(57)【要約】  ピリミジニルアセトニトリル誘導体を、工業的に入手可能な原料から簡便に効率よく製造する方法及びその合成中間体を提供する。【解決手段】  塩基存在下、一般式（１）（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ニトロベンゼン誘導体を、一般式（２）（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）で表される４，６−ジメトキシ−２−シアノメチルピリミジンと反応させることを特徴とする、一般式（３）（式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体。【選択図】なし2011024429.tif 000037
2011024429.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基存在下、一般式（１）
【化１８】
2011024429.tif 000020
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物を、式（２）
【化１９】
2011024429.tif 000021
（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）
で表される４，６−ジメトキシ−２−シアノメチルピリミジンと反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化２０】
2011024429.tif 000022
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｍｅは前記と同じ意味を示す。）
で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法
【請求項２】
一般式（１）
【化２１】
2011024429.tif 000023
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物が、一般式（４）
【化２２】
2011024429.tif 000024
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化することにより（Ａ法）、又は、一般式（５）
【化２３】
2011024429.tif 000025
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物をニトロ化することにより（Ｂ法）、一般式（６）
【化２４】
2011024429.tif 000026
（式中、Ｘ、Ｒ’は前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物を得た後、得られた３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元して、一般式（７）
【化２５】
2011024429.tif 000027
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物とし、更に、得られた２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物を塩基存在下にアルキル化することにより製造されるものである、請求項１に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（６）
【化２６】
2011024429.tif 000028
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物が、一般式（４）
【化２７】
2011024429.tif 000029
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化すること（Ａ法）により製造されるものである、請求項２に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式（６）
【化２８】
2011024429.tif 000030
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物が、一般式（５）
【化２９】
2011024429.tif 000031
（式中、Ｒ’、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物をニトロ化すること（Ｂ法）により製造されるものである、請求項２に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
【請求項５】
一般式（１）
【化３０】
2011024429.tif 000032
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物。
【請求項６】
一般式（７）
【化３１】
2011024429.tif 000033
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物。
【請求項７】
一般式（１）
【化３２】
2011024429.tif 000034
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物が、一般式（６）
【化３３】
2011024429.tif 000035
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元して、一般式（７）
【化３４】
2011024429.tif 000036
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物とし、更に、得られた２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物を塩基存在下にアルキル化することにより製造されるものである、請求項１に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジニルアセトニトリル誘導体を製造する方法及びその合成中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ピリミジニルアセトニトリル誘導体である（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリルについては、この化合物を酸化して得られる（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンを経て、除草剤の合成中間体である（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールに誘導できることが知られている（特許文献１参照）。【０００３】
この（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリルを得る方法として、塩基存在下、４−ハロゲノ−２−アルコキシメチルニトロベンゼンと置換フェノキシ基で置換されたアセトニトリルを反応させて、５−ハロゲノ−３−アルコキシメチル−２−ニトロフェニルアセトニトリルを得た後、塩基存在下に４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジンと反応させる方法が知られている（特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、特許文献１の実施例２によれば４−クロロ−２−メトキシメチルニトロベンゼンと４−クロロフェノキシアセトニトリルとの反応を、−５０℃乃至−２０℃の低温下で行っている上、目的物収率も２３％であり、従って工業的実施により適した方法の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００３−２１２８６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記従来の技術の持つ欠点を解決し、工業的に入手可能な原料から、（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリルに代表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体を、簡便に効率よく製造する方法を提供することを目的としてなされた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記のような状況に鑑み、本発明者が（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリルに代表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物を４，６−ジメトキシ−２−シアノメチルピリミジンと反応させることにより、上記課題を解決できること、及び、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、工業的に入手容易な３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物か、又は３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物から誘導できることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。尚、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物、及び、その前駆体である２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物は新規化合物である。【０００７】
即ち、本発明は、下記〔１〕乃至〔７〕に記載の発明を提供することにより前記課題を解決したものである。【０００８】
〔１〕塩基存在下、一般式（１）
【化１】
2011024429.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物を、式（２）
【化２】
2011024429.tif 000004
（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）
で表される４，６−ジメトキシ−２−シアノメチルピリミジンと反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
2011024429.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｍｅは前記と同じ意味を示す。）
で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。【０００９】
〔２〕一般式（１）
【化４】
2011024429.tif 000006
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物が、一般式（４）
【化５】
2011024429.tif 000007
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化することにより（Ａ法）、又は、一般式（５）
【化６】
2011024429.tif 000008
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物をニトロ化することにより（Ｂ法）、一般式（６）
【化７】
2011024429.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｒ’は前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物を得た後、得られた３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元して、一般式（７）
【化８】
2011024429.tif 000010
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物とし、更に、得られた２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物を塩基存在下にアルキル化することにより製造されるものである、〔１〕に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。【００１０】
〔３〕一般式（６）
【化９】
2011024429.tif 000011
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物が、一般式（４）
【化１０】
2011024429.tif 000012
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化すること（Ａ法）により製造されるものである、〔２〕に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。【００１１】
〔４〕一般式（６）
【化１１】
2011024429.tif 000013
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物が、一般式（５）
【化１２】
2011024429.tif 000014
（式中、Ｒ’、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物をニトロ化すること（Ｂ法）により製造されるものである、〔２〕に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。【００１２】
〔５〕一般式（１）
【化１３】
2011024429.tif 000015
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物。【００１３】
〔６〕一般式（７）
【化１４】
2011024429.tif 000016
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物。【００１４】
〔７〕一般式（１）
【化１５】
