(57)【要約】  本発明は、貼付面積１ｃｍ２で、貼付開始から８週間後の爪中テルビナフィン濃度が２９５±１２７ｎｇ／ｍｇ、かつ血漿中テルビナフィン濃度が２３ｐｇ／ｍｌ以下となるように用いられることを特徴とする、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を３ｍｇ／ｃｍ２含有する、１日１回貼付用爪白癬治療用貼付剤を提供する。
2011096566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
貼付面積１ｃｍ２で、貼付開始から８週間後の爪中テルビナフィン濃度が２９５±１２７ｎｇ／ｍｇ、かつ血漿中テルビナフィン濃度が２３ｐｇ／ｍｌ以下となるように用いられることを特徴とする、
テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を３ｍｇ／ｃｍ２含有する、１日１回貼付用爪白癬治療用貼付剤。
【請求項２】
支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された粘着剤層とを含む、副作用を低減した爪白癬治療用貼付剤の製造方法であって、
前記粘着剤層に、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を３ｍｇ／ｃｍ２含有させ、
貼付剤の面積を１ｃｍ２として１日１回爪に貼付するように用いられた場合に、貼付開始から８週間後の爪中テルビナフィン濃度が２９５±１２７ｎｇ／ｍｇ、かつ血漿中テルビナフィン濃度が２３ｐｇ／ｍｌ以下となるように製剤することを特徴とする、前記爪白癬治療用貼付剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、爪白癬治療用貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
テルビナフィンは、アリルアミン系に属する効果的な抗真菌剤として知られており、爪白癬の治療に用いられている。爪白癬は、白癬菌の爪内への侵入に起因し、爪表面の白濁や肥厚、変形などの症状を特徴とする難治性の疾患である。【０００３】
現在、爪白癬の治療はテルビナフィンやトリアゾール系に属するイトラコナゾールなどの抗真菌剤を長期的に経口投与するのが主流であるが、抗真菌剤を長期間服用することによる肝障害などの重篤な副作用や他剤との相互作用といった問題点がある。通常、テルビナフィンの経口製剤の服用量は、成人で１２５ｍｇ／ｄａｙ（１日１回、食後に服用）であり、血漿中テルビナフィン濃度は１０週間で定常状態に到達し平均２８０ｎｇ／ｍｌであること、爪中テルビナフィン濃度は１２週間で定常状態に到達し平均０．７８ｎｇ／ｍｇであることが報告されている。【０００４】
これに対して、爪用外用剤は血漿中への薬物の透過が少なく、抗真菌剤の副作用を軽減できると考えられ、さらに、経口剤よりも容易に高い爪中薬物濃度を達成できると考えられるため、抗真菌剤配合の爪用外用剤がいくつか提案されている。しかしながら、高いバリア能を有する爪への十分な薬物透過量を得られないため、必ずしも高い治療効果を有していないのが現状である。【０００５】
さらに、投与が便利である点から抗真菌剤を含有する貼付剤も提案されている（特許文献１−４）。これらの貼付剤の場合、液剤などの貼付剤でない外用剤に比べて使用感が改善され、また、爪に直接貼付することで薬物を持続的に作用させることを可能としているため、爪への薬物透過性が改善されているものの、未だに爪白癬治療に十分な薬物透過量を達成するには至っていない。また、近年、貼付剤の粘着剤中へテルビナフィンを高濃度で配合することにより、薬物を爪に効果的に透過させる試みが行なわれている（特許文献５−７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１０−３３０２４７号公報
【特許文献２】特表２００３−５２５６４１号公報
【特許文献３】特表平９−５０４５３６号公報
【特許文献４】特表２００５−５０１８８５号公報
【特許文献５】ＷＯ２００８／０２６３８１号公報
【特許文献６】ＷＯ２００８／１０２８８０号公報
【特許文献７】ＷＯ２００８／１０５０３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献５−７には、貼付剤の粘着剤層中にテルビナフィンを高濃度で配合することにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの試験において、爪へのテルビナフィン透過性が向上すること、高い爪中テルビナフィン濃度を達成できることが示されている。【０００８】
