許文献１２）。肺線維化に関しては特発性肺線維症患者において肺胞洗浄液中のLPA濃度が上昇していること、またブレオマイシン誘発肺線維症モデルマウスにおいて肺胞洗浄液でLPA濃度が上昇していること、またLPA1欠損マウスでは線維症の進行と死亡が著しく抑制されていることが報告されている（非特許文献１３）。
その他、粥状動脈硬化病変においてLPAが集積し酸化LDLによる血小板及び内皮細胞の活性化を仲介することが報告されており、循環器疾患へのLPAの関与が示唆されている（非特許文献１４）。
また、増殖性疾患においては、LPAが癌細胞の遊走を促進することが知られている（非特許文献１５）。卵巣癌患者の腹水中においてLPA濃度が亢進しており、実際に卵巣癌細胞の増殖を促進することが報告されている（非特許文献１６、１７）。前立腺癌においても、実際の癌病変においてLPA1受容体の発現が亢進していることやLPA1を過剰発現させた前立腺癌細胞で増殖が亢進することが報告されている（非特許文献１８）。また乳癌骨転移モデルにおいてはLPA1の過剰発現による腫瘍増殖・転移能の亢進及びLPA受容体拮抗薬による転移抑制作用が報告されている（非特許文献１９）。また、近年癌組織内では癌細胞周辺の様々な細胞が癌細胞の生存、成長、遠隔転移を補助していることが急速に明らかになってきている。ヒト脂肪由来間葉系幹細胞が癌細胞との共移植により腫瘍組織内でLPA1の活性化を介して腫瘍関連線維芽細胞に分化し、腫瘍の生育・血管新生を促進することが明らかになっている（非特許文献２０）。
これらのLPA及びLPA受容体に関する様々な研究から得られている知見より、LPAの生理活性を抑制する薬剤、とりわけLPA1のアンタゴニストは前立腺肥大に伴う排尿障害などの泌尿器系疾患、中枢・末梢神経系の疾患及び泌尿器系疾神経疾患、肝炎や腎不全、特発性肺線維症等の線維化を伴う疾患、動脈硬化等の循環器疾患、また前立腺癌、乳癌、卵巣癌などの増殖性疾患等の予防薬ないしは治療薬として有用であると考えられる。【０００４】
一方、式(A)で示されるカルボン酸誘導体がLPA受容体拮抗作用を有し、種々の疾患、例えば泌尿器系疾患、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症免疫疾患、脳関連疾患、慢性疾患等に有用であることが知られている(特許文献２)。【０００５】
【化２】
2011037192.tif 000004
（式中、Zは酸性基を示す。他は当該公報を参照のこと。）【０００６】
また、式(B)で示される化合物がLPA受容体拮抗作用を有し、種々の疾患、例えば泌尿器系疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴う症状等）、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症免疫疾患、脳関連疾患、慢性疾患等に有用であることが知られている（特許文献３)。【０００７】
【化３】
2011037192.tif 000005
(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)【０００８】
いずれの文献においても、本発明化合物に関する具体的な開示はない。【０００９】
【非特許文献１】EBS Lett. 2002, 523, 187.
【非特許文献２】J. Urol. 1999, 162, 1779.
【非特許文献３】J. Urol. 2000, 163, 1027.
【非特許文献４】Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 1045.
【非特許文献５】J. Comp. Neurol. 1998, 398, 587.
【非特許文献６】Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 5233.
【非特許文献７】Nat. Med. 2004, 10, 712.
【非特許文献８】Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 277, 72.
【非特許文献９】Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 248，436.
【非特許文献１０】J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41, 616.
【非特許文献１１】Life Sci. 2007, 81, 1009.
【非特許文献１２】J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 3110.
【非特許文献１３】Nat. Med. 2007, 14, 45.
【非特許文献１４】Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 6931.
【非特許文献１５】Biochem. Biophysic. Res. Communic. 1993, 193, 497.
【非特許文献１６】JAMA 1998, 280, 719.
【非特許文献１７】J. Natl. Cancer. Inst. 2001, 93, 762.
【非特許文献１８】Endocrinology 2006, 147, 4883.
【非特許文献１９】Proc Natl Acad Sci U. S. A. 2006, 103, 9643.
【非特許文献２０】Biochim Biophys Acta. 2010, 1801, 1205.
【特許文献１】国際公開第WO 02/062389号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2004/031118号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 2005/058790号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は医薬組成物、殊に、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療医薬組成物の有効成分として有用な置換アミド化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、LPA受容体拮抗作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明化合物である置換アミド化合物が優れたLPA受容体拮抗作用を有し、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療剤として有用であることを見出して本発明を完成した。【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩に関する。
【化４】
2011037192.tif 000006
（式中、
Aは、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基であり、
Bは、置換されていてもよい芳香族５員ヘテロ環基であり、
Xは、単結合、又は、-(CRX1RX2)n-であり、
nは、1、2、3、又は、4であり、
RX1及びRX2は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、OH、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよい低級アルキル、あるいは、
RX1及びRX2が一体となってオキソ(=O)、若しくは、
RX1及びRX2が一体となって置換されていてもよいC2-5アルキレン、
ここで、nが2、3、又は、4のとき、RX1は、隣接するRX1と一体となって新たな結合を形成してもよく、
Y1、Y2、Y3、Y4及びY5は、互いに同一又は異なって、CRY、又は、Nであり、
RYは、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、-S-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルであり、
R1及びR2は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
mは、1、2、又は、3であり、
R3は、H、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、NR101R102、あるいは、
R3及びR4が、一体となって置換されていてもよいC2-5アルキレンを形成してもよく、
R101及びR102は、互いに同一又は異なって、H、OH、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、-C(=O)-(置換されていてもよい低級アルキル)、-C(=O)-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、-NH-C(=O)-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基、
あるいは、R101及びR102がそれらが結合する窒素原子と一体となって含窒素単環式飽和ヘテロ環基であり、
ここで、R4が、NR101R102のとき、R3、R101及びR102のうち１個以上はHである。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、式（I）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物、殊に、LPAにより引き起こされる疾患、あるいはLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。
更に、本発明は、LPAにより引き起こされる疾患、あるいはLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、LPAにより引き起こされる疾患、あるいはLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（I）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなるLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１４】
式（I）の化合物又はその塩は、LPA受容体拮抗作用を有し、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。尚、以下において「式（Ｉ）の化合物又はその塩」を「本発明化合物（Ｉ）」や「化合物（Ｉ）」と表記することがある。【００１６】
本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキルである。【００１７】
「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としては、C2-4アルケニルであり、さらに別の態様としては、C2-3アルケニルである。【００１８】
「低級アルキニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、1-メチル-2-プロピニル、1,3-ブタジイニル、1,3-ペンタジイニル等である。別の態様としては、C2-4アルキニルである。【００１９】
「アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のアルキレンをいう。「C2-5アルキレン」は、炭素数が２から５（C2-5）のアルキレンを意味し、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン等である。また、別の態様としては、C2-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C2-3アルキレンである。【００２０】
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルである。【００２１】
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。【００２２】
「ヘテロ環」とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。【００２３】
「ヘテロ環」として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子及び／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子及び１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；【００２４】
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、2-ピロリニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子及び／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、2H-チオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子及び１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ジヒドロフリル、ピラニル、2H-ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；【００２５】
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子及び／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子及び／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；【００２６】
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、9,10-ジヒドロアクリジン等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子及び／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾロピペリジニル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアゾール-2-イル、10H-フェノチアジン等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、クロマニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等；
（ｄ）１〜３個の硫黄原子及び１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル等；
（ｅ）１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キサンテニル等；
など。【００２７】
尚、上記（１）〜（４）の「ヘテロ環」は、１価基で記しているが、これらは場合によっては２価以上の基を表してもよい。【００２８】
「単環式へテロ環」とは、上記の「へテロ環」のうち、（１）及び（２）のように、縮合環を有しないヘテロ環をいう。【００２９】
「含窒素へテロ環」とは、上記の「へテロ環」のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（３）（ａ）、（３）（ｂ）、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。【００３０】
「芳香族へテロ環」とは、上記の「へテロ環」の（２）及び（４）のうち、芳香族性を有する環基をいう。例えば、ピロリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル等である。【００３１】
「芳香族５員へテロ環」とは、上記の「芳香族へテロ環」のうち、５員環構造を有する環基をいう。例えば、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等である。【００３２】
「含窒素芳香族へテロ環」とは、上記の「含窒素へテロ環」のうち、芳香族性を有する環基をいう。例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等である。【００３３】
「含窒素単環式飽和へテロ環」とは、上記の「単環式飽和へテロ環」のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）等のように、少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。【００３４】
「含窒素芳香族５員へテロ環」とは、上記の「芳香族５員へテロ環」のうち、少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等である。【００３５】
「RX1及びRX2が一体となってC2-5アルキレン」とは、RX1とRX2が、それらが結合する炭素原子と一体となってC3-6の飽和炭化水素環を形成することを示す。当該飽和炭化水素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等である。別の態様としては、C2-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C2-3アルキレンである。【００３６】
「R3及びR4が一体となってC2-5アルキレン」とは、R3とR4が、それらが結合する窒素原子及び硫黄原子と一体となって、-N-SO2-部分構造を有し、炭素原子を２〜５個有する含窒素ヘテロ環を形成することを示す。当該含窒素ヘテロ環としては、例えば、1,1-ジオキソイソチアゾリジニルが挙げられる。【００３７】
「R101及びR102がそれらが結合する窒素原子と一体となって含窒素単環式飽和ヘテロ環」とは、R101とR102が結合し、それらが結合する窒素原子を含む環を形成したものをいい、上記含窒素単環式飽和ヘテロ環と同様の環基を示す。【００３８】
「RX1は、隣接するRX1と一体となって新たな結合を形成してもよい」とは、RX1が隣接するRX1と結合を形成することによって二重結合を形成していることをいい、例えば、-(CRX2)=(CRX2)-を表す。【００３９】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくは、Fである。【００４０】
本明細書において、「LPAにより引き起こされる疾患」とは、例えば泌尿器系疾患（前立腺肥大症（前立腺肥大症に伴う排尿障害など）、過活動膀胱、神経因性膀胱、膀胱頚部硬化症、低活動性膀胱など）、中枢・末梢神経疾患（神経因性疼痛、有痛性末梢糖尿病性神経障害、脳梗塞後の神経細胞変性・神経細胞死など）、癌関連疾患（前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、大腸癌など）、炎症性疾患（関節リウマチ、変形性膝関節症、C型肝炎、非アルコール性脂肪肝炎）、線維化を伴う疾患（慢性腎臓病、特発性肺線維症、、非臓器移植後の慢性拒絶反応）、動脈硬化等の循環器疾患をいう。別の態様としては、例えば泌尿器系疾患（前立腺肥大症（前立腺肥大症に伴う排尿障害など）、過活動膀胱、神経因性膀胱、膀胱頚部硬化症、低活動性膀胱など）をいう。【００４１】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。例えば、-N(低級アルキル)2は、エチルメチルアミノ基を包含する。【００４２】
R101及びR102における「置換されていてもよい低級アルキル」及び「置換されていてもよい低級アルケニル」において許容される置換基としては、以下の（a）〜（k）に示される基が挙げられる。
（a）ハロゲン。
（b）-OH、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のOH、ハロゲン、-O-低級アルキル若しくはアリールで置換されていてもよい）。
（c）１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ニトロ。
（d）-SH、-S-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（e）-SO2-低級アルキル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-ヘテロ環、-SO2-アリール、１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル。
（f）-CHO、-CO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-CO-シクロアルキル（このシクロアルキルは、１個以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよい）、-CO-単環式飽和ヘテロ環、シアノ。
（g）アリール若しくはシクロアルキル。なお、これらの基は、１個〜５個のハロゲン若しくは１個以上の-O-低級アルキルでそれぞれ置換されていてもよい。
（h）ヘテロ環。別の態様としては、単環式ヘテロ環。なお、これらのヘテロ環及び単環式ヘテロ環は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上のアリールで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
（i）-COOH、-COO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（j）-CONH2、-CONH(低級アルキル)（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-CONH(低級アルキル)2（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（k）-O-CO-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-O-CO-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（l）上記（a）〜（k）に示される置換基より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。【００４３】
Aにおける「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（l）に示される基、低級アルケニル（この低級アルケニルは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）及び低級アルキニル（この低級アルキニルは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）、(b)、(f)、（k）及び（l）に示される基が挙げられる。【００４４】
Bにおける「芳香族５員ヘテロ環」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（l）に示される基、低級アルケニル（この低級アルケニルは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）及び低級アルキニル（この低級アルキニルは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）、(b)、(f)、（k）及び（l）に示される基が挙げられる。【００４５】
RYにおける「置換されていてもよい低級アルキル」及び「置換されていてもよい低級アルケニル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（k）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）及び(b)に示される基が挙げられる。【００４６】
RYにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（l）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）及び(b)に示される基が挙げられる。【００４７】
RX1及びRX2における「置換されていてもよい低級アルキル」及び「RX1及びRX2が一体となって置換されていてもよいC2-5アルキレン」において許容される置換基としては、上記の上記の（a）〜（k）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、（a）に示される基が挙げられる。【００４８】
「R3及びR4が一体となって置換されていてもよいC2-5アルキレン」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（k）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。【００４９】
R4における「置換されていてもよい低級アルキル」及び「置換されていてもよい低級アルケニル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（k）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）、（b）、（g）及び（j）に示される基が挙げられる。【００５０】
R4における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（k）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）、（b）、（g）、（k）、（l）に示される基が挙げられる。【００５１】
R4における「置換されていてもよいシクロアルキル」及び「置換されていてもよいヘテロ環」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（l）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）、（b）、（g）、（k）、（l）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。【００５２】
R1及びR2における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（k）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）に示される基が挙げられる。【００５３】
R3における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（k）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）に示される基が挙げられる。【００５４】
R101及びR102における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（l）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）、（b）及び（l）に示される基が挙げられる。【００５５】
R101及びR102における「置換されていてもよいシクロアルキル」及び「置換されていてもよいヘテロ環」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（l）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）、（b）及び（l）に示される基が挙げられる。【００５６】
本発明化合物（Ｉ）のある態様として、式（Ｉ’）の化合物又はその塩が示される。
【化５】
2011037192.tif 000007
（式中、
Aは、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基であり、
Bは、置換されていてもよい芳香族５員ヘテロ環基であり、
Xは、単結合、又は、-(CRX1RX2)n-であり、
nは、1、2、3、又は、4であり、
RX1及びRX2は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、OH、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよい低級アルキル、あるいは、
RX1及びRX2が一体となってオキソ(=O)、若しくは、
RX1及びRX2が一体となって置換されていてもよいC2-5アルキレン、
ここで、nが2、3、又は、4のとき、RX1は、隣接するRX1と一体となって新たな結合を形成してもよく、
Y1、Y2、Y3、Y4及びY5は、互いに同一又は異なって、CRY、又は、Nであり、
RYは、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルであり、
R1及びR2は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
mは、1、2、又は、3であり、
R3は、H、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、NR101R102、あるいは、
R3及びR4が、一体となって置換されていてもよいC2-5アルキレンを形成してもよく、
R101及びR102は、互いに同一又は異なって、H、OH、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、-C(=O)-(置換されていてもよい低級アルキル)、-C(=O)-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、-NH-C(=O)-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基、
あるいは、R101及びR102がそれらが結合する窒素原子と一体となって含窒素単環式飽和ヘテロ環基であり、
ここで、R4が、NR101R102のとき、R3、R101及びR102のうち１個以上はHである。）【００５７】
化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）の態様としては、以下の化合物又はその塩があげられる。
