(57)【要約】本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有し、糖尿病、肥満症等の予防・治療に有用な、式2011055770.tif 000039（Ｉ）［式中、各記号は明細書記載のとおり］で表される化合物またはその塩である。【選択図】なし
2011055770.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2011055770.tif 000038
(Ｉ)
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を；
Ｒ２は、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を；
Ｘ１は、置換されていてもよい直鎖のＣ２−３アルキレン基を；
Ｘ２は、結合手、置換されていてもよいＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＯを；
Ｘ３は、結合手、置換されていてもよい直鎖のＣ１−２アルキレン基を；および
Ｙ１およびＹ２は、独立して、置換されていてもよい直鎖のＣ１−３アルキレン基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ３が、結合手または置換されていてもよいＣＨ２である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジンである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子、
(2)カルボキシ基、
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(5)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、または
(7)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(3)(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１−６アルキル基、および(c)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および(b)複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6)(a)Ｃ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｘ１が、
(1)ハロゲン原子、および
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレンまたはトリメチレンである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘ２が、
(1)結合手、
(2)Ｏ、または
(3)(a)(i)シアノ基、および(ii)１ないし３個のハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、 
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、 または
(c)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
で置換されていてもよいＮＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘ３が、結合手またはメチレンである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｙ１およびＹ２が、独立して、メチレンまたはエチレンである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
環Ａが、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジンであり；
Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子、
(2)カルボキシ基、
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(5)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、または
(7)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル基であり；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(3)(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１−６アルキル基、および(c)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および(b)複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6)(a)Ｃ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル基であり；
Ｘ１が、
(1)ハロゲン原子、および
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレンまたはトリメチレンであり；
Ｘ２が、
(1)結合手、
(2)Ｏ、または
(3)(a)(i)シアノ基、および(ii)１ないし３個のハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、 
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、 または
(c)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
で置換されていてもよいＮＨであり；
Ｘ３が、結合手またはメチレンであり；および
Ｙ１およびＹ２が、独立して、メチレンまたはエチレンである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピルまたはその塩。
【請求項１２】
7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピルまたはその塩。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはその塩を含む、医薬。
【請求項１４】
インスリン分泌促進剤である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
グルカゴン様ペプチド‐１分泌促進剤である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１６】
ＧＰＲ１１９作動薬である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１７】
糖尿病の予防または治療剤である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１８】
肥満症の予防または治療剤である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法。
【請求項２１】
糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２２】
肥満症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有し、糖尿病、肥満症等の予防・治療に有用な縮合複素環化合物に関する。【０００２】
［発明の背景］
糖尿病は、糖代謝異常の結果生じる血糖高値を特徴とする代謝性疾患の一つである。この疾患は、インスリン依存性糖尿病もしくはＩＤＤＭとも呼ばれる１型糖尿病と、インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる２型糖尿病とに大きく分類される。糖尿病は微小血管性の合併症（例：糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）の原因となるばかりでなく、大血管障害（例：動脈硬化症、心血管疾患、心筋梗塞）のリスク要因でもある。【０００３】
ＧＰＲ１１９は、膵臓β細胞に強く発現するＧ蛋白質共役型受容体であり、近年、血中の糖濃度に依存してインスリン分泌を促す血糖センサーとして機能していることが報告された（非特許文献１参照）。そのため、ＧＰＲ１１９は新たな糖尿病治療の標的分子として注目されている。【０００４】
また、ＧＰＲ１１９はヒトおよびマウスの腸管にも発現しており、ＧＰＲ１１９作動薬がマウスにおいてグルカゴン様ペプチド−１（glucagon-like peptide-1:ＧＬＰ−１）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（glucose-dependent insulinotropic polypeptide:ＧＩＰ）分泌を促進すること、（非特許文献２参照）、ＧＰＲ１１９作動薬がマウスにおいてペプチドＹＹ（ＰＹＹ）やグルカゴン分泌を促進することも報告されている（非特許文献３）。【０００５】
従って、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する化合物は、糖尿病、肥満症等の予防および治療に有用である。【０００６】
一方、以下の化合物が報告されている。【０００７】
（１）式：【０００８】
【化１】
2011055770.tif 000003
【０００９】
［式中、ＡおよびＢは、一方が窒素を、他方がＣＲ１を、ＷおよびＹは、独立して、結合手、Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−３アルケニルを、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）等を、Ｇは、ＣＨＲ３、 Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、 Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５等を、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ等を、Ｒ２は、水素原子またはＣ１−４アルキルを、Ｒ３は、Ｃ３−６アルキルを、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル等を、Ｒ５は、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキルを、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ等を、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ等を、Ｒ１１は、ハロゲン原子またはヒドロキシを、ｄは０ないし３の整数を、ｅは１ないし５の整数（但し、ｄ＋ｅは２ないし５の整数を示す）を、ｆは０ないし２の整数を示す。］
で表される化合物（特許文献１参照）。【００１０】
（２）式：【００１１】
【化２】
2011055770.tif 000004
【００１２】
［式中、ＡおよびＢは、独立して、置換されていてもよいＣ１−３アルキレンを、Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、ＣＲ２Ｒ３またはＮＲ２を、Ｅは、Ｎ、Ｃ、ＣＲ４を、Ｖ１は、結合手、置換されていてもよいＣ１−３アルキレンを、Ｖ２は、結合手、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキレンまたは置換されていてもよいＣ１−３アルキレンを、Ｗは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２または存在せず、Ｑは、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２を、Ｘは、ＮまたはＣＲ７を、Ｙは、ＮまたはＣＲ８を、Ａｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ等を示す。］
で表される化合物（特許文献２参照）。【００１３】
（３）式：【００１４】
【化３】
2011055770.tif 000005
［式中、Ａは【００１５】
【化４】
2011055770.tif 000006
または【００１６】
【化５】
2011055770.tif 000007
を、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ１−６アシルを、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを、Ｙは、Ｏ、Ｎ(Ｒ５)またはＣＨ２を、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキルを、ａ，ｂおよびｃは、独立して、１ないし３の整数を、ｄは０ないし２の整数を、ｆおよびｇは、独立して、０ないし２の整数で、かつ、ｆ＋ｇは１ないし３の整数を示す。］
で表される化合物（特許文献３参照）。【００１７】
（４）式：【００１８】
【化６】
2011055770.tif 000008
［式中、ｐは１または２を、ｍは０ないし３の整数を、ｎは０ないし４の整数を、Ｒ１は、特定の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６アルケニル、もしくはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノを、Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを、Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ等を、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ等を、Ｒ６は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ａ、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６ｂ等を、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す。］
で表される化合物（特許文献４参照）。
（４）式：【００１９】
【化０】
2011055770.tif 000009
［式中、環Ｐは、さらに置換された６員芳香環を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
Ａ１は、ＣＲ４ａＲ４ｂ（Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す）、ＮＲ４ｃ（Ｒ４ｃは、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を；
Ｌ１は、置換されていてもよいＣ１−５アルキレン基を；
Ｌ２は、結合手、または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を；
Ｌ３およびＬ４は、独立して、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を；
Ｒ１は、
（１）水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
（２）Ａ１がＣＲ４ａＲ４ｂである場合、Ｒ１とＲ４ａおよび／またはＲ４ｂとは隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし８員環を形成してもよく、または、
（３）Ａ１がＮＲ４ｃである場合、Ｒ１とＲ４ｃとは隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし８員の含窒素複素環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子、シアノ基、または置換されていてもよい炭化水素基を；および
Ｒ３ａは、式：−ＣＯ−ＳＲＡ1（式中、ＲＡ1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基または置換されていてもよい５または６員芳香環基を示す。］
で表される化合物（特許文献５参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０６７５３１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２００５／００７６４７号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００９／０７１６７７号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００９／０５１１１９号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ２０１０／０９５６６３号パンフレット
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４８（６），２６０１−２６０９，２００７
【非特許文献２】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４９（５），２０３８−４７，２００８
【非特許文献３】Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ２００８，Ｉｓｌｅｔ  ａｎｄ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐｏｓｔｅｒ  Ａｂｓｔｒａｃｔ，１０２，Ｐ．５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有し、糖尿病、肥満症等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者らは、式【００２４】
【化７】
2011055770.tif 000010
(Ｉ)【００２５】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を；
Ｒ２は、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を；
Ｘ１は、置換されていてもよい直鎖状Ｃ２−３アルキレン基を；
Ｘ２は、結合手、置換されていてもよいＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＯを；
Ｘ３は、結合手、置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−２アルキレン基を；および
Ｙ１およびＹ２は、独立して、置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレン基を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有し、糖尿病、肥満症等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。【００２６】
即ち、本発明は、
［１］化合物（Ｉ）；
［２］Ｘ３が、結合手または置換されていてもよいＣＨ２である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］環Ａが、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジンである、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子、
(2)カルボキシ基、
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(5)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、または
(7)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル基である、上記［１］〜［３］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［５］Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(3)(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１−６アルキル基、および(c)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および(b)複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6)(a)Ｃ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル基である、上記［１］〜［４］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［６］Ｘ１が、
(1)ハロゲン原子、および
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレンまたはトリメチレンである、上記［１］〜［５］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［７］Ｘ２が、
(1)結合手、
(2)Ｏ、または
(3)(a)(i)シアノ基、および(ii)１ないし３個のハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、 
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、 または
(c)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
で置換されていてもよいＮＨである、上記［１］〜［６］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［８］Ｘ３が、結合手またはメチレンである、上記［１］〜［７］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［９］Ｙ１およびＹ２が、独立して、メチレンまたはエチレンである、上記［１］〜［８］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［１０］環Ａが、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジンであり；
Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子、
(2)カルボキシ基、
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(5)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、または
(7)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル基であり；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(3)(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１−６アルキル基、および(c)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および(b)複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6)(a)Ｃ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル基であり；
Ｘ１が、
(1)ハロゲン原子、および
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレンまたはトリメチレンであり；
Ｘ２が、
(1)結合手、
(2)Ｏ、または
(3)(a)(i)シアノ基、および(ii)１ないし３個のハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、 
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、 または
(c)Ｃ１−６アルキルスルホニル基
で置換されていてもよいＮＨであり；
Ｘ３が、結合手またはメチレンであり；および
Ｙ１およびＹ２が、独立して、メチレンまたはエチレンである、上記［１］〜［９］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［１１］5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピルまたはその塩；
［１２］7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピルまたはその塩；
［１３］上記［１］〜［１２］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含む、医薬；
［１４］インスリン分泌促進剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１５］グルカゴン様ペプチド‐１分泌促進剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１６］ＧＰＲ１１９作動薬である、上記［１３］記載の医薬；
［１７］糖尿病の予防または治療剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１８］肥満症の予防または治療剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１９］上記［１］〜［１２］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
［２０］上記［１］〜［１２］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法；
［２１］糖尿病の予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［１２］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
