(57)【要約】  ヒスタミンＨ４受容体調節作用を有する化合物を提供する。  式（Ｉ）：2011013752.tif 000179［式中、Ａ環は、2011013752.tif 000180（式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアルキル等、Ｗは、−Ｏ−等、ｎは、０〜６の整数；Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−；Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル等；Ｙは、−Ｃ（Ｒ８）＝または−Ｎ＝；Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル等）で示される環等；Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ等；Ｂ環は、2011013752.tif 000181（式中、Ｒ１０は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ；Ｒ１１、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル等；ｐは０〜４の整数）で示される環等］で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2011013752.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011013752.tif 000173
［式中、
Ａ環は、
【化２】
2011013752.tif 000174
（式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、以下のａ）群〜ｅ）群からなる群から選択される１以上の基；
a)ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、ならびに置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、
b) ２つのＲ１が、同一の炭素原子に結合して、＝Ｏならびに＝ＮＲ３、
c) ２つのＲ１が、同一の炭素原子に結合して−（ＣＲ4ａＲ4ｂ）ｘ−、
d) ２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｙ−、および
e) ２つのＲ１が、隣接しない炭素原子に結合して−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｚ−、
ただし、Ｒ１は、ｃ）群、ｄ）群およびｅ）群からなる群から同時に２以上選択される場合はない；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
ｍは、０〜２の整数；
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；
ｎは、０〜６の整数；
ｘは、２〜７の整数；
ｙは、１〜５の整数；
ｚは、１〜３の整数）で示される環；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ８）＝または−Ｎ＝；
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、または置換もしくは非置換のアミノ；
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ９；
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
Ｂ環は、
【化３】
2011013752.tif 000175
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ；
Ｒ１１は、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
ｐは０〜４の整数）で示される環；
ただし、Ａ環が、
【化４】
2011013752.tif 000176
で示される環である場合、Ｒ８はメチルではない］
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｚが、＝Ｏである、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、ａ）群およびｂ）群からなる群から選択される１以上の基である、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｂ環が、
【化５】
2011013752.tif 000177
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびｐは請求項１と同意義）で示される環である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｗが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は請求項１と同意義）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ａ環が、
【化６】
2011013752.tif 000178
（式中、Ｒ１は請求項１におけるａ）群およびｂ）群からなる群から選択される１以上の基であり、Ｗおよびｎは請求項１と同意義である）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は請求項１と同意義）である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
ヒスタミンＨ４調節剤である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防方法。
【請求項１１】
ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態を治療するのに有用な化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、Ｇ−タンパク質結合スーパーファミリーの４つの受容体（ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４受容体）と相互作用し、Ｈ１受容体を介するアレルギー反応、Ｈ２受容体を介する胃酸分泌作用、Ｈ３受容体を介する中枢神経系における神経伝達作用などの、種々の生理機能を発現する。
ヒスタミンＨ４受容体は、Ｈ３受容体に約４０％の相同性を持つ３９０個のアミノ酸からなる７回膜貫通型Ｇタンパク質結合受容体である。主に好酸球、肥満細胞、樹状細胞、Ｔ細胞などの血球系細胞に発現しており、特に好酸球、肥満細胞において高発現している（非特許文献１、非特許文献２）。
また、ヒスタミンＨ４受容体は、リウマチ患者より採取した滑膜細胞における発現が確認されており（非特許文献３、非特許文献４）、変形性関節症患者より採取した滑膜細胞においても発現が確認されており（非特許文献５）、腸管細胞においても発現が確認されている（非特許文献６）。さらに、鼻腔内ポリープにおいても、ヒスタミンＨ４受容体の発現量が増加していることが報告されている（非特許文献７）。
ヒスタミンＨ４受容体の薬理学的性質は、幾つかの特異的なリガンドによっても明らかにされている。例えば、好酸球の遊走および形態変化、ならびにＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８、ＣＤ５４の発現上昇などは、ヒスタミンがＨ４受容体に結合することによって惹起される作用であることが知られている（非特許文献８）。また、ヒスタミンＨ４受容体は、肥満細胞におけるカルシウムの流入に関与すること（非特許文献９）、樹状細胞におけるサイトカイン産生調節に関与すること（非特許文献１０）なども知られており、その作用は多彩である。
ｉｎ  ｖｉｖｏにおいては、ヒスタミンＨ４受容体は、ヒスタミンによって誘発される肥満細胞の集積に関与すること（非特許文献９）、ｚｙｍｏｓａｎによって誘発される腹膜炎モデル（非特許文献１１）および胸膜炎モデル（非特許文献１２）における好中球浸潤に関与すること、卵白アルブミンによる喘息モデルにおける好酸球浸潤に関与すること（非特許文献１０）、ならびに痒みに関与すること（非特許文献１３）が報告されている。
ヒスタミンＨ４受容体に芳香族複素環誘導体が作用することは、特許文献１、２および３に記載されているが、いずれの文献にも本発明化合物は記載も示唆もされていない。
縮合へテロ環誘導体としては、特許文献４〜８および非特許文献１４、１５などに開示された化合物が知られているが、ヒスタミンＨ４受容体調節作用は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００４／０２２０６０号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０２２５３７号明細書
【特許文献３】国際公開第２００５／０３３０８８号明細書
【特許文献４】特開２００１−２９４５７２号公報
【特許文献５】国際公開第２０００／００９４８０号明細書
【特許文献６】国際公開第２００２／０３０９３５号明細書
【特許文献７】国際公開第１９９７／０２５３３１号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００９／０１６３５４５号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】J.Biol.Chem., 2000, 275, 3678
【非特許文献２】Mol Pharmacol., 2001, 59, 427.
【非特許文献３】Ann. Rheum. Dis., 2006, 65(Suppl II), 129
【非特許文献４】Bio. Pharm. Bull., 2005, 28, 2016.
【非特許文献５】European Histamine Research Society XXXVI Annual meeting, Florence, Italy, 2007, P-11
【非特許文献６】Gut, 2006, 55, 498.
【非特許文献７】Cell Biol. Int., 2007, 31, 1367.
【非特許文献８】Br. J. Pharmacol., 2004, 142, 161.
【非特許文献９】J. Pharmcol. Exp. Ther., 2003, 305, 1212.
【非特許文献１０】J. Immunol., 2006, 176, 7062.
【非特許文献１１】J. Pharmcol. Exp. Ther., 2004, 309, 404.
【非特許文献１２】J. Pharmcol. Exp. Ther., 2003, 307, 1072.
【非特許文献１３】J. Allergy. Clin. Immunol., 2007, 119, 176.
【非特許文献１４】J. Med. Chem., 2004, 47, 5167-5182.
【非特許文献１５】Indian Journal of Chemistry Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1982, 21B(9), 852-856.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体を調節する作用を有する新規な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ヒスタミンＨ４受容体を調節する作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体により仲介される疾患の予防および／または治療に有用な新規化合物を見出し、以下に記載する発明を完成した。【０００７】
したがって、例えば本発明は、以下の項目に関する。
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2011013752.tif 000003
［式中、
Ａ環は、
【化２】
2011013752.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、以下のａ）群〜ｅ）群からなる群から選択される１以上の基；
ａ）ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、ならびに置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、
b) ２つのＲ１が、同一の炭素原子に結合して、＝Ｏならびに＝ＮＲ３、
c) ２つのＲ１が、同一の炭素原子に結合して−（ＣＲ4ａＲ4ｂ）ｘ−、
d) ２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｙ−、および
e) ２つのＲ１が、隣接しない炭素原子に結合して−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｚ−、
ただし、Ｒ１は、ｃ）群、ｄ）群およびｅ）群から同時に２以上選択される場合はない；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
ｍは、０〜２の整数；
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；
ｎは、０〜６の整数；
ｘは、２〜７の整数；
ｙは、１〜５の整数；
ｚは、１〜３の整数）で示される環；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−；
Ｒ７は、水素または置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキル；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ８）＝または−Ｎ＝；
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、または置換もしくは非置換のアミノ；
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ９；
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
Ｂ環は、
【化３】
2011013752.tif 000005
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノ；
Ｒ１１は、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
ｐは０〜４の整数）で示される環；
ただし、Ｘが、−Ｏ−であり、かつ、
Ａ環が、
【化４】
2011013752.tif 000006
で示される環である場合、Ｒ８はメチルではない］
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）Ｚが、＝Ｏである、上記（１）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）Ｘが、−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は上記（１）と同意義）である、上記（１）または（２）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）Ａ環が、
【化５】
2011013752.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｗおよびｎは上記（１）と同意義）である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）Ｗが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は上記（１）と同意義）である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｒ１が、ａ）群およびｂ）群からなる群から選択される１以上の基である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｂ環が、
【化６】
2011013752.tif 000008
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびｐは上記（１）と同意義）で示される環である、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（９）ヒスタミンＨ４調節剤である上記（８）に記載の医薬組成物。
（１０）ヒスタミンＨ４調節剤が、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤である上記（９）に記載の医薬組成物。
（１１）ヒスタミンＨ４調節剤が、ヒスタミンＨ４受容体部分作動薬である上記（９）に記載の医薬組成物。
（１２）ヒスタミンＨ４調節剤が、ヒスタミンＨ４受容体逆作動薬である上記（９）に記載の医薬組成物。
（１３）項目（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の予防または治療方法。
（１４）ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（１５）ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療および／または予防のための、項目（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【０００８】
また、本発明は例えば、以下の項目に関する。
（１α）式（Ｉ）：
【化７】
2011013752.tif 000009
［式中、
Ａ環は、
【化８】
2011013752.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、以下のａ）群〜ｅ）群からなる群から選択される１以上の基；
ａ）ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、ならびに置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、
b) ２つのＲ１が、同一の炭素原子に結合して、＝Ｏならびに＝ＮＲ３、
c) ２つのＲ１が、同一の炭素原子に結合して−（ＣＲ4ａＲ4ｂ）ｘ−、
d) ２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｙ−、および
e) ２つのＲ１が、隣接しない炭素原子に結合して−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｚ−、
ただし、Ｒ１は、ｃ）群、ｄ）群およびｅ）群からなる群から、同時に２以上選択される場合はない；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
ｍは、０〜２の整数；
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；
ｎは、０〜６の整数；
ｘは、２〜７の整数；
ｙは、１〜５の整数；
ｚは、１〜３の整数）で示される環；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ８）＝または−Ｎ＝；
Ｒ８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、または置換もしくは非置換のアミノ；
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ９；
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
Ｂ環は、
【化９】
2011013752.tif 000011
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ；
Ｒ１１は、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
ｐは０〜４の整数）で示される環；
ただし、Ａ環が、
【化１０】
2011013752.tif 000012
で示される環である場合、Ｒ８はメチルではない］
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２α）Ｚが、＝Ｏである、上記（１α）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３α）Ｒ１が、ａ）群およびｂ）群からなる群から選択される１以上の基である、上記（１α）または（２α）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４α）Ｂ環が、
【化１１】
2011013752.tif 000013
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびｐは上記（１α）と同意義）で示される環である、上記（１α）〜（３α）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５α）Ｗが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は上記（１α）と同意義）である、上記（１α）〜（４α）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６α）Ａ環が、
【化１２】
2011013752.tif 000014
（式中、Ｒ１は上記（１α）におけるａ）群およびｂ）群からなる群から選択される１以上の基であり、Ｗおよびｎは上記（１α）と同意義である）である、上記（１α）〜（５α）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７α）Ｘが、−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は上記（１α）と同意義）である、上記（１α）〜（６α）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８α）上記（１α）〜（７α）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（９α）ヒスタミンＨ４調節剤である、上記（８α）記載の医薬組成物。
（１０α）ヒスタミンＨ４調節剤が、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤である上記（９α）記載の医薬組成物。
（１１α）ヒスタミンＨ４調節剤が、ヒスタミンＨ４受容体部分作動薬である上記（９α）記載の医薬組成物。
（１２α）ヒスタミンＨ４調節剤が、ヒスタミンＨ４受容体逆作動薬である上記（９α）記載の医薬組成物。
（１３α）上記（１α）〜（７α）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防方法。
（１４α）ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防のための、上記（１α）〜（７α）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【０００９】
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、ヒスタミンＨ４受容体に対する調節作用を有し（作動剤、部分作動剤、逆作動剤および拮抗剤、特に拮抗剤）、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療剤として有用である。
例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器系疾患；慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、狼瘡、アテローム硬化症などの炎症性疾患；神経性疼痛および侵害性疼痛を含む疼痛緩和などに有効である。【００１０】
本発明の化合物は、ヒスタミン受容体、特にヒスタミンＨ４受容体に対して親和性が高く、サブタイプ選択性（ヒスタミンＨ１、Ｈ２、およびＨ３受容体に対する選択性、特にＨ３受容体に対する選択性）および他の受容体に対する選択性が高いため、副作用（たとえば運動機能への影響など）が軽減された医薬となり得る。また本発明の化合物は、安定性が高い、経口吸収性が高い、溶解度が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、クリアランスが低い、半減期が長い、薬効持続性が高い、および／または肝酵素阻害活性が低い等の利点も有する。【００１１】
さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明化合物と製薬的に許容し得る担体とを組み合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。【００１２】
本発明化合物を医薬として用いる場合、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等、当分野において周知の製薬的に許容し得る担体を用い、常法に従って医薬組成物を製造することができる。【００１３】
本発明に係る医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物の治療に投与する場合、投与単位剤形は治療目的と投与経路に応じて適宜選択することができる。具体的には錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤、および注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤、エアゾール剤等の非経口剤が挙げられる。これら投与単位剤形は、当分野で周知の方法により製剤化される。【００１４】
上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤形、投与経路、投与計画等によって適宜変更することができる。【００１５】
本発明に係る医薬組成物の投与方法は、製剤の剤形、患者の年齢、性別、体重、症状の程度およびその他の条件等に応じて適宜決定され、経口、皮下、経皮、直腸、鼻内、口腔等の種々の経路から選択することができる。【００１６】
本発明の医薬組成物に含有される本発明化合物の用量は、選択した投与経路、患者の年齢、性別、体重、疾患の状態、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これら本発明の医薬組成物は１日に１回または複数回に分けて投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、特に記載しない限り以下の意味を有する。
【００１８】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１９】
「ハロアルキル」、「ハロアルキルオキシ」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同義である。
【００２０】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
【００２１】
「ハロアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルイミノ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニル」等のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。
【００２２】
「アルキルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２３】
「ハロアルキルオキシ」、「アルキルオキシイミノ」等のアルキルオキシ部分は、上記「アルキルオキシ」と同義である。
【００２４】
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
【００２５】
「アルキルオキシカルボニル」のアルキルオキシ部分は、上記「アルキルオキシ」と同義である。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２６】
「アルキルカルバモイル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル基等のモノ又はジアルキルカルバモイル基が挙げられる。
【００２７】
「アルキルスルホニルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−ペンチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００２８】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜６、好ましくは炭素数２〜３の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル等が挙げられる。
【００２９】
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同義である。例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、イソブテニルオキシ、プレニルオキシ、ブタジエニルオキシ、ペンテニルオキシ、イソペンテニルオキシ、ペンタジエニルオキシ、ヘキセニルオキシ、イソヘキセニルオキシ、ヘキサジエニルオキシ等が挙げられる。
【００３０】
「アルケニルチオ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同義である。例えば、ビニルチオ、プロペニルチオ、イソプロペニルチオ、ブテニルチオ、イソブテニルチオ、プレニルチオ、ブタジエニルチオ、ペンテニルチオ、イソペンテニルチオ、ペンタジエニルチオ、ヘキセニルチオ、イソヘキセニルチオ、ヘキサジエニルチオ等が挙げられる。