（１）Aが、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、又は、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環である化合物。
（２）Aが、フェニルである化合物。
（３）Bが、それぞれ置換されていてもよい、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、４位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、３位で-C(=O)-NR3-と結合するピラゾール-1,3-ジイル、４位で-C(=O)-NR3-と結合するピラゾール-1,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するオキサゾール-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するフラン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するフラン-2,4-ジイル、５位で-C(=O)-NR3-と結合するイソオキサゾール-3,5-ジイル、又は、２位で-C(=O)-NR3-と結合するピロール-2,5-ジイルである化合物。
（４）Bが、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、４位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、３位で-C(=O)-NR3-と結合するピラゾール-1,3-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するオキサゾール-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-メトキシメチルチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-クロロチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するフラン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-クロロチアゾール-2,4-ジイル、又は、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-メチルチアゾール-2,4-ジイルである化合物。
（５）Xが、単結合である化合物。
（６）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1及びRX2が、互いに同一又は異なって、H、OH、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、RX1及びRX2が一体となって、オキソ(=O)若しくは置換されていてもよいC2-5アルキレンである化合物。
（７）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1がHであり、RX2が、OH、又は、メトキシである化合物。
（８）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1及びRX2が一体となって、オキソ(=O)、トリメチレン、又は、エチレンである化合物。
（９）Y1、Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（１０）Y2及びY4が、CRY11であり、RY11が、互いに同一又は異なって、H、F、メチル、又は、メトキシであり、Y1、Y3及びY5が、CRY21であり、RY21が、互いに同一又は異なって、H、OH、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、エチル、エテニル、イソプロペニル、メトキシ、メトキシメチル、2-フルオロエトキシ、又は、シクロプロピルである化合物。
（１１）Y2及びY4が、C-CH3であり、Y3が、C-O-CH3であり、Y1及びY5が、CHである化合物。
（１２）mが、3であり、R1及びR2が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、-O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（１３）mが、3であり、R1及びR2が、互いに同一又は異なって、H、F、メチル、又は、メトキシである化合物。
（１４）R3が、Hであり、R4が、-OH、-O-C(=O)-低級アルキル、-O-C(=O)-O-低級アルキル、O-低級アルキル若しくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニル；ハロゲン若しくは低級アルキルで置換されていてもよいアリール；ハロゲン若しくは低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環；、又は、ハロゲン若しくは低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、あるいは、R3及びR4が、一体となってハロゲン若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよいC2-5アルキレンである化合物。
（１５）R3が、Hであり、R4が、-OH、-O-C(=O)-低級アルキル、-O-C(=O)-O-低級アルキル、O-低級アルキル若しくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいビニル；ハロゲン若しくはメチルで置換されていてもよいアリール；ハロゲン若しくはメチルで置換されていてもよいピリジン；チオフェン；チアゾール；イミダゾール；オキサゾール；、又は、ハロゲン若しくはメチルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、あるいは、R3及びR4が、一体となってハロゲンで置換されていてもよいエチレンである化合物。
（１６）R3が、Hであり、R4が、ビニル、メチル、トリフルオロメチル、ベンジル、2-ヒドロキシ-2-メチル-エチル、エチル、2-(アセトキシ)エチル、2-メトキシエチル、2-(エトキシカルボニルオキシ)エチル、2-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-エチル、イソプロピル、4-(アセトキシ)ブチル、4-ヒドロキシブチル、フェニル、5-メチルピリジン-2-イル、4-クロロピリジン-3-イル、チオフェン-3-イル、2-メチルチアゾール-4-イル、2-メチルイミダゾール-4-イル、3,5-ジメチルオキサゾール-4-イル、又は、シクロプロピル、あるいは、R3及びR4が、一体となってエチレンである化合物。
（１７）R3が、Hであり、R4が、NR101R102であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、-O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、-C(=O)-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、-C(=O)-O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよいヘテロ環、あるいは、R101及びR102が、それらが結合する窒素原子と一体となって、ハロゲン若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい含窒素単環式飽和ヘテロ環である化合物。
（１８）R3が、Hであり、R4が、NR101R102であり、R101が、Hであり、R102が、H、メトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、2-フルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、又は、ピリジン-2-イルである化合物。
化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）の更に別の態様としては、以下の化合物又はその塩があげられる。
（１９）Aが、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキルで置換されていてもよい芳香族５員へテロ環である化合物。
（２０）Aが、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、3-ジフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-メチルフェニル、3-エチルフェニル、3-ブチルフェニル、2-フルオロ-5-メチルフェニル、2-フルオロ-3-メチルフェニル、3-ブロモフェニル、3-クロロフェニル、又は、フェニルである化合物。
（２１）Aが、ハロゲン若しくは低級アルキルで置換されていてもよいフリル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキルで置換されていてもよいチオフェニルである化合物。
（２２）Aが、フラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、4,5-ジメチルフラン-2-イル、5-クロロフラン-2-イル、5-エチルチオフェン-2-イル、チオフェン-2-イル、2-メチルチオフェン-2-イル、3-メチルチオフェン-2-イル、4-メチルチオフェン-2-イル、4,5-ジメチルチオフェン-2-イル、又は、5-クロロチオフェン-2-イルである化合物。
（２３）Bが、含窒素芳香族５員ヘテロ環である化合物。
（２４）Bが、
【化６】
2011037192.tif 000008
であり、
Lが、O、又は、Sであり、
RL1が、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルであり、
RL2が、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（２５）Bが、式（ＩＩＩ）である（２４）記載の化合物。
（２６）RL1が、H、ハロゲン、又は、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい低級アルキルである（２４）記載の化合物。
（２７）RL1が、Hである（２４）記載の化合物。
（２８）Bが、式（ＩＩ）であり、Lが、Oである（２４）記載の化合物。
（２９）Bが、式（ＩＩ）であり、Lが、Sである（２４）記載の化合物。
（３０）RL2が、H、ハロゲン、又は、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい低級アルキルである（２４）記載の化合物。
（３１）RL2が、H、Cl、又は、メチルである（２４）記載の化合物。
（３２）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1が、Hであり、RX2が、OHである化合物。
（３３）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1及びRX2が一体となってエチレンである化合物。
（３４）RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（３５）RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-(低級アルキル)である化合物。
（３６）RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、メチル、又は、メトキシである化合物。
（３７）Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、Y1が、Nである化合物。
（３８）Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、又は、-O-(低級アルキル)であり、Y1が、Nである化合物。
（３９）Y2、Y4及びY5が、CHであり、Y3が、C-O-CH3であり、Y1が、Nである化合物。
（４０）Y1、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、Y2が、Nである化合物。
（４１）Y1、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、又は、-O-(低級アルキル)であり、Y2が、Nである化合物。
（４２）Y1、Y4及びY5が、CHであり、Y3が、C-O-CH3であり、Y2が、Nである化合物。
（４３）Y1、Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（４４）Y1、Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、低級アルキル、又は、-O-(低級アルキル)である化合物。
（４５）Y1、Y2、Y4及びY5が、CHであり、Y3が、C-O-CH3である化合物。
（４６）Y2及びY4が、C-O-CH3であり、Y3が、C-CH3であり、Y1及びY5が、CHである化合物。
（４７）R3が、Hである化合物。
（４８）R3が、メチルである化合物。
（４９）R4が、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基、又は、NR101R102である化合物。
（５０）R4が、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH若しくは-O-C(O)-低級アルキルで置換されていてもよい）、G1群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール、G1群から選択される基で置換されていてもよい含窒素５員ヘテロ環基、又は、NR101R102、ここで、G1群は、ハロゲン、OH、低級アルキル若しくは-O-C(O)-低級アルキルであり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、-C(=O)-ハロゲン、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、-C(=O)-(置換されていてもよい低級アルキル)、-C(=O)-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、-NH-C(=O)-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基である化合物。
（５１）R4が、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH若しくは-O-C(O)-低級アルキルで置換されていてもよい）、低級アルキルで置換されていてもよい含窒素５員ヘテロ環基、シクロアルキル、アリール、又は、NR101R102であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、OH、COOH、-COO-低級アルキル、C(=O)-NH2、O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH、S-低級アルキル若しくはヘテロ環基で置換されていてもよい）、-C(=O)-O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、又は、低級アルケニルである化合物。
（５２）R4が、G1群から選択される基で置換されていてもよいエチル、ハロゲンで置換されていてもよいメチル、OHで置換されていてもよいプロピル、低級アルキルで置換されていてもよいオキサゾール、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾール、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、又は、NR101R102、ここで、G1群は、ハロゲン、OH若しくは-O-C(O)-低級アルキルであり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、低級アルキル（この低級アルキルは、H、ハロゲン、OH、S-低級アルキル若しくはヘテロ環基で置換されていてもよい）である化合物。
（５３）R4が、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、2-ヒドロキシエチル、2-アセトキシエチル、プロピル、2-ヒトロキシプロピル、3-ヒトロキシプロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、又は、NR101R102であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよいメチル、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよいエチル、又は、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよいプロピルである化合物。
（５４）R4が、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH若しくは-O-C(O)-低級アルキルで置換されていてもよい）、又は、G1群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、G1群から選択される基で置換されていてもよい含窒素５員ヘテロ環基、ここで、G1群は、ハロゲン、OH、低級アルキル若しくは-O-C(O)-低級アルキルである化合物。
（５５）R4が、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH若しくは-O-C(O)-低級アルキルで置換されていてもよい）、低級アルキルで置換されていてもよい含窒素５員ヘテロ環基、シクロアルキル、又は、アリールである化合物。
（５６）R4が、ハロゲンで置換されていてもよいメチル、エチル（このエチルは、ハロゲン、OH若しくは-O-C(O)-低級アルキルで置換されていてもよい）、OHで置換されていてもよいプロピル、低級アルキルで置換されていてもよいオキサゾール、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾール、イソプロピル、シクロプロピル、又は、フェニルである化合物。
（５７）R4が、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、2-ヒドロキシエチル、2-アセトキシエチル、プロピル、2-ヒトロキシプロピル、3-ヒトロキシプロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、又は、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルである化合物。
（５８）R4が、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、2-ヒドロキシエチル、2-アセトキシエチル、プロピル、2-ヒトロキシプロピル、3-ヒトロキシプロピル、又は、イソプロピルである化合物。
（５９）R4が、シクロプロピル、フェニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、又は、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルである化合物。
（６０）R4が、NR101R102であり、R101が、Hであり、R102が、H、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてよい低級アルキル、-C(=O)-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、置換されていてもよい低級アルケニルである化合物。
（６１）R4が、NR101R102であり、R101が、Hであり、R102が、H、O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH、S-低級アルキル若しくはヘテロ環基で置換されていてもよい）、-C(=O)-O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、又は、低級アルケニルである化合物。
（６２）R4が、NR101R102であり、R101が、Hであり、R102が、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH、S-低級アルキル若しくはヘテロ環基で置換されていてもよい）である化合物。
（６３）R4が、NR101R102であり、R101が、Hであり、R102が、G2群から選択される基で置換されていてもよいメチル、G2群から選択される基で置換されていてもよいエチル、又は、G2群から選択される基で置換されていてもよいプロピル、ここで、G2群は、ハロゲン、OH、S-低級アルキル若しくはヘテロ環基である化合物。
（６４）R4が、NR101R102であり、R101が、Hであり、R102が、メチル、エチル、又は、プロピルである化合物。
（６５）R4が、NR101R102であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH、S-低級アルキル若しくはヘテロ環基で置換されていてもよい）、-C(=O)-O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、又は、低級アルケニルである化合物。
（６６）R4が、NR101R102であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン、OH、S-低級アルキル若しくはヘテロ環基で置換されていてもよい）である化合物。
（６７）R4が、NR101R102であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（６８）R4が、NR101R102であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよいメチル、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよいエチル、又は、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよいプロピルである化合物。
また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）の別の態様としては、上記（１）〜（１８）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物又はその塩があげられ、具体的には、以下の化合物又はその塩があげられる。
（６９）Aが、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、又は、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、Bが、置換されていてもよい単環式芳香族ヘテロ環であり、Y1、Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、mが、3であり、R1及びR2が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、-O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである（１４）〜（１８）記載の化合物。
（７０）Bが、それぞれ置換されていてもよい、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、４位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、３位で-C(=O)-NR3-と結合するピラゾール-1,3-ジイル、４位で-C(=O)-NR3-と結合するピラゾール-1,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するオキサゾール-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するフラン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するフラン-2,4-ジイル、５位で-C(=O)-NR3-と結合するイソオキサゾール-3,5-ジイル、又は、２位で-C(=O)-NR3-と結合するピロール-2,5-ジイルである（６９）記載の化合物。
（７１）Bが、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、４位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、３位で-C(=O)-NR3-と結合するピラゾール-1,3-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するオキサゾール-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-メトキシメチルチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-クロロチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するフラン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-クロロチアゾール-2,4-ジイル、又は、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-メチルチアゾール-2,4-ジイルである（６９）記載の化合物。
（７２）Aが、フェニルである（６９）、（７０）、又は、（７１）記載の化合物。
（７３）Y2及びY4が、CRY11であり、RY11が、互いに同一又は異なって、H、F、メチル、又は、メトキシであり、Y1、Y3及びY5が、CRY21であり、RY21が、互いに同一又は異なって、H、OH、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、エチル、エテニル、イソプロペニル、メトキシ、メトキシメチル、2-フルオロエトキシ、又は、シクロプロピルである（６９）〜（７２）記載の化合物。
（７４）Y2及びY4が、C-CH3であり、Y3が、C-O-CH3であり、Y1及びY5が、CHである（６９）〜（７２）記載の化合物。
（７５）Xが、単結合である（６９）〜（７４）記載の化合物。
（７６）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1及びRX2が、互いに同一又は異なって、H、OH、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、RX1及びRX2が一体となって、オキソ(=O)若しくは置換されていてもよいC2-5アルキレンである（６９）〜（７４）記載の化合物。
（７７）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1がHであり、RX2が、OH、又は、メトキシである（６９）〜（７４）記載の化合物。
（７８）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1及びRX2が一体となって、オキソ(=O)、トリメチレン若しくはエチレンである（６９）〜（７４）記載の化合物。
（７９）mが、3であり、R1及びR2が、互いに同一又は異なって、H、F、メチル、又は、メトキシである（６９）〜（７８）記載の化合物。
（８０）Lが、単結合である（６９）〜（７９）記載の化合物。
（８１）Lが、-(CRL1RL2)p-J-(O)q-(CRL3RL4)r-であり、pが1であり、Jが単結合であり、qが0であり、rが0であり、RL1及びRL2が、共にHである（６９）〜（７９）記載の化合物。
（８２）Lが、-(CRL1RL2)p-J-(O)q-(CRL3RL4)r-であり、pが1であり、Jが単結合であり、qが0であり、rが0であり、RL1が、Hであり、RL2が、2-メトキシエチル、メトキシ、シクロプロピル、又は、-C(=O)-O-CH3である（６９）〜（７９）記載の化合物。
（８３）Bが、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、又は、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-メチルチアゾール-2,4-ジイルである（６９）〜（８２）記載の化合物。
（８４）Bが、３位で-C(=O)-NR3-と結合するピラゾール-1,3-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するピリジン-2,6-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するオキサゾール-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-メトキシメチルチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-クロロチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するフラン-2,5-ジイル、又は、２位で-C(=O)-NR3-と結合するピラジン-2,6-ジイルである（６９）〜（８２）記載の化合物。
また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）の更に別の態様としては、上記（１）〜（６８）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物又はその塩があげられ、具体的には、以下の化合物又はその塩があげられる。