［２２］肥満症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［１２］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
［２３］上記［１］〜［１２］のいずれか１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
等に関する。
【発明の効果】
【００２７】
化合物（Ｉ）は、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有し、糖尿病、肥満症等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。【００２８】
［発明の詳細な説明］
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。【００２９】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。【００３０】
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。【００３１】
環Ａで示される「置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」としては、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等であり、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン等である。【００３２】
環Ａで示される「置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」は、Ｒ１基に加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有する。【００３３】
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニ
ル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル
基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノま
たはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよ
いＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置
換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
（32）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（33）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（34）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００３４】
環Ａは、好ましくは、
（1）ヒドロキシ基；
（2）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
（3）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基；
（4）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）；
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン（好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン）等である。【００３５】
環Ａは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン（好ましくは、ベンゼン）等である。【００３６】
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を示す。【００３７】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。【００３８】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。【００３９】
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。【００４０】
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。【００４１】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。【００４２】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。【００４３】
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。【００４４】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。【００４５】
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。【００４６】
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。【００４７】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。【００４８】
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニ
ル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル
基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノま
たはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよ
いＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置
換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４９】
また、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５０】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子、
(2)カルボキシ基、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(4)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
等である。【００５１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。【００５２】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【００５３】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、ピリドピリジニル（例、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００５４】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。【００５５】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００５６】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５７】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくは、
（1）(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基；
（2）(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）；
等である。【００５８】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基等から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５９】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」として例示した、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。【００６０】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」として例示した、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００６１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」として例示した、「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。【００６２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」として例示した、「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００６３】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」として例示した「アシル基」としては、後述のＲ１で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。【００６４】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくは、
（1）Ｃ１−６アルキル基；および
（2）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基等である。【００６５】
Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ１、−ＣＯ−ＯＲＡ１、−ＳＯ３ＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ１、−ＳＯＲＡ１、−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＣＳ−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＳＯ２ＮＲＡ２ＲＢ２［式中、ＲＡ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ２およびＲＢ２は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ２およびＲＢ２は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する］で表される基等が挙げられる。【００６６】
ＲＡ１、ＲＡ２またはＲＢ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。【００６７】
ＲＡ１、ＲＡ２またはＲＢ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００６８】
ＲＡ１、ＲＡ２またはＲＢ２で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。【００６９】
ＲＡ１、ＲＡ２またはＲＢ２で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７０】
ＲＡ２およびＲＢ２が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含んでいてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の具体例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。【００７１】
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７２】
Ｒ１で示される「アシル基」は、好ましくは、
(1)ホルミル基；
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ６−１４アリール基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
(3)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれ
る置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）；
(5)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれ
る１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル基（例、ピロリジノスルホニル、モルホリノスルホニル）；
等が挙げられる。【００７３】
Ｒ１は、好ましくは、
（1）ハロゲン原子（例、臭素原子）；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５または６員の芳香族複素環基）；
（4）(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし７員の非芳香族複素環基）（例、ピロリジニル）；
（5）(a)Ｃ１−６アルキル基；および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基； 
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）ホルミル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ６−１４アリール基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)複素環基（好ましくは、４ないし７員の複素環基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
（8）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ば
れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、４ないし７員の非芳香族複素環スルホニル基）（例、ピロリジノスルホニル、モルホリノスルホニル）；
等である。【００７４】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、臭素原子）；
(2)カルボキシ基；
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、５または６員の非芳香族複素環基）（例、ピロリジニル）；、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
(5)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）；
(7)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５または６員の非芳香族複素環スルホニル基）（例、ピロリジノスルホニル、モルホリノスルホニル）；
等である。【００７５】
Ｒ２は、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を示す。【００７６】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。【００７７】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７８】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、
(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
等である。【００７９】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。【００８０】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００８１】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくは、
（1）(a)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリミジニル）；
（2）(a)Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサゾリル）；
等である。【００８２】
Ｒ２で示される「アシル基」としては、例えば、Ｒ１で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。【００８３】
Ｒ２で示される「アシル基」は、好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ６−１４アリール基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）；
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(e)複素環基（例、ピリダジニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(3)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）；
等が挙げられる。【００８４】
Ｒ２は、好ましくは、
（1）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）；
（2）(a)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５または６員の芳香族複素環基）（例、ピリミジニル）；
（3）(a)Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし７員の非芳香族複素環基）（例、ジヒドロオキサゾリル）；
（4）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ６−１４アリール基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)複素環基（好ましくは、４ないし７員の複素環基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）；
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(e)複素環基（好ましくは、４ないし７員の複素環基）（例、ピリダジニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（6）(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、４ないし７員の非芳香族複素環オキシカルボニル基）（例、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）；
等である。【００８５】
Ｒ２は、より好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）；
(2)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５または６員の芳香族複素環基）（例、ピリミジニル）；
(3)(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）、および(c)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、５または６員の非芳香族複素環基）（例、ジヒドロオキサゾリル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）；
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および(b)複素環基（好ましくは、５または６員の複素環基）（例、ピリダジニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(6)(a)Ｃ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、５または６員の非芳香族複素環オキシカルボニル基）（例、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）；
等である。【００８６】
Ｘ１は、置換されていてもよい直鎖状Ｃ２−３アルキレン基を示す。【００８７】
Ｘ１で示される「置換されていてもよい直鎖状Ｃ２−３アルキレン基」における「直鎖状Ｃ２−３アルキレン基」としては、エチレンおよびトリメチレンが挙げられる。【００８８】
Ｘ１で示される「置換されていてもよい直鎖状Ｃ２−３アルキレン基」における「直鎖状Ｃ２−３アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００８９】
Ｘ１は、好ましくは、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）Ｃ１−６アルコキシ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチ
ル）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレン、トリメチレン等である。【００９０】
Ｘ１は、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子；
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレン、トリメチレン等である。【００９１】
Ｘ２は、結合手、置換されていてもよいＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＯを示す。【００９２】
Ｘ２で示される「置換されていてもよいＮＨ」における「ＮＨ」は、１個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。【００９３】
Ｘ２で示される「置換されていてもよいＮＨ」は、好ましくは、
（1）(a)シアノ基、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、プロピル）； 
（2）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニ
ル基（例、アセチル）； 
（3）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（4）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）； 
等で置換されていてもよいＮＨである。【００９４】
Ｘ２は、好ましくは、
（1）結合手；
（2）Ｏ；
（3）(a)(i)シアノ基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、プロピル）； 
（b）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニ
ル基（例、アセチル）； 
（c）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基； および
（d）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）； 
で置換されていてもよいＮＨ；
等である。【００９５】
Ｘ２は、より好ましくは、
(1)結合手；
(2)Ｏ；
(3)(a)(i)シアノ基、および(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、プロピル）、 
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、 または
(c)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
で置換されていてもよいＮＨ等である。【００９６】
Ｘ３は、結合手、置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−２アルキレン基を示す。【００９７】
Ｘ３で示される「置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−２アルキレン基」における「直鎖状Ｃ１−２アルキレン基」としては、メチレンおよびエチレンが挙げられる。【００９８】
Ｘ３で示される「置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−２アルキレン基」における「直鎖状Ｃ１−２アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」が有する置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００９９】
Ｘ３は、好ましくは、
（1）結合手；
（2）(a)ハロゲン原子；および
(b)Ｃ１−６アルキル；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいメチレン；
等である。【０１００】
Ｘ３は、より好ましくは、結合手、メチレン等である。【０１０１】
Ｙ１およびＹ２は、独立して、置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレン基を示す。【０１０２】
Ｙ１またはＹ２で示される「置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレン基」における「直鎖状Ｃ１−３アルキレン基」としては、メチレン、エチレンおよびトリメチレンが挙げられる。【０１０３】
Ｙ１またはＹ２で示される「置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレン基」における「直鎖状Ｃ１−３アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」が有する置換基と同様のもの、オキソ基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０１０４】
