(57)【要約】  本発明は爪真菌症における爪の薬剤浸透性（透過性）を高め治療効果を促進する技術の提供を目的とする。本発明はレーザ光源、レーザ照射部位を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部、及びレーザを照射する爪にレーザ照射部位を密閉状態で固定するための固定装置を含む爪の真菌症治療用レーザ照射装置であって、爪の照射部位に前記固定装置によりレーザ照射部位を密閉した状態で固定し、レーザ照射により爪に真菌症治療用薬剤を浸透させるためのクラックを発生させる爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
2011071137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーザ光源、レーザ照射部を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部、及びレーザを照射する爪にレーザ照射部を密閉状態で固定するための固定装置を含む爪の真菌症治療用レーザ照射装置であって、爪の被照射部位に前記固定装置によりレーザ照射部を密閉した状態で固定し、レーザ照射により爪に真菌症治療用薬剤を浸透させるためのクラックを発生させる爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
【請求項２】
レーザを爪に照射した際に、爪内部において水蒸気爆発を誘導させ、爪にクラックを発生させる、請求項１記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
【請求項３】
レーザ照射時に、固定装置が爪の被照射部位周辺に加圧状態を作り出す加圧システムとして機能する、請求項１又は２に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
【請求項４】
固定装置が、弾性体とスペーサ部位からなり、該弾性体を介して、爪と接触し、爪の被照射部位周辺に蓄圧能を有する空間を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
【請求項５】
照射されるレーザの、波長が1μmから３μｍであり、作用を生じる最低限の時間単位におけるエネルギー量が10J/cm2から1000J/cm2である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の爪の真菌治療用レーザ照射装置。
【請求項６】
レーザ照射部と爪の間隔を調整する間隔調整手段を備えたことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の爪の真菌治療用レーザ照射装置。
【請求項７】
前記蓄圧能を有する空間に流体を供給する流体供給機構を備えたことを特徴とする、請求項４に記載の爪の真菌治療用レーザ照射装置。
【請求項８】
レーザが半値全幅10〜2000μ秒のパルスレーザである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
【請求項９】
加圧システムによって生じる圧力が２〜20Kg/cm2である、請求項３〜８のいずれか１項に記載の爪の真菌治療用レーザ照射装置。
【請求項１０】
白癬菌に感染した爪に適用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。
【請求項１１】
真菌症治療用薬剤を浸透させるための爪のクラックが、以下の（１）から（４）に示す特性を有している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置：
（１）  爪の被照射部位を上部より観察した場合、対象となる爪の被照射部位を中心に、その周囲10〜30％の範囲において、爪を構成する組織層が不均一に変性、断裂、断層、曲壊し、爪の組織内部に空隙形成を認める；
（２）  鱗片状に重なった正常爪構造が、照射により、クレーター状の組織散逸を爪の被照射部位全体に多数認める変性像を呈するようになる；
（３）  爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプル全体の観察において、少なくとも総断面積の10〜40％の不定形の組織脱落が認められる；及び
（４）  爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプル全体の観察において、爪の被照射部位を超えて、爪の層状組織の層間に水平に広がる空隙形成が多数認められる。
【請求項１２】
爪白癬症の治療システムであって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のレーザ照射装置、爪より検体を採取し、爪における真菌感染を検知するためのシステム、照射に先立ち爪を加湿するための加湿手段、及び抗真菌剤とこれを溶解する溶剤とを含有した組成物からなる薬剤送達システムとを含む、爪白癬症の治療システム。
【請求項１３】
爪における真菌感染の検知システムが、燐脂質及び／又は非イオン性界面活性剤とを含有する培地で、採取した爪を培養し、生育しコロニーを形成する真菌の存在の有無を指標として、コロニー形成の確認を以て真菌感染ありと判別するシステムである、請求項１２に記載の爪白癬症の治療システム。
【請求項１４】
薬剤送達システムが、抗真菌剤を１〜50質量％含有する非閉塞型外用組成物である、請求項１２又は１３に記載の爪白癬症の治療システム。
【請求項１５】
薬剤送達システムが、抗真菌剤を10〜1000mg含有する非閉塞型外用以外の投与経路の組成物である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の爪白癬症の治療システム。
【請求項１６】
薬剤送達システムにおける薬剤がレーザ照射の前に投与される請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の爪白癬症の治療システム。
【請求項１７】
薬剤送達システムにおける薬剤がレーザ照射の後に投与される請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の爪白癬症の治療システム。
【請求項１８】
爪とレーザ照射部を含むプローブとを密閉した状態で固定させる真菌に感染した爪にレーザを照射し爪を改質するための治具であって、弾性体を介してプローブの下面と爪表面が密閉状態で接触する治具。
【請求項１９】
弾性体は、高分子製のパッキングである、請求項１８に記載の治具。
【請求項２０】
高分子製のパッキングがＯリングであり、２つのＯリングと該Ｏリングに挟まれる硬質素材からなるスペーサを有し、スペーサと２つのＯリングとで空間が形成される、請求項１９記載の治具。
【請求項２１】
爪の被照射部位周辺に蓄圧能を有する空間を形成する、請求項１８〜２０のいずれか２項に記載の治具。
【請求項２２】
レーザ照射部を有するレーザ伝送手段を保持するプローブと、プローブの先端部に設けられて爪にレーザ照射部を密閉状態で固定する固定装置とを備えた、真菌に感染した爪にレーザを照射し爪を改質するためのハンドピースであって、前記固定装置は、プローブの先端から突出するレーザ伝送手段のレーザ照射部位を収容する筒状部材と、爪と接触する弾性体とを備え、筒状部材と弾性体によって爪の被照射部位周辺に密閉空間を形成することを特徴とするハンドピース。
【請求項２３】
前記プローブが、シリンダとレーザ伝送手段を保持するプランジャから構成され、シリンダへのプランジャの挿入量を調節する調節手段を備え、レーザ照射部位と爪の間隔を調整可能としたことを特徴とする請求項２２に記載のハンドピース。
【請求項２４】
前記空間に流体を供給する供給流路を備えたことを特徴とする請求項２２又は２３に記載のハンドピース。
【請求項２５】
前記空間から流体を排出する排出流路を備えたことを特徴とする請求項２４に記載のハンドピース。