（８５）Aが、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、又は、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族ヘテロ環である（１４）〜（１８）、又は、（４９）〜（６８）記載の化合物。
（８６）Aが、フェニルである（１４）〜（１８）、又は、（４９）〜（６８）記載の化合物。
（８７）Aが、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキルで置換されていてもよい芳香族５員へテロ環である（１４）〜（１８）、又は、（４９）〜（６８）記載の化合物。
（８８）Aが、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、3-ジフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-メチルフェニル、3-エチルフェニル、3-ブチルフェニル、2-フルオロ-5-メチルフェニル、2-フルオロ-3-メチルフェニル、3-ブロモフェニル、3-クロロフェニル、又は、フェニルである（１４）〜（１８）、又は、（４９）〜（６８）記載の化合物。
（８９）Aが、ハロゲン若しくは低級アルキルで置換されていてもよいフリル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキルで置換されていてもよいチオフェニルである（１４）〜（１８）、又は、（４９）〜（６８）記載の化合物。
（９０）Aが、フラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、4,5-ジメチルフラン-2-イル、5-クロロフラン-2-イル、5-エチルチオフェン-2-イル、チオフェン-2-イル、2-メチルチオフェン-2-イル、3-メチルチオフェン-2-イル、4-メチルチオフェン-2-イル、4,5-ジメチルチオフェン-2-イル、又は、5-クロロチオフェン-2-イルである（１４）〜（１８）、又は、（４９）〜（６８）記載の化合物。
（９１）Bが、それぞれ置換されていてもよい、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、４位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、３位で-C(=O)-NR3-と結合するピラゾール-1,3-ジイル、４位で-C(=O)-NR3-と結合するピラゾール-1,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するオキサゾール-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するフラン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するフラン-2,4-ジイル、５位で-C(=O)-NR3-と結合するイソオキサゾール-3,5-ジイル、又は、２位で-C(=O)-NR3-と結合するピロール-2,5-ジイルである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（９０）記載の化合物。
（９２）Bが、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、４位で-C(=O)-NR3-と結合するチアゾール-2,4-ジイル、３位で-C(=O)-NR3-と結合するピラゾール-1,3-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するオキサゾール-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-メトキシメチルチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-クロロチオフェン-2,4-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合するフラン-2,5-ジイル、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-クロロチアゾール-2,4-ジイル、又は、２位で-C(=O)-NR3-と結合する5-メチルチアゾール-2,4-ジイルである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（９０）記載の化合物。
（９３）Bが、含窒素芳香族５員ヘテロ環である（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（９０）記載の化合物。
（９４）Bが、
【化７】
2011037192.tif 000009
であり、
Lが、O、又は、Sであり、
RL1が、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルであり、
RL2が、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（９０）記載の化合物。
（９５）Bが、式（ＩＩＩ）である（９４）記載の化合物。
（９６）RL1が、H、ハロゲン、又は、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい低級アルキルである（９４）〜（９５）記載の化合物。
（９７）RL1が、Hである（９４）〜（９５）記載の化合物。
（９８）Bが、式（ＩＩ）であり、Lが、Oである（９４）記載の化合物。
（９９）Bが、式（ＩＩ）であり、Lが、Sである（９４）記載の化合物。
（１００）RL2が、H、ハロゲン、又は、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい低級アルキルである（９４）〜（９９）記載の化合物。
（１０１）RL2が、H、Cl、又は、メチルである（９４）〜（９９）記載の化合物。
（１０２）Xが、単結合である（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０１）記載の化合物。
（１０３）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1及びRX2が、互いに同一又は異なって、H、OH、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、RX1及びRX2が一体となって、オキソ(=O)若しくは置換されていてもよいC2-5アルキレンである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０１）記載の化合物。
（１０４）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1が、Hであり、RX2が、OH、又は、メトキシである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０１）記載の化合物。
（１０５）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1及びRX2が一体となって、オキソ(=O)、トリメチレン若しくはエチレンである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０１）記載の化合物。
（１０６）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1がHであり、RX2が、OHである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０１）記載の化合物。
（１０７）Xが、-(CRX1RX2)n-であり、nが、1であり、RX1及びRX2が一体となってエチレンである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０１）記載の化合物。
（１０８）RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１０９）RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-(低級アルキル)である（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１１０）RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、メチル、又は、メトキシである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１１１）Y1、Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１１２）Y2及びY4が、CRY11であり、RY11が、互いに同一又は異なって、H、F、メチル、又は、メトキシであり、Y1、Y3及びY5が、CRY21であり、RY21が、H、OH、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、エチル、エテニル、イソプロペニル、メトキシ、メトキシメチル、2-フルオロエトキシ、又は、シクロプロピルである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１１３）Y2及びY4が、C-CH3であり、Y3が、C-O-CH3であり、Y1及びY5が、CHである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１１４）Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、Y1が、Nである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１１５）Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、又は、-O-(低級アルキル)であり、Y1が、Nである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１１６）Y2、Y4及びY5が、CHであり、Y3が、C-O-CH3であり、Y1が、Nである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）化合物。
（１１７）Y1、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、Y2が、Nである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１１８）Y1、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、又は、-O-(低級アルキル)であり、Y2が、Nである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１１９）Y1、Y4及びY5が、CHであり、Y3が、C-O-CH3であり、Y2が、Nである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１２０）Y1、Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、-O-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１２１）Y1、Y2、Y3、Y4及びY5が、CRYであり、RYが、互いに同一又は異なって、H、低級アルキル、又は、-O-(低級アルキル)である（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１２２）Y1、Y2、Y4及びY5が、CHであり、Y3が、C-O-CH3である（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１２３）Y2及びY4が、C-O-CH3であり、Y3が、C-CH3であり、Y1及びY5が、CHである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１０７）記載の化合物。
（１２４）mが、3であり、R1及びR2が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、-O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１２３）記載の化合物。
（１２５）mが、3であり、R1及びR2が、互いに同一又は異なって、H、F、メチル、又は、メトキシである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１２３）記載の化合物。
（１２６）R3が、Hである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１２５）記載の化合物。
（１２７）R3が、メチルである（１４）〜（１８）、（４９）〜（６８）、又は、（８５）〜（１２５）記載の化合物。【００５８】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-(2-チエニルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
5-クロロ-2-{[(3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-5-クロロ-2-{[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-オキサゾール4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(4-シクロプロピル-3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アセトアミドスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(エチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-({[3-(5-クロロ-2-チエニル)プロピル](3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-({(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)[3-(5-メチル-2-フリル)プロピル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-({(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-({[3-(2,5-ジフルオロフェニル)プロピル](3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-4-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-N-[(メチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(4-エチル-3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-N-[(メチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)[3-(3-チエニル)プロピル]アミノ}メチル)-N-[(メチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(4-シクロプロピル-3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-N-[(メチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
methyl ({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)メチルカルバマート、
N-(アミノスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-{[(2-フルオロエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(ピリジン-2-イルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-{[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(メトキシアミノ)スルホニル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトシキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-{[(2-フルオロエチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2,4-ジメトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(2-ヒドロキシプロピル)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[3,5-ジメトキシ-4-(メトキシメチル)ベンゾイル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-N-[(メトキシアミノ)スルホニル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]アミノ}メチル)-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[ヒドロキシ(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-アミノスルホニル)-2-({[ヒドロキシ(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-({[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチルl-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-({[ヒドロキシ(6-メトキシピリジン-3-イル)アセチルl](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-{[{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
5-クロロ-N-(ジメチルスルファモイル)-2-{[{[1-(6-メトキシピリジン-3-イル)シクロプロピル]カルボニル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[({[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(5-メチル-2-フリル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-{[(3-フルオロ-3-フェニルプロピル){[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ]メチル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[([3-(3-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[({[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピルl]カルボニル}[3-(2-チエニル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[([3-(2-フリル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-({[ヒドロキシ(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[3-(3-フルオロフェニル)プロピル][(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}メチル)-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルファモイル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル][3-(2-チエニル)プロピル]アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
5-ブロモ-N-(ジメチルスルファモイル)-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(エチルスルホニル)-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[([3-(2-フリル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[([3-(3-エチニルフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[3-(3-フルオロフェニル)プロピル][(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(エチルスルホニル)-2-({[3-(3-フルオロフェニル)プロピル][(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(エチルスルホニル)-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル][3-(2-チエニル)プロピル]アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2R)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチル](3-フェニルプロピルl)アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル][3-(2-チエニル)プロピル]アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルファモイル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2R)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルファモイル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミ、又は、
2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-N-(イソプロピルスルホニル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド。【００５９】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。【００６０】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００６１】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００６２】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００６３】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。【００６４】
（第１製法）
【化８】
2011037192.tif 000010
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（４）とカルボン酸（５）又はその誘導体との縮合反応により得ることができる。
反応は、化合物（４）と等量若しくは過剰量のカルボン酸（５）を用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、EtOAc、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、CDI、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リン、WSC（Water-Soluble Condensing agent, 商標、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン、DBU、DMAP等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸（５）の反応性誘導体を用い、化合物（４）と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（４）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)【００６５】
（第２製法）
【化９】
2011037192.tif 000011
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（１６）と化合物（７）の縮合反応により得ることができる。
本反応は、（第１製法）記載の反応条件を用いて行うことができる。【００６６】
（その他の製法）
式（Ｉ）における種々の置換基は、本発明化合物（Ｉ）を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えば、加水分解、アルキル化、ハロゲン化、水素添加等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。その例を示す。
（第３製法）
【化１０】
2011037192.tif 000012
（式中、Rは、RZ11、又は、NRZ13RZ14である。）
本発明化合物（Ｉ−１）は、化合物（１８）と化合物（１７）の置換反応により得ることができる。
この反応では、化合物（１８）と等量若しくは化合物（１７）を用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流、好ましくは0℃から200℃、更に好ましくは150℃から200℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。マイクロウェーブの照射下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、tert-ブタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又はナトリウム  tert-ブトキシド、炭酸カリウム、ビス(メチルシリル)ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定はされないが、例えばウルマン反応やブッフバルト・ハートウィグ反応等に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン(Xantphos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等を適宜組み合わせて用いることができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
Synthesis 2006, 4, 629-632【００６７】
（原料合成１）
【化１１】
2011037192.tif 000013
まず、化合物（１）は、例えば、ラジカル開始剤の存在下でN-ブロモアセトアミドやN-ブロモスクシンイミドといったウォール・チーグラー反応に用いられるようなブロモ化剤と反応させることにより、化合物（２）に変換することができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは0℃から150℃、更に好ましくは0℃から120℃で、化合物（１）をラジカル開始剤の存在下に等量若しくは過剰量のブロモ化剤で、通常0.1から5時間、好ましくは1から2時間処理する。マイクロウェーブの照射下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
この反応で用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類及びこれらの混合物が挙げられる。また、ラジカル開始剤の例としては、特に限定されないが、過酸化ベンゾイルやアゾビスイソブチロニトリルが挙げられる。
次に、化合物（２）は、アミン化合物（３）との求核置換反応により化合物（４）に変換できる。
この反応では、化合物（２）とアミン化合物（３）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは-20℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００６８】
（原料合成２）
【化１２】
2011037192.tif 000014
（式中、RProtは、低級アルキル若しくはアリールを示す。）
化合物（１０）は、（原料合成１）記載の反応と同様の条件を用いて、化合物（８）を処理することにより製造できる。
次に、化合物（１１）は、前述の（第１製法）記載の反応条件を用いて、化合物（１０）とカルボン酸（５）との反応により製造できる。
化合物（７）は、化合物（１１）の加水分解反応により得ることができる。ここで、加水分解反応は、前述のグリーン(Greene)らの文献を参照して実施することができる。
化合物（１８）は、前述の（第１製法）記載の反応条件を用いて、化合物（７）とNH3との縮合反応により得ることができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」【００６９】
（原料合成３）
【化１３】
2011037192.tif 000015
（式中、Wは脱離基を、RProtは、低級アルキル若しくはアリールを示す。）
化合物（１５）は、イソシアナート（１２）から３段階で製造される。ここで、脱離基Xの例には、ハロゲンが挙げられる。
