(57)【要約】  本発明は、機能性消化管障害の予防・改善に有用で、単回投与で比較的多量の有効成分を摂取することができる、服用しやすく、製剤性能に優れた錠剤；有効成分がグルタミン酸もしくはその塩およびアルギニンもしくはその塩、またはグルタミン酸の塩基性アミノ酸塩であり、有効成分の含有量が錠剤総重量に対して５０重量％〜９０重量％であり、かつ崩壊剤を含有する錠剤、およびその製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分がグルタミン酸もしくはその塩およびアルギニンもしくはその塩、またはグルタミン酸の塩基性アミノ酸塩であり、有効成分の含有量が錠剤総重量に対して５０重量％〜９０重量％であり、かつ崩壊剤を含有する錠剤。
【請求項２】
有効成分がグルタミン酸またはその塩およびアルギニンまたはその塩である請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
グルタミン酸またはその塩とアルギニンまたはその塩のモル比が１０：１〜１：１０である請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
有効成分がグルタミン酸アルギニン塩である請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
有効成分の含有量が、５５重量％〜８５重量％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
有効成分の含有量が、６０重量％〜８５重量％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
有効成分の含有量が、６５重量％〜８５重量％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項８】
崩壊剤の含有量が錠剤総重量に対して１重量％〜４０重量％である請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
崩壊剤がカルメロースまたはその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
１錠剤中、有効成分を２０ｍｇ〜１０００ｍｇ含有する請求項１〜９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１１】
グルタミン酸もしくはその塩およびアルギニンもしくはその塩、またはグルタミン酸の塩基性アミノ酸塩の含有量が、錠剤総重量に対して５０重量％〜９０重量％であり、かつ崩壊剤を含有する錠剤であって、崩壊剤が、水と接触することのない条件下で製造されてなる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として高用量のグルタミン酸およびアルギニンを含有する錠剤およびその製造方法に関する。具体的には、上記有効成分を錠剤全体に対して５０％以上含有する錠剤、さらには崩壊性および溶出性が優れた錠剤、その製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤などの固形製剤は、１回投与量を１錠あたりに含有することができ、更には小型の製剤とし、患者の服用コンプライアンスが向上する固形製剤が望まれる。
また、医薬品がその薬理効果を発揮するためには、固形製剤が所望の部位で適切に崩壊し、薬効成分が溶解し、吸収されることが必要である。医薬品のなかでも、固形製剤は、液状製剤に比べて、一般的に化学的、物理的に安定性に優れ、種々の製剤技術によって薬効の持続化や薬物の吸収部位の調節が可能である。例えば、薬物の作用の発現部位は、添加剤等を加え成形することにより調節されうる。しかし有効成分を高用量含有する錠剤等は一般に溶出速度が低下するといわれている。【０００３】
グルタミン酸およびグルタミン酸アルギニン塩は消化管障害の予防・改善に有用であることが報告されている（特許文献１、２）。一方グルタミン酸、アルギニン、それらの塩を高用量含有する錠剤、更には当該効果を発揮するための有効な崩壊性を示し、初期溶出性に優れた錠剤は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ  ２００６／０３０９８０  Ａ１
【特許文献２】ＷＯ  ２００９／１１３５９４  Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、単回投与で比較的多量の有効成分を摂取することができるようにグルタミン酸（その塩）とアルギニン（その塩）、グルタミン酸の塩基性アミノ酸塩を高用量含有する服用性に優れた錠剤を提供すること、また製剤性能に優れた錠剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は上記課題に鑑みなされたものである。本発明者らは、グルタミン酸もしくはその塩およびアルギニンもしくはその塩、またはグルタミン酸の塩基性アミノ酸塩を高用量配合させて１回投与量を１錠あたりに含有することができ、更には小型の製剤とし、患者の服用コンプライアンスが向上する錠剤が得られること、少量の崩壊剤を配合することによって所望の崩壊性を有する錠剤が得られることを見出した。さらには少ない崩壊剤の添加にもかかわらず、崩壊剤と水を接触させない方法を採用することにより適切な崩壊性を有し、初期溶出性が向上した錠剤が得られることを見出した。【０００７】
