(57)【要約】  本発明は、下記一般式で示されるＴＴＫ阻害作用を有する化合物及び当該化合物を含有する医薬品に関する。2011013729.tif 000177  式（Ｉ）中、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）等、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環等、Ｌは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−等、Ｚは式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：−ＯＲ５で示される基であり、Ｒ１〜Ｒ３，Ｒ６，Ｒ７は水素等、Ｒ４およびＲ５は、置換もしくは非置換のアルキル等、Ｒ８は置換もしくは非置換のシクロアルキル等である。
2011013729.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011013729.tif 000175
（式中、
Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷは、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−Ｎ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｚは式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：−ＯＲ５で示される基であり、
Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基、式：−ＳＲ’で示される基、式：−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ"）２で示される基または式：−Ｏ−Ｎ（Ｒ"）２で示される基（Ｒ"は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または２つのＲ"は隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環を形成していてもよい。）であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｌは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＢ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲＣ−、−ＮＲＤ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または
Ｒ８とＲＡまたはＲ８とＲＣが、隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよく、
ｎは１または２の整数であり、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基である場合は、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−である。
ただし、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：−ＯＲ５で示される基である場合は、Ｒ６はハロゲンではなく、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−である場合は、Ｒ８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ８とＲＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化２】
2011013729.tif 000176
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は請求項１と同義）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｎ＝）（ここで、Ｒ７は請求項１と同義）である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｚが式：−ＮＨＲ４（ここで、Ｒ４は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｚが式：−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ５が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＢ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲＣ−（ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびｎは請求項１と同義）である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ８が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ１およびＲ７は請求項１と同義）であり、
Ｚが式：−ＮＨＲ４で示される基であり、
Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ２およびＲ７は請求項１と同義）であり、
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
ＴＴＫ阻害剤である請求項１７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＴＫ（ＴＴＫプロテインキナーゼ）活性の阻害・抑制作用を有する縮合イミダゾール誘導体に関する。他の局面では、本発明は、この縮合イミダゾール誘導体を含む医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼとは、他のタンパク質分子にリン酸基を付加する（リン酸化する）酵素である。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質分子内のアミノ酸残基にある水酸基にリン酸基を移し共有結合させる活性を有する。多くのタンパク質キナーゼはタンパク質分子中のセリンとスレオニンの水酸基に反応するもの（セリン／スレオニンキナーゼ）、チロシンの水酸基に反応するもの（チロシンキナーゼ）、これら３種類全てに反応するもの（二重特異性キナーゼ）がある。タンパク質キナーゼの活性は精密に調節されており、タンパク質キナーゼ自身もリン酸化によって調節を受けることもある。これらの調節は他の活性化（または抑制）タンパク質や低分子化合物の結合、細胞内での局在変化などによって起きる。キナーゼの機能異常は病気の原因になることも多い。【０００３】
ＴＴＫプロテインキナーゼは、基質となるタンパク質中のセリン、スレオニンおよびチロシン残基をリン酸化する（例えば、非特許文献１参照）二重特異性キナーゼである。キナーゼ活性を発現するのに必要とされるキナーゼドメインが知られている（例えば、非特許文献１および２参照）。内因性の基質として、Mad1（例えば、非特許文献３参照）、Spcl10p（Nuflp）（例えば、非特許文献４参照）、CHK2（例えば、非特許文献５参照）、Borealin（例えば、非特許文献６参照）などが知られている。ＴＴＫ発現は、細胞増殖と相関し、そして細胞周期の制御において役割を果たす。また、特許文献１には、ＴＴＫが悪性卵巣癌で発現していること、ＴＴＫの発現量を測定する工程を含むスクリーニング方法が記載されている。また、特許文献２には、ＴＴＫ活性の検出による癌細胞の特定方法、腫瘍成長を抑制する薬剤の特定に関する出願であり、スクリーニング方法としてtau、cdc25、およびそれらの部分ペプチドを基質として利用したＴＴＫ活性測定方法が記載されている。また、特許文献３には、ＴＴＫ活性のクリーニング方法としてp38MAPKの部分ペプチドを基質として利用したＴＴＫ活性測定方法が記載されている。またＴＴＫ阻害剤の例としては、特許文献４および５に記載されるものが挙げられる。【０００４】
縮合イミダゾール誘導体には、イミダゾピラジンおよびイミダゾピリダジン誘導体が含まれる。イミダゾピラジンおよびイミダゾピリダジン誘導体の例としては、特許文献６〜１６および非特許文献７に記載されるものが挙げられるが、ＴＴＫ阻害剤として知られるものはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０１／９４６２９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０６８４４４号パンフレット
【特許文献３】特開２００７−１０４９１１号公報
【特許文献４】国際公開第２００９／０２４８２４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／０３２６９４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／０５６４６８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／０５８８７３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００７／０５８９４２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００９／０１７７０１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００８／０３０７９５号パンフレット
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００４／０２２０１８９号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００５／０００９８３２号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００８／００４５５３６号明細書
【特許文献１４】国際公開第２００７／０１３６７３号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００９／０２４５８５号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００８／０７９４６０号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Millsら、J.Biol.Chem.  (1992)  267,16000-16006
【非特許文献２】Lindbergら、Oncogene  (1993)  8,351-359
【非特許文献３】Liuら、Mol.Biol.Cell.  (2003)  14,1638-51
【非特許文献４】Friedmanら、J.Biol.Chem.  (2001)  276,17958-17967
【非特許文献５】Weiら、J.Biol.Chem.  (2005)  280,7748-7757
【非特許文献６】Jellumaら、Cell  (2008)  25,233-246
【非特許文献７】Goodacreら、Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters  (2006)  16(6),1582-1585
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいては有効な医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題は、本発明において提供される化合物およびその関連発明（例えば、医薬組成物、ＴＴＫ阻害剤など）によって解決された。【０００９】
本出願人は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物を見出した。したがって、本化合物は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害することによって有効と考えられる疾患において有用である。【００１０】
したがって、例えば、本発明は、以下の項目を提供する。【００１１】
（１Ａ）式（Ｉ’）：【００１２】
【化１】
2011013729.tif 000003
【００１３】
（式中、
ＸおよびＹは、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−）または（−Ｎ＝、＝Ｎ−）であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｚは式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：−ＯＲ５で示される基であり、
Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基または式：−ＳＲ’で示される基であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｌは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＢ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲＣ−、−ＮＲＤ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または
Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよく、
ｎは１または２の整数であり、
（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）であり、Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基である場合は、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−である。【００１４】
ただし、（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）であり、Ｚが式：−ＯＲ５で示される基である場合は、Ｒ６はハロゲンではなく、
（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）であり、Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−である場合は、Ｒ８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ８とＲＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：【００１５】
【化２】
2011013729.tif 000004
【００１６】
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００１７】
（２Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）または（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−）（ここで、Ｒ１およびＲ２は項目（１Ａ）と同義）である、項目（１Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００１８】
（３Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）または（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）である、項目（１Ａ）または（２Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００１９】
（４Ａ）Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は項目（１Ａ）と同義）で示される基である、項目（１Ａ）〜（３Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２０】
（５Ａ）Ｚが式：−ＮＨＲ４（ここで、Ｒ４は項目（１Ａ）と同義）で示される基である、項目（１Ａ）〜（４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２１】
（６Ａ）Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである、項目（１Ａ）〜（５Ａ）の記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２２】
（７Ａ）Ｚが式：−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は項目（１Ａ）と同義）で示される基である、項目（１Ａ）〜（６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２３】
（８Ａ）Ｒ５が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルである、項目（１Ａ）〜（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２４】
（９Ａ）Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環である、項目（１Ａ）〜（８Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２５】
（１０Ａ）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＢ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲＣ−（ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびｎは項目（１Ａ）と同義）である、項目（１Ａ）〜（９Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２６】
（１１Ａ）Ｒ８が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、項目（１Ａ）〜（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２７】
（１２Ａ）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ａ）〜（１１Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２８】
（１３Ａ）Ｒ６が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、項目（１Ａ）〜（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２９】
（１４Ａ）Ｒ７が水素である、項目（１Ａ）〜（１３Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３０】
（１５Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）（ここで、Ｒ１は項目（１Ａ）と同義）であり、
Ｚが式：−ＮＨＲ４で示される基であり、
Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ａ）〜（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３１】
（１６Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−）（ここで、Ｒ２は項目（１Ａ）と同義）であり、
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、項目（１Ａ）〜（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３２】
（１７Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。【００３３】
（１８Ａ）ＴＴＫ阻害剤である項目（１７Ａ）記載の医薬組成物。【００３４】
（１９Ａ）ＴＴＫに関連する疾患、障害または状態の処置または予防のための医薬である項目（１７Ａ）または（１８Ａ）記載の医薬組成物。【００３５】
（２０Ａ）癌の治療および／または予防のための、項目（１７Ａ）〜（１９Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。【００３６】
（２１Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、癌の予防または治療方法。【００３７】
（２２Ａ）癌の治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。【００３８】
（２３Ａ）癌の治療および／または予防のための、項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３９】
（２４Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害剤。【００４０】
（２５Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗癌剤。【００４１】
（２６Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。【００４２】
（２７Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。【００４３】
（２８Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。【００４４】
（２９Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。【００４５】
（３０Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。【００４６】
（３１Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。【００４７】
また、本発明は、例えば、以下の項目を提供する。【００４８】
（１Ｂ）式（Ｉ）：【００４９】
【化３】
2011013729.tif 000005
【００５０】
（式中、
Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷは、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−Ｎ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｚは式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：−ＯＲ５で示される基であり、
Ｒ３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基、式：−ＳＲ’で示される基、式：−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ"）２で示される基または式：−Ｏ−Ｎ（Ｒ"）２で示される基（Ｒ"は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または２つのＲ"は隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環を形成していてもよい。）であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｌは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＢ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲＣ−、−ＮＲＤ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または
Ｒ８とＲＡまたはＲ８とＲＣが、隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよく、
ｎは１または２の整数であり、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基である場合は、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−である。【００５１】
ただし、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：−ＯＲ５で示される基である場合は、Ｒ６はハロゲンではなく、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−である場合は、Ｒ８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ８とＲＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：【００５２】
【化４】
2011013729.tif 000006
【００５３】
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００５４】
（２Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は項目（１Ｂ）と同義）である、項目（１Ｂ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００５５】
（３Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｎ＝）（ここで、Ｒ７は項目（１Ｂ）と同義）である、項目（１Ｂ）または（２Ｂ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００５６】
（４Ｂ）Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は項目（１Ｂ）と同義）で示される基である、項目（１Ｂ）〜（３Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００５７】
（５Ｂ）Ｚが式：−ＮＨＲ４（ここで、Ｒ４は項目（１Ｂ）と同義）で示される基である、項目（１Ｂ）〜（４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００５８】
（６Ｂ）Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである、項目（１Ｂ）〜（５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００５９】
（７Ｂ）Ｚが式：−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は項目（１Ｂ）と同義）で示される基である、項目（１Ｂ）〜（６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００６０】
（８Ｂ）Ｒ５が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルである、項目（１Ｂ）〜（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００６１】
（９Ｂ）Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環である、項目（１Ｂ）〜（８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００６２】
（１０Ｂ）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＢ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲＣ−（ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびｎは項目（１Ｂ）と同義）である、項目（１Ｂ）〜（９Ｂ）のいずれかに化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００６３】
（１１Ｂ）Ｒ８が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、項目（１Ｂ）〜（１０Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００６４】
（１２Ｂ）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ｂ）〜（１１Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００６５】
（１３Ｂ）Ｒ６が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、項目（１Ｂ）〜（１２Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００６６】
（１４Ｂ）Ｒ７が水素である、項目（１Ｂ）〜（１３Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００６７】
（１５Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ１およびＲ７は項目（１Ｂ）と同義）であり、
Ｚが式：−ＮＨＲ４で示される基であり、
Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ｂ）〜（１４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００６８】
（１６Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ２およびＲ７は項目（１Ｂ）と同義）であり、
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、項目（１Ｂ）〜（１５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００６９】
（１７Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。【００７０】
（１８Ｂ）ＴＴＫ阻害剤である項目（１７Ｂ）記載の医薬組成物。【００７１】
（１９Ｂ）ＴＴＫに関連する疾患、障害または状態の処置または予防のための医薬である項目（１７Ｂ）または（１８Ｂ）記載の医薬組成物。【００７２】
（２０Ｂ）癌の治療および／または予防のための、項目（１７Ｂ）〜（１９Ｂ）のいずれかに記載の医薬組成物。【００７３】
（２１Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、癌の予防または治療方法。【００７４】
（２２Ｂ）癌の治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。【００７５】
（２３Ｂ）癌の治療および／または予防のための、項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００７６】
（２４Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害剤。【００７７】
（２５Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗癌剤。【００７８】
（２６Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。【００７９】
（２７Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。【００８０】
（２８Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。【００８１】
（２９Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。【００８２】
（３０Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。【００８３】
（３１Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。【００８４】
従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
【発明の効果】
【００８５】
本発明は、ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいては癌などのＴＴＫに関連する疾患、障害または状態に対する有効な医薬を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の修飾語など（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの冠詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００８７】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００８８】
本明細書において使用される略語を以下に記載した。
【００８９】
【数１】
2011013729.tif 000007
【００９０】
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００９１】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。例えば、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
【００９２】
本明細書中、「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状または分枝状のアルケニルを包含し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1、3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニルなどが挙げられる。
【００９３】
本明細書中、「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。さらに１個またはそれ以上の二重結合を有していてもよい。
【００９４】
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
【００９５】
なお、本明細書中、「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜１２の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノナン、１−アダマンチル、２−アダマンチルなどが挙げられる。
【００９６】
また、本明細書中、「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
【００９７】
本明細書中、「シクロアルケニル」は、炭素数３〜７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
【００９８】
本明細書中、「アリール」とは、単環もしくは縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。これは上記「シクロアルキル」、下記「ヘテロアリール」、下記「ヘテロサイクリル」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。
【００９９】
本明細書中、「芳香族炭化水素環」とは、環内に炭素原子のみを含む芳香族の６員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環芳香族炭化水素環は、６員の芳香族炭化水素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。縮合芳香族炭化水素環は、６員の芳香族炭化水素環が、１〜４個の６員の芳香族炭化水素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。例えば、６員芳香族炭化水素環が挙げられる。芳香族炭化水素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロナフタレン環、１，４−ベンゾジオキサン環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
【０１００】
本明細書中、「非芳香族炭化水素環」とは、環内に炭素原子のみを含む非芳香族の３〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環非芳香族炭化水素環は、３〜８員の非芳香族炭化水素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を包含する。縮合非芳香族炭化水素環は、５〜８員の非芳香族炭化水素環が、１〜４個の５〜８員の非芳香族炭化水素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を包含する。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば、５〜６員非芳香族炭化水素環が挙げられる。非芳香族炭化水素環としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクオクタン環、シクロプロペン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環が挙げられる。例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環が挙げられる。
【０１０１】
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む５〜８員の芳香族炭化水素環を包含する。これは上記「シクロアルキル」、上記「アリール」、下記「ヘテロサイクリル」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）などが挙げられる。
【０１０２】
本明細書中、「ヘテロサイクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環を包含する。また、そのような非芳香族複素環がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、非芳香族複素環（５〜６員環が挙げられる）や芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば５〜８員環である。例えば、ピロリニル（例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピロリジノン、イミダゾリニル（例えば、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例えば、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル）、イミダゾリジノン、ピラゾリニル（例えば、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル）、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ピペラジノン、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【０１０３】
本明細書中、「芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む芳香族の５〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族炭化水素環から誘導される環を包含する。該単環芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。縮合芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族炭化水素環が、１〜４個の６員の芳香族炭化水素環もしくは他の５〜８員の芳香族複素環と縮合している環を包含する。該縮合芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。例えば、５〜６員芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環としては、例えば、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドリジン環、イソインド−ル環、インド−ル環、インダゾール環、プリン環、キノリジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、カルバゾール環、フェナントリジン環、アクリジン環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環、ベンゾジオキソール環などが挙げられる。例えば、チオフェン環、ピリジン環、フラン環、チアゾール環、オキサゾール環、ピリミジン環が挙げられる。
