(57)【要約】  口腔内で良好な食感・味覚、かつ製剤化工程や流通時に欠けや粉化といった問題が生じない十分な硬度、及び口腔内での良好な崩壊性を有し、開封湿度下においても十分な硬度を有する口腔内速崩壊錠が求められている。本発明は、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースを水の存在下に分散させて乾燥してなる崩壊性粒子組成物、並びにその崩壊性粒子組成物、活性物質及び崩壊剤を配合してなる口腔内速崩壊錠に関し、該崩壊錠は優れた食感・味覚、硬度、崩壊性及び湿度下における十分な硬度を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンニトール及びキシリトールから形成される複合粒子中に、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースが分散してなり、
（ａ）マンニトールが７０〜９０重量部；
（ｂ）キシリトールが１〜１０重量部；
（ｃ）無機賦形剤が１〜２０重量部；
（ｄ）崩壊剤が１〜２５重量部；
（ｅ）カルメロースが１〜２０重量部であって、
かつ成分（ａ）〜（ｅ）の総量が１００重量部となることを特徴とする、崩壊性粒子組成物。
【請求項２】
マンニトール及びキシリトールから形成される複合粒子中に、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースが均質に分散してなり、
（ａ）マンニトールが７０〜９０重量部；
（ｂ）キシリトールが１〜１０重量部；
（ｃ）無機賦形剤が１〜２０重量部；
（ｄ）崩壊剤が１〜２５重量部；
（ｅ）カルメロースが１〜２０重量部であって、
かつ成分（ａ）〜（ｅ）の総量が１００重量部となることを特徴とする、崩壊性粒子組成物。
【請求項３】
成分（ａ）〜（ｅ）の総量が１００重量部であって、
（ａ）マンニトールが７０〜９０重量部；
（ｂ）キシリトールが１〜１０重量部；
（ｃ）無機賦形剤が１〜２０重量部；
（ｄ）崩壊剤が１〜２５重量部；
（ｅ）カルメロースが１〜２０重量部
を水の存在下で均質に分散させたのち乾燥してなる、崩壊性粒子組成物。
【請求項４】
（ａ）マンニトールが７５〜８５重量部；
（ｂ）キシリトールが１〜５重量部；
（ｃ）無機賦形剤が２〜１４重量部；
（ｄ）崩壊剤が２〜２０重量部；
（ｅ）カルメロースが２〜１５重量部であって、
かつ成分（ａ）〜（ｅ）の総量が１００重量部である、請求項２に記載の崩壊性粒子組成物。
【請求項５】
無機賦形剤が、平均粒子径が０．１〜３００μｍであり、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル又はタルクから選択される少なくとも１種以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の崩壊性粒子組成物。
【請求項６】
崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム又は結晶セルロースから選択される少なくとも１種以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の崩壊性粒子組成物。
【請求項７】
成分（ａ）〜（ｅ）を水の存在下で造粒する工程を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の崩壊性粒子組成物の製造方法。
【請求項８】
成分（ａ）〜（ｅ）を含む分散液を噴霧する工程を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の崩壊性粒子組成物の製造方法。
【請求項９】
成分（ａ）〜（ｅ）を含む分散液を噴霧乾燥する工程を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の崩壊性粒子組成物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の崩壊性粒子組成物を含んでなる、加湿下での加速試験後の硬度が２５Ｎ以上であることを特徴とする、口腔内速崩壊錠。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の崩壊性粒子組成物１００重量部に対して、活性物質を０．０１〜２００重量部及び外添崩壊剤を１０〜２００重量部を含有してなる口腔内速崩壊錠。
【請求項１２】
外添崩壊剤が、ヒドロキシプロピルスターチ、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、ワキシーコーンスターチ、コメデンプン、モチコメデンプン、バレイショデンプン、コムギコデンプン、サツマイモデンプン又はタピオカデンプンから選択される少なくとも１種以上である、請求項１１に記載の口腔内速崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースを水の存在下で分散し乾燥してなる崩壊性粒子組成物、並びにその組成物、活性物質及び外添崩壊剤からなる耐湿性の高い口腔内速崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児などが服用しやすく、水なしで容易に服用しやすい形態として、口腔内速崩壊錠が開発されてきた。口腔内速崩壊錠は、通常の錠剤と同様に錠剤製造時又は輸送中若しくは開封中に錠剤の欠け及び粉化が生じない硬度を有することだけでなく、口腔内での崩壊時間が約６０秒以内であること、口腔内での食感や味覚に問題がないことなど通常の錠剤よりも多くの問題を解決する必要がある。【０００３】
特に、崩壊時間と硬度は相反する要素であり、一般に硬度を大きくするため成型圧を大きくすると崩壊時間が長くなり、崩壊時間を短くするため成型圧を小さくすると硬度が小さくなる傾向がある。さらに、室内で開封した場合、吸湿による硬度の低下を防止する必要がある。口腔内崩壊錠は、水に接したときに直ぐに水を吸収して崩壊するため、吸湿による硬度の低下を起こしやすい。【０００４】
水媒質中で、無機制酸剤、糖アルコール及び崩壊剤を均一に分散させ、噴霧乾燥させることにより得られる無機制酸剤含有速分散性造粒物であって、水中に添加した場合、速やかに分散・懸濁する無機制酸剤含有速分散性造粒物（特許文献１）、糖類と無機化合物を水に分散させて噴霧乾燥によって得られる医薬用組成物からなる口腔内速崩壊錠（特許文献２）、また、糖類の複合粒子に、崩壊剤及び無機物を水存在下で分散させることを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤用組成物（特許文献３、４、５）が知られている。【０００５】
これらの先行技術文献には、糖類、無機物及び崩壊剤を水に分散・溶解させて、噴霧乾燥して得られる粒子を口腔内速崩壊錠に用いることについての記載はあるが、このような口腔内速崩壊錠には、製造や輸送に十分な硬度（４０Ｎ以上）を有していないこと、６０秒以内の口腔内での崩壊性が十分でないこと、湿度の高い開封下で硬度の低下が大きいことなどの問題があった。以上の先行技術文献には、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースを配合した崩壊性粒子組成物、その製造方法、及びその組成物を含む口腔内速崩壊錠についての記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１０−１２０５５４号公報
【特許文献２】特開２０００−８６５３７号公報
【特許文献３】国際公開２００５／３７３１９号パンフレット
【特許文献４】国際公開２００５／３７２５４号パンフレット
【特許文献５】国際公開２００７／２９３７６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来技術における口腔内速崩壊錠と比べて、口腔内での食感や味覚が改善され、製造や輸送中に問題を生じない十分な硬度と口腔内での良好な崩壊性を有し、かつ開封後の湿気下でも十分な硬度を有する崩壊性粒子組成物及び口腔内速崩壊錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究した結果、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースを水の存在下で均質に分散させたのち乾燥してなる崩壊性粒子組成物を見いだした。本発明者らはまた、該崩壊性粒子組成物を活性物質、崩壊剤（外添崩壊剤と称することもある）及び医薬品に配合される添加物と共に混合・圧縮成型することによって、優れた崩壊性、製造や輸送中に問題を生じない十分な硬度、口腔内での十分な食感・味覚、及び開封後も十分な硬度を有する口腔内速崩壊錠を得ることを見いだした。【０００９】
すなわち、本発明は、次の（１）〜（１３）よりなる。