Ｙ１およびＹ２は、好ましくは、独立して、
（1）ハロゲン原子；
（2）Ｃ１−６アルキル基；
（3）オキソ基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレン、エチレン等である。【０１０５】
Ｙ１およびＹ２は、独立して、メチレン、エチレン等である。【０１０６】
Ｙ１は、さらに好ましくは、メチレン、エチレン等である。
Ｙ２は、さらに好ましくは、エチレン等である。【０１０７】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ａが、
（1）ヒドロキシ基、
（2）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（3）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、
（4）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン（好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン）であり；
Ｒ１が、
（1）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（3）(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
（4）(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
（5）(a)Ｃ１−６アルキル基；および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基； 
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（6）ホルミル基、
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ６−１４アリール基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（8）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ば
れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、または
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル基（例、ピロリジノスルホニル、モルホリノスルホニル）であり；
Ｒ２が、
（1）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（2）(a)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリミジニル）、
（3）(a)Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサゾリル）、
（4）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ６−１４アリール基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）、
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(e)複素環基（例、ピリダジニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
（6）(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）であり；
Ｘ１が、
（1）ハロゲン原子、
（2）ヒドロキシ基、
（3）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（4）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチ
ル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレンまたはトリメチレンであり；
Ｘ２が、
（1）結合手、
（2）Ｏ、または
（3）(a)(i)シアノ基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、プロピル）、
（b）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニ
ル基（例、アセチル）、
（c）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（d）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル） 
で置換されていてもよいＮＨであり；
Ｘ３が、
（1）結合手、または
（2）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいメチレンであり；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、
（1）ハロゲン原子、
（2）Ｃ１−６アルキル基、および
（3）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレンまたはエチレンである、
化合物（Ｉ）。【０１０８】
［化合物Ｂ］
環Ａが、
（1）ヒドロキシ基、
（2）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（3）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、
（4）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン（好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン）であり；
Ｒ１が、
（1）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（3）(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基、
（4）(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
（5）(a)Ｃ１−６アルキル基；および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基； 
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（6）ホルミル基、
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ６−１４アリール基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)４ないし７員の複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（8）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ば
れる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、または
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環スルホニル基（例、ピロリジノスルホニル、モルホリノスルホニル）であり；
Ｒ２が、
（1）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、および
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（2）(a)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、ピリミジニル）、
（3）(a)Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサゾリル）、
（4）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ６−１４アリール基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)４ないし７員の複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）、
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(e)４ないし７員の複素環基（例、ピリダジニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
（6）(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）であり；
Ｘ１が、
（1）ハロゲン原子、
（2）ヒドロキシ基、
（3）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（4）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチ
ル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレンまたはトリメチレンであり；
Ｘ２が、
（1）結合手、
（2）Ｏ、または
（3）(a)(i)シアノ基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、プロピル）、
（b）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニ
ル基（例、アセチル）、
（c）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（d）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル） 
で置換されていてもよいＮＨであり；
Ｘ３が、
（1）結合手、または
（2）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいメチレンであり；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、
（1）ハロゲン原子、
（2）Ｃ１−６アルキル基、および
（3）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレンまたはエチレンである、
化合物（Ｉ）。【０１０９】
［化合物Ｃ］
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジン（好ましくは、ベンゼン）であり；
Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(2)カルボキシ基、
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(5)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、または
(7)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル基（例、ピロリジノスルホニル、モルホリノスルホニル）であり；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリミジニル）、
(3)(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）、および(c)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサゾリル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）、
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および(b)複素環基（例、ピリダジニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6)(a)Ｃ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）であり；
Ｘ１が、
(1)ハロゲン原子、および
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレンまたはトリメチレンであり；
Ｘ２が、
(1)結合手、
(2)Ｏ、または
(3)(a)(i)シアノ基、および(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、プロピル）、 
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、 または
(c)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
で置換されていてもよいＮＨであり； 
Ｘ３が、結合手またはメチレンであり；および
Ｙ１およびＹ２が、独立して、メチレンまたはエチレンである、化合物（Ｉ）。【０１１０】
［化合物Ｄ］
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジン（好ましくは、ベンゼン）であり；
Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(2)カルボキシ基、
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(5)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、または
(7)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環スルホニル基（例、ピロリジノスルホニル、モルホリノスルホニル）であり；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a)ハロゲン原子、および(b)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、ピリミジニル）、
(3)(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）、および(c)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサゾリル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）、
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および(b)５または６員の複素環基（例、ピリダジニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(6)(a)Ｃ１−６アルキル基、および(b)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）であり；
Ｘ１が、
(1)ハロゲン原子、および
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、エチレンまたはトリメチレンであり；
Ｘ２が、
(1)結合手、
(2)Ｏ、または
(3)(a)(i)シアノ基、および(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、プロピル）、 
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、 または
(c)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
で置換されていてもよいＮＨであり； 
Ｘ３が、結合手またはメチレンであり；および
Ｙ１およびＹ２が、独立して、メチレンまたはエチレンである、化合物（Ｉ）。【０１１１】
［化合物Ｅ］
・5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピルまたはその塩。
・7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピルまたはその塩。【０１１２】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。【０１１３】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。【０１１４】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。【０１１５】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。【０１１６】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【０１１７】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。【０１１８】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【０１１９】
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
また、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物（例えば、無水物）であっても、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。【０１２０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。【０１２１】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０１２２】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１２３】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば以下に示すスキーム１〜１５あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各スキームにおいて、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。以下の各スキームにおける反応で使用する溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のイミド類；例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、−１００〜２５０℃の前記した溶媒の沸点以下で行われるが、場合によって、耐圧反応条件等を用いて、溶媒の沸点以上の温度で反応を行っても良い。反応時間は、通常、０．５時間〜１００時間である。ここで、以下のスキームの式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１およびＹ２は前記と同意義を示す。【０１２４】
［スキーム１］【０１２５】
【化８】
2011055770.tif 000011
【０１２６】
化合物（Ｉ）は例えば、スキーム１に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｚ１は脱離基（例えば、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２（４−トリル）など）を示す。本法では、塩基（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）存在下、縮合剤として、例えばトリホスゲンなどを用いて、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）をカップリングさせることによって製造することができる。また、化合物（Ｉ）は、例えば、通常、塩基存在下、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩａ）を反応させることによって製造することができる。また、化合物（Ｉ）は、例えば炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの炭酸塩存在下、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）を反応させることによっても製造することができる。
なお、化合物（ＩＩ）は後述するスキーム３〜４に示した方法または自体公知の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。化合物（ＩＩＩ）は後述するスキーム５〜７に示した方法または自体公知の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。化合物（ＩＩＩａ）および化合物（ＩＶ）は化合物（ＩＩＩ）から自体公知の方法、またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。【０１２７】
［スキーム２］【０１２８】
【化９】
2011055770.tif 000012
【０１２９】
化合物（Ｉ）のＲ２を種々変換した化合物（Ｉ−１）、化合物（Ｉ−２）、化合物（Ｉ−３）、化合物（Ｉ−４）、化合物（Ｉ−５ａ）および化合物（Ｉ−５ｂ）は、例えばスキーム２に示した、化合物（Ｉａ）を原料とし、化合物（Ｖ）を中間体として経る方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｐａは例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなどのアミノ基の保護基を、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＲＡ１と同様の基を、Ａｒは置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または置換されていてもよいＣ６−１４ヘテロアリール基（例、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル）を、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、ＲＡ２またはＲＢ２と同様の基を、Ｒ６はＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基を示す。Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）またはＣ６−１４ヘテロアリール基（例、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル）を、Ｚ２およびＺ３は、独立して、脱離基（例、Ｚ１として例示したものと同様の基）を示す。【０１３０】
Ｐａが例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなどの場合、これら保護基は、例えばパラジウム/炭素、水酸化パラジウム/炭素などを用いた水素添加、または酸を用いることによって脱保護することができる。Ｐａが例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどの時、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用いることによって脱保護することができる。【０１３１】
化合物（Ｉ−１）は、例えば、カップリング試薬（例、トリホスゲン、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール））を用いて、アルコール（Ｒ３ＯＨ）と化合物（Ｖ）とを、通常、塩基の存在下でカップリングさせるか、または、クロロギ酸エステル（Ｒ３ＯＣＯＣｌ）を用いて化合物（Ｖ）をアシル化することによって製造できる。【０１３２】
化合物（Ｉ−２）は、例えば、４−(４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−
２−イル)−４−メチル−モルホリニウムクロリド、１−エチル−３−ジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミド、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物などのカップリング試薬を用いて、カルボン酸（Ｒ４ＣＯＯＨ）と化合物（Ｖ）とを、必要に応じて塩基の存在下でカップリングさせるか、または、アシルクロリド（Ｒ４ＣＯＣｌ）を用いて化合物（Ｖ）をアシル化することによって製造できる。【０１３３】
化合物（Ｉ−３）は、例えば、ハロゲン化アリールまたはアリールスルホナート（Ａｒ−Ｚ２）と化合物（Ｖ）とを、通常、塩基の存在下、必要に応じてパラジウム触媒や銅触媒と適切な配位子の存在させる自体公知の方法（例えば、オーガニックレターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）第２巻、１１０１頁（２０００年）、ジャーナルオブザアメリカンケミカルソシエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第１２８巻、８７４２頁（２００６年）またはオーガニックプロセスリサーチアンドディベロップメント（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．）第１２巻、４８０頁（２００８年）などに記載の方法あるいはこれに準じた方法等）で、カップリングさせることによって製造できる。【０１３４】
化合物（Ｉ−４）は、例えば、カップリング試薬（例、トリホスゲン、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール））を用いて、アミン（Ｒ５ａＲ５ｂＮＨ）と化合物（Ｖ）とを、通常、塩基の存在下でカップリングさせるか、または、カルバモイルクロリド（Ｒ５ａＲ５ｂＮＣＯＣｌ）を用いて化合物（Ｖ）をアシル化することによって製造できる。【０１３５】
化合物（Ｉ−５ａ）は、例えば、アルキルハライドまたはアルキルスルホナート（Ｒ６−Ｚ３）および塩基を用いて化合物（Ｖ）をアルキル化することによって製造できる。
化合物（Ｉ−５ｂ）は、例えば、アルデヒドまたはケトン（Ｒ６ａ−ＣＯ−Ｒ６ｂ）および適当な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ピコリン−ボラン錯体など）を用いて化合物（Ｖ）の還元アミノ化を行うことによって製造できる。【０１３６】