まず、化合物（１３）は、イソシアナート（１２）とアルコール類RProtOHとの付加反応により得ることができる。
この反応では、イソシアナート（１２）と等量若しくは過剰量のアルコール類RProtOHとの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱下、好ましくは-50℃から100℃、更に好ましくは-20〜90℃で、通常0.1から10時間、好ましくは1〜3時間程度反応させる。これらの工程で用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、MeOH、EtOH、tert-ブタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、EtOAc、水、アセトニトリルが挙げられる。
次に、化合物（１３）は、前述の（原料合成１）の方法と同様の方法を用いて、アミン類R101R102NHとの求核置換反応により化合物（１４）に変換できる。
最後に、アミノスルホンアミド化合物（１５）は、前述のグリーン(Greene)らの文献を参照して、化合物（１４）の脱保護反応により得ることができる。
〔文献〕
国際公開第WO 2002/053557号パンフレット【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。【００７１】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１  式（Ｉ）の化合物のヒトLPA1に対するアンタゴニスト作用
ヒトLPA1に対するアンタゴニスト作用は、ヒトLPA1-CHO細胞［CHO（dhfr遺伝子欠損）細胞株にヒトLPA1受容体を安定発現させた細胞］を用いてLPA刺激による細胞内カルシウムイオン濃度上昇に対する抑制作用を指標に評価した。
ヒトLPA1-CHO細胞の作製は基本的な遺伝子工学的手法に基づき作製した。
作製した細胞は核酸不含有α-MEM培地（invitrogen社）に10％ FBS、1％ penicillin/streptomycin（Invitrogen社）および100 nM Methotrexateを添加した培地にて維持継代し、実験に際しては実験前日にFBS濃度を1%に低下させた上記培地に置換した後、1.5×10e5 cells/100μL/wellとなるよう96穴プレートに播種し、一晩培養した。
実験当日、細胞に0.5μM Fluo-4溶液 [Hanks Balanced Solt Solution (Invitrogen社)に20 mM HEPES (Sigma社)、250 mM probenecid（ナカライテスク）、0.05％ BSA、0.5μM Fluo-4 AM (同仁化学)および0.1％ pluronic F217（Molecular Probe社）を加えたもの］を添加し，室温にて2時間処置することにより細胞にFluo-4を負荷した。
Fluo-4負荷後、Fluo-4溶液を反応溶液[Hanks Balanced Solt Solution に20 mM HEPES、250 mM probenecidおよび0.05％ BSAを添加したもの］に置換し、以後、細胞内カルシウム濃度測定装置（FLIPR tetra、Molecular Devices社）を用いて測定を実施した。
式（Ｉ）の化合物（終濃度0.1 nM〜10μM）を溶解した反応溶液を各ウェルに添加し、4分間経時的にシグナルを測定したのち、LPA (終濃度100 nM)を溶解した反応溶液を添加し、シグナルを2分間経時的に測定した。LPA添加時から1分間の反応の最大値と最小値の差を計算し、LPAのみ添加（化合物を含まない）した時の応答を0％阻害、化合物ならびにLPAのいずれも含まない反応溶液を添加した時の応答を100％阻害として阻害活性を算出し、50％阻害する濃度をIC50値（nM）として算出した。結果を表１に示す。
尚、本試験におけるヒトLPA1-CHO細胞は、国際公開第WO 99/19513号パンフレットに記載された細胞と同じ配列を有する細胞を用いた。尚、Exは、後記実施例番号を示す。【００７２】
【表１】
2011037192.tif 000016
尚、WO2004/031118号パンフレット記載の実施例10 (5)の化合物に本試験を行った結果、当該化合物のIC50値は、99 nMであった。従って、本発明化合物が当該化合物と比較して優れたLPA1受容体アンタゴニスト作用を有することが明らかとなった。
試験例２  式（Ｉ）の化合物の麻酔ラットLPA誘発尿道内圧上昇に対する抑制作用（0.1 mg/kg静脈内投与時）
雄性Wistarラット（チャールズリバー社、使用時9-12週齡）をウレタン（1.2g/kg ip）により麻酔し、37℃に保温した手術台上に仰臥位に保定した。下腹部を正中切開し膀胱を露出、膀胱頂部に小切開を加えマイクロチップ圧トランスデューサ(Millar)を順行性に挿入し、尿道内に留置して、尿道内圧を連続的に記録した。また、大腿静脈には薬物投与用のカニューレを留置した。約1時間の安定化後、式（Ｉ）の化合物を静脈内投与(0.1 mg/kg)し、5分後にLPA (1-oleoyl) 3mg/kgを静脈内投与し尿道内圧の変化を記録した。式（Ｉ）の化合物の溶媒投与時のLPA刺激による尿道内圧上昇に対する化合物の抑制率(％)を記録した。結果を表２に示す。【００７３】
【表２】
2011037192.tif 000017
試験例３  ex vivoバイオアッセイ法を用いたラットにおける式（Ｉ）の化合物投与後の血漿中濃度の推定（経口投与２時間後）
ラットにおける式（Ｉ）の化合物投与後の血漿中濃度の推定はバイオアッセイ法によって行なった。すなわち雄性Wistarラット(チャールズリバー社、6週齡、絶食下)に被試験化合物を経口投与し、一定時間経過後眼窩底静脈叢より採血し血漿を得た。血漿中より化合物を抽出し、抽出した化合物を一定量のDMSOに溶解した。また、検量線作成用として各種濃度の化合物を溶解した血漿を別途調製し同様の抽出操作を行った。
上記のDMSO抽出液のLPA1発現細胞におけるLPA刺激による細胞内カルシウムイオン濃度上昇に対する抑制作用を測定し、作成した検量線から化合物投与個体における投与後の血漿中濃度を推定した。結果を表３に示す。【００７４】
【表３】
2011037192.tif 000018
【００７５】
上記試験の結果、式（Ｉ）の化合物は優れたLPA受容体拮抗作用を有すること、及び、麻酔ラットLPA誘発尿道内圧上昇に対し優れた抑制作用を有することが確認された。また、ex vivoバイオアッセイ法による試験により、式（Ｉ）の化合物は優れた経口吸収性を有することが確認され従って、LPAにより引き起こされる疾患の治療等に使用できる。【００７６】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００７７】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００７８】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００７９】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。【００８０】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００８１】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００８３】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される具体的実施例及び製造例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００８４】
尚、実施例、製造例及び後記表中において、以下の記号を用いる場合がある。
Rf：製造例番号、
Ex：実施例番号、
Data：物理化学的データ、
ESI+：ESI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
ESI-：ESI-MS（陰イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
APCI+：APCI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
APCI-：APCI-MS（陰イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
FAB+：FAB-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
FAB-：FAB-MS（陰イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
EI+：EI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M]+ピークを示す、
CI+：CI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
NMR-DMSO-d6：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
NMR-CDCl3：CDCl3中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
Structure：構造式、
Syn：製造法（数字のみの場合は同様の方法で製造した実施例番号を、数字の前にRがある場合は同様の方法で製造した製造例番号をそれぞれ示す。）、
D-Arg：D-アルギニン塩、
HCl：塩酸塩、
brine：飽和食塩水、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
THF：テトラヒドロフラン、
EtOH：エタノール、
DME：1,2-ジメトキシエタン、
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、
MeOH：メタノール、
CHCl3：クロロホルム、
CDI：1,1'-カルボニルジイミダゾール、
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、
DEAD：アゾジカルボン酸ジエチル、
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン、
HOBT：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、
WSCD HCl：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩、
TBAF：テトラブチルアンモニウム フルオリド、
NBS：N-ブロモスクシイミド、
AIBN：2,2'-アゾビス（イソブチロニトリル）、
LHMDS：リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、
Pd(PPh3)4：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、
Zn(CN)2：ジシアノ亜鉛、
ADDP：1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン、
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、
DBAD：ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート、
DAST：(ジエチルアミノ)サルファー トリフルオリド、
MgSO4：無水硫酸マグネシウム、
Na2SO4：無水硫酸ナトリウム、
n-Bu：ノルマルブチル、
M：mol/L。【００８５】
製造例１
4-ホルミル-3,5-ジメトキシ安息香酸tert-ブチルエステル(1.43 g)及びアニソール(0.85 g)を塩化メチレン(30 mL)に加え、さらに氷冷下でトリフルオロ酢酸(15 mL)を徐々に滴下し、室温で約2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に適量の氷水を注ぎ、生じた淡橙色沈殿物を濾取及び乾燥し、4-ホルミル-3,5-ジメトキシ安息香酸(1.11 g)を製造した。【００８６】
製造例２
tert-ブチル 5-(アセトキシメチル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(150 mg)を塩化メチレン(2 mL)に加え、氷冷した。この混合物にトリフルオロ酢酸(0.67 mL)を徐々に滴下し、室温で約14時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に適量のトルエンを注ぎ、再度溶媒を減圧留去した。この操作を２回繰り返し、トリフルオロ酢酸を共沸させ、5-(アセトキシメチル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(135 mg)を製造した。【００８７】
製造例３
3,5-ジメトキシ-4-ビニル安息香酸エチル(150 mg)をEtOH/THF (1：1）溶液(4 mL)に加え、更に1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.25 mL)を滴下し、室温で約12時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に精製水を加えた。この混合物に、氷冷下で、1 M塩酸(1.25 mL)を滴下し、析出した白色固体を濾取及び減圧乾燥し、3,5-ジメトキシ-4-ビニル安息香酸(111 mg)を製造した。【００８８】
製造例４
エチル 2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(3-フェニルプロピル)アミノメチル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.27g)をTHF/MeOH (2：1）溶液(13.2 mL)に加え、更に1 M水酸化ナトリウム水溶液(4.4 mL)を滴下し、室温で約2時間攪拌した。反応混合物に1 M塩酸(7 mL)を含む氷水(約50 g)を注ぎ、適量の酢酸エチルで２回抽出した。有機層をbrine洗浄後、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去し、2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(3-フェニルプロピル)アミノメチル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(1.15g)を製造した。 【００８９】
製造例５
エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(3.5 g)をTHF/EtOH (2：1)溶液(45 mL)に加え、更に1 M水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)を滴下し、室温で約２時間攪拌した。反応混合物中に１ Ｍ塩酸(30 mL)を含む適量の飽和塩化アンモニウム水溶液及び氷水を注ぎ、酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去して、白色発泡体を得た。得られた白色発泡体を少量の酢酸エチル−ヘキサン（3：1）で結晶化し、ジエチルエーテルで洗浄・濾取することにより、白色粉末の2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(3.11 g)を製造した。【００９０】
製造例６
tert-ブチル {[(2-フルオロエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(412 mg)及びトリフルオロ酢酸(5 mL)を塩化メチレン(5 mL)に加え、室温で約1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、N-(2-フルオロエチル)-N-メチルスルファミド(156 mg)を製造した。【００９１】
製造例７
製造例５４及び製造例６と同様の反応を連続的に行うことにより、N-メチル-2-(メチルスルファニル)エタンアミンからN-メチル-N-[2-(メチルスルファニル)エチル]スルファミドを製造した。【００９２】
製造例８
1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル(100 mg)及び5 M水酸化カリウム水溶液(2 mL)をエチレングリコール(2 mL)に加え、120℃で終夜加熱した。反応混合物に適量の氷水を注ぎ、更に1 M塩酸を加え弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮することより、1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸(55 mg)を製造した。【００９３】
製造例９
4-ホルミル-3,5-ジメトキシ安息香酸(1.38 g)をDMF(12 mL)に加え、更に炭酸カリウム(1.82 g)及びヨウ化メチル(0.61 mL)を順次添加し、室温で約15時間攪拌した。反応混合物に氷水(120 mL)を注ぎ、約30分間攪拌させた後、生じた不溶物を精製水で洗浄しながらろ取し、これを40℃にて減圧乾燥して4-ホルミル-3,5-ジメトキシ安息香酸メチル(1.24 g)を製造した。【００９４】
製造例１０
5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(0.83 g)をベンゼン(10 mL)に加え、更に70-80℃で1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタン(2 mL)を徐々に滴下し、約30分間加熱した。続いて0.5当量の1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンを再度添加し、さらに30分間加熱した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加え、少量の1 M塩酸を含む飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒留去により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）で精製し、tert-ブチル 5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(500 mg)を製造した。【００９５】
製造例１１
4-ブロモ-3,5-ジメトキシ安息香酸エチル(2.13 g)をトルエン(60 mL)に加え、続いて、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(0.9 g)、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン_パラジウム(3：2) (1.35 g)及びトリブチル（ビニル）スズ(2.57 g)を順次添加し、140℃にて約36時間加熱した。反応混合物を放冷後、適量の酢酸エチル及び0.2 M塩酸を注ぎ、生じた不溶物をセライトろ去した後、分液操作により有機層を分離した。有機層を適量の炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝9：1）で精製し、3,5-ジメトキシ-4-ビニル安息香酸エチル(1.2 g)を製造した。【００９６】
製造例１２
4-ブロモ-3,5-ジメトキシ安息香酸エチル(2.0 g)を含水トルエン(トルエン(30 mL)、精製水(1.56mL))に加え、続いて、シクロプロピルボロン酸(772 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(194 mg)、リン酸三カリウム(5.14g)及び酢酸パラジウム（II） (78 mg)を順次添加し、100℃で約12時間加熱した。反応混合物を放冷後、不溶物を適量の酢酸エチルによる洗浄によりろ取し、ろ液を精製水及びbrineで順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：10）で精製し、4-シクロプロピル-3,5-ジメトキシ安息香酸エチル(1.24 g)を製造した。【００９７】
製造例１３
エチル 5-ブロモ-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(700 mg)をDMF (20 mL)に加え、続いて、Pd(PPh3)4 (720 mg)及びZn(CN)2 (146 mg)を順次添加し、90℃で２日間攪拌した。さらにPd(PPh3)4及びZn(CN)2を各々0.5当量分添加して、原料が消失するまで100℃で加熱した。反応混合物を放冷後反応混合物を適量の酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ取した。ろ液を適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び精製水で順次洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、エチル 5-シアノ-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(467 mg)を製造した。【００９８】
製造例１４
Falckらの方法（Tetrahedron Lett., 1994 35, 5997.）に準じて、3,5-ジメトキシ-4-（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル(0.34 g)及びADDP (0.76 g)を無水ベンゼン(15 mL)に加え、続いて、トリ-n-ブチルホスフィン(0.74 mL)をゆっくり滴下して約15分間室温攪拌した。この混合物に過剰量のトリフルオロエタノール(0.86 mL)を滴下し、室温で約13時間攪拌した。反応混合物を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）にて精製し、白色固体の3,5-ジメトキシ-4-[（2,2,2-トリフルオロエトキシ）メチル]安息香酸メチル(0.45 g)を製造した。【００９９】
製造例１５
エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(300 mg)をヨウ化メチル(9 mL)に加え、続いて、酸化銀(I) (149 mg)及びMgSO4 (239 mg)を添加し、密封容器中にて室温で約２日間攪拌した。反応混合物に酸化銀(I) (75 mg)を加え、室温で更に３日間攪拌した。反応混合物の不溶物を、適量のCHCl3で洗浄しながらセライトろ取した。ろ液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-(メトキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(248 mg)を製造した。【０１００】
製造例１６
3,5-ジメトキシ-4-ビニル安息香酸エチル(1.3 g)をMeOH (39 mL)に加え、-78℃まで冷却した。混合物に適量のCHCl3を加え、同温度に保ったまま、オゾン雰囲気下で、20分間攪拌した。その後、反応混合物を酸素雰囲気下にし、反応混合物に硫化ジメチル(0.48 mL)を加え、-78℃で30分間攪拌した。反応混合物に適量の酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで順次洗浄した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝4：1）で精製し、3,5-ジメトキシ-4-ホルミル安息香酸エチル(1.0 g)を白色固体として製造した。【０１０１】
製造例１７
エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-ビニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(2.0 g)をアセトン／tert-ブタノール／水（1：1：1）溶液(45 mL)に加え、続いて0.1 M四酸化オスミニウム(1.97 L)及び過ヨウ素酸ナトリウム(1.85 g)を順次添加し、室温で約14時間攪拌した。反応混合物に約200 gの氷水を注ぎ、適量の酢酸エチルで数回抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去にした。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝3：2）で精製し、エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-ホルミル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.83 g)を製造した。【０１０２】
製造例１８
N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド(0.75 g)及びトリエチルアミン(0.71 mL)を塩化メチレン(7.5 mL)に加え、更に氷冷下で三酸化硫黄-ピリジン錯体(0.83 g)及びDMSO (1.5 mL)の混合物をゆっくり滴下し、氷冷下で約4時間攪拌した。反応混合物に少量の1 M塩酸溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、CHCl3で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝3：1）で精製し、N-[(4-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド(0.69 g)を製造した。【０１０３】
製造例１９
2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン(125 mg)をDMSO(5 mL)に加え、続いて、シアン化カリウム水溶液(シアン化カリウム(155 mg)、水(1 mL))を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に氷冷下で適量の精製水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を精製水及びbrineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去することより(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトニトリル(110 mg)を製造した。【０１０４】
製造例２０
(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトニトリル(0.11 mg)、1-ブロモ-2-クロロエタン(0.2 mL)及びN-ベンジル-N,N,N-トリエチルアンモニウムクロリド(20 mg)の混合物に、氷冷下で50％水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)をゆっくり滴下し、室温で約5時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）で精製し、白色固体の1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル(100 mg)を製造した。【０１０５】
製造例２１
4-ホルミル-3,5-ジメトキシ安息香酸tert-ブチルエステル(0.3 g)を塩化メチレン(10 mL)に加え、続いて、0℃でDAST (0.25 mL)を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加え、CHCl3で抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3〜5：5）により精製し、無色油状物を得た。得られた油状物質を4 M塩酸/酢酸エチル(10 mL)に溶かし、室温で３時間攪した。その後、溶媒を留去し、4-(ジフロロメチル)-3,5-ジメトキシ安息香酸(0.22 g)を白色固体として製造した。【０１０６】
製造例２２
Liuらの方法（Synthesis, 2001 14, 2078-2080.）を一部改良して、以下、調製した。
エチル(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボキシラート(25 g)を四塩化炭素(500 mL)に加え、続いて、NBS (53 g)及び過酸化ベンゾイル(4.7 g)（75％含水）を順次添加し、300 Wランプで至近照射しながら、100分間加熱還流した。反応混合物を放冷後、不溶物をろ取し、得られたろ液を水で洗浄して、適量のCHCl3にて抽出した。有機層を5％(W/W)チオ硫酸ナトリウム水溶液(600 g)及びbrineにて順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にTHF (300 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、約0℃で、亜リン酸ジエチル(18.9 mL)及びヒューニッヒ塩基(25.4 mL)を順次滴下した。その後、緩やかに昇温させ、室温で約２時間攪拌した。反応混合物に適量の氷水を注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を0.3 M塩酸(1 L)及びbrineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1〜2：1）により精製し、エチル [2-(ブロモメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルボキシラート(26.82 g)を製造した。【０１０７】
製造例２３