【００３１】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜６、好ましくは炭素数２〜３の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、種々のペンチニル異性体等が挙げられる。
【００３２】
「アルキニルオキシ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同義である。例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシが挙げられる。特に、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルオキシが好ましい。
【００３３】
「アルキニルチオ」とは、アルキニル部分が上記「アルキニル」と同義である。例えば、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルチオが挙げられる。特に、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルチオが好ましい。
「アシル」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（例えば、Ｒは前記「アルキル」もしくは「アルケニル」、または後述の「アリール」、「ヘテロ環式基」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である。これらは、それぞれ、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい）で示される基を包含する。
【００３４】
「アシルアミノ」および「アシルイミノ」の「アシル」部分は、上記「アシル」と同義である。
【００３５】
「スルフィニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ（Ｒは、前記「アルキル」もしくは「アルケニル」、または後述の「アリール」、「ヘテロ環式基」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である。これらは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい）で示される基を包含する。
【００３６】
「非置換カルバモイル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で示される基を包含する。
【００３７】
「非置換スルファモイル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２で示される基を包含する。
【００３８】
「シクロアルカン」とは、炭素数が３〜１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００３９】
「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イル等が挙げられる。
【００４０】
「シクロアルカンジイル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる２価の基を包含する。単環式シクロアルカンジイルとしては、例えば、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイル、シクロオクタンジイル、シクロノナンジイル、シクロデカンジイル等が挙げられる。多環式シクロアルカンジイルとしては、ノルボルナンジイル等が挙げられる。
【００４１】
「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同義である。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロノニルオキシ、シクロデシルオキシ等が挙げられる。多環式シクロアルキルオキシとしては、ノルボルニルオキシ、テトラヒドロナフタレン−５−イルオキシ、テトラヒドロナフタレン−６−イルオキシ等が挙げられる。
【００４２】
「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数３〜１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
【００４３】
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル等が挙げられる。
【００４４】
「シクロアルケンジイル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる２価の基を包含する。単環式シクロアルケンジイルとしては、シクロペンテンジイル、シクロヘキセンジイル等が挙げられる。多環式シクロアルケンジイルとしてはノルボルネンジイル等が挙げられる。
【００４５】
「シクロアルケニルオキシ」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」と同義である。例えば、単環式シクロアルケニルオキシとしては、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。多環式シクロアルケニルオキシとしてはノルボルネニルオキシ、インデニルオキシ等が挙げられる。
【００４６】
「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
【００４７】
「アリール」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
【００４８】
「アリールスルホニルオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」と同義である。例えば、フェニルスルホニルオキシ、１−ナフチルスルホンオキシ等が挙げられる。
【００４９】
「アリールアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を包含する。例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
「アリールオキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルフィニル」および「アリールアルキル」のアリール部分は、上記「アリール」と同義である。
【００５０】
「芳香族炭素環ジイル」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる２価の基を包含する。例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレン等が挙げられる。
【００５１】
「ヘテロ環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員環、
それらが独立して２個以上縮合した環、または、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員環が、１以上の上記「芳香族炭素環」、上記「シクロアルカン」もしくは上記「シクロアルケン」と縮合した環から誘導される、芳香族または非芳香族の縮合環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール等の、単環の非芳香族ヘテロ環；
例えば、ピロール、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族ヘテロ環；
例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾピラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合したヘテロ環が挙げられる。
【００５２】
「ヘテロ環式基」とは、上記「ヘテロ環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族ヘテロ環式基；
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族ヘテロ環式基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチエニル等の、縮合したヘテロ環式基が挙げられる。
【００５３】
「ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロ環」から導かれる２価の基を包含する。
例えば、ピロリンジイル、ピロリジンジイル、イミダゾリジンジイル、ピラゾリンジイル、ピラゾリジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル、モルホリンジイル、チオモルホリンジイル、テトラヒドロピランジイル、ジヒドロピリジンジイル、ジヒドロピリダジンジイル、ジヒドロピラジンジイル、ジオキサンジル、オキサチオランジイル、チアンジイル、テトラヒドロフランジイル、テトラヒドロピランジイル、テトラヒドロチアゾールジイル、テトラヒドロイソチアゾールジイル等の、単環の非芳香族ヘテロ環ジイル；
例えば、ピロールジイル、ピラジンジイル、ピラゾールジイル、テトラゾールジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル、イミダゾールジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル、トリアジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアジアゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル等の、単環の芳香族ヘテロ環ジイル；
例えば、インドールジイル、イソインドールジイル、インダゾールジイル、インドリジンジイル、インドリンジイル、イソインドリンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、シンノリンジイル、フタラジンジイル、キナゾリンジイル、ナフチリジンジイル、キノキサリンジイル、プリンジイル、プテリジンジイル、ベンゾピランジイル、ベンズイミダゾールジイル、ベンズイソオキサゾールジイル、ベンズオキサゾールジイル、ベンズオキサジアゾールジイル、ベンゾイソチアゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、ベンゾチアジアゾールジイル、ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、ベンゾトリアゾールジイル、イミダゾピリジンジイル、トリアゾロピリジンジイル、イミダゾチアゾールジイル、ピラジノピリダジンジイル、ベンズイミダゾリンジイル、ベンゾジオキサンジイル、テトラヒドロキノリンジイル、テトラヒドロベンゾチオフェンジイル等の、縮合したヘテロ環ジイルが挙げられる。
【００５４】
「非芳香族炭素環」とは、上記「シクロアルカン」および上記「シクロアルケン」から選択される環を包含する。縮合環としては、インデン等が挙げられる。
【００５５】
「芳香族ヘテロ環」とは、上記「ヘテロ環」のうち、芳香環であるものを包含する。
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香環、
それらが独立して２個以上縮合した芳香環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環を包含する。
例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族ヘテロ環；
例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族ヘテロ環が挙げられる。
【００５６】
「ヘテロアリール」とは、上記「芳香族ヘテロ環」から導かれる１価の基を包含する。  環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香環式基、
それらが独立して２個以上縮合した芳香環式基、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環式基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、インドリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環のヘテロアリール、
例えば、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合したヘテロアリールが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールアルキルアミノ」および「ヘテロアリールアルキル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同義である。
【００５７】
「非芳香族ヘテロ環」とは、上記「ヘテロ環」のうち、非芳香環であるものを包含する。
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族ヘテロ環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
【００５８】
「非芳香族複素環基」とは、上記「非芳香族ヘテロ環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族ヘテロ環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合したヘテロ環式基が挙げられる。
【００５９】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環アルキルアミノ」および「非芳香族複素環アルキル」の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同義である。
【００６０】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アルケニルチオ」、「置換アルキニルチオ」「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルキルカルバモイル」、「置換アルキルスルホニルオキシ」、「置換アルキルスルフィニル」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるが、これに限定されない：
重水素、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル等）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、非芳香族複素環基（例えば、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジノピロリジノ、ピロリジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、ヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等）、ヘテロアリールアルキル（ピリジルメチル、ピリジルエチル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ホルミル、アシル（例えば、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、トリアルキルシリル（トリメチルシリル等）、およびオキソ。
【００６１】
「置換アシル」の置換基は、上記「置換アルキル」の置換基、上記「アルキル」、上記「アルケニル」、および上記「アルキニル」からなる群から選択される。特に、アシル（Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）のＲが「アリール」、「ヘテロ環式基」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリールアルキル」、または「ヘテロアリールアルキル」である場合、それぞれの環の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、アルケニル、アルキニル（例えば、エチニル）等が好ましい。
【００６２】
「置換カルバモイル」または「置換スルファモイル」の置換基は、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、アルキル（例えば、メチル、エチル）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アリール（例えば、フェニル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ホルミル、およびアシル（例えば、アセチル等）。
【００６３】
「置換アミノ」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれらに限定されない：
アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル、-C（CH3）2CH2OH等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル等）、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、非芳香族複素環基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等）、非芳香族複素環オキシ（ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等）、ヘテロアリールオキシ（ピリジルオキシ等）、ヒドロキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、シアノ、ホルミル、およびアシル（例えば、アセチル等）。
【００６４】
「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロ環式基」、「置換ヘテロアリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロアリールアルキル」、「置換非芳香族複素環基」、「置換フェニル」、「置換ピリジル」、「置換アリールスルホニルオキシ」、「置換アリールスルフィニル」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O、CHCF2O等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等）、非芳香族複素環基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等）、非芳香族複素環オキシ（ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等）、ヘテロアリールオキシ（ピリジルオキシ等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換もしくは非置換のカルバモイル（例えば、カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル等）、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ホルミル、アシル（例えば、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミドおよびオキソ。
【００６５】
本明細書中、一般式（Ｉ）における置換基Ｒ１０の結合手が、２つの環にまたがっている場合は、Ｒ１０がいずれの環に置換してもよいことを示す。また、本明細書中、置換基Ｒ１０の結合手が、１つの環のみに置換している場合は、Ｒ１０がその環に置換してもよいことを示す。
【００６６】
本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、および／または光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００６７】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。一般式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の一般式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、一般式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式Ｉの特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、一般式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the PhysIcal and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年).を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００６８】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
【００６９】
本発明に係る化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
【００７０】
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
【００７１】
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
【００７２】
本発明の製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
【００７３】
「調節剤」とは、作動剤、部分作動剤、逆作動剤および拮抗剤を包含する。
【００７４】
本発明化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
式（Ｉ）：
【化１３】
2011013752.tif 000015
で表される化合物において、（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｃ）で示される化合物が好ましい。
化合物（Ｉ−Ａ）：上記式（Ｉ）において、
Ａ環が、
【化１４】
2011013752.tif 000016
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して、以下のａ）群およびｂ）群からなる群から選択される１または２以上の基；
ａ）Ｒ１は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ；
ｂ）２つのＲ１が、同一の炭素原子に結合して、＝Ｏならびに＝ＮＲ３；
Ｗが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２）−）で示される環；
Ｚが、＝Ｏ；
Ｂ環が、
【化１５】
2011013752.tif 000017
で示される環；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｐは、上記（１）または（１α）と同意義、
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００７５】
化合物（Ｉ−Ｂ）：上記式（Ｉ）において、
Ａ環が、
【化１６】
2011013752.tif 000018
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して、以下のａ）群およびｂ）群からなる群から選択される１または２以上の基；
ａ）Ｒ１は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ；
ｂ）２つのＲ１が、同一の炭素原子に結合して、＝Ｏならびに＝ＮＲ３；
Ｗが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２）−）で示される環；
Ｚが、＝Ｏ；
Ｂ環が、
【化１７】
2011013752.tif 000019
で示される環；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｐは、上記（１）または（１α）と同意義、
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００７６】
化合物（Ｉ−Ｃ）：上記式（Ｉ）において、
Ａ環が、
【化１８】
2011013752.tif 000020
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して、以下のａ）群およびｂ）群からなる群から選択される１または２以上の基；
ａ）Ｒ１は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ；
ｂ）２つのＲ１が、同一の炭素原子に結合して、＝Ｏならびに＝ＮＲ３；
Ｗが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２）−）で示される環；
Ｚが、＝Ｏ；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ５）−；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ８）＝；
Ｂ環が
【化１９】
2011013752.tif 000021
で示される環；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、ｎおよびpは上記（１）または（１α）と同意義、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００７７】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の一般式（Ｉ−Ｄ）〜（Ｉ−Ｆ）で示される化合物も好ましい態様である。
【００７８】
以下の式（Ｉ−Ｄ）において
【化２０】
2011013752.tif 000022
１）ｎが１〜６の整数であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはオキソから選択される１以上の基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ１であるとする）
２）ｎが１〜６の整数であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシまたはオキソから選択される１以上の基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ２であるとする）
３）ｎが１または２であり、Ｒ１が、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシまたはオキソから選択される基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ３であるとする）
４）ｎが１であり、Ｒ１が、ヒドロキシまたはシアノである。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ４であるとする）
５）式（Ａ１）：
【化２１】
2011013752.tif 000023
で示される基が、
【化２２】
2011013752.tif 000024
で示される基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ５であるとする）
６）ｎが２であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシまたはオキソから選択される基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ６であるとする）
７）ｎが２であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される基であり、２つのＲ１が同一の炭素原子に結合する置換基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ７であるとする）
８）式（Ａ１）：
【化２３】
2011013752.tif 000025
で示される基が、
【化２４】
2011013752.tif 000026
（式中、Ｒ１ａは、非置換アルキル）で示される基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ８であるとする）
９）ｎが３であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシまたはオキソから選択される基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ９であるとする）
１０）ｎが３であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシから選択される基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ１０であるとする）
１１）式（Ａ１）：
【化２５】
2011013752.tif 000027
で示される基が、
【化２６】
2011013752.tif 000028
（式中、ｎは１、Ｒ１ｂは、ヒドロキシまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）で示される基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ１１であるとする）
１２）式（Ａ１）：
【化２７】
2011013752.tif 000029
で示される基が、
【化２８】
2011013752.tif 000030
（式中、Ｒ１ｂは、ヒドロキシまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）で示される基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ１２であるとする）