（１）  マンニトール及びキシリトールから形成される複合粒子中に、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースが分散してなり、
（ａ）マンニトールが７０〜９０重量部；
（ｂ）キシリトールが１〜１０重量部；
（ｃ）無機賦形剤が１〜２０重量部；
（ｄ）崩壊剤が１〜２５重量部；
（ｅ）カルメロースが１〜２５重量部であって、
かつ成分（ａ）〜（ｅ）の総量が１００重量部となることを特徴とする、崩壊性粒子組成物であり、
（２）  マンニトール及びキシリトールから形成される複合粒子中に、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースが均質に分散してなり、
（ａ）マンニトールが７０〜９０重量部；
（ｂ）キシリトールが１〜１０重量部；
（ｃ）無機賦形剤が１〜２０重量部；
（ｄ）崩壊剤が１〜２５重量部；
（ｅ）カルメロースが１〜２５重量部であって、
かつ成分（ａ）〜（ｅ）の総量が１００重量部となることを特徴とする、崩壊性粒子組成物であり、
（３）  成分（ａ）〜（ｅ）の総量が１００重量部であって、
（ａ）マンニトールが７０〜９０重量部；
（ｂ）キシリトールが１〜１０重量部；
（ｃ）無機賦形剤が１〜２０重量部；
（ｄ）崩壊剤が１〜２５重量部；
（ｅ）カルメロースが１〜２０重量部
を水の存在下で均質に分散させたのち乾燥してなる、崩壊性粒子組成物であり、
（４）  成分（ａ）〜（ｅ）の総量が１００重量部であって、
（ａ）マンニトールが７０〜９０重量部；
（ｂ）キシリトールが１〜１０重量部；
（ｃ）無機賦形剤が１〜２０重量部；
（ｄ）崩壊剤が１〜２５重量部；
（ｅ）カルメロースが１〜２０重量部
を含む分散液を噴霧乾燥することによって得ることができる、崩壊性粒子組成物であり、
（５）  （ａ）マンニトールが７５〜８５重量部；
（ｂ）キシリトールが１〜５重量部；
（ｃ）無機賦形剤が２〜１４重量部；
（ｄ）崩壊剤が２〜２０重量部；
（ｅ）カルメロースが２〜１５重量部であって、
かつ成分（ａ）〜（ｅ）の総量が１００重量部である、（２）に記載の崩壊性粒子組成物であり、
（６）  無機賦形剤が、平均粒子径が０．１〜３００μｍであり、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル又はタルクから選択される少なくとも１種以上である、（１）〜（５）のいずれかに記載の崩壊性粒子組成物であり、
（７）  崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム又は結晶セルロースから選択される少なくとも１種以上である、（１）〜（５）のいずれかに記載の崩壊性粒子組成物であり、
（８）  成分（ａ）〜（ｅ）を水の存在下で造粒する工程を含む、（１）〜（７）のいずれかに記載の崩壊性粒子組成物の製造方法であり、
（９）  成分（ａ）〜（ｅ）を含む分散液を噴霧する工程を含む、（１）〜（７）のいずれかに記載の崩壊性粒子組成物の製造方法であり、
（１０）  成分（ａ）〜（ｅ）を含む分散液を噴霧乾燥する工程を含む、（１）〜（７）のいずれかに記載の崩壊性粒子組成物の製造方法であり、
（１１）  （１）〜（７）のいずれかに記載の崩壊性粒子組成物を含んでなる、加湿下での加速試験後の硬度が２５Ｎ以上であることを特徴とする、口腔内速崩壊錠であり、
（１２）  （１）〜（７）のいずれかに記載の崩壊性粒子組成物１００重量部に対して、活性物質を０．０１〜２００重量部及び外添崩壊剤を１０〜２００重量部を含有してなる口腔内速崩壊錠であり、
（１３）  外添崩壊剤が、ヒドロキシプロピルスターチ、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、ワキシーコーンスターチ、コメデンプン、モチコメデンプン、バレイショデンプン、コムギコデンプン、サツマイモデンプン又はタピオカデンプンから選択される少なくとも１種以上である、（１２）に記載の口腔内速崩壊錠である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の崩壊性粒子組成物を含む口腔内速崩壊錠は、従来の糖類、無機賦形剤及び崩壊剤からなる口腔内速崩壊錠に比べて、開封湿気下での硬度低下が少なく、製造や輸送中に問題を生じない十分な硬度、及び良好な口腔内崩壊時間を有するという特長を備えている。したがって、所望の有効成分を含有する口腔内速崩壊錠は、口腔内で速やかな崩壊性が要求される医薬品又は食品に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の崩壊性粒子組成物は、マンニトールとキシリトールが複合粒子を形成し、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースがその複合粒子中に分散してなる球形粒子状の組成物であり、好ましくは、分散が均質な分散である組成物である。マンニトールとキシリトールからなる「複合粒子」とは、マンニトール粒子中にキシリトールが固体分散している粒子である。「複合粒子中に分散」は、ＳＥＭ写真（走査型電子顕微鏡写真）などにより観察され、「複合粒子中に均質に分散」が好ましい。「複合粒子中に均質に分散」とは、ＳＥＭ写真などで確認可能な各成分が添加時の見かけの粒子径よりも一次粒子に近い小さな粒子径で複合粒子中に分散した状態となっていることである。ここで見かけの粒子径とは、事前の分散前処理を行わず乾式の粒度分布計で測定した平均粒子径である。
【００１２】
糖類の中でマンニトールは、吸湿性でなく、メイラード反応などによる着色がなく、薬剤との反応性が低いなど、賦形剤として安定で使いやすいが、成型性が悪いという欠点がある。本発明の崩壊性粒子組成物は、マンニトールの一部又は全てにキシリトールを固溶又は固体分散させて複合体の基剤とすることによって、成型性と崩壊性、さらに経時安定性を有する。これらの要因は、特開２００５−１３９１６８号公報に詳細に記載されている。
【００１３】
マンニトールとキシリトールからなる複合粒子は、固体分散体を形成するものを包含する。該複合粒子が固体分散体を形成していることは、融点が０．５〜１９℃低下していることから確認できる。該複合粒子は、マンニトールの結晶構造中でマンニトールの分子の一部がキシリトールの分子と置換された状態、又はキシリトール分子がマンニトールの結晶構造の空孔に入り込み、マンニトールの結晶構造に歪みを生じさせている状態であり、通常のマンニトール単独の結晶よりもエンタルピー的に高いエネルギー状態になっている。本発明の崩壊性粒子組成物は、マンニトールをこのような高エネルギー状態とすることで、通常は口腔内速崩壊性錠剤用の組成物としての成型性、速崩壊性及び錠剤強度に劣るマンニトールに、口腔内速崩壊性錠剤用の組成物に適した高成型性、速崩壊性及び錠剤硬度を与えることができる。
【００１４】
本発明の崩壊性粒子組成物は、口腔内でのざらつきを防ぐこと及び崩壊性の観点から、平均粒子径が１〜４００μｍ、好ましくは５〜３００μｍであればよい。口腔内での崩壊性、錠剤製造時の流動性及び充填性の観点から、より球状に近い物が好ましく、球形の度合いとしては、球状度が０．７以上であり、０．８以上がさらに好ましい。これらの球状度は、ＳＥＭ写真又は光学顕微鏡で短径／長径の比によって求められる。上記のようにして得られる本発明の崩壊性粒子組成物の平均粒子径は、例えばシンパテック（ＳＹＭＰＡＴＥＣ）社のレーザー回折式粒度測定器［ヘロスアンドロドス（ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ）］で測定された値で表される。
【００１５】
本発明の組成物の静的比容積は、好ましくは１．５〜４．０ｍｌ／ｇ、より好ましくは１．５〜３．５ｍｌ／ｇ、さらに好ましくは１．５〜２．５ｍｌ／ｇである。このような静的比容積を有することにより、他の成分と混合しやすく、錠剤成型時に臼へ充填しやすいので製剤化工程をスムーズに行うことができ、また錠剤が均一に圧縮されるという優れた打錠性を示すことができる。静的比容積は、標準の方法に従って測定することができる。
【００１６】
本発明において、無機賦形剤とは、平均粒子径が０．１〜３００μｍの粒子状粉末であり、水に不溶性又は難溶性で高比表面積の物質であり、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル又はタルクから選択される少なくとも１種以上である。好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、ハイドロタルサイト又はタルクから選択される少なくとも１種以上である。
【００１７】