すなわち、本発明は以下の通りである。
[１]有効成分がグルタミン酸もしくはその塩およびアルギニンもしくはその塩、またはグルタミン酸の塩基性アミノ酸塩であり、有効成分の含有量が錠剤総重量に対して５０重量％〜９０重量％であり、かつ崩壊剤を含有する錠剤。
[２]有効成分がグルタミン酸またはその塩およびアルギニンまたはその塩である[１]に記載の錠剤。 
[３]グルタミン酸またはその塩とアルギニンまたはその塩のモル比が１０：１〜１：１０である[２]に記載の錠剤。
[４]有効成分がグルタミン酸アルギニン塩である[１]に記載の錠剤。
[５]有効成分の含有量が、５５重量％〜８５重量％である[１]〜[４]のいずれか１項に記載の錠剤。
[６]有効成分の含有量が、６０重量％〜８５重量％である[１]〜[４]のいずれか１項に記載の錠剤。
[７]有効成分の含有量が、６５重量％〜８５重量％である[１]〜[４]のいずれか１項に記載の錠剤。
[８]崩壊剤の含有量が錠剤総重量に対して１重量％〜４０重量％である[１]〜[７]のいずれか１項に記載の錠剤。
[９]崩壊剤が、カルメロースまたはその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である[１]〜[８]のいずれか１項に記載の錠剤。
[１０]１錠剤中、有効成分を２０ｍｇ〜１０００ｍｇ含有する[１]〜[９]のいずれか１項に記載の錠剤。
[１１]グルタミン酸もしくはその塩およびアルギニンもしくはその塩、またはグルタミン酸の塩基性アミノ酸塩の含有量が、錠剤総重量に対して５０重量％〜９０重量％であり、かつ崩壊剤を含有する錠剤であって、崩壊剤が、水と接触することのない条件下で製造されてなる、[１]〜[１０]のいずれか１項に記載の錠剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、有効成分としてのグルタミン酸もしくはその塩およびアルギニンもしくはその塩、またはグルタミン酸の塩基性アミノ酸塩を高用量含有できるので、例えば、１回投与量を１錠あたりに含有することができ患者の服用コンプライアンスが向上した錠剤を提供することができる。また本発明の錠剤は、消化管、特に胃の中において適切な崩壊性および溶出性を示すため、優れたバイオアベイラビリティーを有する機能性消化管障害予防・改善剤として使用できる。さらに本発明の錠剤は、有効成分に対する添加剤の割合が低くなるので、長期投与や多剤併用時における添加剤の影響を低くすることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、素錠の崩壊剤添加量と素錠溶出率(試験開始５分後)との関係を示す。
【図２】図２は、素錠の崩壊剤添加量と素錠溶出率(試験開始５分後)との関係を示す。
【図３】図３は、製造方法による錠剤溶出性の影響を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明の錠剤は、グルタミン酸もしくはその塩およびアルギニンもしくはその塩、またはグルタミン酸の塩基性アミノ酸塩を有効成分として高用量含有し（以下グルタミン酸もしくはその塩およびアルギニンもしくはその塩、またはグルタミン酸の塩基性アミノ酸塩を本発明の有効成分ともいう）、かつ崩壊剤を含有する。【００１１】
グルタミン酸、アルギニンおよびそれらの塩は、動物や植物に由来する天然のもの、あるいは化学合成法、発酵法、遺伝子組換え法によって得られるもののいずれを使用してもよい。【００１２】
グルタミン酸は、Ｌ体、Ｄ体、これらの混合物（例えば、ラセミ体）のいずれでもよいが、Ｌ体が好適に使用される。【００１３】
またアルギニンは、Ｌ体、Ｄ体、これらの混合物（例えば、ラセミ体）のいずれでもよいが、Ｌ体が好適に使用される。【００１４】
本発明におけるグルタミン酸の塩およびアルギニンの塩としては、薬理的に許容される塩が挙げられる。このような塩としては、無機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩および塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。【００１５】
無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウムとの塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩としては、アルギニン、リジンおよびオルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらのなかでは、ナトリウム塩等のアルカリ金属との塩が好適であり、ヒスチジン塩等の有機酸との塩も有用である。【００１６】