なお、化合物（Ｉａ）は前記したスキーム１または後述するスキーム８〜１１に示した方法、またはこれらに準ずる方法によって製造することができる。【０１３７】
［スキーム３］【０１３８】
【化１０】
2011055770.tif 000013
【０１３９】
化合物（ＩＩ）のＲ１が水素である化合物（ＩＩ−１）、アルキルチオ基である化合物（ＩＩ−２）、アルキルスルフィニル基である化合物（ＩＩ−３）、およびアルキルスルホニル基である化合物（ＩＩ−４）は、例えばスキーム３に示した、化合物（ＩＩ−１ａ）を原料とする方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｐｂは例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなどのアミノ基の保護基を、Ｒ７はＲＡ１と同様の基を、Ｚ４は脱離基（例、Ｚ１として例示したものと同様の基）を示す。【０１４０】
化合物（ＩＩ−１）は、例えば、化合物（ＩＩ−１ａ）に、適当な還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム−酢酸、トリエチルシラン−トリフルオロ酢酸など）を作用させるか、または、パラジウム/炭素、水酸化パラジウム/炭素などを用いた接触還元などの条件に付すことによって、製造することができる。【０１４１】
化合物（ＩＩ−２）は、例えば、化合物（ＩＩ−１）に対し、臭素およびチオシアン酸カリウムを作用させ、ついで、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を作用させ、ついでアルキルハライドまたはアルキルスルホナート（Ｒ７−Ｚ４）を作用させることによって製造できる。【０１４２】
化合物（ＩＩ−２ａ）は、Ｐｂが例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどの場合、化合物（ＩＩ−２）に対し、通常、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、Ｐｂに対応するクロロギ酸エステルやジ炭酸ジエステルなどを作用させることによって製造することができる。【０１４３】
化合物（ＩＩ−３）および化合物（ＩＩ−４）は、化合物（ＩＩ−２ａ）に対し、メタクロロ安息香過酸、過酸化水素、などの酸化剤を作用させ、スキーム２に示したＰａの脱保護と同様にしてＰｂを脱保護することによって製造することができる。【０１４４】
なお、化合物（ＩＩ−１ａ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１４５】
［スキーム４］【０１４６】
【化１１】
2011055770.tif 000014
【０１４７】
化合物（ＩＩ）は、例えばスキーム４に示したように、化合物（ＩＩ−ａ）に対し、スキーム３で示した化合物（ＩＩ−１ａ）から、化合物（ＩＩ−１）への還元と同様の方法、またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。【０１４８】
なお、化合物（ＩＩ−ａ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１４９】
［スキーム５］【０１５０】
【化１２】
2011055770.tif 000015
【０１５１】
化合物（ＩＩＩ）のＸ１−Ｘ２−Ｘ３が−ＣＨ２ＣＨＲ９ａ−である化合物（ＩＩＩ−１）、−ＣＲ９ｂＲ９ｂＣＨＲ９ａ−である化合物（ＩＩＩ−２）、−ＣＨＲ９ｃＣＨＲ９ａ−である化合物（ＩＩＩ−３）は、例えばスキーム５に示したように、化合物（ＩＩＩ−１ａ）を原料化合物とする方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ８ａはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはＣ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）を、Ｒ９ａは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）または置換されていてもよいアミノ基（例、アセチルアミノ、ベンジルオキシアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）を、Ｒ９ｂａ、Ｒ９ｂｂおよびＲ９ｃは独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）を示す。【０１５２】
化合物（ＩＩＩ−１ｃ）は、化合物（ＩＩＩ−１ａ）を自体公知の条件、例えば、ケミカルレビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）第８９巻、８６３頁（１９８９年）などに記載の方法あるいはこれに準じた方法等で増炭して化合物（ＩＩＩ−１ｂ）とし、ついで接触還元（例、水素−パラジウム/炭素、水素−酸化白金、水素−水酸化パラジウム/炭素、水素−パラジウム/炭素エチレンジアミン錯体）などの条件で還元を行うこと製造することがで
きる。【０１５３】
化合物（ＩＩＩ−１）は、化合物（ＩＩＩ−１ｃ）に対し、適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化カルシウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化リチウム、水素化アルミニウムリチウムなど）を作用させることで製造することができる。【０１５４】
化合物（ＩＩＩ−２）は、化合物（ＩＩＩ−１ｃ）に対し、Ｒ９ｂに対応する有機金属試薬（例えば、グリニャール反応剤またはアルキルリチウム試薬など）を作用させることで製造することができる。【０１５５】
化合物（ＩＩＩ−３）は、例えば、化合物（ＩＩＩ−１）から製造した化合物（ＩＩＩ−３ａ）に対し、Ｒ９ｃに対応する有機金属試薬（例えば、グリニャール反応剤またはアルキルリチウム試薬など）を作用させることで製造することができる。また、Ｒ９ｃがトリフルオロメチルの場合、例えば、ジャーナルオブザアメリカンケミカルソシエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第１１１巻、３９３頁（１９８９年）などに記載の方法、あるいはこれに準じた方法等によって製造することができる。化合物（ＩＩＩ−３）の原料化合物である化合物（ＩＩＩ−３ａ）は、化合物（ＩＩＩ−１）を、自体公知の条件、例えば、ジャーナルオブオーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）第４８巻、４１５５頁（１９８３年）またはシンセシス(Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ) ６３９頁 （１９９４年）などに記載の方法あるいはこれらに準じた方法等によって酸化することで製造することができる。【０１５６】
なお、化合物（ＩＩＩ−１ａ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１５７】
［スキーム６］【０１５８】
【化１３】
2011055770.tif 000016
【０１５９】
化合物（ＩＩＩ）のＸ１−Ｘ２−Ｘ３が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲ９ｄ−である化合物（ＩＩＩ−４）、−ＣＲ９ｅＲ９ｅＣＨ２ＣＨＲ９ｄ−である化合物（ＩＩＩ−５）および−ＣＨＲ９ｅＣＨ２ＣＨＲ９ｄ−である化合物（ＩＩＩ−６）は、例えばスキーム６に示したように、化合物（ＩＩＩ−４ａ）から製造できる化合物（ＩＩＩ−４ｃ）を原料化合物として、スキーム５と同様の方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ８ｂはＲ８ａと同様の基を、Ｒ９ｄはＲ９ａと同様の基を、Ｒ９ｅａ、Ｒ９ｅｂおよびＲ９ｆは独立して、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃと同様の基を示す。【０１６０】
化合物（ＩＩＩ−４ｂ）は、自体公知の条件、例えば、カップリング試薬（例、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドなど）を用いて、化合物（ＩＩＩ−４ａ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを、通常、塩基の存在下でカップリングさせることによって製造できる。化合物（ＩＩＩ−４ｃ）は、自体公知の条件、例えば、テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔ．）第２２巻、３８１５頁（１９８１年）などに記載の方法あるいはこれに準じた方法等によって、化合物（ＩＩＩ−４ｂ）から製造できる。【０１６１】
なお、化合物（ＩＩＩ−４ａ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１６２】
［スキーム７］【０１６３】
【化１４】
2011055770.tif 000017
【０１６４】
化合物（ＩＩＩ）のＸ１−Ｘ２が−ＣＨ２ＣＨＲ１０Ｘ２ａ−である化合物（ＩＩＩ−７）は、例えばスキーム７に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
ここで、Ｘ２ａは、置換されていても良いＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯを、Ｒ８ｃはＲ８ａと同様の基を、Ｒ１０はＲ９ａと同様の基を、Ｚ５は脱離基（例、Ｚ１として例示したものと同様の基）を示す。【０１６５】
化合物（ＩＩＩ−７ｂ）は、自体公知の条件、例えば、化合物（ＩＩＩ−７ａ）を、通常、塩基の存在下で、エステル（Ｒ１０ＣＨＺ５ＣＯＯＲ７ｃ）を用いてアルキル化することによって製造できる。化合物（ＩＩＩ−７）は、例えば、スキーム５で示した、化合物（ＩＩＩ−１ｃ）から化合物（ＩＩＩ−１）を製造する方法と同様の方法等によって製造できる。【０１６６】
なお、化合物（ＩＩＩ−７ａ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１６７】
［スキーム８］【０１６８】
【化１５】
2011055770.tif 000018
【０１６９】
化合物（Ｉ）のＸ２−Ｘ３がＮＨである化合物（Ｉ−６）、ＮＲ１１である化合物（Ｉ−７）は、例えばスキーム８に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｐｃは例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなどのアミノ基の保護基を、Ｒ１１はアミノ基の置換基（例えば、Ｘ２で示される「置換されていてもよいＮＨ」における置換基として例示したものと同様の基）を示す。【０１７０】
化合物（ＶＩＩ）は、例えば、スキーム１で示した方法と同様の方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（ＶＩＩＩ）は、スキーム２に示したＰａの脱保護と同様にして、化合物（ＶＩＩ）の保護基Ｐｃを脱保護することによって製造することができる。化合物（Ｉ−６）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＩＩ−１ａ）を、適当な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ピコリン−ボラン錯体、水素−パラジウム/炭素など）を用いて還元アミノ化を行うことによっ
て製造できる。化合物（Ｉ−７）は、化合物（Ｉ−６）を原料化合物として、スキーム２で示した化合物（Ｖ）から、化合物（Ｉ−１）、化合物（Ｉ−２）、化合物（Ｉ−３）、化合物（Ｉ−４）および化合物（Ｉ−５）を製造する方法と同様の方法、またはこれらに準ずる方法に従ってＲ１１を導入することで、製造することができる。【０１７１】
なお、化合物（ＩＩ）は前記したスキーム３〜４に示した方法、または自体公知の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。【０１７２】
［スキーム９］【０１７３】
【化１６】
2011055770.tif 000019
【０１７４】
化合物（Ｉ）のＸ２がＸ２ｂである化合物（Ｉ−８）は、例えばスキーム９に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｘ２ｂは、置換されていてもよいＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯを、Ｚ６は脱離基（例、Ｚ１として例示したものと同様の基）を、それぞれ示す。【０１７５】
化合物（Ｘ）は、例えば、スキーム１で示した方法と同様の方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（Ｉ−８）は、例えば、化合物（ＸＩ）を、通常、塩基（例、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、化合物（Ｘ）を用いてアルキル化することによって製造することができる。【０１７６】
なお、化合物（ＩＩ）は前記したスキーム３〜４に示した方法、または自体公知の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。【０１７７】
［スキーム１０］【０１７８】
【化１７】
2011055770.tif 000020
【０１７９】
化合物（Ｉ）のＲ１がＣＯＯＲ８ｄである化合物（Ｉ−９）、ＣＯＯＨである化合物（Ｉ−１０）およびＣＯＮＲ１２ａＲ１２ｂである化合物（Ｉ−１１）は、例えばスキーム１０に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ８ｄはＲ８ａと同様の基を、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは独立して、ＲＡ２またはＲＢ２と同様の基を示す。【０１８０】
化合物（Ｉ−１０）は、例えば、化合物（Ｉ−９）を、塩基（例、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液）または酸（例、塩酸、硫酸）によって加水分解することで製造することができる。化合物（Ｉ−１１）は、化合物（Ｉ−１０）およびアミン（Ｒ１２ａＲ１２ｂＮＨ）を原料化合物として、スキーム２で示した、化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ−２）を製造する方法と同様の方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。【０１８１】
なお、化合物（Ｉ−９）は、前記したスキーム１〜２、スキーム８〜９または後述するスキーム１３〜１５に示した方法、またはこれらに準ずる方法によって製造することができる。【０１８２】
［スキーム１１］【０１８３】
【化１８】
2011055770.tif 000021
【０１８４】
化合物（Ｉ）のＲ１がＳＯ２ＮＲ１３ａＲ１３ｂである化合物（Ｉ−１２）は、例えばスキーム１１に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは独立して、ＲＡ２またはＲＢ２と同様の基を示す。【０１８５】
化合物（Ｉ−１２ａ）は、例えば、化合物（ＸＩＩ）に、クロロスルホン酸を作用させることで製造することができる。化合物（Ｉ−１２）は、化合物（Ｉ−１２ａ）にアミン（Ｒ１３ａＲ１３ｂＮＨ）を作用させ、得られた化合物を、スキーム２で示した、化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ−１）、化合物（Ｉ−２）、化合物（Ｉ−３）、化合物（Ｉ−４）および化合物（Ｉ−５）を製造する方法と同様の方法、またはこれらに準ずる方法に従ってＲ２を導入することで、製造することができる。【０１８６】
なお、化合物（ＸＩＩ）は、前記したスキーム１〜２、スキーム８〜９または後述するスキーム１３〜１５に示した方法、またはこれらに準ずる方法によって製造することができる。【０１８７】
［スキーム１２］【０１８８】
【化１９】
2011055770.tif 000022
【０１８９】
化合物（Ｉ）のＲ１がＲ１４ａＲ１４ｂＮである化合物（Ｉ−１４）は、例えばスキーム１２に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、ＲＡ２またはＲＢ２と同様の基を、Ｚ７は脱離基（例、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２（４−トリル）など）を示す。【０１９０】
化合物（Ｉ−１４）は、例えば、化合物（Ｉ−１３）とアミン化合物（Ｒ１４ａＲ１４ｂＮＨ）とを、通常、塩基の存在下、パラジウム触媒や銅触媒と適切な配位子の存在下カップリングさせる自体公知の方法（例えば、オーガニックレターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）第２巻、１１０１頁（２０００年）、ジャーナルオブザアメリカンケミカルソシエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第１２８巻、８７４２頁（２００６年）またはオーガニックプロセスリサーチアンドディベロップメント（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．）第１２巻、４８０頁（２００８年）などに記載の方法あるいはこれらに準じた方法等）で、カップリングさせることによって製造することができる。【０１９１】
なお、化合物（Ｉ−１３）は、前記したスキーム１〜２、スキーム８〜９または後述するスキーム１３〜１５に示した方法、またはこれらに準ずる方法によって製造することができる。【０１９２】
［スキーム１３］【０１９３】
【化２０】
2011055770.tif 000023
【０１９４】
化合物（Ｉ）のＲ２が【０１９５】
【化２１】
2011055770.tif 000024
【０１９６】
である化合物（Ｉ−１５）は、例えばスキーム１３に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはＣ６−１０アリール基（例、フェニル、ピリジル、ピリミジニル）を示す。【０１９７】
化合物（Ｉ−１５）は、自体公知の方法（例えば、ＷＯ２００７／０６１６６１に記載の方法あるいはこれに準じた方法等）で、化合物（ＸＩＩＩａ）から化合物（ＸＩＩＩｂ）を経て化合物（ＸＩＩＩ）を製造し、得られた化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（Ｖ）を反応させることで製造することができる。【０１９８】
なお、化合物（Ｖ）は前記したスキーム２に示した方法、またはこれらに準ずる方法によって製造することができる。【０１９９】
［スキーム１４］【０２００】
【化２２】
2011055770.tif 000025
【０２０１】
化合物（Ｉ）のＲ２が【０２０２】
【化２３】
2011055770.tif 000026
【０２０３】
である化合物（Ｉ−１６）は、例えばスキーム１４に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ１６はＲ１５と同様の基を示す。【０２０４】
化合物（ＸＩＶ）は、トリメチルシリルメチルアジドとトリフェニルホスフィンおよび二硫化炭素を反応させる自体公知の方法（例えば、ジャーナルオブオーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）第５２巻、１０２７頁（１９８７年）に記載の方法）またはこれに準じた方法等で製造することができる。化合物（Ｉ−１６）は、自体公知の方法（例えば、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）第４５巻、１４０５頁（１９９７年）に記載の方法）またはこれに準じた方法等で、化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＶ）から、化合物（Ｉ−１６ａ）を経て製造することができる。【０２０５】
なお、化合物（Ｖ）は前記したスキーム２に示した方法、またはこれらに準ずる方法によって製造することができる。【０２０６】
［スキーム１５］【０２０７】
【化２４】
2011055770.tif 000027
【０２０８】
化合物（Ｉ）のＲ２が【０２０９】
【化２５】
2011055770.tif 000028
【０２１０】
である化合物（Ｉ−１７）、および【０２１１】
【化２６】
2011055770.tif 000029
【０２１２】
である化合物（Ｉ−１８）は、例えばスキーム１５に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ１７はＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）Ｃ５−１０アリール基（例、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル）、シアノ、またはハロゲンを、Ｒ１８はＲＡ２またはＲＢ２と同様の基を、Ｚ８は脱離基（例、Ｚ１として例示したものと同様の基）を示す。【０２１３】
化合物（ＸＶＩ）は、例えば、化合物（ＸＶ）に対し、通常、ピリジンなどの塩基の存在下、クロロギ酸フェニルを反応させることで製造することができる。化合物（Ｉ−１７）は、化合物（Ｖ）と化合物（ＸＶＩ）を、通常、塩基の存在下で反応させることで製造することができる。化合物（Ｉ−１８）は、化合物（Ｒ１８−Ｚ７）および塩基を用いて、化合物（Ｉ−１７）をアルキル化することによって製造することができる。【０２１４】
なお、化合物（Ｖ）は前記したスキーム２に示した方法、またはこれらに準ずる方法によって製造することができる。【０２１５】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０２１６】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０２１７】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０２１８】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０２１９】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。【０２２０】
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０２２１】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシ
リルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。【０２２２】
上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。【０２２３】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０２２４】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。【０２２５】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。【０２２６】
ここで、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０２２７】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。【０２２８】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【０２２９】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。【０２３０】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。【０２３１】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。【０２３２】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。【０２３３】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。【０２３４】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。【０２３５】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。【０２３６】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。【０２３７】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０２３８】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０２３９】
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。【０２４０】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。【０２４１】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【０２４２】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０２４３】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【０２４４】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【０２４５】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【０２４６】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。【０２４７】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。【０２４８】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【０２４９】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、後述する各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。【０２５０】
