(57)【要約】  式（Ｉ）：2011078302.tif 000042（式中、Ｒ1は、炭素数１〜１２のアルキル基である）で表されるＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の製造方法、及びその製造方法において有用な新規中間体を提供する。
2011078302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２９】
2011078302.tif 000031
式中、Ｒ1は、炭素数１〜１２のアルキル基を意味する
で表されるＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の製造方法であって、以下の工程（１）〜（３）：
（１）式（III）：
【化３０】
2011078302.tif 000032
で表される化合物を、増炭反応させて、式（IV）：
【化３１】
2011078302.tif 000033
で表される化合物を得る工程、
（２）式（IV）で表される化合物を、ハロゲン化試薬と反応させ、式（Ｖ）：
【化３２】
2011078302.tif 000034
式中、Ｘは、ハロゲンを意味する
で表される化合物を得る工程、並びに
（３）式（Ｖ）で表される化合物を、（ｉ）有機酸塩、（ii）式：Ｒ1ＮＨ2で表され、Ｒ1は、炭素数１〜１２のアルキル基を意味する、アルキルアミン、及び（iii）強塩基性のアルカリ金属塩と順次反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
工程（１）の増炭反応が、Nysted試薬と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（２）のハロゲン化試薬が、ピリジニウムトリブロミドである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（３）の（ｉ）有機酸塩が、式：Ｒ2ＣＯ2Ｍ1で表わされ、Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換若しくは非置換の炭素数６〜１０のアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基を意味し、Ｍ1は、アルカリ金属又はアンモニウムを意味するものである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
工程（３）の（iii）強塩基性のアルカリ金属塩が、式：Ｍ2−ＯＲ3で表され、Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｍ2は、アルカリ金属を意味する、アルカリ金属アルコキシドである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式（IV）：
【化３３】
2011078302.tif 000035
で表される化合物。
【請求項７】
式（Ｖ）：
【化３４】
2011078302.tif 000036
式中、Ｘは、臭素である
で表される化合物。
【請求項８】
式（III）：
【化３５】
2011078302.tif 000037
で表される化合物を、Nysted試薬と反応させ、式（IV）：
【化３６】
2011078302.tif 000038
で表される化合物を得て、続いてこれをハロゲン化試薬と反応させることを特徴とする、式（Ｖ）：
【化３７】
2011078302.tif 000039
式中、Ｘは、ハロゲンを意味する
で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
式（Ｖ）：
【化３８】
2011078302.tif 000040
式中、Ｘは、ハロゲンを意味する
で表される化合物を、（ｉ）有機酸塩、（ii）式：Ｒ1ＮＨ2で表され、Ｒ1は、炭素数１〜１２のアルキル基を意味する、アルキルアミン、及び（iii）強塩基性のアルカリ金属塩と順次反応させることを特徴とする、式（Ｉ）：
【化３９】
2011078302.tif 000041
式中、Ｒ1は、炭素数１〜１２のアルキル基を意味する
で表されるＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の新規製造方法、及びその製造方法において有用な新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖脂質代謝異常症は、ライソゾーム（lysosome）内の種々の加水分解酵素活性の欠損又は異常により代謝されるべき中間代謝物が蓄積して起こる。例えば、ＧＭ１ガングリオシドーシス、モルキオ（Morquio）Ｂ病、クラッベ（Krabbe）病は、β−ガラクトシダーゼ（ガラクトセレブロシダーゼ）活性の欠損又は異常により；ファブリー（Fabry）病は、α−ガラクトシダーゼ活性の欠損又は異常により；ゴーシェ（Gaucher）病は、β−グルコセレブロシダーゼ（β−グルコシダーゼ）活性の欠損又は異常により；そしてテイ−サックス（Tay-Sachs）病及びサンドホフ（Sasndhoff）病（ＧＭ２ガングリオシドーシスともいう）は、β−ヘキソサミニダーゼ活性の欠損又は異常により生じることが知られている。これらの糖脂質代謝異常症に対する治療法として、近年、ケミカルシャペロン（Chemical Chaperone）療法が検討されている。【０００３】
α−ガラクトシダーゼ活性の欠損又は異常によりスフインゴ糖脂質が蓄積して起こるファブリー病の患者は、α−ガラクトシダーゼ変異酵素を有するが、かかる変異酵素は不安定であるため、充分な活性を示さない。しかしながら、通常の酵素阻害に必要とされる濃度よりも低い濃度のα−ガラクトシダーゼ阻害剤を投与することにより、変異酵素を安定化させ、その酵素活性を向上させることが可能となること、それによりα−ガラクトシダーゼ阻害剤がファブリー病の有効な治療薬となりうることが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。【０００４】
同様に、β−ガラクトシダーゼ及びβ−グルコセレブロシダーゼ阻害剤であるカルバ糖アミン誘導体が、これらの酵素活性の欠損又は異常により生じる糖脂質代謝異常症（例えば、ＧＭ１ガングリオシドーシス、モルキオＢ病、クラッベ病及びゴーシェ病など）の有効な治療薬となりうることが報告されている（例えば、特許文献１及び２参照）。【０００５】
このようなカルバ糖アミンの合成、特に、Ｎ−オクチル−β−バリエナミン（以下、「ＮＯＶ」とも言う）及びＮ−オクチル−４−エピ−β−バリエナミン（以下、「ＮＯＥＶ」とも言う）をはじめとするＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の合成については、これまでに種々の方法が報告されている（例えば、特許文献１及び２、非特許文献２及び３参照）。【０００６】
