(57)【要約】  本発明は、新規な肺再生促進剤を提供することを目的とする。  肺におけるｃＡＭＰ濃度を上昇させる処置を行いながらステロイドを投与することで、肺再生が促進される。そこで、ｃＡＭＰ濃度上昇剤及び／又はステロイドを含有する薬剤を肺再生促進剤として用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
デキサメタゾンとイソブチルメチルキサンチンとを含有する肺再生促進剤。
【請求項２】
前記肺再生が、肺除去手術後の代償性肺再生であることを特徴とする請求項１に記載の肺再生促進剤。
【請求項３】
前記代償性肺再生が、肺胞形成による肺再生であることを特徴とする請求項２に記載の肺再生促進剤。
【請求項４】
前記代償性肺再生が、肺の増量によることを特徴とする請求項２に記載の肺再生促進剤。
【請求項５】
前記肺再生が、肺胞数の減少を伴う肺疾患に罹患した肺組織における、肺胞形成による肺再生であることを特徴とする請求項１に記載の肺再生促進剤。
【請求項６】
前記肺胞数の減少を伴う肺疾患が、肺気腫であることを特徴とする、請求項５に記載の肺再生促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺再生促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺切除後の残存肺機能は、肺切除術の評価における重要な要素であって、肺切除後の低肺機能による合併症などのリスクは、肺切除術を考える上での重要な問題になっている。一方、マウスなどの脊椎動物において、片側肺全摘手術後の代償性再生は、古くから知られている現象である。従って、肺切除後に、代償性再生を促進することによって、残存肺機能を高めることができると考えられる。【０００３】
これまで、この代償性再生を促進する効果を有する薬剤として、オールトランスレチノイン酸（例えば、横堀直子著「肺の再生医学  レチノイン酸、アラキドン酸と肺の再生」、Lung Perspect, vol. 11, 47-50, 2003 参照）やＨＧＦ（例えば、特開２００６−１３１６４９号公報参照）などが知られているが、いまだ実用化されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新規な肺再生促進剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の通りである。
（１）肺におけるｃＡＭＰ濃度を上昇させる処置を行いながら投与されることを特徴とする、ステロイドを含有する肺再生促進剤。
（２）細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇剤を肺に投与することによりｃＡＭＰ濃度を上昇させることを特徴とする、ステロイドを含有する肺再生促進剤。
（３）ステロイドと共に投与されることを特徴とする、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇剤を含有する肺再生促進剤。
（４）ステロイドと細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇剤とを含有する肺再生促進剤。
（５）前記細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇剤が、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ｃＡＭＰ、及びｃＡＭＰアナログのうちの少なくとも一つを含有する前記（２）〜（４）のいずれかに記載の肺再生促進剤。
（６）前記ステロイドがデキサメタゾンであることを特徴とする前記（１）〜（５）のいずれかに記載の肺再生促進剤。
（７）前記ホスホジエステラーゼ阻害薬が、イソブチルメチルキサンチンであることを特徴とする前記（５）に記載の肺再生促進剤。
（８）前記肺再生が、肺除去手術後の代償性肺再生であることを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれかに記載の肺再生促進剤。
（９）肺欠損患者において肺再生を促進する方法であって、ｃＡＭＰ濃度を上昇させる処置を行う工程と、前記患者にステロイドを投与する工程を含む方法。
（１０）前記代償性肺再生が、肺の増量によることを特徴とする前記（８）に記載の肺再生促進剤。
（１１）前記代償性肺再生が、肺胞形成によることを特徴とする前記（８）に記載の肺再生促進剤。
（１２）前記肺再生が、肺胞数の減少を伴う肺疾患に罹患した肺における、肺胞形成による肺再生であることを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれかに記載の肺再生促進剤。
（１３）前記肺疾患が、肺気腫であることを特徴とする、前記（１２）に記載の肺再生促進剤。
（１４）肺胞数の減少を伴う肺疾患に罹患した患者において肺再生を促進する方法であって、ｃＡＭＰ濃度を上昇させる処置を行う工程と、前記患者にステロイドを投与する工程を含む方法。【０００６】