【０１０４】
本明細書中、「非芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子および／または窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリン環、ピロリジン環、ピロリジノン環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピペリジノン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピペラジノン環、モルホリン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロフラン環などが挙げられる。例えば、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環が挙げられる。
【０１０５】
本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを包含する。
【０１０６】
本明細書中、「アルキレン」とは、メチレンが１〜６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンなどが挙げられる。
【０１０７】
本明細書中、「アルケニレン」とは、メチレンが２〜６個連続した２価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。
【０１０８】
本明細書中、「アルキニレン」とは、メチレンが２〜６個連続した２価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも１つが三重結合であるものを包含する。
【０１０９】
本明細書中、「アルコキシ」とは、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられる。また例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
【０１１０】
本明細書中、「Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」とは、以下の環が挙げられる。
【０１１１】
【化５】
2011013729.tif 000008
【０１１２】
（ここで、Ｒとしては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる）。
【０１１３】
本明細書中、「Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。
【０１１４】
【化６】
2011013729.tif 000009
【０１１５】
（ここで、Ｒとしては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる）。
【０１１６】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、「置換もしくは非置換のアルキニレン」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」または「Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクリル（例：ピペリジル）、ヘテロサイクリルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルキルオキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、非置換アミノ、置換アミノ［例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ］、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル、チオ、オキソ、カルバモイルなどからなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。
【０１１７】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」および「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、カルバモイル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヒドロキシ、メルカプト、スルフィノ、スルホ、アミノなどが挙げられる。
【０１１８】
本明細書中、Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
【０１１９】
例えば、ａ１：（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０１２０】
例えば、ａ２：（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０１２１】
例えば、ａ３：（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族複素環もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
【０１２２】
例えば、ａ４：（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ）で置換された芳香族複素環もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
【０１２３】
例えば、ａ５：（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換されたピリジンもしくは非置換のピリジンが挙げられる。
【０１２４】
例えば、ａ６：（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ）で置換されたピリジンもしくは非置換のピリジンが挙げられる。
【０１２５】
上記ａ１〜ａ６は下記（Ａ１）、（Ａ２−１）〜（Ａ２−１０）、（Ａ３−１）〜（Ａ３−１０）と適宜組合せて用いることができる。
【０１２６】
本明細書中、「Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」における置換基としては、例えば、オキソ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０１２７】
本明細書中、「Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」における置換基としては、例えば、オキソ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アシルが挙げられる。
【０１２８】
本明細書中、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル」、「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル」および「ハロゲン化アルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
【０１２９】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルコキシ」および「ハロゲン化アルコキシ」のアルコキシ部分は、上記「アルコキシ」を意味する。
【０１３０】
本明細書中、「置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
【０１３１】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
【０１３２】
本明細書中、「置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
【０１３３】
本明細書中、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
【０１３４】
本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
【０１３５】
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩などの脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩などのヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
【０１３６】
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸などが挙げられる。
【０１３７】
本明細書中、溶媒和物とは、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物などが挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物などを挙げることができる。
【０１３８】
さらに、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
【０１３９】
本発明の式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）および（Ｉ’）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）および（Ｉ’）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes  in  the  Physical  and  Biomedical  Sciences,  Vol.  1,  Labeled  Compounds  (Part  A),Chapter  6  (1987年).を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１４０】
（本発明の好ましい縮合イミダゾール誘導体化合物）
このＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物に含まれる化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物もしくはプロドラッグ（エステル、アミドなど）において、上記置換基は、本明細書において記載される任意の置換基であり得、例えば、課題を解決するための手段において例示した任意の好ましい置換基を使用することができる。
【０１４１】
本発明の縮合イミダゾール誘導体を考慮する場合、以下の要素を考慮することができる。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態を、以下（Ａ１）〜（Ａ３）に例示する。各記号は上記記載と同義である。
【０１４３】
（Ａ１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０１４４】
一般式［Ｉ’］：
【０１４５】
【化７】
2011013729.tif 000010
【０１４６】
において、
ＸおよびＹとしては、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ）は（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−）または（−Ｎ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０１４７】
例えば、（Ｘ、Ｙ）は（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）または（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０１４８】
例えば、（Ｘ、Ｙ）は（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）または（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０１４９】
ここで、Ｒ１およびＲ２としては、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
【０１５０】
Ｚとしては、式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：−ＯＲ５で示される基が挙げられる。
【０１５１】
例えば、Ｚとしては、式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基が挙げられる。
【０１５２】
例えば、Ｚは、式：−ＮＨＲ４で示される基である。
【０１５３】
ここでＲ３としては、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
【０１５４】
ここでＲ４としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
【０１５５】
例えば、Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０１５６】
また、Ｚとしては、式：−ＯＲ５で示される基が挙げられる。
【０１５７】
ここでＲ５としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
【０１５８】
例えば、Ｒ５としては、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルが挙げられる。
【０１５９】
Ｒ６としては、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基または式：−ＳＲ’で示される基が挙げられる。
【０１６０】
ここで、Ｒ’としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
【０１６１】
例えば、Ｒ６としては、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
【０１６２】
Ｒ７としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
【０１６３】
Ｒ７は、例えば、水素である。
【０１６４】
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
【０１６５】
例えば、Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
【０１６６】
Ｌとしては、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＢ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲＣ−、−ＮＲＤ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンが挙げられる。
【０１６７】
例えば、Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＢ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲＣ−が挙げられる。
【０１６８】
例えば、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１６９】
Ｒ８としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
【０１７０】
例えば、Ｒ８としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
【０１７１】
例えば、Ｒ８は置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
【０１７２】
さらに、例えば、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
【０１７３】
ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤとしては各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
【０１７４】
また、Ｒ８とＲＡもしくはＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。
【０１７５】
ｎとしては、１または２の整数が挙げられる。
【０１７６】
さらに例えば、（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）であり、Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基である場合は、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−である。
【０１７７】
ただし、（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）であり、Ｚが式：−ＯＲ５で示される基である場合は、Ｒ６はハロゲンではない。
【０１７８】
ただし、（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）であり、Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−である場合は、Ｒ８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ８とＲＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成しない。
さらに、以下に示される化合物：
【０１７９】
【化８】
2011013729.tif 000011
【０１８０】
を除く。
【０１８１】
以下の実施形態もまた、１つの実施形態であり得る。
【０１８２】
（Ａ２−１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０１８３】
一般式［Ｉ’］：
【０１８４】
【化９】
2011013729.tif 000012
【０１８５】
において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０１８６】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０１８７】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０１８８】
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０１８９】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０１９０】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
【０１９１】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
【０１９２】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０１９３】
（Ａ２−２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０１９４】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０１９５】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０１９６】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０１９７】
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０１９８】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０１９９】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０２００】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２０１】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０２０２】
（Ａ２−３）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０２０３】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０２０４】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０２０５】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２０６】
Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０２０７】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０２０８】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
【０２０９】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２１０】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０２１１】
（Ａ２−４）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０２１２】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０２１３】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０２１４】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２１５】
Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０２１６】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０２１７】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０２１８】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２１９】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０２２０】
（Ａ２−５）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０２２１】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０２２２】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０２２３】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２２４】
Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０２２５】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０２２６】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０２２７】
Ｒ６としては、（シアノ、アミノまたはアルキル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２２８】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０２２９】
（Ａ２−６）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０２３０】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０２３１】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０２３２】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２３３】
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
【０２３４】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０２３５】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
【０２３６】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２３７】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０２３８】
（Ａ２−７）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０２３９】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０２４０】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０２４１】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２４２】
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
【０２４３】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０２４４】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０２４５】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２４６】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０２４７】
（Ａ２−８）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０２４８】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０２４９】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０２５０】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２５１】
Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
【０２５２】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０２５３】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
【０２５４】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２５５】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０２５６】
（Ａ２−９）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０２５７】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０２５８】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０２５９】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２６０】
Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
【０２６１】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０２６２】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０２６３】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２６４】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０２６５】
（Ａ２−１０）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０２６６】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０２６７】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０２６８】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２６９】
Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
【０２７０】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０２７１】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０２７２】
Ｒ６としては、（シアノ、アミノまたはアルキル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２７３】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０２７４】
（Ａ３−１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０２７５】
一般式［Ｉ’］：
【０２７６】
【化１０】
2011013729.tif 000013
【０２７７】
において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０２７８】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０２７９】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２８０】
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０２８１】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０２８２】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
【０２８３】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２８４】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０２８５】
（Ａ３−２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０２８６】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０２８７】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０２８８】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２８９】
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０２９０】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０２９１】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０２９２】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０２９３】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０２９４】
（Ａ３−３）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０２９５】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０２９６】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０２９７】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２９８】
Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０２９９】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０３００】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
【０３０１】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０３０２】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０３０３】
（Ａ３−４）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０３０４】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０３０５】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０３０６】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０３０７】
Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０３０８】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０３０９】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０３１０】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０３１１】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０３１２】
（Ａ３−５）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０３１３】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０３１４】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０３１５】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０３１６】
Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。
【０３１７】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０３１８】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０３１９】
Ｒ６としては、（シアノ、アミノまたはアルキル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０３２０】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０３２１】
（Ａ３−６）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０３２２】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０３２３】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０３２４】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０３２５】
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
【０３２６】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０３２７】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
【０３２８】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０３２９】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０３３０】
（Ａ３−７）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０３３１】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０３３２】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０３３３】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０３３４】
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
【０３３５】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０３３６】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０３３７】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０３３８】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０３３９】
（Ａ３−８）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０３４０】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０３４１】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０３４２】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０３４３】
Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
【０３４４】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０３４５】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。
【０３４６】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０３４７】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０３４８】
（Ａ３−９）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０３４９】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０３５０】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０３５１】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０３５２】
Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
【０３５３】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０３５４】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０３５５】