しかしながら、これらの技術はテルビナフィンを高濃度で用いているため、実際にヒトの爪に投与したときに、テルビナフィンによる副作用を十分に低減することができるかどうか不明であり、副作用を十分に低減できる貼付剤が求められる。さらに、これらの技術は大量のテルビナフィンを使用するため、コスト高になるという問題がある。そこで、テルビナフィンを効率的に利用できる貼付剤が必要である。【０００９】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、爪白癬の治療に際し、テルビナフィンの効果を効率的に発揮でき、さらに副作用を十分に低減できるテルビナフィン含有爪白癬治療用貼付剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、貼付剤の一定面積あたりに所定量のテルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を含有させ、所定の投与方法でヒトの爪に投与することにより、所定の期間内に、爪中テルビナフィン濃度及び血漿中テルビナフィン濃度を所定の濃度に到達させることができ、かつ、このような貼付剤であれば、爪中テルビナフィン濃度を、所定の期間経過後、定常状態に保つことができるため、テルビナフィンを効率的に利用することができることを見出した。本発明者らはさらに、血漿中テルビナフィン濃度を極めて低い濃度に抑えることにより、副作用を極力低減できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。【００１１】
すなわち、本発明は、貼付面積１ｃｍ２で、貼付開始から８週間後の爪中テルビナフィン濃度が２９５±１２７ｎｇ／ｍｇ、かつ血漿中テルビナフィン濃度が２３ｐｇ／ｍｌ以下となるように用いられることを特徴とする、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を３ｍｇ／ｃｍ２含有する、１日１回貼付用爪白癬治療用貼付剤を提供する。【００１２】
本発明の爪白癬治療用貼付剤によれば、上記構成を採用することにより、爪への十分なテルビナフィン透過性が得られ、爪に高濃度のテルビナフィンを投与可能である一方で、血中への移行を極めて少ないレベルまで低減させることができる。したがって、副作用が極めて少なく、またテルビナフィンの使用量を少なくすることができる。【００１３】
また、本発明は、支持体と、その支持体の少なくとも片面上に配置された粘着剤層とを含む、副作用を低減した爪白癬治療用貼付剤の製造方法であって、上記粘着剤層に、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を３ｍｇ／ｃｍ２含有させ、貼付剤の面積を１ｃｍ２として１日１回爪に貼付するように用いられた場合に、貼付開始から８週間後の爪中テルビナフィン濃度が２９５±１２７ｎｇ／ｍｇ、かつ血漿中テルビナフィン濃度が２３ｐｇ／ｍｌ以下となるように製剤することを特徴とする、爪白癬治療用貼付剤の製造方法を提供する。【００１４】
さらに、本発明は、支持体と、その支持体の少なくとも片面上に配置された粘着剤層とを含む爪白癬治療用貼付剤の副作用低減方法であって、上記粘着剤層に、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を３ｍｇ／ｃｍ２含有させ、貼付剤の面積を１ｃｍ２として１日１回爪に貼付するように用いられた場合に、貼付開始から８週間後の爪中テルビナフィン濃度が２９５±１２７ｎｇ／ｍｇ、かつ血漿中テルビナフィン濃度が２３ｐｇ／ｍｌ以下となるように製剤することを特徴とする副作用低減方法、ということもできる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の爪白癬治療用貼付剤によれば、経口製剤より顕著に高い濃度のテルビナフィンを爪中に移行させることができ、かつ、非常に低い血漿中テルビナフィン濃度を達成できる。また、本発明の爪白癬治療用貼付剤を爪白癬に適用することよって、爪白癬の治療効果を従来に比べて向上させることができ、同時にテルビナフィンによる肝障害などの副作用を最小限に抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】一実施形態に係る爪用貼付剤の用法を変化させた場合における、テルビナフィンの爪透過量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の爪白癬治療用貼付剤（以下、「爪用貼付剤」ともいう。）は、厚み方向に垂直な面１ｃｍ２あたりに３ｍｇのテルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩が含有され、１日１回爪に貼付されるように用いられ、貼付開始から８週間経過後の、爪中テルビナフィン濃度が２９５±１２７ｎｇ／ｍｇ、血漿中テルビナフィン濃度が２３ｐｇ／ｍｌ以下となるように用いられることを特徴とするものである。
【００１８】
本発明の爪用貼付剤は、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を３ｍｇ／ｃｍ２含有し、１日１回爪に貼付されるように用いられる。このように１日１回貼付することで、テルビナフィンを爪用貼付剤から爪中に効率的に移行及び蓄積させることができる。それにより、遅くとも８週間で爪中テルビナフィン濃度が十分な高濃度（経口製剤での爪中テルビナフィン濃度の約３８０倍）で定常状態に達し、以後その濃度で維持されるため、極めて高い治療効果を得ることができる。
【００１９】
本発明の爪用貼付剤が、高い爪中テルビナフィン濃度と低い血漿中テルビナフィン濃度を同時に達成できる理由としては、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を単位面積当たり多量に保持した爪用貼付剤を、１日１回の用法で適用することが考えられる。テルビナフィンは比較的脂溶性が高く、爪中のケラチン蛋白質との親和性が高く、爪中に移行及び蓄積しやすい。さらに、爪中では、その大部分がケラチン質と結合した状態で存在するため、爪中から血液への移行に関与するフリー体のテルビナフィン濃度が低くなり、血液への移行が少ないため、血漿中濃度が低く抑えられると考えられる。