エチル 2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(10 g)をアセトニトリル(100 mL)に加え、続いて、NBS (11.4 g)を添加し、加熱還流下で３時間攪拌した。反応混合物にNBS (5.0 g)を加え、加熱還流下で２時間攪拌後、さらにNBS （5.0 g）を加え、同条件下で約12時間攪拌した。反応混合物に冷却下で適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineにて洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）により精製し、エチル 5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(8.86 g)を製造した。【０１０８】
製造例２４
エチル 5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(6.84 g)を四塩化炭素(114 mL)に加え、続いて、NBS (5.35 g)及びAIBN (2.25 g)を加えて、約90℃で２時間攪拌後、NBS (5.0 g)及びAIBN (0.9 g)を追加し、更に１時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）により精製し、エチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(5.55 g)を製造した。【０１０９】
製造例２５
エチル 2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(10 g)を氷冷下でDMF (100 mL)に加え、続いて、トリクロロイソシアヌル酸(13.6 g)を徐々に加えて、室温にて終夜攪拌した。その後、さらに当量のトリクロロイソシアヌル酸を数回に分けて添加しながら１日間室温攪拌した。反応混合物中の不溶物をセライトろ過によりろ取し、ろ液に適量の1 M水酸化ナトリウム水溶液を含む氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineにて洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3→1：1）により精製し、エチル 5-クロロ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(6.7 g)を製造した。【０１１０】
製造例２６
3-フェニルプロパン-1-アミン(11.33 g)及び炭酸カリウム(11.58 g)をアセトニトリル(300 mL)に加え、MeOH氷浴中で、エチル 2-(ブロモメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(11.64 g)のアセトニトリル(30 mL)溶液を徐々に滴下し、室温で約１時間攪拌した。反応混合物に適量の氷水を加え、酢酸エチルで数回抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝3：1〜5：1）にて精製し、エチル 2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(13.17 g)を製造した。【０１１１】
製造例２７
エチル 5-(クロロメチル)イソキサゾール-3-カルボキシラート(1.0 g)をアセトニトリル(20 mL)に加え、続いて、氷冷下で、3-フェニルプロピルアミン(1.5 mL)及び炭酸カリウム(1.46 g)を加えて、60℃で終夜攪拌した。反応混合物を放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に適量の酢酸エチルを加え、しばらく攪拌した後、不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）で精製し、エチル 5-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}イソキサゾール-3-カルボキシラート(0.94 g)を製造した。【０１１２】
製造例２８
エチル 2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1 g)をTHF (12 mL)に加え、続いて、氷冷下でジ-tert-ブチル-ジカルボナート(0.72 g)を徐々に添加し、約2時間室温攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製して、エチル 2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(3-フェニルプロピル)アミノメチル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.31 g)を製造した。【０１１３】
製造例２９
エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.24 g)を塩化メチレン(25 mL)に加え、続いて、tert-ブチルジメチルクロロシラン(0.4 g)、トリエチルアミン(0.34 mL)及びDMAP (0.15 g)を順次添加し、約３時間攪拌した。反応混合物にCHCl3を加え、適量の塩化アンモニウム水溶液及びbrineで順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）で精製し、エチル 5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.46 g)を製造した。【０１１４】
製造例３０
tert-ブチル [(4-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)メチル](3-フェニルプロピル)カルバマート(0.87 g)を酢酸エチル(1 mL)に加え、続いて、4 M塩酸/酢酸エチル溶液(4 mL)を注ぎ、アルゴンガス雰囲気密封下にて、室温で約12時間攪拌した。反応混合物を適量のジエチルエーテルで希釈し、続いて洗浄しながら白色沈殿物を素早く濾取・乾燥することにより、白色固体のN-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩(0.74 g)を製造した。【０１１５】
製造例３１
5-ホルミル-フラン-2-カルボン酸(3.5 g)をDMF(35 mL)に加え、続いて、氷冷下で炭酸カリウム及びヨウ化エチル(2.22 mL)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物に適量の氷水を加え、酢酸エチルで数回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去して、5-ホルミル-フラン-2-カルボン酸エチル(2.56 g)を製造した。
続いて、製造例５２と同様にして、5-ホルミル-フラン-2-カルボン酸エチル(500 mg)及び3-フェニルプロピルアミン(0.85 mL)からエチル5-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-2-フロエート(0.64 g)を製造した。
次に、製造例５６と同様にして、エチル 5-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-2-フロエート(330 mg)からエチル 5-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-2-フロエート(454 mg)を製造した。【０１１６】
製造例３２
tert-ブチル 5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(0.49 g)をTHF (6 mL)に加え、続いて、1 M TBAF/THF溶液(3 mL)を滴下し、室温で約5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に冷却した1 M塩酸/飽和塩化アンモニウム（1：1）混合水溶液を加え、適量の酢酸エチルにて２回抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた淡褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝3：2）で精製しtert-ブチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(0.33 g)を製造した。 【０１１７】
製造例３３
エチル 2-(ジエトキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(12.1g)をアセトン(300 mL)に加え、続いて、1 M塩酸(150mL)を加えて、55℃にて約5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで数回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去し、エチル 2-ホルミル-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(8.25 g)を製造した。【０１１８】
製造例３４
2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(3-フェニルプロピル)アミノメチル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(0.8 g)を無水THF (30 mL)に加え、続いて、CDI (0.52g)を加えて、アルゴン雰囲気下、約60℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、N,N-ジメチルスルファミド(0.53 g)及びDBU (0.42 g)を順次加え、室温で約6時間攪拌した。反応混合物に適量の1 M塩酸及び氷水を加え、酢酸エチルで数回抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝200：1）で精製し、tert-ブチル [(4-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)メチル](3-フェニルプロピル)カルバマート(0.9 g)を製造した。【０１１９】
製造例３５
)ベンジル [(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル]カルバマート(2.55 g)をMeOHに加え、続いて、10％パラジウム炭素(657 mg、55％ wet）を添加して、水素雰囲気下、常温常圧にて約3時間攪拌した。セライトろ過にて触媒をろ取し、ろ液を減圧下濃縮して、3-ヒドロキシピロリジン-1-スルホンアミド(1.4 g)を無色油状物として得た。【０１２０】
製造例３６
2,2-ジエトキシエタンチオアミド(9.21 g)、炭酸カルシウム(3.39 g)及び適量の粉末モレキュラーシーブ（4Å、薬さじ２杯程度）をEtOH (22 0mL)に加え、続いて、Plouvierらの方法（Heterocycles, 1991 32, 693.）により調製した3-ブロモ-2-オキソブタン酸エチル(13.1 g)を約5分かけて滴下し、室温で約30分間攪拌した。その後、55℃にて更に約6時間加温した。反応混合物を放冷後、不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に適量の水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）により精製し、エチル 2-(ジエトキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(12.1 g)を製造した。【０１２１】
製造例３７
4-ホルミル-3,5-ジメトキシ安息香酸メチル(3.01 g)をMeOH/THF (1：1）溶液(30 mL)に加え、続いて、氷冷下で、水素化ホウ素ナトリウム0.3 gを加えて、同温度で約３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に0.5 M塩酸(24 mL)を注ぎ、約３０分間室温攪拌した。生じた不溶物をろ取し白色固体の3,5-ジメトキシ-4-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(2.78 g)を製造した。【０１２２】
製造例３８
エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-ホルミル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.57 g)を塩化メチレン(25 mL)に加え、続いて、氷浴下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.96 g)を加えて、室温で約14時間攪拌した。その後、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5 g)を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に適量のCHCl3を加え、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液を適量加え、しばらく攪拌した。反応混合物を分液し、続いて有機層をbrineにて洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝3：1）で精製し、エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.25 g)を製造した。 【０１２３】
製造例３９
3-フェニルプロパン-1-アミン(1.3 g)を塩化メチレン(30 mL)に加え、続いて、エチル 2-ホルミル-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.2 g)及び酢酸(1.5 mL)を順次添加し、室温で約２０分間攪拌した。その後、氷冷下で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.69 g)を添加し、約１時間室温攪拌した。反応混合物にCHCl3を加え、さらに適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した後、分液した。有機層をMgSO4にて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝250：1）にて精製し、エチル 5-メチル-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.56 g)を製造した。【０１２４】
製造例４０
アルゴン雰囲気下、クロロスルホニルイソシアナート(0.15 mL)を塩化メチレン(9.5 mL)に加えて、MeOH/氷浴で冷却した。続いて、tert-ブタノール(0.18 mL)を滴下し、冷却下で約30分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン(0.61 mL)、2-フルオロ-N-メチルエタンアミン 塩酸塩(197 mg)を順次ゆっくり加え、冷却下で30分撹拌後、室温まで昇温し、さらに終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に適量の精製水を加え、１ M塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4乾燥後、溶媒を減圧留去して、tert-ブチル {[(2-フルオロエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(412 mg)を無色油状物として得た。【０１２５】
製造例４１
アルゴン雰囲気下、クロロスルホニルイソシアナート(1 mL)を塩化メチレン(67 mL)に加えて、この混合物をMeOH/氷浴中で冷却した。続いて、ベンジルアルコール(1.26 mL)を滴下して、冷却下で約30分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン(2.42 mL)、3-ヒドロキシピロリジン(1.22 mL)を順次ゆっくり加え、冷却下で30分撹拌後、室温まで昇温し、さらに終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に適量の精製水を加え、続いて１ M塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1〜2：1）にて精製し、ベンジル [(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル]カルバマート(2.55 g)を白色固体として得た。【０１２６】
製造例４２
エチル 2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(3.2 g)及びトリエチルアミン(1.61 mL)をアセトニトリル(70 mL)に加えて、この混合物をMeOH氷浴にて十分に冷却した。続いて、3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイルクロリド(2.48 g)をゆっくり加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、2-3分攪拌後、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を1 M塩酸/飽和塩化アンモニウム水溶液及びbrineで順次洗浄し、MgSO4にて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）で精製し、エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(4.93 g)を製造した。【０１２７】
製造例４３
無水酢酸(0.5 mL)をピリジン(2 mL)に加え、続いて、氷冷下でtert-ブチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(140 mg)を添加後、室温で約1.5時間攪拌した。反応混合物に適量のトルエンを加え、減圧下濃縮した。この操作を２回繰り返し、得られた残渣に冷却した0.5 M塩酸を適量加え、酢酸エチルで数回抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去して、tert-ブチル 5-(アセトキシメチル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(150 mg)を製造した。【０１２８】
製造例４４
後述する実施例１の方法と同様にして、エチル 5-メチル-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラートからエチル 2-({[(2,4-ジメトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラートを製造した。【０１２９】
製造例４５
3,5-ジメトキシ-4-ブロモ安息香酸(10 g)をDMF (100 mL)に加え、続いて、CDI (9.32 g)を室温で徐々に加え、約40℃で１時間攪拌した。更に、反応混合物にtert-ブタノール(7.4 mL)及びDBU (6.3 mL)を順次滴下し、約40℃で約３日間攪拌した。反応混合物に適量の酢酸エチルを注ぎ、希釈塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去して、4-ブロモ-3,5-ジメトキシ安息香酸tert-ブチルエステル(11 g)を白色固体として得た。
4-ブロモ-3,5-ジメトキシ安息香酸tert-ブチルエステル(2.22 g)を無水THF (50 mL)に加え、アルゴン雰囲気下で-78℃付近まで冷却し、この混合物に2.73 Mのn-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(3.1 mL)を滴下し、冷却下(約-78℃)で約30分間攪拌した。反応混合物にDMF (1.1 mL)を滴下し、同温度で10分程度攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、適量の酢酸エチルで２回抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）により精製し、4-ホルミル-3,5-ジメトキシ安息香酸tert-ブチルエステル(1.44 g)を白色粉末として製造した。【０１３０】
製造例４６
3,5-ジメトキシ-4-ビニル安息香酸エチル(1.05 g)及び10％パラジウム炭素(100 mg)を酢酸エチル(20 mL)に加え、水素雰囲気下、常温常圧で約12時間攪拌した。触媒をセライトろ過によりろ取し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）で精製し、3,5-ジメトキシ-4-エチル安息香酸エチル(902 mg)を製造した。
3,5-ジメトキシ-4-エチル安息香酸エチル(0.35 g)をEtOH/THF (1：2）(6 mL)溶液に加え、続いて、1 M水酸化ナトリウム水溶液(3.7 mL)を滴下し、室温で約15時間攪拌した。反応混合物を半分量まで減圧濃縮し、1 M塩酸(6 mL)を含む氷水(約20-30 g)を加え、CHCl3で数回抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去して、3,5-ジメトキシ-4-エチル安息香酸(0.28 g)を製造した。【０１３１】
製造例４７
エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-ビニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(235 mg)及び10％パラジウム炭素(48 mg)をEtOH/THF (1：1)(8 mL)に加え、水素雰囲気下、常温常圧にて4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝2：3)にて精製し、エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-エチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(198 mg)を製造した。
続いて、製造例５の方法と同様にして、エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-エチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(118 mg)から2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-エチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(110 mg)を製造した。【０１３２】
製造例４８
(2,4-ジメトキシベンゾイル)ギ酸エチル(0.78 g)及びビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(1.8 g)を適量のジクロロエタンに加え、60℃で終夜攪拌した。反応混合物にさらにビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(1.8 g)を加え、60℃で終夜攪拌した。反応混合物に、氷冷下で、適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中性とした後、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）で精製し、(2,4-ジメトキシフェニル)(ジフルオロ)酢酸エチル(852 mg)を製造した。
続いて、製造例３の方法と同様にして、(2,4-ジメトキシフェニル)(ジフルオロ)酢酸エチル(0.24 g)から(2,4-ジメトキシフェニル)(ジフルオロ)酢酸(214 mg)を製造した。【０１３３】
製造例４９
2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.0 g)、トリエチルアミン(0.2 mL)及びトリメチルシリルシアニド(0.9 mL)を塩化メチレン(10 mL)に加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にEtOH (12 mL)及びクロロトリメチルシラン(12 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を放冷後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロエタン(20 mL)、EtOH (10 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を注ぎ、室温で約3時間激しく攪拌した。この反応混合物を適量のCHCl3で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去して、(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)酢酸エチル(0.67 g)を製造した。
続いて、製造例３の方法と同様にして、(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)酢酸エチル(0.67 g)から(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)酢酸(0.35 g)を製造した。【０１３４】
製造例５０
氷冷下、Buｒgess試薬（3,3,3-トリエチル-1-(メトキシカルボニル)ジアザチアン-3-イウム-1-イド-2,2-ジオキシド）(2.0 g)及び濃アンモニア水（〜30％）(1.6 mL)をトルエン(20 mL)に加え、室温で3時間攪拌した。0.5 M塩酸にで中性とした後、適量の酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去して、メチル (アミノスルホニル)カルバマート(650 mg)を製造した。
続いて、メチル (アミノスルホニル)カルバマート(160 mg)、ベンジルアルコール(0.14 mL)及びトリフェニルホスフィン(354 mg)をTHF(4.9 mL)に加え、続いて、氷冷下で、2.2 M DEAD/トルエン溶液(0.61 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜2：1）にて精製し、メチル (アミノスルホニル)ベンジルカルバマート(214 mg)を製造した。【０１３５】
製造例５１
氷冷下で、DMF (31 mL)にオキシ塩化リン(4.47 mL)を徐々に滴下した後、同温度で約15分間攪拌した。反応混合物に1H-ピロール-2-カルボン酸メチル(5.0 g)を添加し、徐々に60℃まで昇温し、約５時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で、８ M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性とし、酢酸エチルで数回抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）で精製し、メチル 5-ホルミル-1H-ピロール-2-カルボキシラート(2.53 g)を製造した。
続いて、製造例５２の方法と同様にして、メチル 5-ホルミル-1H-ピロール-2-カルボキシラート(1.0 g)からメチル5-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1H-ピロール-2-カルボキシラート(1.28 g)を製造した。【０１３６】
製造例５２
3,5-ジメトキシ-4-ホルミル安息香酸エチル(0.6 g)をMeOH/THF (1：1)(30 mL)溶液に加え、さらに、氷冷下で、水素化ホウ素ナトリウム(0.19 g)を加えて、室温で3時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を適量の酢酸エチルに溶かして、適量の1 M塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで順次洗浄し、分液した。有機層をMgSO4で乾燥後、溶媒を留去して、白色固体の3,5-ジメトキシ-4-（ヒドロキシメチル）安息香酸エチル(0.55 g)を製造した。
続いて、3,5-ジメトキシ-4-（ヒドロキシメチル）安息香酸エチル(300 mg)をDMF (3 mL)に加え、水素化ナトリウム(60 mg)及びヨウ化メチル(0.16 mL)を順次添加した後、約6時間室温攪拌した。反応混合物に適量の酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した後、精製水及びbrineで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、溶媒を留去して、3,5-ジメトキシ-4-（メトキシメチル）安息香酸エチル(300 mg)を製造した。
更に、3,5-ジメトキシ-4-（メトキシメチル）安息香酸エチル(300 mg)をEtOH/THF (1：2)溶液(7.5 mL)に加え、続いて、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.3 mL)を滴下し、室温で約15時間攪拌させた。溶媒を減圧留去し、約半分量まで反応混合物を濃縮し、得られた残渣に1 M塩酸(6 mL)を含む氷水(約20-30 g)を注ぎ、CHCl3で数回抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去することより、3,5-ジメトキシ-4-（メトキシメチル）安息香酸(240 mg)を製造した。【０１３７】
製造例５３