Ｒ６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０３５６】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０３５７】
（Ａ３−１０）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０３５８】
一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。
【０３５９】
Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４で示される基が挙げられる。
【０３６０】
Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０３６１】
Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。
【０３６２】
Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。
【０３６３】
Ｒ８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。
【０３６４】
Ｒ６としては、（シアノ、アミノまたはアルキル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【０３６５】
Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０３６６】
本発明の好ましい実施形態を、さらに以下（Ｂ１）〜（Ｂ３）に例示する。各記号は上記記載と同義である。
【０３６７】
（Ｂ１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０３６８】
一般式［Ｉ］：
【０３６９】
【化１１】
2011013729.tif 000014
【０３７０】
において、
Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷとしては、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）としては、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−Ｎ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）が挙げられる。
【０３７１】
例えば、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）としては、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）が挙げられる。
【０３７２】
例えば、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）としては、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｎ＝）が挙げられる。
【０３７３】
ここで、Ｒ１およびＲ２としては、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
【０３７４】
Ｚとしては、式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：−ＯＲ５で示される基が挙げられる。
【０３７５】
ここで、Ｒ３としては、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
【０３７６】
ここで、Ｒ４およびＲ５としては、各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる。
【０３７７】
例えば、Ｚとしては、式：−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）で示される基が挙げられる。
【０３７８】
ここで、例えば、Ｒ４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。
【０３７９】
例えば、Ｚとしては、式：−ＮＨＲ４（ここで、Ｒ４は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）で示される基が挙げられる。
【０３８０】
例えば、Ｚとしては、式：−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）で示される基が挙げられる。
【０３８１】
ここで、例えば、Ｒ５としては、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルが挙げられる。
【０３８２】
Ｒ６としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基、式：−ＳＲ’で示される基、式：−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ"）２で示される基または式：−Ｏ−Ｎ（Ｒ"）２で示される基（Ｒ"は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または２つのＲ"は隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環を形成していてもよい。）が挙げられ、
ここで、Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
【０３８３】
例えば、Ｒ６としては、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
【０３８４】
Ｒ７としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
【０３８５】
例えば、Ｒ７としては、水素が挙げられる。
【０３８６】
Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
【０３８７】
例えば、Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。
【０３８８】
Ｌとしては、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＢ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲＣ−、−ＮＲＤ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンが挙げられる。
【０３８９】
例えば、Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＢ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲＣ−（ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびｎは項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）が挙げられる。
【０３９０】
Ｒ８としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
【０３９１】
例えば、Ｒ８としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
【０３９２】
ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤとしては、各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられ、またはＲ８とＲＡまたはＲ８とＲＣが、隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよい。
【０３９３】
例えば、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
【０３９４】
ｎとしては、１または２の整数が挙げられる。
【０３９５】
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基である場合は、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−である。
【０３９６】
ただし、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：−ＯＲ５で示される基である場合は、Ｒ６はハロゲンではなく、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−である場合は、Ｒ８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ８とＲＡが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。
【０３９７】
さらに、以下に示される化合物：
【０３９８】
【化１２】
2011013729.tif 000015
【０３９９】
を除く。
【０４００】
以下の実施形態もまた、１つの実施形態であり得る。
【０４０１】
（Ｂ２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０４０２】
一般式［Ｉ］において、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ１およびＲ７は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）であり、
Ｚが式：−ＮＨＲ４で示される基であり、
Ｒ４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒ８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
【０４０３】
（Ｂ３）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。
【０４０４】
一般式［Ｉ］において、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）（ここで、Ｒ２およびＲ７は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）であり、
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である。
【０４０５】
別の実施形態において、本発明は、上記のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそのプロドラッグ（例えば、エステル類、アミド類）を含有する医薬組成物を提供する。
【０４０６】
本明細書において「プロドラッグ」「プロドラッグ化合物」とは、化学的または代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によってまたは生理条件下で分解することによって薬学的に活性を示す本発明の化合物の誘導体である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、以下の文献（ａ）〜（ｆ）を参照することができる。式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物中に存在する官能基を、生体内で開裂すると親化合物が放出されるような修飾方法で修飾することによって製造される。例えば、プロドラッグは、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリルまたはアミノ基が、生体内で開裂されるとそれぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生する基と結合している式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を含む。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体）、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などを含む。
（ａ）Design  of  Prodrugs,edited  by  H.Bundgaard,(Elsevier,1985)  and  Methods
in  Enzymology,Vol.42.p.309-396,edited  by  K.Widder,et  al.(Academic  Press,1985)；
（ｂ）A  Textbook  of  Drug  Design  and  Development,edited  by  Krogsgaard-Larsen；
（ｃ）H.Bundgaard,Chapter  5"Design  and  Application  of  Prodrugs",by  H.Bundgaard  p.113-191(1991)；
（ｄ）H.Bundgaard,Advanced  Drug  Delivery  Reviews,8,1-38(1992)；
（ｅ）H.Bundgaard,et  al.,Journal  of  Pharmaceutical  Sciences,77,285(1988)；および
（ｆ）N.Kakeya,et  al.,Chem  Pharm  Bull,32,692(1984)。
【０４０７】
１つのプロドラッグ基の例は、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルのin  vivo開裂可能エステル基である。例えば、プロドラッグ基は、それが結合しているカルボキシ基と一緒になって、Ｃ1-6アルキルエステルまたはＣ1-6シクロアルキルエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはシクロペンチルのエステル；Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル；Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル；Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ−またはジ−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）変型、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルのような薬学的に許容しうるエステル、および置換もしくは非置換の複素環式基の薬学的に許容しうるエステルを形成する。１つの実施形態では、プロドラッグは、イソプロピルまたはシクロペンチルのようなＣ1-4アルキル基、またはＮ−メチルテトラヒドロピリジルのような置換されていてよい複素環式基より選択されるものとのエステルが挙げられる。
【０４０８】
上記に列挙した具体的な化合物の任意の化合物を含む本発明の医薬組成物は、ＴＴＫ阻害剤であることをも特徴とする。したがって、ＴＴＫの阻害を必要とする患者に投与することによって薬効を発揮する任意の医薬組成物が提供される。
【０４０９】
別の実施形態では、本発明は、癌または免疫疾患の処置または予防のための医薬であって、上記に列挙した具体的な化合物の任意の化合物を含む医薬を提供する。
【０４１０】
（製造方法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
【０４１１】
以下に、本発明の化合物の製造方法を記載する。
【０４１２】
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【０４１３】
原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献３〜１６および非特許文献７に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
【０４１４】
本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０４１５】
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０４１６】
また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【０４１７】
これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、例えば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル（例えば、アルキルエステルなど）、アミドなども含まれることが理解される。
【０４１８】
本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
【０４１９】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０４２０】
（一般合成法）
実施例に記載した本発明の化合物の代表的な一般合成法を、一般合成法１〜７に示した。実施例に記載の化合物は、概ねこれらに従って合成したが、特にこれらの方法に限定されるものではない。化合物の製造にあたり利用可能な反応溶媒、塩基、パラジウム触媒、およびホスフィン配位子を下記に記載した。一般合成法１〜７においては、それらの中でも好ましいものを提示したが、特にそれらに限定されるものではない。
（１）反応溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒など。
（２）塩基：金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジンなど）、アルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓｅｃ−ＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ））など。
（３）Ｐｄカップリングに使用するパラジウム触媒：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２など。
（４）ホスフィン配位子：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｘ−Ｐｈｏｓ、ＤＰＰＦ、Ｐ(ｔ−Ｂｕ)３、トリスｏ−トリルホスフィンなど。
【０４２１】
（一般合成法１：（Ｘ、Ｙ）＝（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）の場合の合成方法）
【０４２２】
【化１３】
2011013729.tif 000016
【０４２３】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
上記スキームの方法に従い、式Ａ１で示される化合物から、式Ａ８または式Ａ９で示される化合物を製造することができる。以下に詳細を記載する。
【０４２４】
方法Ａ−１：
【０４２５】
【化１４】
2011013729.tif 000017
【０４２６】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
式Ａ２で示される化合物は、式Ａ１で示される化合物に、アンモニア水溶液を反応させることにより製造することができる。
【０４２７】
封管条件下で１００〜１５０℃程度の温度で実施することが望ましく、場合によってはジオキサン、DMF、NMPなどの溶媒と水との混合溶媒を用いて、更に昇温してもよい。
【０４２８】
方法Ａ−２：
【０４２９】
【化１５】
2011013729.tif 000018
【０４３０】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
式Ａ３で示される化合物は、式Ａ２で示される化合物に式Ａ１０で示される化合物、または式Ａ１１で示されるアセタールを反応させることにより製造することができる。反応溶媒は、水が好ましく、場合によってはDMF、NMP、DMA、またはジオキサンなどの溶媒を混合させて用いることができる。反応温度は、１００℃程度が好ましく、場合によっては封管条件下で１５０℃まで昇温させてもよい。
【０４３１】
方法Ａ−３：
【０４３２】
【化１６】
2011013729.tif 000019
【０４３３】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
式Ａ４で示される化合物は、式Ａ３で示される化合物をハロゲン化することにより製造することができる。ハロゲン化試薬としては、NBS、NIS、NCS、または臭素を用いることができ、反応溶媒としては上記（１）記載の溶媒が挙げられる。メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、NMP、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、または酢酸なども用いることができる。ハロゲン化試薬としては、NBS、またはNISを用い、反応溶媒はアルコール系溶媒、またはDMF、NMPを用いることが望ましい。反応温度は、室温程度でよいが、場合によっては１００℃程度まで昇温してもよい。
【０４３４】
方法Ａ−４：
【０４３５】
【化１７】
2011013729.tif 000020
【０４３６】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式Ａ５で示される化合物は、式Ａ４で示される化合物にアルキルチオールのナトリウム塩を反応させることにより製造することができる。アルキル基としてはメチル基が好ましく、反応溶媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、NMP、及びDMFなどを用いることができる。反応温度は、１００℃程度まで昇温させるか、還流条件下で実施するのが望ましい。
【０４３７】
方法Ａ−５：
【０４３８】
【化１８】
2011013729.tif 000021
【０４３９】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式Ａ６で示される化合物は、式Ａ５で示される化合物と式Ａ１２で示されるボロン酸、またはボロン酸エステル（すなわち、Ｒ９＝Ｈまたはアルキル）とのスズキカップリング反応により製造することができる。鈴木カップリング反応は、公知の方法を用いることにより実施できるが、上記（３）に記載のパラジウム触媒と、場合によっては上記（４）に記載のホスフィン配位子を用い、反応溶媒はジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒、及びそれらと水との混合溶液を用いることができる。塩基は上記（２）に記載のもの、好ましくは、金属塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなど）、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）を用いることができる。反応温度は、６０〜１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置を用いてさらに昇温させても良い。
【０４４０】
方法Ａ−６：
【０４４１】
【化１９】
2011013729.tif 000022
【０４４２】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式Ａ７で示される化合物は、式Ａ６で示される化合物をm-CPBAにより酸化することで製造することができる。溶媒は、クロロホルム、及びジクロロメタンなどのハロゲン系の溶媒が好ましく、反応温度は室温で進行する。
【０４４３】
方法Ａ−７：
【０４４４】
【化２０】
2011013729.tif 000023
【０４４５】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式Ａ８で示される化合物は、式Ａ７で示される化合物にＮＨＲ３Ｒ４で示されるアミンを反応させることにより製造できる。反応溶媒は、ジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒を用いることができる。反応温度は１００℃程度、または溶媒の還流条件下で実施するのが好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置を用いてさらに昇温させても良い。
【０４４６】
方法Ａ−８：
【０４４７】
【化２１】
2011013729.tif 000024
【０４４８】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式Ａ９で示される化合物は、式Ａ７で示される化合物に、水素化ナトリウム存在下、Ｒ５ＯＨで示されるアルコールを反応させることで製造することができる。反応溶媒は、ジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒を用いることができる。反応温度は１００℃程度、または溶媒の還流条件下で実施するのが好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置を用いてさらに昇温させても良い。
【０４４９】
（一般合成法２：（Ｘ、Ｙ）＝（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−）の場合の合成方法）
【０４５０】
【化２２】
2011013729.tif 000025
【０４５１】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＬＧは脱離基またはハロゲンを示し、ＺはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５を示す。）
上記スキームにより、式Ｂ１で示される化合物より式Ｂ４で示される化合物を合成することができる。以下に詳細を記載する。
【０４５２】
方法Ｂ−１：
式Ｂ２で示される化合物は、方法Ａ−３と同様の条件で、式Ｂ１で示される化合物をハロゲン化することにより製造できる。好ましくは、ハロゲン化試薬としてNBS、またはNISを用い、アルコール系溶媒を用いることが望ましい。反応温度は、室温程度でよいが、場合によっては１００℃程度まで昇温してもよい。
【０４５３】
方法Ｂ−２：
式Ｂ３で示される化合物は、方法Ａ−７またはＡ−８と同様の条件で、式Ｂ２で示される化合物にＮＨＲ３Ｒ４で示されるアミンまたはＲ５ＯＨを反応させることにより製造できる。
【０４５４】
方法Ｂ−３：
式Ｂ３で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｂ３で示される化合物と式Ａ１２で示されるボロン酸、またはボロン酸エステル（すなわち、Ｒ９＝Ｈまたはアルキル）とのスズキカップリング反応により製造することができる。
【０４５５】
（一般合成法３：式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＲ６部分の修飾方法)
【０４５６】
【化２３】
2011013729.tif 000026
【０４５７】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＺはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５を示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物におけるＲ６部分を、上記に記載の方法Ｃ−１〜５により様々な基で修飾することができる。
【０４５８】
方法Ｃ−１：
式Ｃ２で示される化合物は、方法Ａ−７と同様の条件で、式Ｃ１で示される化合物にＮＨＲａＲｂで示されるアミンを反応させることにより製造できる。式中、ＲａおよびＲｂは独立して、任意に置換されたアルキルであるか、またはＲａとＲｂとは隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素へテロ環を形成してもよい。
【０４５９】
方法Ｃ−２〜Ｃ−５：
式Ｃ３〜Ｃ６で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、それぞれ式Ｃ１で示される化合物と上記のボロン酸またはボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。式中、Ａｒは任意に置換されたアリールであり、Ｈｅｔ−Ａｒは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、Ｈまたはアリールである。
【０４６０】
（一般合成法４：式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＬ−Ｒ８部分の修飾方法）
【０４６１】
【化２４】
2011013729.tif 000027
【０４６２】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＺはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５を示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＬ−Ｒ８部分を上記スキームに従い、さまざまな置換基に変換することができる。
【０４６３】
方法Ｄ−１：
式Ｄ２で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｄ１で示される化合物と上記式で示されるボロン酸、またはボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。
【０４６４】
式Ｄ２で示される化合物において、Ｌ−Ｒ８がＣＯ２−ａｌｋで示される場合、以下の方法Ｄ−２により式Ｄ３に変換することができる。
【０４６５】
方法Ｄ−２：
式Ｄ３で示される化合物は、式Ｄ２で示される化合物を加水分解することにより製造できる。反応溶媒は、ジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、DMSO、及びNMPなどの溶媒と水を混合して用い、
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。反応温度は室温が望ましいが、反応の進行が遅い場合はさらに昇温させても良い。
【０４６６】
方法Ｄ−３：
式Ｄ４で示される化合物は、方法Ａ−７と同様の条件で、式Ｄ３で示される化合物に式ＮＨＲ８ＲＡで示されるアミンを反応させることにより製造できる。
【０４６７】
（一般合成法５：ボロン酸エステルの合成方法）
【０４６８】
【化２５】
2011013729.tif 000028
【０４６９】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
上記スキーム１）〜３）に従い、式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＬ−Ｒ８部分を合成するためのボロン酸エステルを製造することができる。
【０４７０】
方法Ｅ−１：
式Ｅ２で示される化合物は、式Ｅ１で示される化合物を式ＮＨＲＡＲ８で示される化合物と縮合させることにより合成できる。反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどを用いることができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスフェート（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノ  ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）、ＨＡＴＵ、ＤＰＰＡ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、4-（4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-4-メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）などを用いることができる。また、これらの試薬は、例えば1−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などと組合せて使用することができる。場合によっては、トリエチルアミンやDIEAなど有機アミン存在下で実施することが好ましい。反応温度、および反応時間は特に限定されないが、通常は室温にて反応を実施し、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。
【０４７１】
方法Ｅ−２：
式Ｅ３で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｅ２で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。
【０４７２】
方法Ｅ−３：
式Ｅ５で示される化合物は、方法Ｅ−１と同様の条件で、式Ｅ４で示される化合物を式ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８で示されるカルボン酸と縮合させることにより合成できる。
【０４７３】
方法Ｅ−４：
式Ｅ６で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｅ５で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。
【０４７４】
方法Ｅ−５：
式Ｅ８で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｅ７で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。
【０４７５】
（一般合成法６：（Ｘ、Ｙ）＝（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−）の場合の別の合成方法）
【０４７６】
【化２６】
2011013729.tif 000029
【０４７７】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＬＧは脱離基またはハロゲンを示し、ＺはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５を示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
上記スキームの方法に従い、式Ｆ１で示される化合物から、式Ｆ９で示される化合物を製造することができる。以下に詳細を記載する。
【０４７８】
方法Ｆ−１：
式Ｆ２で示される化合物は、方法Ａ−３と同様の条件で、式Ｆ１で示される化合物をハロゲン化することにより製造できる。
【０４７９】
方法Ｆ−２：
式Ｆ３で示される化合物は、方法Ａ−２と同様の条件で、式Ｆ２で示される化合物に、式Ｆ１０で示される化合物、または式Ｆ１１で示されるアセタールを反応させることにより製造することができる。
【０４８０】
方法Ｆ−３：
式Ｆ４で示される化合物は、方法Ａ−４と同様の条件で、式Ｆ３で示される化合物にアルキルチオールのナトリウム塩を反応させることにより製造することができる。
【０４８１】
方法Ｆ−４：
式Ｆ５で示される化合物は、方法Ａ−３の方法と同様に、式Ｆ４で示される化合物をハロゲン化することにより製造できる。
【０４８２】
方法Ｆ−５：
式Ｆ６で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｆ５で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルまたはボロン酸とのスズキカップリング反応により製造することができる。
【０４８３】
方法Ｆ−６：
式Ｆ７で示される化合物は、方法Ａ−６と同様の条件で、式Ｆ６で示される化合物をm-CPBAにより酸化することで製造することができる。
【０４８４】
方法Ｆ−７：
式Ｆ８で示される化合物は、方法Ａ−７またはＡ−８と同様の条件で、式Ｆ７で示される化合物にＮＨＲ３Ｒ４で示されるアミンまたはＲ５ＯＨを反応させることにより製造することができる。
【０４８５】
方法Ｆ−８：
式Ｆ９で示される化合物は、上記一般合成法３に記載の方法により、式Ｆ８で示される化合物から製造することができる。
【０４８６】
（一般合成法７：式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＲ６部分の別の修飾方法）
【０４８７】
【化２７】
2011013729.tif 000030
【０４８８】
（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＺはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５を示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物におけるＲ６部分を上記スキームに従い、さまざまな置換基に変換することができる。
【０４８９】
方法Ｇ−１：
式Ｇ２で示される化合物は、式Ｇ１で示される化合物とZn(CN)2および上記（３）に記載のパラジウム触媒と、場合によっては上記（４）に記載のホスフィン配位子を用いることにより製造することができる。反応溶媒はジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒、及びそれらと水との混合溶液を用いることができる。反応温度は、６０〜１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。
【０４９０】
方法Ｇ−２：
式Ｇ３で示される化合物は、式Ｇ２で示される化合物とトリメチルシリルクロリド、およびアルコール溶媒（alk-OH）を用いることにより製造することができる。アルコール溶媒としては、エタノールおよびメタノールなどが挙げられる。反応温度は、６０〜１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。
【０４９１】
方法Ｇ−３：
式Ｇ４で示される化合物は、方法Ｄ−２と同様の条件で、式Ｇ３で示される化合物を加水分解することにより製造できる。
【０４９２】
方法Ｇ−４：
式Ｇ５で示される化合物は、式Ｇ４で示される化合物をアジド化合物とアルコール溶媒存在下で反応させることにより製造することができる。アジド化合物としては、ＤＰＰＡが好ましく、またアルコール溶媒としてｔ−ＢｕＯＨを用いることで対応する化合物を得ることができる。反応温度は、６０〜１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。
【０４９３】
方法Ｇ−５：
式Ｇ６で示される化合物は、式Ｇ５で示される化合物を塩基存在下でハロゲン化アルキルと反応させることにより製造することができる。塩基は上記（２）に記載のもの、好ましくは、水素化ナトリウムを用いることができる。反応温度、および反応時間は特に限定されないが、通常は室温にて反応を実施し、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。
【０４９４】
方法Ｇ−６：
式Ｇ７で示される化合物は、式Ｇ６で示される化合物を脱保護することにより製造することができる。脱保護は、例えばＴＦＡを用いて、室温で実施することができる。
【０４９５】
（一般合成法８）
【０４９６】
【化２８】
2011013729.tif 000031
【０４９７】
【化２９】
2011013729.tif 000032
【０４９８】
上記スキームに示す方法に従い、化合物（Ｈ１）から化合物（Ｈ９）を合成することができる。各式に示す記号は、前記と同じ意味を示す。
【０４９９】
工程1：
化合物（Ｈ２）は、化合物（Ｈ１）とアミン（R3-NH2）との付加反応により製造することができる。本反応は、エタノールなどのアルコール系溶媒、NMP、またはDMFなどの溶媒中で、DIEAなどの3級アミン、または炭酸カリウムなどの無機塩基存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は50〜100℃が好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置などを用いてさらに加温することができる。
【０５００】
工程2：
本工程は、化合物（Ｈ２）のアミノ基に保護をかける工程である。保護基としてはカーバメート系の保護基が好ましく、特にBoc基が好ましい。本反応は、過剰量のBoc2Oを用いて、触媒量のDMAP存在下、THFなどの溶媒中、室温〜50℃程度の反応温度で実施することができる。
【０５０１】
工程3：
本工程は、化合物（Ｈ３）と各種求核剤との置換反応、またはパラジウム触媒などを用いたクロスカップリング反応により、置換基R6を導入して、式（Ｈ４）に示される化合物を合成する工程である。なお式（Ｈ４）に示す化合物と、式（Ｈ４−１）、式（Ｈ４−２）、および式（Ｈ４−３）に示す化合物は同義である。アミン（R6AR6ANH）に示されるR6Aはそれぞれが独立しており、別の置換基で置換されてもよい。