【００２０】
本明細書において、爪中テルビナフィン濃度とは、爪用貼付剤を適用した爪上面から研磨した爪試料から抽出したテルビナフィン量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定して求めた爪中のテルビナフィン濃度をいう。なお、爪試料は、爪透過試験に供したヒト由来の爪から得てもよいし、ヒトから直接得てもよい。また、血漿中テルビナフィン濃度とは、ヒトから採取した血液から得られた血漿中のテルビナフィン濃度をいう。
【００２１】
ここで、爪透過試験とは、ヒト由来の爪を数ミリ角の正方形に小片化し、周囲をシリコンシート及びシリコンボンドにてコーキングした後、爪の上下をシリコン製Ｏ−リングではさみ、クライオチューブを加工した装置本体に組み込み、チューブ内にレシーバー液（牛血清含有リン酸緩衝生理食塩水を加え、レシーバー液を３２℃で保持した状態で、爪上面に所定の用法にしたがって、所定の爪用貼付剤を貼付する試験である。
【００２２】
本発明の爪用貼付剤に含有されるテルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩としては、テルビナフィン（フリー体）、テルビナフィンの薬理学的に許容できる塩が挙げられ、テルビナフィンの薬理学的に許容できる塩としては、例えば、テルビナフィンの塩酸塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩が挙げられる。これらの中でもテルビナフィン塩酸塩が特に好ましく用いられる。
【００２３】
本発明の一実施形態に係る爪白癬治療用貼付剤は、支持体と、支持体の少なくとも片面上に配置された粘着剤層とからなり、粘着剤層には、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩が３ｍｇ／ｃｍ２含有される。また、使用時に剥離される剥離シートが粘着剤層上にさらに積層されてもよい。
【００２４】
支持体は、一般的な貼付剤に用いられるものであればよく、特に限定されるものではないが、粘着剤層中に比較的高含有量で含有させるテルビナフィンの放出に影響しないものが望ましい。具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン（登録商標）、ポリウレタン等のフィルム又はシート、あるいはこれらの積層体、複合素材等を用いることができる。中でも、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリエステルが爪への貼付時の密着感及び薬物の放出性への影響の点から好ましく用いられる。支持体は、伸縮性又は非伸縮性のもののいずれも使用できるが、付着性の点から伸縮性のものが好ましい。また、薬物の爪からへの吸収を高めるためには透湿度の低い支持体が好ましい。
【００２５】
粘着剤層には、少なくとも、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩、粘着基剤が含有される。なお、爪への着色及び爪の変色を防止するため、粘着剤層には、揮発性溶媒を使用しないことが好ましい。
【００２６】
テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩の粘着剤層中の含有量は、粘着剤層の厚み方向に垂直な面１ｃｍ２あたり３ｍｇ含有されていればよい。なお、粘着剤層の厚み方向に垂直な面１ｃｍ２あたり０．５〜２５ｍｇの範囲でテルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩が含有されていれば、同様な効果が奏されるものと考えられる。
また、上記含有量にしたがうことを条件として、粘着剤層全質量に対するテルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩の含有量は、０．５〜５０質量％であることが好ましく、１０〜４０質量％がより好ましく、２０〜３５質量％が特に好ましい。粘着剤層全質量に対するテルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩の含有量が５０質量％を超えると貼付剤の物性に悪影響を及ぼす傾向があり、０．５質量％未満であると治療効果を発揮するために十分なテルビナフィンを送達できなくなる傾向がある。
【００２７】
粘着剤層には、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩と共に、酢酸ナトリウムを含有させることが好ましい。酢酸ナトリウムを含有させることにより、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を粘着基剤中に高濃度に溶解させることができ、テルビナフィンの爪への透過性を高めることができる。酢酸ナトリウムの含有量は、粘着剤層全質量に対して０．５〜３０質量％であることが好ましく、１〜２０質量％であることがより好ましい。
【００２８】
粘着基剤を形成する粘着剤成分としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤及びシリコーン系粘着剤等が挙げられるが、その中でもアクリル系粘着剤が好ましく用いられる。