無機賦形剤は、導水性や複合粒子中での分散性の観点から、比表面積が高いほうがよく、ＢＥＴ比表面積が１０〜５００ｍ２／ｇであり、好ましくはＢＥＴ比表面積が２０〜５００ｍ２／ｇである。高比表面積を有するものは、数μｍ以下の１次粒子が凝集した構造を有するため、導水効果により造粒粒子中で水の浸透性を向上させ、水と接触したときに造粒粒子を直ちに崩壊すると考えられる。また、本発明の造粒粒子の製造時に高比表面積の無機賦形剤を用いて錠剤形に圧縮成型した場合、該無機賦形剤は、錠剤中の水分の濃度を調節して糖類の水分量を減少させる。この調節作用により、開封した湿度下で崩壊性粒子組成物同士の接合点での結合力の低下が促成される。さらに無機賦形剤を用いた場合、噴霧による造粒効率を高め、本発明の崩壊性粒子組成物の収率を高めることができる。
【００１８】
本発明において、崩壊剤とは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ又はスターチから選択される１種以上である。好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム又は結晶セルロースから選択される１種以上であり、さらに好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１９】
カルメロースは、別名でカルボキシメチルセルロースであり、セルロース誘導体で、水を加えると膨潤して粘稠性のある懸濁液となる。用途としては、基剤、結合剤、懸濁化剤、粘着剤、賦形剤、崩壊剤などが挙げられる。カルメロースを崩壊剤と併用することによって、より崩壊性能を向上させることができる。カルメロースはまた、本発明の口腔内速崩壊錠において、湿気下で生じる硬度低下を抑制することができる。本発明では、市販のカルメロースであれば、ニチリン化学工業（株）製のＮＳ−３００、第一工業製薬（株）製のセロゲンＰなどいずれのものでも用いることができる。
【００２０】
マンニトールは、口腔内でのざらつきを防ぐため平均粒子径が０．１〜５００μｍ、好ましくは平均粒子径が０．１〜２００μｍのものを用いる。無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースは、水に不溶性であり、本発明の組成物内での分散性や口腔内でのざらつきを防ぐため、平均粒子径が０．１〜６０μｍ、好ましくは平均粒径が０．１〜２０μｍ以下のものを用いる。また、キシリトールは、易溶であるためいずれの粒径のものを用いてもよい。
【００２１】
本発明の組成物の各成分の配合量は、成分（ａ）〜（ｅ）の総量１００重量部に対し、マンニトール７０〜９０重量部、キシリトール１〜１０重量部、無機賦形剤１〜２０重量部、崩壊剤１〜２５重量部、カルメロース１〜２０重量部であり、好ましくは、成分（ａ）〜（ｅ）の総量１００重量部に対し、マンニトール７５〜８５重量部、キシリトール１〜５重量部、無機賦形剤２〜１４重量部、崩壊剤２〜２０重量部、カルメロース２〜１５重量部であり、特に好ましくは、成分（ａ）〜（ｅ）の総量１００重量部に対し、マンニトール７６〜８０重量部、キシリトール１〜３重量部、無機賦形剤３〜９重量部、崩壊剤５〜１８重量部、カルメロース５〜１５重量部である。
【００２２】
本発明の組成物には、必要に応じて、後述の活性物質及び崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分を配合することができ、それぞれの配合量は、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースの合計１００重量部に対して、活性物質０．０１〜２００重量部及び崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分０．１〜２００重量部であり、好ましくはマンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースの合計１００重量部に対して、活性物質０．１〜１００重量部及び崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分０．１〜１００重量部である。
【００２３】
本発明の組成物は、通常、水の存在下で各不溶成分を分散させ乾燥することによって複合体を形成する方法、すなわち湿式造粒できるものであれば、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法、混練造粒などのいずれの方法でも製造することができる。本発明の構成であるマンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースは親水性であるため、湿式造粒により、水の存在下にて撹拌などの物理的な力を加える操作を行うことによって、乾燥粉末時の凝集状態から、粒子が単分散している状態に分散される。分散を最も容易に行うことができ、乾燥速度が速い噴霧による乾燥を行う噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒又は流動層造粒などの噴霧法が好ましく、特に連続生産が可能な噴霧乾燥法が最も好ましい。
【００２４】
本発明の組成物は、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースを水性溶媒に分散させ、その分散液を常法に従って噴霧して造粒するか、あるいは当該分散液を常法に従ってマンニトールなどの担体に噴霧することによって製造することができる。分散液を調製する際、投与順は特に規定されないが、マンニトール及びキシリトールを予め水性溶媒に溶解又は分散させた後、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースを均質に分散・調製することが好ましい。本発明の崩壊性粒子組成物は、活性物質と、崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分とを添加して得られた分散液を、噴霧することにより製造することができる。
【００２５】
上記溶媒としては、組成物の特性に影響を及ぼさず、医薬品や食品に許容される溶媒であればよく、例えば水、エタノール、メタノール、アセトンなどが挙げられる。分散液は、公知の方法により調製することができ、例えば、通常の撹拌、コロイドミル、高圧ホモジナイザー、超音波照射などが挙げられるが、水性分散液中で粒子を高度に分散させ得る方法であればよい。分散液中の組成物の濃度としては、分散液が送液、噴霧乾燥可能な粘性を保つ範囲であり、かつ経済的な濃度であればよく、すなわち５〜５０重量％であり、好ましくは１０〜４５重量％である。
【００２６】
噴霧乾燥の条件は特に限定されないが、噴霧乾燥方式としては、円盤式又はノズル式を用いるのが好ましい。そして、噴霧乾燥の際の温度としては、入口温度が約１２０〜３００℃であり、出口温度は約８０〜１３０℃が好ましい。噴霧乾燥する際における水性分散液の固形物の濃度としては、噴霧乾燥できる範囲であればよい。組成物は、水性溶液又は水性分散液の濃度、噴霧乾燥方式、乾燥条件などにより適宜粒子径を調節することができる。
【００２７】
本発明における「口腔内速崩壊錠」とは、口腔内で迅速に、例えば６０秒以内で、好ましくは４０秒以内、最も好ましくは３０秒以内で崩壊し得る錠剤を意味する。ここでいう口腔内崩壊時間は、後述の口腔内速崩壊錠の条件や実施例の方法で得られる時間である。口腔内での崩壊時間は、錠剤の大きさや、錠剤形状によって異なるが、これも本発明に含まれる。
【００２８】
本発明において、口腔内で不快感を生じない「食感」とは、粉っぽさや泥臭さを生じないで、配合原料が水分を吸収して膨張するのみで錠剤が崩壊しない感覚を生じない（モコモコ膨らむ感じがない）ことであり、口腔内で不快感を生じない「味覚」とは、原料由来の酸味（すっぱさ）や苦み、渋みなどがないことを意味する。
【００２９】
本発明の口腔内速崩壊錠は、本発明の組成物と、活性物質、外添崩壊剤及び崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分を含有することができる。それぞれの配合割合は、成分（ａ）〜（ｅ）の総量１００重量部に対して、活性物質０．０１〜２００重量部、外添崩壊剤１０〜２００重量部及び崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分０．１〜１００重量部であり、好ましくは崩壊性粒子組成物１００重量部に対して、活性物質０．１〜１００重量部、外添崩壊剤２５〜５５重量部及び崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分１〜５０重量部である。ここで配合する外添崩壊剤及び崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分は、活性物質の性質によって配合割合が変わるがこのバラツキも本発明の範囲内である。
【００３０】