【０５０２】
工程3-1は、化合物（Ｈ３）とアミン（R6AR6ANH）とのBuchwald反応により化合物（Ｈ４−１）を製造する工程である。本反応は、当業者に公知の方法であるが、例えばパラジウム触媒としては、Pd(OAc)2、またはPd2(dba)3などを用い、配位子としてはXantphos、またはRuPhos、反応溶媒としてはジオキサン、及びトルエン、塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、及びナトリウム-t-ブトキシドが挙げられる。反応温度は、50℃〜溶媒還流温度程度が好ましいが、反応の進行が遅い場合にはマイクロウェーブ反応装置などを用いてさらに昇温することができる。本工程においては特にR6Aに示される置換基がかさ高い場合、配位子としてRuPhos、塩基としてナトリウム-t-ブトキシドを用いるのが好ましい。またアミンの塩酸塩を使用する場合は、ジオキサン溶媒を用いる条件が好ましい。
【０５０３】
工程3-2は、化合物（Ｈ３）とアルコール、またはフェノール誘導体（R6A-OH）との反応により化合物（Ｈ４−２）を製造する工程である。本反応は、R6A−OHで示される化合物を、THFなど溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後に、化合物（Ｈ３）を添加し、室温〜100℃程度の温度で実施することができる。反応の進行が遅い場合にはマイクロウェーブ反応装置などを用いてさらに昇温することができる。また、R6Aがかさ高い脂肪族アルコールの場合、パラジウム触媒を用いることで反応を促進できる場合がある。パラジウム触媒としては、Pd2(dba)3、配位子としてX-Phos、溶媒としてはトルエン、またはジオキサンを用いることができる。
【０５０４】
工程3-3は、化合物（Ｈ３）と有機ボロン酸またはボロン酸エステル（R6A-B(OR)2）との鈴木反応により化合物（Ｈ４−３）を製造する工程である。Rは、水素、またはアルキル基を示し、それぞれが環を形成してもよい。鈴木反応は、当業者に公知の方法で、各種文献の条件を使用することができるが、パラジウム触媒としては、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、またはPdCl2(dtbpf)、塩基としては炭酸カリウム水溶液、または炭酸ナトリウム水溶液、溶媒としてはTHF、ジオキサン、DMF、およびNMPなどを用いることができる。反応温度は室温〜溶媒還流温度程度が好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置などを用いて更に昇温することができる。
【０５０５】
工程4：
本工程は、化合物（Ｈ５）を製造する工程であるが、方法Ａ−３の化合物（Ａ４）と同様の方法で実施することができる。
【０５０６】
工程5：
本工程は、化合物（Ｈ６）を製造する工程であるが、方法Ａ−５の化合物（Ａ６）と同様の方法で実施することができる。
【０５０７】
工程6：
本工程は、化合物（Ｈ６）のPGで示される保護基を脱保護し、化合物（Ｈ７）を製造する工程である。保護基がBoc基（PG  =  Boc）の場合、30〜50％TFA/ジクロロメタンで処理することにより実施することができる。
【０５０８】
工程7：
本工程は、化合物（Ｈ７）にハロゲンを導入し、化合物（Ｈ８）を製造する工程である。ハロゲン化反応は、当業者にとって公知の反応条件を用いることで実施できるが、例えば、N-フルオロ−2,6−ジクロロピリジニウム  トリフラートなど求電子的なフッ素化試薬を用いることでフッ素基、NCSを用いることでクロロ基、NBSや臭素を用いることでブロモ基、及びNISやヨウ素を用いることでヨウ素基をそれぞれ導入できる。
【０５０９】
工程8：
本工程は、クロスカップリング反応などを用いて化合物（Ｈ８）のハロゲンを置換して、置換基R2を導入し化合物（Ｈ９）を製造する工程である。工程３−１、工程３−２、および工程３−３の方法により、R2にアミノ基、アルコキシ基、フェノキシ基、アリール基、ヘテロアリール基などを導入することができる。また、方法Ｇ−１の化合物（Ｇ２）の製造法と同様に実施することでシアノ基を導入することができる。
【０５１０】
（一般合成法９）
【０５１１】
【化３０】
2011013729.tif 000033
【０５１２】
工程1：
本工程は、化合物（Ｈ３）にハロゲン基を導入して化合物（Ｉ１）を製造する工程であるが、方法Ａ−３の化合物（Ａ４）と同様の方法で実施することができる。
【０５１３】
工程2：
本工程は、化合物（Ｉ２）を製造する工程であるが、方法Ａ−６の化合物（Ａ６）と同様の方法で実施することができる。
【０５１４】
工程3：
本工程は、化合物（Ｈ６）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程３−１、工程３−２、及び工程３−３と同様の方法で実施することができる。
【０５１５】
工程4：
本工程は、化合物（Ｈ７）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程６と同様の方法で実施することができる。
【０５１６】
（一般合成法１０）
【０５１７】
【化３１】
2011013729.tif 000034
【０５１８】
上記スキームに示す方法に従い、化合物（Ｊ１）から化合物（Ｊ８）を合成することができる。各式に示す記号は、前記と同じ意味を示す。
【０５１９】
工程1：
化合物（Ｊ２）は、化合物（Ｊ１）とアルコール（alk-OH）との反応により製造することができる。本反応は、THF、DMF、及びNMPなどの溶媒中、アルコール（alk-OH）、EDC、HATUなどの縮合剤、及び触媒量のDMAP存在下、室温で実施することができる。
【０５２０】
工程2：
化合物（Ｊ３）は、化合物（Ｊ２）とヒドラジン水和物(NH2NH2)との反応により製造することができる。本反応は、THFなどの溶媒中、室温〜50℃の反応温度で実施することができる。
【０５２１】
工程3：
本工程は、化合物（Ｊ３）とギ酸との反応により、化合物（Ｊ４）を製造する工程である。本反応は、トルエンなどの溶媒中、50〜100℃の反応温度で実施することができる。
【０５２２】
工程4：
本工程は、化合物（Ｊ４）を加水分解することにより、化合物（Ｊ５）を製造する工程であるが、方法Ｄ−２と同様の方法で実施することができる。
【０５２３】
工程5：
本工程は、化合物（Ｊ６）を製造する工程であるが、方法Ｇ−４と同様の方法で実施することができる。
【０５２４】
工程6： 
本工程は、化合物（Ｊ６）とアルコールを、光延反応により縮合させて化合物（Ｊ７）を製造する工程である。光延反応は当業者に公知の方法で実施することができる。
【０５２５】
工程7：
本工程は、化合物（Ｊ８）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程３−１〜３−３、工程４〜８と同様の方法で実施することができる。
【０５２６】
（一般合成法１１）
【０５２７】
【化３２】
2011013729.tif 000035
【０５２８】
上記スキームに示す方法に従い、化合物（Ｋ１）から化合物（Ｋ１３）を合成することができる。各式に示す記号は、前記と同じ意味を示す。
【０５２９】
工程1：
化合物（Ｋ２）は、化合物（Ｋ１）とフェノールとの反応により製造することができる。本反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの3級アミン存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0〜50℃が好ましい。
【０５３０】
工程2：
化合物（Ｋ３）は、化合物（Ｋ２）とニトロメタンとの反応により製造することができる。本反応は、DMSOなどの溶媒中で、カリウム-t-ブトキシドなどの塩基の存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0〜50℃が好ましい。
【０５３１】
工程3：
化合物（Ｋ４）は、化合物（Ｋ３）とヒドロキシルアミン塩酸塩の反応により製造することができる。本反応は、エタノールなどの溶媒中で実施することができる。反応温度は室温〜100℃が好ましい。
【０５３２】
工程4：
化合物（Ｋ５）は、化合物（Ｋ４）とアルキル  2-クロロ-2-オキソアセテート（例えば、エチル  2-クロロ-2-オキソアセテート）との反応により製造することができる。本反応は、THFなどの溶媒中で、DIEAなどの塩基の存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0〜50℃が好ましい。
【０５３３】
工程5：
化合物（Ｋ６）は、化合物（Ｋ５）とアンモニア・メタノール溶液との反応により製造することができる。反応温度は0〜50℃が好ましい。
【０５３４】
工程6：
化合物（Ｋ７）は、化合物（Ｋ６）を還元することにより製造することができる。本反応は、THF/メタノール/水などの混合溶媒中で、鉄粉などの還元剤の存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0〜100℃が好ましい。
【０５３５】
工程7：
化合物（Ｋ８）は、化合物（Ｋ７）とトリホスゲンとの反応により製造することができる。本反応は、ジオキサンなどの溶媒中で、0〜100℃の反応温度で実施することができる。
【０５３６】
工程8：
化合物（Ｋ９）は、化合物（Ｋ８）とフェニルホスホン酸ジクロリド、及びオキシ塩化リンなどの試薬との反応により製造することができる。反応温度は100〜200℃程度が好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置などを用いて更に昇温することができる。
【０５３７】
工程9：
本工程は、化合物（Ｋ１０）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程1と同様の方法で実施することができる。
【０５３８】
工程10：
化合物（Ｋ１１）は、化合物（Ｋ１０）のハロゲンをカルボン酸に変換することにより製造することができる。本反応は、化合物（Ｋ１０）とn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液を反応させ、さらにCO2（ドライアイス）を加えることで実施することができる。反応温度は、-78℃が好ましい。
【０５３９】
工程11：
本工程は、化合物（Ｋ１２）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程３−１〜３−３と同様の方法で実施することができる。またアミノ基を導入する場合は、（Ｋ１１）と対応するアミンを、NMPなどの溶媒中、100〜200℃で反応させることもできる。
【０５４０】
工程12：
本工程は、化合物（Ｋ１２）とアミン（RAR8NH）を反応させ、化合物（Ｋ１３）を製造する工程であるが、方法Ｅ−１と同様の方法で実施することができる。
【０５４１】
本発明の製造は、上記好ましい実施形態を適宜改変し、あるいは組合せ、あるいは公知技術を付加することによって実施することができる。
【０５４２】
本発明の化合物は、保護基を用いて保護することができる。例えば、代表的には、ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆなど）、低級（ここでは、代表的にＣ１−Ｃ６を示すがこれに限定されない。）アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表す。）において、適宜の置換基を当該分野で公知の手法により保護することによって製造することができる。このような保護基としては、例えばエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、T.W.Green著、John  Wiley  &  Sons  Inc.（１９８１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、T.W.Greene著、John  Wiley  &  Sons  Inc.（１９８１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Comprehensive  Organic  Transformations、R.C.Larock著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０５４３】
（ＴＴＫプロテインキナーゼ）
「ＴＴＫプロテインキナーゼ」とは、特許文献３において記載され、定義された酵素であり、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ  NM_003318として登録されたアミノ酸配列、または当該アミノ酸配列において、１もしくは数個のアミノ酸が欠失、付加、挿入または置換されたものであって、かつキナーゼ活性を有するものであるアミノ酸配列を含有するポリペプチドなどが挙げられる。ここで、好ましいアミノ酸配列については、特許文献３に列挙されている任意のものを採用することができる。ここで、「ＴＴＫプロテインキナーゼの活性」および「ＴＴＫ活性」とは、スレオニンおよび／またはセリンおよび／またはチロシンのリン酸化を意味する。例えば、ｐ３８ＭＡＰＫ（特許文献３参照）においては１８０番目のスレオニンおよび／または１８２番目のチロシンのリン酸化が挙げられる。ＴＴＫ活性は、特許文献３のスクリーニング方法に使用する測定方法を用いて測定することが可能である。ポリペプチドがキナーゼ活性を有するか否かは、例えば、ポリペプチド、ＴＴＫ活性測定用基質およびリン酸基供与体を接触させ、ＴＴＫ活性を測定し、同一の条件における野生型ＴＴＫプロテインキナーゼのＴＴＫ活性と比較することにより、調べることができる。公知のＴＴＫ活性測定用基質およびリン酸供与体を利用することができる。また、本発明記載の新規ＴＴＫ活性測定用基質を用いてもよい。ＴＴＫ活性については、非特許文献１に記載されるようなものを参酌することができる。そして、ＴＴＫ活性の測定は、例えば、特許文献３に記載されたものを挙げることができる。そして、ＴＴＫプロテインキナーゼは、ＴＴＫプロテインキナーゼ活性を有するポリペプチドであればよく、つまり、キナーゼ活性ドメインとして公知である特許文献３に記載のアミノ酸配列において、１もしくは数個のアミノ酸が欠失、付加、挿入または置換されていてもよく、かつキナーゼ活性を有するものであるアミノ酸配列を含有するポリペプチドであればよい。ポリペプチドの全長や修飾基の付加、アミノ酸残基の改変などは必要に応じて適宜選択され、本明細書に記載の配列のみに限定されない。したがって、本明細書では、単に「ＴＴＫ」と称したときにおいても、格別の注釈がない限りこの「ＴＴＫプロテインキナーゼ」と同義に用いられることが理解される。なおＴＴＫには、以下の別名があり、これを参照することもできる。
TTK      →  ＴＴＫプロテインキナーゼ（TTK  PROTEIN  KINASE）
hMPS1    →  ヒト単極紡錘体１（human  MONOPOLARSPINDLE  1）
PYT      →  ホスホチロシン−ピックド  スレオニンキナーゼ（PHOSPHOTYROSINE-PICKED  THREONINE  KINASE）
MPS1L1    →  単極紡錘体１−様１（MONOPOLARSPINDLE  1-LIKE  1）
ESK      →  ESK、マウスESK(=EC  STY  キナーゼ)のホモログ（ESK;  MOUSE  HOMOLOG  OF  ESK(=EC  STY  Kinase)）。
【０５４４】
本発明のスクリーニング方法により得られた化合物またはその塩は、ＴＴＫ活性の上昇に関連して発症する疾患に対する治療または予防作用を発揮し得る。例えば、本発明のスクリーニング方法によれば、ＴＴＫ活性の上昇が関与して発症する癌、免疫疾患などに有効な治療剤または予防剤の候補化合物をスクリーニングすることができる。
【０５４５】
上記「癌」としては、固形癌、血管腫、血管内皮腫、肉腫、カポシ肉腫および造血器腫瘍などの種々の悪性新生物が例示され、大腸癌および肝癌などが包含され、さらにこれら癌の転移をも包含する。本発明は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物の発見に成功した。特に、本化合物は、充実性腫瘍か、血液の腫瘍のいずれかとして発生するＴＴＫキナーゼが活性であることがわかっているガンのような増殖性の病気の治療において、特に、結腸直腸のガン、乳ガン、肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガンまたは膀胱ガンおよび腎臓ガン、同様に、白血病およびリンパ腫のような病気において有用である。
【０５４６】
「免疫疾患」としては、例えば、アトピー、喘息、リウマチ、膠原病、アレルギーなどが例示される。
【０５４７】
また、本発明の化合物またはその塩により、ＴＴＫプロテインキナーゼに関連する疾患、例えば、ＴＴＫプロテインキナーゼが関与する癌、免疫疾患などの治療または予防に用いるための医薬組成物が提供される。
【０５４８】
上記医薬組成物は、本発明の化合物またはその塩を有効成分として含有することに１つの特徴がある。したがって、該医薬組成物は、ＴＴＫプロテインキナーゼに関連して発症する疾患に対して、該酵素の活性の抑制を介して作用し得るという優れた効果を発揮する。例えば、本発明の医薬組成物は、癌、免疫疾患など、特に、ＴＴＫ活性に関連して発症する癌、免疫疾患などに対して、該酵素活性の抑制を介して作用し得るという優れた効果を発揮する。該医薬組成物を癌の治療または予防に用いる場合は、通常の癌療法、例えば、放射線療法、化学療法、とりわけ腫瘍細胞を事前感応化するためのDNA劣化剤を施すのと同時に、またはその前でも使用できる。
【０５４９】
上記医薬組成物中における前記化合物またはその塩の含有量は、治療目的の疾患、患者の年齢、体重などにより適宜調節することができ、治療上有効量であればよく、低分子化合物または高分子化合物の場合、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ、ポリペプチドまたはその誘導体の場合、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ、核酸またはその誘導体の場合、例えば、０．００００１〜１００ｍｇ、好ましくは、０．０００１〜１０ｍｇであることが望ましい。
【０５５０】
上記医薬組成物は、前記化合物またはその塩を安定に保持し得る種々の助剤をさらに含有してもよい。具体的には、有効成分の送達対象となる部位に到達するまでの間に、有効成分が分解することを抑制する性質を呈する薬学的に許容されうる助剤、賦形剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などが挙げられる。
【０５５１】
上記医薬組成物の投与形態は、有効成分の種類；投与対象となる個体、器官、局所部位、組織；投与対象となる個体の年齢、体重などに応じて、適宜選択される。前記投与形態としては、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、局所投与などが挙げられる。
【０５５２】
また、上記医薬組成物の投与量も、有効成分の種類；投与対象となる個体、器官、局所部位、組織；投与対象となる個体の年齢、体重などに応じて、適宜選択される。投与としては、特に限定されないが、有効成分が、低分子化合物または高分子化合物である場合、前記有効成分の量として、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、ポリペプチドまたはその誘導体の場合、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、核酸またはその誘導体の場合、例えば、０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の１回投与量となるように、１日につき、複数回、例えば、１〜３回投与することなどが挙げられる。
【０５５３】
（医薬）
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
【０５５４】
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内などの非経口をあげることができる。
【０５５５】
投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
【０５５６】
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
【０５５７】
局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールなどまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。
【０５５８】
腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸などを用いて調製し、座剤として提供される。
【０５５９】
本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
【０５６０】
本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、投与量は、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ／人、好ましくは５〜５００ｍｇ／人であり、投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
【０５６１】
本発明の化合物は、好ましくは、p38MAPKペプチドを用いたTTKキナーゼ活性抑制作用を有する化合物のスクリーニングの場合のＴＴＫ  ＩＣ５０が被検物質なしの場合の蛍光値を基準に、被検物質の抑制活性が１μＭ以下、好ましくは、０．１μＭ以下、より好ましくは、０．０１μＭ以下の値を有するもの、あるいは、癌細胞増殖阻害化合物のスクリーニング（A549アッセイ）の場合には、１０ｎＭ〜１０μＭの範囲内、好ましくは、１０μＭ未満、より好ましくは、１μＭ未満のＩＣ５０値をもつような化合物である。
【０５６２】
製剤化に関するさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０年の第５巻の第２５．２章を参照することができる。
【０５６３】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０５６４】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０５６５】
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【０５６６】
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
【実施例】
【０５６７】
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、この実施例などにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。【０５６８】
使用機器、および測定条件などは下記に記載したものを採用した。【０５６９】
LC/MS分析は、Waters社のシステムを使用した（ZQ2000質量検出器；1525  HPLCポンプ；2996フォトダイオードアレイ検出器；2777オートサンプラー）。分析は、逆相C18カラム（Waters,  X-Bridge  C18,  4.6×50  mm,  5  uM）を使用し、水／アセトニトリル（0.1%  ギ酸）を溶出溶媒として用いた。溶出条件は、流速3  mL/minにおいて10−100%アセトニトリル（3分  リニアグラジエント）、及び100%アセトニトリル（1分）で実施した。記載したLC/MS  tRは、LC/MS分析における目的化合物の保持時間（分）を示し、ピーク検出は254  nmにおけるUVを用いた。【０５７０】
逆相分取液体クロマトグラフィーは、Waters社のシステムを用いて実施した（ZQ  2000質量検出器；2525  HPLCポンプ；2996フォトダイオードアレイ検出器；2777オートサンプラー）。逆相C18カラム（Waters,  X-Bridge,  19×50  mm,  5  uM）を使用し、水／アセトニトリル（0.1%  ギ酸）を溶出溶媒として用いた。溶出条件は、流速25  mL/minで10−100%アセトニトリル（5分  リニアグラジエント）、及び100%アセトニトリル（2分）で実施した。【０５７１】
シリカゲルクロマトグラフィーは、山善（YFLC−Wprep2XY）、モリテックス（Purif-α2）、及びイスコ社（Combi  Flash  Companion）のシステムを使用した。カラムは山善のHi-Flash  column（S〜5L）を用い、溶出溶媒は、ヘキサン／酢酸エチル、またはクロロホルム／メタノールを使用した。【０５７２】
1H  NMRスペクトルは、Varian  Gemini-300（300  MHz）、及びBruker  AV-400（400  MHz）を使用して測定した。ケミカルシフトは、TMS（テトラメチルシラン）を内部標準として、δ値（ppm）で記載した。分析結果には、s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、q：カルテット、m：マルチプレット、br：ブロード、を略語として使用した。【０５７３】
マイクロウェーブ反応装置は、Biotage社  initiator  8、及びinitiator  60を使用した。【０５７４】
（評価方法）
p38  MAPKペプチドを用いたTTKキナーゼ活性抑制作用を有する化合物のスクリーニング
被検物質1.0μL（溶媒：10%(v/v)DMSO）、TTK溶液5μL（組成：4μg/ml  TTK、25mM  Tris-HCl、pH7.5、5mM  β-グリセロホスフェート、2mM  DTT、0.1mM  Na3VO4、5mM  MgCl2、0.1%(w/v)BSA)、基質溶液5μL（組成：60μM  p38  MAPKペプチド、60μM  ATP、25mM  Tris-HCl、pH7.5、5mM  β-グリセロホスフェート、2mM  DTT、0.1mM  Na3VO4、5mM  MgCl2、0.1%(w/v)BSA)をポリプロピレン製384穴マイクロタイタープレート（コーニング社）中で混和し、恒温湿潤器に入れた。温度25℃、湿度95%で一晩静置した後、反応停止液（組成：25mM  Tris-HCl、pH7.5、100mM  EDTA、0.01%(v/v)  TritonX-100、0.1%(w/v)BSA）50μLを加え混和した。【０５７５】
ここから1.7μL抜き取り、ポリプロピレン製384穴マイクロタイタープレート（コーニング社）中で反応停止液60μLと混和した後、40μLを384穴黒色NeutrAvidinプレート（ピアス社）に移し、シールをして室温下30分間インキュベートした。プレートをTTBS（組成：10mM  Tris、40mM  Tris-HCl、150mM  NaCl2、0.05%(v/v)Tween  20）100μLで3回洗浄後、１次抗体溶液（Anti-phosphop38抗体-28B10  (Cell  Signaling社、#9216)）を40μL加えて室温下1時間インキュベートした。同様にTTBS  100μLで3回洗浄後、2次抗体溶液(Eu-N1  labeled  Anti-mouse  IgG（Perkin  Elmer社、#AD0124）)を40μL加えて、室温下30分間インキュベートした。プレートをTTBS  100μLで5回洗浄後、エンハンス液(Perkin  Elmer社)を40μL加えて室温下5分間インキュベートし、ARVO(Perkin  Elmer社)により615nmの蛍光値を測定した。被検物質なしの場合の蛍光値を基準に、被検物質の抑制活性を算定し、TTKキナーゼ活性抑制作用を示した化合物をTTK活性抑制剤の候補化合物として得た。【０５７６】
癌細胞増殖阻害化合物のスクリーニング
10%のFBS（ハイクローン社）を加えたD-MEM(ナカライテスク社)により（以下、培養液）、適当な濃度に調整した細胞浮遊液（RERF-LC-AI、A549  :  1×104/ml、MRC5  :  3×104/mlと1×105/ml）を100μL/ウェルで96ウェルプレート（以下、ウェルプレート）に加えて、１日間37度のＣＯ２インキュベータで培養した。96ウェルアッセイブロック内にTTKキナーゼ活性抑制作用を示した10mMの化合物（100%DMSO溶液）を998μLの培養液に2μL加えて20μM溶液を作成し、二倍希釈系列で10濃度調製した。次に、細胞を用意したウェルプレートの各ウェルに、上記化合物希釈液を100μL/ウェルずつ加えて、200μL/ウェルとした。その後、さらに3日間37度のＣＯ２インキュベータで培養した。ウェルプレートの各ウェルに細胞数測定用WST-8キット（キシダ化学）溶液を10μLずつ添加し、ＣＯ２インキュベータ内で1〜4時間呈色反応を行った。マイクロプレートリーダーで450nm（参照波長620nm）の吸光度を測定した後、被検物質なしの場合の吸光度値を基準に被検物質の抑制活性を算定し、癌細胞での増殖阻害作用を示した化合物を選択した。【０５７７】
（実施例１）
実施例1-1
N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド【０５７８】
【化３３】
2011013729.tif 000036
【０５７９】
工程1：3-クロロピラジン-2-アミン
2,3-ジクロロピラジン（5.0  g、33.6  mmol）、および28%アンモニア水（20  mL）を封管中、100℃で18時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、得られた固体をろ取することにより3-クロロピラジン-2-アミン（3.46  g,  100%）を白色固体として得た。
MS  (ESI)  m/z  =  130  (M+H)+.【０５８０】
工程2：8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン
48%臭化水素水（0.893  mL）、及び水（9  mL）に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（5.98  mL,  38.5  mmol）を加え、過熱還流下で1時間撹拌した。反応溶液に水、及びエチルエーテルを加え分離した。水相をエチルエーテルにて抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣、及び3-クロロピラジン-2-アミン（2.0  g,  15.4）のジメトキシエタン（22  mL）溶液に、48%臭化水素水（0.3  mL）を加え、過熱還流下で3時間撹拌した。得られた固体をろ取し、エーテルで洗浄することにより8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン（2.07  g,  88%）を黒色固体として得た。
MS  (ESI)  m/z  =  154  (M+H)+.【０５８１】
工程3：8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン（1.15  g,  5.12  mmol）のジメチルスルホキシド（5  mL）溶液に、メチルメルカプタンナトリウム（100  mg,  1.55  mmol）を加え、85℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、及びジクロロメタンを加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過後、減圧濃縮することにより8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（192  mg,  90%）を固体として得た。
MS  (ESI)  m/z  =  166  (M+H)+.【０５８２】
工程4：3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（1.15  g,  5.12  mmol）、臭化カリウム（119  mg,  1.00  mmol）、及び酢酸ナトリウム（798  mg,  3.00  mmol）のメタノール（5  mL）溶液に、臭素（20  mL）を0℃にて加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及びジクロロメタンを加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル  =  2:1）にて精製することにより表題化合物（197  mg,  80%）を白色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  2.61  (s,  3H),  7.85  (s,  1H),  7.91  (d,  1H),  8.17  (d,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  247  (M+H)+.【０５８３】
工程5：メチル  4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンゾエート
メチル  4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート（5.24  g,  20  mmol）、3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（119  mg,  1.00  mmol）、及び炭酸ナトリウム（4.24  g,  40  mmol）のジオキサン（100  mL）溶液に、PdCl2(dppf)（1.60  g,  2.0  mmol）を加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル  =  4:1）にて精製することにより表題化合物（2.39  g,  40%）を白色固体として得た。
MS  (ESI)  m/z  =  300  (M+H)+.【０５８４】
工程6：4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)安息香酸
メチル  4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンゾエート（10.0  g,  33.4  mmol）のTHF-メタノール（1:1,  160  mL）溶液に、LiOH（2.80  g,  66.8  mmol）の水（80  mL）溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に1N  HClを加えpH  =  4に調製した後に、有機溶媒を留去した。得られた残渣に水、及び酢酸エチルを加え希釈した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（8.60  g,  90%）を白色固体として得た。
MS  (ESI)  m/z  =  286  (M+H)+.【０５８５】
工程7：N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)安息香酸（8.00  g,  28.1  mmol）、シクロプロパンアミン（3.20  g,  56.2  mmol）、及びDIEA（10.9  g,  84.0  mmol）のDMF（50  mL）溶液に、HATU（16.0  g,  42.2  mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル  =  2:1）にて精製することにより表題化合物（5.40  g,  60%）を白色固体として得た。
MS  (ESI)  m/z  =  325  (M+H)+.【０５８６】
工程8：N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（7.50  g,  23.2  mmol）のジクロロメタン（150  mL）溶液に、m-CPBA（12.0  g,  69.6  mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応溶液に水を加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル  =  3:1）にて精製することにより表題化合物（7.00  g,  80%）を白色固体として得た。
MS  (ESI)  m/z  =  357  (M+H)+.【０５８７】
工程9：表題化合物
N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（150  mg,  0.42  mmol）のジオキサン（1  mL）溶液に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン（96.7  mg,  0.84  mmol）を加え、加熱還流下で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール  =  20:1）にて精製することにより表題化合物（59  mg,  0.15  mmol,  36%）を黄色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.60  (m,  2H),  0.71  (m,  2H),  1.25  (m,  2H),  1.63  (m,  2H),  1.98  (m,  1H),  2.88  (m,  1H),  3.25  (m,  2H),  3.38  (m,  2H),  3.84  (m,  2H),  7.36  (d,  1H),  7.65  (t,  1H),  7.73  (m,  3H),  7.80  (s,  1H),  7.98  (d,  2H),  8.55  (d,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  392  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  0.90  min．【０５８８】
実施例1-3
N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド【０５８９】
【化３４】
2011013729.tif 000037
【０５９０】
(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール（5.87  mg,  0.051  mmol）、及び水素化ナトリウム（60%  wt,  4  mg）のTHF（0.54  mL）溶液に、N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（18  mg,  0.051  mmol）を加え、室温で5分間撹拌した。反応溶液に水を加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%  ギ酸；10-100%アセトニトリル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（11.4  mg,  0.029  mmol,  36%）を得た。
MS  (ESI)  m/z  =  393  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.40  min．【０５９１】
実施例1-4
N-シクロプロピル-4-(8-イソブトキシイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド【０５９２】
【化３５】
2011013729.tif 000038
【０５９３】
表題化合物は、実施例1-3の方法に準じて合成した。
MS  (ESI)  m/z  =  351  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.72  min.【０５９４】
【表１−１Ａ】
2011013729.tif 000039
【０５９５】
【表１−１Ｂ】
2011013729.tif 000040
【０５９６】
【表１−１Ｃ】
2011013729.tif 000041
【０５９７】
【表１−１Ｄ】
2011013729.tif 000042
【０５９８】
【表１−１Ｅ】
2011013729.tif 000043
【０５９９】
【表１−２Ａ】
2011013729.tif 000044
【０６００】
【表１−２Ｂ】
2011013729.tif 000045
【０６０１】
【表１−２Ｃ】
2011013729.tif 000046
【０６０２】
【表１−２Ｄ】
2011013729.tif 000047
【０６０３】
【表１−２Ｅ】
2011013729.tif 000048
【０６０４】
【表１−２Ｆ】
2011013729.tif 000049
【０６０５】
【表１−２Ｇ】
2011013729.tif 000050
【０６０６】
【表１−２Ｈ】
2011013729.tif 000051