【特許文献１】国際公開公報ＷＯ２００４／１０１４９３号
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ２００３／０２２７９７号
【０００７】
【非特許文献１】Jian-Qiang Fan et al., Nature Medicine, Vol.5, No.1, pages 112-115 (1999)
【非特許文献２】Seiichiro Ogawa et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.12, No.5, pages 995-1002 (2004)
【非特許文献３】Seiichiro Ogawa et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.6, No.8, pages 929-932 (1996)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、工業的に有利なＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の新規製造方法、及びその製造方法において有用な新規中間体を提供する。【０００９】
これまでに報告されてきた、Ｎ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の製造方法は、工程数が多く、また操作が煩雑であるため、大量合成には適さない。例えば、特許文献１には、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドを出発原料とするＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の合成方法が開示されているが、特許文献１の図１に示されているように工程数が多く（例えば、ＮＯＥＶを得るには、２６工程を要している）、またすべての中間体にカラム精製を要するなど操作が煩雑であるため、かかる方法をスケールアップし、工業的な製造方法とするのは困難である。特許文献１とは異なる出発原料からの、Ｎ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の合成方法が、特許文献２に開示されている。しかしながら、出発原料自体が容易に入手できるものではないことに加え、特許文献１と同様に、すべての中間体にカラム精製を要するなど操作が煩雑であるため、かかる方法もまた大量合成に適しているとは言えない。非特許文献２及び３には、それぞれＮＯＥＶ及びＮＯＶの合成方法が開示されているが、上記と同様に、出発原料の入手困難性や操作の煩雑さなどの問題から、大量合成に適しているとはいえない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、これらの従来法の欠点に鑑み、Ｎ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の製造方法の工程数の短縮や操作の簡便化を図り、工業的に有利な新規製造方法を見出すべく鋭意検討した結果、特定の中間体を経る新規なＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の製造方法を見出し、本発明を完成させた。【００１１】
すなわち本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2011078302.tif 000003
式中、Ｒ1は、炭素数１〜１２のアルキル基を意味する
で表されるＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の製造方法であって、以下の工程（１）〜（３）：
（１）式（III）：
【化２】
2011078302.tif 000004
で表される化合物を、増炭反応させて、式（IV）：
【化３】
2011078302.tif 000005
で表される化合物を得る工程、
（２）式（IV）で表される化合物を、ハロゲン化試薬と反応させ、式（Ｖ）：
【化４】
2011078302.tif 000006
式中、Ｘは、ハロゲンを意味する
で表される化合物を得る工程、並びに
（３）式（Ｖ）で表される化合物を、（ｉ）有機酸塩、（ii）式：Ｒ1ＮＨ2で表され、Ｒ1は、炭素数１〜１２のアルキル基を意味する、アルキルアミン、及び（iii）強塩基性のアルカリ金属塩と順次反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法に関する。【００１２】
また本発明は、工程（１）の増炭反応が、Nysted試薬と反応させることを特徴とする、上記に記載の方法に関する。【００１３】
また本発明は、工程（２）のハロゲン化試薬が、ピリジニウムトリブロミドである、上記に記載の方法にも関する。【００１４】
また本発明は、工程（３）の（ｉ）有機酸塩が、式：Ｒ2ＣＯ2Ｍ1で表わされ、Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換若しくは非置換の炭素数６〜１０のアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基を意味し、Ｍ1は、アルカリ金属又はアンモニウムを意味するものである、上記に記載の方法にも関する。【００１５】
また本発明は、工程（３）の（iii）強塩基性のアルカリ金属塩が、式：Ｍ2−ＯＲ3で表され、Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｍ2は、アルカリ金属を意味する、アルカリ金属アルコキシドである、上記に記載の方法にも関する。【００１６】
さらに本発明は、式（IV）：
【化５】
2011078302.tif 000007
で表される化合物に関する。【００１７】
さらに本発明は、式（Ｖ）：
【化６】
2011078302.tif 000008
式中、Ｘは、臭素である
で表される化合物にも関する。【００１８】
さらにまた、本発明は、式（III）：
【化７】
2011078302.tif 000009
で表される化合物を、Nysted試薬と反応させ、式（IV）：
【化８】
2011078302.tif 000010
で表される化合物を得て、続いてこれをハロゲン化試薬と反応させることを特徴とする、式（Ｖ）：
【化９】
2011078302.tif 000011
式中、Ｘは、ハロゲンを意味する
で表される化合物の製造方法に関する。【００１９】
さらにまた、本発明は、式（Ｖ）：
【化１０】
2011078302.tif 000012
式中、Ｘは、ハロゲンを意味する