本発明において外添崩壊剤とは、例えば、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、エリスリトール、果糖、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンテン、キシリトール、グァーガム、クエン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、ワキシーコーンスターチ、コムギデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、コメデンプン、モチコメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セスキオレイン酸ソルビタン、ゼラチン、セラック、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、タルク、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、デヒドロ酢酸ナトリウム、トラガント、トレハロース、乳糖、麦芽糖、白糖、ハイドロタルサイト、ハチミツ、パラチニット、パラチノース、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ブドウ糖、ベントナイト、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポリエチレングルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリソルベート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、マルチトール、Ｄ−マンニトール、無水クエン酸、無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン又はラウリル硫酸ナトリウムなどから選択される１種以上であり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、２種以上を配合することができる。好ましくは、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、ワキシーコーンスターチ、コメデンプン、モチコメデンプン、バレイショデンプン、コムギコデンプン、サツマイモデンプン又はタピオカデンプンである。
【００３１】
本発明において活性物質とは、医薬用の活性成分や食品などの栄養成分である。活性物質は、活性物質単独、又は活性物質を徐放化若しくは苦みマスキングなどコーティング若しくは造粒をおこなったものを添加することができる。コーティング処理としては、活性物質と不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子などとを噴霧乾燥する方法、活性物質をメチルセルロース及びマンニトールと混合する方法などが挙げられる。
【００３２】
活性物質の具体的なコーティング方法としては、例えば、特開平１１−２６３７２３に記載の方法、すなわち活性物質をキシリトール、ソルビトール、シュクロースなどの易容性成分、ポリビニルピロリドン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチンなどの水溶性結合剤、及びマンニトール、ラクトース、マンノースなどの賦形剤とともに噴霧乾燥、流動層造粒、撹拌造粒、混練造粒するなどにより活性物質を被覆する方法が挙げられる。また、特開２００２−２７５０５４の方法、すなわち活性物質をゲル化剤、結合剤及び糖アルコールで被覆する方法が挙げられる。
【００３３】
有効成分としては、特に限定されず、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、循環器用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官薬、その他の個々の器官系用医薬品、ビタミン剤、滋養強壮薬、血液・体液用薬、その他の代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、放射性医薬品、アレルギー用薬、その他の組織細胞機能用医薬品、生薬、漢方製剤、その他の生薬及び漢方処方に基づく医薬品、抗生物質製剤、化学療法剤、生物学的製剤、寄生動物に対する薬、その他の病原生物に対する医薬品、調剤用薬、診断用薬、公衆衛生用薬、体外診断用医薬品、その他治療を主目的としない医薬品、アルカロイド系麻薬（天然麻薬）、及び非アルカロイド系麻薬などが挙げられる（日本医薬品集医療用２００８、じほう）。
【００３４】
中枢神経系用薬のうち催眠鎮静剤・抗不安剤としては、アルプラゾラム、エスタゾラム、塩酸デクスメデトミジン、塩酸リルマザホン、オキサゾラム、クアゼパム、クエン酸タンドスピロン、クロキサゾラム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、臭化カリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、酒石酸ゾルピデム、セコバルビタールナトリウム、ゾピクロン、トフィソパム、トリアゾラム、トリクロホスナトリウム、ニトラゼパム、ニメタゼパム、パッシフローラエキス、バルビタール、ハロキサゾラム、フェノバルビタール、プラゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム塩酸塩、ブロチゾラム、ブロマゼパム、ブロモバレリル尿素、ペントバルビタール、抱水クロラール、ミダゾラム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、ロルメタゼパムなどが挙げられる。
【００３５】
抗てんかん剤として、アセチルフェネトライド、ガバペンチン、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロバザム、スルチアム、ゾニサミド、トリメタジオン、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、プリミドンなどが挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤として、アクタリット、アスピリン、アセトアミノフェン、アンピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エテンザミド、エトドラク、エピリゾール、エモルファゾン、塩酸トラマドール、塩酸ブプレノルフィン、オキサプロジン、ケトプロフェン、サリチル酸ナトリウム、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、スルピリン水和物、セレコキシブ、チアプロフェン酸、チアラミド塩酸塩、テノキシカム、ナプロキセン、ブコローム、ペンタゾシン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロキソプロフェンナトリウム水和物などが挙げられる。
【００３６】
抗パーキンソン剤として、アマンタジン塩酸塩、塩酸セレギリン、塩酸タリペキソール、塩酸プロヘプチン、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸マザチコール、塩酸メチキセン、エンタカポン、カベルゴリン、トリヘキシフェニジル塩酸塩、ドロキシドパ、ビペリデン、ブロモクリプチンメシル酸塩、メシル酸ペルゴリド、レボドパなどが挙げられる。
【００３７】
精神神経用剤として、アミトリプチリン塩酸塩、アモキサン、アリピプラゾール、イミプラミン塩酸塩、エチゾラム、塩酸スルトプリド、塩酸セルトラリン、塩酸トラゾドン、塩酸パロキセチン水和物、塩酸フロロピパミド、塩酸ペロスピロン水和物、塩酸ミアンセリン、塩酸ミルナシプラン、塩酸メチルフェニデート、塩酸モサプラミン、塩酸モペロン、塩酸ロフェプラミン、オキシペルチン、オランザピン、カルピプラミン、クロカプラミン塩酸塩水和物、クロチアゼパム、クロミプラミン塩酸塩、クロルプロマジン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、炭酸リチウム、チミペロン、デカン酸ハロペリドール、ネモナプリド、ノルトリプチリン塩酸塩、ハロペリドール、ヒドロキシジン塩酸塩、ヒドロキシジンパモ酸塩、ピモジド、フマル酸クエチアピン、フルフェナジン、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マプロチリン塩酸塩、マレイン酸セチプチリン、マレイン酸トリフロペラジン、マレイン酸トリミプラミン、マレイン酸フルボキサミン、モダフィニル、リスペリドン、レボメプロマジンなどが挙げられる。
その他の中枢神経系用薬として、塩酸チアプリド、塩酸ドネペジル、タルチレリン水和物、テルグリド、マジンドール、リルゾールなどが挙げられる。
【００３８】