【００２９】
アクリル系粘着剤としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて重合又は共重合したものであれば特にその限定はないが、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、オイドラギットシリーズ（エボニックインダストリーズ）、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ヘンケルコーポレーション）を用いることが可能である。また、その中でも水酸基又はカルボン酸基を有するアクリル系共重合体である粘着剤が、爪への粘着性、テルビナフィン放出性の面から好ましく使用することができる。ここで、水酸基又はカルボン酸基を有するアクリル粘着剤とは、（メタ）アクリロイルモノマー（（メタ）アクリロイル基を含むモノマーをいう）の２種以上の共重合体で水酸基若しくはカルボキシル基を有するもの、又は、（メタ）アクリロイルモノマーとエチレン性不飽和基を有するモノマー（（メタ）アクリロイルモノマーを除く）の共重合体で水酸基若しくはカルボキシル基を有するもの、であって粘着性を示す化合物をいう。
【００３０】
上記アクリル系粘着剤に対して、ゴム系粘着剤のゴム成分やシリコーン系粘着剤のポリシロキサン類を含有させることも可能であり、このようなゴム成分としては、天然ゴム、スチレン・ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリイソプレン及びブチルゴム等を例示することができる。このうち品質設計の容易さやコストの点から、天然ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン及びポリイソプレンから選ばれた少なくとも１種を使用することが好ましい。
【００３１】
粘着基剤の質量は、粘着剤層全質量に対して５〜８５質量％とすることが好ましく、１０〜８０質量％がより好ましく、２０〜６０質量％が特に好ましい。
【００３２】
粘着剤層はまた、可塑剤を含有してもよい。使用され得る可塑剤としては、例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル、スクワラン、スクワレン、例えばオリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等の植物系オイル、シリコンオイル、例えばジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル、例えばポリブテン、液状イソプレンゴム等の液状ゴム、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましい。
【００３３】
粘着剤層には、上記のほか、粘着付与剤、吸収促進剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、色素、架橋剤、充填剤、防腐剤を任意成分として含有することができる。
【００３４】
粘着付与剤としては、例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等のロジン誘導体、例えばアルコンＰ−１００（荒川化学工業）等の脂環族飽和炭化水素樹脂、例えばクイントンＢ１７０（日本ゼオン）等の脂肪族系炭化水素樹脂、例えばクリアロンＰ−１２５（ヤスハラケミカル）等のテルペン樹脂、マレイン酸レジン等が挙げられる。
【００３５】
吸収促進剤としては、例えば、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、又はエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル又はエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
【００３６】
吸収促進剤は、具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、特に、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンがより好ましい。
【００３７】
抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
【００３８】
紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。
【００３９】
色素としては、例えば、赤色２号（アマランス）、赤色３号（エリスロシン）、赤色１０２号（ニューコクシン）、赤色１０４号の（１）（フロキシンＢ）、赤色１０５号の（１）（ローズベンガル）、赤色１０６号（アシッドレッド）、黄色４号（タートラジン）、黄色５号（サンセットイエローＦＣＦ）、緑色３号（ファストグリーンＦＣＦ）、青色１号（ブリリアントブルーＦＣＦ）、青色２号（インジゴカルミン）等が挙げられる。
【００４０】
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。
【００４１】
充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、例えばケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。