１３）ｎが０である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａ１３であるとする）
１４）Ｙが、−ＣＨ＝または−Ｎ＝である。（以下、Ｙがｙ１であるとする）
１５）Ｙが、−ＣＨ＝である。（以下、Ｙがｙ２であるとする）
１６）Ｙが、−Ｎ＝である。（以下、Ｙがｙ３であるとする）
１７）Ｂ環が、
【化２９】
2011013752.tif 000031
（式中、Ｒ１１は、水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂ１であるとする）
１８）Ｂ環が、
【化３０】
2011013752.tif 000032
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂ２であるとする）
１９）Ｂ環が、
【化３１】
2011013752.tif 000033
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素または非置換Ｃ１−Ｃ３のアルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂ３であるとする）
２０）Ｂ環が、
【化３２】
2011013752.tif 000034
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂ４であるとする）
２１）Ｂ環が、
【化３３】
2011013752.tif 000035
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂ５であるとする）
【００７９】
一般式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(（Ｒ１、ｎ）、Ｙ、Ｂ)＝
(a1,y1,b1),(a1,y1,b2),(a1,y1,b3),(a1,y1,b4),(a1,y1,b5),(a1,y2,b1),(a1,y2,b2),(a1,y2,b3),(a1,y2,b4),(a1,y2,b5),(a1,y3,b1),(a1,y3,b2),(a1,y3,b3),(a1,y3,b4),(a1,y3,b5),(a2,y1,b1),(a2,y1,b2),(a2,y1,b3),(a2,y1,b4),(a2,y1,b5),(a2,y2,b1),(a2,y2,b2),(a2,y2,b3),(a2,y2,b4),(a2,y2,b5),(a2,y3,b1),(a2,y3,b2),(a2,y3,b3),(a2,y3,b4),(a2,y3,b5),(a3,y1,b1),(a3,y1,b2),(a3,y1,b3),(a3,y1,b4),(a3,y1,b5),(a3,y2,b1),(a3,y2,b2),(a3,y2,b3),(a3,y2,b4),(a3,y2,b5),(a3,y3,b1),(a3,y3,b2),(a3,y3,b3),(a3,y3,b4),(a3,y3,b5),(a4,y1,b1),(a4,y1,b2),(a4,y1,b3),(a4,y1,b4),(a4,y1,b5),(a4,y2,b1),(a4,y2,b2),(a4,y2,b3),(a4,y2,b4),(a4,y2,b5),(a4,y3,b1),(a4,y3,b2),(a4,y3,b3),(a4,y3,b4),(a4,y3,b5),(a5,y1,b1),(a5,y1,b2),(a5,y1,b3),(a5,y1,b4),(a5,y1,b5),(a5,y2,b1),(a5,y2,b2),(a5,y2,b3),(a5,y2,b4),(a5,y2,b5),(a5,y3,b1),(a5,y3,b2),(a5,y3,b3),(a5,y3,b4),(a5,y3,b5),(a6,y1,b1),(a6,y1,b2),(a6,y1,b3),(a6,y1,b4),(a6,y1,b5),(a6,y2,b1),(a6,y2,b2),(a6,y2,b3),(a6,y2,b4),(a6,y2,b5),(a6,y3,b1),(a6,y3,b2),(a6,y3,b3),(a6,y3,b4),(a6,y3,b5),(a7,y1,b1),(a7,y1,b2),(a7,y1,b3),(a7,y1,b4),(a7,y1,b5),(a7,y2,b1),(a7,y2,b2),(a7,y2,b3),(a7,y2,b4),(a7,y2,b5),(a7,y3,b1),(a7,y3,b2),(a7,y3,b3),(a7,y3,b4),(a7,y3,b5),(a8,y1,b1),(a8,y1,b2),(a8,y1,b3),(a8,y1,b4),(a8,y1,b5),(a8,y2,b1),(a8,y2,b2),(a8,y2,b3),(a8,y2,b4),(a8,y2,b5),(a8,y3,b1),(a8,y3,b2),(a8,y3,b3),(a8,y3,b4),(a8,y3,b5),(a9,y1,b1),(a9,y1,b2),(a9,y1,b3),(a9,y1,b4),(a9,y1,b5),(a9,y2,b1),(a9,y2,b2),(a9,y2,b3),(a9,y2,b4),(a9,y2,b5),(a9,y3,b1),(a9,y3,b2),(a9,y3,b3),(a9,y3,b4),(a9,y3,b5),(a10,y1,b1),(a10,y1,b2),(a10,y1,b3),(a10,y1,b4),(a10,y1,b5),(a10,y2,b1),(a10,y2,b2),(a10,y2,b3),(a10,y2,b4),(a10,y2,b5),(a10,y3,b1),(a10,y3,b2),(a10,y3,b3),(a10,y3,b4),(a10,y3,b5),(a11,y1,b1),(a11,y1,b2),(a11,y1,b3),(a11,y1,b4),(a11,y1,b5),(a11,y2,b1),(a11,y2,b2),(a11,y2,b3),(a11,y2,b4),(a11,y2,b5),(a11,y3,b1),(a11,y3,b2),(a11,y3,b3),(a11,y3,b4),(a11,y3,b5),(a12,y1,b1),(a12,y1,b2),(a12,y1,b3),(a12,y1,b4),(a12,y1,b5),(a12,y2,b1),(a12,y2,b2),(a12,y2,b3),(a12,y2,b4),(a12,y2,b5),(a12,y3,b1),(a12,y3,b2),(a12,y3,b3),(a12,y3,b4),(a12,y3,b5),(a13,y1,b1),(a13,y1,b2),(a13,y1,b3),(a13,y1,b4),(a13,y1,b5),(a13,y2,b1),(a13,y2,b2),(a13,y2,b3),(a13,y2,b4),(a13,y2,b5),(a13,y3,b1),(a13,y3,b2),(a13,y3,b3),(a13,y3,b4),(a13,y3,b5)
【００８０】
以下の式（Ｉ−Ｅ）において
【化３４】
2011013752.tif 000036
２２）ｎが、１〜６の整数であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはオキソから選択される１以上の基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａｂ１であるとする）
２３）ｎが、１〜６の整数であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシまたはオキソから選択される１以上の基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａｂ２であるとする）
２４）ｎが１または２であり、Ｒ１が、ヒドロキシまたはオキソである。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａｂ３であるとする）
２５）式（Ａ２）：
【化３５】
2011013752.tif 000037
で示される基が、
【化３６】
2011013752.tif 000038
で示される基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａｂ４であるとする）
２６）ｎが０である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａｂ５であるとする）
２７）Ｙが、−ＣＨ＝または−Ｎ＝である。（以下、Ｙがｙｂ１であるとする）
２８）Ｙが、−ＣＨ＝である。（以下、Ｙがｙｂ２であるとする）
２９）Ｙが、−Ｎ＝である。（以下、Ｙがｙｂ３であるとする）
３０）Ｂ環が、
【化３７】
2011013752.tif 000039
（式中、Ｒ１１は、水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ1２aおよびＲ1２ｂは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂｂ１であるとする）
３１）Ｂ環が、
【化３８】
2011013752.tif 000040
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ1２aおよびＲ1２ｂは、それぞれ独立して、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂｂ２であるとする）
３２）Ｂ環が、
【化３９】
2011013752.tif 000041
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ1２aおよびＲ1２ｂは、それぞれ独立して、水素または非置換Ｃ１−Ｃ３のアルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂｂ３であるとする）
３３）Ｂ環が、
【化４０】
2011013752.tif 000042
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂｂ４であるとする）
３４）Ｂ環が、
【化４１】
2011013752.tif 000043
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂｂ５であるとする）
【００８１】
一般式（Ｉ−Ｅ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(（Ｒ１、ｎ）、Ｙ、Ｂ)＝
(ab1,yb1,bb1),(ab1,yb1,bb2),(ab1,yb1,bb3),(ab1,yb1,bb4),(ab1,yb1,bb5),(ab1,yb2,bb1),(ab1,yb2,bb2),(ab1,yb2,bb3),(ab1,yb2,bb4),(ab1,yb2,bb5),(ab1,yb3,bb1),(ab1,yb3,bb2),(ab1,yb3,bb3),(ab1,yb3,bb4),(ab1,yb3,bb5),(ab2,yb1,bb1),(ab2,yb1,bb2),(ab2,yb1,bb3),(ab2,yb1,bb4),(ab2,yb1,bb5),(ab2,yb2,bb1),(ab2,yb2,bb2),(ab2,yb2,bb3),(ab2,yb2,bb4),(ab2,yb2,bb5),(ab2,yb3,bb1),(ab2,yb3,bb2),(ab2,yb3,bb3),(ab2,yb3,bb4),(ab2,yb3,bb5),(ab3,yb1,bb1),(ab3,yb1,bb2),(ab3,yb1,bb3),(ab3,yb1,bb4),(ab3,yb1,bb5),(ab3,yb2,bb1),(ab3,yb2,bb2),(ab3,yb2,bb3),(ab3,yb2,bb4),(ab3,yb2,bb5),(ab3,yb3,bb1),(ab3,yb3,bb2),(ab3,yb3,bb3),(ab3,yb3,bb4),(ab3,yb3,bb5),(ab4,yb1,bb1),(ab4,yb1,bb2),(ab4,yb1,bb3),(ab4,yb1,bb4),(ab4,yb1,bb5),(ab4,yb2,bb1),(ab4,yb2,bb2),(ab4,yb2,bb3),(ab4,yb2,bb4),(ab4,yb2,bb5),(ab4,yb3,bb1),(ab4,yb3,bb2),(ab4,yb3,bb3),(ab4,yb3,bb4),(ab4,yb3,bb5),(ab5,yb1,bb1),(ab5,yb1,bb2),(ab5,yb1,bb3),(ab5,yb1,bb4),(ab5,yb1,bb5),(ab5,yb2,bb1),(ab5,yb2,bb2),(ab5,yb2,bb3),(ab5,yb2,bb4),(ab5,yb2,bb5),(ab5,yb3,bb1),(ab5,yb3,bb2),(ab5,yb3,bb3),(ab5,yb3,bb4),(ab5,yb3,bb5)
【００８２】
以下の式（Ｉ−Ｆ）において
【化４２】
2011013752.tif 000044
３５）ｎが、１〜６の整数であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはオキソから選択される１以上の基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａｃ１であるとする）
３６）ｎが、１〜６の整数であり、Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシまたはオキソから選択される１以上の基である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａｃ２であるとする）
３７）ｎが０である。（以下、（Ｒ１、ｎ）がａｃ３であるとする）
３８）Ｗが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２）−であり、Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。（以下、Ｗがｗ１であるとする）
３９）Ｗが−Ｏ−である。（以下、Ｗがｗ２であるとする）
４０）Ｙが、−ＣＨ＝または−Ｎ＝である。（以下、Ｙがｙｃ１であるとする）
４１）Ｙが、−ＣＨ＝である。（以下、Ｙがｙｃ２であるとする）
４２）Ｙが、−Ｎ＝である。（以下、Ｙがｙｃ３であるとする）
４３）Ｂ環が、
【化４３】
2011013752.tif 000045
（式中、Ｒ１１は、水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ1２aおよびＲ1２ｂは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂｃ１であるとする）
４４）Ｂ環が、
【化４４】
2011013752.tif 000046
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ1２aおよびＲ1２ｂは、それぞれ独立して、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂｃ２であるとする）
４５）Ｂ環が、
【化４５】
2011013752.tif 000047
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ1２aおよびＲ1２ｂは、それぞれ独立して、水素または非置換Ｃ１−Ｃ３のアルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂｃ３であるとする）
４６）Ｂ環が、
【化４６】
2011013752.tif 000048
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂｃ４であるとする）
４７）Ｂ環が、
【化４７】
2011013752.tif 000049
（式中、Ｒ１１は、水素または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル）で示される環である。（以下、Ｂがｂｃ５であるとする）
【００８３】
一般式（Ｉ−Ｆ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(（Ｒ１、ｎ）、Ｗ、Ｙ、Ｂ)＝
(ac1,w2,yc2,bc4),(ac1,w2,yc2,bc5),(ac1,w2,yc3,bc1),(ac1,w2,yc3,bc2),(ac1,w2,yc3,bc3),(ac1,w2,yc3,bc4),(ac1,w2,yc3,bc5),(ac2,w1,yc1,bc1),(ac2,w1,yc1,bc2),(ac2,w1,yc1,bc3),(ac2,w1,yc1,bc4),(ac2,w1,yc1,bc5),(ac2,w1,yc2,bc1),(ac2,w1,yc2,bc2),(ac2,w1,yc2,bc3),(ac2,w1,yc2,bc4),(ac2,w1,yc2,bc5),(ac2,w1,yc3,bc1),(ac2,w1,yc3,bc2),(ac2,w1,yc3,bc3),(ac2,w1,yc3,bc4),(ac2,w1,yc3,bc5),(ac2,w2,yc1,bc1),(ac2,w2,yc1,bc2),(ac2,w2,yc1,bc3),(ac2,w2,yc1,bc4),(ac2,w2,yc1,bc5),(ac2,w2,yc2,bc1),(ac2,w2,yc2,bc2),(ac2,w2,yc2,bc3),(ac2,w2,yc2,bc4),(ac2,w2,yc2,bc5),(ac2,w2,yc3,bc1),(ac2,w2,yc3,bc2),(ac2,w2,yc3,bc3),(ac2,w2,yc3,bc4),(ac2,w2,yc3,bc5),(ac3,w1,yc1,bc1),(ac3,w1,yc1,bc2),(ac3,w1,yc1,bc3),(ac3,w1,yc1,bc4),(ac3,w1,yc1,bc5),(ac3,w1,yc2,bc1),(ac3,w1,yc2,bc2),(ac3,w1,yc2,bc3),(ac3,w1,yc2,bc4),(ac3,w1,yc2,bc5),(ac3,w1,yc3,bc1),(ac3,w1,yc3,bc2),(ac3,w1,yc3,bc3),(ac3,w1,yc3,bc4),(ac3,w1,yc3,bc5),(ac3,w2,yc1,bc1),(ac3,w2,yc1,bc2),(ac3,w2,yc1,bc3),(ac3,w2,yc1,bc4),(ac3,w2,yc1,bc5),(ac3,w2,yc2,bc1),(ac3,w2,yc2,bc2),(ac3,w2,yc2,bc3),(ac3,w2,yc2,bc4),(ac3,w2,yc2,bc5),(ac3,w2,yc3,bc1),(ac3,w2,yc3,bc2),(ac3,w2,yc3,bc3),(ac3,w2,yc3,bc4),(ac3,w2,yc3,bc5)
【００８４】
本発明化合物において、以下の一般式（Ｉ）における、以下の基を有するものも好ましい態様である。
【化４８】
2011013752.tif 000050
【００８５】
【表１】
2011013752.tif 000051
【表２】
2011013752.tif 000052
【表３】
2011013752.tif 000053
【表４】
2011013752.tif 000054
【表５】
2011013752.tif 000055
（上記表中、Ａｃはアセチル、Ｄは重水素を示す）
【００８６】
Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚの組み合わせが、以下の（Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ）である化合物。
(A、B、X、Y、Z)=
(A1,B1,X1,Y1,Z1),(A1,B1,X1,Y1,Z2),(A1,B1,X1,Y1,Z3),(A1,B1,X1,Y2,Z1),(A1,B1,X1,Y2,Z2),(A1,B1,X1,Y2,Z3),(A1,B1,X2,Y1,Z1),(A1,B1,X2,Y1,Z2),(A1,B1,X2,Y1,Z3),(A1,B1,X2,Y2,Z1),(A1,B1,X2,Y2,Z2),(A1,B1,X2,Y2,Z3),(A1,B1,X3,Y1,Z1),(A1,B1,X3,Y1,Z2),(A1,B1,X3,Y1,Z3),(A1,B1,X3,Y2,Z1),(A1,B1,X3,Y2,Z2),(A1,B1,X3,Y2,Z3),(A1,B1,X4,Y1,Z1),(A1,B1,X4,Y1,Z2),(A1,B1,X4,Y1,Z3),(A1,B1,X4,Y2,Z1),(A1,B1,X4,Y2,Z2),(A1,B1,X4,Y2,Z3),(A1,B1,X5,Y1,Z1),(A1,B1,X5,Y1,Z2),(A1,B1,X5,Y1,Z3),(A1,B1,X5,Y2,Z1),(A1,B1,X5,Y2,Z2),(A1,B1,X5,Y2,Z3),(A1,B1,X6,Y1,Z1),(A1,B1,X6,Y1,Z2),(A1,B1,X6,Y1,Z3),(A1,B1,X6,Y2,Z1),(A1,B1,X6,Y2,Z2),(A1,B1,X6,Y2,Z3),(A1,B1,X7,Y1,Z1),(A1,B1,X7,Y1,Z2),(A1,B1,X7,Y1,Z3),(A1,B1,X7,Y2,Z1),(A1,B1,X7,Y2,Z2),(A1,B1,X7,Y2,Z3),(A1,B2,X1,Y1,Z1),(A1,B2,X1,Y1,Z2),(A1,B2,X1,Y1,Z3),(A1,B2,X1,Y2,Z1),(A1,B2,X1,Y2,Z2),(A1,B2,X1,Y2,Z3),(A1,B2,X2,Y1,Z1),(A1,B2,X2,Y1,Z2),(A1,B2,X2,Y1,Z3),(A1,B2,X2,Y2,Z1),(A1,B2,X2,Y2,Z2),(A1,B2,X2,Y2,Z3),(A1,B2,X3,Y1,Z1),(A1,B2,X3,Y1,Z2),(A1,B2,X3,Y1,Z3),(A1,B2,X3,Y2,Z1),(A1,B2,X3,Y2,Z2),(A1,B2,X3,Y2,Z3),(A1,B2,X4,Y1,Z1),(A1,B2,X4,Y1,Z2),(A1,B2,X4,Y1,Z3),(A1,B2,X4,Y2,Z1),(A1,B2,X4,Y2,Z2),(A1,B2,X4,Y2,Z3),(A1,B2,X5,Y1,Z1),(A1,B2,X5,Y1,Z2),(A1,B2,X5,Y1,Z3),(A1,B2,X5,Y2,Z1),(A1,B2,X5,Y2,Z2),(A1,B2,X5,Y2,Z3),(A1,B2,X6,Y1,Z1),(A1,B2,X6,Y1,Z2),(A1,B2,X6,Y1,Z3),(A1,B2,X6,Y2,Z1),(A1,B2,X6,Y2,Z2),(A1,B2,X6,Y2,Z3),(A1,B2,X7,Y1,Z1),(A1,B2,X7,Y1,Z2),(A1,B2,X7,Y1,Z3),(A1,B2,X7,Y2,Z1),(A1,B2,X7,Y2,Z2),(A1,B2,X7,Y2,Z3),(A1,B3,X1,Y1,Z1),(A1,B3,X1,Y1,Z2),(A1,B3,X1,Y1,Z3),(A1,B3,X1,Y2,Z1),(A1,B3,X1,Y2,Z2),(A1,B3,X1,Y2,Z3),(A1,B3,X2,Y1,Z1),(A1,B3,X2,Y1,Z2),(A1,B3,X2,Y1,Z3),(A1,B3,X2,Y2,Z1),(A1,B3,X2,Y2,Z2),(A1,B3,X2,Y2,Z3),(A1,B3,X3,Y1,Z1),(A1,B3,X3,Y1,Z2),(A1,B3,X3,Y1,Z3),(A1,B3,X3,Y2,Z1),(A1,B3,X3,Y2,Z2),(A1,B3,X3,Y2,Z3),(A1,B3,X4,Y1,Z1),(A1,B3,X4,Y1,Z2),(A1,B3,X4,Y1,Z3),(A1,B3,X4,Y2,Z1),(A1,B3,X4,Y2,Z2),(A1,B3,X4,Y2,Z3),(A1,B3,X5,Y1,Z1),(A1,B3,X5,Y1,Z2),(A1,B3,X5,Y1,Z3),(A1,B3,X5,Y2,Z1),(A1,B3,X5,Y2,Z2),(A1,B3,X5,Y2,Z3),(A1,B3,X6,Y1,Z1),(A1,B3,X6,Y1,Z2),(A1,B3,X6,Y1,Z3),(A1,B3,X6,Y2,Z1),(A1,B3,X6,Y2,Z2),(A1,B3,X6,Y2,Z3),(A1,B3,X7,Y1,Z1),(A1,B3,X7,Y1,Z2),(A1,B3,X7,Y1,Z3),(A1,B3,X7,Y2,Z1),(A1,B3,X7,Y2,Z2),(A1,B3,X7,Y2,Z3),(A1,B4,X1,Y1,Z1),(A1,B4,X1,Y1,Z2),(A1,B4,X1,Y1,Z3),(A1,B4,X1,Y2,Z1),(A1,B4,X1,Y2,Z2),(A1,B4,X1,Y2,Z3),(A1,B4,X2,Y1,Z1),(A1,B4,X2,Y1,Z2),(A1,B4,X2,Y1,Z3),(A1,B4,X2,Y2,Z1),(A1,B4,X2,Y2,Z2),(A1,B4,X2,Y2,Z3),(A1,B4,X3,Y1,Z1),(A1,B4,X3,Y1,Z2),(A1,B4,X3,Y1,Z3),(A1,B4,X3,Y2,Z1),(A1,B4,X3,Y2,Z2),(A1,B4,X3,Y2,Z3),(A1,B4,X4,Y1,Z1),(A1,B4,X4,Y1,Z2),(A1,B4,X4,Y1,Z3),(A1,B4,X4,Y2,Z1),(A1,B4,X4,Y2,Z2),(A1,B4,X4,Y2,Z3),(A1,B4,X5,Y1,Z1),(A1,B4,X5,Y1,Z2),(A1,B4,X5,Y1,Z3),(A1,B4,X5,Y2,Z1),(A1,B4,X5,Y2,Z2),(A1,B4,X5,Y2,Z3),(A1,B4,X6,Y1,Z1),(A1,B4,X6,Y1,Z2),(A1,B4,X6,Y1,Z3),(A1,B4,X6,Y2,Z1),(A1,B4,X6,Y2,Z2),(A1,B4,X6,Y2,Z3),(A1,B4,X7,Y1,Z1),(A1,B4,X7,Y1,Z2),(A1,B4,X7,Y1,Z3),(A1,B4,X7,Y2,Z1),(A1,B4,X7,Y2,Z2),(A1,B4,X7,Y2,Z3),(A1,B5,X1,Y1,Z1),(A1,B5,X1,Y1,Z2),(A1,B5,X1,Y1,Z3),(A1,B5,X1,Y2,Z1),(A1,B5,X1,Y2,Z2),(A1,B5,X1,Y2,Z3),(A1,B5,X2,Y1,Z1),(A1,B5,X2,Y1,Z2),(A1,B5,X2,Y1,Z3),(A1,B5,X2,Y2,Z1),(A1,B5,X2,Y2,Z2),(A1,B5,X2,Y2,Z3),(A1,B5,X3,Y1,Z1),(A1,B5,X3,Y1,Z2),(A1,B5,X3,Y1,Z3),(A1,B5,X3,Y2,Z1),(A1,B5,X3,Y2,Z2),(A1,B5,X3,Y2,Z3),(A1,B5,X4,Y1,Z1),(A1,B5,X4,Y1,Z2),(A1,B5,X4,Y1,Z3),(A1,B5,X4,Y2,Z1),(A1,B5,X4,Y2,Z2),(A1,B5,X4,Y2,Z3),(A1,B5,X5,Y1,Z1),(A1,B5,X5,Y1,Z2),(A1,B5,X5,Y1,Z3),(A1,B5,X5,Y2,Z1),(A1,B5,X5,Y2,Z2),(A1,B5,X5,Y2,Z3),(A1,B5,X6,Y1,Z1),(A1,B5,X6,Y1,Z2),(A1,B5,X6,Y1,Z3),(A1,B5,X6,Y2,Z1),(A1,B5,X6,Y2,Z2),(A1,B5,X6,Y2,Z3),(A1,B5,X7,Y1,Z1),(A1,B5,X7,Y1,Z2),(A1,B5,X7,Y1,Z3),(A1,B5,X7,Y2,Z1),(A1,B5,X7,Y2,Z2),(A1,B5,X7,Y2,Z3),(A1,B6,X1,Y1,Z1),(A1,B6,X1,Y1,Z2),(A1,B6,X1,Y1,Z3),(A1,B6,X1,Y2,Z1),(A1,B6,X1,Y2,Z2),(A1,B6,X1,Y2,Z3),(A1,B6,X2,Y1,Z1),(A1,B6,X2,Y1,Z2),(A1,B6,X2,Y1,Z3),(A1,B6,X2,Y2,Z1),(A1,B6,X2,Y2,Z2),(A1,B6,X2,Y2,Z3),(A1,B6,X3,Y1,Z1),(A1,B6,X3,Y1,Z2),(A1,B6,X3,Y1,Z3),(A1,B6,X3,Y2,Z1),(A1,B6,X3,Y2,Z2),(A1,B6,X3,Y2,Z3),(A1,B6,X4,Y1,Z1),(A1,B6,X4,Y1,Z2),(A1,B6,X4,Y1,Z3),(A1,B6,X4,Y2,Z1),(A1,B6,X4,Y2,Z2),(A1,B6,X4,Y2,Z3),(A1,B6,X5,Y1,Z1),(A1,B6,X5,Y1,Z2),(A1,B6,X5,Y1,Z3),(A1,B6,X5,Y2,Z1),(A1,B6,X5,Y2,Z2),(A1,B6,X5,Y2,Z3),(A1,B6,X6,Y1,Z1),(A1,B6,X6,Y1,Z2),(A1,B6,X6,Y1,Z3),(A1,B6,X6,Y2,Z1),(A1,B6,X6,Y2,Z2),(A1,B6,X6,Y2,Z3),(A1,B6,X7,Y1,Z1),(A1,B6,X7,Y1,Z2),(A1,B6,X7,Y1,Z3),(A1,B6,X7,Y2,Z1),(A1,B6,X7,Y2,Z2),(A1,B6,X7,Y2,Z3),(A1,B7,X1,Y1,Z1),(A1,B7,X1,Y1,Z2),(A1,B7,X1,Y1,Z3),(A1,B7,X1,Y2,Z1),(A1,B7,X1,Y2,Z2),(A1,B7,X1,Y2,Z3),(A1,B7,X2,Y1,Z1),(A1,B7,X2,Y1,Z2),(A1,B7,X2,Y1,Z3),(A1,B7,X2,Y2,Z1),(A1,B7,X2,Y2,Z2),(A1,B7,X2,Y2,Z3),(A1,B7,X3,Y1,Z1),(A1,B7,X3,Y1,Z2),(A1,B7,X3,Y1,Z3),(A1,B7,X3,Y2,Z1),(A1,B7,X3,Y2,Z2),(A1,B7,X3,Y2,Z3),(A1,B7,X4,Y1,Z1),(A1,B7,X4,Y1,Z2),(A1,B7,X4,Y1,Z3),(A1,B7,X4,Y2,Z1),(A1,B7,X4,Y2,Z2),(A1,B7,X4,Y2,Z3),(A1,B7,X5,Y1,Z1),(A1,B7,X5,Y1,Z2),(A1,B7,X5,Y1,Z3),(A1,B7,X5,Y2,Z1),(A1,B7,X5,Y2,Z2),(A1,B7,X5,Y2,Z3),(A1,B7,X6,Y1