抹消神経系用薬のうち局所麻酔剤としては、アミノ安息香酸エチル、塩酸ブピバカイン、塩酸ロピバカイン水和物、オキセサゼイン、プロカイン塩酸塩、メピバカイン塩酸塩、リドカインなどが挙げられる。
自律神経剤としては、アンベノニウム塩化物、オキサピウムヨウ化物、ジスチグミン臭化物、プロパンテリン臭化物、メペンゾラート臭化物などが挙げられる。
鎮けい剤としては、アフロクアロン、エペリゾン塩酸塩、塩酸ピペリドレート、チザニジン塩酸塩、チメピジウム臭化物水和物、トルペリゾン塩酸塩、バクロフェン、パパベリン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ブトロピウム臭化物、フロプロピオン、メチル硫酸Ｎ−メチルスコポラミンなどが挙げられる。
【００３９】
感覚器官用薬の耳鼻科用剤としては、アンレキサノクス、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、クロラムフェニコールなどが挙げられる。鎮暈剤としては、塩酸イソプロテレノール、ジフェニドール塩酸塩、ベタヒスチンメシル酸塩などが挙げられる。
【００４０】
循環器官用薬のうち強心剤としては、アミノフィリン水和物、エチレフリン塩酸塩、塩酸イソプロテレノール、コリンテオフィリン、ジギトキシン、ジゴキシン、デノパミン、ピモベンダン、プロキシフィリン、ベスナリノン、メチルジゴキシン、ユビデカレノンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、アジマリン、アセブトロール塩酸塩、アテノロール、アルプレノロール塩酸塩、アロチノロール塩酸塩、塩酸アプリンジン、塩酸アミオダロン、塩酸ソタロール、塩酸ピルジカイニド、塩酸プロパフェノン、塩酸ベプリジル、オクスプレノロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、キニジン硫酸塩水和物、コハク酸シベンゾリン、酢酸フレカイニド、ジソピラミド、ナドロール、ピンドロール、ブフェトロール塩酸塩、フマル酸ビソプロロール、プロカインアミド塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、ベラパミル塩酸塩、メキシレチン塩酸塩などが挙げられる。
【００４１】
利尿剤としては、アゾセミド、クロルタリドン、スピロノラクトン、トラセミド、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、ベンチルヒドロクロロチアジド、メフルシド、モザバプタン塩酸塩などが挙げられる。
【００４２】
血圧降下剤としては、アゼルニジピン、アラセプリル、アラニジピン、インダパミド、塩酸アモスラロール、塩酸イミダプリル、塩酸エホニジピン、塩酸キナプリル、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸テモカプリル、塩酸テラゾシン、塩酸デラプリル、塩酸バルニジピン、塩酸プラゾシン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ベバントロール、塩酸マニジピン、塩酸ラベタロール、オルメサルタンメドキソミル、カドララジン、カプトプリル、カルテオロール塩酸塩、カルベンジロール、カンデサルタンシレキセチル、グアナベンズ酢酸塩、クロニジン塩酸塩、シラザプリル、シルニジピン、テルミサルタン、トドララジン塩酸塩水和物、トランドラプリル、トリパミド、ニカルジピン塩酸塩、ニピラジロール、ニルバジピン、バルサルタン、ヒドララジン塩酸塩、ピンドロール、フェロジピン、ブドララジン、ブナゾシン塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、ペリンドプリルエルブミン、ベンブトロール硫酸塩、マレイン酸エナラプリル、マロン酸ボピンドロール、メシル酸ドキサゾシン、メチクラン、メチルドパ水和物、メトプロロール酒石酸塩、リシノプリル水和物、レシナミン、レセルピン、ロサルタンカリウムなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、安息香酸リザトリプタン、塩酸ミドドリン、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、臭化水素酸エレトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタンなどが挙げられる。
【００４３】
血管拡張剤としては、一硝酸イソソルビド、イノシトールヘキサニコチネート、塩酸イソクスプリン、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ジラゼプ塩酸塩水和物、ジルチアゼム塩酸塩、トラピジル、トリメタジジン塩酸塩、ニコランジル、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニトログリセリン、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、ベニジピン塩酸塩、ヘプロニカート、ベラパミル塩酸塩などが挙げられる。
高脂血症用剤としては、アトルバスタチンカルシウム水和物、エゼミチブ、エラスターゼＥＳ、クリノフィブラート、クロフィブラート、コレスチミド、シンバスタチン、ソイステロール、デキストラン硫酸ナトリウム、ニコモール、ニセリトロール、ピバスタチンカルシウム、フェノフィブラート、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、プロブコール、ベザフィブラート、ポリエンホスファチジルコリン、ロスバスタチンカルシウムなどが挙げられる。
【００４４】
その他の循環器官用薬としては、イフェンプロジル酒石酸塩、インドメタシン、塩酸セベラマー、塩酸ファスジル水和物、塩酸ロメリジン、ガンマ−アミノ酪酸、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、トコフェロールニコチン酸エステル、ニセルゴリン、ボセンタン水和物、メクロフェノキサート塩酸塩、メチル硫酸アメジニウムなどが挙げられる。
【００４５】
呼吸器官用薬のうち鎮咳剤としては、エフェドリン塩酸塩、クロフェダノール塩酸塩、クロペラスチン、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、ペントキシベリンクエン酸塩、リン酸ベンプロペリンなどが挙げられる。
去たん剤としては、Ｌ−エチルシステイン塩酸塩、Ｌ−塩酸メチルシステイン、Ｌ−カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、フドステイン、ブロムヘキシン塩酸塩などが挙げられる。
鎮咳去たん剤としては、塩酸エプラジノン、グアイフェネシン、コデインリン酸塩水和物、チペピジンヒベンズ酸塩などが挙げられる。
【００４６】
気管支拡張剤としては、アミノフィリン水和物、塩酸イソプロテレノール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸メトキシフェナミン、オルシプレナリン硫酸塩、サルブタモール硫酸塩、臭化水素酸フェノテロール、ツロブテロール、テオフィリン、テルブタリン硫酸塩、トリメトキノール塩酸塩水和物、プロカテロール塩酸塩水和物、ホルモテロールフマル酸塩水和物などが挙げられる。
含嗽剤としては、アズレンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４７】
消化器官用薬のうち止しゃ剤・整腸剤としては、塩酸ロペラミド、ジメチコン、耐性乳酸菌製剤、ビフィズス菌製剤、ベルベリン塩化物水和物、酪酸菌製剤などが挙げられる。
【００４８】
消化性潰瘍用剤としては、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、塩酸ベキサネートベータデクス、オメプラゾール、オルノプロスチル、ゲファルナート、シメチジン、スクラルファート水和物、スルピリド、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、トロキシピド、ニザチジン、ピレンゼピン塩酸塩水和物、ファモチジン、プラウノトール、プログルミド、ポラプレジンク、マレイン酸イルソグラジン、ミソプロストール、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、ラニチジン塩酸塩、ラフチジン、ラベプラゾールナトリウム、ランソプラゾール、リンゴ酸クレボプリド、レバミピド、ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩などが挙げられる。
制酸剤としては、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００４９】