1-（4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(1.07 g)をEtOH (20 mL)に加え、さらに濃硫酸(0.1 mL)を滴下し、70℃で2日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、適量の酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄し、Na2SO4にて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）により精製し、淡黄色固体の1-（4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル(1.15 g)を製造した。
続いて、1-（4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル(200 mg)、トリフェニルホスフィン(382 mg)及び2-フルオロエタノール(93 mg)をTHFに加え、続いて、氷冷下で、DBAD (335 mg)を加えて、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）により精製し、無色油状物の1-[4-（2-フルオロエトキシ）フェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル(190 mg)を製造した。
更に、1-[4-（2-フルオロエトキシ）フェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル(190 mg)をEtOH/THF (1：1）溶液(10 mL)に加え、続いて、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、精製水及び1 M塩酸を加えて中性とした後、生じた不溶物をろ取し、白色固体の1-[4-（2-フルオロエトキシ）フェニル]シクロプロパンカルボン酸(152 mg)を製造した。【０１３８】
製造例５４
Johnsonらの方法（Tetrahedron Lett., 2004 45, 8483-8487.）を一部改良して、以下、製造した。
N-ベンジルメタンスルホンアミド(2.0 g)をTHF (40 mL)に加え、続いて、-78℃の冷却下で、1.66 M n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(13.1 mL)を滴下し、5分攪拌した後、0℃まで昇温した。反応混合物にアセトアルデヒド(2.4 mL)をTHF (20 mL)に加えて調整した混合物をゆっくり滴下し、室温まで昇温しながら2時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、CHCl3で抽出し、フェーズセパレーターで水層を分離して、有機層の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝20：1）により精製し、白色固体としてN-ベンジル-2-ヒドロキシプロパン-1-スルホンアミド(1.94 g)を製造した。
続いて、N-ベンジル-2-ヒドロキシプロパン-1-スルホンアミド(1.94 g)、DMAP (0.52 g)、トリエチルアミン(1.77 mL)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(1.91 g)を塩化メチレン(50 mL)に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4を加えて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）により精製し、N-ベンジル-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-1-スルホンアミド(1.84 g)を製造した。
更に、N-ベンジル-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-1-スルホンアミド(1.8 g)及び10％水酸化パラジウム(0.5 g)を酢酸エチル(30 mL)に加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝10：1）により精製し、白色固体として2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-1-スルホンアミド(1.04 g)を製造した。【０１３９】
製造例９３
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(500 mg)及びCDI (268 mg)をTHF (30 mL)に加え、60℃で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン-1-スルホンアミド(370 mg)及びDBU (251 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、適量の精製水及び1 M塩酸を加えて中性とした後、CHCl3で数回抽出した。有機層をbrineで洗浄後、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）により精製し、N-[(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン-1-イル)スルホニル]-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(580 mg)を製造した。【０１４０】
製造例１０６
エチル 2-ホルミル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(7.4 mg)、2-フェネチルアミン(4.8 mg)、酢酸 (50 μL)及びDMF (0.45 mL)の混合物にMP-トリアセトキシ水素化ホウ素（MP-Triacetoxyborohydride）（バイオタージ社）(75 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にPS-ベンズアルデヒド（PS-Benzaldehyde）（バイオタージ社）(50 mg)を加え、室温で4時間攪拌し、不溶物をろ取した。ろ液をBondElut SCX（バリアン社）（溶出液、濃アンモニア水：MeOH＝1：9）を用いた固相抽出により精製した。得られた粗精製物に3,5-ジメトキシ安息香酸(7.3 mg)、HOBT (5.4 mg)及びDMF (1.0 mL)の混合物を加え、更にPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide)(バイオタージ社)(100 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に、MP-カルボナート(MP-Carbonate)(バイオタージ社）(50 mg)及びPS-イソシアナート(PS-Isocyanate)（バイオタージ社）(50 mg)を加え、室温で4時間攪拌し、不溶物をろ取した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣にEtOH (0.4 mL)、THF (0.4 mL)及び1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.4 mL)を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に1 M塩酸 (0.4 mL)を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用液体クロマトグラフィー/質量分析装置（MeOH/0.1％ ギ酸水溶液）で精製し、2-{[(3,5-ジメトキシベンゾイル)(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(6.4 mg)を製造した。【０１４１】
製造例２１６
エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-ビニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(235 mg)及び10％パラジウム炭素(48 mg)をEtOH/THF(1：1)溶液(7.8 mL)に加え、水素雰囲気下、常温常圧にて４時間攪拌した。触媒をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られてた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）で精製し、無色油状物のエチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-エチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(198 mg)を製造した。【０１４２】
製造例２１９
エチル 2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(1.5 g)、WSCD HCl (0.76 g)、HOBT (0.54 g)及び塩化アンモニウム(0.53 g)をDMF (50 mL)に加え、続いて、トリエチルアミン(1.38 mL)を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4にて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝10：1）により精製し、2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(1.35 g)を製造した。【０１４３】
製造例４００
tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(2.0 g)を含むTHF (50 mL)溶液に-78℃で2.6 M n-BuLiヘキサン溶液(2.8 mL)を加えた後、約２分間攪拌してDMF (0.7 mL)を加え、-50℃まで昇温し、約1時間攪拌した。反応混合物を室温に戻して適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CH3Clで抽出し、有機層を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)により精製し、無色油状物質としてtert-ブチル 1-(4-ホルミルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート（1.41 g）を製造した。【０１４４】
製造例４０１
tert-ブチル 1-(4-ホルミルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(1.4 g)をEtOH (2 mL)に加え、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（0.25 g）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に適量の精製水を加え、CHCl3で抽出し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)により精製し、無色油状物質としてtert-ブチル 1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキシレート（1.39 g）を製造した。【０１４５】
製造例４０２
tert-ブチル 1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキシレート(700 mg)をDMF (12 mL)に加え、氷冷下55％水素化ナトリウム(250 mg)を加え、10分間攪拌した。これにヨードメタン(0.3 mL)を加え、室温に戻しながら1時間室温攪拌した。反応混合物に適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CHCl3で抽出し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、無色油状物質としてtert-ブチル 1-[4-(メトキシメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキシレート（580 mg）を製造した。【０１４６】
製造例４０３
[4-(メチルスルファニル)フェニル]アセトニトリル(2.5 g)およびN-ベンジル-N,N,N-トリエチルアンモニウムクロリド(0.38 g)をブロモクロロエタン(2.8 mL)に加え、氷冷下で50%水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)をゆっくり加えた。反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物に適量の氷水を加え、トルエンで抽出し、有機層をbrineで洗浄、Na2SO4で乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)により精製し、無色油状物質として1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル(2.82 g)を製造した。
次に、1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル(2.82 g)および水酸化カリウム(2.4 g)を精製水(15 mL)およびエチレングリコール(15 mL)の混合溶液に加え、140℃で4時間攪拌した。反応混合物を氷水(100 mL)と6M塩酸(50 mL)の混合溶液に注ぎ、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥して白色固体の1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸(1.09 g)を製造した。【０１４７】
製造例４０５
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0 g)、トリフェニルホスフィン(14 g)および2-フルオロエタノール(3.43 g)をTHF (150 mL)に加え、氷冷下にてジイソプロピル  (E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(10.82 g)を添加した後、室温で1週間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)ベンズアルデヒド(4.9 g)を白色固体として製造した。【０１４８】
製造例４０８
2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)ベンズアルデヒド(4.9 g)、トリエチルアミン(0.73 mL)およびトリメチルシランカルボニトリル(4.0 mL)を塩化メチレン(50 mL)に順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣にEtOH (50 ml)、クロロトリメチルシラン(9.8 ml)を加え、50℃で5時間攪拌した。更に、適量の飽和重曹水を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、残渣を適量の酢酸エチルで抽出し、brine洗浄後、Na2SO4で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、無色固体のエチル [2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェニル](ヒドロキシ)アセテート(4.0 g)を製造した。【０１４９】
製造例４１１
エチル [2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェニル](ヒドロキシ)アセテート(4.0 g)、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.4 mL)、ヒューニッヒ塩基(0.5 mL)及びテトラ−n−ブチルアンモニウム ヨージド(0.78 g)を塩化メチレン（5 mL）に順次加え、室温で5時間攪拌後、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン（0.4 mL）、ヒューニッヒ塩基（0.5 mL）及びテトラ-n-ブチルアンモニウム ヨージド（0.78 g）を追加し、さらに3時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、適量の精製水を加え、酢酸エチルで抽出後、brineで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、無色油状物のエチル [2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}アセテート(0.56 g)を製造した。【０１５０】
製造例４２０
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.5 g)、1-ヨードプロパン(1.26 mL)および炭酸カリウム(2.22 g)をアセトニトリル(38 mL)に順次加えて、60℃で5時間攪拌した。反応混合物に適量の酢酸エチルを加え、しばらく攪拌した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、無色油状物の2-フルオロ-4-プロポキシベンズアルデヒド(1.49 g)を製造した。【０１５１】
製造例４２１
エチル 5-メチル-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(0.8 g)、ヒューニッヒ塩基(0.15 mL)、(4-エトキシ-2-フルオロフェニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}酢酸(0.95 g)およびHATU (1.1 g)をアセトニトリル(53 mL)に順次加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に適量の精製水および１M塩酸を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥及び減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、無色油状物のエチル 2-[4-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(1.45 g)を製造した。
次に、エチル 2-[4-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(1.45 g)および1M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)をTHF/EtOH(1：1)溶液（20 mL）に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に適量の精製水および１M塩酸を加えて中性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層をBrine洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧留去して、2-[4-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(1.35 g)を製造した。【０１５２】
製造例４２４
1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン(4.5 g)および濃硫酸(0.2 mL)をEtOH (60 mL)に加え、70℃で2日間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に適量の飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄およびNa2SO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、淡黄色固体のエチル1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(5.0 g)を製造した。【０１５３】
製造例４２５
エチル 1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(0.7 g)、炭酸カリウム(0.7 g)およびヨードメタン−d2をDMF (7 mL)に順次加え、終夜室温攪拌した。反応混合物に適量の氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、無色油状物のエチル 1-{4-[(2H2)メチルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキシラート(0.705 g)を製造した。【０１５４】
製造例４２９
トリフルオロメタンスルホン酸銅(II) (155 mg)および(4S,4'S)-2,2'-プロパン-2,2-ジイル ビス(4-ベンジル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール) (155 mg)の混合物を30分減圧乾燥させた後、アルゴン気流下で塩化メチレン(7 ml)に加え1時間室温撹拌した。この混合物にエチル {4-[(2H2)メチルオキシ]フェニル}（オキソ）アセテート(300 mg)を含む塩化メチレン(3 ml)溶液を加え、さらに室温で30分攪拌した。反応混合物に氷浴中でジエチル 2,6-ジメチルピリジン-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート（433 mg）を加え、そのまま3時間撹拌し、続いて室温で終夜攪拌した。反応混合物に適量の精製水を加えCHCl3で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、無色油状物のエチル (2R)-ヒドロキシ{4-[(2H2)メチルオキシ]フェニル}アセテート(0.25 g;)を製造した。【０１５５】
製造例４３０
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルスルフリック ジアミド(780 mg)、DMAP(309 mg)、トリエチルアミン(0.85 mL)およびtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(915 mg)をDMF (8 mL)に順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CHCl3で抽出、有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)により精製し、白色固体のN-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-N-メチルスルフリック ジアミド(801 mg)を製造した。【０１５６】
製造例４３１
エチル (2R)-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}アセテート(2.65 g)、シクロヘキセン(20 mL)および10%パラジウム炭素(530 mg)をEtOH(40 mL)に順次加え、100℃で2時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、得られたろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、無色油状物のエチル (2R)-(4-ヒドロキシフェニル){[ 2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}アセテート(2.0 g)を製造した。
製造例４３２
[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル](トリフェニル)ホスホニウム ブロミド(4.0 g)、3-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.1 g)および水素化ナトリウム(0.37 g)をDMSO (20 mL)に加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物に適量の氷水および飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をbrine洗浄し、MgSO4にて乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた黄色油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、黄色油状物の2-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.47 g)を製造した。【０１５７】
製造例４３７
2-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.4 g)および10％パラジウム炭素(0.53 g; 55% wet)をMeOH/酢酸エチル（3：1）溶液(40 mL)に順次加え、水素ガス雰囲気下、常温常圧下で約2時間攪拌した。触媒をセライト濾過し、得られたろ液を減圧留去することにより、白色固体の2-{3-[3-(ジフロロメチル)フェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.41 g)を製造した。【０１５８】
製造例４４０
2-{3-[3-(ジフロロメチル)フェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.4 g)および抱水ヒドラジン(0.65 mL)をEtOH (14 mL)に加え、90℃で約1.5時間加熱した。反応混合物を放冷し、適量のジエチルエーテルで希釈・洗浄しながら不溶物を濾去し、得られたろ液を濃縮した。残渣を適量のジエチルエーテル−で希釈し、適量のMgSO4を添加し、析出した不溶物とともにろ去した。得られたろ液を減圧留去し、無色油状物の3-[3-(ジフロロメチル)フェニル]プロパン-1-アミン(0.74 g)を製造した。【０１５９】
製造例４４３
Lesacらの方法（Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 2731-2737.）を参考にして、4-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド(10 g)、N-ベンジル-N,N,N-トリエチルアンモニウムクロリド(0.76 g)および50％NaOH水溶液(40 mL)をCHCl3 (20 mL)に順次加え、８時間室温攪拌した。不溶物をろ過し、得られたろ液を適量の精製水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を減圧留去して、淡褐色固体のヒドロキシ (4-メトキシ-2-メチルフェニル)酢酸(8.0 g)を製造した。【０１６０】
製造例４４５
ヒドロキシ (4-メトキシ-2-メチルフェニル)酢酸(3.05 g)および(1R)-1-(1-ナフチル)エタンアミン(0.27 g)をイソプロピルアルコール(10 mL)に順次加え、室温で5時間攪拌した。析出した固体をろ取し、イソプロピルアルコールにて固化させた。この固体に適量の精製水に加え、1M塩酸で弱酸性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄、続いてNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去して白色固体の(2R)-ヒドロキシ(4-メトキシ-2-メチルフェニル)酢酸(0.8 g)を製造した。【０１６１】
製造例４４７
(2R)-ヒドロキシ(4-メトキシ-2-メチルフェニル)酢酸(183 mg)、炭酸カリウム(150 mg)およびヨウ化エチル(193 mg)をDMF (5 mL)に順次加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に適量の精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をbrine洗浄、続いてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧留去して黄色油状物のエチル (2R)- ヒドロキシ(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アセテート(150 mg)を製造した。【０１６２】
製造例４４８
エチル (2R)- ヒドロキシ(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アセテート(0.98 g)、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(1.54 mL)、ヒューニッヒ塩基(1.5 mL)及びテトラ−n−ブチルアンモニウム ヨージド(1.61 g)を塩化メチレン(10 mL)に順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、無色油状物のエチル (2R)-(4-メトキシ-2-メチルフェニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}アセテート(934 mg)を製造した。
次に、エチル (2R)-(4-メトキシ-2-メチルフェニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}アセテートおよび１M NaOH水溶液(5 mL)をEtOH/THF（１：１）溶液(16 mL)に順次加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を溶媒を減圧留去し、残渣に適量の１M塩酸を加え中性溶液とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を減圧留去して無色油状物の(2R)-(4-mメトキシ-2-メチルフェニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}酢酸(870 mg)を製造した。【０１６３】