で表される化合物を、（ｉ）有機酸塩、（ii）式：Ｒ1ＮＨ2で表され、Ｒ1は、炭素数１〜１２のアルキル基を意味する、アルキルアミン、及び（iii）強塩基性のアルカリ金属塩
と順次反応させることを特徴とする、式（Ｉ）：
【化１１】
2011078302.tif 000013
式中、Ｒ1は、炭素数１〜１２のアルキル基を意味する
で表されるＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の製造方法によれば、カラムクロマトグラフィー精製等の、工業的製法としては煩雑かつ高価な処理を要さずに、粗精製や結晶化などの簡便な操作のみで、高収率かつ高純度で目的とするＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体を得ることができる。また、本発明の製造方法は、試薬として、安全、安定、かつ安価なもの選択することができる点でも優れている。したがって、本発明の方法は、大量合成に適しており、工業的に有利な方法とすることが期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明のＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の新規製造方法のスキームを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲で用いられる用語の意味を以下に説明する。これらの用語は、別に記載のない限り、以下の意義を有する。【００２３】
本発明において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくは、塩素又は臭素である。【００２４】
本発明のＲ1において、「炭素数１〜１２のアルキル基」とは、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐鎖状の一価の飽和炭化水素基を意味する。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、あるいはペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル又はそれらの異性体などが挙げられる。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルのような炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、炭素数１〜８の直鎖状アルキル基が特に好ましい。【００２５】
本発明において「炭素数１〜６のアルキル基」とは、単独で又は他の基との組み合わせで、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐鎖状の一価の飽和炭化水素基を意味する。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、あるいはペンチル、ヘキシル又はそれらの異性体などが挙げられる。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルのような炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。【００２６】
本発明において「炭素数３〜６のシクロアルキル基」とは、３〜６個の炭素原子を有する、環状の一価の飽和炭化水素基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。【００２７】
本発明において「炭素数６〜１０のアリール基」とは、６〜１０個の炭素原子を有する、一価の芳香族炭化水素基を意味する。そのようなアリールの例として、フェニル、インデニル、ナフチルなどが挙げられる。フェニル又はナフチルが好ましい。【００２８】
本発明において「ヘテロアリール基」とは、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６個の環員を有する、不飽和の単環式ヘテロ環の一価の基、あるいは前記単環式ヘテロ環がベンゼンと縮合した二環式ヘテロ環の一価の基を意味する。そのようなヘテロアリールの例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの単環式ヘテロ環の基、あるいはインドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルなどの二環式ヘテロ環の基が挙げられる。【００２９】
前記「アリール基」又は「ヘテロアリール基」において、「置換」とは、前記「アリール基」又は「ヘテロアリール基」が、任意の置換基、例えばハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基（前記アルキル部分は、ハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていることを意味する。【００３０】
前記置換基において「炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、前記炭素数１〜６のアルキル基である。炭素数１〜６のアルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシのような炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましい。【００３１】
前記置換基において「前記アルキル部分は、ハロゲンで置換されていてもよい」とは、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基の炭化水素部分の水素原子の１個以上、好ましくは１〜３個が、同一又は異なる、前記ハロゲンで置換されている態様も包含されうることを意味する。前者の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられる。後者の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどが挙げられる。【００３２】
本発明において「アルカリ金属」とは、周期律表の１Ａ族に分類される典型元素を意味し、Ｌｉ、Ｎａ又はＫが挙げられる。Ｎａ又はＫが好ましい。【００３３】
本発明の実施態様を以下に説明する。
１．Ｎ−アルキル−β−バリエナミン類縁体
本発明は、式（Ｉ）：【００３４】
【化１２】
2011078302.tif 000014
【００３５】
式中、Ｒ1は、炭素数１〜１２のアルキル基を意味する
で表されるＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の製造方法に関する。バリエナミン（Valienamine）とは、下記式：【００３６】