【０６０７】
【表１−２Ｉ】
2011013729.tif 000052
【０６０８】
【表１−２Ｊ】
2011013729.tif 000053
【０６０９】
実施例1-97
4-(6-ブロモ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０６１０】
【化３６】
2011013729.tif 000054
【０６１１】
【化３７】
2011013729.tif 000055
【０６１２】
工程1-1:  4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸,  ピナコールエステル
4-カルボキシフェニルボロン酸,  ピナコールエステル（19.2  g,  77  mmol）、シクロプロパンアミン（8.84  g,  10.7  mL,  155  mmol）、及びトリエチルアミン（11.8  g,  116  mmol）のDMF（96  mL）溶液に、HATU（32.4  g,  85  mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水(96  mL)を滴下し、得られた固体をろ取し、水で洗浄することにより表題化合物（13.7  g,  47.6  mmol,  62%）を白色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.54-0.60  (m,  2H),  0.63-0.71  (m,  2H),  1.29  (s,  12H),  2.80-2.88  (m,  1H),  7.71  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.81  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  8.48  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  288  (M+H)+.【０６１３】
工程2-1:  3,5-ジブロモピラジン-2-アミン
ピラジン-2-アミン（456  g,  4.79  mol）のDMSO-水（4.61  kg-114  g）溶液に、NBS（1.79  kg,  10.1  mol）を氷冷下で加え、同温で5時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に氷水、及び酢酸エチルで希釈した後に、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（830  g,  3.28  mmol,  69%）を茶色固体として得た。
MS  (ESI)  m/z  =  252  (M+H)+.【０６１４】
工程2-2:  6,8-ジブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン
3,5-ジブロモピラジン-2-アミン（1018  g,  4.03  mol）の水（10  kg）溶液に、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン（1.79  kg,  4.14  mol）を室温にて加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液に水（15.3  kg）、及び炭酸水素ナトリウム（744  g）を加えて、
更に15分撹拌し、得られた固体をろ取することにより表題化合物（1106  g,  3.99  mmol,  99%）を茶色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  8.23  (s,  1H),  9.02  (s,  1H).【０６１５】
工程2-3:  6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
3,5-ジブロモピラジン-2-アミン（1018  g,  4.03  mol）の水（10  kg）溶液に、NBS（1.79  kg,  10.1  mol）を氷冷下で加え、同温で5時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に氷水、及び酢酸エチルで希釈した後に、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（830  g,  3.28  mmol,  69%）を茶色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.68  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.97  (s,  1H).【０６１６】
工程2-4:  6-ブロモ-3-ヨード-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
20  mLマイクロウェーブ反応容器に6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（2.93  g,  12.0  mmol）のDMA（10  mL）溶液にNIS（4.46  g,  19.8  mmol）を加えキャップし、Biotage  Optimizer反応装置を用いて100℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（3.72  g,  10.1  mmol,  84%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  2.72  (s,  3H),  7.74  (s,  1H),  7.96  (s,  1H).【０６１７】
工程2-5:  4-(6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
20  mLマイクロウェーブ反応容器に6-ブロモ-3-ヨード-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（1.07  g,  2.89  mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸,  ピナコールエステル（830  mg,  2.89  mmol）、及び2M  炭酸水素ナトリウム水溶液（4.34  mL）のエタノール（10  mL）溶液にPd(PPh3)4（167  mg,  0.145  mmol）を加えキャップし、Biotage  Optimizer反応装置を用いて130  ℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-50%酢酸エチル  グラジエント）にて精製し、表題化合物（920  mg,  2.28  mmol,  79%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  0.63-0.66  (m,  2H),  0.88-0.92  (m,  2H),  2.68  (s,  3H),  2.92-2.94  (m,  1H),  6.30  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.74  (s,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.04  (s,  1H).【０６１８】
工程2-6:  4-(6-ブロモ-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
4-(6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（1.0  g,  2.48  mmol）のクロロホルム（20  mL）溶液に、m-CPBA（1.71  g,  9.91  mmol）を室温で加え、終夜撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液、及びクロロホルムで希釈した後に、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（852  mg,  1.96  mmol,  79%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  0.63-0.68  (m,  2H),  0.88-0.92  (m,  2H),  2.91-2.96  (m,  1H),  6.37  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  7.96  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  8.08  (s,  1H),  8.52  (s,  1H).【０６１９】
工程2-7:  4-(6-ブロモ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
5  mLマイクロウェーブ反応容器に4-(6-ブロモ-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（830  mg,  1.91  mmol）のDMA（3  mL）溶液にイソブチルアミン（559  mg,  0.764  mmol）を加えキャップし、Biotage  Optimizer反応装置を用いて130  ℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-70%酢酸エチル  グラジエント）にて精製し、表題化合物（212  mg,  0.495  mmol,  26%）を得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ0.65-0.69  (m,  2H),  0.88-0.95  (m,  2H),  1.04  (d,  6H,  J  =  6.9  Hz),  1.96-2.05  (m,  1H),  2.93-2.97  (m,  1H),  3.46  (dd,  2H,  J  =  6.0  Hz,  6.9  Hz),  6.17  (t,  1H,  J  =  6.0  Hz),  6.31  (brs,  1H),  7.56-7.60  (m,  3H),  7.65  (s,  1H),  7.88-7.91  (m,  2H).
MS  (ESI)  m/z  =  428  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.07  min．【０６２０】
実施例1-98
4-(6-(4-シアノフェニル)-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０６２１】
【化３８】
2011013729.tif 000056
【０６２２】
5  mLマイクロウェーブ反応容器に4-(6-ブロモ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（257  mg,  0.60  mmol）、4-シアノフェニルボロン酸（106  mg,  0.72  mmol）、及び2M  炭酸水素ナトリウム水溶液（0.60  mL）のエタノール（2.5  mL）溶液にPdCl2(PPh3)2（21  mg）を加えキャップし、Biotage  Optimizer反応装置を用いて130  ℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-70%酢酸エチル  グラジエント）にて精製し、表題化合物（77  mg,  0.171  mmol,  29%）を得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.58-0.63  (m,  2H),  0.70-0.76  (m,  2H),  0.97  (d,  6H,  J  =  6.9  Hz),  2.09-2.18  (m,  1H),  2.87-2.93  (m,  1H),  3.44  (t,  2H,  J  =  6.4  Hz),  7.82-7.91  (m,  5H),  8.02  (d,  2H,  J  =  8.6  Hz),  8.22  (d,  2H,  J  =  8.6  Hz),  8.31  (s,  1H),  8.56  (d,  1H,  J  =  4.4  Hz).
MS  (ESI)  m/z  =  451  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.29  min.【０６２３】
【表１−３Ａ】
2011013729.tif 000057
【０６２４】
【表１−３Ｂ】
2011013729.tif 000058
【０６２５】
【表１−３Ｃ】
2011013729.tif 000059
【０６２６】
【表１−３Ｄ】
2011013729.tif 000060
【０６２７】
【表１−３Ｅ】
2011013729.tif 000061
【０６２８】
【表１−３Ｆ】
2011013729.tif 000062
【０６２９】
【表１−３Ｇ】
2011013729.tif 000063
【０６３０】
【表１−３Ｈ】
2011013729.tif 000064
【０６３１】
【表１−３Ｉ】
2011013729.tif 000065
【０６３２】
【表１−３Ｊ】
2011013729.tif 000066
【０６３３】
【表１−４Ａ】
2011013729.tif 000067
【０６３４】
【表１−４Ｂ】
2011013729.tif 000068
【０６３５】
【表１−５Ａ】
2011013729.tif 000069
【０６３６】
【表１−５Ｂ】
2011013729.tif 000070
【０６３７】
【表１−５Ｃ】
2011013729.tif 000071
【０６３８】
【表１−５Ｄ】
2011013729.tif 000072
【０６３９】
【表１−５Ｅ】
2011013729.tif 000073
【０６４０】
【表１−６Ａ】
2011013729.tif 000074
【０６４１】
【表１−６Ｂ】
2011013729.tif 000075
【０６４２】
【表１−６Ｃ】
2011013729.tif 000076
【０６４３】
【表１−６Ｄ】
2011013729.tif 000077
【０６４４】
実施例1-240
tert-ブチル  シクロヘキシルメチル(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カーバメート【０６４５】
【化３９】
2011013729.tif 000078
【０６４６】
工程1:  8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル
6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（5.00  g,  20.5  mmol）、Zn(CN)2（5.05  g,  43.0  mmol）、及びDPPF（2.27  g,  4.10  mmol）のDMA（100  mL）溶液にPd2(dba)3（1.88  g,  0.205  mmol）を加え、120℃で5時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、析出した不溶物をセライトろ過にて除去した後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  10-100%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（2.70  g,  14.2  mmol,  69%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  2.67  (s,  3H),  7.68  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.29  (s,  1H).【０６４７】
工程2:  3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル
8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル（2.66  g,  14.0  mol）のエタノール（80  mL）溶液に、NBS（2.74  g,  15.4  mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサン/酢酸エチルで固化させることにより表題化合物（3.25  g,  12.1  mmol,  86%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  2.65  (s,  3H),  8.01  (s,  1H),  9.18  (s,  1H).【０６４８】
工程3:  エチル  3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキシレート
3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル（1.61  g,  5.98  mmol）のエタノール（80  mL）溶液に、トリメチルシリルクロリド（7.7  mL,  60  mmol）を加えた後、80℃で36時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し濃縮した後に、得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  10-100%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.38  g,  4.36  mmol,  73%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  1.44  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  2.75  (s,  3H),  4.46  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.70  (s,  1H),  8.60  (s,  1H).【０６４９】
工程4:  3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸
エチル  3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキシレート（63  mg,  0.20  mmol）のTHF溶液（2  mL）に2.5N  水酸化リチウム水溶液（1.0  mL）を加えて室温で20分間撹拌した。反応溶液をエーテルで洗浄した後に、10%クエン酸水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%  ギ酸；10-100%アセトニトリル  グラジエント）にて精製し、表題化合物（44  mg,  0.15  mmol,  76%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  2.66  (s,  3H),  7.93  (s,  1H),  8.54  (s,  1H).【０６５０】
工程5:  tert-ブチル  3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イルカーバメート
3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸（29  mg,  0.10  mmol）、及びトリエチルアミン（42  μL,  0.30  mmol）のtert-ブタノール（7.0  mL）溶液に、DPPA（27  μL,  0.12  mmol）を加えた後、過熱還流下で4時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  10-100%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（9.3  mg,  0.026  mmol,  26%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  1.54  (s,  9H),  2.58  (s,  3H),  6.97  (s,  1H),  7.57  (s,  1H),  8.44  (s,  1H).【０６５１】
工程6:  tert-ブチル  3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート
tert-ブチル  3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イルカーバメート（360  mg,  1.00  mmol）、水素化ナトリウム（60%  wt,  80  mg,  2.0  mmol）、及びヨウ化カリウム（0.83  g,  5.0  mmol）のDMA（7.0  mL）溶液に、(ブロモメチル)シクロヘキサン（0.70  mL,  5.0  mmol）を加えた後、室温で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  10-100%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（340  mg,  0.747  mmol,  72%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  0.92-0.99  (m,  2H),  1.09-1.19  (m,  3H),  1.50  (s,  9H),  1.62-1.70  (m,  6H),  2.62  (s,  3H),  3.83  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.61  (s,  1H),  8.12  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  455  (M+H)+.【０６５２】
工程7:  tert-ブチル  3-ブロモ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート
tert-ブチル  3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート（320  mg,  0.700  mmol）のクロロホルム（9,6  mL）溶液に、m-CPBA（388  mg）を室温で加え、6時間撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液、及びクロロホルムで希釈した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し残渣を得た。【０６５３】
5  mLマイクロウェーブ反応容器に得られた残渣のNMP（4.5  mL）溶液に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミン（281  mg,  2.44  mmol）を加えキャップし、Biotage  Optimizer反応装置を用いて120  ℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%  ギ酸；10-100%アセトニトリル  グラジエント）にて精製し、表題化合物（280  mg,  0.535  mmol,  87%）を得た。
MS  (ESI)  m/z  =  522  (M+H)+.【０６５４】
工程8:  表題化合物
5  mLマイクロウェーブ反応容器にtert-ブチル  3-ブロモ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート（265  mg,  0.51  mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸  ピナコールエステル（168  mg,  0.585  mmol）、及び2M  炭酸水素ナトリウム水溶液（0.75  mL）のエタノール（2.7  mL）溶液にPdCl2(PPh3)2（11  mg）を加えキャップし、Biotage  Optimizer反応装置を用いて130  ℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%  ギ酸；10-100%アセトニトリル  グラジエント）にて精製し、表題化合物（268  mg,  0.444  mmol,  88%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.58-0.63  (m,  2H),  0.70-0.76  (m,  2H),  0.88-1.34  (m,  8H),  1.40  (s,  9H),  1.56-1.68  (m,  7H),  1.98  (m,  1H),  2.85-2.91  (m,  1H),  3.23  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.83-3.87  (m,  2H),  7.69  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.79  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.90  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.99  (d,  J  =  8.1Hz,  2H),  8.55  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H).【０６５５】
実施例1-241
4-(6-(シクロヘキシルメチルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０６５６】
【化４０】
2011013729.tif 000079
【０６５７】
tert-ブチル  シクロヘキシルメチル(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カーバメート（17.7  mg,  0.0294  mmol）にTFA（2.4  mL）を加え15分間撹拌した。反応溶液に重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%  ギ酸；10-100%アセトニトリル  グラジエント）にて精製し、表題化合物（12.2  mg,  0.0243  mmol,  83%）を得た。
MS  (ESI)  m/z  =  503  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.06  min．【０６５８】
実施例1-242
3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド【０６５９】
【化４１】
2011013729.tif 000080
【０６６０】
工程1:  3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド
3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル（1.61  g,  5.98  mmol）のエタノール（80  mL）溶液に、トリメチルシリルクロリド（7.7  mL,  60  mmol）を加えた後、80℃で36時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し濃縮した後に、得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  10-100%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（130  mg,  0.452  mmol,  8%）を得た。
MS  (ESI)  m/z  =  287  (M+H)+.【０６６１】
工程2:  3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド
5  mLマイクロウェーブ反応容器に3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド（130  mg,  0.45  mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸,  ピナコールエステル（150  mg,  0.52  mmol）、及び2M  炭酸水素ナトリウム水溶液（0.675  mL）のエタノール（2.6  mL）溶液にPd(PPh3)4（16  mg,  0.0139  mmol）を加えキャップし、Biotage  Optimizer反応装置を用いて120  ℃で20分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%  ギ酸；10-100%アセトニトリル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（120  mg,  0.327  mmol,  73%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.56-0.62  (m,  2H),  0.69-0.75  (m,  2H),  2.72  (s,  3H),  2.85-2.91  (m,  1H),  7.80  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.85  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.2  Hz,  3H),  8.03  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  8.65  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  368  (M+H)+.【０６６２】
工程:3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド
3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド（125  mg,  0.340  mmol）のクロロホルム（2.5  mL）溶液に、m-CPBA（235  mg,  1.02  mmol）を室温で加え、3時間撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液、及びクロロホルムで希釈した後に、析出した固体をろ取し、クロロホルムにて洗浄することにより表題化合物（98.4  mg,  0.246  mmol,  72%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.57-0.62  (m,  2H),  0.67-0.76  (m,  2H),  2.84-2.93  (m,  1H),  3.70  (s,  3H),  7.87  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.00  (s,  1H),  8.04  (d,  J  =  8.4  Hz,  3H),  8.14  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  9.07  (s,  1H).【０６６３】
工程4:  表題化合物
5  mLマイクロウェーブ反応容器に3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド（93.0  mg,  0.233  mmol）のNMP（0.93  mL）溶液に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミン（134  mg,  1.16  mmol）を加えキャップし、Biotage  Optimizer反応装置を用いて130  ℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%  ギ酸；10-100%アセトニトリル  グラジエント）にて精製し、表題化合物（32.1  mg,  0.074  mmol,  32%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.55-0.62  (m,  2H),  0.66-0.73  (m,  2H),  1.24-1.36  (m,  2H),  1.63  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.91-2.01  (m,  1H),  2.81-2.90  (m,  1H),  3.21-3.29  (m,  2H),  3.48-3.52  (m,  2H),  3.81-3.86  (m,  2H),  7.58  (s,  1H),  7.73-7.77  (m,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.01  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.33  (s,  1H),  8.46  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  8.51  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  435  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.50  min.【０６６４】
【表１−７Ａ】
2011013729.tif 000081
【０６６５】
【表１−７Ｂ】
2011013729.tif 000082
【０６６６】
実施例1-251
N-シクロプロピル-4-(6-(ピペリジン-1-カルボニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド【０６６７】
【化４２】
2011013729.tif 000083
【０６６８】
工程1:  (3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸（543  mg,  1.89  mmol）、ピペリジン（0.279  mL,  2.83  mmol）、及びDIEA（0.658  mL,  3.77  mmol）のNMP（5.0  mL）溶液に、HATU（860  mg,  2.26  mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  20-50%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（562  mg,  1.58  mmol,  84%）を白色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.50-1.67  (br  m,  6H),  2.60  (s,  3H),  3.45-3.64  (m,  4H),  7.87  (s,  1H),  8.27  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  355  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.64  min．【０６６９】
工程2:  N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
(3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン（250  mg,  0.704  mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸  ピナコールエステル（242  mg,  0.844  mmol）、及び2M  炭酸水素ナトリウム水溶液（0.704  mL）のDMF（3.0  mL）溶液にPdCl2(dppf)/CH2Cl2（28.7  mg,  0.035  mmol）を加え、90℃で8時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  50-100%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（185  mg,  0.425  mmol,  60%）を黄色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.59  (br  s,  2H),  0.67-0.74  (m,  2H),  1.52-1.67  (m,  6H),  2.61  (s,  3H),  2.87  (s,  1H),  3.57  (s,  4H),  7.77  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.98-8.01  (m,  3H),  8.43  (s,  1H),  8.56  (br  s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  436  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.56  min．【０６７０】
工程3:  N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（171  mg,  0.393  mmol）のクロロホルム（3.0  mL）溶液に、m-CPBA（203  mg,  1.18  mmol）を室温で加え、4時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  50-100%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（208  mg,  0.444  mmol,  >100%）を茶色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.60  (br  s,  2H),  0.71-0.72  (m,  2H),  1.55-1.58  (br  m,  7H),  2.72  (s,  1H),  2.88  (s,  2H),  3.55  (s,  3H),  3.63  (br  s,  4H),  7.87  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  8.03  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  8.37  (s,  1H),  8.59  (s,  1H),  8.97  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  468  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.30  min．【０６７１】
工程4:  表題化合物
5  mLマイクロウェーブ反応容器にN-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（183  mg,  0.391  mmol）のNMP（3.0  mL）溶液に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミン（0.239  mL,  1.96  mmol）を加えキャップし、Biotage  Optimizer反応装置を用いて130  ℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／エーテルにて固化させることにより表題化合物（127  mg,  0.252  mmol,  64%）を得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.58  (br  s,  2H),  0.68-0.70  (m,  2H),  1.20-1.23  (m,  2H),  1.49-1.66  (m,  11H),  1.97  (s,  1H),  2.86  (s,  1H),  3.22  (t,  J  =  11.5  Hz,  2H),  3.56  (s,  5H),  3.78-3.88  (m,  2H),  7.78  (s,  1H),  7.90  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  8.01  (br  s,  4H),  8.44  (s,  2H).