＝＝クロスリファレンス＝＝
本出願は、平成２２年１月５日付で出願した日本国特許出願第２０１０−６８０に基づく優先権を主張するものであり、当該基礎出願を引用することにより、本明細書に含めるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明の一実施形態における、マウスの左肺全摘出手術後の、ＤＣＩ群、ＰＮＸ群、およびＰＮＸ＋ＤＣＩ群におけるＬＤＷＩの変化を示すグラフである。
【図２】本発明の一実施形態における、代償性肺再生促進に有効なデキサメタゾン、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、３−イソブチル−１−メチルキサンチンの投与量の検討結果を示すグラフである。
【図３】本発明の一実施形態における、左肺全摘出手術を受けてから７日目のマウス右肺組織の、ＰＮＸ＋ＩＮＦ群、ＰＮＸ＋ＤＣＩ群の顕微鏡写真（Ａ）、および単位面積当たりの肺胞数を示すグラフ（Ｂ）である。
【図４】本発明の一実施形態における、肺気腫誘発モデルマウスに対するＤＣＩ投与後４日目の肺組織の顕微鏡写真（Ａ）、および肺組織切片にける単位面積当たりの肺胞数を示すグラフ（Ｂ）である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、上記知見に基づき完成した本発明の実施の形態を、実施例を挙げながら詳細に説明する。なお、本発明の目的、特徴、利点、および、そのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
【０００９】
脊椎動物は、肺を欠損すると、その代償として、残りの肺が再生し、肺胞が増えるとともに、増量して乾燥重量も増える。この現象は代償性肺再生と呼ばれている。このとき、肺におけるｃＡＭＰ濃度を上昇させる処置を行いながらステロイドを投与することで、肺再生を促進することができる。
【００１０】
また、肺胞数の減少を伴う肺疾患に罹患した患者に対し、肺におけるｃＡＭＰ濃度を上昇させる処置を行いながらステロイドを投与することで、肺胞数が減少した肺において肺胞を形成させて肺胞数を増加させ、肺再生を促進することができる。
【００１１】
ｃＡＭＰ濃度を上昇させるためには、当業者に公知の処置を行えばよいが、簡便さの点で、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇薬を肺に投与するのが好ましい。細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇薬として、例えば、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ｃＡＭＰ、ｃＡＭＰアナログなどを用いることができる。ホスホジエステラーゼ阻害薬として、カフェイン、イソブチルメチルキサンチン、ロリプラム（4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2- ピロリジノン）、テオフィリン（1,3-ジメチルキサンチン）、シロミラスト（cilomilast）、ロフルミラスト（Roflumilast）、アロフィリン（Arofylline）、ＯＰＣ−６５３５、ＯＮＯ−６１２６、ＩＣ−４８５、ＡＷＤ−１２−２８１、ＣＣ−１０００４、ＣＣ−１０８８、ＫＷ−４４９０、Ｉｉｒｉｍｉｌａｓｔ、ＺＫ−１１７１３７、ＹＭ−９７６、ＢＹ−６１−９９８７、ＣＣ−７０８５、ＣＤＣ−９９８、ＭＥＭ−１４１４、ＮＤ−１２５１、Ｂａｙ１９−８００４、Ｄ−４３９６、ＰＤ−１６８７８７、アチゾラム（Atizoram）、シパムフィリン（cipamfylline）、ロリプラム（Rolipram）、ＮＩＫ−６１６、ＳＣＨ−３５１５９１、Ｖ−１１２９４Ａ、ベスナノリン、Ｒ０２０−１７２４、ビンポセチン、ザプリナスト、ジピリダモール、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタミド、エノキシモン、ペルオキシモンなどを用いることができ、ｃＡＭＰアナログとして、フォルスコリン、８−ブロモｃＡＭＰ、ジブチリルｃＡＭＰ、Ｎ６−ベンゾイルｃＡＭＰ、８−チオメチルｃＡＭＰなどを用いることができる。投与方法は、特に限定されないが、気道を通じて肺に直接作用できる様に、喉や鼻から噴霧することが好ましく、したがって、剤形としてスプレーが好ましい。
【００１２】
投与するステロイドは、特に限定されないが、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどを用いることができる。投与方法は、特に限定されず、内服によって全身投与しても構わないが、副作用を抑えるためには、気道を通じて肺に局所投与できる様に、喉や鼻から噴霧することが好ましく、したがって、剤形としてスプレーが好ましい。
【００１３】