,Z1),(A1,B7,X6,Y1,Z2),(A1,B7,X6,Y1,Z3),(A1,B7,X6,Y2,Z1),(A1,B7,X6,Y2,Z2),(A1,B7,X6,Y2,Z3),(A1,B7,X7,Y1,Z1),(A1,B7,X7,Y1,Z2),(A1,B7,X7,Y1,Z3),(A1,B7,X7,Y2,Z1),(A1,B7,X7,Y2,Z2),(A1,B7,X7,Y2,Z3),(A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Z1),(A9,B1,X3,Y2,Z2),(A9,B1,X3,Y2,Z3),(A9,B1,X4,Y1,Z1),(A9,B1,X4,Y1,Z2),(A9,B1,X4,Y1,Z3),(A9,B1,X4,Y2,Z1),(A9,B1,X4,Y2,Z2),(A9,B1,X4,Y2,Z3),(A9,B1,X5,Y1,Z1),(A9,B1,X5,Y1,Z2),(A9,B1,X5,Y1,Z3),(A9,B1,X5,Y2,Z1),(A9,B1,X5,Y2,Z2),(A9,B1,X5,Y2,Z3),(A9,B1,X6,Y1,Z1),(A9,B1,X6,Y1,Z2),(A9,B1,X6,Y1,Z3),(A9,B1,X6,Y2,Z1),(A9,B1,X6,Y2,Z2),(A9,B1,X6,Y2,Z3),(A9,B1,X7,Y1,Z1),(A9,B1,X7,Y1,Z2),(A9,B1,X7,Y1,Z3),(A9,B1,X7,Y2,Z1),(A9,B1,X7,Y2,Z2),(A9,B1,X7,Y2,Z3),(A9,B2,X1,Y1,Z1),(A9,B2,X1,Y1,Z2),(A9,B2,X1,Y1,Z3),(A9,B2,X1,Y2,Z1),(A9,B2,X1,Y2,Z2),(A9,B2,X1,Y2,Z3),(A9,B2,X2,Y1,Z1),(A9,B2,X2,Y1,Z2),(A9,B2,X2,Y1,Z3),(A9,B2,X2,Y2,Z1),(A9,B2,X2,Y2,Z2),(A9,B2,X2,Y2,Z3),(A9,B2,X3,Y1,Z1),(A9,B2,X3,Y1,Z2),(A9,B2,X3,Y1,Z3),(A9,B2,X3,Y2,Z1),(A9,B2,X3,Y2,Z2),(A9,B2,X3,Y2,Z3),(A9,B2,X4,Y1,Z1),(A9,B2,X4,Y1,Z2),(A9,B2,X4,Y1,Z3),(A9,B2,X4,Y2,Z1),(A9,B2,X4,Y2,Z2),(A9,B2,X4,Y2,Z3),(A9,B2,X5,Y1,Z1),(A9,B2,X5,Y1,Z2),(A9,B2,X5,Y1,Z3),(A9,B2,X5,Y2,Z1),(A9,B2,X5,Y2,Z2),(A9,B2,X5,Y2,Z3),(A9,B2,X6,Y1,Z1),(A9,B2,X6,Y1,Z2),(A9,B2,X6,Y1,Z3),(A9,B2,X6,Y2,Z1),(A9,B2,X6,Y2,Z2),(A9,B2,X6,Y2,Z3),(A9,B2,X7,Y1,Z1),(A9,B2,X7,Y1,Z2),(A9,B2,X7,Y1,Z3),(A9,B2,X7,Y2,Z1),(A9,B2,X7,Y2,Z2),(A9,B2,X7,Y2,Z3),(A9,B3,X1,Y1,Z1),(A9,B3,X1,Y1,Z2),(A9,B3,X1,Y1,Z3),(A9,B3,X1,Y2,Z1),(A9,B3,X1,Y2,Z2),(A9,B3,X1,Y2,Z3),(A9,B3,X2,Y1,Z1),(A9,B3,X2,Y1,Z2),(A9,B3,X2,Y1,Z3),(A9,B3,X2,Y2,Z1),(A9,B3,X2,Y2,Z2),(A9,B3,X2,Y2,Z3),(A9,B3,X3,Y1,Z1),(A9,B3,X3,Y1,Z2),(A9,B3,X3,Y1,Z3),(A9,B3,X3,Y2,Z1),(A9,B3,X3,Y2,Z2),(A9,B3,X3,Y2,Z3),(A9,B3,X4,Y1,Z1),(A9,B3,X4,Y1,Z2),(A9,B3,X4,Y1,Z3),(A9,B3,X4,Y2,Z1),(A9,B3,X4,Y2,Z2),(A9,B3,X4,Y2,Z3),(A9,B3,X5,Y1,Z1),(A9,B3,X5,Y1,Z2),(A9,B3,X5,Y1,Z3),(A9,B3,X5,Y2,Z1),(A9,B3,X5,Y2,Z2),(A9,B3,X5,Y2,Z3),(A9,B3,X6,Y1,Z1),(A9,B3,X6,Y1,Z2),(A9,B3,X6,Y1,Z3),(A9,B3,X6,Y2,Z1),(A9,B3,X6,Y2,Z2),(A9,B3,X6,Y2,Z3),(A9,B3,X7,Y1,Z1),(A9,B3,X7,Y1,Z2),(A9,B3,X7,Y1,Z3),(A9,B3,X7,Y2,Z1),(A9,B3,X7,Y2,Z2),(A9,B3,X7,Y2,Z3),(A9,B4,X1,Y1,Z1),(A9,B4,X1,Y1,Z2),(A9,B4,X1,Y1,Z3),(A9,B4,X1,Y2,Z1),(A9,B4,X1,Y2,Z2),(A9,B4,X1,Y2,Z3),(A9,B4,X2,Y1,Z1),(A9,B4,X2,Y1,Z2),(A9,B4,X2,Y1,Z3),(A9,B4,X2,Y2,Z1),(A9,B4,X2,Y2,Z2),(A9,B4,X2,Y2,Z3),(A9,B4,X3,Y1,Z1),(A9,B4,X3,Y1,Z2),(A9,B4,X3,Y1,Z3),(A9,B4,X3,Y2,Z1),(A9,B4,X3,Y2,Z2),(A9,B4,X3,Y2,Z3),(A9,B4,X4,Y1,Z1),(A9,B4,X4,Y1,Z2),(A9,B4,X4,Y1,Z3),(A9,B4,X4,Y2,Z1),(A9,B4,X4,Y2,Z2),(A9,B4,X4,Y2,Z3),(A9,B4,X5,Y1,Z1),(A9,B4,X5,Y1,Z2),(A9,B4,X5,Y1,Z3),(A9,B4,X5,Y2,Z1),(A9,B4,X5,Y2,Z2),(A9,B4,X5,Y2,Z3),(A9,B4,X6,Y1,Z1),(A9,B4,X6,Y1,Z2),(A9,B4,X6,Y1,Z3),(A9,B4,X6,Y2,Z1),(A9,B4,X6,Y2,Z2),(A9,B4,X6,Y2,Z3),(A9,B4,X7,Y1,Z1),(A9,B4,X7,Y1,Z2),(A9,B4,X7,Y1,Z3),(A9,B4,X7,Y2,Z1),(A9,B4,X7,Y2,Z2),(A9,B4,X7,Y2,Z3),(A9,B5,X1,Y1,Z1),(A9,B5,X1,Y1,Z2),(A9,B5,X1,Y1,Z3),(A9,B5,X1,Y2,Z1),(A9,B5,X1,Y2,Z2),(A9,B5,X1,Y2,Z3),(A9,B5,X2,Y1,Z1),(A9,B5,X2,Y1,Z2),(A9,B5,X2,Y1,Z3),(A9,B5,X2,Y2,Z1),(A9,B5,X2,Y2,Z2),(A9,B5,X2,Y2,Z3),(A9,B5,X3,Y1,Z1),(A9,B5,X3,Y1,Z2),(A9,B5,X3,Y1,Z3),(A9,B5,X3,Y2,Z1),(A9,B5,X3,Y2,Z2),(A9,B5,X3,Y2,Z3),(A9,B5,X4,Y1,Z1),(A9,B5,X4,Y1,Z2),(A9,B5,X4,Y1,Z3),(A9,B5,X4,Y2,Z1),(A9,B5,X4,Y2,Z2),(A9,B5,X4,Y2,Z3),(A9,B5,X5,Y1,Z1),(A9,B5,X5,Y1,Z2),(A9,B5,X5,Y1,Z3),(A9,B5,X5,Y2,Z1),(A9,B5,X5,Y2,Z2),(A9,B5,X5,Y2,Z3),(A9,B5,X6,Y1,Z1),(A9,B5,X6,Y1,Z2),(A9,B5,X6,Y1,Z3),(A9,B5,X6,Y2,Z1),(A9,B5,X6,Y2,Z2),(A9,B5,X6,Y2,Z3),(A9,B5,X7,Y1,Z1),(A9,B5,X7,Y1,Z2),(A9,B5,X7,Y1,Z3),(A9,B5,X7,Y2,Z1),(A9,B5,X7,Y2,Z2),(A9,B5,X7,Y2,Z3),(A9,B6,X1,Y1,Z1),(A9,B6,X1,Y1,Z2),(A9,B6,X1,Y1,Z3),(A9,B6,X1,Y2,Z1),(A9,B6,X1,Y2,Z2),(A9,B6,X1,Y2,Z3),(A9,B6,X2,Y1,Z1),(A9,B6,X2,Y1,Z2),(A9,B6,X2,Y1,Z3),(A9,B6,X2,Y2,Z1),(A9,B6,X2,Y2,Z2),(A9,B6,X2,Y2,Z3),(A9,B6,X3,Y1,Z1),(A9,B6,X3,Y1,Z2),(A9,B6,X3,Y1,Z3),(A9,B6,X3,Y2,Z1),(A9,B6,X3,Y2,Z2),(A9,B6,X3,Y2,Z3),(A9,B6,X4,Y1,Z1),(A9,B6,X4,Y1,Z2),(A9,B6,X4,Y1,Z3),(A9,B6,X4,Y2,Z1),(A9,B6,X4,Y2,Z2),(A9,B6,X4,Y2,Z3),(A9,B6,X5,Y1,Z1),(A9,B6,X5,Y1,Z2),(A9,B6,X5,Y1,Z3),(A9,B6,X5,Y2,Z1),(A9,B6,X5,Y2,Z2),(A9,B6,X5,Y2,Z3),(A9,B6,X6,Y1,Z1),(A9,B6,X6,Y1,Z2),(A9,B6,X6,Y1,Z3),(A9,B6,X6,Y2,Z1),(A9,B6,X6,Y2,Z2),(A9,B6,X6,Y2,Z3),(A9,B6,X7,Y1,Z1),(A9,B6,X7,Y1,Z2),(A9,B6,X7,Y1,Z3),(A9,B6,X7,Y2,Z1),(A9,B6,X7,Y2,Z2),(A9,B6,X7,Y2,Z3),(A9,B7,X1,Y1,Z1),(A9,B7,X1,Y1,Z2),(A9,B7,X1,Y1,Z3),(A9,B7,X1,Y2,Z1),(A9,B7,X1,Y2,Z2),(A9,B7,X1,Y2,Z3),(A9,B7,X2,Y1,Z1),(A9,B7,X2,Y1,Z2),(A9,B7,X2,Y1,Z3),(A9,B7,X2,Y2,Z1),(A9,B7,X2,Y2,Z2),(A9,B7,X2,Y2,Z3),(A9,B7,X3,Y1,Z1),(A9,B7,X3,Y1,Z2),(A9,B7,X3,Y1,Z3),(A9,B7,X3,Y2,Z1),(A9,B7,X3,Y2,Z2),(A9,B7,X3,Y2,Z3),(A9,B7,X4,Y1,Z1),(A9,B7,X4,Y1,Z2),(A9,B7,X4,Y1,Z3),(A9,B7,X4,Y2,Z1),(A9,B7,X4,Y2,Z2),(A9,B7,X4,Y2,Z3),(A9,B7,X5,Y1,Z1),(A9,B7,X5,Y1,Z2),(A9,B7,X5,Y1,Z3),(A9,B7,X5,Y2,Z1),(A9,B7,X5,Y2,Z2),(A9,B7,X5,Y2,Z3),(A9,B7,X6,Y1,Z1),(A9,B7,X6,Y1,Z2),(A9,B7,X6,Y1,Z3),(A9,B7,X6,Y2,Z1),(A9,B7,X6,Y2,Z2),(A9,B7,X6,Y2,Z3),(A9,B7,X7,Y1,Z1),(A9,B7,X7,Y1,Z2),(A9,B7,X7,Y1,Z3),(A9,B7,X7,Y2,Z1),(A9,B7,X7,Y2,Z2),(A9,B7,X7,Y2,Z3),(A9,B8,X1,Y1,Z1),(A9,B8,X1,Y1,Z2),(A9,B8,X1,Y1,Z3),(A9,B8,X1,Y2,Z1),(A9,B8,X1,Y2,Z2),(A9,B8,X1,Y2,Z3),(A9,B8,X2,Y1,Z1),(A9,B8,X2,Y1,Z2),(A9,B8,X2,Y1,Z3),(A9,B8,X2,Y2,Z1),(A9,B8,X2,Y2,Z2),(A9,B8,X2,Y2,Z3),(A9,B8,X3,Y1,Z1),(A9,B8,X3,Y1,Z2),(A9,B8,X3,Y1,Z3),(A9,B8,X3,Y2,Z1),(A9,B8,X3,Y2,Z2),(A9,B8,X3,Y2,Z3),(A9,B8,X4,Y1,Z1),(A9,B8,X4,Y1,Z2),(A9,B8,X4,Y1,Z3),(A9,B8,X4,Y2,Z1),(A9,B8,X4,Y2,Z2),(A9,B8,X4,Y2,Z3),(A9,B8,X5,Y1,Z1),(A9,B8,X5,Y1,Z2),(A9,B8,X5,Y1,Z3),(A9,B8,X5,Y2,Z1),(A9,B8,X5,Y2,Z2),(A9,B8,X5,Y2,Z3),(
A9,B8,X6,Y1,Z1),(A9,B8,X6,Y1,Z2),(A9,B8,X6,Y1,Z3),(A9,B8,X6,Y2,Z1),(A9,B8,X6,Y2,Z2),(A9,B8,X6,Y2,Z3),(A9,B8,X7,Y1,Z1),(A9,B8,X7,Y1,Z2),(A9,B8,X7,Y1,Z3),(A9,B8,X7,Y2,Z1),(A9,B8,X7,Y2,Z2),(A9,B8,X7,Y2,Z3) 
【００８７】
本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。
【００８８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
［Ａ法］
【化４９】
2011013752.tif 000056
（式中、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それぞれ独立して水素または置換もしくは非置換アルキル；Ｒ１４は、置換もしくは非置換アルキル；Ｒ１５は、塩化物イオンまたは臭化物イオン等のハロゲン化物イオン；Ｘ１は、ハロゲン、メシルオキシ基またはトシルオキシ基等の脱離基；その他の記号は、前記（１）または（１α）と同意義である。）
（第１工程）
酸触媒または金属触媒存在下、ケトン（ｉ）とアミン（ｉｉ）を縮合させることでエナミン（ｉｉｉ）を合成することができる。
反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられる。
縮合剤としては、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、四塩化チタン、オルトチタン酸テトライソプロピル等が挙げられるが、還流のみでもよい。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られたエナミン（ｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
ケトエステル（ｉｖ）とヒドロキシルアミン塩（ｖ）を縮合することで、オキシム（ｖｉ）を合成することができる。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られたオキシム（ｖｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第３工程）
エナミン（ｉｉｉ）とオキシム（ｖｉ）を縮合して得られるオキサジン（ｖｉｉ）に対して、金属触媒を用いた還元反応を行うことで、化合物（ｖｉｉｉ）を合成することができる。
金属触媒としては亜鉛末、アルミニウムアマルガム、鉄カルボニル錯体等が挙げられる。
反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エーテル、アセトニトリル等が挙げられる
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｖｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第４工程）
化合物（ｖｉｉｉ）を加水分解することにより、カルボン酸（ｉｘ）を合成することができる。
化合物（ｖｉｉｉ）に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
カルボン酸（ｉｘ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第５工程）
縮合剤存在下、カルボン酸（ｉｘ）とアミン（ｘ）を縮合し、一般式（Ｉａ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
カルボン酸（ｉｘ）に対して、アミン（ｘ）を０．５〜４モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＨＢＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸（ｉｘ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。縮合補助剤として、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸（ｉｘ）に対して、それぞれ０．０５〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉａ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００８９】
（Ｂ法）
【化５０】
2011013752.tif 000057
（式中の記号は前記と同意義である。）
化合物（ｘｉ）とアミン（ｘ）を縮合させることでも、一般式（Ｉｂ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
化合物（ｘｉ）に対して、アミン（ｘ）化合物を０．５〜４モル当量用いることができる。
縮合剤としては、トリメチルアルミニウム、塩化ジメチルアルミニウム等が挙げられ、また縮合剤を用いなくともよい。
反応溶媒としては、塩化メチレン、ヘキサン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉｂ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００９０】
（Ｃ法）
【化５１】
2011013752.tif 000058
（式中、Ｐ１は、アミノ基の適切な保護基；Ｒ１６は水素または置換もしくは非置換のアルキル；その他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
化合物（ｘｉｉ）を酸処理することにより、一般式（Ｉｃ）で示されるアミン化合物を合成することができる。
化合物（ｘｉｉ）に対して、トリフルオロ酢酸、塩酸等を１モル当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（Ｉｃ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００９１】
（Ｄ法）
【化５２】
2011013752.tif 000059
（式中、Ｘ２はハロゲン、メシルオキシ基またはトシルオキシ基等の脱離基；Ｔｒはトリチル；Ｒ１７は置換もしくは非置換アルキル；その他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
化合物（ｘｉｉｉ）とホルムアミド（ｘｉｖ）を縮合することにより、イミダゾール（ｘｖ）を合成することができる。
化合物（ｘｉｉｉ）に対して、ホルムアミド（ｘｉｖ）を５モル当量〜溶媒量用いることができる。
反応温度は、１００℃〜還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られたイミダゾール（ｘｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
塩基存在下、イミダゾール（ｘｖ）と塩化トリチル（ｘｖｉ）により、化合物（ｘｖｉｉ）を合成することができる。
イミダゾール（ｘｖ）に対して、塩化トリチル（ｘｖｉ）を１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜６０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｖｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第３工程）
塩基存在下、化合物（ｘｖｉｉ）と塩化炭酸エステル（ｘｖｉｉｉ）により、化合物（ｘｉｘ）を合成することができる。
化合物（ｘｖｉｉ）に対して、塩化炭酸エステルを１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物（ｘｖｉｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｉｘ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第４工程）
化合物（ｘｉｘ）を酸処理することにより、化合物（ｘｘ）を合成することができる。
化合物（ｘｉｘ）に対して、トリフルオロ酢酸、塩酸等を１モル当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００９２】
（Ｅ法）
【化５３】
2011013752.tif 000060
（式中、全ての記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
化合物（ｘｘｉ）に対し、塩化スルホニルイソシアネート（ｘｘｉｉ）を滴下後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えることにより、ニトリル化合物（ｘｘｉｉｉ）を合成することができる。
化合物（ｘｘｉ）に対して、塩化スルホニルイソシアネート（ｘｘｉｉ）を１〜５モル当量用いることができる。またＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは１モル当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は、−７８℃〜４０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られたニトリル化合物（ｘｘｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
酸性条件下、ニトリル化合物（ｘｘｉｉｉ）を加アルコール分解することにより、化合物（ｘｘｉｖ）を合成することができる。
ニトリル化合物（ｘｘｉｉｉ）に対して、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素等の酸を１当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜２００℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５時間〜７日間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｉｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００９３】
（Ｆ法）
【化５４】
2011013752.tif 000061
（式中、Ｒ１９ａおよびＲ１９ａは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル；Ｒ２０は、置換もしくは非置換アルキルオキシまたはＢ環；ｓは１〜３の整数；その他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
酸性条件下、化合物（ｘｘｖ）は、化合物（ｘｘｖｉ）に変換することができる。
化合物（ｘｘｖ）に対して、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、４−トルエンスルホン酸等の酸を１当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｖｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
化合物（ｘｘｖｉ）を還元剤により、アルコール（ｘｘｖｉｉ）に変換することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物（ｘｘｖｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−７８℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られたアルコール（ｘｘｖｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００９４】
（Ｇ法）
【化５５】
2011013752.tif 000062
（式中、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；その他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
塩基存在下、化合物（ｘｘｖｉ）と有機リン化合物（ｘｘｖｉｉｉ）を縮合することにより、化合物（ｘｘｉｘ）に変換することができる。
有機リン化合物（ｘｘｖｉｉｉ）は、化合物（ｘｘｖｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物（ｘｘｖｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｉｘ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
金属触媒存在下、化合物を水素で還元することにより、化合物（ｘｘｘ）を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等が挙げられ、化合物（ｘｘｉｘ）に対して、０．０１〜０．５重量パーセント用いることができる。
水素気圧は、１〜５０気圧が挙げられる。
反応温度は、０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｘ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００９５】
（Ｈ法）
【化５６】
2011013752.tif 000063
（式中、Ｒ２２は置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリール；Ｒ２３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；２つのＲ２４はそれぞれ独立して、水素、または２つのＲ２４が結合して−（ＣＲ２５ａＲ２５ｂ）ｔ−、ｔは１〜３の整数；その他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
塩基存在下、化合物とスルホニル化剤を縮合することにより、化合物（ｘｘｘｉｉ）を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
スルホニル化剤としては、４−トルエンスルホン酸塩化物、４−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸塩化物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルフホンイミド等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｘｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
塩基存在下、化合物（ｘｘｘｉｉ）とボロン酸またはボロン酸エステル（ｘｘｘｉｉｉ）を反応させることにより、化合物（ｘｘｘｉｖ）を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物（ｘｘｘｉｉ）に対して、０．００１〜０．５モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｉｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
ボロン酸またはボロン酸エステル（ｘｘｘｉｉｉ）は、化合物（ｘｘｘｉｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｘｉｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第３工程）
金属触媒存在下、化合物（ｘｘｘｉｖ）を水素で還元することにより、化合物（ｘｘｘｖ）を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｉｖ）に対して、０．０１〜０．５重量パーセント用いることができる。
水素気圧は、１〜５０気圧が挙げられる。
反応温度は、０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｘｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００９６】
（Ｉ法）
【化５７】
2011013752.tif 000064
（式中、Ｒ２６は置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリール；Ｒ１はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ；その他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
塩基存在下、化合物（ｘｘｘｖｉ）とスルホニル化剤を縮合することにより、化合物（ｘｘｘｖｉｉ）を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンクロロホルム、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｖｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
スルホニル化剤としては、４−トルエンスルホン酸塩化物、４−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸塩化物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルフホンイミド等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｖｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｘｖｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