本発明化合物は、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、膵臓β細胞に発現したＧＰＲ１１９を活性化してインスリン分泌を促進させ、また、腸管に発現したＧＰＲ１１９を活性化してグルカゴン様ペプチド−１（glucagon-like peptide-1: ＧＬＰ−１）分泌を促進させる。すなわち、本発明
化合物は、血糖低下作用、インスリン分泌促進作用、ＧＬＰ−１分泌促進作用および膵臓β細胞の保護作用を有する。
また、本発明化合物は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（glucose-dependent insulinotropic polypeptide: ＧＩＰ）分泌促進作用およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）分泌促進作用、摂食抑制作用、グルカゴン分泌抑制作用を有しうる。【０２５１】
本発明化合物は、ＧＰＲ１１９作動薬として用いることができる。
本発明化合物は、ＧＰＲ１１９が関与する病態または疾患の予防または治療剤として用いることができる。【０２５２】
本発明化合物は、例えば、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、ＧＬＰ−１分泌促進剤、膵臓β細胞保護剤、ＧＩＰ分泌促進剤、ＰＹＹ分泌促進剤、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防・治療剤、および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。【０２５３】
本発明化合物は、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（２００５年に日本肥満学会等で報告された日本人における診断基準によると、メタボリックシンドロームとは、腹囲が男性８５ｃｍ、女性９０ｃｍ以上を有し、かつ、収縮期血圧１３０以上または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ以上、中性トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄｌ以上またはＨＤＬｃ４０ｍｇ／ｄｌ未満、および、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上、の３項目のうち２項目以上を有する場合を呼ぶ。）等の予防・治療剤として用いることができる。【０２５４】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。【０２５５】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。【０２５６】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、判定基準が報告されている。【０２５７】
ＡＤＡの報告によれば、糖尿病とは、糖尿病様症状（多尿、多飲、過食、過労、体重減少、霧視、成長障害）を呈し、かつ、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。ＷＨＯの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、または、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。【０２５８】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼
ぶ。【０２５９】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全
、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia
）から糖尿病への進展を防止することもできる。【０２６０】
本発明化合物は、例えば、認知障害、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、内臓肥満症候群、足潰瘍、セプシス、乾癬等の予防・治療剤としても用いることができる。【０２６１】
また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等にも用いることができる。【０２６２】
本発明化合物は、膵β細胞保護作用を有することから、膵島移植時の予後改善に用いることができる。【０２６３】
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。【０２６４】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。【０２６５】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、さらに好ましくは０．３〜５ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【０２６６】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、特に限定されず、本発明化合物と併用薬剤が組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
等が挙げられる。【０２６７】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。【０２６８】
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタ
ゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200
、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻
害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Dapagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキ
システロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。【０２６９】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニ
ル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロ
マイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０２７０】
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シ
ンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）
、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイア
スパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤  (例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid  ethyl esters 90）等が挙げられる。【０２７１】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。【０２７２】
抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(
例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシ
ン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルト
ランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ
阻害（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホ
スファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子
）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）
、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０２７３】
利尿剤としては、例えば、利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。【０２７４】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。【０２７５】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin
sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラー
ゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデ
ナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。【０２７６】
また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も挙げられる。【０２７７】
さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、prosaptide）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。【０２７８】
併用薬剤は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくは、スルホニルウレア剤）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト等である。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。【０２７９】
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤インスリン分泌促進剤およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【実施例】
【０２８０】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０２８１】
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。
クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトンなどブロードで確認できないものについて
はデータに記載していない。【０２８２】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s: シングレット(singlet)
d: ダブレット(doublet)
t: トリプレット(triplet)
q: クァルテット(quartet)
m: マルチプレット(multiplet)
br: ブロード(broad)
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴【０２８３】
以下の実施例において、融点、核磁気共鳴スペクトル(NMR)およびマススペクトル(MS)
は以下の条件により測定した。【０２８４】
融点測定機器: 柳本微量融点測定器、またはビュッヒ社 融点測定器 B-545型。【０２８５】
NMR測定機器: バリアン社 Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。【０２８６】
MS測定機器: ウオーターズ社 ZQ2000、カラム: SHISEIDO CAPCELLPAK C18 UG120 1.5 mm I.D.×35 mm S-3μm、溶媒: A液0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液 = 90/10)、0.01分(A液/B液 = 90/10)、2.00分(A液/B液 = 5/95）、2.75分(A液/B液 = 5/95）、2.76分(A液/B液 = 90/10）、3.45分(A液/B液 = 90/10)、流速: 0.5 mL/min、検出法: UV 220 nm、イオン化法: ESI positive。または、MS測定機器: アジレント社 G6100、カラム: ZORBAX Extend-C18 Rapid Resolution HT 3.0×30 mm 1.8 micron 600 bar、溶媒: A液0.01 M酢酸アンモニウム含有水、B液 0.01 M酢酸アンモニウム含有アセトニトリル、グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液 = 90/10)、0.20分(A液/B液 = 90/10)、1.50分(A液/B液 = 0/100）、2.00分(A液/B液 = 90/10）、流速: 1.2 mL/min、検出法: UV 220 nm、イオン化法: ESI positiveあるいはESI negative。データは実測値を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０２８７】
実施例における分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器: Waters社分取HPLCシステム、カラム: SunFire Prep C18 OBD5 μm 30×50 mm Column、溶媒: A液0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液 0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液 = 90/10)、1.20分(A液/B液 = 90/10)、5.20分(A液/B液 = 0/100)、7.00分(A液/B液 = 0/100)、7.01分(A液/B液 = 90/10)、8.50分(A液/B液 = 90/10)、流速: 70 mL/min、検出法: UV 220 nm。
または、機器: Waters社分取HPLCシステム、カラム: YMC CombiPrep ODS-A(50×20 mm.I.D S-5 μm, 12 nm)、溶媒: A液0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液 0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液 = 90/10）、0.20分(A液/B液 = 90/10）、4.20分(A液/B液 = 0/100）、6.30分(A液/B液 = 0/100)、6.31分(A液/B
液 = 90/10)、流速: 25 mL/min、検出法: UV 220 nm。【０２８８】
実施例1  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル
(A)  4-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.115 g)およびトリエチルアミン(0.11 mL)の酢酸エチル(10 mL)溶液を氷冷し、塩化メタンスルホニル(0.063 g)を加えて1時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物(0.192 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.22 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.54-1.76 (m, 5H), 2.61-2.79 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.99-4.20 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
(B)  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル  4-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.468 g)、5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(0.150 g)、炭酸カリウム(0.210 g)、およびヨウ化ナトリウム(0.114 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)懸濁液を、60℃で1日間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜50:50)で精製し、得られた油状物をヘキサン/酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物(0.110 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.26 (m, 2H), 1.39-1.78 (m, 14H), 2.61-2.78 (m,
2H), 3.03 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.01-4.18 (m, 4H), 4.25-4.38 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.98 (br s, 1H).【０２８９】
実施例2  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピル
(A)  4-{3-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル  4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.450 g)およびトリエチルアミン(0.39 mL)の酢酸エチル(20 mL)溶液を氷冷し、塩化メタンスルホニル(0.16 mL)を加えて1時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物(0.642 g)
を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.18 (m, 2H), 1.30-1.51 (m, 12H), 1.60-1.71 (m,
2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.59-2.75 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 4.00-4.16 (m, 2H), 4.22 (t, J= 6.6 Hz, 2H).
(B)  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピル
4-{3-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.489 g)、5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(0.150 g)、炭酸カリウム(0.210 g)、およびヨウ化ナトリウム(0.114 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)懸濁液を、60℃で1日間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜40:60)で精製し、得られた油状物をヘキサン/酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物(0.066 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.20 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 12H), 1.61-1.84 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.99-4.17 (m, 4H), 4.25 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H).【０２９０】
実施例3  5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル
5-ブロモインドリン(0.198 g)およびトリエチルアミン(0.21 mL)の酢酸エチル(10 mL)溶液に、氷冷下、トリホスゲン(0.386 g)を滴下して2時間かき混ぜた。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、氷冷下、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.252 g)および水素化ナトリウム(油性、60%、0.052 g)を加えて、徐々に室温まで昇温しつつ、終夜かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜20:80)で精製して、表題化合物(0.335 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.06-1.30 (m, 2H), 1.37-1.53 (m, 9H), 1.64-1.79 (m, 4H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.92-4.41 (m, 7H), 7.16-7.39 (m, 2H), 7.73 (s, 1H).【０２９１】
実施例4  5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル  5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル(0.335 g)、2-ピロリドン(0.094 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.026 g)、5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1',3',5'-トリフェニル-1'H-[1,4']ビピラゾール(Bippyphos)(0.028 g)、およびナトリウム tert-ブトキシド(0.107 g)のtert-ブタノール(7 mL)および水(0.7 mL)混合液を、アルゴン雰囲気下、80℃で6時間かき混ぜた。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80‐70:30)で精製して、白色固体を得た。得られた固体をヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(0.236 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.07-1.28 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.80 (m, 5H), 2.07-2.27 (m, 2H), 2.47-2.81 (m, 4H), 3.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.94-4.19 (m, 4H), 4.22-4.39 (m, 2H), 7.07-7.21 (m, 1H), 7.50-7.94 (m, 2H).【０２９２】
実施例5  5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-{1-[5-(1-メチルエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}エチル
(A)  2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸エチル
2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.0 g)のエタノール(50 mL)溶液に濃硫酸(0.045 mL)を加え、終夜加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物(0.68 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.83 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.19 Hz, 3H), 1.91 (dq, J = 12.12, 6.82 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 5.87, 5.11 Hz, 1H), 4.10 (qd, J = 7.19, 2.27 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 6.06 Hz, 1H).(B)  2-アミノ-5-(1-メチルエチル)-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸エチル(0.68 g)およびグアニジン炭酸塩(0.838 g)のエタノール(20 mL)溶液を終夜加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合物(0.035 g)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.80 (d, J = 7.19 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.82 Hz, 3H), 1.89-2.21 (m, 1H), 4.52 (d, J = 3.79 Hz, 1H), 8.30 (br s, 2H).
(C)  5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-(ピ
ペリジン-4-イル)エチル
5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル(6.8 g)を氷冷したトリフルオロ酢酸(30 mL)に加え、2時間かき混ぜた。反応液に水を加え、8 M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(4.40 g)を白色粉末として得た。
MS (ESI+): 358.