このように、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇薬を肺再生促進剤として、ステロイドと一緒に投与してもよく、ステロイドを肺再生促進剤として、細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させながら投与しても構わないが、簡便さの点で、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇薬とステロイドを共投与することが好ましい。ここで、「共投与する」とは、同時に投与することだけを意味するのではなく、一方の薬効が残る間に、他方を投与することを意味し、従って、投与時間にずれがあっても構わない。しかし、最も好ましいのは、肺再生促進剤として一種以上の細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇薬と一種以上のステロイドを両方含む単一剤にすることである。この場合も、投与方法は、特に限定されないが、気道を通じて肺に直接作用できる様に、喉や鼻から噴霧することが好ましく、したがって、剤形としてスプレーが好ましい。
【００１４】
治療対象とする脊椎動物は、ヒト及びヒト以外の脊椎動物を含む。肺が欠損した経緯は、特に限定されず、交通外傷などによって生じたものであっても、外科手術などによる人為的なものであっても構わない。また、肺の一部の欠損であっても、片側全肺の欠損であっても構わない。
【００１５】
また、肺胞数の減少を伴う肺疾患とは、例えば、肺気腫、間質性肺疾患、びまん性肺胞障害が挙げられる。なお、治療対象となる疾患の重症度は限定されず、左右どちらかの肺において肺胞数の減少を呈していても、あるいは、左右両方の肺において肺胞数の減少を呈していてもよく、また、肺の一部分のみにおいて肺胞数の減少を呈していても、あるいは肺全体で肺胞数の減少を呈していてもよい。
【００１６】
肺再生促進剤は、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇薬やステロイドという有効成分以外に、キャリアや賦型剤を含んでも構わず、当業者に周知の方法で、製造することができる。特に、肺サーファクタントを含有させることが好ましい。含有させる肺サーファクタントは特に限定されないが、人工の肺サーファクタントとして、現在、InfasurfやSurfactenなどが開発されており、これらを用いてもよい。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する【００１８】
＝＝マウスの左肺全摘出手術＝＝
８週齢のマウス（オス、Ｃ５７／ＢＬ６）にケタミン（１２５ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射して麻酔した後、１８Ｇサーフロー針を気管内に留置して人工呼吸器によって呼吸管理を行った。右側臥位としたマウスの皮膚を約２ｃｍ切開し、さらに筋層を切開して、第五肋骨より開胸した。左肺門（左主気管支、左肺動脈、および左肺静脈）を３−０絹糸で一括結紮することにより切離し、左肺を摘出した。３−０絹糸で開胸部位を縫合した。【００１９】
[実施例１]
本実施例では、左肺全摘出手術を受けたマウスに対し、デキサメタゾン、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、３−イソブチル−１−メチルキサンチンを投与すると、右肺において代償性肺再生が促進されることを示す。【００２０】
＝＝薬剤投与＝＝
マウスの左肺全摘出手術終了後に抜管した直後、デキサメタゾン（Dexamethasone、５００ｎｇ／ｇ、Sigma社）、８−ブロモ−ｃＡＭＰ（8-Bromo-cAMP、５μｇ／ｇ、Santa Cruz社）、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（3-isobutyl-1-methylxanthine、１２．５μｇ／ｇ、Calbiochem社）をInfasurf（ONY, Inc社）と混合し、マイクロピペッターを用いてマウスの鼻腔に３回に分けて投与した。（ＰＮＸ＋ＤＣＩ群）。対照群には、左肺全摘出手術を行ったが、上記薬剤投与を行わなかった（ＰＮＸ群）。また、左肺全摘出手術を受けていない個体に対し同様に薬剤投与を行い、これをＤＣＩ群とした。これらの各群（ｎ＝４〜５）について、左肺全摘出手術から４８時間、７日、１４日、あるいは２８日間飼育を続け、以下のＬＤＷＩ測定あるいは、形態学的測定に供した。【００２１】
＝＝ＬＤＷＩ測定＝＝
左肺全摘出手術から４８時間、７日、１４日、あるいは２８日間飼育を続けた後、マウスを屠殺して右肺を摘出した。摘出した肺について、ＬＤＷＩ（lung dry weight index、肺乾燥重量／被検体体重）の測定を行った。【００２２】
図１に、各群における術後のＬＤＷＩの変化を示す。術後４８時間から２８日までにわたり、ＤＣＩ群のＬＤＷＩには有意な変化がなかった。これは、左肺全摘出手術による肺欠損のない個体では、ＤＣＩによって右肺のＬＤＷＩが変化しないことを示す。【００２３】