化合物（ｘｘｘｖｉｉ）と求核種を縮合することにより、化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、メタノール、エタノール、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核種としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、塩化リチウム、塩化ピリジニウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化ピリジニウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ピリジニウム等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｖｉｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００９７】
（Ｊ法）
【化５８】
2011013752.tif 000065
（式中、全ての記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
塩基存在下、化合物（ｘｘｘｖｉｉ）の脱離反応により、化合物（ｘｘｘｉｘ）を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンクロロホルム、メタノール、エタノール、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｖｉｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｘｘｉｘ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００９８】
（Ｋ法）
【化５９】
2011013752.tif 000066
（式中、Ｒ２７は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
塩基存在下、化合物（ＸＸＸｉ）とヒドロキシルアミン（ｘｌ）またはその塩を縮合することにより、化合物（ｘｌｉ）を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、メタノール、エタノール、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、化合物（ＸＸＸｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
ヒドロキシルアミン（ｘｌ）またはその塩は、化合物（ＸＸＸｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｌｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【００９９】
（Ｌ法）
【化６０】
2011013752.tif 000067
（式中、Ｒ２８ａおよびＲ２８ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
縮合剤存在下または非存在下、化合物（ｘｘｘｉ）とアミン（ｘｌｉｉ）またはその塩を縮合し、還元剤により還元することにより、化合物（ｘｌｉｉｉ）を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、酢酸、４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、無水硫酸マグネシウム、オルトチタン酸テトライソプロピル、四塩化チタン、モレキュラーシーブ等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
アミンまたはその塩は、化合物（ｘｘｘｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボランおよびその錯体、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｌｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１００】
（Ｍ法）
【化６１】
2011013752.tif 000068
（式中、Ｒ２８ａおよびＲ２８ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
求核剤存在下、化合物（ｘｘｘｉ）より、化合物（ｘｌｉｖ）を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、メチルリチウム、エチルリチウム等のリチウム試薬やメチル臭化マグネシウム、メチル塩化マグネシウム、メチルヨウ化マグネシウム、エチル臭化マグネシウム、エチル塩化マグネシウム、エチルヨウ化マグネシウム等のグリニャール試薬およびこれらと金属塩の混合試薬が挙げられ、化合物（ｘｘｘｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｌｉｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１０１】
（Ｎ法）
【化６２】
2011013752.tif 000069
（式中、Ｒ３０は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
化合物（ｘｘｘｉ）と試薬（ｘｌｖ）を縮合し、シアン化物の塩（ｘｌｖｉ）と反応させることにより、化合物（ｘｌｖｉｉ）を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
試薬（ｘｌｖ）は、化合物（ｘｘｘｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
シアン化物の塩（ｘｌｖｉ）としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ、化合物（ｘｘｘｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｌｖｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１０２】
（Ｏ法）
【化６３】
2011013752.tif 000070
（式中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂはハロゲン；他の記号は前記と同意義である。）
化合物（ｘｘｘｉ）にハロゲン化試薬を作用させ、化合物（ｘｌｖｉｉｉ）を合成することができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物、モルホリノ硫黄三フッ化物、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、五塩化リン、三塩化リン、六塩化タングステンなどが挙げられ、化合物（ｘｘｘｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｌｖｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１０３】
（Ｐ法）
【化６４】
2011013752.tif 000071
（式中、Ｘ４はハロゲン；ｕは、１〜３の整数；他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
化合物（ｘｘｘｉ）にハロゲン化試薬を作用させ、化合物（ｘｌｉｘ）を合成することができる。
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物、モルホリノ硫黄三フッ化物、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、五塩化リン、三塩化リン、六塩化タングステンなどが挙げられ化合物（ｘｘｘｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜５０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｘｌｉｘ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
（第２工程）
化合物（ｘｌｉｘ）を還元剤により、アルコール化合物（ｌ）に変換することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物（ｘｌｉｘ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−７８℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られた化合物（ｌ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１０４】
（Ｑ法）
【化６５】
2011013752.tif 000072
（式中、Ｒ３１は置換もしくは非置換アルキル；他の記号は前記と同意義である。）
化合物（ｌｉ）を還元剤により、アルコール化合物（ｌｉｉ）に変換することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ、化合物（ｌｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−７８℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られたアルコール化合物（ｌｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１０５】
（Ｒ法）
【化６６】
2011013752.tif 000073
（式中、Ｒ３２、Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；Ｒ３４は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換アミノ；他の記号は前記と同意義である。)
塩基存在下、金属触媒を用い、化合物（ｘｘｘｉｉ）とアルコール（ｌｉｉｉ）またはアミン（ｌｉｖ）を一酸化炭素雰囲気下で反応させることにより、化合物（ｌｖ）を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物などが挙げられ、化合物（ｘｘｘｉｉ）に対して、０．００１〜０．５モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｉｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
アルコールまたはアミンは、化合物（ｘｘｘｉｉ）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ｌｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１０６】
（Ｓ法）
【化６７】
2011013752.tif 000074
（式中の記号は前記と同意義である。）
化合物（ｌｖｉ）を加水分解することにより、カルボン酸（ｌｖｉｉ）を合成することができる。
化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ｌｖｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１０７】
（Ｔ法）
【化６８】
2011013752.tif 000075
（式中の記号は前記と同意義である。）
縮合剤存在下、カルボン酸（ｌｖｉｉ）とアミン（ｌｖｉｉｉ）を縮合し、アミド化合物（ｌｖｉｘ）を合成することができる。
カルボン酸（ｌｖｉｉ）に対して、アミン（ｌｖｉｉｉ）を０．５〜４モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸（ｌｖｉｉ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸（ｌｖｉｉ）に対して、それぞれ０．０５〜４モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ｌｖｉｘ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１０８】
（Ｕ法）
【化６９】
2011013752.tif 000076
（式中、Ｒ３５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；他の記号は前記と同意義である。）
塩基存在下、化合物（ｌｘ）と酸無水物または酸ハロゲン化物（ｌｘｉ）を縮合させることで、一般式（ｌｘｉｉ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
化合物（ｌｘ）に対して、酸無水物または酸ハロゲン化物（ｌｘｉ）を１〜１０モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、一般式（ｌｘ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１０９】
（Ｖ法）
【化７０】
2011013752.tif 000077
（式中、Ｒ３６は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基；他の記号は前記と同意義である。）
塩基存在下、化合物（ｌｘ）とハロゲン化アルキル（ｌｘｉｉｉ）を縮合させることで、一般式（ｌｘｉｖ）で示される化合物を合成することができる。
化合物（ｌｘ）に対して、ハロゲン化アルキル（ｌｘｉｉｉ）を１〜１０モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、一般式（ｌｘ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｉｖ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１１０】
（Ｗ法）
【化７１】
2011013752.tif 000078
（式中、Ｒ３７は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；他の記号は前記と同意義である。）
酸性条件下、化合物（ｌｘｖ）とアルコール（ｌｘｖｉ）を反応させることで、一般式（ｌｘｖｉｉ）で示される化合物を合成することができる。
化合物（ｌｘｖ）に対して、アルコール（ｌｘｖｉ）は１モル当量〜溶媒量用いることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズ、テトライソプロピルオキシチタン、4-トルエンスルホン酸、ピリジニウム  4-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式（ｌｘｖ）で示される化合物に対して、０．１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｖｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１１１】
（Ｘ法）
【化７２】
2011013752.tif 000079
（式中、Ｒ３８は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、Ｒ３９は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；他の記号は前記と同意義である。）
酸性条件下、化合物（ｌｘｖ）とアリルシラン（ｌｘｖｉｉｉ）を反応させることで、一般式（ｌｘｉｘ）で示される化合物を合成することができる。
化合物（ｌｘｖ）に対して、アリルシラン（ｌｘｖｉｉｉ）は１〜１０モル当量用いることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズ、テトライソプロピルオキシチタン、4-トルエンスルホン酸、ピリジニウム  4-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式（ｌｘｖ）で示される化合物に対して、０．１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｉｘ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１１２】
（Ｙ法）
【化７３】
2011013752.tif 000080
（式中、全ての記号は前記と同意義である。）
酸性条件下、化合物（ｌｘｘ）とジクロロメトキシメタンを反応させることで、一般式（ｌｘｘｉ）で示される化合物を合成することができる。
化合物（ｌｘｘ）に対して、ジクロロメトキシメタンは１〜５モル当量用いることができる。
酸としては、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズ、テトライソプロピルオキシチタン、塩化アルミニウム等が挙げられ、一般式（ｌｘｘ）で示される化合物に対して、1〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、ニトロメタン、トルエン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｘｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１１３】
（Ｚ法）
【化７４】
2011013752.tif 000081
（式中、Ｒ４０は、置換もしくは非置換のベンジル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、Ｒ４１は、置換もしくは非置換のアリール；他の記号は前記と同意義である。）
塩基存在下、化合物（ｌｘｘｉ）とホスホニウム塩（ｌｘｘｉｉ）を反応させることで、一般式（ｌｘｘｉｉｉ）で示される化合物を合成することができる。
化合物（ｌｘｘｉ）に対して、ホスホニウム塩（ｌｘｘｉｉ）は１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、一般式（ｌｘｘｉ）で示される化合物に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｘｉｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１１４】
（ＡＡ法）
【化７５】
2011013752.tif 000082
（式中の記号は前記と同意義である。）
金属触媒存在下、化合物（ｌｘｘｉｉｉ）と水素を反応させることで、一般式（ｌｘｘｉｖ）で示される化合物を合成することができる。
金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）等が挙げられ、一般式（ｌｘｘｉｉｉ）で示される化合物に対して、０．０１〜０．５重量パーセント用いることができる。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｘｉｖ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１１５】
（ＡＢ法）
【化７６】
2011013752.tif 000083
（式中、全ての記号は前記と同意義である。）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、化合物（ｌｘｘｉｖ）と塩化オキザリルを反応させ、化合物（ｌｘｘｉｖ）の酸塩化物を形成させた後、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンを作用させることで、一般式（ｌｘｘｖ）で示されるジアゾ化合物を合成することができる。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜４８時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｘｖ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１１６】
（ＡＣ法）
【化７７】
2011013752.tif 000084
（式中、Ｒ４２は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル；他の記号は前記と同意義である。）
一般式（ｌｘｘｖｉ）で示されるロジウム触媒存在下、一般式（ｌｘｘｖ）で表される化合物を環化させることで、一般式（ｌｘｘｖｉｉ）で示される環化体を合成することができる。
反応溶媒としてはトルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｘｖｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１１７】
（ＡＤ法）
【化７８】
2011013752.tif 000085
（式中の記号は前記と同意義である。）
化合物（ｌｘｘｖｉｉｉ）を、酸性条件下で反応させることで、一般式（ｌｘｘｉｘ）で示される化合物を合成することができる。
酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、4-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式（ｌｘｘｖｉｉｉ）で示される化合物に対して、１モル当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｘｉｘ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１１８】
（ＡＥ法）
【化７９】
2011013752.tif 000086
（式中の記号は前記と同意義である。）
化合物（ｌｘｘｘ）とオキシ塩化リンを反応させることで、一般式（ｌｘｘｘｉ）で示される化合物を合成することができる。
化合物（ｌｘｘｘ）に対して、オキシ塩化リンは１モル当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｘｘｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１１９】
（ＡＦ法）
【化８０】
2011013752.tif 000087
（式中、全ての記号は前記と同意義である。）
化合物（ｌｘｘｘｉ）と2−メチルー2−ブテン、リン酸二水素ナトリウム、亜塩素酸ナトリウムを反応させることで、一般式（ｌｘｘｘｉｉ）で示される化合物を合成することができる。
化合物（ｌｘｘｘｉ）に対して、2−メチルー2−ブテンは１〜５０モル当量、リン酸二水素ナトリウムは１〜５０モル当量、亜塩素酸ナトリウムは１モル当量〜溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、水、ジエチルエーテル、トルエン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ｌｘｘｘｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
【０１２０】
参考例１  ＩＩ−００６（化合物ＩＸ）の合成
【０１２１】
【化８１】
2011013752.tif 000088
【０１２２】
第１工程
化合物  Ｉ（２６２  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）のトルエン（５  ｍＬ）溶液に、化合物ＩＩ（３６８  ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１９  ｍｇ、０．１  ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色油状化合物ＩＩＩ（２８１  ｍｇ、収率４７  ％）を得た。化合物ＩＩＩは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.78-0.84 (m, 4H), 1.24-1.28 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.90-2.00 (m, 1H), 4.10-4.25 (m ,4H), 5.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.01 (brs, 1H).
【０１２３】
第２工程
化合物ＩＩＩ（２７５  ｍｇ、０．９３  ｍｍｏｌ）のメタノール（３  ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１．０２  ｍＬ、１．０２  ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０にて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、白色固体ＩＶ（１２０  ｍｇ、収率４９  ％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.56-0.61 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 11.96 (brs, 1H).
【０１２４】
第３工程
化合物ＩＶ（２９４  ｍｇ、１．１１  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３  ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５  ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより桃色固体Ｖ（２２７  ｍｇ、収率９８  ％）を得た。化合物Ｖは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.59 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H).
【０１２５】
第４工程
化合物Ｖ（２２４  ｍｇ、１．０７  ｍｍｏｌ）のキノリン（３  ｍＬ）溶液に、亜クロム酸銅（４０  ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下１８０℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルムにて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、黄色固体ＶＩ（１１７  ｍｇ、収率６６  ％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.43-0.48 (m, 2H), 0.73-0.80 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 11.57 (brs, 1H).
【０１２６】
第５工程
化合物ＶＩ（３０  ｍｇ、０．１８  ｍｍｏｌ）のメタノール（１  ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２７  ｍＬ、０．５４  ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより無色固体ＶＩＩ（２６  ｍｇ、収率９５  ％）を得た。化合物ＶＩＩは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.42-0.48 (m, 2H), 0.72-0.80 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 11.37 (brs, 1H).
【０１２７】
第６工程
化合物  ＶＩＩ（２５  ｍｇ、０．１７  ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１  ｍＬ）溶液に、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９４  ｍｇ、０．２５  ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．０２８  ｍＬ、０．２５  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５７  ｍＬ、０．４１  ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝９９／１にて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、黄色固体ＶＩＩＩ（１５  ｍｇ、収率３４  ％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.47-0.50 (m, 2H), 0.74-0.80 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.33 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
【０１２８】
第７工程
化合物ＶＩＩＩ（１００  ｍｇ、０．４３  ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５  ｍＬ）溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３９  ｍＬ、０．３４  ｍｍｏｌ）加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝９９／１にて溶出する部分を集め減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルで再結晶することにより白色固体として化合物ＩＸ（４０  ｍｇ、収率３５  ％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.53-0.59 (m, 2H), 0.80-0.86 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 11.97 (s, 1H).