【請求項２６】
抗真菌剤１〜５０質量％を含有する非閉塞型外用医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射の後に爪に投与される医薬組成物。
【請求項２７】
抗真菌剤10〜1000mgを含有する非閉塞型外用以外の投与経路の医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射の後に爪に投与される医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射と、抗真菌剤の投与とを組み合わせた爪真菌症の治療において、レーザ照射後に生じたクラックの分布状況の広い、狭いを判別し、広い場合には有効と鑑別し、狭い場合には有効ではないと判定することを含む、レーザ照射の有効性の評価法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、爪真菌症の治療に有用な爪真菌症治療システムに関し、更に詳細には、レーザ照射部を患部に固定するための装置を有するレーザ照射装置を含む爪真菌症治療システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
爪白癬に代表される爪真菌症は、爪の組織に菌体が入り込み、爪の硬組織によって、治療薬剤が阻止されるため、完治しにくい疾患であり、免疫反応の弱まった高齢者においては、重大な疾患の一つになっている。このような疾病の治療には、爪透過性を向上させた製剤に、殺菌性の高い抗真菌剤を配合し、外用で投与し、爪床まで浸透させて治療する医薬製剤によるか、抗真菌剤を長期間経口投与し、爪床より爪の表面に抗真菌剤を送達させ、これによる効果で抗真菌効果を発現させる方法とが存在する。しかしながら、外用製剤においては、著しい向上の認められた爪透過製剤であっても、その吸収は制限され、爪中の菌体の一掃にまでは至らず、何時しか再発、再燃するのが常の道であった。又、経口投与においては、高ドーズの抗真菌剤を数ヶ月にわたって投与しなければならず、抗真菌剤による毒性発現が少なからず認められている。何れの方法においても十分な治療ができないのが現状と言わざるを得ない。【０００３】
一方、外用の薬剤投与による方法では、レーザ照射を利用して、爪にオリフィスを設け、このオリフィスを介して薬剤の送達性を高めようとする検討が為されている（例えば、特許文献１、２、３、非特許文献１を参照）。しかしながら、この様な方法においても、非オリフィス部位には薬剤が十分に送達されず、解決手段には至っていない。又、レーザを薬物送達の駆動力として用いる方法も知られているが（例えば、特許文献４を参照）、この場合、レーザは駆動力として薬物を含む製剤の運動エネルギーを向上させるためだけのものであって、このような処置を行った部位に物理的、化学的、生物学的変化をもたらすことは殆どない。更に、レーザ照射により、水分子の運動量を増大させて、反応性を高め、加水分解物のコーティングを精密に行う方法が知られているが（例えば、特許文献５を参照）、運動量の高まった水分子により、生体組織を適度に破壊し、薬物送達性を高める試みは全く為されていない。又、レーザ照射により水蒸気を発生させ、これを利用する方法として、コレステロールなどの沈着で閉塞した血管内において、カーテーテルで誘導挿入した光ファイバーを用いてレーザ照射を行い、水蒸気を発生させ、該水蒸気圧で閉塞部を拡張し、治療する方法も知られているが(特許文献6を参照）、かかる方法においては生体組織は破壊されない。【０００４】
レーザプローブを被照射部位に密着させ、その後にレーザ照射を行い被照射部位に水蒸気を発生させる方法により、真菌に感染した爪の広域にわたってクラックが生じ、これにより薬物の送達性が著しく高まることも全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００８−５１０５３７号公報
【特許文献２】特表２００４−５０５９２８号公報
【特許文献３】特表２００９−５２２２０７号公報
【特許文献４】特表２００５−５２８１３７号公報
【特許文献５】特開２００３−２５３４２４号公報
【特許文献６】特開２００８−１９４４５５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Schroder T. et. al., J. Surg. Oncol., 1988,38(1),4-9
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、難治療性の爪真菌症において、爪の薬剤浸透性（透過性）を高め、以て、治療効果を促進する技術を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは難治療性の爪真菌症において、爪の薬剤浸透性を高め、以て、治療効果を促進する技術を求めて、鋭意研究を重ねた結果、レーザを被照射体である爪に密着させて照射し、爪中の水分子の運動量を増大せしめ、かかる運動量の増大によって爪にクラックを生じさせ、このクラックを通して薬剤を投与することにより、薬剤浸透性を向上させ得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。【０００９】
[１]  レーザ光源、レーザ照射部を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部、及びレーザを照射する爪にレーザ照射部を密閉状態で固定するための固定装置を含む爪の真菌症治療用レーザ照射装置であって、爪の被照射部位に前記固定装置によりレーザ照射部を密閉した状態で固定し、レーザ照射により爪に真菌症治療用薬剤を浸透させるためのクラックを発生させる爪の真菌症治療用レーザ照射装置。【００１０】
[２]  レーザを爪に照射した際に、爪内部において水蒸気爆発を誘導させ、爪にクラックを発生させる、[１]の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。【００１１】
[３]  レーザ照射時に、固定装置が爪の被照射部位周辺に加圧状態を作り出す加圧システムとして機能する、[１]又は[２]の爪の真菌症治療用レーザ照射装置。【００１２】
[４]  固定装置が、弾性体とスペーサ部位からなり、該弾性体を介して、爪と接触し、爪の被照射部位周辺に蓄圧能を有する空間を形成する、[１]〜[３]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置。【００１３】
[５]  照射されるレーザの、波長が1μmから３μｍであり、作用を生じる最低限の時間単位におけるエネルギー量が10J/cm2から1000J/cm2である、[１]〜[４]のいずれかの爪の真菌治療用レーザ照射装置。【００１４】
[６]  レーザ照射部と爪の間隔を調整する間隔調整手段を備えたことを特徴とする、[１]〜[５]のいずれかの爪の真菌治療用レーザ照射装置。【００１５】
[７]  前記蓄圧能を有する空間に流体を供給する流体供給機構を備えたことを特徴とする、[４]の爪の真菌治療用レーザ照射装置。【００１６】
[８]  レーザが半値全幅10〜2000μ秒のパルスレーザである、[１]〜[７]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置。【００１７】
[９]  加圧システムによって生じる圧力が２〜20Kg/cm2である、[１]〜[８]のいずれかの爪の真菌治療用レーザ照射装置。【００１８】
[１０]  白癬菌に感染した爪に適用される、[１]〜[９]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置。【００１９】
[１１]  真菌症治療用薬剤を浸透させるための爪のクラックが、以下の（１）から（４）に示す特性を有している、[１]〜[１０]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置：