【化１３】
2011078302.tif 000015
【００３７】
で表される公知のカルバ糖アミンの一種である。本発明のＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体は、バリエナミンの１位のアミノ基がアルキル化された、β−Ｇｌｃ型又はその４位のヒドロキシル基のエピマーであるβ−Ｇａｌ型の化合物を包む。【００３８】
２．出発物質
本発明の製造方法は、式（III）：【００３９】
【化１４】
2011078302.tif 000016
【００４０】
で表される化合物から出発する。なお本発明において、化学構造式中における略号「Ｂｚ」は、ベンゾイル基を意味する。本発明の式（III）で表される出発物質は、公知の方法に従い入手することができる。例えば、R. Blattner et al., Carbohydrate Research, Vol.150, Issue 1, pages 151-162 (1986) に従えば、式（IIａ）：【００４１】
【化１５】
2011078302.tif 000017
【００４２】
で表される化合物：２Ｌ−（２，４，５／３）−２，３，４−トリベンゾイルオキシ−５−ヒドロキシシクロヘキサノンを、ピリジン溶媒中、無水酢酸で処理することにより、式（IIIａ）：【００４３】
【化１６】
2011078302.tif 000018
【００４４】
で表される、本発明の式（III）で表される化合物の一方が得られる。同様に、式（IIｂ）：【００４５】
【化１７】
2011078302.tif 000019
【００４６】
で表される化合物：２Ｄ−（２，３／４，５）−２，３，４−トリベンゾイルオキシ−５−ヒドロキシシクロヘキサノン［A. S. Machado et al., Carbohydrate Research, Vol.135, Issue 2, pages 231-239 (1985) に記載の方法により調製することができる］から、式（IIIｂ）：【００４７】
【化１８】
2011078302.tif 000020
【００４８】
で表される、本発明の式（III）で表される化合物の他方が得られる。したがって、本発明の製造方法は、式（II）：【００４９】
【化１９】
2011078302.tif 000021
【００５０】
で表される化合物を出発物質として使用してもよい。その場合、式（II）で表される出発物質を、上述の方法により、あるいはその他の公知の方法、例えば、本明細書の実施例１に記載した方法により、式（III）で表される化合物とする工程もまた、本発明の製造方法に含まれる。【００５１】
３．工程（１）：式（III）→式（IV）
【化２０】
2011078302.tif 000022
【００５２】
工程（１）は、式（III）で表される化合物のカルボニル基をオレフィンに変換する工程に関する。かかる変換は、公知の増炭反応に従い、例えばWittig試薬、Horner-Emmons試薬、Tebbe試薬又はNysted試薬などの公知のオレフィン化試薬を使用して、有機化学の技術分野における当業者にとって慣用の方法により実施することができる。しかしながら本発明の製造方法では、試薬の安全性、安定性や価格、処理操作の簡便性などの観点から、Nysted試薬、すなわちシクロ−ジブロモジ−μ−メチレン［μ−（テトラヒドロフラン）］トリ亜鉛を用いる。Nysted試薬は、シグマ・アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Corporation）などの試薬会社より入手することができる。【００５３】
反応は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、及びそれらの混合溶媒などから選択される適切な溶媒中で、式（III）で表される化合物を、Nysted試薬で処理することにより実施される。式（III）で表される化合物に対して、Nysted試薬は１〜５当量、好ましくは１〜２当量の範囲内で用いられる。反応は、特に限定はされないが、例えば−８０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０〜３０℃の温度で、０．１時間〜７日間、好ましくは０．１〜５時間で行うことができる。【００５４】
反応は、さらに四塩化チタンの存在下に実施する。式（III）で表される化合物に対して、四塩化チタンは１〜１０当量、好ましくは１〜４当量の範囲内で用いられる。【００５５】
反応終了後、慣用の後処理操作に付し、式（IV）で表されるジエン化合物の粗生成物が得られる。この粗生成物は、カラムクロマトグラフィー等の慣用の精製操作に付してもよい。しかしながら、この粗生成物を特段の精製操作に付すことなく、続く工程（２）で使用するのが好ましい。すなわち、工程（１）及び（２）を、連続的に実施するのが好ましい。【００５６】
４．工程（２）：式（IV）→式（Ｖ）
【化２１】
2011078302.tif 000023
【００５７】
工程（２）は、式（IV）で表されるジエン化合物の１，４−ジハロゲン化工程に関する。かかるジハロゲン化は、公知のハロゲン化試薬を使用して、有機化学の技術分野における当業者にとって慣用の方法により行うことができる。そのようなハロゲン化試薬としては、塩素、臭素、ヨウ素、塩化スルフリル、ピリジニウムトリブロミド、ジオキサンジブロミド、テトラメチルアンモニウムトリブロミドなどを挙げることができる。試薬の安全性や価格、処理操作の簡便性などの観点から、そして得られる中間体の反応性の観点から、臭素化試薬、特にピリジニウムトリブロミドが好ましい。【００５８】
反応は、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、及びそれらの混合溶媒などから選択される適切な溶媒中で、式（IV）で表される化合物を、ハロゲン化試薬で処理することにより実施される。式（IV）で表される化合物（工程（１）及び（２）を連続的に実施する場合は、式（III）で表される化合物を基準にしてもよい）に対して、ハロゲン化試薬は１〜１０当量、好ましくは１〜１．５当量の範囲内で用いられる。反応は、特に限定はされないが、例えば−８０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃〜用いる溶媒の沸点の温度で、１時間〜７日間、好ましくは１〜４８時間で行うことができる。【００５９】