(D)  5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{1-[5-(1-メチルエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}エチル
5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-(ピペリジン-4-イル)エチル(0.264 g)および2-アミノ-5-(1-メチルエチル)-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン(0.035 g)のエタノール(3 mL)溶液をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル=0:100〜10:90)で精製して、表題化合物(0.004 g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.89-0.98 (m, 3H), 1.05-1.14 (m, 3H), 1.53-1.79 (m, 4H), 1.89 (d, J = 12.87 Hz, 2H), 1.99-2.35 (m, 4H), 2.60 (t, J = 8.14 Hz, 2H), 2.89-3.22 (m, 4H), 3.84 (t, J = 7.19 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 7.76 Hz, 2H), 4.15-4.38 (m, 3H), 4.44 (dd, J = 13.44, 1.70 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 3.79 Hz, 1H), 7.10-7.23 (m, 1H), 7.58-7.88 (m, 2H).【０２９３】
実施例6  5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-{1-[(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}エチル
3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.046 mL)のエーテル(5 mL)溶液にトリホスゲン(0.0556 g)およびピリジン(0.046 mL)を氷冷下で加え、1時間かき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させ、5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-(ピペリジン-4-イル)エチル(0.203 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.099 mL)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル=0:100〜20:80)で精製して、表題化合物(0.036 g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (d, J = 11.68 Hz, 2H), 1.50-1.83 (m, 5H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.09-2.25 (m, 3H), 2.60 (t, J = 8.10 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 12.06 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 8.48 Hz, 2H), 3.76-3.95 (m, 6H), 3.95-4.20 (m, 4H), 4.27 (br s, 2H), 5.25 (td, J = 4.24, 2.07 Hz, 1H), 6.99-7.23 (m, 1H), 7.34-7.91 (m, 2H).【０２９４】
実施例7  5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-[1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル]エチル
5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-(ピペリジン-4-イル)エチル(0.100 g)、ブロモ酢酸エチル(0.031 mL)、および炭酸カリウム(0.077 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)懸濁液を80℃で終夜かき混ぜた。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合物(0.090 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09-1.28 (m, 5H), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.52-1.72 (m, 4H), 1.97-2.19 (m, 4H), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.80 (d, J = 11.30 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.79 (t, J = 6.97 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 4.18 (br s, 2H), 7.37 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.52-7.74 (m, 2H).【０２９５】
実施例8  5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-{1-[tert-ブチル(メチル)カルバモイル]ピペリジン-4-イル}エチル
トリホスゲン(0.164 g)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、氷冷下、ピリジン(0.135 mL)を加え、次いで、N-メチル-tert-ブチルアミン(0.2 mL)を加えて、室温で3日間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加えた。析出した結晶をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物、5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-(ピペリジン-4-イル)エチル(0.0745 g)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.073 mL)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液を室温で終夜かき混ぜた。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合物(0.0325 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.27 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.56-1.79 (m, 6H), 2.15 (quin, J = 7.57 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 8.14 Hz, 2H), 2.65-2.80 (m, 4H), 3.14
(t, J = 8.71 Hz, 2H), 3.73-3.88 (m, 4H), 4.02 (t, J = 8.52 Hz, 2H), 4.27 (br s, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.49-7.90 (m, 2H).【０２９６】
実施例9  5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-{1-[5-(1-メチルエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}
エチル
(A)  5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-{1-[(Z)-(メチルスルファニル){[(トリメチルシリル)メチル]イミノ}メチル]ピペリジン-4-
イル}エチル
トリメチルシリルメチルアジド(0.500 g)およびトリフェニルホスフィン(1.02 g)の二硫化炭素(4 mL)溶液を室温で2時間かき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をヘキサンに溶解させ、再度ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物および5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-(ピペリジン-4-イル)エチル(0.2 g)のエタノール(5 mL)溶液を室温で30分間かき混ぜた。反応液にヨードメタン(0.042 mL)を加えて、さらに終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合物(0.1 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.00 (s, 9H), 1.14-1.33 (m, 3H), 1.61-1.79 (m, 4H), 2.13 (quin, J = 7.63 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.51-2.70 (m, 4H), 3.11 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.74 (d, J = 12.81 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.97 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.29 Hz, 2H), 4.25 (br s, 2H), 7.13 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 7.33-7.86 (m, 2H).
(B)  5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-{1-[5-(1-メチルエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}エチル
5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-{1-[(Z)-(メチルスルファニル){[(トリメチルシリル)メチル]イミノ}メチル]ピペリジン-4-イル}エチル(0.100 g)、イソブチルアルデヒド(0.035 mL)、およびフッ化セシウム(0.0353 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)混合液を80℃で終夜かき混ぜた。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合物(0.0032 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.92 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.82 Hz, 3H), 1.49-1.90 (m, 7H), 2.15 (quin, J = 7.57 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.14 Hz, 2H), 2.80 (td, J = 12.68, 2.27 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 8.52 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 12.12, 7.57 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.00 Hz, 1H), 3.89-4.15 (m, 5H), 4.16-4.35 (m, 3H), 7.16 (br s, 1H), 7.46-7.97 (m, 2H).【０２９７】
実施例10  2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1,5-ジカルボン酸5-メチル1-{2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル}
(A)  2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル  インドール-5-カルボン酸メチル(5.03 g)をトリフルオロ酢酸(70 mL)に溶解させ、氷冷下、トリエチルシラン(9.15 mL)を加えた後、室温まで昇温して24時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈後、飽和重曹水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=25:75〜75:25)で精製し、得られた固体をヘプタン/酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(1.53 g)を淡茶色固体として得た。
MS (ESI+): 178.
(B)  2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1,5-ジカルボン酸5-メチル 1-{2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル}
4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.29 g)およびトリホスゲン(0.989 g)のジエチルエーテル(100 mL)溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.809 mL)のジエチルエーテル(50 mL)溶液を−40℃で滴下し、滴下終了後、徐々に0℃まで昇温しつつ5時間かき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解させ、この溶液に2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(1.18 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.32 mL)を加え、室温で14時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=10:90〜50:50)で精製し、得られた固体をヘプタン/酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(1.78 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.09-1.26 (m, 2H), 1.41-1.79 (m, 14H), 2.62-2.78 (m, 2H), 3.16 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.01-4.18 (m, 4H), 4.22-4.39 (m, 2H), 7.80-7.96 (m, 3H).【０２９８】
実施例11  1-({2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1,5-ジカルボン酸 5-メチル1-{2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル}(1.72 g)のメタノール(8 mL)およびテトラヒドロフラン(16 mL)混合溶液に、1 M水酸化ナトリウム水溶液(8 mL)を加え、50℃で3時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈後、1 M塩酸で中和した。析出した固体をろ取し、乾燥して、表題化合物(1.09 g)をオフホワイト色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.09-1.27 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.50-1.78 (m, 5H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99-4.18 (m, 4H), 4.23-4.40 (m, 2H), 7.80-8.04 (m, 3H).【０２９９】
実施例12  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピル
(A)  4-(2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
2-ホスホノプロピオン酸トリエチル(13.9 mL)のテトラヒドロフラン(80 mL)溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(油性、60%、2.60 g)を少量ずつ加え、窒素雰囲気下、1時間かき混ぜた。反応液に4-オキソピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(9.96 g)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液を滴下し、室温まで昇温して1時間かき混ぜた。反応液に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:95〜40:60)で精製して、表題化合物(13.1 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.38-3.53 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
(B)  4-(2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルをメタノール (200 mL) に溶解させ、10%パラジウム/炭素(50%含水品、3.0 g)を加えて、水素雰囲気下(風船圧)、室温で5時間かき混ぜた。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:95〜30:70)で精製して、表題化合物(13.1 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.09-1.31 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.66 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.01-4.23 (m, 4H).
(C)  4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(13.1g)および塩化カルシウム(5.09 g)のエタノール(230 mL)の溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(3.47 g)を少量ずつ加え、窒素雰囲気下、徐々に室温まで昇温して、17時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、水および10%クエン酸水溶液を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜70:30)で精製して、表題化合物(8.84 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09-1.38 (m, 3H), 1.41-1.68 (m, 13H), 2.55-2.76 (m, 2H), 3.46-3.67 (m, 2H), 3.99-4.27 (m, 2H).
(D)  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピル
4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.730 g)およびトリホスゲン(0.297 g)のジエチルエーテル(30 mL)溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.243 mL)のジエチルエーテル(15 mL)溶液を−40℃で滴下し、滴下終了後、徐々に0℃まで昇温しつつ2時間かき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解させ、この溶液に5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(0.395 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05 mL)を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜60:40)で精製し、得られた固体をヘプタン/酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(0.470 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15-1.37 (m, 2H), 1.38-1.56 (m, 10H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 1H), 2.58-2.74 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.03-4.33 (m, 6H), 7.71 (d, 1H), 7.77 (d, J = 8.3,
1.5 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H).【０３００】
実施例13  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{1-[(1-メチルエトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}プロピル
(A)  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-(ピペリジン-4-イル)プロピル塩酸塩
5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピル(1.32 g)を4 M塩化水素/酢酸エチル(20 mL)溶液に加え、室温で20時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、析出した固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(1.03 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+): 367.
(B)  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{1-[(1-メチルエトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}プロピル
5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-(ピペリジン-4-イル)プロピル塩酸塩(0.403 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.697 mL)のテトラヒドロフラン(5 mL)の溶液に、1 Mクロロギ酸イソプロピル/トルエン(1.5 mL)溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で17時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=25:75〜75:25)で精製し、得られた固体をヘプタン/酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(0.425 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-1.40 (m, 8H), 1.43-1.90 (m, 4H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.05-4.35(m, 6H), 4.83-4.99 (m, 1H), 7.66-8.11 (m, 3H).【０３０１】
実施例14  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピル
5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピル(0.470 g)をトリフルオロ酢酸(2 mL)に加え、室温で24時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を1-メチル-2-ピロリジノン(2 mL)に溶解させ、2-クロロ-5-プロピルピリミジン(0.189 g)および炭酸セシウム(1.64 g)を加えて、窒素雰囲気下、70℃で24時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜50:50)で精製し、得られた固体をヘプタン/酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(0.352 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.47 (m, 2H), 1.48-1.69 (m, 3H), 1.70-1.91 (m, 3H), 2.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73-2.89 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.03-4.18 (m, 3H), 4.21-4.35 (m, 1H), 4.71-4.84 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.14 (s, 2H).【０３０２】
実施例15  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(ピリダジン-3-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]プロピル
(A)  ピリダジン-3-イルカルバミン酸フェニル  3-アミノピリダジン(1.14 g)およびピリジン(1.17 mL)のテトラヒドロフラン(10 mL)およびアセトニトリル(15 mL)混合液に、クロロギ酸フェニル(1.66 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=40:60〜100:0)で精製し、得られた固体をヘプタン/酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(1.31 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): 216.
(B)  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(ピリダジン-3-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]プロピル
5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-(ピペリジン-4-イル)プロピル塩酸塩(0.403 g)のアセトニトリル(15 mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.697 mL)およびピリダジン-3-イルカルバミン酸フェニル(0.258 g)を加え、窒素雰囲気下、室温で20時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50〜100:0)で精製し、得られた固体をヘプタン/酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(0.414 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27-1.50 (m, 2H), 1.53-1.69 (m, 1H), 1.74-1.94 (m, 3H), 2.83-3.00 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.03-4.36 (m, 6H), 7.41 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.68-7.85 (m, 3H), 7.99 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H).【０３０３】
実施例16  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{1-[メチル(ピリダジン-3-イル)カルバモイル]ピペリジン-4-イル}プロピル
5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(ピリダジン-3-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル]プロピル(0.170 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(60%、油性、0.017 g)を加えて、窒素雰囲気下、室温で30分間かき混ぜた。反応にヨードメタン(0.065 mL)を加え、室温で27時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50〜100:0)で精製して、表題化合物(0.110 g)を白色固体
として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.43 (m, 2H), 1.48-1.90 (m, 4H), 2.57-2.91 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.07-4.18 (m, 3H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.52-4.72 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 8.26 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H).【０３０４】
実施例17の化合物は、実施例16と同様の方法により合成した。【０３０５】
実施例18  7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピル
(A)  7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
7-フルオロインドール(20.0 g)の酢酸(60 mL)溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(18.7 g)を少量ずつ加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液を2 M水酸化ナトリウム水溶液(1500 mL)に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=40:60〜100:0)で精製して、表題化合物(20.0 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62-6.66 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 7.6, 0.4 Hz, 1H).
(B)  7-フルオロ-5-(メチルスルファニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
チオシアン酸カリウム(14 g)のメタノール(150 mL)溶液に、ピリジン(0.243 mL)のジエチルエーテル(15 mL)溶液を窒素雰囲気下で氷冷し、臭素(3.8 mL)を滴下後、15時間かき混ぜた。反応液に7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(9.0 g)のメタノール(100 mL)溶液を加えて、室温で3時間かき混ぜた。反応液に水酸化カリウム(18.4 g)の水(120 mL)溶液を43℃以下でゆっくりと滴下し、30分間かき混ぜた。反応液を10℃に冷却し、ヨードメタン(4.1 mL)を加えて室温で30分間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:ジクロロメタン=2:1〜1:1)で精製して、表題化合物(2.8 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.42 (s, 3H), 3.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H).
(C)  7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
7-フルオロ-5-(メチルスルファニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(4.4 g)のジクロロメタン(30 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(6.6 g)およびトリエチルアミン(4.3 mL)を加え、室温で48時間かき混ぜた。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を順次、1 M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(60 mL)に溶解させ、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(65%、8.8 g)を加えて1時間かき混ぜた。反応液に10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を順次、炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10〜40:60)で精製して、表題化合物(4.1 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.53 (s, 9H), 3.04 (s, 3H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.52 (s, 1H).