一方、ＰＮＸ群では、術後４８時間と比較して術後７日以後にＬＤＷＩが有意に（Mann-Whitney U検定、p=0.0209）増加した。そして、このＰＮＸ群のＬＤＷＩは、術後７日以後にはＤＣＩ群に比較して有意に（Mann-Whitney U検定、7日  p=0.0143  14日p=0.0143  28日 p=0.009）高かった。これらの結果は、左肺全摘出手術を行うことにより、右肺のＬＤＷＩが増加することを示す。【００２４】
ＰＮＸ＋ＤＣＩ群では、術後４８時間と比較し、７日以後ではＬＤＷＩが増加していた。また、術後４８時間〜２８日にわたり、ＤＣＩ群およびＰＮＸ群に比較してＬＤＷＩが有意に（Mann-Whitney U検定、48時間 p=0.009、 7日  p=0.009、  14日p=0.009、 28日 p=0.009 （ＤＣＩ群と比較）、 48時間 p=0.0143、 7日 p=0.0143、14日 p=0.0143、 28日 p=0.009（ＰＮＸ群と比較））高かった。【００２５】
以上の結果は、左肺全摘出をすることにより、右肺のＬＤＷＩが増加すること、そして、このＬＤＷＩの増加は、術後にデキサメタゾン、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、および３−イソブチル−１−メチルキサンチンを投与することによって促進されたことを示している。【００２６】
＝＝肺組織の形態学的観察＝＝
ＰＮＸ＋ＤＣＩ群およびＰＮＸ群のマウスについて、左肺全摘出手術から１２時間、４８時間、７日、１４日、あるいは２８日間飼育を続けた後、左肺全摘出手術時と同様に麻酔した後開腹し、下大静脈切開によって失血させて屠殺した。このマウスを開胸して右肺を摘出し、２０ｃｍＨ２Ｏで１０％ホルマリンを注入して肺組織を固定した（ｎ＝４）。この組織のパラフィン切片をＨＥ染色してプレパラートを作製し、正常肺と比較したところ、両群とも、組織学的異常は検出されなかった。【００２７】
[実施例２]
本実施例では、実施例１において投与されたデキサメタゾン、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、および３−イソブチル−１−メチルキサンチンの、代償性肺再生促進に有効な投与量の検討結果を示す。【００２８】
上記「マウスの左肺全摘出手術」に記載の方法に従って左肺を摘出した直後のマウスに対し、表１に示す量のデキサメタゾン、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、および３−イソブチル−１−メチルキサンチンを投与した。１４日間飼育した後、実施例１の記載に従ってＬＤＷＩを測定した（ｎ＝４〜５）。
【表１】
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【００２９】
図２に示すように、ＤＣＩあるいはＤＣＩｘ２のいずれの投与量においても、左肺全摘出手術後薬剤投与を行わない場合（ＰＮＸ）に比較してＬＤＷＩが有意に（Mann-Whitney U検定、p=0.0143（ＤＣＩ群と比較） 、p=0.0143 （ＤＣＩｘ２群と比較））高く、ＤＣＩとＤＣＩｘ２には有意な差が認められなかった。一方で、ＤＣＩｘ１／４およびＤＣＩｘ１／２の投与量では、ＰＮＸに比較してＬＤＷＩの有意な（Mann-Whitney U検定、p=0.0143 （ＤＣＩｘ１／４群と比較)）、p=0.0143（ＤＣＩｘ１／２群と比較））上昇が認められたが、その増加は小さく、ＤＣＩ群と比較してＬＤＷＩは有意に低かった（Mann-Whitney U検定、p=0.0472 （ＤＣＩとＤＣＩｘ１／４群とを比較）、p=0.009（ＤＣＩ群とＤＣＩ１／２群とを比較））。【００３０】
以上の結果から、マウスにおいては、体重１ｇ当たりのデキサメタゾン、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、および３−イソブチル−１−メチルキサンチンの投与量が、順に５００ｎｇ、５μｇ、１２．５μｇ以上の場合に代償性肺再生促進効果を有することが示された。【００３１】
[実施例３]
本実施例では、左肺全摘出手術を受けたマウスに対し、デキサメタゾン、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、３−イソブチル−１−メチルキサンチンを投与すると、右肺組織の肺胞数が増加することを示す。【００３２】
実施例１の方法と同様にマウスの左肺全摘出および薬剤投与を行ったＰＮＸ＋ＤＣＩ群、マウスの左肺全摘出後にＤＣＩの担体（Infasurf）のみを２０μｌ投与したＰＮＸ＋ＩＮＦ群、および、左肺全摘出も薬剤投与も受けていない対照群（図ではＮｏＴｘ）について、実施例１の「肺組織の形態学的観察」に従い、右肺組織を摘出し、プレパラートを作製した（各群ｎ＝４）。各個体の右肺組織について、０．１９６ｍｍ２の視野面積について、５視野ずつ観察し、視野当たりの肺胞個数を計測し、群ごとの平均値を算出した。【００３３】