MS  (ESI)  m/z  =  503  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.54  min．【０６７２】
実施例1-252
N-シクロヘキシル-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド【０６７３】
【化４３】
2011013729.tif 000084
【０６７４】
表題化合物は、実施例1-251の方法に準じて合成した(127  mg,  0.252  mmol)。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.58  (br  s,  2H),  0.66-0.74  (m,  2H),  1.16-1.73  (m,  12H),  1.81  (br  s,  2H),  2.00  (br  s,  1H),  2.85  (br  s,  1H),  3.25  (t,  J  =  11.6  Hz,  2H),  3.46  (br  s,  2H),  3.75-3.90  (m,  3H),  7.90-7.91  (m,  3H),  7.96-8.01  (m,  3H),  8.36  (s,  1H),  8.46  (s,  1H),  8.51  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  517  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.89  min．【０６７５】
（実施例２）
実施例2-1
4-(6-クロロ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０６７６】
【化４４】
2011013729.tif 000085
【０６７７】
工程1:  8-ブロモ-6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン・塩酸塩（10  g,  37.1  mol）のDMF（100  mL）溶液に、NIS（9.58  g,  42.6  mmol）を加え、80℃で1時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけてクエンチした後に析出した固体をろ取した。得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  5-40%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（9.11  g,  25.4  mmol,  68%）を黄色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.98  (s,  1H),  7.98  (s,  1H).【０６７８】
工程2:  6-クロロ-3-ヨード-N-イソブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン
5  mLマイクロウェーブ反応容器に8-ブロモ-6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン（600  mg,  1.67  mmol）のNMP（2.4  mL）溶液にイソブチルアミン（490  mg,  6.70  mmol）を加えキャップし、Biotage  Optimizer反応装置を用いて130  ℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  10-60%酢酸エチル  グラジエント）にて精製し、表題化合物（542  mg,  1.55  mmol,  92%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.88  (s,  3H),  0.90  (s,  3H),  1.94-1.96  (m,  1H),  3.11  (br  s,  1H),  6.29  (s,  1H),  7.61  (s,  1H),  8.01-8.03  (br  m,  1H).【０６７９】
工程3:  表題化合物
6-クロロ-3-ヨード-N-イソブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（500  mg,  1.43  mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸  ピナコールエステル（573  mg,  2.00  mmol）、及び2M  炭酸ナトリウム水溶液（1.78  mL）のエタノール（7.5  mL）溶液にPdCl2(PPh3)2（100  mg,  0.143  mmol）を加え、加熱還流下で20時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（352  mg,  0.917  mmol,  64%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.58-0.74  (m,  4H),  0.93  (d,  6H,  J  =  6.6  Hz),  2.00  (m,  1H),  2.85  (m,  1H),  3.16  (m,  2H),  6.34  (s,  1H),  7.91  (m,  2H),  8.06  (m,  1H),  8.08  (s,  1H),  8.15  (m,  2H),  8.48  (d,  1H,  J  =  3.9  Hz).
MS  (ESI)  m/z  =  384  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.28  min．【０６８０】
実施例2-2
4-(6-(シクロヘキシルアミノ)-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０６８１】
【化４５】
2011013729.tif 000086
【０６８２】
4-(6-クロロ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（2.0  g,  5.21  mmol），及び水素化ナトリウム（60%  wt,  1.0  g,  26.1  mmol）のTHF（30  mL）溶液にシクロヘキシルアミン（1.29  g,  13.0  mmol）を加え30分間室温で撹拌した。反応溶液を5本の20  mLマイクロウェーブ反応容器に分割して移した後、Biotage  Optimizer反応装置を用いて170  ℃で40分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%  ギ酸；10-100%アセトニトリル  グラジエント）にて精製し、表題化合物（60.3  mg,  0.135  mmol,  3%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.56-0.74  (m,  4H),  0.93  (d,  2H,  J  =  6.6  Hz),  1.12-1.46  (m,  5H),  1.62-1.80  (m,  3H),  1.94-2.10  (m,  3H),  2.85  (m,  1H),  2.99  (m,  2H),  3.61  (m,  1H),  5.58  (s,  1H),  6.31  (d,  1H,  J  =  6.9  Hz),  6.89  (t,  1H,  J  =  5.7  Hz),  7.83  (s,  1H),  7.86  (m,  2H),  8.32  (m,  2H),  8.44  (d,  1H,  J  =  3.9  Hz)
MS  (ESI)  m/z  =  447  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.98  min．【０６８３】
実施例2-3
4-(6-クロロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０６８４】
【化４６】
2011013729.tif 000087
【０６８５】
表題化合物は、実施例2-1の方法に準じて合成した。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.58-0.74  (m,  4H),  1.20-1.33  (m,  2H),  1.60-1.65  (m,  2H),  1.95  (m,  1H),  2.86  (m,  1H),  3.20-3.33  (m,  4H),  3.85  (m,  2H),  6.40  (s,  1H),  7.91  (m,  2H),  8.07  (s,  1H),  8.09  (m,  1H),  8.15  (m,  2H),  8.48  (d,  1H,  J  =  3.9  Hz).
MS  (ESI)  m/z  =  426  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.90  min．【０６８６】
実施例2-4
4-(6-(4-カルバモイルフェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０６８７】
【化４７】
2011013729.tif 000088
【０６８８】
5  mLマイクロウェーブ反応容器に4-(6-クロロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（130  mg,  0.305  mmol）、4-カルバモイルフェニルボロン酸（76  mg,  0.458  mmol）、及び2M  炭酸ナトリウム水溶液（0.458  mL）のエタノール（0.30  mL）溶液にPdCl2(dppf)（24.9  mg,  0.031  mmol）を加えキャップし、Biotage  Optimizer反応装置を用いて160℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムを用いて固化させることにより表題化合物（76.4  mg,  0.150  mmol,  49%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.56-0.62  (m,  2H),  0.67-0.74  (m,  2H),  1.
23-1.37  (m,  2H),  1.65-1.69  (m,  2H),  1.94-2.06  (m,  1H),  2.84-2.90  (m,  1H),  3.23-3.26  (m,  2H),  3.37-3.41  (m,  2H),  3.85  (dd,  J  =  11.1,  2.8  Hz,  2H),  6.78  (s,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.66-7.70  (m,  1H),  7.94  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  8.01  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  8.08  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.5  Hz,  3H),  8.33  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  8.47  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  511  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.80  min．【０６８９】
実施例2-5
4-(6-(4-シアノフェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０６９０】
【化４８】
2011013729.tif 000089
【０６９１】
4-(6-(4-カルバモイルフェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（64  mg,  0.125  mmol）、およびピリジン（70.4  mg,  0.890  mmol）のジオキサン（0.64  mL）溶液に、TFAA（113  mg,  0.539  mmol）を0℃加えた後、室温で終夜撹拌した。反応溶液を炭酸カリウム水溶液、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  10-100%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（13.1  mg,  0.027  mmol,  21%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.56-0.63  (m,  2H),  0.67-0.74  (m,  2H),  1.22-1.36  (m,  2H),  1.66  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  1.94-2.05  (m,  1H),  2.83-2.91  (m,  1H),  3.22-3.39  (m,  4H),  3.85  (d,  J  =  9.9  Hz,  2H),  6.82  (s,  1H),  7.75-7.80  (m,  1H),  7.95  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.01  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.12  (s,  1H),  8.26-8.31  (m,  4H),  8.48  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H).【０６９２】
実施例2-6
4,4'-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3,6-ジイル)ビス(N-シクロプロピルベンズアミド)【０６９３】
【化４９】
2011013729.tif 000090
【０６９４】
表題化合物は、実施例2-4の方法に準じて合成した。
MS  (ESI)  m/z  =  551  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.96  min.【０６９５】
【表２−１】
2011013729.tif 000091
【０６９６】
【表２−２Ａ】
2011013729.tif 000092
【０６９７】
【表２−２Ｂ】
2011013729.tif 000093
【０６９８】
【表２−２Ｃ】
2011013729.tif 000094
【０６９９】
【表２−２Ｄ】
2011013729.tif 000095
【０７００】
【表２−２Ｅ】
2011013729.tif 000096
【０７０１】
【表２−２Ｆ】
2011013729.tif 000097
【０７０２】
【表２−２Ｇ】
2011013729.tif 000098
【０７０３】
【表２−２Ｈ】
2011013729.tif 000099
【０７０４】
【表２−２Ｉ】
2011013729.tif 000100
【０７０５】
【表２−２Ｊ】
2011013729.tif 000101
【０７０６】
【表２−２Ｋ】
2011013729.tif 000102
【０７０７】
【表２−２Ｌ】
2011013729.tif 000103
【０７０８】
【表２−２Ｍ】
2011013729.tif 000104
【０７０９】
【表２−２Ｎ】
2011013729.tif 000105
【０７１０】
【表２−２Ｏ】
2011013729.tif 000106
【０７１１】
【表２−２Ｐ】
2011013729.tif 000107
【０７１２】
【表２−２Ｑ】
2011013729.tif 000108
【０７１３】
【表２−２Ｒ】
2011013729.tif 000109
【０７１４】
【表２−２Ｓ】
2011013729.tif 000110
【０７１５】
実施例2-87
4-(6-(sec-ブチルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０７１６】
【化５０】
2011013729.tif 000111
【０７１７】
【化５１】
2011013729.tif 000112
【０７１８】
工程1-1:  4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸  ピナコールエステル
4-カルボキシフェニルボロン酸  ピナコールエステル（19.2  g,  77  mmol）、シクロプロピルアミン（10.7  mL,  155  mmol）、及びトリエチルアミン（11.8  mL,  116  mmol）のDMF（96  mL）溶液に、HATU（32.4  mg,  85  mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、水(96  mL)を滴下した。析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより表題化合物（13.7  g,  47.6  mmol,  62%）を白色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.57-0.58  (m,  2H),  0.63-0.72  (m,  2H),  1.29  (s,  12H),  2.83-2.85  (m,  1H),  7.71  (d,  J  =  4.1  Hz,  2H),  7.81  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  8.48  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  288  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.72  min．【０７１９】
工程2-1:  6-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン
8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン  塩酸塩（111  g,  414  mmol）、及びDIEA（217  mL,  1243  mmol）のエタノール（400  mL）溶液に4-アミノメチルテトラヒドロピラン（76  g,  663  mmol）を加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、不溶物をセライトろ過で除去して、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（73  g,  274  mmol,  66%）を茶色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.13-1.30  (m,  2H),  1.54-1.65  (m,  2H),  1.82-2.00  (m,  1H),  3.20-3.28  (m,  4H),  3.80-3.84  (m,  2H),  6.23  (s,  1H),  7.49  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.94-7.96  (m,  2H).
MS  (ESI)  m/z  =  267  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.33  min．【０７２０】
工程2-2:  tert-ブチル  6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
6-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（73  g,  274  mmol）、およびBoc2O（131  g,  602  mmol）のTHF（300  mL）溶液に、DMAP（3.34  g,  27.4  mmol）を室温で加えた後、50℃で2時間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水で希釈し、THFを減圧留去した後に、酢酸エチルを加えて分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  10-60%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（88.6  g,  242  mmol,  88%）を無色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.10-1.15  (m,  2H),  1.35  (s,  10H),  1.53-1.56  (m,  2H),  1.67-1.69  (m,  1H),  3.15  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.76  (dd,  J  =  11.3,  2.9  Hz,  2H),  3.93  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.46  (s,  1H),  7.81  (br  s,  1H),  8.32  (br  s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  367  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.93  min．【０７２１】
工程2-3:  tert-ブチル  6-(sec-ブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル  6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（20  g,  54.5  mmol）、sec-ブチルアミン（27.5  mL,  273  mmol）、Xantphos（12.6  g,  21.8  mmol）、及び炭酸カリウム（37.7  g,  273  mmol）のジオキサン（300  mL）溶液にPd(OAc)2（2.49  g,  10.9  mmol）を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;  30-100%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（12.5  g,  31.0  mmol,  57%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.90  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.13-1.16  (m,  5H),  1.36  (s,  9H),  1.46-1.72  (m,  5H),  3.18  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.67-3.81  (m,  5H),  6.56  (s,  1H),  6.66  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  404  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.39  min．【０７２２】
工程2-4:  tert-ブチル  6-(sec-ブチルアミノ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル  6-(sec-ブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（12.5  g,  31.0  mol）のDMF（100  mL）溶液に、NIS（7.67  g,  34.1  mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に10%  NaHSO3水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（16.7  g,  31.5  mmol,  >100%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.93  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.19-1.21  (m,  5H),  1.35  (s,  9H),  1.49-1.65  (m,  5H),  3.17  (t,  J  =  11.0  Hz,  2H),  3.74-3.79  (m,  5H),  6.63  (s,  1H),  7.45  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  530  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.24  min．【０７２３】
工程2-5:  tert-ブチル  6-(sec-ブチルアミノ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル  6-(sec-ブチルアミノ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（16.7  g,  31.5  mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸  ピナコールエステル（10.9  g,  37.9  mmol）、及び2M  炭酸ナトリウム水溶液（47.3  mL,  95  mmol）のDMF（100  mL）溶液にPdCl2(dppf)/CH2Cl2（2.58  g,  3.15  mmol）を加え、50℃で5時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  40-100%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（14.4  g,  25.6  mmol,  81%）を茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.57-0.64  (m,  2H),  0.66-0.74  (m,  2H),  0.96  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.15-1.26  (m,  5H),  1.37  (s,  9H),  1.49-1.77  (m,  5H),  2.81-2.90  (m,  1H),  3.19  (t,  J  =  11.1  Hz,  2H),  3.73-3.82  (m,  5H),  6.68  (s,  1H),  6.91  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.98  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.45  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  563  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.69  min．【０７２４】
工程2-6:  表題化合物
tert-ブチル  6-(sec-ブチルアミノ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（14.4  g,  25.6  mmol）のジクロロメタン（70  mL）溶液にTFA（30  mL）を加え、
室温で1時間撹拌した。反応溶液に2  mol/L水酸化ナトリウム水溶液(200  mL)を加えて中和した後に、酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール/水を用いて固化させることにより表題化合物（10.3  g,  22.2  mmol,  87%）を白色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.59  (s,  2H),  0.70  (s,  2H),  0.93-0.97  (m,  2H),  1.18-1.24  (m,  6H),  1.45-1.52  (m,  1H),  1.63  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  1.93  (s,  1H),  2.86  (s,  1H),  3.09  (s,  2H),  3.27  (t,  J  =  11.2  Hz,  2H),  3.74-3.76  (m,  1H),  3.86  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  5.63  (s,  1H),  6.24  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  6.88  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  8.31  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.45  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  463  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.47  min．【０７２５】
実施例2-88
N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド【０７２６】
【化５２】
2011013729.tif 000113
【０７２７】
【化５３】
2011013729.tif 000114
【０７２８】
工程1-1:  1-フェニル-N-(プロパン-2-イリデン)メチルアミン
アセトン（103  mL,  1400  mmol）のトルエン（250  mL）溶液にベンジルアミン（51.0  mL,  467  mmol）を加え、ディーンスタークを用いて水を留去しながら過熱還流下で7時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮してトルエン、及びアセトンを留去した後に、得られた残渣を蒸留して精製することにより表題化合物(47.1  g,  320  mmol,  69%,  bp  49-52℃(0.8  mmHg))を無色液体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  1.94-1.95  (m,  3H),  2.08-2.10  (m,  3H),  4.45  (s,  2H),  7.23-7.26  (m,  1H),  7.30-7.36  (m,  4H).【０７２９】
工程1-2:  N-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン
1-フェニル-N-(プロパン-2-イリデン)メチルアミン（20  g,  136  mmol）、DMF（31.7  mL,  408  mmol）のアセトニトリル（140  mL）溶液にKHF2（7.96  g,  102  mmol）を0℃にて加えた後に、TFA(13.1  mL,  170  mmol)、及びトリフルオロメチルトリメチルシラン(30.5  mL,  204  mmol)を滴下した。室温にて4時間攪拌した後に、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣を蒸留して精製することにより表題化合物(15.0  g,  69  mmol,  51%,  bp  55-59℃(1.1  mmHg))を無色液体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  1.32-1.32  (m,  6H),  3.85  (s,  2H),  7.28-7.34  (m,  5H).
MS  (ESI)  m/z  =  218  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.11  min．【０７３０】
工程1-3:  1,1,1-トルフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン  塩酸塩
N-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン（15.0  g,  69.0  mmol）のジオキサン（100  mL）溶液にPd(OH)2（2.25  g,  3.20  mmol）を加えた後に、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後に、4  mol/L塩酸の酢酸エチル溶液(35  mL)を加えた。溶媒を減圧濃縮した後に得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いて固化させることにより表題化合物(4.40  g,  26.9  mmol,  39%)を白色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  1.67  (s,  6H),  2.10  (br  s,  2H).【０７３１】
工程2-1:  tert-ブチル  (テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル(6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)カーバメート
Pd2(dba)3（6.24  g,  6.81  mmol）、及びRuPhos（12.7  g,  27.3  mmol）のジオキサン(250  mL)溶液を室温で5分間撹拌した後に、tert-ブチル  6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（25.0  g,  68.1  mmol）、1,1,1-トルフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン  塩酸塩（22.3  g,  136  mmol）、及びナトリウム-t-ブトキシド（21.0  g,  218  mmol）を加えて加熱還流下で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;  30-100%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（22.1  g,  48.3  mmol,  71%）を淡茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.36  (s,  9H),  1.64  (s,  6H),  3.17  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.74-3.83  (m,  4H),  6.74  (s,  1H),  6.90  (s,  1H),  7.39  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.82  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  1.55  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  458  min．【０７３２】
工程2-2:  tert-ブチル  3-ヨード-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例2-87(工程2-4)の方法に準じて合成した(26.9  g,  46.1  mmol,  95%)。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.35  (s,  9H),  1.71  (s,  6H),  3.17  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.75-3.78  (m,  4H),  6.80  (s,  1H),  7.10  (s,  1H),  7.51  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  584  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.32  min．【０７３３】
工程2-3:  tert-ブチル  3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例2-87(工程2-5)の方法に準じて合成した(26.8  g,  43.5  mmol,  94%)。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.56-0.61  (m,  2H),  0.67-0.73  (m,  2H),  1.36-1.39  (m,  2H),  1.37  (s,  9H),  1.53-1.57  (m,  2H),  1.66  (s,  6H),  1.98  (s,  2H),  3.19  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.74-3.84  (m,  4H),  6.85  (s,  1H),  7.10  (s,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.96  (s,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  8.49  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  617  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.80  min．【０７３４】
工程2-4:  表題化合物
表題化合物は、実施例2-87(工程2-6)の方法に準じて合成した(17.5  g,  33.9  mmol,  78%)。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.54-0.74  (m,  4H),  1.16-1.32  (m,  2H),  1.56-1.70  (m,  2H),  1.64  (s,  6H),  1.95  (m,  1H),  2.85  (m,  1H),  3.08  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.22-3.34  (m,  2H),  3.81-3.92  (m,  2H),  5.80  (s,  1H),  6.47  (s,  1H),  7.11  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.15  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.45  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  517  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.55  min．【０７３５】
実施例2-89
4-(6-(シクロヘキシルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０７３６】
【化５４】
2011013729.tif 000115
【０７３７】
表題化合物は、実施例2-1(工程1)で(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール、及び水素化ナトリウムを塩基として用い、実施例2-1、及び2-1の方法に準じて合成した。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.65-0.67  (m,  2H),  0.87-0.93  (m,  2H),  1.19-1.33  (m,  3H),  1.39-1.52  (m,  4H),  1.66-1.76  (m,  1H),  1.77-1.91  (m,  4H),  2.12-2.21  (m,  2H),  2.23-2.35  (m,  1H),  2.90-2.98  (m,  1H),  3.46  (t,  J  =  11.7  Hz,  2H),  3.69-3.80  (m,  1H),  3.97-4.05  (m,  4H),  4.14  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.75  (s,  1H),  6.25  (s,  1H),  7.77-7.81  (m,  3H),  8.20  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H).