【０１２９】
参考例２〜６
上記の方法と同様の反応を行うことにより、ＩＩ−００１〜ＩＩ−００５を合成した。
【０１３０】
【表６】
2011013752.tif 000089
ＩＩ−００１〜ＩＩ−００６の化合物同定方法は、後述のＬＣ／ＭＳ測定に準ずる。
【０１３１】
以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、各略号は本明細書中、以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ａｃ：アセチル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＴＭＳ-Ｃｌ：トリメチルシリルクロリド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキナメチルジシラジド
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ：ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｆｅ３（ＣＯ）１２：トリアイロン  ドデカカルボニル
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタンコンプレックス
Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４：オルトチタン酸テトライソプロピル
ｒｔ：室温
【実施例１】
【０１３２】
Ｉ−０１６（化合物６）の合成
第１工程
【化８２】
2011013752.tif 000090
化合物１（10.0 g, 64.0 mmol）をトルエン（100 mL）に溶解し、モルホリン（8.37 mL, 96 mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（487 mg, 2.56 mmol）とモレキュラーシーブス４Ａ（3 g）を加え、ディーンシュタークトラップを備え付けて7時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（500 mL）に溶解させ、化合物３（6.70 g, 32.0 mmol）を加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液を水（250 mL）と飽和食塩水(250 mL)で一回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、Fe3(CO)12（27.0 g, 53.6 mmol）とトリフルオロ酢酸（8.25 mL, 107 mmol）を加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物４（3.23 g, 収率37%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.24 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.83 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.63 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.91 (s, 4H), 4.19 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 11.39 (br, 1H)【０１３３】
第２工程
【化８３】
2011013752.tif 000091
窒素雰囲気下、化合物４（2.50 g, 9.95 mmol）をトルエン（75.0 mL）に溶解させ、1-メチルピペラジン（1.66 mL, 14.9 mmol）を加え、氷浴下にてトリメチルアルミニウム（1.8M トルエン溶液, 8.29 mL, 14.9 mmol）をゆっくり加えて、終夜加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和ロッシェル塩水溶液（80 mL）を加えて1時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物５（2.32 g, 収率76%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.82 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.61 (br, 4H), 3.65 (br, 4H), 3.90 (s, 4H), 6.17 (s, 1H), 10.99 (br, 1H)【０１３４】
第３工程
【化８４】
2011013752.tif 000092
化合物５（2.27 g, 7.43 mmol）を2 mol/L塩酸（15 mL）に溶解させ、室温で5時間攪拌した。反応溶液を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた固体に、加熱したメタノール−酢酸エチル(1/1)溶液（80 mL）を加えて可溶物を溶解させ、ろ過した。ろ液を減圧留去し、ヘキサン−酢酸エチルで固化させ、化合物６（1.83 g, 収率94%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.35 (s, 3H), 2.54-2.60 (m, 6H), 2.91 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.74 (br, 4H), 6.30 (s, 1H), 11.26 (br, 1H)
【実施例２】
【０１３５】
Ｉ−０１８（化合物７）の合成
第１工程
【化８５】
2011013752.tif 000093
化合物６（300 mg, 1.15 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（65.1 mg, 1.72 mmol）加えて氷浴下にて30分間攪拌した。飽和重曹水（10 mL）を加えてクロロホルムで抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物７（221 mg, 収率73%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.62 (br, 1H), 1.86 (br, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.24-2.34 (br, 6H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.64 (br, 4H), 3.83 (br, 1H), 6.17 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)
【実施例３】
【０１３６】
Ｉ−０１９（化合物８）の合成
第１工程
【化８６】
2011013752.tif 000094
化合物７（100 mg, 0.380 mmol）を塩化メチレン（2.0 mL）に懸濁させ、トシルクロリド（145 mg, 0.759 mmol）、ＤＭＡＰ（116 mg, 0.949 mmol）を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物８（114 mg, 収率72%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.76-1.95 (br, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.25-2.33 (br, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.56 (br, 4H), 3.63 (br, 4H), 4.85 (br, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.48 (br, 2H), 7.81 (br, 2H), 11.03 (br, 1H)
【実施例４】
【０１３７】
Ｉ−０２０（化合物９）およびＩ−０２１（化合物１０）の合成
第１工程
【化８７】
2011013752.tif 000095
化合物８（20 mg, 0.048 mmol）をピリジン（0.5 mL）に溶解させ、ピリジニウムクロリド（27.7 mg, 0.240 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、分取型ＬＣＭＳ（メソッドＩ）で精製し、化合物９(3.6 mg, 収率27%)および化合物１０（3.2 mg, 収率27%）を得た。
化合物９
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.12-2.22 (br, 5H), 2.30 (br, 4H), 2.60-2.2.77 (br, 4H), 3.64 (br, 4H), 4.55 (br, 1H), 6.23 (s, 1H), 11.03 (br, 1H)
化合物１０
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.20 (s, 3H), 2.33 (br, 4H), 3.06-3.23 (m, 4H), 3.67 (br, 4H), 5.84 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 11.01 (br, 1H)
【実施例５】
【０１３８】
Ｉ−０２３（化合物１１）の合成
第１工程
【化８８】
2011013752.tif 000096
化合物８（20 mg, 0.048 mmol）をメタノール（0.5 mL）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（1.0 mol/L メタノール溶液, 0.144 mL, 0.144 mmol）を加え、氷浴下で30分間攪拌した。その後、40℃にて4時間攪拌し、ナトリウムメトキシド（1.0 mol/L メタノール溶液, 0.144 mL, 0.144 mmol）を加え、さらに40℃で2時間攪拌した。飽和重曹水(2.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物１１（6.0 mg, 収率45%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.71 (br, 1H), 1.95 (br, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.24-2.40 (m, 6H), 2.57 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.55 (br, 1H), 3.65 (br, 4H), 6.18 (s, 1H), 10.95 (br, 1H)
【実施例６】
【０１３９】
Ｉ−０２５（化合物１２）の合成
第１工程
【化８９】
2011013752.tif 000097
化合物６(50 mg, 0.191 mmol)とo-メチルヒドロキシアミン塩酸塩（19.2 mg, 0.230 mmol）をエタノール（1.0 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（0.133 mL, 0.957 mmol）を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物１２（20 mg, 収率36%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.24 (s, 3H), 2.39 (br, 4H), 2.44-2.54 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.68 (br, 4H), 3.73-3.79 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 11.13 (br, 1H)
【実施例７】
【０１４０】
Ｉ−０２７（化合物１４）の合成
第１工程
【化９０】
2011013752.tif 000098
窒素雰囲気下、化合物１６（800 mg, 3.06 mmol）をＴＨＦ（30 mL）に懸濁させ、ドライアイス−アセトン浴で-78℃に冷却した。その後、ＬＨＭＤＳ（1 mol/L ＴＨＦ溶液, 7.35 mL, 7.35 mmol）を滴下し、-78℃で30分間攪拌した。Ｎ-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（2.40 g, 6.74 mmol）のＴＨＦ溶液（10.0 mL）を滴下し、-78℃で1時間攪拌した後、氷浴下にて、さらに1時間攪拌した。水（10 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物１３（500 mg, 収率42%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.73 (t, J = 8.8Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.66 (br, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 11.61 (br, 1H)【０１４１】
第２工程
【化９１】
2011013752.tif 000099
窒素雰囲気下、化合物１３（30 mg, 0.076 mmol）、フェニルボロン酸（14.0 mg, 0.114mmol）、PdCl2(dppf)CH2Cl2（6.23 mg, 7.63 μmol）をＴＨＦ（1.0 mL）に溶解させ、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液（0.153 mL, 0.305 mmol）を加え、80℃で3時間攪拌した。水（3.0 mL）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物１４（10 mg, 収率41%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.21 (s, 3H), 2.34 (br, 4H), 2.74-2.85 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.8Hz, 2H), 11.46 (br, 1H)
【実施例８】
【０１４２】
Ｉ−０２８（化合物１５）の合成
第１工程
【化９２】
2011013752.tif 000100
化合物１４（8 mg, 0.025 mmol）をメタノール（3.0 mL）に溶解させ、10%パラジウム−炭素（4.0 mg）を加え、系内を水素ガスで置換し、室温で終夜攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去し化合物１５（3.0 mg, 収率37%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.85-2.04 (br, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.80-2.95 (br, 1H), 3.66 (br, 4H), 6.22 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 5H), 11.00 (br, 1H)
【実施例９】
【０１４３】
Ｉ−０２４（化合物１８）の合成
第１工程
【化９３】
2011013752.tif 000101
Journal of Medicinal Chemistry,1995,38(2),86.に記載の方法に従って合成した化合物１６（100 mg, 0.483 mmol）をメタノール−ＴＨＦ(1/1)溶液（2.0 mL）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.724 mL, 1.45 mmol）を加え、60℃で1時間半攪拌した。反応溶液を2 mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し化合物１７（72 mg, 収率83%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.01 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.43 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.62 (s, 4H), 12.22 (s, 1H), 12.84 (br, 1H)【０１４４】
第２工程
【化９４】
2011013752.tif 000102
窒素雰囲気下、化合物１７（50 mg, 0.279 mmol）を塩化メチレン（1.0 mL）に懸濁させ、氷浴下にてＤＭＦ（10 μL）、オキサリルクロリド（0.029 mL, 0.335 mmol）を加え、室温で15分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン（1.0 mL）を加えて、もう一度減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレン（1.0 mL）に溶解させ、1-メチルピペラジン（0.093 mL, 0.837 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。飽和重曹水（1.0 mL）を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して化合物１８（50 mg, 収率69%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.00 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.40 (br, 2H), 2.68 (br, 2H), 3.56 (br, 4H), 6.27 (s, 1H), 11.99 (s, 1H)
【実施例１０】
【０１４５】
Ｉ−０４４（化合物２３）の合成
第１工程
【化９５】
2011013752.tif 000103
化合物１８を用い、実施例６に準じて反応を行い、化合物１９を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.24 (s, 3H), 2.38 (br, 4H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.66 (br, 4H), 5.79 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 12.07 (s, 1H)【０１４６】
第２工程
【化９６】
2011013752.tif 000104
化合物１９（500 mg, 1.27 mmol）、PdCl2(dppf)CH2Cl2（51.9 mg, 0.064 mmol）をＤＭＦ−メタノール(10/3)溶液（13.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.529 mL, 3.81 mmol）を加えて、系内を一酸化炭素で置換した後、60℃で3時間半攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、化合物２０（220 mg, 収率57%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.19 (s, 3H), 2.32 (br, 4H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.67 (br, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)【０１４７】
第３工程
【化９７】
2011013752.tif 000105
化合物２０（48 mg, 0.158 mmol）をメタノール（4.0 mL）に溶解させ、10%パラジウム−炭素（5.0 mg）を加え、系内を水素ガスで置換し、室温で2時間半攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去し、化合物２１（40.0 mg, 収率83%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.67 (br, 2H), 1.93 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.39-2.46 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.66 (br, 4H), 6.22 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)【０１４８】
第４工程
【化９８】
2011013752.tif 000106
化合物２１（14 mg, 0.045 mmol）を、ＴＨＦ−メタノール(1/1)溶液（0.5 mL）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.68 mL, 0.135 mmol）を加え、60℃で3時間攪拌した。反応溶液を2 mol/L塩酸で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をＤＭＦ（0.5 mL）に懸濁させ、28%アンモニア水（5.20 μL, 0.067 mmol）、Ｎ-メチルモルホリン（12.0 μL, 0.112 mmol）、ＨＡＴＵ（22.2 mg, 0.058 mmol）を加えて室温で終夜攪拌した。水を(0.3 mL)加えて不溶物を溶解させ、分取型ＬＣＭＳ（メソッドＪ）で精製し、化合物２３（5.1 mg, 収率39%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.62 (br, 1H), 1.77 (br, 1H), 1.84-2.02 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.39 (br, 2H), 3.46 (br, 1H), 3.67 (br, 4H), 6.23 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 10.74 (s, 1H)
【実施例１１】
【０１４９】
Ｉ−０４０（化合物２４）の合成
第１工程
【化９９】
2011013752.tif 000107
窒素雰囲気下、化合物１８（30 mg, 0.115 mmol）をＴＨＦ（3.0 mL）に懸濁させ、メチルリチウム（1.09 mol/Lジエチルエーテル溶液, 1.58 mL, 1.722 mmol）を、-10℃（NaCl-氷）で滴下した後、-10℃で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニア水（2.0 mL）を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物２４（22 mg, 収率69%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.44 (s, 3H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.38 (br, 2H), 3.66 (br, 4H), 4.65 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 10.77 (s, 1H)
【実施例１２】
【０１５０】
Ｉ−０４３（化合物２６）の合成
第１工程
【化１００】
2011013752.tif 000108
窒素雰囲気下、化合物１８（50 mg, 0.191 mmol）、Ti(O-iPr)4（0.112 mL, 0.383 mmol）およびp-メトキシベンジルアミン（0.037 mL, 0.287 mmol）を混和させ、80℃で2時間半攪拌した。室温まで放冷後、エタノール（1.0 mL）を加えて残渣を溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（21.7 mg, 0.574 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。水（2.0 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン）で精製し、化合物２５（58 mg, 収率79%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.46-1.64 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (br, 4H), 2.40 (br, 2H), 3.62 (t, J = 12.4Hz, 2H), 3.68 (br, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.98 (s, 1H)【０１５１】
第２工程
【化１０１】
2011013752.tif 000109
化合物２０（10 mg, 0.033 mmol）をメタノール（0.5 mL）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（7.18 mg, 0.33 mmol）を加えて室温で2時間攪拌した。さらに水素化ホウ素リチウム（7.18 mg, 0.33 mmol）を加えて室温で30分間攪拌し、水（10 mL）を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取型ＬＣＭＳ（メソッドＨ）で精製し、化合物２６（5.0 mg, 収率45%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.58 (br, 2H), 1.75 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.39 (br, 2H), 2.76 (br, 1H), 3.42 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.66 (br, 4H), 6.21 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)
【実施例１３】
【０１５２】
Ｉ−０５０（化合物３０）の合成
第１工程
【化１０２】
2011013752.tif 000110
化合物２７を用い、実施例１第１工程に準じて反応を行い、化合物２９を得た。
１H-NMR（CD3OD）δppm：1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.17-2.31 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.01 (t, J = 14.4Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.58 (d, J = 3.6Hz, 1H), 11.60 (br, 1H)【０１５３】
第２工程
【化１０３】
2011013752.tif 000111
化合物２９を用い、実施例１第２工程に準じて反応を行い、化合物３０を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.13-2.24 (br, 5H), 2.30 (br, 4H), 2.71 (br, 2H), 2.98 (t, J = 14.4Hz, 2H), 3.65 (br, 4H), 6.25 (s, 1H), 11.19 (s, 1H)
【実施例１４】
【０１５４】
Ｉ−０４７（化合物３４）の合成
第１工程
【化１０４】
2011013752.tif 000112
窒素雰囲気下、化合物１（10.0 g, 64.0 mmol）をトルエン（20 mL）に懸濁させ、氷浴下で五塩化リン（29.3 g, 141 mmol）を5 gずつゆっくり加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を氷水（200 mL）に注ぎ、30分間激しく攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを加えた後、不溶物をろ去した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、化合物３１（2.45 g, 収率23%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.48 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0Hz, 2H)【０１５５】
第２工程
【化１０５】
2011013752.tif 000113
窒素雰囲気下、化合物３１（1.57 g, 9.40 mmol）をトルエン（15 mL）に溶解し、モルホリン（4.91 mL, 56.4 mmol）を加えた後、氷浴下で四塩化チタン（5 mLトルエン溶液, 0.518 mL, 4.70 mmol）を滴下した。その後室温まで昇温し、5時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（30 mL）に溶解させ、化合物３（1.0 g, 4.76 mmol）を加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液をろ過し、そのろ液にFe3(CO)12 （3.60 g, 7.14 mmol）とトリフルオロ酢酸（1.10 mL, 14.3 mmol）を加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物３３（326 mg, 収率26%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.26 (t, J = 6.4Hz, 3H), 2.60 (br, 2H), 2.79 (br, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 11.59 (s, 1H)【０１５６】
第３工程
【化１０６】
2011013752.tif 000114
窒素雰囲気下、化合物３３（150 mg, 0.572 mmol）をトルエン（2.0 mL）に溶解させ、1-メチルピペラジン（0.096 mL, 0.858 mmol）を加え、氷浴下にてトリメチルアルミニウム（1.8M トルエン溶液, 0.477 mL, 0.858 mmol）をゆっくり加えて、終夜加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和ロッシェル塩水溶液（2.0 mL）を加えて1時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取型ＬＣＭＳ（メソッドＨ）で精製し、化合物３４（58 mg, 収率32%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.21 (br, 3H), 2.34 (br, 4H), 2.59 (br, 2H), 2.77 (br, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.66 (br, 4H), 6.26 (s, 1H), 11.20 (s, 1H)
【実施例１５】
【０１５７】
Ｉ−０４９（化合物３６）の合成
第１工程
【化１０７】
2011013752.tif 000115
窒素雰囲気下、化合物３５（20.0 mg, 0.103 mmol）をトルエン（1.0 mL）に溶解させ、1-メチルピペラジン（0.017 mL, 0.154 mmol）を加え、氷浴下にてトリメチルアルミニウム（1.8M トルエン溶液, 0.086 mL, 0.154 mmol）をゆっくり加えて、室温で1時間攪拌した。飽和ロッシェル塩水溶液（80 mL）を加えて1時間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノカラム；クロロホルム−メタノール）で精製し、化合物３６（9.5 mg, 収率37%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.67-1.77 (br, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.38 (br, 4H), 2.43-2.51 (br, 2H), 3.30-3.37 (br, 2H), 3.61 (br, 2H), 4.45 (br, 2H), 12.40 (br, 1H)
【実施例１６】
【０１５８】
Ｉ−０２９（化合物４２）の合成
第１工程
【化１０８】
2011013752.tif 000116
化合物３９を用い、実施例１第１工程に準じて反応を行い、化合物４１を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.72 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.74 (t, J = 6.8Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2Hz, 2H), 11.56 (s, 1H)【０１５９】
第２工程
【化１０９】
2011013752.tif 000117
化合物４１を用い、実施例１第２工程に準じて反応を行い、化合物４２を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.69 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.68 (br, 4H), 4.16 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.72 (br, 1H), 6.98 (br, 2H), 7.20 (br, 2H), 11.15 (s, 1H)
【実施例１７】
【０１６０】
Ｉ−０２６（化合物４７）の合成
第１工程
【化１１０】
2011013752.tif 000118
化合物４３を用い、実施例１第１工程に準じて反応を行い、化合物４６を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.18-1.29 (m, 6H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 2.39 (t, J = 5.2Hz, 2H), 2.76 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 11.29 (s, 1H)【０１６１】
第２工程
【化１１１】
2011013752.tif 000119
化合物４６を用い、実施例１第２工程に準じて反応を行い、化合物４７を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.19 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.28-1.38 (m, 1H), 1.47-1.61 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (br, 4H), 2.39 (br, 2H), 2.72 (q, J = 5.6Hz, 1H), 3.65 (br, 4H), 6.15 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)
【実施例１８】
【０１６２】
Ｉ−０４８（化合物５３）の合成
第１工程
【化１１２】
2011013752.tif 000120
化合物５０（1.0 g, 6.00 mmol）をトルエン（30 mL）に溶解させ、化合物３（630 mg, 3.00 mmol）を加えて室温で3時間攪拌した。その後、Fe3(CO)12（2.27 g, 4.50 mmol）とトリフルオロ酢酸（0.693 mL, 9.00 mmol）を加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５１（80 mg, 収率14%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1,24 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.60-1.75 (m, 4H), 2.40 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.49-2.54 (m, 2H), 4.17 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 11.28 (br, 1H)【０１６３】
第２工程
【化１１３】
2011013752.tif 000121
化合物５１（34 mg, 0.177 mmol）をＴＨＦ−メタノール(1/1)溶液（1.0 mL）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.266 mL, 0.531 mmol）を加えて、60℃で4時間攪拌した。放冷後2 mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＤＭＦ（1.0 mL）に溶解し、1-メチルピペラジン（0.026 mL, 0.236 mmol）とＮ-メチルモルホリン（0.050 mL, 0.454 mmol）、ＨＡＴＵ（90 mg, 0.236 mmol）を加えて室温で2時間攪拌した。水（3 mL）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取型ＬＣＭＳ（メソッドＧ）で精製し、化合物５３（14 mg, 収率31%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.60-1.75 (m, 4H), 2.42 (br, 2H), 2.51 (br, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.02 (br, 2H), 3.25 (br, 2H), 4.49 (br, 2H), 6.33 (s, 1H), 11.03 (br, 1H)
【実施例１９】
【０１６４】
Ｉ−０１１（化合物５８）の合成
第１工程
【化１１４】
2011013752.tif 000122
化合物５４（4.38 g, 28.6 mmol）をトルエン（80 mL）に溶解し、化合物３(（3 g, 14.3 mmol）を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に水（40 mL）を加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その有機溶液に、Fe3(CO)12（10.80g, 21.4 mmol）とトリフルオロ酢酸（3.3 mL, 42.9 mmol）を室温で加えた後に、130℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５５（863.3 mg, 収率34%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：11.4 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.32 (tt, J = 6.6, 6.9Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H).【０１６５】
第２工程
【化１１５】
2011013752.tif 000123
化合物５５（52 mg, 0.290 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）と水（0.3 mL）に溶解し、ＤＤＱを0℃で滴下した。滴下終了後、反応液を0℃で4時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物５７（33 mg, 59%）および化合物５６（10.6 mg, 19%）を得た。
化合物５７
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：12.4 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 3.3, 4.8Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 3.3, 4.8Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H).
化合物５６
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：12.5 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.78 (s, 4H), 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H).【０１６６】
第３工程
【化１１６】
2011013752.tif 000124
化合物５７（84.2 mg, 0.436 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）とメタノール（0.8 mL）に溶解し、2mol/L 水酸化リチウム水溶液（1.3 mL）を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄した後、濃塩酸で酸性にした（pH=2）。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥して6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸（62 mg, 収率86%)を得た。
6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸（62 mg, 0.375 mmol）をDMF（2 mL）に溶解し、Ｎ-メチルピペラジン（84μL, 0.751 mmol）、HATU（157 mg, 0.413 mmol）、Ｎ-メチルモルホリン（83μL, 0.751 mmol）を加え室温で24時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物５８（67 mg, 72%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：12.1 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.59 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.32 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.19 (s, 3H).
【実施例２０】
【０１６７】
Ｉ−０１０（化合物６１）の合成
第１工程
【化１１７】
2011013752.tif 000125
化合物５６（154.4 mg, 0.799 mmol）をテトラヒドロフラン（2.5 mL）とメタノール（1.3 mL）に溶解し、2mol/L 水酸化リチウム水溶液（2.5 mL）を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄した後、濃塩酸で酸性にした（pH=2）。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥して化合物５９（1.07 g, 収率95%)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：12.8 (brs, 1H), 12.3 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.88 (dt, J = 3.0, 5.1Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 3.0, 5.1Hz, 2H).