反応終了後、慣用の後処理操作に付し、式（Ｖ）で表されるジハロゲノ化合物の粗生成物が得られる。式（Ｖ）で表される化合物は、結晶性化合物であることから、結晶化により容易に単離、精製することができる。したがって、工程（１）及び（２）を連続的に行い、得られた式（Ｖ）で表される化合物を結晶化により単離、精製することで、本発明の製造方法における最終目的物の純度を向上させることができる。また、式（IV）及び（Ｖ）で表される化合物は、ベンゾイル基に基づくＵＶ吸収特性を有することから、これを利用し定量的な工程管理を行うこともできる。本発明の工業的に有利なＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の新規製造方法を提供するにあたり、式（IV）及び（Ｖ）で表される化合物のこのような特性は重要な役割を果たしている。【００６０】
５．工程（３）−（ｉ）：式（Ｖ）→式（Ｖ−ｉ）
【化２２】
2011078302.tif 000024
【００６１】
工程（３）−（ｉ）は、式（Ｖ）で表されるジハロゲノ化合物のモノアシル化工程に関する。かかるモノアシル化は、適切な有機酸塩を使用して、有機化学の技術分野における当業者にとって慣用の方法により行うことができる。そのような有機酸塩は、式：Ｒ2ＣＯ2Ｍ1で表され、ここで、Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換若しくは非置換の炭素数６〜１０のアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基を意味し、Ｍ1は、アルカリ金属又はアンモニウムを意味する。例としては、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、トルイル酸、キシリル酸、サリチル酸、アニス酸、ニトロ安息香酸又はニコチン酸の、ナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩を挙げることができる。式：Ｒ2ＣＯ2Ｍ1で表される有機酸塩であって、Ｒ2が、炭素数１〜６のアルキル基又は置換若しくは非置換の炭素数６〜１０のアリール基であるものが好ましい。そのような有機酸塩の例としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸アンモニウム、トルイル酸ナトリウム、又はサリチル酸アンモニウムが挙げられる。これらは、シグマ・アルドリッチ社などの試薬会社より入手することができる。【００６２】
反応は、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）などのケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）などのアミド系溶媒、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、及びそれらの混合溶媒などから選択される適切な溶媒中で、式（V）で表される化合物を、有機酸塩で処理することにより実施される。式（Ｖ）で表される化合物に対して、有機酸塩は１〜１０当量、好ましくは１〜１．２当量の範囲内で用いられる。反応は、特に限定はされないが、例えば−８０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃〜４０℃の温度で、好ましくは周囲温度で、１時間〜７日間、好ましくは１〜４８時間で行うことができる。【００６３】
触媒として、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムブロミドのようなテトラアルキルアンモニウムハライドを添加してもよい。しかしながら、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）のようなアミド系溶媒を用い、触媒の不存在下に、式（Ｖ）で表される化合物と有機酸塩とを反応させるのが好ましい。【００６４】
工程（３）−（ｉ）の反応では、α型の式（Ｖ−ｉ）で表されるモノアシル化合物（主生成物）と共に、少量のβ型の式（Ｖ−ｉ）で表されるモノアシル化合物（副生成物）が形成される（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認）。反応終了後、慣用の後処理操作に付し、式（Ｖ−ｉ）で表されるモノアシル化合物の粗生成物を得てもよい。さらに、この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー等の慣用の精製操作に付し、α型又はβ型の式（Ｖ−ｉ）をそれぞれ分離してもよい。しかしながら、副生成物の存在は、以降の反応工程に特段の影響を及ぼすものではなく、工程（３）−（ｉ）の反応の完了を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）及びＨＰＬＣなどの慣用の分析手段で確認後、反応混合物をそのまま、続く工程（３）−（ii）で使用することが好ましい。すなわち、工程（３）−（ｉ）の反応終了後、反応混合物をそのままに、工程（３）−（ii）の反応を連続的に実施するのが好ましい。【００６５】
６．工程（３）−（ii）：式（Ｖ−ｉ）→式（Ｖ−ii）
【化２３】
2011078302.tif 000025
【００６６】
工程（３）−（ii）は、式（Ｖ−ｉ）で表されるモノアシル−モノハロゲノ化合物のアルキルアミノ化工程に関する。かかるアルキルアミノ化は、式：Ｒ1ＮＨ2で表され、ここで、Ｒ1は、炭素数１〜１２のアルキル基を意味する、適切なアルキルアミンを使用して、有機化学の技術分野における当業者にとって慣用の方法により行うことができる。そのようなアルキルアミンの例としては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｉ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｉ−ブチルアミン、sec−ブチルアミン、tert−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−ドデシルアミンなどが挙げられる。これらは、シグマ・アルドリッチ社などの試薬会社より入手することができる。【００６７】
反応は、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、ＭＥＫなどのケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃなどのアミド系溶媒、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、及びそれらの混合溶媒などから選択される適切な溶媒中で、式（V−ｉ）で表される化合物を、アルキルアミンで処理することにより実施される。好ましい実施態様では、反応は、工程（３）−（ｉ）の反応終了後の反応混合物をそのまま用いる。すなわち工程（３）−（ｉ）と同様の溶媒中で実施されるのが好ましい。式（Ｖ−ｉ）で表される化合物（工程（３）−（ｉ）及び（ii）を連続的に実施する場合は、式（Ｖ）で表される化合物を基準にしてもよい）に対して、アルキルアミンは１〜２０当量、好ましくは２〜１０当量の範囲内で用いられる。反応は、特に限定はされないが、例えば０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは１０℃〜５０℃の温度で、１時間〜７日間、好ましくは１〜２４時間で行うことができる。【００６８】