製造例４４９
ヒドロキシ(6-メトキシピリジン-3-イル)酢酸(1.37 g)をEtOH (10 mL)に加え、加温して溶解させた後、（1R）-1-フェネチルエチルアミン（0.95 g）を加え、室温で3時間攪拌した。析出した固体をろ取し、適量の精製水に加え、1M塩酸で弱酸性溶液とした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をbrine洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧留去して(2R)- ヒドロキシ(6-メトキシピリジン-3-イル)酢酸(0.33 g;)を製造した。
次に、(2R)- ヒドロキシ(6-メトキシピリジン-3-イル)酢酸(0.33 g)、炭酸カリウム(0.5 g)およびヨウ化エチル(0.56 g)をDMF (5 mL)に順次加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に適量の氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をbrine洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去して、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、黄色油状物のエチル (2R)- ヒドロキシ(6-メトキシピリジン-3-イル)アセテート(0.28 g)を製造した。【０１６４】
製造例４５０
エチル 2-[([3-(3-ブロモフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(280 mg)、エチニル(トリメチル)シラン(0.17 mL)、ヨウ化銅(9.3 mg)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(34 mg)をトリエチルアミン(2.8 mL)に順次添加し、アルゴンガス密封下、70℃で２０時間加温した。反応混合物を適量の酢酸エチルで希釈し、黒色不溶物をセライトろ去し、得られた有機層を飽和重曹水およびbrineで順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、エチル 2-{[{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}(3-{3-[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}プロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(160 mg)を製造した。【０１６５】
製造例４５１
エチル 2-{[{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}(3-{3-[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}プロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(150 mg)および炭酸カリウム(42 mg)をメタノール(2 mL)に加え、室温で約2.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に適量の精製水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）で精製し、メチル2-[([3-(3-エチニルフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(100 mg)を製造した。【０１６６】
製造例４５２
エチル 2-[([3-(3-ブロモフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(300 mg)、2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体(133 mg)、酢酸パラジウム(24 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(59 mg)、及び、リン酸カリウム(334 mg)をジオキサン/水（10：1）(6.6 mL)溶液に順次加え、95℃で2.5日間加熱した。反応混合物を適量の酢酸エチルおよび精製水で希釈および洗浄しながら不溶物をセライトろ去した。ろ液を分液して、得られた有機層をbrine洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧留去した。得られた茶色残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、無色油状物のエチル 2-[({[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(3-ビニルフェニル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(245 mg)を製造した。【０１６７】
製造例４５３
(2R)-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)酢酸(1.1 g)、炭酸カリウム(0.9 g)およびヨウ化エチル(0.6 mL)をDMF (30 mL)に順次加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に適量の精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧留去して、エチル (2R)-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)アセテート(1.2 g)を製造した。
次に、エチル (2R)-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)アセテート(270 mg)、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.42 mL)、ヒューニッヒ塩基(0.42 mL)、及び、テトラ-n-ブチルアンモニウム ヨージド(440 mg)を塩化メチレン(10 mL)に順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、無色油状物のエチル(2R)-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}アセテート(325 mg)を製造した。【０１６８】
製造例４５４
エチル 5-ブロモ-2-[(4R)-4-(4-メトキシフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(420 mg)、トリブチル(ビニル)スズ(0.27 mL)、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン_パラジウム(3:2) (60 mg)、及び、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(75 mg)をトルエン(10 mL)に順次加え、80℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、無色油状物のエチル 2-[(4R)-4-(4-メトキシフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-5-ビニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(319 mg)を製造した。【０１６９】
製造例４５５
前述の製造例５の方法と同様の条件を用いて製造した。【０１７０】
製造例４５６
製造例４１、製造例３５、製造例４３０の方法と同様にして連続して順次反応を行なうことにより、2-(エチルアミノ)エタノールからN-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-N-エチルスルファミドを製造した。【０１７１】
上記製造例の方法と同様にして、下記表に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。【０１７２】
【表４】
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【０１７３】
【表５】
2011037192.tif 000020
【０１７４】
【表６】
2011037192.tif 000021
【０１７５】
【表７】
2011037192.tif 000022
【０１７６】
【表８】
2011037192.tif 000023
【０１７７】
【表９】
2011037192.tif 000024
【０１７８】
【表１０】
2011037192.tif 000025
【０１７９】
【表１１】
2011037192.tif 000026
【０１８０】
【表１２】
2011037192.tif 000027
【０１８１】
【表１３】
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【０１８２】
【表１４】
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【０１８３】
【表１５】
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【０１８４】
【表１６】
2011037192.tif 000031
【０１８５】
【表１７】
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【０１８６】
【表１８】
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【０１８７】
【表１９】
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【０１８８】
【表２０】
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【０１８９】
【表２１】
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【０１９０】
【表２２】
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【０１９１】
【表２３】
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【０１９２】
【表２４】
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【０１９３】
【表２５】
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【０１９４】
【表２６】
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【０１９５】
【表２７】
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【０１９６】
【表２８】
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【０１９７】
【表２９】
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【０１９８】
【表３０】
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【０１９９】
【表３１】
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【０２００】
【表３２】
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【０２０１】
【表３３】
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【０２０２】
【表３４】
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【０２０３】
【表３５】
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【０２０４】
【表３６】
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【０２０５】
【表３７】
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【０２０６】
【表３８】
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【０２０７】
【表３９】
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【０２０８】
【表４０】
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【０２０９】
【表４１】
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【０２１０】
【表４２】
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【０２１１】
【表４３】
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【０２１２】
【表４４】
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【０２１３】
【表４５】
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【０２１４】
【表４６】
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【０２１５】
【表４７】
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【０２１６】
【表４８】
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【０２１７】
【表４９】
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【０２１８】
【表５０】
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【０２１９】
【表５１】
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【０２２０】
【表５２】
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【０２２１】
【表５３】
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【０２２２】
【表５４】
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【０２２３】
【表５５】
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【０２２４】
実施例１
N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}＿5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩(100 mg)、1-(4-メトキシフェニル)シクロブタンカルボン酸(50 mg)、トリエチルアミン(0.15 mL)及びHATU (120 mg)をアセトニトリル(3.5 mL)に加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水及び1 M塩酸を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）により精製し、N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-{[{[1-(4-メトキシフェニル)シクロブチル]カルボニル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-1,3-トリアゾール-4-カルボキサミド(47 mg)を製造した。【０２２５】
実施例２
N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩(10.5 mg)、3,5-ジエトキシ安息香酸(6.3 mg)、トリエチルアミン(10.4μL)及びDMF (0.50 mL)の混合物に、室温でHATU (11.4 mg)/DMF (0.10 mL)溶液を加え、終夜撹拌した。反応混合物に適量の精製水を加え、CHCl3で抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー（MeOH/0.1％ギ酸水溶液）で精製し、2-{[(3,5-ジエトキシベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(9.2 mg)を製造した。【０２２６】
実施例３
製造例５の方法と同様にして、メチル N-({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)-N-メチルグリシナート(0.22 g)からN-({[(2-{[(3,5-3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)-N-メチルグリシン(0.19 g)を製造した。【０２２７】
実施例４
製造例５と同様にして、エチル 5-(ジフルオロメチル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(60 mg)から5-(ジフルオロメチル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(40 mg)を製造した。
続いて、5-(ジフルオロメチル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸及びCDI (19 mg)を無水THF (2 mL)に加え、80℃で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で、スルファミド(23 mg)及びDBU (24 mg)を加え、室温で約3時間攪拌した。反応混合物に適量の氷水及び1 M塩酸を加えて中性とした後、CHCl3にて抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプルピルエーテルで固化して、N-(アミノスルホニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(29 mg)を製造した。【０２２８】
実施例５
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(50 mg)及び55％水素化ナトリウム(7.2 mg)をTHF (2 mL)に加え、室温で約１15分間攪拌した。その後、反応混合物に氷冷下でチオフェン-2-スルホニルクロリド(30 mg)を加え、さらに室温で約15時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、適量の酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝50：1）により精製し、無色粘状物(55 mg)を得た。これを少量のジエチルエーテルで結晶化し、2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-(2-チエニルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド (41 mg)を製造した。【０２２９】
実施例６
(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-4-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチルアセテート(95 mg)をTHF/EtOH (2：1)溶液(1.5 mL)に加え、続いて、氷冷下で1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.33 mL)を滴下し、室温で約20分間攪拌した。反応混合物に1 M塩酸(1.5 mL)を含む適量の飽和塩化アンモニウム水溶液/氷水の混合溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去して、無色シロップ(84 mg)を得た。これを少量の酢酸エチル/ヘキサン(1：1)溶液及びジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテル(1：1)溶液にて結晶化し、更に洗浄及び濾取して、2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(71 mg)を製造した。【０２３０】
実施例７
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(150 mg)及びCDI (78 mg)を無水THF (5 mL)に加え、60℃で約1時間加熱した。反応混合物に氷冷下で、N,N-ジメチルスルファミド(60 mg)及びDBU (73 mg)をそれぞれ添加し、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、適量の精製水および1 M塩酸を加えて中性とした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1：2）で精製し、2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(111 mg)を白色固体として得た。【０２３１】
実施例８
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(130 mg)、ベンゼンスルホンアミド(54 mg)、DMAP (42 mg)及びWSCD HCl (66 mg)を塩化メチレン(5.2 mL)に加え、室温で約３日間攪拌させた。反応混合物に適量のCHCl3及び0.2 M塩酸を加え、分液した。有機層を洗浄及び乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝50：1）により精製し、白色発泡体を得た。これを酢酸エチル/ジエチルエーテル溶液で結晶化し、2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-(フェニルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(140mg)を製造した。【０２３２】
実施例９
N-(アミノスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(390 mg)をTHF (10 mL)に加えて、氷浴にて0℃付近まで冷却し、続いて、55％水素化ナトリウム(38 mg)を加え、室温で約30分間攪拌した。反応混合物を再び0℃まで冷却し、ヨウ化メチル(228 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に氷水及び塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を（CHCl3：MeOH＝20：1）により精製し、N-(アミノスルホニル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(181 mg)を製造した。【０２３３】
実施例１０
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(150 mg)、ピリジン(0.1 mL)、DMAP (31 mg)及び塩化アセチル(100 mg)を塩化メチレン(10 mL)に順次加え、室温で約3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、適量の酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製後、ジイソプロピルエーテルで固化し、2-[({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)(メチル)アミノ]酢酸エチル(94 mg)を製造した。【０２３４】
実施例１１
N-[(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン-1-イル)スルホニル]-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(580 mg)をTHF (10 mL)に加え、続いて、1 M TBAF/THF溶液(2.02 mL)を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に適量の1 M塩酸を加えて中性とした後、CHCl3で数回抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝20：1）により精製し、2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(383 mg)を白色固体として得た。【０２３５】
実施例１２
メチル アリル({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)カルバマート(66 mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) (20 mg)及び1,3-ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(50 mg)を塩化メチレン(5 mL)に加え、室温で2時間攪拌した。1 M塩酸を加えて酸性にした後、CHCl3で数回抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3）により精製した。得られた単離精製物をヘキサン/酢酸エチル（2：1）溶液にて固体化し、メチル({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)カルバマート(36 mg)を製造した。【０２３６】
実施例１３
tert-ブチル 4-({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(235 mg)及び4 M塩酸/ジオキサン溶液(5 mL)をジオキサン(5 mL)に加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩(205 mg)を製造した。【０２３７】
実施例１４
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-({[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)メチル](メチル) アミノ}スルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(260 mg)をTHF/精製水（10：1）(2.2 mL)に加え、続いて、氷冷下でトリフルオロ酢酸(2 mL)を滴下し、室温で約1時間攪拌した。反応混合物に氷水(20〜30 g)を加え、適量の酢酸エチルで２回抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝40：1）により精製し、白色発泡体(210 mg)を得た。得られた白色発泡体を少量のヘキサン/酢酸エチル（1：3）溶液で結晶化し、ジエチルエーテルで希釈及び洗浄しながら濾取して、白色粉末N-{[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]スルホニル}-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(195 mg)を得た。【０２３８】
実施例１５
ベンジル N-({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)-N-(2-フルオロエチル)グリシナート(1.22 g)及び10％パラジウム炭素（50％ wet) (240 mg)を酢酸(35 mL)にを加え、常温常圧下にて室温で終夜攪拌した。触媒をセライトにてろ過し、溶媒を減圧留去してた。得られた残渣に適量の酢酸エチル/トルエン溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた橙白色発泡体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝40：1）により精製し、白色発泡体（0.53 g）を得た。得られた白色発泡体を加温した酢酸エチル/ヘキサン（1：1）溶液(約10 mL)にて結晶化し、N-({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)-N-(2-フルオロエチル)グリシン(0.4 g)を製造した。【０２３９】
実施例１６
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(115 mg)をアセトニトリル(5 mL)に加え、続いて、氷冷下で、トリエチルアミン(0.13 mL)、アセチルクロリド(15 mg)を加えて、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に適量の精製水及び1 M塩酸を加えて弱酸性とした後、適量の酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝20：1）により精製した。得られた単離物をジイソプロピルエーテルで固化し、N-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル]-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(116 mg)を製造した。【０２４０】