下剤としては、センナエキス、センノシド、ピコスルファートナトリウム水和物などが挙げられる。
利胆剤としては、アネトールトリチオン、ウルソデオキシコール酸、トレピブトン、ニコチン酸、ナフチル酢酸などが挙げられる。
その他の消化器官用薬としては、アカメガシワエキス、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩酸アザセトロン、塩酸イトプリド、塩酸インジセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸セビメリン水和物、塩酸トロピセトロン、塩酸ラモセトロン、オンダンセトロン、キタサマイシン酢酸エステル、クエン酸モサプリド、臭化ドミフェン、デキサメタゾン、トリメブチンマレイン酸塩、ドンペリドン、ピロカルピン塩酸塩、ポリカルボフィルカルシウム、メサラジン、メトクロプラミドなどが挙げられる。
【００５０】
唾液腺ホルモン製剤又は甲状腺若しくは副甲状腺ホルモン剤としては、乾燥甲状腺、チアマゾール、プロピルチオウラシル、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム水和物などが挙げられる。
たん白同化ステロイド剤としては、メスタノロン、メテノロンなどが挙げられる。
【００５１】
副腎ホルモン剤としては、コルチゾン酢酸エステル、酢酸フルドロコルチゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメゾン、メチルプレドニゾロンなどが挙げられる。
男性ホルモン剤としては、メチルテストステロンなどが挙げられる。
卵胞ホルモン及び黄色ホルモン剤としては、アリルエストレノール、エストリオール、エチニルエストラジオール、クロルマジノン酢酸エステル、結合型エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ノルエチステロン、プレグナンジオール、ホスフェストロールなどが挙げられる。
その他のホルモン剤としては、カリジノゲナーゼ、クロミフェンクエン酸塩、シクロフェニル、ダナゾール、トリロスタン、フィナステリドなどが挙げられる。
【００５２】
泌尿生殖器官用薬のうち生殖器官用剤としては、エストリオール、クロトリマゾール、クロラムフェニコール、チニダゾール、メトロニダゾールなどが挙げられる。
子宮収縮剤としては、メチルエルゴメトリマレイン酸塩などが挙げられる。
避妊薬としては、エチニルエストラジオール・ノルエチステロン、エチニルエストラジオール・レボノルゲストレイル、デソゲストレル・エチニルエストラジオールなどが挙げられる。
【００５３】
痔疾患用剤としては、静脈血管叢エキス、トリベノシド、ブロメライン・トコフェロール酢酸エステル、メリロートエキスなどが挙げられる。
その他の泌尿生殖器官用薬としては、イミダフェナシン、ウラジロガシエキス、塩酸オキシブチニン、塩酸バルデナフィル水和物、塩酸プロピベリン、クエン酸シルデナフィル、コハク酸ソリフェナシン、酒石酸トルテロジン、シロドシン、セルニチンポーレンエキス、タムスロシン塩酸塩、ナフトピジル、フラボキサート塩酸塩、リトドリン塩酸塩などが挙げられる。
【００５４】
その他の個々の器官用医薬品としては、ガンマ−オリザノール、セファラチンなどが挙げられる。
【００５５】
ビタミン剤のうちビタミンＡ及びＤ剤としては、アルファカルシドール、カルシトリオール、ビタミンＡ、ファレカルシトリオールなどが挙げられる。
ビタミンＢ１剤としては、塩酸ジセアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミンなどが挙げられる。
【００５６】
ビタミンＢ剤としては、コバマミド、ニコチン酸、パンテチン、ヒドロキソコバラミン酢酸塩、ピリドキシン塩酸塩、フラビンアデニンジヌクレオチド、メコバラミン、葉酸、リボフラビン酪酸エステル、リン酸ピリドキサールなどが挙げられる。
ビタミンＣ剤としては、アスコルビン酸などが挙げられ、ビタミンＥ剤としては、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、トコフェロール酢酸エステルなどが挙げられる。
ビタミンＫ剤としては、フィトナジオン、メナテトレノンなどが挙げられる。
その他のビタミン剤としては、アスタキサンチン、フコキサンチン、ルテインなどが挙げられる。
【００５７】
滋養強壮薬のうちカルシウム剤としては、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、乳酸カルシウム水和物などが挙げられる。
無機質製剤としては、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、グルコン酸カリウム、ヨウ素レシチン、硫酸鉄水和物などが挙げられる。
【００５８】
血液・体液用薬のうち止血剤としては、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム水和物、トラネキサム酸、メシル酸アドレノクロムモノアミノグアニジンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、ワルファリンカリウムなどが挙げられる。
その他の血液・体液用薬としては、アスピリン、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、ベラプロストナトリウム、リマプロスト  アルファデクス、硫酸クロピドグレルなどが挙げられる。
【００５９】
その他の代謝性医薬品のうち肝臓疾患用剤としては、肝臓加水分解物、ジクロロ酢酸ジイソピルアミン、チオプロニン、プロトポルフィリン二ナトリウム、マロチラートなどが挙げられる。
解毒剤としては、エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルタチオン、炭酸水素ナトリウム、ホリナートカルシウムなどが挙げられる。
【００６０】
痛風治療剤としては、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、ベンズブロマロンなどが挙げられる。
酵素製剤としては、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ、ブロメライン、リゾチーム塩酸塩などが挙げられる。
【００６１】
糖尿病用剤としては、アカルボース、アセトヘキサミド、塩酸ピオグリタゾン、塩酸ブホルミン、グリクラジド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、ナテグリニド、ボグリボース、ミグリトール、ミチグリニドカルシウム水和物、メトホルミン塩酸などが挙げられる。
その他の代謝性医薬品としては、アザチオプリン、アデノシン三リン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、イノシンプラノベクス、イプリフラボン、エチドロン酸二ナトリウム、エパルレスタット、エベロリムス、Ｌ−システイン、塩化レボカルニチン、塩酸ラロキシフェン、カモスタットメシル酸塩、シクロスポリン、タクロリムス、ミゾリビン、メトトレキサート、リセドロン酸ナトリウム水和物、レフルノミドなどが挙げられる。
【００６２】
細胞賦活用薬としては、アデニンなどが挙げられる。
【００６３】
腫瘍用薬としては、シクロホスファミド水和物、メルファラン、リン酸エストラムスチンナトリウム、カペシタビン、カルモフール、テガフール、フルオロウラシル、メトトレキサート、リン酸フルダラビン、エトポシド、アセグラトン、アナストロゾール、エキセメスタン、塩酸ファドロゾール水和物、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、タミバロテン、ゲフィチニブ、タミバロテン、ビカルタミド、フルタミド、プロカルバジン塩酸塩、メシル酸イマチニブ、レトロゾールなどが挙げられる。
【００６４】
アレルギー用薬としては、アリメマジン、塩酸トリプロリジン、クレマスチンフマル酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、シクロヘプタジン塩酸塩水和物、プロメタジン塩酸塩、ホモクロルシクリジン塩酸塩、メキタジン、オーラノフィン、ブシラミン、アンレキサノクス、イブジラスト、エバスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチン、塩酸オザグレル、塩酸オロパタジン、塩酸セチリジン、フェキソフェナジン塩酸塩、オキサトミド、ケトチフェンフマル酸塩、ザフィルルカスト、セラトロダスト、トシル酸スプラタスト、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、プランルカスト水和物、ベシル酸ベポタスチン、ペミロラストカリウム、モンテルカストナトリウム、ラマトロバン、レピリナスト、ロラタジンなどが挙げられる。