（１）  爪の被照射部位を上部より観察した場合、対象となる爪の被照射部位を中心に、その周囲10〜30％の範囲において、爪を構成する組織層が不均一に変性、断裂、断層、曲壊し、爪の組織内部に空隙形成を認める；
（２）  鱗片状に重なった正常爪構造が、照射により、クレーター状の組織散逸を爪の被照射部位全体に多数認める変性像を呈するようになる；
（３）  爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプル全体の観察において、少なくとも総断面積の10〜40％の不定形の組織脱落が認められる；及び
（４）  爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプル全体の観察において、爪の被照射部位を超えて、爪の層状組織の層間に水平に広がる空隙形成が多数認められる。【００２０】
[１２]  爪白癬症の治療システムであって、[１]〜[１１]のいずれかのレーザ照射装置、爪より検体を採取し、爪における真菌感染を検知するためのシステム、照射に先立ち爪を加湿するための加湿手段、及び抗真菌剤とこれを溶解する溶剤とを含有した組成物からなる薬剤送達システムとを含む、爪白癬症の治療システム。【００２１】
[１３]  爪における真菌感染の検知システムが、燐脂質及び／又は非イオン性界面活性剤とを含有する培地で、採取した爪を培養し、生育しコロニーを形成する真菌の存在の有無を指標として、コロニー形成の確認を以て真菌感染ありと判別するシステムである、[１２]の爪白癬症の治療システム。【００２２】
[１４]  薬剤送達システムが、抗真菌剤を１〜50質量％含有する非閉塞型外用組成物である、[１２]又は[１３]の爪白癬症の治療システム。【００２３】
[１５]  薬剤送達システムが、抗真菌剤を10〜1000mg含有する非閉塞型外用以外の投与経路の組成物である、[１２]〜[１４]のいずれかの爪白癬症の治療システム。【００２４】
[１６]  薬剤送達システムにおける薬剤がレーザ照射の前に投与される[１２]〜[１５]のいずれかの爪白癬症の治療システム。【００２５】
[１７]  薬剤送達システムにおける薬剤がレーザ照射の後に投与される[１２]〜[１６]のいずれかの爪白癬症の治療システム。【００２６】
[１８]  爪とレーザ照射部を含むプローブとを密閉した状態で固定させる真菌に感染した爪にレーザを照射し爪を改質するための治具であって、弾性体を介してプローブの下面と爪表面が密閉状態で接触する治具。【００２７】
[１９]  弾性体は、高分子製のパッキングである、[１８]の治具。【００２８】
[２０]  高分子製のパッキングがＯリングであり、２つのＯリングと該Ｏリングに挟まれる硬質素材からなるスペーサを有し、スペーサと２つのＯリングとで空間が形成される、[１９]の治具。【００２９】
[２１]  爪とレーザ照射部との間に蓄圧能を有する空間を形成する、[１８]〜[２０]のいずれかの治具。【００３０】
[２２]  レーザ照射部を有するレーザ伝送手段を保持するプローブと、プローブの先端部に設けられて爪にレーザ照射部を密閉状態で固定する固定装置とを備えた、真菌に感染した爪にレーザを照射し爪を改質するためのハンドピースであって、前記固定装置は、プローブの先端から突出するレーザ伝送手段のレーザ照射部を収容する筒状部材と、爪と接触する弾性体とを備え、筒状部材と弾性体によって爪の被照射部位周辺に密閉空間を形成することを特徴とするハンドピース。【００３１】
[２３]  前記プローブが、シリンダとレーザ伝送手段を保持するプランジャから構成され、シリンダへのプランジャの挿入量を調節する調節手段を備え、レーザ照射部と爪の間隔を調整可能としたことを特徴とする[２２]のハンドピース。【００３２】
[２４]  前記空間に流体を供給する供給流路を備えたことを特徴とする[２２]又は[２３]のハンドピース。【００３３】
[２５]  前記空間から流体を排出する排出流路を備えたことを特徴とする[２４]のハンドピース。【００３４】
[２６]  抗真菌剤１〜５０質量％を含有する非閉塞型外用医薬組成物であって、[１]〜[１１]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射の後に爪に投与される医薬組成物。【００３５】
[２７]  抗真菌剤10〜1000mgを含有する非閉塞型外用以外の投与経路の医薬組成物であって、[１]〜[１１]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射の後に爪に投与される医薬組成物。【００３６】
[２８]  [１]〜[１１]のいずれかの爪の真菌症治療用レーザ照射装置を用いたレーザ照射と、抗真菌剤の投与とを組み合わせた爪真菌症の治療において、レーザ照射後に生じたクラックの分布状況の広い、狭いを判別し、広い場合には有効と鑑別し、狭い場合には有効ではないと判定することを含む、レーザ照射の有効性の評価法。【００３７】
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2009-280703号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
【発明の効果】
【００３８】
本発明によれば、難治療性の爪真菌症において、爪の薬剤浸透性（透過性）を高め、以て、治療効果を促進する技術を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明のレーザ照射装置の全体を示す図である。
【図２Ａ】本発明のレーザ照射装置の密閉構造を形成する固定装置を示す断面図であり、実施例で用いた２つのＯリングとスペーサからなる固定装置を用いてレーザ照射部を爪に固定した状態の一つの態様を示す図である。
【図２Ｂ】本発明のレーザ照射装置の密閉構造を形成する固定装置を示す断面図であり、実施例で用いた２つのＯリングとスペーサからなる固定装置を用いてレーザ照射部を爪に固定した状態の他の態様を示す図である。
【図２Ｃ】本発明のレーザ照射装置の密閉構造を形成する固定装置を示す図であり、２つのＯリングとスペーサからなる固定装置を示す図である。上が断面図、下が横から見た図を示す。
【図２Ｄ】本発明のレーザ照射装置の密閉構造を形成する固定装置を示す断面図であり、Ｏリングのみからなる固定装置を用いてレーザ照射部を爪に固定した状態を示す図である。
【図３】蒸散孔の計測方法を示す図である。図は透過画像を示す。また、照射エネルギー密度は200J/cm2であり、照射は単発である。
【図４】変性深さの計測方法を示す図である。図は偏光画像を示す。また、照射エネルギー密度は200J/cm2であり、照射は単発である。
【図５】実施例１のコントロールの上方からの観察図である。
【図６】実施例１のコントロールの断面を表す図である。
【図７】実施例１の加湿工程無しの上方からの観察図である。
【図８】実施例１の加湿工程無しの断面を表す図である。
【図９】実施例１の加湿工程ありの上方からの観察図である。
【図１０】実施例１の加湿工程ありの断面を表す図である。
【図１１】実施例２のコントロールの蛍光分布を示す図である。
【図１２】実施例２の加湿工程無しの蛍光分布を示す図である。
【図１３】実施例２の加湿工程ありの蛍光分布を示す図である。
【図１４】実施例３の薬剤の爪への自然浸透を示す図である。
【図１５】実施例３のレーザ改質による薬剤浸透を示す図である。
【図１６】実施例４のプローブと治具（固定装置）を備えたハンドピースを示す図である。
【図１７】実施例５のプローブと治具（固定装置）を備えたハンドピースを示す図である。図１７Ａは全体図を示し、図１７Ｂはハンドピースの固定装置部分の図を示す。