MS  (ESI)  m/z  =  490  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.58  min．【０７３８】
実施例2-90
4-(6-(2-クロロフェノキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０７３９】
【化５５】
2011013729.tif 000116
【０７４０】
工程1:  tert-ブチル  6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル  6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（1.25  g,  3.40  mol）のDMF（10  mL）溶液に、NIS（1.92  g,  8.51  mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応溶液に10%  NaHSO3水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  20-50%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.66  g,  3.36  mmol,  99%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.01-1.20  (m,  2H),  1.33  (s,  9H),  1.46-1.57  (m,  2H),  1.58-1.75  (m,  1H),  3.13  (t,  J  =  10.9  Hz,  2H),  3.69-3.80  (m,  2H),  3.89  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.53  (s,  1H),  7.92  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  493  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.50  min．【０７４１】
工程2:  tert-ブチル  6-クロロ-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル  6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（4.03  g,  8.18  mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸  ピナコールエステル（2.82  g,  9.81  mmol）、及び2M  炭酸ナトリウム水溶液（5.73  mL,  11.5  mmol）のDMF（40  mL）溶液にPd(PPh3)4（473  mg,  0.409  mmol）を加え、100℃で23時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  50-100%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.54  g,  2.93  mmol,  36%）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  0.64-0.72  (m,  2H),  0.90-0.96  (m,  2H),  1.26-1.41  (m,  2H),  1.52  (s,  9H),  1.56-1.67  (m,  2H),  1.74-1.89  (m,  1H),  2.92-3.02  (m,  1H),  3.26-3.38  (m,  2H),  3.95  (dd,  J  =  11.6,  2.7  Hz,  2H),  4.20  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.36  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),  7.90  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  8.06  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H).【０７４２】
工程3:  tert-ブチル  6-(2-クロロフェノキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
2-クロロフェノール（293  g,  2.28  mmol）、及び60%水素化ナトリウム（300  mg,  2.00  mmol）のNMP(5.0  mL)溶液を40℃で30分間撹拌した後に、tert-ブチル  6-クロロ-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（300  mg,  0.570  mmol）を加えて100℃で8時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;  50-100%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（282  mg,  0.456  mmol,  80%）を白色固体として得た。
MS  (ESI)  m/z  =  618  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.29  min．【０７４３】
工程4:  表題化合物
tert-ブチル  6-(2-クロロフェノキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（282  mg,  0.456  mmol）、ヨウ化カリウム(303  mg,  1.83  mmol)のアセトニトリル（4.0  mL）溶液にクロロトリメチルシラン（0.233  mL,  1.83  mmol）を加え室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いて洗浄することにより表題化合物(167  mg,  0.321  mmol,  71%)を白色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.52-0.74  (m,  4H),  1.16-1.35  (m,  2H),  1.60-1.72  (m,  2H),  1.99  (m,  1H),  2.83  (m,  1H),  3.22-3.32  (m,  4H),  3.81-3.91  (m,  2H),  6.20  (s,  1H),  7.38  (m,  1H),  7.46-7.50  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.65  (m,  1H),  7.80  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  8.01  (s,  1H),  8.40  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  518  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.96  min.【０７４４】
【表２−３Ａ】
2011013729.tif 000117
【０７４５】
【表２−３Ｂ】
2011013729.tif 000118
【０７４６】
【表２−３Ｃ】
2011013729.tif 000119
【０７４７】
【表２−３Ｄ】
2011013729.tif 000120
【０７４８】
【表２−３Ｅ】
2011013729.tif 000121
【０７４９】
【表２−３Ｆ】
2011013729.tif 000122
【０７５０】
【表２−３Ｇ】
2011013729.tif 000123
【０７５１】
【表２−３Ｈ】
2011013729.tif 000124
【０７５２】
実施例2-121【０７５３】
【化５６】
2011013729.tif 000125
【０７５４】
表題化合物は、実施例2-90の方法に準じて合成した。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.31-0.33  (m,  2H),  0.47-0.53  (m,  2H),  0.55-0.58  (m,  2H),  0.66-0.72  (m,  2H),  1.18-1.21  (m,  1H),  2.82-2.84  (m,  1H),  3.24  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  6.06  (s,  1H),  6.85-6.91  (m,  1H),  7.02  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.16  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.52  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.96  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.01  (s,  1H),  8.41  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  9.55  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  456  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.89  min.【０７５５】
【表２−４Ａ】
2011013729.tif 000126
【０７５６】
【表２−４Ｂ】
2011013729.tif 000127
【０７５７】
【表２−４Ｃ】
2011013729.tif 000128
【０７５８】
【表２−４Ｄ】
2011013729.tif 000129
【０７５９】
【表２−４Ｅ】
2011013729.tif 000130
【０７６０】
【表２−４Ｆ】
2011013729.tif 000131
【０７６１】
【表２−４Ｇ】
2011013729.tif 000132
【０７６２】
【表２−４Ｈ】
2011013729.tif 000133
【０７６３】
【表２−４Ｉ】
2011013729.tif 000134
【０７６４】
【表２−４Ｊ】
2011013729.tif 000135
【０７６５】
【表２−４Ｋ】
2011013729.tif 000136
【０７６６】
【表２−４Ｌ】
2011013729.tif 000137
【０７６７】
【表２−４Ｍ】
2011013729.tif 000138
【０７６８】
【表２−４Ｎ】
2011013729.tif 000139
【０７６９】
【表２−４Ｏ】
2011013729.tif 000140
【０７７０】
実施例2-170
4-(6-(シクロヘキシルオキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０７７１】
【化５７】
2011013729.tif 000141
【０７７２】
工程1:  tert-ブチル  6-(シクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
シクロヘキサノール（0.259  mL,  2.45  mmol）、及び60%水素化ナトリウム（82  mg,  2.04  mmol）のNMP(3.0  mL)溶液を40℃で30分間撹拌した後に、tert-ブチル  6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（300  mg,  0.818  mmol）を加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;  20-75%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（239  mg,  0.554  mmol,  68%）を白色アモルファスとして得た。
MS  (ESI)  m/z  =  431  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.35  min．【０７７３】
工程2:  tert-ブチル  6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例2-87(工程2-4)の方法に準じて合成した(268  mg,  0.481  mmol,  87%)。
MS  (ESI)  m/z  =  557  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  3.04  min．【０７７４】
工程3:  tert-ブチル  6-(シクロヘキシルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル  6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（267  mg,  0.480  mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸  ピナコールエステル（207  mg,  0.072  mmol）、及び炭酸カリウム（199  mg,  1.44  mmol）のDMF/水（3.0  mL/0.3  mL）溶液にPdCl2(dtbpf)（15.6  mg,  0.024  mmol）を加え、50℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  10-30%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（283  mg,  0.480  mmol,  100%）を白色アモルファスとして得た。
MS  (ESI)  m/z  =  590  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.62  min．【０７７５】
工程4:  表題化合物
表題化合物は、実施例2-87(工程2-6)の方法に準じて合成した(182  mg,  0.371  mmol,  77%)。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.62-0.68  (m,  2H),  0.90  (q,  J  =  6.3  Hz,  2H),  1.23-2.18  (m,  15H),  2.90-2.98  (m,  1H),  3.20  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.40  (t,  J  =  11.2  Hz,  2H),  4.01  (dd,  J  =  3.5,  11.7  Hz,  2H),  4.90-4.99  (m,  1H),  5.65  (s,  1H),  5.72  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  6.26  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.81  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  8.16  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H).
MS  (ESI)  m/z  =  490  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.30  min．【０７７６】
実施例2-171
N-シクロプロピル-4-(6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド【０７７７】
【化５８】
2011013729.tif 000142
【０７７８】
工程1:  tert-ブチル  6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
1-メチルシクロヘキサノール（747  mg,  6.54  mmol）、及び60%水素化ナトリウム（262  mg,  6.54  mmol）のトルエン(30  mL)溶液を40℃で30分間撹拌した後に、tert-ブチル  6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（800  mg,  2.18  mmol）、Pd2(dba)3(200  mg,  0.218  mmol)、およびX-Phos(208mg、0.436  mmol)を加えて100℃で8時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;  10-50%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（543  mg,  1.22  mmol,  56%）を淡茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.87-1.66  (m,  31H),  2.19-2.30  (m,  2H),  3.14  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.75  (dd,  J  =  11.3,  2.4  Hz,  2H),  3.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  6.77  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.00  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  445  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.51  min．【０７７９】
工程2:  tert-ブチル  3-ヨード-6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例2-87(工程2-4)の方法に準じて合成した(699  mg,  1.23  mmol,  100%)。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.12-1.70  (m,  29H),  2.35  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  3.14  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.70-3.85  (m,  4H),  6.87  (s,  1H),  7.67  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  571  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  3.12  min．【０７８０】
工程3:  tert-ブチル  3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例2-170(工程3)の方法に準じて合成した(599  mg,  0.992  mmol,  81%)。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.56-0.65  (m,  2H),  0.67-0.76  (m,  2H),  1.11-1.80  (m,  26H),  2.26-2.39  (m,  2H),  2.83-2.93  (m,  1H),  3.17  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.78  (dd,  J  =  11.2,  2.4  Hz,  2H),  3.87  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.93  (s,  1H),  7.95  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.12-8.18  (m,  3H),  8.50  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  604  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.65  min．【０７８１】
工程4:  表題化合物
表題化合物は、実施例2-90(工程4)の方法に準じて合成した(113  mg,  0.225  mmol,  23%)。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.59-0.60  (m,  2H),  0.70-0.71  (m,  2H),  1.18-1.31  (m,  4H),  1.53-1.63  (m,  11H),  1.97-2.01  (m,  1H),  2.29-2.33  (m,  2H),  2.86-2.88  (m,  1H),  3.18-3.25  (m,  4H),  3.85  (dd,  J  =  11.3,  2.6  Hz,  2H),  5.74  (s,  1H),  7.32  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.4  Hz,  3H),  8.16  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.46  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H).MS  (ESI)  m/z  =  504  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.12  min.【０７８２】
【表２−５Ａ】
2011013729.tif 000143
【０７８３】
【表２−５Ｂ】
2011013729.tif 000144
【０７８４】
【表２−５Ｃ】
2011013729.tif 000145
【０７８５】
【表２−５Ｄ】
2011013729.tif 000146
【０７８６】
【表２−５Ｅ】
2011013729.tif 000147
【０７８７】
【表２−５Ｆ】
2011013729.tif 000148
【０７８８】
【表２−５Ｇ】
2011013729.tif 000149
【０７８９】
【表２−５Ｈ】
2011013729.tif 000150
【０７９０】
【表２−６Ａ】
2011013729.tif 000151
【０７９１】
【表２−６Ｂ】
2011013729.tif 000152
【０７９２】
【表２−６Ｃ】
2011013729.tif 000153
【０７９３】
【表２−６Ｄ】
2011013729.tif 000154
【０７９４】
【表２−６Ｅ】
2011013729.tif 000155
【０７９５】
実施例2-214
4-(7-クロロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０７９６】
【化５９】
2011013729.tif 000156
【０７９７】
N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド（300  mg,  0.581  mol）のDMF（3.0  mL）溶液に、NCS（116  mg,  0.871  mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、
水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;  30-100%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（217  mg,  0.394  mmol,  68%）を無色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.56-0.74  (m,  4H),  1.15-1.32  (m,  2H),  1.54-1.64  (m,  2H),  1.68  (s,  6H),  1.90  (m,  1H),  2.86  (m,  1H),  3.16-3.27  (m,  2H),  3.77-3.87  (m,  2H),  4.04  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  5.31  (s,  1H),  6.94  (t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.74  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  8.4Hz,  2H),  8.49  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  551  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.12  min．【０７９８】
実施例2-215
N-シクロプロピル７-4-(7-フルオロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド【０７９９】
【化６０】
2011013729.tif 000157
【０８００】
N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド（300  mg,  0.581  mol）のDMF（3.0  mL）溶液に、N-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウム  トリフラート（275  mg,  0.871  mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル;  30-100%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（33  mg,  0.062  mmol,  11%）を淡茶色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.56-0.74  (m,  4H),  1.14-1.30  (m,  2H),  1.56-1.65  (m,  2H),  1.67  (s,  6H),  1.88  (m,  1H),  2.86  (m,  1H),  3.18-3.30  (m,  2H),  3.59  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.79-3.88  (m,  2H),  6.12  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.92  (m,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  8.11  (d,  J  =  8.7Hz,  2H),  8.47  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  535  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.86  min.
【０８０１】
【表２−７Ａ】
2011013729.tif 000158
【０８０２】
【表２−７Ｂ】
2011013729.tif 000159
【０８０３】
【表２−８Ａ】
2011013729.tif 000160
【０８０４】
【表２−８Ｂ】
2011013729.tif 000161
【０８０５】
【表２−８Ｃ】
2011013729.tif 000162
【０８０６】
【表２−８Ｄ】
2011013729.tif 000163
【０８０７】
【表２−８Ｅ】
2011013729.tif 000164
【０８０８】
【表２−８Ｆ】
2011013729.tif 000165
【０８０９】
（実施例３）
実施例3-1
4-(6-(シクロペンチルオキシ)-8-(イソブチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０８１０】
【化６１】
2011013729.tif 000166
【０８１１】
工程1：  エチル  3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボキシレート
3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボン酸（1.00  g,  5.18  mmol）、EDC（1.09  g,  5.70  mmol）、及びDMAP（63  mg,  0.518  mmol）のTHF（10  mL）溶液に、エタノール（1.21  mL,  20.7  mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:  0-50%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.14  g,  5.14  mmol,  99%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.44  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  4.48  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.85  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  221  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.68  min．【０８１２】
工程2：  エチル  6-クロロ-3-ヒドラジニルピリダジン-4-カルボキシレート
エチル  3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボキシレート（568  mg,  2.57  mmol）のTHF（1.0  mL）溶液に、ヒドラジン水和物（0.275  mL,  5.65  mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:  0-100%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（197  mg,  0.908  mmol,  35%）を橙色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.41  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  4.20  (s,  2H),  4.41  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.75  (s,  1H),  8.44  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  217  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  0.84  min．【０８１３】
工程3：  エチル  6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボキシレート
エチル  6-クロロ-3-ヒドラジニルピリダジン-4-カルボキシレート（1.99  g,  9.19  mmol）のトルエン（20  mL）溶液に、ギ酸（1.76  mL,  45.9  mmol）を加え、70℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（2.10  g,  9.25  mmol,  100%）を肌色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.38  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  4.47  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.89  (s,  1H),  9.79  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  227  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.06  min．【０８１４】
工程4：  6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボン酸
エチル  6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボキシレート（2.08  g,  9.18  mmol）のTHF（60  mL）/エタノール（20  mL）溶液に、2  mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.82  mL,  9.64  mmol）を0℃で加え、同温で30分撹拌した。反応溶液に2  mol/L塩酸水溶液（5.0  mL）を加えて中和した後に減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えて得られた固体をろ取し、水、およびTHFで洗浄することにより表題化合物（1.75  g,  8.80  mmol,  96%）を白色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.80  (s,  1H),  9.76  (s,  1H).
LC/MS  tR  =  0.58  min．【０８１５】
工程5：  tert-ブチル  6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イルカーバメート
6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボン酸（50  mg,  0.252  mmol）、およびトリエチルアミン（42  μL,  0.302  mmol）のトルエン（1.0  mL）溶液に、DPPA（65  μL,  0.302  mmol）を加え、50℃で2時間撹拌した後に、室温に冷却しt-ブタノール（0.5  mL）を加えて更に2時間100℃で撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:  0-100%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（26.2  mg,  0.097  mmol,  39%）を白色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.52  (s,  9H),  7.62  (s,  1H),  9.60  (s,  1H),  10.91  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  270  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.85  min．【０８１６】
工程6：  tert-ブチル  6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
tert-ブチル  6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イルカーバメート（72.3  mg,  0.268  mmol）、トリフェニルホスフィン（141  mg,  0.536  mmol）、及びイソブチルアルコール（39.7  mg,  0.536  mmol）のTHF（2.0  mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD)（0.282  mL,  0.536  mmol）を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:  0-25%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（98.9  mg,  0.304  mmol,  >100%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.88  (d,  J  =  6.6  Hz,  6H),  1.54  (s,  9H),  1.77-1.84  (m,  1H),  4.35  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.37  (s,  1H),  9.00  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  326  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.23  min．【０８１７】
工程7：  tert-ブチル  6-(シクロペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
シクロペンチルアルコール（55  mg,  0.623  mmol）のDMF（3.0  mL）溶液に60%水素化ナトリウム（17  mg,  0.411  mmol）を0℃で加えて10分間撹拌した後に、同温でtert-ブチル  6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（95  mg,  0.257  mmol,  純度88%で計算）を0℃で加えた。0℃で更に2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:  0-25%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（59.3  mg,  0.158  mmol,  62%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.88  (d,  J  =  5.6  Hz,  6H),  1.50  (s,  9H),  1.59-2.07  (m,  9H),  4.14  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H),  6.82  (s,  1H),  8.83  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  376  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.68  min．【０８１８】
工程8：  tert-ブチル  6-(シクロペンチルオキシ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
tert-ブチル  6-(シクロペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（57  mg,  0.152  mol）のDMF（1.0  mL）溶液に、NIS（51  mg,  0.228  mmol）を加え、90℃で2時間撹拌した。反応溶液に10%  NaHSO3水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:  0-25%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（25  mg,  0.050  mmol,  33%）を白色アモルファスとして得た。
MS  (ESI)  m/z  =  502  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.68  min．【０８１９】
工程9：  tert-ブチル  6-(シクロペンチルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
tert-ブチル  6-(シクロペンチルオキシ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（38  mg,  0.067  mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸  ピナコールエステル（29  mg,  0.101  mmol）、及び炭酸カリウム（28  mg,  0.202  mmol）のDMF/水（1.0  mL/0.1  mL）溶液にPdCl2(dtbpf)（6.6  mg,  10.1  umol）を加え、90℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;  0-100%酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（22  mg,  0.041  mmol,  61%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.63-0.70  (m,  2H),  0.87-0.93  (m,  8H),  1.51  (s,  9H),  1.66-2.11  (m,  9H),  2.91-2.99  (m,  1H),  4.17  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  5.34-5.40  (m,  1H),  6.30  (s,  1H),  6.87  (s,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  8.59  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H).