本発明におけるグルタミン酸またはその塩は、グルタミン酸、グルタミン酸アルギニン塩、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｄ−グルタミン酸ナトリウム等が挙げられる。なかでも、グルタミン酸、グルタミン酸アルギニン、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等が好ましい。
また、有効成分は二種以上を混合して使用することができる。
【００１７】
本発明におけるアルギニンまたはその塩としては、アルギニン、アルギニン塩酸塩等が挙げられる。
また、有効成分は二種以上を混合して使用することができる。【００１８】
本発明におけるグルタミン酸の塩基性アミノ酸塩は、アルギニン、リジンまたはオルニチン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。なかでもグルタミン酸アルギニンが好ましい。当該塩は二種以上を混合して使用することができる。【００１９】
本発明の有効成分の含有量（合計量）は、錠剤の総重量に対して、通常５０重量％〜９０重量％であり、好ましくは５５重量％〜８５重量％、より好ましくは６０重量％〜８５重量％、特に好ましくは６５重量％〜８５重量％、更に好ましくは６５重量％〜８０重量％である。なお本明細書中の錠剤の総重量は、コーティングの重量は含まず、素錠の重量を意味する。【００２０】
本発明の錠剤において、グルタミン酸またはその塩とアルギニンまたはその塩との割合は、フリー体に換算して、通常、グルタミン酸とアルギニンとが１０：１〜１：１０のモル比で配合されている。なかでも５：１〜１：５の範囲が好ましく、２：１〜１：２の範囲がより好ましく、１：１が特に好ましい。【００２１】
本発明の錠剤における有効成分は、例えば機能性消化管障害予防・改善剤として使用することができる。患者のＱＯＬを低下させる再現性のある機能性消化管障害、特に機能性胃腸症、胃食道逆流症等の上部消化管機能障害における下記記載の症状の発生を予防または症状の改善に有効である。【００２２】
「機能性消化管障害」とは、明らかな器質的変化がないにもかかわらず消化管機能が低下しているような状態をいい、消化管（咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸）のあらゆる機能の低下を言う。Rome IIIにおいては、「機能性消化管障害」は、AからHまでの区分がされており、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性腸障害、機能性腹痛症候群、機能性胆嚢・オッディ括約筋障害、機能性直腸肛門障害、新生児および乳幼児の機能障害、小児、青年期の機能性障害と定義されている。【００２３】
「消化管」とは、口腔から肛門までの一連の消化に携わる管腔臓器をいい、例えば、咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸が挙げられる。さらに「上部消化管」とは、咽頭、食道、胃、十二指腸をいう。【００２４】
「機能性胃腸症」とは、これまで胃排出遅延が認められる慢性胃炎や胃炎として診断されてきた疾患をいい、腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の症状を呈することを特徴とする。Rome IIIによると、煩わしい食後膨満感、早期飽満感、心窩部痛、心窩部灼熱感のうち一症状以上が慢性的に（厳密には３ヶ月以上）みられ、かつ器質的疾患が除外された場合に機能性胃腸症と診断される。【００２５】
「胃食道逆流症」は逆流性食道炎も含み、胃酸が逆流することで発症し、胸やけ、胃酸が口まで上がってくる等の特有の症状がある症状をいう。【００２６】
本発明の錠剤により予防または改善可能な機能性消化管障害の具体的な症状（不定愁訴）としては、悪心、嘔吐、吐き気、胸焼け、膨満感、胃もたれ、ゲップ、胸中苦悶感、胸痛、胃部不快感、食欲不振等の代表的な上部消化管不定愁訴、腹痛、便秘、下痢等の下部消化管不定愁訴および関連した愁訴、例えば息切れ、息苦しさ、意欲低下、喉頭閉塞・異物感（漢方でいう「梅核気」）、易疲労感、肩こり、緊張、口のかわき（口渇・口乾）、呼吸促迫、四肢熱感・冷感、集中困難、焦燥感、睡眠障害、頭痛、全身倦怠感、動悸、寝汗、不安感、ふらつき感、めまい感、熱感、のぼせ、発汗、腹痛、便秘、抑鬱感等が挙げられる。【００２７】
投与対象としては機能性消化管障害を罹患した個体（例えば、ヒトのほかウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ、トリ等の家畜や家禽、およびマウス、ラット等の実験動物。以下、同様。）、該機能性消化管障害を罹患する可能性のある個体等が挙げられる。【００２８】