【図１８】実施例６のプローブと治具（固定装置）を備えたハンドピースを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の爪真菌症治療システムは、爪白癬症の治療システムであって、該治療システムは、(i)  爪より検体を採取し、爪における真菌感染を検出するシステムと、(ii)  レーザ光源、レーザ照射部を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部及びレーザを照射する爪にレーザ照射部を密閉状態で固定するための固定装置とを備えたレーザ照射システムと、(iii)  抗真菌剤とこれを溶解する溶剤とを含有した組成物からなる薬剤送達システム、とを含むことを特徴とする。
【００４１】
(ii)のレーザ照射システムは、レーザ光源、レーザ照射部を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部及びレーザを照射する爪にレーザ照射部を密閉状態で固定するための固定装置とを備えたレーザ照射装置からなる。該レーザ照射装置により爪真菌症の患部である爪にレーザが照射され、爪にクラック（亀裂）を生じさせることができる。この際、爪甲に対してレーザを照射すればよい。爪にレーザを照射することにより、爪内で爪内部の水分による水蒸気爆発が誘導され、爪にクラックが発生する。該水蒸気爆発は、レーザ照射により爪内で水蒸気泡が発生し、該水蒸気泡が収縮・消滅する際に生じる。水蒸気泡が収縮・消滅する際に圧力波（音圧波）が生じ該圧力波により爪にクラックが生じる。レーザ照射による水蒸気泡については、例えば特開2008-194455号公報に記載されている。爪に生じたクラックは、爪真菌症治療のための抗真菌剤を爪内に浸透させるために用いられる。
【００４２】
爪より、検体を採取し、爪における真菌感染を検出するシステムは、被治療者より採取された爪の数カ所から組織片をサンプリングするもので、パンチ或いはカッターなどによって為される。サンプリング検体の形状は特段の限定無く、円筒形であっても四角柱であっても構わない。その体積は１〜４mm3程度が好ましく、一つの爪より、５から10個の検体を採取する。採取された検体は、レシチン等の燐脂質と非イオン界面活性剤とを含む、サブロー寒天培地などの平板培地に移植され、37℃で培養される。前記レシチンの好ましい含有量は、培地全量に対して、総量で0.1〜10重量％であり、更に好ましくは0.5〜５重量％であり、非イオン界面活性剤、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸の好ましい含有量は、総量で培地全量に対して、0.01〜10重量％であり、更に好ましくは、0.1〜５重量％である。これは、この含有量において、爪組織に残存している、治療などに起因する抗真菌剤の作用を不活性化し、真の残存菌数を測定することができるようにである。培養は１〜７日行うことが好ましい。培養後、爪真菌のコロニーを形成した組織片の数（陽性率）で数値化する。該数値化により爪における真菌感染を検出することができる。さらに、治療効果を判定することが可能である。上記の一連の作業（プロセス）は自動的にプログラムされた機械が行うこともできるし、人がステップ毎に行うことも可能である。
【００４３】
前記のプロセスで、検体に真菌の存在が認められ、爪真菌症であることが確認された被験者の爪真菌症の治療に、レーザ光源、レーザ照射部を有するレーザ伝送手段、レーザの出力を制御する制御部及びレーザを照射する爪にレーザ照射部を密閉状態で固定するための固定装置とを備えたレーザ照射システムを使用する。本レーザ照射システムは、真菌に感染した爪全体にクラックを生じさせるためのシステムである。レーザ光源としては、通常レーザ治療などで使用されているレーザ照射のレーザ光源であれば特段の限定無く用いることができる。この様なレーザ光源としては、例えば、エルビウム（Er:YAG）レーザ、ネオジム（Nd:YAG)レーザ、OPOレーザ、ホルミウム（Ho:YAG）レーザ、窒素レーザ又はCO2レーザ等が好適に例示できる。尚、ここで、YAGはイットリウムアルミニウムガーネットを意味するものとする。これらのレーザ光源として用いるべき波長帯としては、水の吸収係数が10〜1000cm-1、好ましくは10〜100cm-1の範囲であれば特段の限定はされない。また、レーザの発振波長は、0.5〜４μm、好ましくは0.8〜3.5μm、さらに好ましくは１μm〜３μｍ、さらに好ましくは水の吸収波長極大（1.9μm）近傍の波長である。レーザは、レーザを発生させる元素のイオンと該イオンを保持する母材の種類で表されるが、元素として希土類に属するHo（ホロニウム）、Tm（ツリウム）、Er（エルビウム）、Nd（ネオジム）等が挙げられ、このうちHo及びTmが好ましい。母材としてはYAG、YSGG、YVO等が挙げられる。例えば、Ho:YAGレーザ、Tm:YAGレーザ、Ho:YSGGレーザ、Tm:YSGGレーザ、Ho:YVOレーザ、Tm:YVOレーザ及びXeClエキシマーレーザ（発振波長308nm）等を用いることができる。この中でもレーザの発振波長が水の吸収波長極大（1.9μm）近傍に存在するHo:YAGレーザ（発振波長2.1μm）、Tm:YAGレーザ（発振波長2.01μm）等が好ましい。レーザ光源として、連続的に波長を変えることのできる、オプティカルパラメトリックオッシレーター（OPO; Optical Parametric Oscillator）を用いることもでき、これを用いるときは、水の吸収係数が10〜1000cm-1である波長帯のパルス光を選択すればよい。例えば、0.5〜４μm、好ましくは0.8〜3.5μm、さらに好ましくは１μm〜３μｍ、さらに好ましくは水の吸収波長極大（1.9μm）近傍の波長である。これらのレーザ光源から発せられるレーザの光量（出力）を制御部によって制御する。制御はレーザを吸収する障害物の段階的設置により制御する方法やレーザ光を拡散させる障害物の段階的設置などにより行うことができる。又、光源そのものの出力を制御する方法も好適に用いられる。レーザ照射システムを用いて、最低限の時間単位に作用するエネルギー量として、単位面積（cm2）あたり10J/cm2から1000J/cm2、より好ましくは300J/cm2から400J/cm2のレーザ照射を行うことにより患部に対して、作用を生じる。ここで、「作用を生じる最低限の時間単位」とは、連続照射も、パルス照射も包含する意である。クラックが生じるか否かのエネルギー量の閾値は350J/cm2前後であるため、患部全域がこの値を上回るような照射を行うことが好ましい。本発明のシステムを用いて照射するレーザは、高エネルギー束の光線であるため、本発明のシステムにおいては、レーザ光はパルスとして、正常部位に影響が及ばないように照射することが好ましい。パルスと��ては、半値全幅が10〜2000μ秒のものが好ましく、100〜1000μ秒のものがより好ましく、150〜200μ秒付近のものが特に好ましい。パルス毎のエネルギー量は、好ましくは１〜２J/pulseであり、さらに好ましくは1.2〜1.6J/pulseである。上記の光源は、レーザの出力を制御する制御部と組合せて一体化した製品として市販されており、該製品を購入し、レーザ照射装置を完成させることもできる。
【００４４】
レーザ光源から患部である爪まで、レーザ光は光ファイバー等のレーザ伝送手段を用いて伝送すればよい。爪に伝送されたレーザはレーザ伝送手段の先端部に存在する照射部から爪に対して照射される。すなわち、本発明のレーザ照射装置は、レーザ光源、レーザ伝送手段及び照射部が連結した構造を有する。本発明においては、レーザ伝送手段の先端部の照射部を保持する部材をプローブと称する。光ファイバーは、例えばプローブ上部にかしめ構造を設けることによりプローブに固定することができる。
【００４５】