反応終了後、慣用の後処理操作に付し、式（Ｖ−ii）で表されるアルキルアミノ化合物の粗生成物を得てもよい。さらに、この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー等の慣用の精製操作に付してもよい。しかしながら、工程（３）−（ii）の反応の完了をＴＬＣ、ＬＣなどの慣用の分析手段で確認後、反応混合物をそのまま、続く工程（３）−（iii）で使用することが好ましい。すなわち、工程（３）−（ｉ）の反応終了後、反応混合物をそのままに、工程（３）−（ii）及び（iii）の反応を連続的に実施するのが好ましい。【００６９】
７．工程（３）−（iii）：式（Ｖ−ii）→式（Ｉ）
【化２４】
2011078302.tif 000026
【００７０】
工程（３）−（iii）は、式（Ｖ−ii）で表される化合物の脱保護工程に関する。かかる脱保護は、適切な強塩基性のアルカリ金属塩を使用して、有機化学の技術分野における当業者にとって慣用の方法により行うことができる。そのような強塩基性のアルカリ金属塩としては、式：Ｍ2−ＯＲ3で表されるアルカリ金属アルコキシドであって、Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｍ2は、アルカリ金属を意味するものが好ましく、例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどが挙げられる。これらは、シグマ・アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Corporation）などの試薬会社より入手することができるが、アルカリ金属とアルコールから用時調製することもできる。【００７１】
反応は、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、ＭＥＫなどのケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃなどのアミド系溶媒、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、及びそれらの混合溶媒などから選択される適切な溶媒中で、式（V−ii）で表される化合物を、強塩基性のアルカリ金属塩で処理することにより実施される。好ましい実施態様では、反応は、工程（３）−（ii）の反応終了後の反応混合物をそのまま用いる。すなわち工程（３）−（ii）と同様の溶媒中で実施されるのが好ましい。式（Ｖ−ii）で表される化合物（工程（３）−（ｉ）〜（iii）を連続的に実施する場合は、式（Ｖ）で表される化合物を基準にしてもよい）に対して、強塩基性のアルカリ金属塩は１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量の範囲内で用いられる。反応は、特に限定はされないが、例えば０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは１０℃〜５０℃の温度で、１時間〜７日間、好ましくは１〜２４時間で行うことができる。【００７２】
反応終了後、慣用の後処理操作に付し、式（Ｉ）で表されるＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体の粗生成物を得てもよい。さらに、この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー等の慣用の精製操作に付してもよい。
【実施例】
【００７３】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
なお、化合物の同定は、1Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及びＬＣ／ＭＳにより行った。各測定条件は、以下の通りである。
〔ＨＰＬＣ〕
・カラム：逆相系、Mightysil RP-18 250-4.6 (5μm)、関東化学製
・移動相：アセトニトリル：水＝８５：１５
・流速：  ０．５ml/min
・検出波長：２３０nm
・温度：  ４０℃
・分析時間：２５min
〔ＬＣ／ＭＳ〕
・カラム：逆相系、XBridgeTM C18, 5μm, 2.1×50mm（Waters製）
・移動相：メタノール（Ａ）：２０mmol/L  酢酸アンモニウム水（Ｂ）
・流速：  ０．５ml/min（ただし、以下のように３段階にて定速グラジエントをかける）
・第１段階：（Ａ）／（Ｂ）＝５０／５０→９５／５（所要時間１min）
・第２段階：（Ａ）／（Ｂ）＝９５／５（所要時間３．５min、定速定比）
・第３段階：（Ａ）／（Ｂ）＝５０／５０（所要時間０．５min）
・温度：    ４０℃
・分析時間：５min
・イオン化方法：ESI+法
・コーン電圧：  ＋１V（ただし、フラグメンテーションしない電圧であれば、限定する必要なし）
・m/z 測定レンジ：１００〜２０００【００７４】
〔実施例１〕
【化２５】
2011078302.tif 000027
【００７５】
1Lの三頚フラスコに、化合物１  ２３．６８g（４９．９１mmol）と酢酸エチル３６０mlを添加し、浴温約５０℃で加熱攪拌溶解した。溶解確認後、氷冷し、内温が約１０℃に到達後、攪拌下にてトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）２５．２５g（２４９．５mmol、５．０eq）を添加した。内温が約７℃に到達後、攪拌下にてメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）１１．４３g（９９．８２mmol、２．０eq）を、約６分かけて滴下した（内温は最高２０℃まで上昇）。氷浴を取り除き、内温約２０〜２２℃で約２０分攪拌し、ＴＬＣで反応終了を確認した（展開溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１／１、発色条件：硫酸／エタノール＝１／９に浸して加熱、Ｒｆ＝０．７（化合物１）、０．９（化合物２））。
反応液（酢酸エチル層）を、水１１８ml、１Ｎ 塩酸水１１８ml（過剰のＥｔ3Ｎを除去、ｐＨ試験紙にて塩酸酸性を確認）、水１１８mlの順に、抽出分液洗浄した。洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した（酢酸エチル５０mlで洗浄）。浴温４０℃、４０mmHgで溶媒を留去し、化合物２の濃縮残渣（黄褐色オイル、一部が結晶化）を得た。本残渣にメタノール１１８mlを添加後（添加直後に結晶が析出）、約２２℃で１時間、約５℃で１時間攪拌した。結晶を濾取し、冷メタノール４７mlで洗浄した。約２２℃にて減圧乾燥し、化合物２を微黄色結晶として１８．８０g（８２．５％）得た。【００７６】