本発明において「有効成分」とは所望の予防・改善効果を与える成分をいう。有効成分の投与量は、投与対象の性別、年齢、体重、食餌、投与の形態、消化管の器質性疾患の症状等によって異なるが、例えば、成人（体重６０ｋｇとして）に対する有効成分の１日当たりの投与量は、グルタミン酸としては、通常０．０１ｇ〜１０ｇであり、０．１ｇ〜３ｇが好ましい。また同様にアルギニンとしては、通常０．０１ｇ〜１０ｇであり、０．１ｇ〜３ｇが好ましい。【００２９】
グルタミン酸とアルギニンをあわせた有効成分の１日当たりの投与量は、フリー体に換算して、通常０．０１ｇ〜２０ｇであり、０．０２ｇ〜２０ｇが好ましく、０．０２ｇ〜１０ｇがより好ましく、０．１ｇ〜６ｇが更に好ましい。
このような投与量を１回または数回に分けて投与することができる。【００３０】
本発明の錠剤は、上記本発明の有効成分の有効量を投与対象に投与することで機能性消化管障害等を改善することができる。本発明の錠剤は、有効成分をそのままあるいは医薬担体（添加剤）と混合して、投与されるべき有効成分の量、および投与対象（例えば、患者）の状態等を考慮した上で、経口的または経腸的に投与することができる。投与方法としては経口投与が好ましく、さらに薬物徐放形態であってもよい。【００３１】
本発明の錠剤としては、糖衣錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠などが挙げられる。１錠剤中に、本発明の有効成分を通常２０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５０ｍｇ〜８００ｍｇ、より好ましくは、１００ｍｇ〜６００ｍｇ含有する錠剤が好ましい。本発明の錠剤は、１回の投与量を１錠に含有するように設計することが可能であり、１回の投与量は１日あたりの投与量などを考慮して決めることができる。【００３２】
上記医薬担体の中でも、本発明の錠剤においては、崩壊剤を配合することが望ましく、その錠剤総重量に対して、１重量％〜４０重量％、通常２重量％〜４０重量％、好ましくは２重量％〜３０重量％、より好ましくは３重量％〜２０重量％、更に好ましくは５重量％〜２０重量％、特に好ましくは５重量％〜１０重量％の崩壊剤を含有する。【００３３】
本発明において、崩壊剤としては、カルメロースまたはその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、アルギン酸等が挙げられる。なかでもカルメロースまたはその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、クロスポビドンが特に好ましい。本発明において、これらの崩壊剤を一種または二種以上使用することができる。【００３４】
また医薬担体（添加剤）とは、薬学的に許容されるものであって、体内において薬学的作用を呈することが極力少ないものをいう。経口投与される場合の医薬担体としては、ヒドロキシプロピルセルロース、トラガントガム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン等の結合剤；部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、二酸化珪素、リン酸二カルシウム等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；スクロース等の甘味剤；色素；オレンジフレーバー等の香料；水、エタノール、グリセロール等の溶剤；蛋白質、アミノ酸、ビタミン、脂質、グルコース等の栄養素等を適宜使用することができる。
さらに、医薬担体として、システイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム等の薬学的に許容される抗酸化剤、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミニウム等の酸中和剤が挙げられる。これらを一種または二種以上使用することができる。【００３５】
なお、上述した医薬（医薬製剤）の剤形や医薬担体は、当業者によく知られたものであり、例えば、Reimington's Pharmaceutical Science, ed. 16（1980）, Mack Publishing Companyに記載されるような剤形、医薬担体を採用することができる。【００３６】
本発明の錠剤は、他の薬剤を併用してもよく、かかる薬剤として、Ｈ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬等の酸分泌抑制剤、５−ＨＴ受容体作用剤、Ｄ２拮抗剤等の運動機能改善剤、ムスカリン受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、抗コリン薬等の制酸剤、テプレノン、プラウノトール、オルノプロスチル、エンプロスチル、ミソプロストール、レバミピド、スクラルファート、ポラプレジンク、アズレン、エグアレンナトリウム、グルタミン、アルジオキサ、ゲファルナート、エカベトナトリウム等の粘膜保護剤、スルファサラジン、５−ＡＳＡ製剤、ステロイド、レミケード等の炎症性大腸炎治療剤を含有することができる。これらは一種または二種以上を含有することができる。また本発明の錠剤と他の薬剤は、両者を単一製剤または別個の製剤としてもよく、同時投与または時間差をつけて投与してもよい。【００３７】