本発明のレーザ照射装置を用いて爪にレーザを照射して、照射後に爪に生じたクラックなどの状況を観察し、その結果、レーザの照射量や照射時間が適切であったか否かを判定し、評価することができる。判定の基準は、肉眼で視認できる爪患部の範囲において、全面的にクラックの存在が認められ、且つ、爪の被照射部位において、クラックは爪床（爪の下の皮膚）の直上部（爪の最下端）に至る場合もあるが、レーザ光の直接照射は爪床には至らない。クラックは、好ましくは爪床から10〜400μmのところでとどまり、爪床に至らないことが好ましい。典型的には、クラックはレーザ照射部を中心に放射状に形成される。レーザ照射により、上記のようなクラックを生じさせるためには、レーザ照射により生じる水蒸気を爪内部から逃がさないようにし、水蒸気爆発を起こさせ該爆発のエネルギーをクラック発生への運動エネルギーとする必要がある。このため、本発明においては、レーザ照射部と爪患部が密閉された状態で固定され、照射によって生じる水蒸気を逃さないための密閉構造（密着構造）を必要とする。このような密閉構造を形成させるために、特定の固定装置を用いてレーザ照射部を爪に密閉した状態で固定する。ここで、密閉した状態で固定するとは、レーザ照射部とレーザが照射される爪の被照射部位を含む爪甲が実質的に密閉した空間中に閉じ込められ、該空間から、レーザ照射により発生した水蒸気が出て行かない状態で固定することをいう。この固定により、レーザ照射部が爪と密着してもよいし、レーザ照射部が爪と少し離れた状態、例えば、数μm〜数mmの距離をおいた近接した状態となってもよい。すなわち、該固定装置は、爪の被照射部位に装置のレーザ照射部を固定するための装置である。また、前記固定装置は、爪の被照射部位周辺に加圧状態を作り出す装置であり、加圧システムと呼ぶこともできる。本発明においては、該固定装置を治具と呼ぶこともある。
【００４６】
このような固定装置としては、弾性体で形成されたシールド機構を含む装置を例示することができる。ここで、シールド機構とはレーザが照射される爪の被照射部位付近を上記のような密閉状態とするために爪の被照射部位付近と外部を気体や液体の流通が阻害されるように遮断するためのシールド機構をいう。該固定装置は、上記のプローブ末端に接し、且つ、爪患部にも接していることが必要である。この際、密閉状態を形成するために固定装置とプローブ又は爪患部との接触部に弾性体を介在させることができる。例えば、一つの弾性体を用いて、この一方の端をプローブ末端と接触させ、残りの一端を患部と接触させることができる。また、弾性体を両端に配置するスペーサを用いて、該スペーサの一方の端を第１の弾性体を介してプローブに接触させ、前記スペーサのもう一方の端を第２の弾性体を介して患部に接触させることもできる。好ましいものは、スペーサを挟んで２つの弾性体を配置し、爪患部にプローブを固定するものである。この場合、前記固定装置は、スペーサと１つ又は２つの弾性体から構成される。この構成の固定装置においては、スペーサ部分には水蒸気圧を貯める加圧の為のユーティリティー（用役設備）としての機能を持たせることが好ましい。この場合、該スペーサ内部は空間を有し、あるいは該スペーサと弾性体とで空間が形成され、該空間内が加圧される。この圧力は上記の密閉構造により維持され、該圧力によりレーザを照射した場合に発生する水蒸気が拡散し、逃げていくのを阻止することができる。すなわち、前記固定装置のスペーサ部分が加圧のためのユーティリティーとしての機能を有するため、スペーサは圧力蓄圧が可能となる。その為、スペーサは20Kg/cm2程度の圧力蓄圧可能な、硬質素材を用いることが好ましい。このような硬質素材としては、例えば、ステンレス、チタンなどの金属、シリコーン樹脂、アクリル樹脂などのポリマー、セラミックなどが好適に例示でき、加工性の良さからポリマーが好ましく、シリコーン樹脂が特に好ましい。ここで、圧力蓄圧とは、空間内を加圧し、圧力を維持することをいい、蓄圧能とは、空間内に圧力を維持し得る機能をいう。本発明の固体装置を加圧システムという点から捉えると、アキュムレータ機能を有しているということもできる。
【００４７】
前記固定装置は、例えば、プローブの先端から突出するレーザ伝送手段のレーザ照射部を収容する筒状部材と、爪表面と接触する弾性体とを備えている。該筒状部材と弾性体によって、爪の被照射部位周辺に密閉空間を形成することができる。例えば、プローブは、シリンダとレーザ伝送手段を保持するプランジャから構成される。シリンダへのプランジャの挿入量を調節する調節手段により、挿入量を調節することができる。例えば、該調節手段はマイクロメーターであり、後述のようにシリンダへのプランジャの挿入量を調節する調節手段により、レーザ照射部と爪の間隔を調整することができる。
【００４８】
また、本発明のプローブと固定装置を含む部分をハンドピースという。
【００４９】
また、上記の弾性体の素材としては、20Kg/cm2の圧力に耐えうるものであれば特段の限定はなく、例えば、ブタジエンゴム、シリコーンゴム(シリコーンエラストマー）、アイオノマー樹脂などの素材のものが例示できる。弾性体の例として、上記の素材でできた気密のためのパッキング（ガスケット）等が挙げられる。さらに、これらをリング状に加工したもの、いわゆるＯリングが特に好適に例示できる。Ｏリングはプローブと爪との間に、両者に接触するように設置し、水蒸気を貯留し、水蒸気圧を維持する構造にすることもできるし（図２Ｄ)、爪との接触面と、照射プローブと接触する部分との２カ所に設け、このＯリング間には、硬質素材から形成された硬質の壁を有し、２つのＯリング間に空間を有するようなユーティリティーとしての機能を有するスペーサを設けることもできるが（図２Ａ、Ｂ及びＣ）、後者の構造が特に好ましい。プローブとスペーサに接するＯリングを装置側Ｏリングと呼び、爪に接するＯリングを爪側Ｏリングと呼ぶことがある。図２Ｂ中、光ファイバー、プローブ及びスペーサと接する小円で表されるものは、プローブを固定し、圧力を維持するための小Ｏリングを示す。なお、適度な加圧変形能を有し、適度な蓄圧能を有する硬質ゴムなどで、スペーサを介さず固定し、蓄圧可能なユーティリティーとしての機能を持たせ、かつ密閉構造を構築する固定装置であっても構わない。
【００５０】
該固定装置を用いた場合、爪のレーザ照射部付近の気密性を高めておくことが好ましい。このためには、プローブの大きさをできる限り小さくして、爪の湾曲や凹凸に対応して気密性が保てるようにするのが好ましい。この様な大きさとしては、ガラスファイバーによって誘導された最終形態でのプローブの直径が１〜20mmφであることが好ましい。
【００５１】
上記のような固定装置を用いて蓄圧能を有するユーティリティーとしての機能を有する空間構造を、スペーサを利用して設けることにより、レーザ照射に伴って発生する水蒸気を貯留し、スペーサの空間に貯留された水蒸気による外圧と爪内に発生した水蒸気による圧力とで広範囲にわたって爪にクラックを発生させることができる。従って、用いるＯリング等の弾性体は水蒸気損失を防ぐものである必要がある。弾性体の大きさは、弾性体がＯリングである場合、直径１mm〜30mmである。この場合、Ｏリングそのものが単独で上記の固定装置として機能するが、Ｏリングとは、弾性構造のみからなり、中央に空間を配し、２つの異なった面とを接合し、密閉空間を作りうるものを包括した語である。前記固定装置は、レーザ照射における照射装置のプローブ部分の最先端に設置することが好ましい。
【００５２】
また、本発明のハンドピースは、プローブ及び治具（固定装置）とともに流体供給機構及び流体排出機構を設けておくことが好ましい。これらの機構は、好ましくは逆止構造を有する、流体の供給流路及び排出流路を含み、流路はプローブに設けられる。これらの機構により、爪と固定装置により形成される蓄圧能を有する空間に、気体又は液状物質である流体が供給され、あるいは該空間から流体が排出される。また、これらの機構により爪と固定装置の間に密閉構造を形成することができ、さらに密閉された空間を加圧することができる。このような構造として、例えば、ハンドピースのプローブ下部と治具（固定装置）上部で隙間を形成させ、これを流体供給流路及び流体排出流路として用いることができる。流体の供給又は排出は、例えば流体供給流路又は流体排出流路にシリンジやポンプを連結して行えばよい。該流体供給機構及び流体排出機構により、爪を加湿させるための水等の液状物質や抗真菌剤溶液を爪と固定装置により形成される蓄圧能を有する空間に供給し、又は該空間から排出することができる。