図３Ａ、Ｂに示すように、左肺全摘出後２日目以降、ＰＮＸ＋ＩＮＦ群と比較して、ＰＮＸ＋ＤＣＩ群では肺胞数が有意に多かった（Mann-Whitney U検定。なお、いずれの群においても、実施例１と同様、組織学的異常は検出されなかった。【００３４】
このように、左肺全摘出後にデキサメタゾン、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、３−イソブチル−１−メチルキサンチンを投与することにより、右肺組織において有意に肺胞数が増加する。【００３５】
[実施例４]
本実施例では、肺気腫誘発モデルマウスの肺において、デキサメタゾン、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、３−イソブチル−１−メチルキサンチンを投与することにより肺胞数が増加することを示す。【００３６】
８週齢のマウス（オス、Ｃ５７／ＢＬ６）にケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（３ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射して麻酔した後２０分以内に、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）ｍＲＮＡに対する以下のｓｉＲＮＡのいずれかをマイクロピペッターを用いてマウスの鼻腔に３回に分けて投与し（体重１ｇあたり計３５μｇをInfasurfに溶解し、２０μｌとして投与）、肺気腫誘発モデルマウスとした（ｓｉＶＥＧＦ＃２群、ｓｉＶＥＧＦ＃３群、各群ｎ＝４）。なお、ＶＥＧＦの発現低下により肺気腫が誘発されることが知られている（例えば、Kasahara, Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:737-744, 2001; Kasahara, Y. et al., J. Clin. Invest. 106:1309-1310, 2000; Tuder, R. M. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 29:88-97, 2003 参照）。
ｓｉＶＥＧＦ＃２：UAGGAAGCUCAUCUCUCCUAUGUGC（配列番号１）
ｓｉＶＥＧＦ＃３：AAGUACGUUCGUUUAACUCAAGCUG（配列番号２）【００３７】
このｓｉＲＮＡ投与と同時に、デキサメタゾン（５００ｎｇ／ｇ）、８−ブロモ−ｃＡＭＰ（５μｇ／ｇ）、および３−イソブチル−１−メチルキサンチン（１２．５μｇ／ｇ）をマウス鼻腔内に投与した（ｓｉＶＥＧＦ＃２＋ＤＣＩ群、ｓｉＶＥＧＦ＃３＋ＤＣＩ群、各群ｎ＝４）。【００３８】
ｓｉＲＮＡおよび薬剤投与から４日後に、薬剤投与時と同様に麻酔して開腹し、下大静脈切開によって失血させて屠殺した。このマウスを開胸して肺を摘出し、２０ｃｍＨ２Ｏで１０％ホルマリンを注入して肺組織を固定した。この肺組織のパラフィン切片をＨＥ染色してプレパラートを作製し、実施例３の記載と同様にして組織における視野当たりの肺胞個数を計測した。なお、いずれのｓｉＲＮＡも薬剤も投与しない対照群についても、同様の解析を行った（ｎ＝４）。【００３９】
図４Ａ、Ｂに示すように、ｓｉＶＥＧＦ＃２群、およびｓｉＶＥＧＦ＃３群では、対照群（図４Ａ、ＮｏＴｘ）と比較し、面積当たりの肺胞数が有意に減少し（Mann-Whitney U検定）、肺組織において肺胞道のスペースが拡大しており、肺気腫性組織変化が誘発されていることが確認できた。【００４０】
これに対し、図４Ａ、Ｂに示すように、ｓｉＶＥＧＦ＃２＋ＤＣＩ群とｓｉＶＥＧＦ＃３＋ＤＣＩ群では、それぞれｓｉＶＥＧＦ＃２群とｓｉＶＥＧＦ＃３群よりも、面積当たりの肺胞数が有意に多く（Mann-Whitney U検定）、対照群と同程度であった。なお、いずれの群においても、組織学的異常は検出されなかった。【００４１】
このように、肺胞数が減少した肺気腫誘発モデルマウスに対し、デキサメタゾン、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、３−イソブチル−１−メチルキサンチンを投与することにより、肺胞数を回復させることができる。【００４２】
これまで、デキサメタゾンが肺胞隔膜区分を阻害する作用を有することが報告されている（例えば、特開２００７−３０２６８９公報参照）。従って、実施例３、４において、デキサメタゾンを含む薬剤の投与によって肺胞数が増加したことは、当業者にとって予測を超えた、顕著で有利な効果であるといえる。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明によって、新規な肺再生促進剤を提供することができる。
【図２】
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【図１】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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