次に、本発明の錠剤は、本発明の有効成分を含有し、機能性消化管障害の改善、機能性胃腸症または胃食道逆流症の予防または改善といった特定の目的のために摂取する食品であってもよい。また、いわゆる健康食品を含む一般食品としてもよい。さらに、本発明の錠剤は、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、さらにダイエタリーサプリメント（栄養補助食品）とすることができる。この場合、グルタミン酸およびアルギニン、またはそれらの塩を２種以上混合して使用することができる。【００３８】
本発明の錠剤を上述した特定の目的に使用する場合、成人１日当たりのグルタミン酸の摂取量としては、通常０．０１ｇ〜１０ｇであり、０．１ｇ〜３ｇが好ましい。また同様にアルギニンとしては、通常０．０１ｇ〜１０ｇであり、０．１ｇ〜３ｇが好ましい。【００３９】
グルタミン酸とアルギニンをあわせた有効成分の成人１日当たりの摂取量は、フリー体に換算して、通常０．０１ｇ〜２０ｇであり、０．０２ｇ〜２０ｇが好ましく、０．０２ｇ〜１０ｇがより好ましく、０．１ｇ〜６ｇが更に好ましい。
このような摂取量を１回または数回に分けて投与することができる。【００４０】
また本発明の錠剤は、１食摂取量単位の形態で包装された形態などが挙げられる。１食摂取量単位の形態とは、１食あたりに摂取する量が予め定められた形態であり、例えば、キャンディー等の場合にはパック、包装、ボトル等で一定量を規定する形態が挙げられ、顆粒・粉末・スラリー状の食品の場合には、包装などで一定量を規定できる、あるいは容器などに１食あたりの摂取量を表示してある形態が挙げられる。【００４１】
次に本発明の錠剤の製造方法を説明する。
本発明の錠剤を製造するためには、本発明の有効成分の含有量が、錠剤総重量に対して５０重量％以上であり、崩壊性に優れた錠剤を得られればその方法は問わないが、製造過程で崩壊剤と水とが接触しない製造方法が望ましい。【００４２】
本発明の有効成分を単独または適当な添加剤を加え、崩壊剤を配合することなく湿式造粒法で顆粒を調製し、得られた顆粒を乾燥させた後に崩壊剤等の添加剤を添加し、それらの混和物を錠剤等に成形することによって本発明の錠剤が得られる。湿式造粒法とは、医薬品をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えた混和物に、適当な湿潤剤を加えて粒状とし顆粒を製する方法をいう。ここでグルタミン酸またはその塩、あるいはアルギニンまたはその塩をそれぞれ顆粒に調製し、それらの顆粒を混合して調製してもよい。【００４３】
あるいは、本発明の有効成分に崩壊剤および必要な添加剤を添加し湿式造粒法、または乾式造粒法で顆粒を調製し、得られた顆粒を錠剤に成形する製造方法が挙げられる。ここで乾式造粒法とは、医薬品をそのまま、または崩壊剤等の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、顆粒状にする方法をいう。【００４４】
または、本発明の有効成分を単独または適当な添加剤を加えて乾式造粒法で顆粒を調製し、得られた顆粒に崩壊剤を添加し、その後それらを混和したものを錠剤に成形する製造方法が挙げられる。【００４５】
また、本発明の有効成分、崩壊剤および適当な添加剤の粉末を混合し、得た打錠用粉末を得、打錠機にて圧縮成形し錠剤を得る直接粉末圧縮法（直打法）も製造方法として挙げられる。【００４６】
本発明の錠剤は、服用性、製剤強度などの点から、フィルムコーティングされていてもよい。したがって、コーティングされた錠剤およびその工程も本発明に含まれる。本発明の錠剤がフィルムコーティングされる場合、コーティング量については、服用コンプライアンスの面で問題がなく、かつ有効成分の効果が発揮されるに十分な崩壊性、溶出性が得られる限り、特に限定されるものではないが、素錠重量に対して、好ましくは０．０１重量％〜５０重量％、より好ましくは０．１重量％〜２０重量％、さらに好ましくは１重量％〜１０重量％である。【００４７】
コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、例えば、白糖が挙げられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【００４８】
フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、ヒプロメロース2910）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール（例、マクロゴール6000）、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；などが挙げられる。上記添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００４９】
前記製造工程において、混合、圧縮成形、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
例えば混合は、Ｖ型混合機、タンブラー混合機、コンテナ混合機などの混合機、および高速撹拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機などの造粒機、圧縮成形は、単発錠剤機、ロータリー式打錠機など、コーティングは、フィルムコーティング装置などをそれぞれ用いることによって行われる。【００５０】
本発明の錠剤の溶出率は、有効成分の効果が発揮されるのに十分な崩壊性、溶出性が得られる限り、特に限定されるものではないが、例えば素錠の場合、好ましくは５分で５０％以上であり、より好ましくは、５分で６０％以上であり、さらに好ましくは５分で８０％以上である。なお、フィルムコーティングされた錠剤の場合は、コーティング基剤の性状等によって、これらの溶出率は当然変動しうるものである。
測定方法は、日本薬局法第１５改正一般試験法・溶出試験法・装置２パドル法を用い、パドル回転数は毎分５０回転、３７℃の水９００ｍＬを溶出試験液として用いる。試験開始後５分の溶出試験液中の有効成分量をアミノ酸アナライザー法または高速液体クロマトグラフィー法にて定量し、溶出率を算出する。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００５２】
（実施例１）攪拌造粒法(崩壊剤を水と接触させる方法)
表１に示す組成を有する錠剤を調製した。
（１）Ｌ-グルタミン酸Ｌ-アルギニン(水分値４％)２３４８ｇ、部分アルファー化デンプン２０１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１３５ｇ、クロスポビドン１５９ｇを撹拌造粒乾燥機(ハイスピードミキサー１０型：深江パウテック（株）)中で混合した後、精製水を加えて造粒をし、湿顆粒を得た。
（２）得られた湿顆粒を流動層造粒乾燥機(フローコーター５型：フロイント産業（株）)中で乾燥して、造粒顆粒を得た。
（３）得られた造粒顆粒を整粒し、整粒顆粒を得た。
（４）得られた整粒顆粒２００ｇに対して、結晶セルロース２１ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．６ｇを加え、混合し打錠用顆粒を得た。
（５）得られた打錠用顆粒を打錠し、素錠を得た。
（６）水９０重量部、ヒプメロース６．５重量部、マクロゴール６０００  ２．０重量部、酸化チタン１．５重量部を混合してコーティング液を得た。
（７）（５）で得られた素錠に（６）で得られたコーティング液をフィルムコーティング装置(ハイコーター・ミニ型：フロイント産業（株）)を用いて噴霧・乾燥し、コーティング錠を得た。【００５３】
【表１】
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【００５４】
（実施例２〜４）攪拌造粒法(崩壊剤を水と接触させる方法)
表２の組成を有する実施例２〜４の素錠を実施例１と同様の方法で調製した。【００５５】
（比較例１）
崩壊剤を含まない点以外は実施例１と同様の方法にて、表２に示す組成を有する素錠を比較例１として調製した。【００５６】
（試験例１）
錠剤の溶出性評価を日本薬局方第１５改正一般試験法・溶出試験法・装置２パドル法に準じて行った。
実施例１から４および比較例１の素錠について、パドル回転数毎分５０回転、３７℃の水９００ｍＬを溶出試験液として用い、試験開始後５分の溶出試験液中の有効成分量をアミノ酸アナライザー法または高速液体クロマトグラフィー法にて定量し、溶出率を算出した。【００５７】
【表２】
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【００５８】
表２および図１に示した通り、崩壊剤を添加した実施例では溶出率が顕著に増大した。【００５９】
（実施例５）流動層造粒法(崩壊剤を水と接触させない方法)
表３に示す組成を有する錠剤を調製した。
（１）Ｌ-グルタミン酸Ｌ-アルギニン(水分値4％)３１２３ｇ、部分アルファー化デンプン２６７ｇを流動層造粒乾燥機(フローコーター５型：フロイント産業（株）)中で混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース１８０ｇを含有する水溶液を加えて造粒・乾燥し、造粒顆粒を得た。
（２）得られた造粒顆粒を整粒し、整粒顆粒を得た。
（３）得られた整粒顆粒２００ｇに対して、クロスポビドン３４ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．７ｇを加え、混合し、打錠用顆粒を得た。