【００５３】
ハンドピースは、正確に光ファイバーから照射されたレーザを爪に照射する作用を持たせることが望ましい。この為には、ハンドピース自体の位置は固定し、かつ光ファイバーを爪との距離に関して正確な位置に固定すること、すなわち光ファイバーの先端部のレーザ照射部と爪との間隔を正確に調整することが重要となる。この為には、ハンドピースを爪に対して固定した後、光ファイバーの先端部のレーザ照射部と爪との間隔を変化させるように光ファイバーの位置を微動させる間隔調整手段を有することが好ましい。このような調節手段としては、マイクロメーターが挙げられ、該マイクロメーターによってハンドピースのプローブを爪甲との間隔を調整するように微動させることができる。この正確な位置取りにより皮膚に障害を与えることなく爪にレーザ照射を行うことができる。前記マイクロメーターによるプローブの可動範囲は１〜１０ｍｍであることが好ましく、その際の位置可動単位は１〜10μｍであることが好ましい。この機構により爪甲とプローブのレーザ照射部との間隔を０．１ｍｍ前後に調整することができる。また、前記マイクロメータはクランプ等を利用して、ハンドピースに固定することができる。
【００５４】
さらに、本発明においては、レーザ照射に誘導される水蒸気爆発が爪のクラック発生の大きな因子となるため、確実に水蒸気爆発が起こるように、予め加湿手段を用いて、爪を加湿することが望ましい。加湿するための手段としては、例えば、霧吹きなどを用いて爪に水を噴霧加湿する方法、爪に水を滴下する方法、水分を含んだ水性担体を予めパッチ絆創膏を用いて爪に貼付しておく方法等が好適に例示できる。
【００５５】
上記の固定装置を含むレーザ照射装置を用いて爪にレーザを照射し、爪のクラックの観察により、レーザ照射出力が適切であったと判別された場合には、前記レーザ照射後の爪に抗真菌剤等の薬剤を投与する。抗真菌剤の投与はレーザ処置に先立って行うこともできる。抗真菌剤はレーザ照射後の爪に生じたクラックを通って爪内に浸透する。レーザ照射の前に抗真菌剤を投与した場合には、爪にクラックが発生し、爪組織が崩壊すると同時に抗真菌剤の浸透が開始される。この際、爪内への抗真菌剤の浸透と同時にレーザが投与されるので、レーザ照射により発生する水蒸気が抗真菌剤が浸透する駆動エネルギーとなり、この水蒸気駆動も加わって送達効果が高くなることが予測される。レーザ照射により爪にクラックが生じ爪が改質された後の投与であっても、クラックはほぼ爪底に至るまで存するので、薬剤が爪表面から爪底に向かって送達し得る。また、抗真菌剤を経口投与や静脈注射等により投与してもよく、この場合は血液を通して抗真菌剤が爪床に達し、爪底からクラックを通って爪表面に向かって送達することもできる。本発明のレーザ照射装置を用いてレーザ照射した後の爪への投与に適した抗真菌剤又はそれを含む製剤（組成物）も本発明の治療システムに含まれる。レーザ照射した爪への投与に適した抗真菌剤又はそれを含む製剤としては、投与に際して非閉塞型外用投与のものであっても、非閉塞型外用投与以外の投与経路のものであっても良い。非閉塞型の外用投与以外の投与経路の場合は、例えば、抗真菌剤を10〜1000mg、より好ましくは12〜400mg含有するものが例示できる。該非閉塞型外用投与以外の投与ルートとしては、例えば、貼付剤の様な閉塞型経皮(経爪)投与、錠剤、顆粒剤、散剤などによる経口投与、静脈注射剤、点滴などによる血管内投与などが好適に例示できる。また、非閉塞型経皮(経爪)投与の場合は、抗真菌剤を0.1〜50質量％含有する製剤であることが好ましく、0.5〜40質量％であることがより好ましく、１〜５質量％であることが更に好ましい。爪白癬に対しては、通常の外用剤形では、抗真菌剤の10質量％前後の高濃度の配合が必要とされるが、本発明において用いる非閉塞型経皮(経爪)投与剤形においては、これよりも低濃度の製剤で同程度の効果を奏することができる。
【００５６】
レーザ照射した爪への投与に適した抗真菌剤としては、ミコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾールなどのイミダゾール系のものや、シクロピロクス、テルビナフィン、ブテナフィン等のアゾール系のものが好適に例示できる。また、レーザ照射した爪への投与に適した製剤としては、例えば、前記抗真菌剤を含む、液剤、軟膏、クリームなどが好適に例示できる。製剤化のための成分として、水、エタノール、プロピレングリコール、POE硬化ヒマシ油、POEアルキル（アルケニル）エーテル、POEソルビタン脂肪酸エステル、レシチンなどの燐脂質、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、流動パラフィン、固形パラフィン、ゲイロウ、モクロウ、カカオ脂、オリーブ油アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル等の二塩基カルボン酸のジエステル、結晶セルロース、乳糖、蔗糖、澱粉等が好適に例示できる。抗真菌剤とこれらの製剤化のための任意成分とを常法に従って処理することにより、本発明の治療システムを構成する抗真菌剤を含有する組成物を製造することができる。該組成物は、爪に生じたクラックを介して、爪甲から爪底をとおって、爪床へと送達される。又、投与経路を経口投与とした場合は、薬剤の移動方向は爪床より、爪底をとおって、爪表面に向かう形になる。本発明のシステムを用いてクラックを爪に設けることにより、この移動を速やかにし、治療に要する期間を短縮することができる。これにより、抗真菌剤の全身毒性を軽減でき、治療効果を向上することができる。
【００５７】
本発明においては、抗真菌剤とこれを溶解する溶剤を含有した組成物を薬剤送達システムと呼ぶ。
【００５８】
上記のように、本願発明のレーザ照射装置は、爪において、薬物浸透性を向上させるように爪にクラックを発生させることができる。本発明においては、このように爪の薬物浸透性を向上させることを爪の改質という。該改質は、爪の層状組織に貫通したクラックにより、爪の垂直方向の組織の散逸をもたらすのみならず、爪の層状組織と平行方向にクラックにより空隙を設け、或いは、爪の層状組織の層を一部湾曲させ、薬剤の移動経路を設けるべきものである。従って、本発明のレーザ照射装置を用いて爪を処理した場合、爪は物として改質され、その改質状態に特徴を有する。この改質に関する特徴が薬剤の送達を向上させるという効果を奏する。本発明のレーザ照射装置を用いた爪の改質の状態の特徴は以下のとおりである。
【００５９】
（クラックの特性）
１．爪の被照射部位を上部より肉眼、拡大鏡又は顕微鏡により観察した場合、対象となる爪の被照射部位を中心に、その周囲10〜30％、好ましくは15〜25％、さらに特に好ましくは約20％の範囲において、爪を構成する組織層が不均一に変性、断裂、断層、湾曲、曲壊し、爪の組織内部に空隙形成を認める。
【００６０】
２．鱗片状に重なった正常爪構造が、照射により、クレーター状の組織散逸を爪の被照射部位全体に多数認める変性像を呈するようになる。
【００６１】
３．爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプルの全体を観察した場合において、少なくとも総断面積の10〜40％、好ましくは25〜35％、さらに好ましくは約30％の不定形の組織脱落が認められる。
【００６２】
４．爪の被照射部位を垂直に切り下ろして得られた爪の被照射部位の爪サンプル全体を観察した場合において、爪の被照射部位を超えて、爪の層状組織の層間に水平に広がる空隙形成が多数認められる。
【００６３】
上記の爪の改質がもたらす効果及び本発明のレーザ照射装置を用いる利点は以下の通りである。
【００６４】
（１）爪表面からの爪底へ薬剤が均一にかつ効率的に送達される。
【００６５】
（２）また、爪底の血管から爪表面へ薬剤が均一にかつ効率的に送達される。
【００６６】
（３）改質に際して、水蒸気圧を利用することにより、レーザ光の過剰照射に起因する皮膚の損傷形成を予防できる。
【００６７】