第２工程
【化１１８】
2011013752.tif 000126
化合物５９（100 mg, 0.606 mmol）をＤＭＦ（2 mL）に溶解し、Ｎ-メチルピペラジン（0.14 mL, 1.21 mmol）、ＨＡＴＵ（253 mg, 0.666 mmol）、Ｎ-メチルモルホリン（0.13 mL, 1.21 mmol）を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物６０（102.7 mg, 69%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：12.0 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.66 (m, 4H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.32 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.19 (s, 3H).【０１６８】
第３工程 
【化１１９】
2011013752.tif 000127
化合物６０（40 mg, 0.162 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（12.2 mg, 0.324 mmol）を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物６１（36.8 mg, 91%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：11.1 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.71 (d, J = 6Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.31 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H).
【実施例２１】
【０１６９】
Ｉ−０５１（化合物６６）の合成
第１工程
【化１２０】
2011013752.tif 000128
Synthetic Commun.,1995, 25, 507.およびSynthetic Commun.,2003,33,3461.に記載の方法に従って合成した化合物６２（400 mg, 1.93 mmol）をTHF/MeOH = 2:1 (8.4 ml)に溶解し、２mol/Lの水酸化リチウム水溶液（5.79 ml, 11.58 mmol）を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。合わせた水層に、塩酸を加え、ｐHを約3にすると白色固体が析出した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥させ、化合物６３（334.5 mg, 収率97%）を得た。
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：2.01 (quintet, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 12.15 (s, 1H), 12.62 (bs, 1H)【０１７０】
第２工程
【化１２１】
2011013752.tif 000129
化合物６３(75mg, 0,49 mmol)とＨＡＴＵ(175 mg, 0.46 mmol)をＤＭＦ (4 mL)に溶解し、化合物６４(47 μl, 0.49 mmol)とＮＭＭ(69μl, 0.63 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物６５（63.1 g，収率58%）を得た。
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (m, 6H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 6.61 (s, 1H), 11.91 (s, 1H) 【０１７１】
第３工程
【化１２２】
2011013752.tif 000130
化合物６５(63mg, 0.24 mmol)をメタノール(1.7 ml)に溶解し、氷浴で冷却した後、ＮａＢＨ４(13.7 mg, 0.36 mmol)を加え、0度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物６６（41 mg，収率65%）を得た。
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：1.57-1.60 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.0 Hz,  4H), 2.41-2.45 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)
【実施例２２】
【０１７２】
Ｉ−０５２化合物（化合物７５）の合成
第１工程
【化１２３】
2011013752.tif 000131
化合物６８(3.56 g, 51.3 mmol)をクロロホルム(30 ml)と水(30 ml)に溶解し、化合物６７(10 g, 51.3 mmol)を滴下後、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた白色固体をろ取し、ヘキサンで洗浄後乾燥させ、化合物３(9.67 g, 収率90%)を得た。
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：1.25 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 4.20-4.36 (m, 4H), 13.18 (s, 1H)【０１７３】
第２工程
【化１２４】
2011013752.tif 000132
化合物６９(1 g, 10 mmol)をトルエン(20 ml)に溶解し、化合物７０(1.32ml, 15 mmol)を加え、ディーンシュタークを用いて7時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を留去し、化合物７１(1.69 g, >99%)を得た。
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：2.08 (m, 2H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.61(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 4.08 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H) 【０１７４】
第３工程
【化１２５】
2011013752.tif 000133
化合物３(525 mg, 2.5 mmol)と化合物７１(846 mg, 5 mmol)をトルエン(26 ml)に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応溶液に、Fe３(CO)１２ (1.9 g, 3.75 mmol)、ＴＦＡ(0.58 ml, 7.5 mL)を加え、3時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、セライトろ過により固体を除去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物７２(128 mg, 26%)を得た。
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：1.25 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 11.56 (bs. 1H)【０１７５】
第４工程
【化１２６】
2011013752.tif 000134
化合物７２（128 mg, 0.66 mmol）をTHF/MeOH = 2:1 (8.4 ml)に溶解し、２mol/Lの水酸化リチウム水溶液（1.97 ml, 3.93 mmol）を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。水層に塩酸を加え、ｐHを約ｐH3にすると赤色固体が析出した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥させ、化合物７３（43.8 mg, 収率40%）を得た。
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 12.88 (bs, 1H) 【０１７６】
第５工程
【化１２７】
2011013752.tif 000135
化合物７３(270 mg, 1.62 mmol)とＨＡＴＵ(676 mg, 1.78 mmol)をＤＭＦ (27 mL)に溶解し、化合物７４(0.18 ml, 1.62 mmol)とＮＭＭ(0.27 ml, 2.42 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物７５（132 mg，収率33%）を得た。
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：1.08 ( d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.33 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.37-2.44 (m, 4H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.66 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.87 (bs, 1H)
【実施例２３】
【０１７７】
Ｉ−０５３（化合物８３）の合成
第１工程
【化１２８】
2011013752.tif 000136
ジイソプロピルアミン(0.55 ml, 3.86 mmol)をＴＨＦ(4 ml)に溶解し、アセトン−ドライアイス浴で−78度に冷却した。n-BuLi(1.6Mヘキサン溶液、2.4 ml, 3.86 mmol)を滴下し、−78度で30分間撹拌した。THF/Et2O = 5:1(15 ml)溶媒に溶解した化合物７６を滴下後、−78度で30分間撹拌し、−40度まで昇温し1時間撹拌した。再度、−78度まで冷却し、THF(1.5 ml)に溶解したNFSI(670 mg, 2.1 mmol)を滴下し、−78度で2時間撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、0.5mol/Lの塩酸溶液を加えpHを2−3に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物７７(42 mg，収率20%）および化合物７８(49.2 mg, 収率21%)を得た。
化合物７７
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.19-2.44 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.20 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 12.44 (s, 1H)
化合物７８
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H)【０１７８】
第２工程
【化１２９】
2011013752.tif 000137
化合物７７（40 mg, 0.18 mmol）をTHF/MeOH = 2:1 (1 ml)に溶解し、２mol/Lの水酸化リチウム水溶液（0.53 ml, 1.01 mmol）を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。水層に塩酸を加えｐHを約3にし、クロロホルムで抽出た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物７９（14.8 mg, 収率42%）を得た。
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：2.19-2.44 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 12.44 (bs, 1H)【０１７９】
第３工程
【化１３０】
2011013752.tif 000138
化合物８０(14 mg, 0.07 mmol)とHATU(59.4 mg, 0.16 mmol)をDMF (1 mL)に溶解し、化合物８１(16 μl,  0.14 mmol)とNMM(23 μl, 0.21 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物８２（8 mg，収率40%）を得た。
ＬＣＭＳ（メソッドＢ）保持時間： 0.31分, ＭＳ［Ｍ−Ｈ］− = 278【０１８０】
第４工程
【化１３１】
2011013752.tif 000139
化合物８２(7 mg, 0.025 mmol)をメタノール(1 ml)に溶解し、氷浴で冷却した後、NaBH4(1.4 mg, 0.038 mmol)を加え、0度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して化合物８３（7 mg，収率>99%）を得た。
ＬＣＭＳ（メソッドＢ）保持時間：0.35分, ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：282
【実施例２４】
【０１８１】
Ｉ−０５４化合物（化合物８７）の合成
第１工程
【化１３２】
2011013752.tif 000140
化合物７８（49 mg, 0.20 mmol）をTHF/MeOH = 2:1 (1 ml)に溶解し、２mol/Lの水酸化リチウム水溶液（0.6 ml, 1.21 mmol）を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。水層に塩酸を加えｐHを約3にすると白色固体が析出した。析出した固体をろ取し、水洗後、乾燥し、化合物８４（28.6 mg, 収率66%）を得た。
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：2.49-2.63 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 12.58 (bs, 1H)【０１８２】
第４工程
【化１３３】
2011013752.tif 000141
化合物８４(26 mg, 0.12 mmol)とHATU(101 mg, 0.27 mmol)をDMF (1 mL)に溶解し、化合物８５(27 μl,  0.24 mmol)とNMM(40 μl, 0.36 mmol)を加え室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物８６（29.5 mg，収率82%）を得た。
ＬＣＭＳ（メソッドＢ） 保持時間：0.52分, ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：298【０１８３】
第５工程
【化１３４】
2011013752.tif 000142
化合物８６(29 mg, 0.01 mmol)をメタノール(1 ml)に溶解し、氷浴で冷却した後、NaBH4(5.5 mg, 0.15 mmol)を加え、0度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物８７（26.3 mg，収率90%）を得た。
１H-NMR (DMSO-d6 / TMS）δppm：2.19 (s, 3H), 2.31 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.60-2.77 (m, 3H), 3.66 (t. J = 4.9 Hz, 4H), 4.0 (dd, J = 15.1, 7.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 11.23 (bs, 1H) 
【実施例２５】
【０１８４】
Ｉ−００５（化合物９０）の合成
【化１３５】
2011013752.tif 000143
第１工程
化合物８８ （150 mg, 0.91 mmol）とtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート（507 mg, 2.72 mmol）をＤＭＦ（6.0 ml）に溶解し、ＨＡＴＵ（518 mg, 1.36 mmol）およびＮ-メチルモルホリン（0.35 ml, 3.18 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物８９（233 mg, 収率77%）を得た。
１H-NMR (CDCl3 / TMS）δppm： 1.48 (9H, s), 1.75-1.81 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.48-3.51 (4H, m), 3.78-3.81 (4H, m), 6.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.85 (1H, brs).【０１８５】
第２工程
化合物８９（230 mg, 0.69 mmol）をクロロホルム（2.3 ml）に溶解し、氷浴で冷却しながらトリフルオロ酢酸（2.3 ml）を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に水を加えた。重曹で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して化合物９０（120 mg, 収率75%）を得た。
１H-NMR (CDCl3 / TMS）δppm： 1.73-1.82 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.91 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.79 (4H, t, J = 5.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.89 (1H, brs).
【実施例２６】
【０１８６】
Ｉ−００７化合物（化合物９３）の合成
【化１３６】
2011013752.tif 000144
第１工程
化合物９１（500 mg, 2.41 mmol）をメタノール（1.0 ml）とＴＨＦ（2.0 ml）の混合溶液に溶解し、5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液（4.8 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物９２（414 mg, 収率96%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：2.00-2.07 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.18 (1H, brs).
第２工程
化合物９２（410 mg, 0.69 mmol）をＤＭＦ（8.2 ml）に溶解し、Ｎ-メチルピペラジン（0.38 ml, 3.43 mmol）、ＨＡＴＵ（957 mg, 2.52 mmol）およびＮ-メチルモルホリン（0.63 ml, 5.72 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物９３（439 mg, 収率73%）を得た。
１H-NMR (CDCl3 / TMS）δppm： 2.15-2.20 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.46 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.49-2.52 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.82-3.86 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.65 (1H, brs).
【実施例２７】
【０１８７】
Ｉ−００９（化合物９８）の合成
【化１３７】
2011013752.tif 000145
第１工程
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（585 mg, 1.45 mmol）、ナトリウムペントキシド（159 mg, 1.45 mmol）をトルエン（1.0 ml）に溶解し、室温で30分撹拌した。化合物９１（500 mg, 2.41 mmol）のＴＨＦ（1.0 ml）溶液を加え、110℃で3時間加熱還流し、室温に冷却した。その後、3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物９４および９５の混合物（30 mg, 収率30%）を得た。
１H-NMR (CDCl3 / TMS) δppm : 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.88-1.95 (2.5H, m), 2.37-2.46 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 4.29-4.33 (2H, m), 4.71 (0.5H, d, J = 1.6 Hz), 5.09 (0.5H, d, J = 1.6 Hz), 5.33-5.36 (0.5H, m), 6.77 (0.5H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (0.5H, d, J = 2.4 Hz), 8.60-8.95 (1H, m).【０１８８】
第２工程
化合物９４および９５の混合物（90 mg, 0.44 mmol）をメタノール（1.8 ml）に溶解し、5%パラジウム−炭素（18 mg）を加え、系内を水素ガスで置換して室温で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物９６（46 mg, 収率50%）を得た。
１H-NMR (CDCl3 / TMS) δppm : 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.25-1.28 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69-1.74 (1H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.57-2.60 (2H, m), 2.66-2.71 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.58 (1H, brs).【０１８９】
第３工程
化合物９６を用い、実施例２６第１工程に準じて反応を行ない、化合物９７（収率79%)を得た。【０１９０】
第４工程
化合物９７を用い、実施例２６第２工程に準じて反応を行ない、化合物９８（収率72%)を得た。
１H-NMR (CDCl3 / TMS) δppm : 1.17 (1.5H, s), 1.19 (1.5H, s), 1.26-1.32 (1H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.57-2.59 (2H, m), 2.70-2.72 (1H, m), 3.85 (4H, t, J = 5.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.08 (1H, brs).
【実施例２８】
【０１９１】
Ｉ−０７６の合成【０１９２】
第１工程
【化１３８】
2011013752.tif 000146
化合物３３（４８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶液に１．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、エタノールとテトラヒドロフランを減圧留去し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２へ調整し、生じた沈殿を濾過、水洗、減圧乾燥して化合物９９を得た（３９１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、９１％）。化合物９９はこれ以上精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 11.45 (br, 1H) , 12.06 (br, 1H).【０１９３】
第２工程
【化１３９】
2011013752.tif 000147
糸状菌  メタリジウム・アニソプリアエ  ＲＦ−５９４３株（Ｍｅｔａｒｈｉｚｉｕｍ  ａｎｉｓｏｐｌｉａｅ  ＲＦ−５９４３）の馬鈴薯葡萄糖寒天平板培養７枚に滅菌水を５ｍｌずつ加え、滅菌スパーテルで表面を掻き、均一な菌糸懸濁液を調整した。各平板の懸濁液全量を、５００ｍｌ容広口フラスコに調製した１００ｍｌのＧＳＹ  液体培地（グルコース  ２％、ダイズ粉  ０．５％、酵母エキス  ０．５％、ＮａＣｌ  ０．５％、Ｋ２ＨＰＯ４  ０．５％、ｐＨ  ７．０、１２１℃  ２０分高圧蒸気滅菌）  ７本にそれぞれ植菌し、２８℃、２００回転に調整した旋回振とう培養機で２日培養した物を種母とした。５００ｍｌ容広口フラスコに調製した１００ｍｌのＧＳＹ−玄米培地  （コシヒカリ玄米  ２５ｇ、ＧＳＹ液体培地  ５０ｍｌ、１２１℃  ２０分高圧蒸気滅菌）６０本に、化合物９９  のＤＭＳＯ溶液（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌの化合物９９を３０ｍｌのＤＭＳＯに溶解）を各５００μｌずつ均一になるように振り掛けた後、種母１０ｍｌを渦巻状に植菌して６日間２８℃で静置培養した。培養終了物をステンレスバケツに集め、酢酸エチル（６Ｌ）を加え、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌでｐＨ３に調整し、１時間攪拌後、デカントして上澄み液を取得した。残渣にさらに酢酸エチル（６Ｌ）を加え、一夜放置後、デカントして上澄みを取得した。各上澄み液を混合し、酢酸エチルを減圧留去して３００ｍｌまで濃縮し、水洗後、酢酸エチルを減圧留去して残渣を得た。得られた残渣をＯＤＳカラム  （Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ-ＯＤＳ、２００−３００ｍｅｓｈ、５０φｘ１００ｍｍ、溶出液：０．１％ギ酸−水／０．１％ギ酸−アセトニトリル）で粗精製した後、Ｃ３０カラム（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ３０−ＵＧ−１０、５０φｘ１００ｍｍ、溶出液：０．１％ギ酸−水／０．１％ギ酸−アセトニトリル）でさらに精製を行い、化合物１００を得た（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２３％）。
なお、上記の糸状菌  メタリジウム・アニソプリアエ  ＲＦ−５９４３株（Ｍｅｔａｒｈｉｚｉｕｍ  ａｎｉｓｏｐｌｉａｅ  ＲＦ−５９４３）については、識別のための表示「Ｍｅｔａｒｈｉｚｉｕｍ  ａｎｉｓｏｐｌｉａｅ  ＲＦ−５９４３」として、２０１０年７月２０日付けで、日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６に住所を有する独立行政法人産業技術総合研究所  特許生物寄託センターに、国際寄託した。受領番号は、ＦＥＲＭ  ＡＢＰ−１１２７０であり、受託番号は、ＦＥＲＭ  ＢＰ−１１２７０である。
1H NMR  (DMSO-d6)  δ : 2.63  (dd, J = 6.5, 16.9 Hz, 1H) , 3.00 (dd, J = 5.2, 16.9 Hz, 1H) , 3.38 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 3.48 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 4.13  (m, 1H) , 6.11  (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 11.4 (br, 1H) , 12.1 (br, 1H).【０１９４】
第３工程
化合物１００を用い、実施例２６第２工程に準じて反応を行ない、化合物Ｉ−０７６を合成した。物理恒数を表１９に示した。
【実施例２９】
【０１９５】
Ｉ−０７４（化合物１０９）の合成
【化１４０】
2011013752.tif 000148
【０１９６】
第１工程
化合物６２（１．２  ｇ、５．７９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０  ｍｌ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３０１  ｍｇ、７．５３  ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応液へトシルクロライド（２．２１  ｇ、１１．５８  ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１にて溶出する部分を集めることにより白色の固体１０１（１．６９  ｇ、収率８１  ％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.03 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.09 Hz, 3H).【０１９７】
第２工程
化合物１０１（１．６９  ｇ、４．６８  ｍｍｏｌ）の酢酸（４  ｍｌ）／水（４  ｍｌ）混合溶液に塩化銅（ＩＩ）（２．５１  ｇ、１８．７  ｍｍｏｌ）を加え、１５時間還流撹拌した。さらに塩化銅（２  ｇ、４．６８  ｍｍｏｌ）を加え２時間還流撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物１０２が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１にて溶出する部分を集めることにより白色の固体（１．５４  ｇ、収率７６  ％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H).【０１９８】
第３工程
化合物１０２（１００  ｍｇ、０．２３２  ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３  ｍｌ）にナトリウムエトキシド（１９  ｍｇ、０．２７９  ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物１０３が得られた。精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.00 (s, 4H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 12.70 (bs, 1H).【０１９９】
第４工程
化合物１０３（４６  ｍｇ、０．１６７  ｍｍｏｌ）のメタノール（３  ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９．４５  ｍｇ、０．２５０  ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物）１０４が得られた。精製することなく、次の工程に使用した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.54 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.22 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.22 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 2.67-2.65 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.13 Hz, 3H).【０２００】
第５工程
化合物１０４（４４  ｍｇ、０．１５８  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２  ｍＬ）溶液に化合物１０５（０．０５ｍｌ、０．３１６  ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、四塩化チタン（０．０２６  ｍｌ、０．２３７  ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１５分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。化合物１０６が得られた。 
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (td, J = 7.1, 1.4 Hz, 3H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.74 (tt, J = 16.4, 4.4 Hz, 4H), 2.90 (ddd, J = 15.0, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 4.18 (qd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 5.13-5.25 (m, 2H), 6.05 (ddt, J = 15.5, 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 11.61 (bs, 1H).  【０２０１】
第６工程
化合物１０６（２６ｍｇ、０．０８６  ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１  ｍｌ）溶液に２ｍｏｌ／ｌの水酸化リチウム水溶液（１．１６  ｍｌ、２．３１８  ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水（２  ｍｌ）を加えジエチルエーテルで抽出した。水層に濃塩酸を加え、およそｐＨ  ＝３にし、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物１０７を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:2.28-2.39 (m, 1H), 2.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.88-2.92 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 21.5, 13.6 Hz, 2H), 6.04-6.06 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 12.07 (bs, 1H).【０２０２】
第７工程
化合物１０７（１９  ｍｇ、０．０６９  ｍｍｏｌ）と化合物１０８（０．０１２  ｍｌ、０．１０４  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２  ｍｌ）溶液にＨＡＴＵ（３９．５  ｍｇ、０．１０４  ｍｍｏｌ）  と４−メチルモルホリン（０．０１６  ｍｌ、０．１３９  ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１にて溶出する部分を集めることにより白色の固体１０９（１６．１  ｍｇ、収率６５．５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (s, 3H), 2.30 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.65-2.79 (m, 4H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.11-5.25 (m, 2H), 5.18 (dt, J = 22.7, 9.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 11.22 (bs, 1H).  