（４）得られた打錠用顆粒を打錠し、素錠を得た。
（５）水９０重量部、ヒプメロース６．５重量部、マクロゴール６０００  ２．０重量部、酸化チタン１．５重量部を混合してコーティング液を得た。
（６）（４）で得られた素錠に（５）で得られたコーティング液をフィルムコーティング装置(ハイコーター・ミニ型：フロイント産業社製)を用いて噴霧、乾燥し、コーティング錠を得た。【００６０】
【表３】
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【００６１】
（実施例６）乾式造粒法(崩壊剤を水と接触させない方法)
表４に示す組成を有する錠剤を調製した。
（１）Ｌ-グルタミン酸Ｌ-アルギニン(水分値４％)６２４ｇ、結晶セルロース８０ｇ、部分アルファー化デンプン１６ｇ、クロスポビドン８０ｇ、二酸化珪素１４ｇ、ステアリン酸マグネシウム８ｇを加え、混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター・mini：フロイント産業（株））にて造粒・整粒し、顆粒を得た。
（２）得られた顆粒３００ｇにステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、混合し、打錠用顆粒を得た。
（３）得られた打錠用顆粒を打錠し、素錠を得た。
（４）実施例１と同様にしてコーティング錠を得た。【００６２】
【表４】
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【００６３】
（実施例７）攪拌造粒法(崩壊剤を水と接触させない方法)
表５に示す組成を有する錠剤を調製した。
（１）Ｌ-グルタミン酸Ｌ-アルギニン(水分値４％)２３４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１３５ｇ、部分アルファー化デンプン２０１ｇを攪拌造粒機(ハイスピードミキサー10型：深江パウテック（株）)中で混合した後、精製水を加え造粒し湿顆粒を得た。
（２）得られた湿顆粒を流動層造粒乾燥機(フローコーター5型：フロイント産業（株）)中で乾燥して造粒顆粒を得た。
（３）得られた造粒顆粒を整粒し、整粒顆粒を得た。
（４）得られた後、整粒顆粒２００ｇに対して、結晶セルロース２２ｇ、クロスポビドン５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．８ｇを加えて混合し、打錠用顆粒を得た。
（５）打錠用顆粒を打錠し、素錠を得た。
（６）実施例１と同様にしてコーティング錠を得た。【００６４】
【表５】
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【００６５】
（実施例８〜１１）
表６に示す組成を有する実施例８〜１１の素錠を実施例７と同様にして調製した。【００６６】
（試験例２）
試験例１と同じ方法で実施例７〜１１および比較例１の素錠の溶出試験を実施した。【００６７】
【表６】
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【００６８】
表６および図２に示した通り、崩壊剤を添加した実施例では溶出率が顕著に増大した。【００６９】
以上の結果を図３にまとめた。図３に示したとおり、本発明によれば、高含量の有効成分に崩壊剤を加えること、好ましくは崩壊剤を水と接触しない方法で加えることにより錠剤の崩壊性および有効成分の溶出性に優れた錠剤の調製が可能となり、単回投与で比較的多量に有効成分を摂取することができ、服用しやすい優れた錠剤が提供される。【００７０】
（実施例１２）直打法(崩壊剤と水と接触させない方法)
（１）Ｌ-グルタミン酸Ｌ-アルギニン(水分値4％)２００ｇ、クロスポビドン１１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．４ｇを加え、打錠用顆粒を得た。
（２）打錠用顆粒を打錠し、素錠を得た。
（３）実施例１と同様にして、コーティングを行い、コーティング錠を得た。【００７１】
【表７】
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【００７２】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば、示された特定の態様に、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことが可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。【００７３】
本出願は、日本で出願された特願２００９−２６０５１５を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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