（４）オリフィス生成法では、レーザ光の厳格な位置コントロールを必要とするが、水蒸気爆発法では、加圧水蒸気圧により、患部組織を破壊するので、厳格なコントロールを要しない。皮膚損傷を厳格な位置コントロール抜きで防ぐことができる。
【００６８】
（５）オリフィス形成と異なり、垂直方向のみならず、水平方向に、組織の層構造に沿って空隙が広がるようにクラックを形成するので、投与した薬剤は爪の垂直方向だけでなく水平方向にも広範囲にわたって送達される。
【００６９】
（６）爪の爪底に近い部分まで改質が進むので、オリフィス形成などでは為しえなかった底部組織への薬剤送達が可能となる。
【００７０】
図１に本発明のレーザ照射装置全体の構造を示す。該装置は図１に示すようにレーザ光源１、レーザ制御部２、レーザ伝送手段としての光ファイバー４、レーザ照射部を含むプローブ９及びレーザ照射部を爪５に固定するための固定装置６からなるハンドピース３を含む。さらに、図２Ａ及びＢに、プローブ及び固定装置を含むレーザ照射装置の先端部の図を示す。また、図２Ｃは、前記固定装置の断面図を示す。さらに、図２Ｄに、プローブ及び固定装置を含むレーザ照射装置の前記のものとは異なる態様の先端部の断面図を示す。図２には、プローブ９、光ファイバー４等が示され、さらにＯリング７及びスペーサ８からなる固定装置６が示される。
【００７１】
図１６には、プローブ９と固定装置６を備えたハンドピース３であって、レーザ照射部と爪との間隔を調整する手段を含むハンドピース３が示され、図１７にはプローブ９と固定装置６を備えたハンドピース３であって、爪とレーザ照射部との間の空間に流体を供給する供給機構及び該空間から流体を排出する排出機構を備えたハンドピース３が示される。さらに、図１８には、プローブ９と固定装置６を備えたハンドピース３であって、レーザ照射部と爪との間隔を調整する手段並びに爪とレーザ照射部との間の空間に流体を供給する供給機構及び該空間から流体を排出する排出機構を備えたハンドピース３が示される。
【００７２】
本発明のレーザ照射システムを用いた爪の改質方法及び薬剤を投与する方法の工程について以下に説明する。
【００７３】
(a)  爪における真菌感染を検出する工程。該工程においては、爪真菌症に罹患している可能性のある被験体より、爪サンプルを採取し、爪サンプルを培養し、爪真菌の存在を検出する。
【００７４】
(b)  爪真菌の存在が確認された被験体の爪にレーザを照射し、爪にクラックを発生させる工程。該工程においては、爪に固定装置を用いてレーザ照射部を密閉した状態で固定し、レーザを照射し、爪にクラックを発生させる。この際、必要に応じて、爪を加湿する。
【００７５】
(c)  爪に薬剤を投与する工程。該工程により、(b)の工程で形成された爪のクラックを通して薬剤が爪真菌が存在している部位に浸透し、爪真菌症の治療効果を発揮する。なお、本工程(c)は工程(b）の後に行っても前に行ってもよい。
【００７６】
本発明は、上記の工程の一部又は複数よりなる、爪に薬剤浸透のためのクラックを発生する方法、爪に薬剤浸透のためのクラックを発生させ、該クラックを介して爪に薬剤を送達する方法等を含む。
【００７７】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加える。
【実施例１】
【００７８】
HO・YAGを用いて、本発明の改質を行うために、レーザ光源から発生したレーザを患部に誘導するための装置を作製した。図１にレーザ照射装置全体の構造を示す。該装置は図１に示すようにレーザ光源１、レーザ制御部２、レーザ伝送手段としての光ファイバー４、レーザ照射部を含むプローブ９及びレーザ照射部を爪６に固定するための固定装置６からなるハンドピース３を含む。さらに、図２Ａ及びＢに、プローブ及び固定装置を含むレーザ照射装置の先端部の図を示す。また、図２Ｃは、前記固定装置の断面図を示す。さらに、図２Ｄに、プローブ及び固定装置を含むレーザ照射装置の前記のものとは異なる態様の先端部の断面図を示す。図２には、プローブ９、光ファイバー４等が示され、さらにＯリング７及びスペーサ８からなる固定装置が示される。レーザ光源及びその制御部としては、市販のレーザ発生装置を用いた。即ち、Ho:YAGレーザ装置として、医療用に認可されているHo:YAGレーザ治療装置(波長2.1μm)(IH102、ニーク、東京)を用いた。該装置は、一次冷却水冷、二次冷却空冷の閉サイクル冷却システムが一体となっている。レーザ光はコア径600μm、外径710μmの専用の石英光ファイバー束(ファイバーガイド600、ニーク、東京)で伝送した。ステンレス製の光源固定部でガラスファイバー束を誘導、固定し、スペーサ（ポリテトラフルオロエチレン製；中央部に内径2.7mmφの円筒状の空隙を有する）の上下にシリコーンエラストマー製のＯリング（内径５．５ｍｍφ）を装着し、爪サンプル（６mm×６mmの小片）を重さ２Kgの錘で固定し、加湿工程ありなしの条件で照射を行った。爪サンプルはボランティアより提供された、正常爪（ヒト）を用いた。加湿は純水20μlをスぺーサ(使用しているテフロン（登録商標）板)の空隙に滴下し、５分間静置し、均質化して行った。実験のコントロールとして、治具の上部のＯリングを外し、加圧の為の２Ｋｇの錘を除去した非密閉系の実験系を構築し、加湿工程無しにレーザ照射を行った。レーザの条件は、波長が2.1μｍ、エネルギー束密度が、370J/cm2、半値全幅180μｍのパルスレーザを用いた。加圧状態は、Ｏリングの変形限度が30％であり、それ以上つぶれないことから、Ｏリングの加圧される面積は、0.1887cm2〜0.3015cm2であると推定される。２Ｋｇの加重が創出する圧力は、6.63〜10.60Kg/cm2と算出される。照射後のＳＥＭの写真（上方向からの写真と、断面の写真）を図５〜１０に示す。図６、８、１０においては、爪甲表面、蒸散孔底面及び変性部位の位置を示した。透過画像より改質によって出現した蒸散孔の深さを計測し(図３）、偏光画像より変性部（構造変化部位）の深さを計測した（図４）。図３及び４の矢印で示したものがそれぞれ、蒸散孔の深さ及び変性部の深さを示す。これらの結果を数値で表した結果を表１に示す。この表より、密閉条件すなわち加圧条件が必須の条件あるいは非常に好ましい条件であること、加湿条件が、好ましい条件であることが証明された。本実施例の結果より、爪に生じるクラックの広がりの程度は、加湿された水分と、密閉耐圧構造とからなる加圧システムが作り出す加圧条件によるものであると推測される。
【表１】
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【実施例２】
【００７９】
実施例１の改質実験において、どの程度の薬剤浸透促進が得られるのかを評価判定するために、照射に先立ち、蛍光物質である、カルセインの水溶液を爪に滴下により投与し、実施例1と同様に操作した。その後、蛍光顕微鏡下、蛍光物質の分布を調べた。結果を図１１〜図１３に示す。図１１〜１３に示すように、レーザ照射による爪の改質により、格段の薬剤送達性の向上が認められた。
【実施例３】
【００８０】
市販の抗真菌剤である「ラミシール」(登録商標）を用いて、実施例１、２と同様にレーザ照射により改質した爪へ抗真菌剤を投与した場合の併用効果を調べた。薬剤は10〜30分爪と接触させた。また、レーザ照射は１、２又は３回とした。コントロールとして、非照射の条件で自然浸透させたものを用いた。爪はボランティアより提供されたものを用い、これをパンチにて、直径２mm、厚さ50μｍに打ち抜いてサンプルとした。薬剤投与後、200J/cm2のエネルギー密度のレーザで爪の改質を行った。爪サンプルの組織の層の方向で切り出し、これをサンプルとし、爪に残存している抗真菌剤を抽出し、HPLCにてサンプル中の抗真菌剤量を計測、定量した。結果を図１４、図１５に示す。図１４及び１５に示すように明らかな抗真菌剤の送達効果を確認できた。特に図１５に示すように、レーザ照射回数を増やすことにより、薬剤送達効率が高まった。
【実施例４】
【００８１】