・融点
151-152℃
・1H-NMR
δ(CDCl3(500MHz)) 7.26-8.02 (m, 15H, Bz x 3), 7.03 (dd, 1H, J4,3=10.5Hz, J4,6=2.0Hz, H-4), 6.37 (dd, 1H, J3,2=2.5Hz, J3.4=10.5Hz, H-3), 6.33 (ddd, 1H, J2,1=9.0Hz, J2,3=2.5Hz, J2,6=2.0Hz, H-2), 6.25 (dd, 1H, J1,2=9.0Hz, J1,6=11.5Hz, H-1), 5.96 (d, 1H, J6,1=11.5Hz, H-6)
・LC/MS
492 (M+NH4+), 966 (2M+NH4+)【００７７】
〔実施例２〕
【化２６】
2011078302.tif 000028
【００７８】
１００mlのナス型フラスコに、Nysted試薬１７．００g（２０wt％ＴＨＦ懸濁液、Aldrich製、７．４５mmol）を添加し、氷冷下で攪拌した。別に、化合物２  ２．００g（４．３８mmol）を、脱水ＴＨＦ１０mlに溶解後、Nysted試薬を含むフラスコに添加した。内温が約１℃に到達後、攪拌下にて、四塩化チタン８．８ml（ca.１．０Ｍ ジクロロメタン溶液、ca.８．８mmol）を、約５分かけて滴下した（内温は最高２１℃まで上昇）。氷浴を取り除き、内温約２５〜２９℃で約１．５時間攪拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認した。
反応液を氷冷し、内温が約７℃に到達後、メタノール５mlを、約５分かけて滴下した（内温は最高１６℃まで上昇）。反応液を室温（約２２℃）に戻し、浴温４０℃、４０mmHgで溶媒を留去した。濃縮残渣（黒色タール状）に、酢酸エチル２０ml、水１０ml、３Ｎ 塩酸水１５ml、１０wt％食塩水１０mlを添加し、攪拌、静置、分液した。分液後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した（酢酸エチル１０mlで洗浄）。浴温４０℃、４０mmHgで溶媒を留去し、化合物３の粗体（赤褐色オイル）を得た。本粗体を、ＴＬＣ（Merck製  PLCプレート  20cm×20cm、シリカゲル  60  F254、2mm、展開溶媒：へキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物３を微黄色オイルとして１．６５g（８２．９%）得た。【００７９】
・1H-NMR
δ(CDCl3(500MHz)) 7.25-8.01 (m, 15H, Bz x 3), 6.43 (dd, 1H, J4,3=10.5Hz, J4,6a=2.0Hz, H-4), 6.19 (dd, 1H, J3,2=2.0Hz, J3,4=10.5Hz, H-3), 6.07 (dd, 1H, J2,1=8.0Hz, J2,3=2.0Hz, H-2), 5.94(dd, 1H, J1,2=8.0Hz, J1,5a=10.5Hz, H-1), 5.89 (d, 1H, J5a,1=10.5Hz, H-5a), 5.29 (d, 1H, J6a,4=2.0Hz, H-6a), 5.22 (s, 1H, H-6b)
・LC/MS
474 (M+NH4+), 926 (2M+NH4+)【００８０】
〔実施例３〕
【化２７】
2011078302.tif 000029
【００８１】
１Lの三頚フラスコに、Nysted試薬３１３．２６g（２０wt％ＴＨＦ懸濁液、Aldrich製、１３６．９３mmol）を添加し、氷塩冷却下にて攪拌した。別に、化合物２  ５０．００g（１０９．５４mmol）を、脱水ＴＨＦ１５０mlに溶解後、Nysted試薬を含むフラスコに添加した。内温が約−７℃に到達後、攪拌下にて、四塩化チタン１３７ml（ca.１．０Ｍ ジクロロメタン溶液、ca.１３７mmol）を、約４５分かけて滴下した（内温は最高４℃まで上昇）。氷塩を取り除き、内温約４〜２２℃で約３０分攪拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認した（化合物３が生成）。反応液を氷冷し、内温が約６℃に到達後、メタノール１００mlを、約１５分かけて滴下した（内温は最高１９℃まで上昇）。反応液を室温（約２２℃）に戻し、浴温４０℃、４０mmHgで溶媒を留去した。濃縮残渣（黒色タール状）に、酢酸エチル２００mlを添加し、氷冷した。内温が約9℃に到達後、３Ｎ 塩酸水１５０mlを、約１０分かけて滴下した（内温は１７℃まで上昇）。反応液を室温（約２２℃）に戻した後、トルエン２００mlを添加し、攪拌、静置、分液した。分液後、有機層を保存し、塩酸層に再度トルエン１００mlを添加、攪拌、静置、分液し、全ての有機層を合わせた。有機層を20wt%食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した（酢酸エチル１００mlで洗浄）。浴温４０℃、４０mmHgで溶媒を留去し、化合物３の粗体を赤褐色オイルとして５８．７２g得た。これを更なる精製に付さずに、続く反応に用いた。【００８２】
１Lの三頚フラスコに、化合物３粗体５８．７２gと酢酸エチル２５０mlを添加し、攪拌、溶解した。ピリジニウムトリブロミド４２．０４g（１３１．４５mmol）を添加し、内温約７５℃で約１８時間攪拌後、ＨＰＬＣで反応終了を確認した（化合物４が生成）。反応液を室温（約２２℃）に戻し、１０wt％チオ硫酸ナトリウム水溶液２００mlを添加、攪拌、静置、分液した。分液後、有機層を保存し、水層に再度酢酸エチル１００mlを添加、攪拌、静置、分液し、全ての有機層を合わせた。有機層に硫酸ナトリウムと活性炭（特製白鷺）５．００gを添加し、浴温約７５℃で約１０分間攪拌した。不溶物を濾去し、酢酸エチル１００mlで不溶物を洗浄後、浴温４０℃、４０mmHgで溶媒を留去した。濃縮残渣にメタノール２５０mlを添加後、浴温７０℃で攪拌した（徐々に結晶が析出）。さらに、室温（約２２℃）で約３０分、氷冷（約５℃）で約２．５時間攪拌後、結晶を濾取し、メタノール１００mlで洗浄した。４０℃にて減圧乾燥し、化合物４を微褐色結晶として３２．３４g（２工程収率：４８．１％）得た。【００８３】
・融点
148-149℃
・1H-NMR