(D)  7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール塩酸塩
7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(4.1 g)の酢酸エチル(20 mL)溶液に、5 M塩化水素/酢酸エチル(40 mL)溶液を加え、室温で3時間かき混ぜた。析出した固体をろ取し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物(3.1 g)を白色粉末として得た。
MS (ESI+): 216.
(E)  7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピル
4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.46 g)およびトリホスゲン(0.593 g)のジエチルエーテル(60 mL)溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.485 mL)のジエチルエーテル(30 mL)溶液を−40℃で滴下し、滴下終了後、徐々に0℃まで昇温しつつ3時間かき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解させ、この溶液に7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール塩酸塩(0.861 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.09 mL)を加え、室温で24時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜70:30)で精製して、表題化合物(1.06 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.36 (m, 2H), 1.40-1.86 (m, 13H), 2.56-2.75 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.05-4.31 (m, 6H), 7.51-7.65 (m, 2H).【０３０６】
実施例19〜32の化合物は、実施例18と同様の方法により合成した。【０３０７】
実施例33  7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン
酸 2-[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピル
(A)  7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-(ピペリジン-4-イル)プロピル塩酸塩
7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピル(1.01 g)を4 M塩化水素/酢酸エチル(20 mL)溶液を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル/ジエチルエーテルで固化させた後、酢酸エチル/ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(1.03 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+): 385.
(B)  7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピル
7-フルオロ-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-(ピペリジン-4-イル)プロピル塩酸塩(0.210 g)、2-クロロ-5-プロピルピリミジン(0.094 g)および炭酸セシウム(0.407 g)の1-メチル-2-ピロリジノン(1 mL)混合液を、窒素雰囲気下、70℃で17時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=30:70〜80:20)で精製し、得られた固体をヘプタン/酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(0.212 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.89-1.03 (m, 6H), 1.21-1.44 (m, 2H), 1.49-1.89 (m, 4H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73-2.87 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.3
Hz, 2H), 4.07-4.32 (m, 6H), 4.69-4.84 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 2H), 8.14 (s, 2H).【０３０８】
実施例34の化合物は、実施例33と同様の方法により合成した。【０３０９】
実施例35  7-メチル-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{1-[(1-メチルエトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}エチル
7-メチル-5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル(0.268 g)をトリフルオロ酢酸(1 mL)に溶解させ、室温で3時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.00 mL)および1 Mクロロギ酸イソプロピル/トルエン溶液(0.862 mL)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=25:75〜75:25)で精製して、表題化合物(0.129 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.32 (m, 8H), 1.48-1.79 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.63-2.82 (m, 2H), 2.94-3.18 (m, 5H), 4.01-4.38 (m, 6H), 4.85-4.97 (m, 1H), 7.59
(s, 1H), 7.63 (s, 1H).【０３１０】
実施例36〜44の化合物は、実施例35と同様の方法により合成した。【０３１１】
実施例45  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]ブチル
(A)  4-(4-エトキシ-4-オキソブチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
(2E)-4-(ジエトキシホスホリル)ブタ-2-エン酸エチル(10.0 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、水素化ナトリウム(油性、60%、1.60 g)を加え、0℃で30分間かき混ぜた。この反応液に、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(8.88 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液を0℃で加えた後、反応混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル: ヘキサン=5:95〜1:3)に付し、無色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、10%水酸化パラジウム/炭素(0.90 g)および二炭酸ジ-tert-ブチル(8.90 g)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜50:50）に付し、表題化合物(4.28 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.94-1.18 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.57-1.76 (m, 5H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.95-4.30 (m, 5H).
(B)  4-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(4-エトキシ-4-オキソブチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(4.28 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.660 g)を加え、室温で2日間かき混ぜた。反応液にメタノール(10 mL)および水素化ホウ素リチウム(0.660 g)を加え、室温でさらに1日間かき混ぜた。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、シリカゲルでろ過後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物(2.23 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.91-1.17 (m, 2H), 1.18-1.42 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.74 (m, 4H), 2.16-2.41 (m, 1H), 2.66 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.46-3.74 (m, 2H), 3.87-4.22 (m, 2H).
(C)  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]ブチル
4-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.66 g)および2,6-ルチジン(0.300 mL)のジエチルエーテル(20 mL)溶液に、トリホスゲン(0.254 g)を氷冷下で加え、0℃で30分間かき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解させ、この反応液に5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(0.390 g)およびジイソプロピルエチルアミン(1.50 mL)を室温で加え、室温で終夜かき混ぜた。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:95〜50:50)に付し、無色油状物を得た。得られた無色油状物を分取HPLCで精製して、表題化合物(0.31 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.86-1.18 (m, 2H), 1.18-1.43 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.62-1.88 (m, 6H), 2.67 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.7 Hz,
2H), 3.78-4.20 (m, 2H), 4.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H).【０３１２】
実施例46  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]ブチル
(A)  4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(10.0 g)のテトラヒドロフラン(120 mL)溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(12.7 g)を少量ずつ加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.8 g)を加え、室温で12時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=40:60〜100:0)で精製して、表題化合物(11.0 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 1.63-1.78 (m, 4H), 2.67-2.90 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.02-4.26 (m, 2H).
(B)  4-アセチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(6.92 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を窒素雰囲気下で氷冷し、1 M臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン(38.1 mL)溶液を滴下後、室温まで昇温して18時間かき混ぜた。反応液に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=25:75〜100:0)で精製して、表題化合物(5.60 g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 1H), 2.70-2.86 (m, 2H), 3.97-4.23 (m, 2H).
(C)  4-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
ホスホノ酢酸トリエチル(10.3 mL)のテトラヒドロフラン(80 mL)溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(油性、60%、2.05 g)を少量ずつ加え、窒素雰囲気下、2時間かき混ぜた。反応液に4-アセチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(8.98 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を滴下し、室温まで昇温して4時間かき混ぜた。反応液に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール(120 mL)に溶解させ、10%パラジウム/炭素(50%含水品、2.4 g)を加えて、水素雰囲気下(風船圧)、室温で20時間かき混ぜた。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:95〜50:50)で精製して、表題化合物(8.76 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08-1.41 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.53-1.64 (m, 2H), 1.83-1.99 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 14.6, 5.1 Hz, 1H), 2.53-2.72 (m, 2H), 4.03-4.24 (m, 4H).
(D)  4-(3-ヒドロキシ-1-メチルプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(6.76 g)および塩化カルシウム(5.01 g)のエタノール(120 mL)溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(3.42 g)を少量ずつ加え、窒素雰囲気下、徐々に室温まで昇温しつつ、24時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、水および10%クエン酸水溶液を注意深く加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=25:75〜75:25)で精製して、表題化合物(5.60 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.09-1.76 (18H, m), 2.53-2.74 (2H, m), 3.58-3.79 (2H, m), 4.02-4.24 (2H, m).
(E)  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]ブチル
4-(3-ヒドロキシ-1-メチルプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.386 g)
およびトリホスゲン(0.148 g)のジエチルエーテル(15 mL)溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.121 mL)を−10℃以下で滴下し、滴下終了後、徐々に0℃まで昇温しつつ2時間かき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、この溶液に5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(0.197 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.871 mL)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=25:75〜75:25)で精製し、得られた固体をヘプタン/酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(0.402 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12-1.66 (m, 16H), 1.77-1.95 (m, 1H), 2.55-2.74 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.03-4.43 (m, 6H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.98 (br s, 1H).【０３１３】
実施例47  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}プロピル
(A)  4-[(1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル  4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(3.00 g)のテトラヒドロフラン(200 mL)の溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(油性、60%、0.561 g)を少量ずつ加え、1時間かき混ぜた。反応液に2-ブロモプロピオン酸エチル(2.54 g)加えて、徐々に室温まで昇温しつつ、終夜かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜25:75)で精製して、表題化合物(1.40 g)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): 336.
(B)  4-[(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
4-[(1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.40 g)および塩化カルシウム(0.925 g)のエタノール(40 mL)の溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(0.634 g)を少量ずつ加え、窒素雰囲気下、徐々に室温まで昇温して、20時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、1 M塩酸を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜60:40)で精製して、表題化合物(1.09 g)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): 294.
(C) 5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-({1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)プロピル
4-[(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.527 g)およびトリホスゲン(0.178 g)のジエチルエーテル溶液を氷冷し、ピリジン(0.142 g)を滴下して、2時間かき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフランに溶解させ、氷冷下、5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(0.300 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.53 mL)を加えて、室温で終夜かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.216 g)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): 517.
(D)  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{[1-(tert-ブ
トキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}プロピル
5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-({1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)プロピル(0.216 g)および二炭酸ジ-tert-ブチル(0.274 g)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解させ、20%水酸化パラジウム/炭素(50%含水品、0.03 g)を加え、水素雰囲気下 (風船圧)、室温で3日間かき混ぜた。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.140 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.19-1.27 (m, 3H), 1.41-1.59 (m, 11H), 1.72-1.85 (m,
2H), 3.03 (s, 3H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.81-3.96 (m, 1H), 4.08-4.23 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89-8.09 (m, 1H).【０３１４】
実施例48  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}エチル
(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.42 g)およびトリホスゲン(1.48 g)
のジエチルエーテル(90 mL)溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(1.23 mL)のジエチルエーテル(10 mL)溶液を−40℃で滴下し、滴下終了後、徐々に0℃まで昇温しつつ3時間かき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解させ、この溶液に5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(1.97 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.23 mL)を加え、室温で14時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=40:60〜100:0)で精製して、白色固体を得た。得られた固体を4 M塩化水素/酢酸エチル(30 mL)溶液に加え、室温で4時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、淡桃色固体を得た。得られた固体、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.99 g)、およびトリエチルアミン(2.09 mL)のメタノール(50 mL)混合液を室温で1.5時間かき混ぜた。反応液に10%パラジウム/炭素(50%含水品、1.00 g)を加え、水素雰囲気下 (風船圧)、室温で19時間かき混ぜた。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=40:60〜100:0)で精製し、得られた固体をヘプタン/酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(3.89 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.79-1.91 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.74-2.89 (m, 2H), 2.94-3.07 (m, 5H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.92-4.18 (m, 4H), 4.28-4.43 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.98 (br s, 1H).【０３１５】
実施例49の化合物は、実施例48と同様の方法により合成した。【０３１６】
実施例50  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](プロピル)アミノ}エチル
5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}エチル(0.351 g)および炭酸カリウム(0.135 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)懸濁液に1-ヨードプロパン(0.110 mL)を加え、窒素雰囲気下、70℃で2日間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜80:20)で精製して、表題化合物(0.266 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31-1.51 (m, 13H), 1.64-1.77 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 2H), 2.56-2.83 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.03-4.31 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H).【０３１７】
実施例51〜54の化合物は、実施例50と同様の方法により合成した。【０３１８】
実施例55  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{アセチ
ル[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}エチル
5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}エチル(0.234 g)のピリジン(1 mL)溶液に、無水酢酸(0.071 mL)を滴下し、窒素雰囲気下、室温で2日間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル:ヘキサン=0:50:50〜0:100:0〜10:90:0)で精製して、表題化合物(0.248 g)を白色非晶性粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 1.59-1.80 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.64-2.88 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61-3.75 and 4.43-4.57 (m, 1H), 4.03-4.40 (m, 6H), 4.43-4.57 (m, 1H), 7.67-7.83 (m, 2H), 7.99(br s, 1H).【０３１９】
実施例56  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](メチルスルホニル)アミノ}エチル
5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}エチル(0.234 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.131 mL)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.047mL)を滴下し、窒素雰囲気下、室温で2日間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=30:70〜100:0)で精製して、表題化合物(0.0809 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 1.61-1.85 (m, 4H), 2.67-2.84 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70-3.84 (m, 1H), 4.07-4.45 (m, 6H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H).【０３２０】
実施例57  5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン
酸 2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル
(A)  2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-{1-[(1-メチルエトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}エチル
表題化合物は、実施例10工程Bと同様の方法により合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.21 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.60-1.82 (m, 4H), 2.62-2.84 (m, 2H), 3.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.07-4.22 (m, 2H), 4.28 (br s, 2H), 4.91 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 2H), 7.86 (br s, 1H).