【実施例３０】
【０２０３】
Ｉ−０５９（化合物１１０）の合成
【化１４１】
2011013752.tif 000149
化合物５３（４０ｍｇ、０．１６２  ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に氷冷下水素化ナトリウムを加え、室温で１時間攪拌した。続いて、無水酢酸（０．０３１ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加え１６時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝１／１０にて溶出する部分を集め、黄色の油状化合物１１０（１８．２ｍｇ、収率３９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.68 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.39-2.50 (m, 4H), 3.59 (t, J = 4.5 Hz 4H), 6.13 (s, 1H).
【実施例３１】
【０２０４】
Ｉ−０６０（化合物１１１）の合成
【化１４２】
2011013752.tif 000150
化合物５３（９０．８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に氷冷下、炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ酢酸メチル（０．０４７ｍｌ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル１００％にて溶出する部分を集め、無色の油状化合物１１１（３．５ｍｇ、収率３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-1.69 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.31 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.40-2.42 (m, 2H), 2.50-2.51 (m, 2H), 3.59 (t, J = 4.5 Hz 4H), 4.01 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.33 (s, 1H).
【実施例３２】
【０２０５】
Ｉ−０６５の合成
【化１４３】
2011013752.tif 000151
【０２０６】
第１工程
化合物１（１７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液にモルホリン（１４．２ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）を加え還流下８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物２は精製することなく次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.3 Hz,, 4H), 2.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.97-4.02 (m, 8H), 4.54 (t, J = 3.9 Hz, 1H).【０２０７】
第２工程
化合物２（１１．４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）に（Ｅ）−エチル３−ブロモ−２−（ヒドロキシイミノ）プロピオネイト（５．３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのまま３．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のトルエン溶液（１００ｍｌ）にＦｅ３（ＣＯ）１２（１９．１ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（５．８ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、還流下３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に、セライトでろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／５にて溶出する部分を集め、淡黄色の化合物４（１．５２ｇ、収率２４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.49-2.63 (m, 4H), 3.90 (s, 4H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.4 (s, 1H).【０２０８】
第３工程
化合物４（５６０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１２ｍｌ）に塩酸（１ｍｏｌ／ｌ、２．２ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／５にて溶出する部分を集め、白色の化合物１１２（３９２ｍｇ、収率８５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 (s 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.6 (s, 1H).【０２０９】
第４工程
化合物１１２（５０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノサルファ  トリフルオライド（１１３）（０．１０ｍｌ、０．５５５ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／５にて溶出する部分を集め、白色の化合物１１４（８．６ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.26-3.33 (m, 4H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.6 (s, 1H).【０２１０】
第５工程
化合物１１４を用い、実施例２６第１工程および第２工程に準じて反応を行ない、化合物Ｉ−０６５を合成した。物理恒数を表１７に示した。
【実施例３３】
【０２１１】
Ｉ−０７５（化合物１２４）の合成
【化１４４】
2011013752.tif 000152
【０２１２】
第１工程
化合物１１５（５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（１１．５ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン／ニトロメタン溶液（１：１、１５０ｍｌ）にジクロロメトキシメタン（１１６）（３．８ｍｌ、４３．１ｍｍｏｌ）を−２０℃で３０分かけて滴下した。反応液をそのまま１．５時間攪拌後、氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた茶色残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し淡茶色の化合物１１７（４．９５ｇ、収率８２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 0.15 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.7 (brs, 1H).【０２１３】
第２工程
化合物１１７（３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７０ｍｌ）に（ベンジルオキシカルボニル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１７．６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、続いてトリエチルアミン（７．５ｍｌ、５３．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応液を室温で２０時間攪拌した後に、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、ジエチルエーテルを少量加え固体を析出させた。固体を濾取した母液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１にて溶出する部分を集め、黄色の化合物１１８（３．７１ｇ、収率６９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 6.35 (dd, J = 0.6, 15.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.31-7.39(m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H).【０２１４】
第３工程
化合物１１８（７００ｍｇ、２．３４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）にパラジウム／炭素（１０  ｗｔ％、２４９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのまま水素ガス雰囲気下で４時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した。化合物１１９は精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.2６ (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.42-2.65 (m, 4H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 12.1 (brs, 1H).【０２１５】
第４工程
化合物１１９  （２００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に塩化オキサリル（０．１ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（７・ｌ、０．１ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、そのまま２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた。トリメチルシリルジアゾメタン（２ｍｏｌ／ｌ、１．２ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレン／メタノール（１：１、３０ｍｌ）に溶解させ、シリカゲル（７０−２３０  ｍｅｓｈ、６ｇ）を加え、室温で３０時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１にて溶出する部分を集め、黄色の油状化合物１２０（１３９．７ｍｇ、収率６３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.53-2.63 (m, 4H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.09 (brs, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 11.6 (brs, 1H).【０２１６】
第５工程
酢酸ロジウムダイマー（２０１ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）に化合物１２０（２．１４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）を３０分かけて室温で滴下した。反応液をそのまま１０分攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１にて溶出する部分を集め、白色の化合物１２１（４４３．５ｍｇ、収率２３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.54(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.1, 1H), 11.5 (s, 1H).【０２１７】
第６工程
化合物１２１（４４３．５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、そのまま２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させた後に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍｌ）を室温で加え、そのまま１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエチルエーテルで洗浄した。続いて濃塩酸にて残渣を酸性（ｐＨ＝３）にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。化合物１２２は精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-1.23 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 2.32-2.50 (m, 3H),2.78 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 3.87-3.88 (m, 1H), 4.76 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3 Hz, 1H), 11.1 (s, 1H), 11.8 (brs, 1H).【０２１８】
第７工程
化合物１２２（５２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）にＮ−メチルピペラジン（１２３）（０．０４ｍｌ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５ｍｌ、０．４３０ｍｍｏｌ）を順次室温で加え、反応液をそのまま７時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝１／８にて溶出する部分を集め、白色の化合物１２４（１１．６ｍｇ、収率１５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.60 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.28(t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36-2.51 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.58-3.59 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H).
【実施例３４】
【０２１９】
Ｉ−０６７化合物（化合物１２９）の合成
【化１４５】
2011013752.tif 000153
【０２２０】
第１工程
化合物１２５（３００  ｍｇ、１．４７  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（０．２０５  ｍＬ、２．２１  ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチルで再結晶することにより無色の化合物１２６（１９７  ｍｇ、収率５８  ％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.02 (s, 4H), 7.41 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).【０２２１】
第２工程
化合物１２６（１９５  ｍｇ，  ０．８４  ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（７  ｍＬ）／テトラヒドロフラン（７  ｍＬ）溶液に、氷冷下で２−メチル−２−ブテン（０．８９  ｍＬ、８．４  ｍｍｏｌ）を加えた後、リン酸二水素ナトリウム（１．０１  ｇ、８．４  ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（２２８  ｍｇ、２．５２  ｍｍｏｌ）の混合水溶液（１．７５  ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより白色固体１２７（１７７  ｍｇ、収率８５  ％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (s, 4H), 6.99 (s, 1H), 12.55 (s, 1H).【０２２２】
第３工程
化合物１２７（１７５  ｍｇ、０．７１  ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（２  ｍＬ）溶液に、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４０２  ｍｇ、１．０６  ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１９７  ｍｇ、１．０６  ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１９４  ｍＬ、１．７６  ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール  ＝  ９５／５にて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、無色の化合物１２８（１６９  ｍｇ、収率５８  ％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (s, 9H), 3.01 (s, 4H), 3.42 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.70 (s, 4H), 6.88 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).【０２２３】
第４工程
化合物１２８（２１５  ｍｇ、０．５４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（１．２９  ｍＬ、５．４  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体を得た。得られた白色固体にメタノールを加え、加熱した後、ろ取することで白色固体１２９（７４  ｍｇ、収率４３  ％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.49-2.82 (m, 8H), 3.49 (s, 3H), 3.67 (brs, 4H), 6.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).
【実施例３５】
【０２２４】
Ｉ−０５５化合物（化合物１３１）の合成
【化１４６】
2011013752.tif 000154
【０２２５】
第１工程
化合物９９（８０  ｍｇ，  ０．３４２  ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１  ｍＬ）に溶解し、１−Ｂｏｃ  ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ（８３  ｍｇ，  ０．４４４  ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  （０．０９４  ｍＬ，  ０．８５４  ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９  ｍｇ，  ０．４４４  ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチル／メタノール（１０／１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物１３０（５５  ｍｇ，  ４０  ％）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.42 (s, 9H), 2.60 (br, 2H), 2.77 (br, 2H), 3.35-3.50 (m, 6H), 3.64 (br, 4H), 6.31 (s, 1H), 11.23 (s, 1H)【０２２６】
第２工程
化合物１３０（２０  ｍｇ，  ０．０５  ｍｍｏｌ）に対し、塩酸／酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，  １．０  ｍＬ）を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を濃縮後、得られた粉末を酢酸エチルにて洗浄し、化合物１３１（１４  ｍｇ，  収率８３％）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：2.60 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 3.12 (s, 4H), 3.45 (s, 2H) 3.89 (s, 4H), 6.37 (s, 1H), 9.54 (s, 2H), 11.32 (s, 1H)【０２２７】
一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性を以下に示す。
（化合物の同定方法）
本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の１０の条件（メソッドＡ〜Ｊ）のいずれかで測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。【０２２８】
（メソッドＡ）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＢ）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＣ）
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＤ）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＥ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５μｍ  ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：２ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＦ）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はメタノール
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＧ）
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（５μｍ  ＯＢＤ，ｉ．ｄ．１９ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：２５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．３％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．３％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＨ）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（Ｃ１８，５μｍ  ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ，  ｉ．ｄ．２１．２ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：２５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント：５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＩ）
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ，ｉ．ｄ．１９ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：２５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＪ）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（Ｃ１８，５μｍ  ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ，ｉ．ｄ．２１．２ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：２５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はメタノール
グラジェント：５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【０２２９】
【表７】
2011013752.tif 000155
【０２３０】
【表８】
2011013752.tif 000156
【０２３１】
【表９】
2011013752.tif 000157
【０２３２】
【表１０】
2011013752.tif 000158
【０２３３】
【表１１】
2011013752.tif 000159
【０２３４】
【表１２】
2011013752.tif 000160
【０２３５】
【表１３】
2011013752.tif 000161
【０２３６】
【表１４】
2011013752.tif 000162
【０２３７】
【表１５】
2011013752.tif 000163
【０２３８】
【表１６】
2011013752.tif 000164
【０２３９】
【表１７】
2011013752.tif 000165
【０２４０】
【表１８】
2011013752.tif 000166
【０２４１】
【表１９】
2011013752.tif 000167
【０２４２】
上記の方法と同様の反応を行うことにより、以下の一般式（Ｉ−α）において、以下の基を有する化合物を合成することができる。【０２４３】
式（Ｉ−α）：【０２４４】
【化１４７】
2011013752.tif 000168
【０２４５】
【表２０】
2011013752.tif 000169
【表２１】
2011013752.tif 000170
【表２２】
2011013752.tif 000171
【０２４６】
Ａ、Ｂ、Ｙの組み合わせが、以下の（Ａ、Ｂ、Ｙ）である化合物。
(A,B,Y)=(A1,B1,Y1),(A1,B1,Y2),(A1,B2,Y1),(A1,B2,Y2),(A1,B3,Y1),(A1,B3,Y2),(A1,B4,Y1),(A1,B4,Y2),(A1,B5,Y1),(A1,B5,Y2),(A1,B6,Y1),(A1,B6,Y2),(A1,B7,Y1),(A1,B7,Y2),(A2,B1,Y1),(A2,B1,Y2),(A2,B2,Y1),(A2,B2,Y2),(A2,B3,Y1),(A2,B3,Y2),(A2,B4,Y1),(A2,B4,Y2),(A2,B5,Y1),(A2,B5,Y2),(A2,B6,Y1),(A2,B6,Y2),(A2,B7,Y1),(A2,B7,Y2),(A3,B1,Y1),(A3,B1,Y2),(A3,B2,Y1),(A3,B2,Y2),(A3,B3,Y1),(A3,B3,Y2),(A3,B4,Y1),(A3,B4,Y2),(A3,B5,Y1),(A3,B5,Y2),(A3,B6,Y1),(A3,B6,Y2),(A3,B7,Y1),(A3,B7,Y2),(A4,B1,Y1),(A4,B1,Y2),(A4,B2,Y1),(A4,B2,Y2),(A4,B3,Y1),(A4,B3,Y2),(A4,B4,Y1),(A4,B4,Y2),(A4,B5,Y1),(A4,B5,Y2),(A4,B6,Y1),(A4,B6,Y2),(A4,B7,Y1),(A4,B7,Y2),(A5,B1,Y1),(A5,B1,Y2),(A5,B2,Y1),(A5,B2,Y2),(A5,B3,Y1),(A5,B3,Y2),(A5,B4,Y1),(A5,B4,Y2),(A5,B5,Y1),(A5,B5,Y2),(A5,B6,Y1),(A5,B6,Y2),(A5,B7,Y1),(A5,B7,Y2),(A6,B1,Y1),(A6,B1,Y2),(A6,B2,Y1),(A6,B2,Y2),(A6,B3,Y1),(A6,B3,Y2),(A6,B4,Y1),(A6,B4,Y2),(A6,B5,Y1),(A6,B5,Y2),(A6,B6,Y1),(A6,B6,Y2),(A6,B7,Y1),(A6,B7,Y2),(A7,B1,Y1),(A7,B1,Y2),(A7,B2,Y1),(A7,B2,Y2),(A7,B3,Y1),(A7,B3,Y2),(A7,B4,Y1),(A7,B4,Y2),(A7,B5,Y1),(A7,B5,Y2),(A7,B6,Y1),(A7,B6,Y2),(A7,B7,Y1),(A7,B7,Y2)
試験例  ヒスタミンＨ４受容体の結合試験
ヒト由来ヒスタミンＨ４受容体強制発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞膜画分（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、放射リガンド［３Ｈ］−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用し、結合用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４，  ５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で受容体結合アッセイを実施した。
ヒスタミンＨ４受容体発現膜画分１５μｇを懸濁した結合用緩衝液中に終濃度１５ｎＭの［３Ｈ］−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅを添加し、反応体積１５０μＬで室温、６０分間インキュベートした。非特異的結合は、１００μＭの非標識ヒスタミン二塩酸塩（Ｎａｋａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ）存在下でインキュベートすることで測定した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒセルハーベスターを使用した急速ろ過で０．５％  ＰＥＩコートＵｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ  ＧＦ／Ｂ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上に膜画分を回収し、３５０μＬの氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４で６回洗浄した。フィルターを風乾後、シンチレーションカクテルＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ−ＭＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と混和し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーション・カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でフィルターにトラップされた放射能を測定した。
化合物の存在下で前記の反応を行うことにより、被検化合物の［３Ｈ］−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅに対する競合能を測定した。化合物希釈列により６点線量応答曲線を作成し、エクセルおよびＸＬ−ｆｉｔを使用してＩＣ５０を求めた。Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によってＩＣ５０を変換して導出した。
【０２４７】
本発明化合物のヒスタミンＨ４受容体の結合試験の結果を以下の表に示す。【０２４８】
【表２３】
2011013752.tif 000172
【０２４９】
試験例  ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行う。【０２５０】
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。【０２５１】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定する。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）【０２５２】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とする。
（結果）
Ｉ−０１０：    （−）
Ｉ−０５０：    （−）
【０２５３】
試験例    ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、  デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価する。【０２５４】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５  μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００  μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０  μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１  μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；被検薬物濃度、１、５、１０、２０  μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０２５５】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。【０２５６】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
（結果）
Ｉ−０５０：  ５種  ＞２０μｍｏｌ／ｌ
【０２５７】
試験例  代謝安定性試験
文献（Japanese journal of pharmacology, 33 (1), p.41-56, Feb 1983）に準じて調製したプールドラット肝ミクロソームおよび市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。【０２５８】
ラットおよびヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇ  タンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、  １５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、  １０  ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０  μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の試験化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍＭ  ＵＤＰ−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。
（結果）
Ｉ−０７３（化合物濃度；２μｍｏｌ／ｌ）：  （ヒト）９９％、（ラット）７９％
Ｉ−０１２（化合物濃度；０．５μｍｏｌ／ｌ）：  （ヒト）９４％、（ラット）９２％
【０２５９】
試験例  ＢＡ及び全身クリアランス試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用する。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更する）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び全身クリアランス（Ｃｌｔ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
（結果）ラット、経口投与１ｍｇ／ｋｇでの値を示す。
ＢＡ値
Ｉ−０７３：  ５９％
Ｉ−０３５：  ３１％
Ｃｌｔ値
Ｉ−０７３：  ２４ ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
【０２６０】
試験例  ＦＡＴ試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
【０２６１】
試験例  溶解性試験
化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍＭ化合物溶液を調製し、化合物溶液６  μＬをｐＨ  ６．８  人工腸液（０．２  ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液  ２５０  ｍＬ  に  ０．２  ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ  試液  １１８  ｍＬ、水を加えて  １０００  ｍＬ  とする）  ５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝  １／１にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてろ液中濃度を測定する。
（結果）
Ｉ−０５０：  ＞５０μｍｏｌ／ｌ
【０２６２】
試験例  ｈＥＲＧ試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 137 mmol/L、 KCl: 4 mmol/L、 CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られるIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価する。
（結果）化合物濃度１μmol/ｌでの阻害率を示す。
Ｉ−０３５：  ０％
Ｉ−０４３：  ０％
【０２６３】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で示される化合物                       10 mg
乳糖                                          700 mg
コーンスターチ                                274 mg
HPC-L                                         16 mg
式（Ｉ）で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。【０２６４】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で示される化合物                     15 mg
乳糖                                         90 mg
コーンスターチ                               42 mg
HPC-L                                         3 mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０２６５】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で示される化合物                     10 mg
乳糖                                         90 mg
微結晶セルロース                             30 mg
CMC-Na                                       15 mg
ステアリン酸マグネシウム                      5 mg
式（Ｉａ）で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。【０２６６】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
成分      式（Ｉ）で示される化合物                     3 mg
非イオン界面活性剤                          15 mg
注射用精製水                                 1 ml【０２６７】
製剤例５
以下の成分を含有するハップ剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で示される化合物                               50 mg
水性基剤（5%エタノール/5%ブチレングリコール/90%精製水）950mg
グリセリン
カオリン
ポリビニルアルコール水溶液
水性基剤に化合物（Ｉ）を添加し、超音波を15分ほど照射した後、十分に攪拌し、溶液とする。グリセリン5部、カオリン1部、ポリビニルアルコール水溶液5部を均一に混合し、調製した溶液1部を添加する。これをさらに混合してペースト状物とし、不織布上に塗布してポリエステルフィルムで覆い、ハップ剤とする。
本出願は、日本で出願された特願２００９−１７８５０８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【産業上の利用可能性】
【０２６８】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ４受容体に対する調節作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器系疾患；慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、狼瘡、アテローム硬化症などの炎症性疾患；神経性疼痛または侵害性疼痛を含む疼痛緩和などに対して有用である。
【国際調査報告】
2011013752.tif 000182
2011013752.tif 000183
2011013752.tif 000184
2011013752.tif 000185
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