MS  (ESI)  m/z  =  535  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.77  min．【０８２０】
工程10：  表題化合物
tert-ブチル  6-(シクロペンチルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（20  mg,  0.037  mmol）のジクロロメタン（1.0  mL）溶液にTFA（0.5  mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に2  mol/L炭酸カリウム水溶液を加えて中和した後に、酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（9.2  mg,  0.021  mmol,  57%）を白色固体として得た。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.58-0.63  (m,  2H),  0.70-0.74  (m,  2H),  0.93  (d,  J  =  6.6  Hz,  6H),  1.58-1.68  (m,  2H),  1.68-1.78  (m,  2H),  1.80-1.90  (m,  2H),  1.96-2.09  (m,  3H),  2.86-2.93  (m,  1H),  3.11-3.18  (m,  2H),  5.30-5.35  (m,  1H),  5.76  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  8.6  Hz,  3H),  8.52  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.56  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  435  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.52  min．【０８２１】
実施例3-2
4-(6-(シクロペンチルオキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０８２２】
【化６２】
2011013729.tif 000167
【０８２３】
工程1：  tert-ブチル  6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程6)の方法に準じて合成した(312  mg,  0.848  mmol,  76%;  無色オイル)。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.24-1.39  (m,  2H),  1.53-1.59  (m,  11H),  1.70-1.83  (m,  1H),  3.27  (t,  J  =  11.7  Hz,  2H),  3.89-3.95  (m,  2H),  4.45  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.37  (s,  1H),  9.01  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  368  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.87  min．【０８２４】
工程2：  tert-ブチル  6-(シクロペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程7)の方法に準じて合成した(312  mg,  0.848  mmol,  76%;  無色オイル)。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.26-1.36  (m,  2H),  1.50  (s,  9H),  1.60-2.05  (m,  11H),  3.28  (td,  J  =  11.7,  1.9  Hz,  2H),  3.92  (dd,  J  =  11.4,  2.8  Hz,  2H),  4.24  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  5.30-5.36  (m,  1H),  6.80  (s,  1H),  8.84  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  418  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.32  min．【０８２５】
工程3：  tert-ブチル  6-(シクロペンチルオキシ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程8)の方法に準じて合成した(245  mg,  0.451  mmol,  108%;  無色オイル)。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.24-1.36  (m,  2H),  1.49  (s,  9H),  1.55-2.14  (m,  11H),  3.27  (td,  J  =  11.8,  1.9  Hz,  2H),  3.91  (dd,  J  =  11.9,  2.8  Hz,  2H),  4.20  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  5.39-5.44  (m,  1H),  6.86  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  544  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.62  min．【０８２６】
工程4：  tert-ブチル  6-(シクロペンチルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程9)の方法に準じて合成した(172  mg,  0.299  mmol,  71%;  白色アモルファス)。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.63  (dt,  J  =  14.4,  6.2  Hz,  2H),  0.68-0.75  (m,  2H),  1.11-1.24  (m,  2H),  1.38  (s,  9H),  1.53-1.81  (m,  7H),  1.87-1.97  (m,  2H),  2.04-2.11  (m,  2H),  2.86-2.92  (m,  1H),  3.17  (t,  J  =  10.9  Hz,  2H),  3.78  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  3.92  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  5.37-5.42  (m,  1H),  7.14  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.50  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.58  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  577  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.45  min．【０８２７】
工程5：  表題化合物
表題化合物は、実施例3-1(工程10)の方法に準じて合成した(131  mg,  0.274  mmol,  93%;  白色固体)。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.57-0.63  (m,  2H),  0.70-0.74  (m,  2H),  1.18-1.30  (m,  2H),  1.58-2.09  (m,  11H),  2.85-2.93  (m,  1H),  3.17-3.30  (m,  4H),  3.85  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  5.31-5.34  (m,  1H),  5.83  (s,  1H),  7.99-8.07  (m,  3H),  8.52  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.56  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  477  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.16  min．【０８２８】
実施例3-3
4-(6-(シクロペンチルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０８２９】
【化６３】
2011013729.tif 000168
【０８３０】
工程1：  tert-ブチル  6-(シクロペンチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル  6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（795  mg,  2.16  mmol）のNMP（5.0  mL）溶液に、シクロペンチルアミン（0.639  mL,  6.48  mmol）を加え、110℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:  0-100%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（531  mg,  1.28  mmol,  59%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.26-1.37  (m,  2H),  1.43-1.80  (m,  18H),  2.06-2.16  (m,  2H),  3.28  (t,  J  =  10.9  Hz,  2H),  3.88-3.95  (m,  2H),  4.09-4.18  (m,  1H),  4.24  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.42  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  6.60  (s,  1H),  8.75  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  417  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.94  min．【０８３１】
工程2：  tert-ブチル  6-(シクロペンチルアミノ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程8)の方法に準じて合成した(110  mg,  0.203  mmol,  85%;  白色アモルファス)。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.28-1.35  (m,  2H),  1.47-1.78  (m,  18H),  2.11-2.21  (m,  2H),  3.27  (t,  J  =  11.7  Hz,  2H),  3.88-3.95  (m,  2H),  4.09-4.15  (m,  1H),  4.15-4.23  (m,  2H),  4.68  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  6.68  (s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  543  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.30  min．【０８３２】
工程3：  tert-ブチル  6-(シクロペンチルアミノ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程9)の方法に準じて合成した(90  mg,  0.157  mmol,  81%;  白色アモルファス)。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  0.63-0.69  (m,  2H),  0.87-0.94  (m,  2H),  1.26-1.37  (m,  2H),  1.49-1.82  (m,  18H),  2.08-2.20  (m,  2H),  2.91-2.99  (m,  1H),  3.28  (t,  J  =  11.4  Hz,  2H),  3.92  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  4.14-4.28  (m,  3H),  4.64  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  5.30  (s,  1H),  6.34  (s,  1H),  6.66  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  8.65  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H).
MS  (ESI)  m/z  =  576  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  2.13  min．【０８３３】
工程4：  表題化合物
表題化合物は、実施例3-1(工程10)の方法に準じて合成した(131  mg,  0.274  mmol,  93%;  白色固体)。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.58-0.63  (m,  2H),  0.69-0.74  (m,  2H),  1.19-1.28  (m,  2H),  1.51-1.76  (m,  9H),  1.93-2.04  (m,  3H),  2.85-2.92  (m,  1H),  3.11  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.27  (d,  J  =  11.7  Hz,  2H),  3.83-3.90  (m,  2H),  4.02-4.11  (m,  1H),  5.64  (s,  1H),  6.76  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  7.51  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.51  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  8.60  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H).
MS  (ESI)  m/z  =  476  (M+H)+.
LC/MS  tR  =  1.93  min．【０８３４】
実施例3-4
4-(5-(シクロペンチルアミノ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０８３５】
【化６４】
2011013729.tif 000169
【０８３６】
工程1：  フェニル  4-ブロモベンゾエート
4-ブロモベンゾイルクロリド（25  g,  114  mmol），及びフェノール（12.9  g,  137  mmol）のジクロロメタン（250  mL）溶液にトリエチルアミン（19  mL,  137  mmol）を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に2  mol/L塩酸水溶液を加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（29.2  g,  92%）を白色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.18-7.24  (m,  2H),  7.24-7.32  (m,  1H),  7.40-7.48  (m,  2H),  7.66  (dt,  J  =  8.9,  2.1  Hz,  2H),  8.06  (dt,  J  =  8.9,  2.1  Hz,  2H).【０８３７】
工程2：  1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノン
カリウム-t-ブトキシド（35.2  g,  314  mmol）のDMSO（290  mL）溶液に、ニトロメタン（17.0  mL,  314  mmol）を室温で加え、1時間撹拌した後に、フェニル  4-ブロモベンゾエート（25  g,  114  mmol）を加え、さらに室温で2時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、2mol/L塩酸水溶液を加え中和した。得られた固体をろ取することにより表題化合物（36.2  g,  142%；水を含む）を白色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.51  (s,  2H),  7.79-7.88  (m,  4H).【０８３８】
工程3：  1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノン  オキシム
1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノン（25.5  g,  104  mmol）のエタノール（240  mL）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（7.26  g,  104  mmol）を室温で加え、加熱還流下で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後に、飽和重曹水、及びジクロロメタンを加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（24.2  g,  89%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.82  (s,  2H),  7.61-7.72  (m,  4H),  12.40  (s,  1H).【０８３９】
工程4：  エチル  3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキシレート  1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノン  オキシム（24  g,  93  mmol）、及びDIEA（38.8  mL,  222  mmol）のTHF（240  mL）溶液に、エチル  2-クロロ-2-オキソアセテート（11.4  mL,  102  mmol）を0℃で加え、同温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:  0-25%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（8.99  g,  28%）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  1.44  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  4.53  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.53  (dt,  J  =  8.9,  2.1  Hz,  2H),  7.66  (dt,  J  =  8.9,  2.1  Hz,  2H).【０８４０】
工程5：  3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキサアミド
エチル  3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキシレート（5.54  g,  16.2  mmol）に2  mol/lアンモニア・メタノール溶液（25  mL）を室温で加えて1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（4.61  g,  91%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.65  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.79  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.63  (s,  1H),  8.77  (s,  1H).【０８４１】
工程6：  4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサアミド
3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキサアミド（320  mg,  1.03  mmol）、及び塩化アンモニウム（274  mg,  5.13  mmol）のTHF（3  mL）/メタノール（3  mL）/水（1  mL）溶液に、鉄粉（286  mg,  5.13  mmol）を加え、50℃で2時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過により不溶物を除去し、水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:  0-70%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（56.2  mg,  19%）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.27  (s,  1H),  7.69-7.78  (m,  4H),  7.95  (br  s,  2H).【０８４２】
工程7：  3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン
4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサアミド（1.50  g,  5.32  mmol）のジオキサン（15  mL）溶液にトリホスゲン（0.789  g,  2.66  mmol）を室温で加えて、加熱還流下で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後に、ヘキサンで希釈し、得られた固体をろ取することにより表題化合物（1.55  g,  95%）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.80  (br  s,  4H),  11.66  (s,  1H),  11.75  (s,  1H).【０８４３】
工程8：  3-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジクロロイソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン
3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン（1.50  g,  4.87  mmol）、及びフェニルホスホン酸ジクロリド（15  mL,  106  mmol）を180℃で2時間撹拌した。反応溶液を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:  0-20%  酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.46  g,  87%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.96  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H).【０８４４】
工程9：  3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-アミン
3-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジクロロイソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン（1.46  g,  4.23  mmol）、及びトリエチルアミン（0.704  mL,  5.08  mmol）のTHF（15  mL）溶液に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン（585  mg,  5.08  mmol）を0℃で加え、同温で30分撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（1.82  g,  100%）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.16-1.36  (m,  2H),  1.62-1.72  (m,  2H),  3.23-3.36  (m,  2H),  3.43  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  3.83-3.93  (m,  2H),  7.88  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.24  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  9.30  (s,  1H).【０８４５】
工程10：  4-(5-クロロ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-アミン（500  mg,  1.18  mmol）のTHF（5  mL）溶液に、2.76mol/L  n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（1.28  mL）を-78℃で加え、同温で1時間撹拌した。-78℃で反応溶液にドライアイスを加えて、更に1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を2  mol/L塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（120  mg,  26%）を橙色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.17-1.34  (m,  2H),  1.61-1.71  (m,  2H),  3.25-3.43  (m,  4H),  3.81-3.90  (m,  2H),  8.17  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.39  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  9.30  (s,  1H).【０８４６】
工程11：  4-(5-(シクロペンチルアミノ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
4-(5-クロロ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸（120  mg,  0.309  mmol）のNMP（1  mL）溶液に、シクロペンチルアミン（0.152  mL,  1.543  mmol）を加え、120℃で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（45.4  mg,  34%）を茶色固体として得た。
MS  (ESI)  m/z  =  438  (M+H)+.【０８４７】
工程12：  表題化合物
4-(5-(シクロペンチルアミノ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸（40  mg,  0.091  mmol）、及びシクロプロピルアミン（26.1  mg,  0.457  mmol）のDMF（1  mL）溶液に、HATU（41.7  mg,  0.110  mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%  ギ酸；10-100%アセトニトリル  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（25.3  mg,  58%）を橙色固体として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.55-0.64  (m,  2H),  0.66-0.76  (m,  2H),  1.13-2.03  (m,  17H),  2.83-2.93  (m,  1H),  3.15-3.41  (m,  4H),  3.78-3.92  (m,  2H),  4.12-4.24  (m,  1H),  6.73  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.45  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.56  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H).【０８４８】
実施例3-5
4-(5-(シクロペンチルオキシ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド【０８４９】
【化６５】
2011013729.tif 000170
【０８５０】
工程1：  4-(5-(シクロペンチルオキシ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
4-(5-クロロ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸（120  mg,  0.309  mmol）のシクロペンタノール（0.5  mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（26  mg,  0.64  mmol）を加え、120℃で3時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール:  0-10%  メタノール  グラジエント）にて精製することにより表題化合物（17.6  mg,  31%）を黄色固体として得た。
MS  (ESI)  m/z  =  439  (M+H)+.【０８５１】
工程2：  表題化合物
表題化合物は、実施例3-4(工程12)の方法に準じて合成した(2.2  mg,  12%;  淡黄色固体)。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.56-0.63  (m,  1H),  0.67-0.75  (m,  2H),  1.14-1.30  (m,  2H),  1.59-2.04  (m,  11H),  2.85-2.90  (m,  1H),  3.21-3.28  (m,  2H),  3.35-3.42  (m,  2H),  3.81-3.89  (m,  2H),  5.30-5.39  (m,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.40  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.58  (br  s,  1H),  8.76  (br  s,  1H).
MS  (ESI)  m/z  =  478  (M+H)+.【０８５２】
（実施例４）  ＴＴＫアッセイおよびＡ５４９アッセイの結果
以下にＴＴＫアッセイおよびＡ５４９アッセイの結果の代表的なものを示す。表中ＩＣ５０は、μＭで示す。【０８５３】
【表３−１】
2011013729.tif 000171
【０８５４】
【表３−２】
2011013729.tif 000172
【０８５５】
【表３−３】
2011013729.tif 000173
【０８５６】
【表３−４】
2011013729.tif 000174
【０８５７】
（実施例５）  CYP3A4蛍光MBI試験
CYP3A4蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（BFC）がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（HFC）を生成する反応を指標として行った。【０８５８】
反応条件は以下のとおり：基質、5.6  μmol/L  7-BFC；プレ反応時間、0または30分;  反応時間、15分;  反応温度、25℃（室温）;  CYP3A4含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時62.5  pmol/mL，反応時6.25  pmol/mL（10倍希釈時）；被検薬物濃度、0.625、1.25、2.50、5.00、10.0、20.0  μmol/L（6点）。【０８５９】
96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液（pH  7.4）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5  mol/L  Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）＝4:1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5  mol/L  Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）-＝4:1を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定した（Ex＝420  nm、Em＝535  nm）。【０８６０】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール（100%）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（%）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が5μM以上の場合を(+)とし、3μM以下の場合を(-)とした。【０８６１】
（実施例６）  CYP阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０８６２】
反応条件は以下のとおり：基質、0.5  μmol/L  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100  μmol/L  トルブタミド(CYP2C9)、50  μmol/L  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5  μmol/L  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1  μmol/L  テルフェナジン(CYP3A4);  反応時間、15分;  反応温度、37℃;  酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2  mg  タンパク質/mL;  被検薬物濃度、1.0、5.0、10、20  μmol/L(４点)。【０８６３】
96穴プレートに反応溶液として、50  mM  Hepes  緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル＝1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止した。3000  rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。【０８６４】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０８６５】
（実施例７）  FAT試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella  typhimurium  TA98株、TA100株）20  μLを10  mL液体栄養培地（2.5%  Oxoid  nutrient  broth  No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10  分間）して培養液を除去し、9mLのMicro  F緩衝液(K2HPO4：3.5  g/L、KH2PO4：1  g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25  g/L、MgSO4・7H20：0.1  g/L)に菌を懸濁し、110  mLのExposure培地(ビオチン：8  μg/mL、ヒスチジン：0.2  μg/mL、グルコース：8  mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50  μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25  μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40  μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20  μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12  μLと試験菌液588  μL（代謝活性化条件では試験菌液498  μLとS9  mix  90  μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460  μLを、Indicator培地(ビオチン：8  μg/mL、ヒスチジン：0.2  μg/mL、グルコース：8  mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5  μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300  μLに混和し50  μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。【０８６６】
（実施例８）  溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10  mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6  μLをpH  6.8人工腸液（0.2  mol/L  リン酸二水素カリウム試液  250  mLに0.2  mol/L  NaOH  試液118  mL、水を加えて1000  mLとした）594  μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引ろ過した。濾液をメタノール/水--＝1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。【０８６７】
（実施例９）  代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。【０８６８】
ヒト肝ミクロソーム0.5  mgタンパク質/mLを含む0.2  mLの緩衝液（50  mmol/L  tris-HCl  pH7.4、150  mmol/L塩化カリウム、10  mmol/L  塩化マグネシウム）中で、１  mmol/L  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル＝1/1(v/v)溶液の100  μLに反応液50  μLを添加、混合し、3000  rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。【０８６９】
（実施例１０）  hERG試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human  ether-a-go-go  related  gene  (hERG)  チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流  (IKr)への作用を検討した。【０８７０】
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress  7000A,  Axon  Instruments  Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80  mVの膜電位に保持した後、+50  mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50  mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度(1.0  μM)で溶解させた細胞外液(NaCl:  137  mmol/L、KCl:  4  mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8  mmol/L、MgCl2・6H2O:1  mmol/L、グルコース:  10  mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethane-sulfonic  acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸）:  10  mmol/L、pH-＝7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress  ver.  1、  Molecular  Devices  Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%  ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。【０８７１】
（実施例１１：製剤例１    錠剤）
常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物                      １００ｍｇ
乳    糖                              ６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん                        ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール                    ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １ｍｇ
タール色素                                微量。【０８７２】
（実施例１２：製剤例２    散剤）
常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物                      １５０ｍｇ
乳    糖                            ２８０ｍｇ。【０８７３】
（実施例１３：製剤例３    シロップ剤）
常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物                      １００ｍｇ
精製白糖                              ４０  ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル          ４０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル        １０ｍｇ
チョコフレーバー                    ０．１ｃｃ
これに水を加えて全量１００ｃｃとする。【０８７４】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。【０８７５】
本出願は、日本で出願された特願2009-178452を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【産業上の利用可能性】
【０８７６】
本発明は、ＴＴＫキナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。本発明の化合物は上述する実施例の記載の通り、優れたＴＴＫキナーゼ阻害作用を示す。
【国際調査報告】
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