(B)  5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル
氷冷した塩化スルホン酸(5 mL)に2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-{1-[(1-メチルエトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}エチル(1.302 g)を加え、氷冷下で15分間、室温に戻して15分間、70℃に加熱して1時間かき混ぜた。反応液を室温にまで冷却後、氷水にゆっくりと注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水で2回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を減圧濃縮し、淡黄色油状物を得た。  得られた油状物のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液にピロリジン(1.5 mL)を加え、室温で15分間かき混ぜた後、減圧濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.0 mL)と二炭酸ジ-tert-ブチル(1.5 mL)を加え、室温で30分間かき混ぜた。その反応溶液を酢酸エチルと水で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜50:50)で精製して、表題化合物(0.061 g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.07-1.31 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.63-1.83 (m, 8H), 2.70 (m, 2H), 3.13-3.31 (m, 6H), 4.09 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.64-7.74 (m, 1H), 7.96 (br s, 1H).【０３２１】
実施例58〜60の化合物は、実施例57と同様の方法により合成した。【０３２２】
実施例61  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル
(A)  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-ブロモエチル  氷冷した5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(3.016 g)のテトラヒドロフラン(120 mL)溶液に、クロロギ酸 2-ブロモエチル(5.29 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を滴下し、30分間かき混ぜた。滴下終了後、室温に戻して終夜かき混ぜ、反応液に酢酸エチルと水を加えた。析出した固体をろ取し、酢酸エチルと水で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物(3.888 g)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.15 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.65-7.98 (m, 3H).
(B)  5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸2-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル
氷冷した5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸 2-ブロモエチル(0.324 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)溶液に、水素化ナトリウム(油性、60%、0.060 g)を加え、室温まで昇温して2時間かき混ぜた。この反応液に(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.317 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を滴下し、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=40:60〜80:20)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して、表題化合物(0.217 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (s, 9H), 2.16 (br s, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.35-3.76 (m, 4H), 4.10 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.40 (br s, 1H),
7.72 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H).【０３２３】
表１に、実施例化合物の構造式、化学名およびMSの実測値を示す。
【表１】
2011055770.tif 000030
2011055770.tif 000031
2011055770.tif 000032
2011055770.tif 000033
2011055770.tif 000034
2011055770.tif 000035
2011055770.tif 000036
【０３２４】
試験例１
細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇を指標にしたヒトＧＰＲ１１９アゴニスト活性の評価【０３２５】
（１）ヒトＧＰＲ１１９遺伝子の発現プラスミドの構築
Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＲＮＡ  ＰＣＲ  Ｋｉｔ（タカラバイオ）を用いて、ヒト脳ｍＲＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）から合成したｃＤＮＡライブラリーを鋳型とし、以下の配列の合成ＤＮＡを用いたＰＣＲによりヒトＧＰＲ１１９遺伝子をクローニングした。Ｐｒｉｍｅｒ  １およびＰｒｉｍｅｒ  ２は、ヒトＧＰＲ１１９遺伝子の塩基配列情報より、Ｓａｌ  Ｉ、Ｎｈｅ  Ｉ切断部位を付加して作製した。
Ｐｒｉｍｅｒ  １：５’−ＧＣＧＴＣＧＡＣＡＴＧＧＡＡＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＣＡＴＴＴＧＧ−３’（配列番号：１）
Ｐｒｉｍｅｒ  ２：５’−ＧＣＧＣＴＡＧＣＴＴＡＧＣＣＡＴＣＡＡＡＣＴＣＴＧＡＧＣＴ−３’（配列番号：２）
ＰＣＲはＰｙｒｏｂｅｓｔ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（タカラバイオ）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をｐＵＣ１１８(タカラバイオ)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素Ｓａｌ  Ｉ、Ｎｈｅ  Ｉで消化した。得られたＤＮＡ断片を、同様にＳａｌ  Ｉ、Ｎｈｅ  Ｉで消化した動物細胞発現用ベクターｐＡＫＫＯ−１１１Ｈ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，Ｈｉｎｕｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，１２１９，２５１−２５９（１９９４）記載のｐＡＫＫＯ−１．１１１Ｈと同一のプラスミド）へ挿入し、発現プラスミドｐＡＫＫＯ−１１１Ｈ／ｈＧＰＲ１１９を作製した。【０３２６】
（２）レポータープラスミドの構築
Ｚｅｏｃｉｎ耐性遺伝子のクローニングは、プラスミドｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ（インビトロジェン）を鋳型とし、このプラスミドのＺｅｏｃｉｎ耐性遺伝子の上流および下流に位置するＳＶ４０  Ｏｒｉ、ＳＶ４０ｐＡを含む領域の前後に制限酵素Ｓａｌ  Ｉ、ＢａｍＨ  Ｉ切断部位を付加した以下の配列の合成ＤＮＡをプライマーセットに、ＫＯＤ
ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（東洋紡） を用いたＰＣＲにより行った。
Ｚｅｏｃｉｎ−Ｕ：５ ’−ＧＧＡＴＣＣＡＧＧＣＡＧＧＣＡＧＡＡＧＴＡＴＧ −３ ’
（配列番号：３）
Ｚｅｏｃｉｎｅ−Ｌ：５ ’−ＧＴＣＧＡＣＡＧＡＣＡＴＧＡＴＡＡＧＡＴＡＣＡＴＴＧ
ＡＴＧ−３ ’（配列番号：４）
得られたＰＣＲ産物をｐＣＲ−ＢｌｕｎｔＩＩ（インビトロジェン）に挿入した。このプラスミドから制限酵素Ｓａｌ  Ｉ、ＢａｍＨ  Ｉで切断することにより得たＺｅｏｃｉｎｅ耐性遺伝子を含む断片を、同様にＳａｌ  Ｉ、ＢａｍＨ  Ｉで消化したプラスミドｐＧＬ３（Ｒ２．２）−Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒ（プロメガ）へ挿入し、Ｚｅｏｃｉｎ耐性プラスミドｐＧＬ３（Ｒ２．２）／Ｚｅｏｃｉｎ−Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒを作製した。
ｃＡＭＰ応答性エレメント（ ＣＲＥ ）が４ 個タンデムに連結したレポータープラス
ミドは、以下の５’末端リン酸化合成ＤＮＡを用いて作製した。
ＣＲＥ−Ｕｐｐｅｒ：５’−ＣＡＧＣＣＴＧＡＣＧＴＣＡＧＡＧＡＧＣＣＴＧＡＣＧＴＣＡＧＡＧＡＧＣＣＴＧＡＣＧＴＣＡＧＡＧＡＧＣＣＴＧＡＣＧＴＣＡＧＡＧＴＣＧＡＣＡＧＣＧＧＡＧＡＣＴＣＴＡＧＡＧＧＧＴＡＴＡＴＡＡＧＣＴＴ−３’（配列番号：５）
ＣＲＥ−Ｌｏｗｅｒ：５’−ＡＧＣＴＴＡＴＡＴＡＣＣＣＴＣＴＡＧＡＧＴＣＴＣＣＧＣＴＧＴＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＣＧＴＣＡＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣ−３’（配列番号：６）
まず、ＣＲＥ−Ｕｐｐｅｒ、ＣＲＥ−Ｌｏｗｅｒをアニーリングした後、ＫＯＤ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅで伸長し得られたＣＲＥ配列を含むＤＮＡ断片をｐＣＲ−ＢｌｕｎｔＩＩに挿入し、ｐＣＲ−ＢｌｕｎｔＩＩ−ＣＲＥを得た。ｐＣＲ−ＢｌｕｎｔＩＩ−ＣＲＥより制限酵素Ｋｐｎ  Ｉ、Ｈｉｎｄ  ＩＩＩで切り出された断片を、同様にＫｐｎ  Ｉ、Ｈｉｎｄ  ＩＩＩで消化したｐＧＬ３（Ｒ２．２）／Ｚｅｏｃｉｎ−Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒに挿入することにより、レポータープラスミドｐＧＬ３（Ｒ２．２）／Ｚｅｏｃｉｎ−ＣＲＥ−ｌｕｃを作製した。【０３２７】
（３）ヒトＧＰＲ１１９遺伝子とレポーター遺伝子のＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞への導入と発現細胞の取得
１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（インビトロジェン）を含むＭＥＭα（Ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ  ａｌｐｈａ）（日研生物医学研究所）培地でＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）（インビトロジェン）処理により剥がした後、細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）で洗浄して遠心分離（１０００ ｒｐｍ， ５分）し、１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度でＰＢＳに懸濁した。次に、ジーンパルサー（バイオラッド）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。すなわち、０．４ｃｍギャップのキュベットに、１×１０７個の細胞、（２）で得られ、ＢｓｓＨ  ＩＩで直鎖化したプラスミドｐＧＬ３（Ｒ２．２）／Ｚｅｏｃｉｎ−ＣＲＥ−ｌｕｃ  １５μｇ、ｐＡＫＫＯ−１１１Ｈ  ５μｇを加え、電圧２５０ｍＶ、キャパシタンス９５０μＦ下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を上記の培地に移し、２４時間培養後、細胞を剥がして遠心分離し、２５０ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように希釈して９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種して、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で培養することにより形質転換体を得た。次に、得られた形質転換体をフォルスコリンの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、ＣＲＥ−ｌｕｃ／ＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞を選択した。
次に、上記と同様の方法で、１×１０７個のＣＲＥ−ｌｕｃ／ＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞に（１）で得られたプラスミドｐＡＫＫＯ−１１１Ｈ／ｈＧＰＲ１１９  １５μｇとｐｃＤＮＡ３．１（インビトロジェン）５μｇを加え、電圧２５０ｍＶ、キャパシタンス９５０μＦ下でエレクトロポレーションした。上記と同様に培養後、ジェネティシン（和光純薬）を５００μｇ／ｍＬを含む培地で懸濁し、２５０ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように希釈して９６ウェルプレートに播種して、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で培養することによりジェネティシン耐性形質転換体を得た。次に、得られた形質転換体をＮ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ニトロ−６−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−アミンの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、ｈＧＰＲ１１９／ＣＲＥ−ｌｕｃ／ＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞を選択した。【０３２８】
（４）レポーターアッセイ
ｈＧＰＲ１１９／ＣＲＥ−ｌｕｃ／ＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞を３８４ウェル白プレート（ＮＵＮＣ）に１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種し、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５００μｇ／ｍＬジェネティシンを含むＭＥＭα（Ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ  ａｌｐｈａ）培地中で３７℃のＣＯ２インキュベーター内で一晩培養した。細胞をアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸）（ｐＨ７．４）（インビトロジェン）、０．１％ウシ血清アルブミン（シグマ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＭＥＭα培地）で１回洗浄した後、１μＭ濃度の被検化合物を含むアッセイバッファー４０μＬ中で３７℃のＣＯ２インキュベーター内で２時間インキュベーションした。各ウェルよりアッセイバッファーを除去後、ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋｓ’  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２倍希釈したＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（プロメガ）を２５μＬずつ添加し、遮光下で振盪した。３０分後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にてルシフェラーゼ活性を測定した。１０μＭのＮ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ニトロ−６−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−アミン存在下におけるルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合のルシフェラーゼ活性を０％として、細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇を指標にＧＰＲ１１９アゴニスト活性を算出した。結果を表２に示す。【０３２９】
【表２】
2011055770.tif 000037
【０３３０】
表１に示されるように、本発明化合物は優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する。【０３３１】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０ mg
２）微粉末セルロース                                    １０ mg
３）乳糖                                               １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                           １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０３３２】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                             ３０ g
２）乳糖                                          ５０ g
３）トウモロコシデンプン                          １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム   ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                       １ g
１０００錠    計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３３３】
本発明化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有し、肥満症、糖尿病等の予防・治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００９−２５４５６８を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含される。
【配列表】
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【国際調査報告】
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