実施例１７
実施例１３及び実施例１６と同様の反応を連続して行うことにより、tert-ブチル 2-({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)ヒドラジンカルボキシラート(60 mg)からN-[(2-アセチルヒドラジノ)スルホニル]-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(34 mg)を製造した。【０２４１】
実施例１８
N-({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)-N-メチルグリシン(140 mg)、HOBT (38 mg)及びWSCD HCl (53 mg)をDMF (2 mL)に加え、更に、7 Mアンモニア水／MeOH溶液(0.12 mL)を滴下後、室温で約13時間攪拌した。反応混合物に0.2〜0.3 M塩酸水（20〜30 mL）を加え、適量の酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝30：1）により精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を少量の酢酸エチル/ヘキサン（2：1）溶液で結晶化し、ジエチルエーテルで希釈及び洗浄しながらろ取して、N-{[(2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(30 mg)を得た。【０２４２】
実施例１９
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-({メチル[2-(メチルスルファニル)エチル]アミノ}スルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(90 mg)を塩化メチレン(3 mL)に加え、続いて、MeOH/氷浴中で十分に冷却しながら3-クロロ過安息香酸(37 mg)を加え、冷却下で約40分間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、適量のCHCl3で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）により精製し、2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-({メチル[2-(メチルスルフィニル)エチル]アミノ}スルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(71 mg)を製造した。【０２４３】
実施例２０
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-({メチル[2-(メチルスルファニル)エチル]アミノ}スルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(100 mg)及び3-クロロ過安息香酸(93 mg)を塩化メチレン(3 mL)に加え、室温で約3.5時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、適量のCHCl3にて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝100：1）により精製し2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-({メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}スルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(86 mg)を製造した。【０２４４】
実施例２１
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(108 mg)及び(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(91 mg)を塩化メチレン(5 mL)に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(100 mg)を加え、さらに室温で1時間攪拌した。反応混合物に適量の精製水を加え、CHCl3で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びbrineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝30：1）により精製し、2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(3-オキソピロリジン-1-イル)スルホニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(117 mg)を製造した。【０２４５】
実施例２２
N-({[(2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)-N-(2-フルオロエチル)グリシン(160 mg)及び4-メチルモルホリン(27 mg)をTHF (2.5 mL)に加え、続いて、アルゴン雰囲気下でMeOH/氷浴にて-15〜-10℃まで冷却し、この混合物にクロロギ酸イソブチル(36 mg)を滴下後、-15〜-10℃で約５分間攪拌した。更に、水素化ホウ素ナトリウム(29 mg)の水溶液(30〜40μL）を加え、-15〜-10℃で１５分間攪拌した。反応混合物に冷却した適量の0.3〜0.4 M塩酸をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝100：1）により精製し、無色油状物(0.14 g)を得た。得られた無色油状物を加温した少量の酢酸エチル/ヘキサン（3：2）溶液で結晶化し、ジエチルエーテルで洗浄しながら固体を濾取して、白色固体2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-{[(2-フルオロエチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(0.11 g)を製造した。【０２４６】
実施例２３
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(200 mg)及びCDI (107 mg)をTHF (10 mL)に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にN-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)スルファミド(224 mg)及びDBU (134 mg)を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に適量の氷水及び1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をTHFに溶かして溶液(10 mL)とし、0℃で4 M塩酸/ジオキサン溶液(5 mL)を加えて1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝20：1）により精製し、精製物を得た。この精製物をジイソプロピルエーテルで固化させ、2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(127 mg)を製造した。.【０２４７】
実施例２４
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(600 mg)及びCDI (428 mg)をTHF (20 mL)に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にN-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}スルファミド(747 mg)及びDBU (502 mg)を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水及び1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、N-[({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アミノ)スルホニル]-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(702 mg)を製造した。
続いて、N-[({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アミノ)スルホニル]-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(279 mg)をTHF (10 mL)に加え、続いて、0℃で、55％水素化ナトリウム(22 mg)を加えて１０分攪拌した後、ヨウ化メチル(0.12 g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に希塩酸を加え、CHCl3で抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF (10 mL)に溶かして溶液とし、0℃で4 M塩酸/ジオキサン溶液（5 mL）を加え、0℃で1時間攪拌し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝20：1）により精製し、精製物をジイソプロピルエーテルで固体化させ、2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(ヒドロキシアミノ)スルホニル]-N-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(106 mg)を製造した。【０２４８】
実施例１６８
2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(100 mg)および塩化アセチル(0.3 mL)を酢酸(3 mL)に加え、約100℃にて30分間加熱し、さらに同温度にて塩化アセチル(0.3 mL)を加え、30分間加熱した。反応混合物を減圧留去し、残渣に氷水を注ぎ、適量の酢酸エチルにて抽出した。有機層をbrine洗浄および無水MgSO4で乾燥させ、減圧留去により生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝35：1）にて精製し、N-(アセチルスルファモイル)-2-{[(3,5-ジメトキシ-4-メチルベンゾイル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(77 mg)を製造した。【０２４９】
実施例２８６
N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩(1 : 1) (150 mg)、ヒューニッヒ塩基(0.2 mL)、(2-フルオロ-4-プロポキシフェニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}酢酸(150 mg)およびHATU （160 mg）をアセトニトリル(10 mL)に順次加え、3時間室温攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に適量の精製水および１M塩酸を加えCHCl3で抽出した。有機層を乾燥および減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製し、無色油状物（240 mg）を得た。この油状物をジオキサン（5 mL）に溶解させ、4M塩化水素/ジオキサン溶液（5 mL）を加えて3時間室温攪拌した。反応混合物を減圧留去して、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3〜CHCl3：MeOH＝２０：１）により精製し、濃縮物をヘキサン−酢酸エチル（５：１）溶液から固化させて白色固体のN-(ジメチルスルファモイル)-2-({[(2-フルオロ-4-プロポキシフェニル)(ヒドロキシ)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド（172 mg）を製造した。【０２５０】
実施例２９６
2-[({[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(2-チエニル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(150 mg)およびCDI (80 mg)をTHF (6 mL)に加え70℃で1時間攪拌した。反応混合物を放冷後、3-スルファモイルプロピル アセテート(116 mg)および DBU (144 mg)を加え、終夜室温攪拌した。反応混合物を減圧留去し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1% AcOH/CHCl3〜1% AcOH/CHCl3 : MeOH = 20：1)で精製し、無色油状物を得た。この油状物をTHF/EtOH (１：１)溶液(10 mL)に溶解させ、1M NaOH水溶液(1 mL)を加え3時間室温攪拌した。反応液をを減圧留去し、適量の精製水および１M塩酸で酸性溶液とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄およびNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3〜CHCl3：MeOH = 20：1）で精製した。得られた濃縮物をヘキサン−酢酸エチル(２：１)溶液で固化させて、白色固体のN-[(3-ヒドロキシプロピル)スルホニル]-2-[({[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(2-チエニル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(105 mg)を製造した。【０２５１】
実施例２９８
2-[([3-(5-クロロ-2-チエニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(156 mg)およびCDI (80 mg)を無水THF (10 mL)に加え、50℃にて3時間攪拌した。反応混合物を放冷後、N,N-ジメチルスルファミド(80 mg)およびDBU (97 mg)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に適量の希塩酸を加え、クロロホルムで抽出、水層を除去して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3：MeOH＝20：1)により精製し、得られた無色油状物を酢酸エチル(5 mL)に溶解させ、４M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加えて３０分間攪拌した。溶媒を留去し、生じた残渣に適量のジイソプロピルエーテルを加え、さらに攪拌した。生じた固体をろ取することにより、白色固体の2-[([3-(5-クロロ-2-チエニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩(140 mg)を製造した。【０２５２】
実施例３０５
2-[([3-(1-ベンゾフラン-2-イル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(150 mg)およびCDI (72 mg)を無水THF (5 mL)に加え、アルゴンガス雰囲気下、約60℃で1時間加熱した。氷冷された反応混合物中にN,N-ジメチルスルファミド(74 mg)およびDBU (54 mg)を順次加え、３日間室温攪拌した。反応溶液に1M塩酸(0.5 mL)を含む氷水(約10 g)を注ぎ、適量の酢酸エチルで数回抽出、得られた有機層をbrineで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝200：1）で精製し、無色シロップ(140 mg)を得た。これをエタノール(2.5 mL)に溶解させ、8M水酸化カリウム水溶液（32 μL）を滴下後、約１時間室温攪拌させた。生じた沈殿物を少量のエタノール：ジエチルエーテル：ジイソプロピルエーテル（１：１：１）溶液で希釈・洗浄しながらろ取することにより、1-({2-[([3-(1-ベンゾフラン-2-イル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)-3,3-ジメチルジアザチアン-1-イデ 2,2-ジオキシド カリウム塩（93 mg）を製造した。【０２５３】
実施例３０８
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[([3-(3-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(100 mg)を塩化メチレン(3 mL)中に溶解させた後、減圧留去してアモルファスとした。これに8M水酸化カリウム水溶液(21μL）を含むエタノール(1 mL)を注ぎ、そのまま約４時間室温攪拌した。生じた白色沈殿物を冷却した90% EtOH水溶液（2 mL）で洗浄しながらろ取し、白色固体の1-({2-[([3-(3-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)-3,3-ジメチルジアザチアン-1-イデ 2,2-ジオキシド カリウム塩（33 mg）を製造した。【０２５４】
上記実施例の方法と同様にして、下記表に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に実施例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。【０２５５】
【表５６】
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【０２５６】
【表５７】
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【０２５７】
【表５８】
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【０２５８】
【表５９】
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【０２５９】
【表６０】
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【０２６０】
【表６１】
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【０２６１】
【表６２】
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【０２６２】
【表６３】
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【０２６３】
【表６４】
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【０２６４】
【表６５】
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【０２６５】
【表６６】
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【０２６６】
【表６７】
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【０２６７】
【表６８】
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【０２６８】
【表６９】
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【０２６９】
【表７０】
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【０２７０】
【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【０２７３】
【表７４】
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【０２７４】
【表７５】
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【０２７５】
【表７６】
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【０２７６】
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【０２７９】
【表８０】
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【０２８０】
【表８１】
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【０２８１】
【表８２】
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【０２８２】
【表８３】
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【０２８３】
【表８４】
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【０２８４】
【表８５】
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【０２８５】
【表８６】
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【０２８６】
【表８７】
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【０２８７】
【表８８】
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【０２８８】
【表８９】
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【０２８９】
【表９０】
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【０２９０】
【表９１】
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【０２９１】
【表９２】
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【０２９２】
【表９３】
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【０２９３】
【表９４】
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【０２９４】
【表９５】
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【０２９５】
【表９６】
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【０２９６】
【表９７】
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【０２９７】
【表９８】
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【０２９８】
【表９９】
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【０２９９】
【表１００】
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【０３００】
【表１０１】
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【０３０１】
【表１０２】
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【０３０２】
【表１０３】
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【０３０３】
【表１０４】
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【０３０４】
【表１０５】
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【０３０５】
【表１０６】
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【０３０６】
【表１０７】
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【０３０７】
【表１０８】
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【０３０８】
【表１０９】
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【０３０９】
【表１１０】
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【０３１０】
【表１１１】
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【０３１１】
【表１１２】
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【０３１２】
【表１１３】
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【０３１３】
【表１１４】
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【０３１４】
【表１１５】
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【０３１５】
【表１１６】
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【０３１６】
【表１１７】
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【０３１７】
【表１１８】
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【０３１８】
【表１１９】
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【０３１９】
【表１２０】
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【０３２０】
【表１２１】
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【０３２１】
【表１２２】
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【０３２２】
【表１２３】
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【０３２３】
【表１２４】
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【０３２４】
【表１２５】
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【０３２５】
【表１２６】
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【０３２６】
【表１２７】
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【０３２７】
【表１２８】
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【０３２８】
【表１２９】
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【０３２９】
【表１３０】
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【０３３０】
【表１３１】
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【０３３１】
【表１３２】
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【０３３２】
【表１３３】
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【０３３３】
【表１３４】
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【０３３４】
【表１３５】
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【０３３５】
【表１３６】
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【０３３６】
【表１３７】
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【０３３７】
【表１３８】
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【産業上の利用可能性】
【０３３８】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、優れたLPA受容体拮抗作用を有し、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。
【国際調査報告】
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