【００６５】
抗生物質製剤としては、バンコマイシン塩酸塩、アモキシシリン水和物、セファレキシン、セファクロル、セフィキシム、セフカペンピボキシル塩酸塩水和物、セフジニル、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、アジスロマイシン、エノキサシン、クラリスロマイシン、シクラシリン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、レボフロキサシンなどが挙げられる。
【００６６】
合成抗菌剤としては、塩酸モキシフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シポロフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、ピペミド酸水和物、フレロキサシンなどが挙げられる。
【００６７】
抗ウィルス剤としては、アシクロビル、アデホビルピボキシル、エファビレンツ、エムトリシタビン、塩酸バラシクロビル、エンテカビル水和、ザナミビル水和物、サニルブジン、ジダノシン、ジドブジン、ネビラピン、パリビズマブ、ホスアンプレナビルカルシウム、メシル酸サキナビル、メシル酸デラビルジン、ラミブジン、リトナビル、リバビリン、硫酸アバカビル、リン酸オセルタミビル、ロピナビル・リトナビルなどが挙げられる。
その他の化学療法剤としては、イトラコナゾール、塩酸テルビナフィン、フルコナゾールなどが挙げられる。
【００６８】
その他の効用成分としては、例えば、デオキシリボ核酸及びその塩、アデノシン三リン酸、アデノシン一リン酸などのアデニル酸誘導体及びそれらの塩、リボ核酸及びその塩、グアニン、キサンチン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩などの核酸関連物質；血清除蛋白抽出物、脾臓抽出物、胎盤抽出物、鶏冠抽出物、ローヤルゼリーなどの動物由来の抽出物；酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、霊芝抽出物などの微生物由来の抽出物；ニンジン抽出物、センブリ抽出物、ローズマリー抽出物、オウバク抽出物、ニンニク抽出物、アロエ抽出物、サルビア抽出物、アルニカ抽出物、カミツレ抽出物、シラカバ抽出物、オトギリソウ抽出物、ユーカリ抽出物、ムクロジ抽出、センプクカ抽出物、ケイケットウ抽出物、サンペンズ抽出物、ソウハクヒ抽出物、トウキ抽出物、イブキトラノオ抽出物、クララ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽出物、ヨクイニン抽出物、ヘチマ抽出物、センキュウ抽出物、ブルベリー抽出物、ヘマトコッカス抽出物、ファフィア抽出物、イチョウ葉抽出物、高麗人参抽出物、ヒノキチオール、セファランチンなどの植物由来の抽出物；α−又はγ−リノレイン酸、エイコサペンタエン酸、コハク酸、エストラジオール、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、フェニルブタゾン、アラントイン、グアイアズレン、ε−アミノカプロン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、システイン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩；コラーゲン、エラスチン、ケラチン、海洋深層水、パパイヤ末、亜鉛、ＤＨＡ、グルタチオン、フラボノイド、ポリフェノール、タンニン、エラグ酸、核酸類、漢方薬類、海草類、無機物など、並びにそれらの混合物からなる群から１種又は２種以上選択することができる。
【００６９】
崩壊性を損なわない範囲で配合可能なその他の成分としては、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、安定化剤など医薬品に通常配合されうるものが挙げられ、これらの１種以上を配合することができる。例えば、界面活性剤（例えばポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、発泡剤（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、着色剤（例えば食用赤色２号、食用青色２号、食用黄色５号、食用レーキ色素、三二酸化鉄、カルミンなど）、安定化剤（例えばエデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリンなど）などが挙げられる。これらの成分は、医薬品添加物辞典（薬事日報社）、日本薬局方に記載の該当成分を用いることができる。
【００７０】
活性物質などの原料由来の渋み、酸味又は苦みが着味や着香で抑えることができる程度であれば、酸味料（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など）、甘味剤（サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなど）、矯味剤、香料（例えばレモン油、オレンジ油又はストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト、ミント、メントールなど）を配合することができる。
【００７１】
本発明の口腔内速崩壊錠は、本発明の組成物と、滑沢剤、賦形剤、崩壊助剤又は結合助剤から選択される少なくとも１種以上の添加剤、活性物質、及びその他の医薬品に配合可能な成分とを混合したのち、圧縮成型することによって製造することができる。圧縮成型は、直接打錠法によるのが好ましく、その際の打錠圧は、錠剤の大きさにより異なるが、通常２００〜２０００ｋｇｆであり、好ましくは２５０〜１６００ｋｇｆであり、より好ましくは２５０〜１２００ｋｇｆである。
【００７２】
本発明における口腔内速崩壊錠の製造において、上述のように滑沢剤を他の成分と混合した後に圧縮成型してもよいが、滑沢剤を他の成分と混合することなく、圧縮成型機の杵の表面及び臼の壁面にあらかじめ塗布し、圧縮成型する方法（外部滑沢法）で製造することも可能であり、この方法により口腔内速崩壊錠に所望の硬度及び崩壊性を付与することができる。滑沢剤を杵臼に塗布する方法は、従来の公知の方法及び機械を用いて行うことができる。また、圧縮成型後、常法に従って加温及び／又は加湿などのエージングを行って、口腔内速崩壊錠に所望の硬度又は崩壊性を付与することもできる。
【００７３】
本発明の口腔内速崩壊錠は、通常３０〜２００Ｎ、好ましくは４０〜１００Ｎの硬度を有する。また、打錠圧は錠剤の大きさ又は形状によって変わるが、例えば直径８ｍｍの杵を用い、２００ｍｇの錠剤を打錠するとき、打錠圧が１００〜１２００ｋｇｆのときに３０〜１５０Ｎの硬度を有し、打錠圧が１００〜１０００ｋｇｆのときに３０〜８０Ｎの硬度を有する。
【００７４】
本発明の口腔内速崩壊錠の最大の特徴は、湿度下での錠剤硬度の低下が少ないことである。日本など湿度が高い地域では、ブリスター包装で湿気から遮断して保護しているが、投与時には錠剤を包装から出す。多くの製剤を使用する患者や病院などでは、自動分包機などの普及により包装から投与まで時間を要しがちである。本発明において「湿度下での錠剤硬度の低下が少ない」とは、後述の実施例に記載の加湿下での加速試験において、硬度維持率が５０％以上であり、好ましくは６０％以上、最も好ましくは７０％以上であることを意味する。また、加湿下での加速試験後の硬度は、２５Ｎ以上であり、好ましくは３０Ｎ以上である。
【００７５】
本発明の口腔内速崩壊錠は、速崩壊性を目的としたもの以外の錠剤（例えばチュアブル錠）に成型するなど、他の固形製剤としても用いることができる。本発明の口腔内速崩壊錠は、少量の水で直ちに崩壊することから、医薬品のみならず、健康食品又は保健機能食品などの食品、ペットフードや飼料、農薬などに用いることも可能である。
【実施例】
【００７６】
以下に、本発明を実施例により説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
実施例で得られた各錠剤についての評価は、次の方法により行った。
［口腔内崩壊時間］
錠剤（１錠ずつ  ｎ＝６）を、５人の被験者の口腔内の舌上に乗せて完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。
［錠剤の硬度］
ロードセル式錠剤硬度計〔ＰＣ−３０、岡田精工（株）製〕を用いて測定した。
［打錠障害］
打錠機の臼杵及び打錠後の錠剤を観察し、スティッキング及びキャッピングを評価した。
［加湿下での加速試験］
錠剤を２５℃、７５％湿度下で１日放置した。錠剤の硬度を測定し、加速試験後の硬度を加速試験前の硬度で除して百分率で表し、硬度維持率とした。【００７７】
［実施例１−６］  組成物の製造