δ(CDCl3(500MHz)) 7.26-7.98 (m, 15H, Bz x 3), 6.56 (d, 1H, J4,3=8.0Hz, H-4), 6.37 (d, 1H, J5a,1=5.5Hz, H-5a), 6.26 (dd, 1H, J3,2=10.5Hz, J3,4=8.0Hz, H-3), 5.39 (dd, 1H, J2,1=4.0Hz, J2,3=10.5Hz, H-2), 5.21 (dd-like-t, 1H, J1,2=4.0Hz, J1,5a=5.5Hz, H-1), 4.09 (d, 1H, Jgem=11.0Hz, H-6a), 3.97 (d, 1H, Jgem=11.0Hz, H-6b)
・LC/MS
630, 632, 634 (M+NH4+)【００８４】
〔実施例４〕
【化２８】
2011078302.tif 000030
【００８５】
化合物４  ３０．００g（４８．８４mmol）を、ＤＭＡｃ６０mlに溶解した。溶液にサリチル酸アンモニウム８．７１g（５６．１４mmol、１．１５eq）を添加し、内温約２０〜２２℃で１７時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応終了確認後（化合物５が生成）、ｎ−オクチルアミン３１．５６g（２４４．１８mmol、５．０eq）を添加し、内温約４５℃で４．５時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで反応終了確認後（化合物６およびその糖部脱保護体が混合物として生成）、ナトリウムメトキシド１５．８３g（２９３．０４mmol、６．０eq）、メタノール６０mlを添加し、内温約４５℃で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで反応終了確認後（ＮＯＶが生成）、浴温４０℃、３０mmHgでメタノールを留去した。【００８６】
留去後の残渣溶液に、メタノール４５ml、水１０５mlを添加し、浴温４０℃、３０mmHg、約１時間でｎ−オクチルアミンを水共沸留去した。本共沸操作を全部で５回繰り返し、ＬＣ／ＭＳでｎ−オクチルアミンの留去を確認した。共沸後の残渣を氷冷後、２Ｎ 塩酸水１５０ml、酢酸エチル１５０mlを添加して、攪拌、静置、分液した。分液後、塩酸水層を保存し、酢酸エチル層に再度２Ｎ 塩酸水６０mlを添加、攪拌、静置、分液し、全ての塩酸水層を合わせた。【００８７】
塩酸水層に、攪拌下で炭酸ナトリウム１９．７９g（１８６．７２mmol）を徐々に添加し、ｐＨ試験紙で弱塩基性であることを確認した。攪拌下で塩化ナトリウム４０．５１g（６９３．１９mmol）を添加し、塩化ナトリウムが溶解しなくなったことを確認後、テトラヒドロフラン１５０mlを添加して、攪拌、静置、分液した。分液後、テトラヒドロフラン層を保存し、水層に再度テトラヒドロフラン９０mlを添加、攪拌、静置、分液し（本操作は全部で３回繰り返した）、全てのテトラヒドロフラン層を合わせた。【００８８】
浴温４０℃、３０mmHgでテトラヒドロフランを留去し、残渣をエタノール９０mlに溶解した。溶液に硫酸ナトリウム５．００g及び活性炭（特製白鷺）４．５０gを添加し、浴温４０℃で５分間攪拌した。不溶物を濾去し、エタノール６０mlで不溶物を洗浄した。浴温４０℃、３０mmHgでエタノールを留去し、残渣をエタノール３０mlに溶解した。溶液を精密濾過（０．４５μmフィルター）し、浴温４０℃、３０mmHgでエタノールを留去した。残渣に酢酸エチル９０mlを添加し、ガム状固体の析出後、ドライアイス適量を添加し、スパーテルで固体を分散させた。内温を約２０℃に戻した後、酢酸エチルをデカントした。再度酢酸エチル９０ml、ドライアイス適量を添加し、スパーテルで固体を分散させた。内温を約２０℃に戻した後、酢酸エチルをデカントした。デカント後の残渣を真空ポンプで終夜減圧乾燥して、化合物７（ＮＯＶ）を黄白色のアモルファスとして４．７３g（３３．７％）得た。【００８９】
・1H-NMR
δ(CDCl3/MeOD=2/1 (500MHz)) 5.61 (s, 1H, H-5a), 4.11 and 4.19 (d, 2H, Jgem=14.0Hz, H-6a,b), 4.18 (d, 1H, J4,3=7.5Hz, H-4), 3.55 (dd, 1H, J3,2=10.0Hz, J3,4=7.5Hz, H-3), 3.43 (dd, 1H, J2,1=8.5Hz, J2,3=10.0Hz, H-2), 3.23 (d, 1H, J1,2=8.5Hz, H-1), 2.76 and 2.56 (ddd, 2H, NHCH2(CH2)6CH3), 1.28-1.54 (m, 12H, NHCH2(CH2)6CH3), 0.89 (t, 3H, J=7.0Hz, NHCH2(CH2)6CH3)
・LC/MS
288 (M+1), 576 (2M+1)
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明の製造方法によれば、カラムクロマトグラフィー精製等の、工業的製法としては煩雑かつ高価な処理を要さずに、粗精製や結晶化などの簡便な操作のみで、高収率かつ高純度のＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体を得ることができる。本発明の製造方法により得られるＮ−アルキル−β−バリエナミン類縁体は、糖脂質代謝異常症に対する治療薬として期待されている。本発明の方法は、大量合成に適しており、工業的に有利な合成方法とすることが期待でき、産業上も有望なものである。
【図１】
2011078302.tif 000043
【手続補正書】
【提出日】平成24年6月20日(2012.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
５．工程（３）−（ｉ）：式（Ｖ）→式（Ｖ−ｉ）
【化２２】
2011078302.tif 000044
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
６．工程（３）−（ii）：式（Ｖ−ｉ）→式（Ｖ−ii）
【化２３】
2011078302.tif 000045
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
７．工程（３）−（iii）：式（Ｖ−ii）→式（Ｉ）
【化２４】
2011078302.tif 000046
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
〔実施例４〕
【化２８】
2011078302.tif 000047
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2011078302.tif 000048
【国際調査報告】
2011078302.tif 000049
2011078302.tif 000050
2011078302.tif 000051
2011078302.tif 000052