【００４２】
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。
【００４３】
爪用貼付剤は、使用前、すなわち保管時等に粘着剤層が剥離シートで保護され、使用前に剥離されることが好ましい。剥離シートとしては、一般的に貼付剤に用いられるものであれば特に限定はされないが、剥離処理を施したポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルが好ましく用いられる。これらの剥離シートは、剥離処理として、粘着剤層に接触する側の面にシリコーン処理を施したものが好ましい。シリコーン処理により使用時に剥離シートを容易に粘着剤層から剥がすことができる。
【００４４】
次に、本発明の実施形態に係る爪用貼付剤の製造方法を説明する。
本実施形態に係る爪用貼付剤の製造方法としては、例えば、上述した粘着基剤、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩、及びその他の成分を熱融解させ、離型紙又は支持体上に塗工後、支持体又は離型紙と張り合わせる方法が挙げられる。
【００４５】
また、上述した粘着基剤、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩、及びその他の成分を溶媒に溶解又は均一に分散させた粘着層形成用塗布液を、離型紙又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体又は離型紙と張り合わせることもできる。さらに、上記粘着層形成用塗布液を、剥離シート上に均一に塗布し、塗膜の溶媒を除去して粘着剤層を形成した後、支持体を積層することによっても製造することができる。
【００４６】
溶媒は、周知の溶媒が使用でき、例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸プロピルなどが挙げられる。中でも、トルエン、ヘキサン、酢酸エチルが好ましい。
【００４７】
塗膜の溶媒を除去するための乾燥条件としては、６０〜１００℃で、２〜２０分程度行うことが好ましい。
【００４８】
粘着剤層の厚みは、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を３ｍｇ／ｃｍ２含有させることができる限り制限はないが、通常、５０〜５００μｍであり、好ましくは、５０〜３００μｍである。また、粘着剤層の厚み方向に垂直な面の面積、すなわち、爪用貼付剤の面積は、爪甲の表面、及び場合によっては、爪周辺の皮膚を含めて貼付できるものであれば良く、通常、０．５〜１０ｃｍ２、好ましくは、０．５〜５ｃｍ２、より好ましくは、１〜４ｃｍ２である。爪用貼付剤の形状は、円形、楕円形、正方形、長方形等、任意に設定することができる。これらのうち、爪の形状（特に根元部分）に良くフィットするため、長方形が特に好ましい。また、取扱い性や貼付感を向上させる観点からは、正方形、長方形等であっても、角を丸くした形状であることが好ましい。
【００４９】
本発明はまた、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を３ｍｇ／ｃｍ２含有する爪白癬治療用貼付剤を、１日１回爪に貼付する投与方法であって、１ｃｍ２の貼付剤において、貼付開始から８週間後の爪中テルビナフィン濃度が２９５±１２７ｎｇ／ｍｇ、かつ血漿中テルビナフィン濃度が２３ｐｇ／ｍｌ以下であることを特徴とする、爪白癬治療用貼付剤の投与方法とすることもできる。
【００５０】
この投与方法によれば、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を経口投与する場合と比べて、より早く定常状態に到達し、顕著に高い濃度のテルビナフィンを爪中に移行させることができ、かつ、非常に低い血漿中テルビナフィン濃度を達成できる。また、爪白癬の治療効果を従来に比べて向上させることができ、同時にテルビナフィンによる肝障害などの副作用を最小限に抑えることができる。また、本実施形態に係る投与方法は、爪に貼付剤を貼付することによっているため、投与が簡単であるうえ、貼付剤以外の外用剤に比べて使用感が改善される。
【００５１】
本発明はさらに、テルビナフィン及び／又はその薬理学的に許容できる塩を３ｍｇ／ｃｍ２含有する爪白癬治療用貼付剤を、１日１回爪に貼付する爪白癬の治療方法であって、１ｃｍ２の貼付剤において、貼付開始から８週間後の爪中テルビナフィン濃度が２９５±１２７ｎｇ／ｍｇ、かつ血漿中テルビナフィン濃度が２３ｐｇ／ｍｌ以下であることを特徴とする、爪白癬の治療方法とすることもできる。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。【００５３】
（実施例１〜１０）
表１に示す組成を有する爪用貼付剤を製剤した。表１中、アクリル系粘着剤は、アクリル酸・アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体（アクリル酸−アクリル酸−２−エチルヘキシル−酢酸ビニル共重合体）である。具体的には、あらかじめ、テルビナフィン塩酸塩、テルビナフィン、酢酸ナトリウム及びソルビタン脂肪酸エステルを、表１に示す組成となるように、乳鉢に取りよく混合した後、酢酸エチルに溶解させたアクリル系粘着剤と混合した。離型紙上に塗工後、溶剤の酢酸エチルを乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と張り合わせて爪用貼付剤（テルビナフィン塩酸塩３ｍｇ／ｃｍ２含有）を得た。各実施例の爪用貼付剤の面積（ｃｍ２）及び形状を表１に示した。【００５４】