表１の崩壊性粒子組成物の成分が分散液全体１００重量部に対して３５重量部になるように水を均質に分散させたのち、噴霧乾燥機（Ｌ−８型、大川原化工機社製）を用いて、出口温度１００℃で噴霧乾燥し、流動性の良い白色の球状の造粒粒子を得た。【００７８】
崩壊性粒子組成物の組成
【表１】
2011019045.tif 000002
L-HPCは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製）、CMC-Naはカルメロースナトリウム（ダイセル化学工業（株）製）、C-CMC-Naはクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）；ダイセル化学工業（株）製）であった。マンニトールは三菱フードテック（株）製、キシリトールは三菱フードテック（株）製、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは富士化学工業（株）製（ノイシリン（登録商標））、カルメロースはニチリン化学（株）製（ＮＳ−３００）であった。【００７９】
［実施例７−１２］  口腔内速崩壊錠の製造１
実施例１−６及び比較例１−３で製造した造粒粒子３９．２重量部、アスピリン４０重量部、ライススターチ（島田工業（株）製、ミクロパール）２０重量部、メントール０．２重量部、アスパルテーム０．２重量部及びステアリン酸マグネシウム０．４重量部をビニール袋内で混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度５０Ｎとして打錠し、重量２４０ｍｇ、直径８ｍｍ、９Ｒの錠剤を得た。【００８０】
［比較例７］  乾式混合
マンニトール７８重量部、キシリトール２重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム６重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９重量部、カルメロース（ニチリン化学（株）製、ＮＳ−３００）５重量部をビーニル袋に入れ混合した。この混合物３９．２重量部、アスピリン４０重量部、ライススターチ（島田工業（株）製、ミクロパール）２０重量部、メントール０．２重量部、アスパルテーム０．２重量部及びステアリン酸マグネシウム０．４重量部をビニール袋内で混合した。得られた打錠用粉末は低密度で流動性の悪いものであったため、臼への充填がスムーズではなく実施例同様の設定錠剤を得ることが出来なかった。【００８１】
打錠試験
【表２】
2011019045.tif 000003
【００８２】
実施例１−６の造粒粒子を用いた実施例７−１２の口腔内速崩壊錠は、錠剤の成型性が良好であり、硬度が４０Ｎ以上と十分な硬度、及び口腔内での崩壊時間が３０秒以下と十分な口腔内崩壊性を有していた。また、耐湿性においても、加速試験後の硬度は実際の使用に十分な３０Ｎ以上であり、硬度維持率は７０％以上であり十分な耐湿性を有していた。対して、カルメロースを含まない比較例４、崩壊剤を含まない比較例５、無機賦形剤を含まない比較例６は、それぞれ、加速試験後の硬度低下が大きい、ハリツキが生じ打錠性が悪い、崩壊時間が遅いこと等の欠点があり耐湿性の口腔内速崩壊錠として十分ではなかった。【００８３】
［実施例１３−１５］  口腔内速崩壊錠の製造２
表３の成分とメントール０．２重量部、アスパルテーム０．２重量部及びステアリン酸マグネシウム０．４重量部とを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度５０Ｎとして打錠し、重量２４０ｍｇ、直径８ｍｍ、９Ｒの錠剤を得た。【００８４】
口腔内速崩壊錠の組成
【表３】
2011019045.tif 000004
【００８５】
［比較例８］  乾式混合
マンニトール７８重量部、キシリトール２重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム６重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９重量部及びカルメロース５重量部を混合した。その混合物３９．２重量部、アスピリン４０重量部、コーンスターチ２０重量部、メントール０．２重量部、アスパルテーム０．２重量部及びステアリン酸マグネシウム０．４重量部を混合した。得られた打錠用粉末は低密度で流動性の悪いものであったため、臼への充填がスムーズではなく実施例同様の設定錠剤を得ることが出来なかった。【００８６】
打錠試験
【表４】
2011019045.tif 000005
【００８７】
実施例１の組成物を用いた実施例１３−１５の口腔内速崩壊錠は、錠剤の成型性が良好であり、硬度が４０Ｎ以上と十分な硬度、及び口腔内での崩壊時間が３０秒以下と十分な口腔内崩壊性を有していた。対して、比較例８の乾式混合粉末のものは、錠剤を圧縮成型することができず、錠剤の製造法として不適当であった。【００８８】
［実施例１６−１９］  口腔内速崩壊錠の製造３
表５の成分とメントール０．２重量部、アスパルテーム０．２重量部及びステアリン酸マグネシウム０．４重量部とを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度５０Ｎとして打錠し、重量２４０ｍｇ、直径８ｍｍ、９Ｒの錠剤を得た。【００８９】
口腔内速崩壊錠の組成
【表５】
2011019045.tif 000006
【００９０】
［比較例９］  乾式混合
マンニトール７８重量部、キシリトール２重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム６重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９重量部及びカルメロース５重量部を混合した。その混合物４９．２重量部、アセトアミノフェン３０重量部、コーンスターチ２０重量部、メントール０．２重量部、アスパルテーム０．２重量部及びステアリン酸マグネシウム０．４重量部を混合した。得られた打錠用粉末は低密度で流動性の悪いものであったため、臼への充填がスムーズではなく実施例同様の設定錠剤を得ることができなかった。【００９１】
打錠試験
【表６】
2011019045.tif 000007
【００９２】
実施例１の組成物を用いた実施例１６−１９の口腔内速崩壊錠は、錠剤の成型性が良好であり、硬度が４０Ｎ以上と十分な硬度、及び口腔内での崩壊時間が３０秒以下と十分な口腔内崩壊性を有していた。対して、比較例９の乾式混合粉末ものは、錠剤を圧縮成型することができず、錠剤の製造法として不適当であった。【００９３】
［参考例１］  マスキング粒子の製造
国際公開ＷＯ２００５／５５９８９号パンフレットに記載の方法で、苦味活性物質としてクエン酸モサプリドを用いマスキング粒子を作成した。具体的には、クエン酸モサプリド・２水和物２１重量部、メチルセルロース２０重量部及びＤ−マンニトール５９重量部に水１０重量部を噴霧して撹拌造粒機で造粒し、８０℃で１晩乾燥させ、３２ｍｅｓｈの篩で篩過し、マスキング粒子を作成した。【００９４】
［実施例２０−２１］  口腔内速崩壊錠の製造４
表７の成分とメントール０．２重量部、アスパルテーム０．２重量部及びステアリン酸マグネシウム０．４重量部とを混合したのち、ロータリー打錠機により設定硬度５０Ｎとして打錠し、重量２４０ｍｇ、直径８ｍｍ、９Ｒの錠剤を得た。【００９５】
口腔内速崩壊錠の組成
【表７】
2011019045.tif 000008
【００９６】
［比較例１０］  乾式混合
マンニトール７８重量部、キシリトール２重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム６重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９重量部及びカルメロース５重量部を混合した。その混合物４７．２重量部、参考例１のマスキング粒子２５重量部、コーンスターチ１０重量部、結晶セルロース１０重量部、ヒドロキシプロピルスターチ７重量部、メントール０．２重量部、アスパルテーム０．２重量部及びステアリン酸マグネシウム０．４重量部を混合した。得られた打錠用粉末は低密度で流動性の悪いものであったため、臼への充填がスムーズではなく実施例同様の設定錠剤を得ることが出来なかった。【００９７】
打錠試験
【表８】
2011019045.tif 000009
【００９８】
実施例１の組成物を用いた実施例２０及び２１の口腔内速崩壊錠は、錠剤の成型性が良好であり、硬度が４０Ｎ以上と十分な硬度、及び口腔内での崩壊時間が３０秒以下と十分な口腔内崩壊性を有していた。また、耐湿性においても、加速試験後の硬度は実際の使用に十分な３０Ｎ以上であり、硬度維持率は７０％以上であり十分な耐湿性を有していた。
【国際調査報告】
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