実施例１の装置のプローブ９と治具（固定装置６）を改良し、プローブ９を固定した後、爪５に照射を行うファイバー４の先端部（レーザ照射部）と爪５の間隔を調整できるよう、マイクロメーター１０を設けたプローブ９を作製した。このプローブ９と治具（固定装置６）を備えたハンドピース３の概略を図１６に示す。【００８２】
このハンドピース３が備えるプローブ９は、シリンダ１１とブランジャ１２から構成され、これらシリンダ１１とプランジャ１２の中心を光ファイバー４が貫通している。プランジャ１２はシリンダ１１に進退自在に挿入されており、光ファイバー４はプランジャ１２にロックナット１３で固定されて保持されている。シリンダ１１へのプランジャ１２の挿入量は、調節手段（マイクロメータ１０）により調節できるようになっており、これによりシリンダ１１（プローブ９）の先端からの光ファイバー４の突出量、すなわち、光ファイバー４の先端部（レーザ照射部）と爪５の間隔を調整できるようになっている。【００８３】
固定装置６は、筒状部材として内部に空間を形成する筒状のスペーサ８を備え、このスペーサ８はシリンダ１１の先端に嵌合可能となっている。すなわち、シリンダ１１の先端面には、光ファイバー４が突出する中心孔からやや間隔を置いて中心孔を取り囲む溝が形成されている。一方、スペーサ８には筒内部に段付き孔が形成されていて、この段付き孔の大孔径部分が、前記シリンダ１１の先端に嵌合可能な凹部として構成され、大径孔部分がシリンダ１１と嵌合した後に、密閉した空間を形成するようになっている。【００８４】
スペーサ８の段付き孔の段部と対面するシリンダ１１の先端面には、密閉手段として弾性体からなるＯリング７（装置側Ｏリング７A）が設けられている。また、スペーサ８の爪５との対向面にも弾性体からなるＯリング７（爪側Ｏリング７B)が設けられている。これにより、固定装置６でプローブ９を爪５に固定した状態では、スペーサ８の内部に圧力蓄圧が可能な蓄圧能を有する密閉構造の空間が形成され、この空間にシリンダ１１（プローブ９）の先端から突出された光ファイバー４のレーザ照射部が収容されるようになっている。【００８５】
このような構成において、固定装置６でプローブ９を爪５に固定した状態で、レーザ光源１でレーザを発射して光ファイバー４の先端部から爪５にレーザを照射すると、レーザ照射部とレーザが照射される被照射部位を含む爪５の爪甲が、実質的に密閉された空間内に閉じ込められているために、爪５内部で水蒸気爆発が誘導されて爪５にクラックが発生する。
【実施例５】
【００８６】
実施例１の装置のプローブ９と治具（固定装置６）を改良し、プローブ９に逆止構造を有する、流体供給機構と排出機構を設けた。当該供給機構と排出機構と一体化できる流路となるプローブ９の先端面と治具（固定装置６）との間で隙間ができるような構造とした。かかる隙間は、爪５に向けて付加される圧力によって、プローブ９の先端面と治具（固定装置６）とが接近し、接触することにより閉鎖できる。レーザ照射時は流路を閉鎖し、加圧が効果的に行うことができる構造となっている。このプローブ９と治具（固定装置６）を備えたハンドピース３の概要を図１７に示す。図１７Ａは全体図を示し、図１７Ｂはハンドピースの固定装置部分の図を示す。【００８７】
流体供給機構が供給する流体としては気体や液状物質があり、液状物質としては、水（精製水、RO水）や生理食塩液の他、抗真菌作用を有する薬剤の溶液等の液状物質であってもよく、液体の他、ゲル状の物質であってもよい。【００８８】
ハンドピース３が備えるプローブ９には、流体供給機構を構成する流体の供給流路１４が形成され、この供給流路１４には、流体のスペーサ８の内部の空間への流入は許容するが流出は阻止する逆止弁１５が設けられている。プローブ９には、さらに、流体排出機構を構成する流体の排出流路１６が形成され、この排出流路１６には、流体のスペーサ８の内部の空間からの流出は許容するが流入は阻止する逆止弁１７が設けられている。これら供給流路１４及び排出流路１６は、シリンダ１１の先端面の中心孔を取り囲む溝の底に開口しており、スペーサ８の筒状部分をシリンダ１１の溝に嵌合させた状態で、スペーサ８の段付き孔の段部とシリンダ１１の先端面である中心孔の周囲とを当接させた場合には、これら開口が閉鎖され流体の流入、流出は阻止され、当接させずに隙間ができるようにした場合では、両開口は閉鎖されずに、供給流路１４及び排出流路１６をスペーサ８の内部空間と連通させることができる。【００８９】
このような構成において、固定装置６でプローブ９を爪５に固定した状態で、スペーサ８の段付き孔の段部とシリンダ１１の先端面である中心孔の周囲とを当接させずに隙間ができるようにし、シリンジ等の図示しない注入手段を用いて供給流路１４へ流体を供給すると、流体は逆止弁１５を通過してスペーサ８とシリンダ１１の隙間からスペーサ８の内部の空間に流入して、空間内を加圧して蓄圧状態とすることができる。【００９０】
流体が液状物質の場合には、液状物質の流入に伴って空間内の気体が排出流路１６から逆止弁１７を通過して外部に排出され、さらに、内部空間の容積を超えて流れ込む液状物質が排出流路１６から逆止弁１７を通過して外部に排出される。その後、さらにスペーサ８の円筒部分をシリンダ１１の溝に押し込んで、スペーサ８とシリンダ１１の隙間を密着させると、隙間の容積に見合う液状物質が逆止弁１７を通過して排出され、空間内部が蓄圧状態となる。【００９１】
この状態で、レーザ光源１でレーザを発振して光ファイバー４のレーザ照射部から爪５にレーザを照射すると、爪５内部で水蒸気爆発が誘導されて組織の崩壊と蒸散が生じて爪５にクラックが発生する。同時に、レーザ照射部と爪５の間の液状物質が急激に沸騰して爪５に衝撃を与えるため、爪５に広くかつ深い範囲でクラックを発生させることができる。この際に、液状物質が抗真菌剤溶液等の抗真菌作用を有する薬剤の溶液の場合には、クラックの発生とともに薬剤溶液が浸透する。なお、レーザ照射部と爪５が接触した状態では、液状物質の沸騰による作用が十分に爪５に及ばず、レーザ照射部と爪５の間が離れ過ぎていると、爪５内部で水蒸気爆発が誘導されずクラックが発生しない。この間隔を検証した結果、０．１ｍｍ前後が水蒸気爆発を誘導し蒸散を生じさせ、かつ、レーザ照射部と爪５の間で液状物質を沸騰させるために最適な間隔であることが分かった。この間隔が１．５ｍｍとなると爪５内での水蒸気爆発は誘導されず、蒸散を生じることもない。
【実施例６】
【００９２】
実施例１の装置を改良し、実施例４の調節手段（マイクロメーター１０）と実施例５の流体供給機構と排出機構を備える装置を作製した。このハンドピースの概要を図１８に示す。このような構成によれば、爪５の表面の状態に応じてレーザ照射部と爪５の間を最適な間隔に設定してレーザを照射することが可能であり、これにより、爪５内部で水蒸気爆発が誘導されて組織の崩壊と蒸散が生じて爪５にクラックが発生するとともに、レーザ照射部と爪５の間の液状物質が急激に沸騰して爪５に衝撃を与えるため、爪５に広くかつ深い範囲でクラックを発生させることができる。
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明は、医療に好適に応用される。
【符号の説明】
【００９４】
１  レーザ光源
２  レーザ制御部
３  ハンドピース
４  光ファイバー
５  爪
６  固定装置
７A  装置側Ｏリング
７B  爪側Ｏリング
８  スペーサ
９  プローブ
１０  マイクロメーター
１１  シリンダ
１２  プランジャ
１３  ロックナット
１４  供給流路
１５  供給流路の逆止弁
１６  排出流路
１７  排出流路の逆止弁
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
【図１】
2011071137.tif 000004
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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