【表１】
2011096566.tif 000003
【００５５】
（爪用貼付剤の性能評価）
１．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価
＜方法＞
成人男女より提供された爪を数ｍｍ角の正方形に小片化し、周囲をシリコンシート及びシリコンボンドにてコーキングした。コーキングされた爪の上下をシリコン製Ｏ−リングではさみ、クライオチューブを加工した爪透過装置に装着した。チューブ内にレシーバー液（牛血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食塩水）を爪下面側に１ｍＬ加え、実施例２で得られた爪用貼付剤を３ｍｍ×３ｍｍの正方形に裁断して爪上面に貼付した。レシーバー液を３２℃で保持し、１日１回爪用貼付剤を貼替え、継続して４週間、８週間、１２週間及び１６週間（それぞれ、４週間貼付群、８週間貼付群、１２週間貼付群及び１６週間貼付群、計４群、各群ｎ＝９）貼付した。爪用貼付剤を除去後、爪上層部（爪用貼付剤適用面）から研磨して採取した爪試料を、爪中テルビナフィン濃度の測定に供した。爪中テルビナフィン濃度は、爪試料から抽出した薬物量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて測定し、算出した。【００５６】
＜結果＞
表２に、爪中テルビナフィン濃度の測定結果を示した。爪中テルビナフィン濃度の平均値は、４週間貼付群、８週間貼付群、１２週間貼付群及び１６週間貼付群で、それぞれ、１１７、２９５、２８６及び２３３ｎｇ／ｍｇであった（表２）。また、標準偏差は、それぞれ、７０、１２７、１１２及び６８ｎｇ／ｍｇであった（表２）。爪中テルビナフィン濃度は、貼付開始から８週間後には、ほぼ定常状態に達していた。【００５７】
【表２】
2011096566.tif 000004
【００５８】
２．貼付方法の検討
＜方法＞
実施例２で得られた爪用貼付剤を毎日貼替えた場合と、１週間ごとに貼替えた場合とで、爪を透過するテルビナフィンの量を比較した。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価の場合と同様にして、実施例２で得られた爪用貼付剤をヒトの爪に貼付し、レシーバー液を１週間ごとに採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにてレシーバー液中のテルビナフィン濃度を測定し、透過液中濃度（ｎｇ／ｍｌ）とした。また、比較のために、２４時間単回貼付した場合、貼替えずに連続貼付した場合についても測定を行った。【００５９】
＜結果＞
測定結果を図１に示した。図１の横軸は貼付開始からの経過日数、縦軸は透過液中濃度を示している。透過液中濃度は、２４時間単回貼付した場合より連続貼付した場合のほうが上昇割合が大きく、１週間ごとに貼替えた場合は、より上昇割合が大きくなった。さらに、毎日貼替えた場合は、１週間ごとに貼替えた場合より、さらに上昇割合が大きくなった（図１）。このことから、毎日貼替えることによって、より速く爪下層中濃度を上昇させることができると考えられた。【００６０】
３．爪白癬患者への貼付試験
＜方法＞
貼付剤面積１ｃｍ２となるように裁断した実施例２で得られた爪用貼付剤を、爪白癬患者（７１例）の第１趾爪に貼付し、１日１回爪用貼付剤を貼替え、２４週間反復貼付した。貼付開始２週間後、８週間後及び２４週間後に、患者の血液を採取し、血漿中のテルビナフィン濃度を測定した。また、貼付開始８週間後及び２４週間後に、爪の境界近位部、爪遊離部（混濁部）及び爪遊離部（非混濁部）を採取し、爪中テルビナフィン濃度を測定した。テルビナフィン濃度の測定には、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いた。【００６１】
【表３】
2011096566.tif 000005
【００６２】
【表４】
2011096566.tif 000006
【００６３】
＜結果＞
表３に、貼付開始２週間後、８週間後及び２４週間後の血漿中テルビナフィン濃度測定結果を示した。血漿中テルビナフィン濃度は、貼付開始８週間後には、ほぼ定常状態に達し、その際の濃度は平均１０．２±１２．８ｐｇ／ｍＬであった。
表４に、貼付開始８週間後及び２４週間後の爪中テルビナフィン濃度測定結果を示した。なお、爪中テルビナフィン濃度の評価においては、各採取部位での測定結果にバラツキが大きく、汚染の可能性が示唆されたため、中央値を用いて爪中テルビナフィン濃度を評価した。その結果、貼付開始８週間後には、ほぼ定常状態に達していることが推測され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価における結果と同様の傾向を示した。
また、貼付試験中に、テルビナフィンに由来する副作用は認められなかった。
【図１】
2011096566.tif 000007
【国際調査報告】
2011096566.tif 000008
2011096566.tif 000009
2011096566.tif 000010
2011096566.tif 000011