2011024429.tif 000017
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはアルコキシメチル基を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物が、一般式（６）
【化１６】
2011024429.tif 000018
（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元して、一般式（７）
【化１７】
2011024429.tif 000019
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物とし、更に、得られた２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物を塩基存在下にアルキル化することにより製造されるものである、〔１〕に記載のピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明方法により、ピリミジニルアセトニトリル誘導体の新規な工業的製造方法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易な３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸か、又は、３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物を用いて、特殊な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で目的とするピリミジニルアセトニトリル誘導体を高選択的に効率よく、しかも簡便な操作で製造できる。又、３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物と３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物は、単純な構造の対称物質である３，５−ジハロゲノ安息香酸化合物から製造可能であることから、本発明方法により、入手容易な原料物質から、選択的に（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリルのような非対称なフェニル基を有するピリミジニルアセトニトリル誘導体を収率よく製造できるようになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明について詳細に説明する。【００１７】
まず、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物について説明する。【００１８】
一般式（１）中の置換基Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素よりなるハロゲン原子のいずれかを示す。【００１９】
一般式（１）中の置換基Ｒは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１乃至６（以下、置換基の炭素数については、この場合では「Ｃ１〜Ｃ６」のごとく略記することがある。）のアルコキシ基が置換したメチル基｛即ち（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−メチル基｝を示し、具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペントキシメチル基やヘキソキシメチル基等を挙げることができる。【００２０】
従って、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物としては、具体的には例えば、２，４−ジクロロ−６−メトキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジブロモ−６−メトキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジフルオロ−６−メトキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジヨード−６−メトキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジクロロ−６−エトキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジブロモ−６−エトキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジフルオロ−６−エトキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジヨード−６−エトキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジクロロ−６−プロポキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジブロモ−６−プロポキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジフルオロ−６−プロポキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジヨード−６−プロポキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジブロモ−６−イソプロポキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジフルオロ−６−イソプロポキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジヨード−６−イソプロポキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジクロロ−６−ブトキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジブロモ−６−ペントキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジフルオロ−６−ヘキソキシメチルニトロベンゼンを挙げることができる。尚、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物は新規化合物である。【００２１】
本発明方法は、塩基存在下、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物を、式（２）で表される４，６−ジメトキシ−２−シアノメチルピリミジンとを反応させることを特徴とする、一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法である。【００２２】
式（２）で表される４，６−ジメトキシ−２−シアノメチルピリミジン及び一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体における置換基Ｍｅはメチル基を示し、一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体における置換基Ｘ及びＲは、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物におけるＸ及びＲと同じ意味を示している。【００２３】
従って、当反応で得られる、一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体としては、置換基Ｘ及びＲとして上記一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物について例示した置換基の組み合わせを有するものを挙げることができる。【００２４】
当反応においては、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物の２位のハロゲンのみを選択的に求核置換反応させて、一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体を選択的に得ることができる。【００２５】
当反応における、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物と、式（２）で表される２−シアノメチル−４，６−ジメトキシピリミジンの使用モル比は、如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物１モルに対して、式（２）で表される２−シアノメチル−４，６−ジメトキシピリミジンは、通常０．１〜１０．０モル、好ましくは０．５〜２．０モル、より好ましくは０．８〜１．２モルの範囲を例示することができる。【００２６】
当反応は塩基の存在下で進行する。当反応に用いる塩基としては、具体的には例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等に代表されるアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム、水酸化カルシウム等に代表されるアルカリ土類金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等に代表されるアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等に代表されるアルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基或いはこれら無機塩基の水溶液；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の三級アミン化合物等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の使用が好ましく、水酸化ナトリウムの使用がより好ましい。【００２７】
当反応における、塩基の使用モル比は、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物１モルに対して、０．２〜１０．０モル、好ましくは１．０〜４．０モルの範囲を、より好ましくは２．０〜３．０モルの範囲を例示できる。【００２８】
当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；フェニルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類を用いるのがよく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を溶媒として用いると特に好ましい。【００２９】
溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。【００３０】
溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物１モルに対して通常０〜１０ｌ、好ましくは０．０５〜１０ｌ、より好ましくは０．２〜２ｌの範囲であればよい。【００３１】
当反応の反応温度は、０℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは０〜１００℃の範囲がよい。【００３２】
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間〜３０時間がよい。【００３３】
本発明方法の原料として用いる、前記一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、対称性を有する簡単な構造であって、工業的にも入手容易な３，５−ジハロゲノ安息香酸化合物から誘導可能な、前記一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物か、又は、前記一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物から容易に誘導することができる。【００３４】
より具体的には、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物を塩基存在下にアルキル化する（Ａ法）か、又は、一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物をニトロ化する（Ｂ法）ことにより得られる、一般式（６）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物を還元することにより、一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物へと変換し、更に得られる２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物をアルキル化することにより得ることができる。【００３５】
ここで、一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物について説明する。【００３６】
一般式（４）中の置換基Ｘは、前記と同じ意味を示すので、一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物としては、具体的には、３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸、３，５−ジブロモ−２−ニトロ安息香酸、３，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸、３，５−ジヨード−２−ニトロ安息香酸を挙げることができる。【００３７】
一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物は、公知の化合物であるか、或いは、例えば対称化合物である、対応する３，５−ジハロゲノ安息香酸化合物をニトロ化する方法か、対応する３，５−ジハロゲノ−２−アミノ安息香酸化合物のアミノ基を酸化させる方法か、又は、対応する３，５−ジハロゲノ−２−アミノ安息香酸化合物を原料としてアミノ基をジアゾ化した後、亜硝酸塩と反応させる方法等により製造することができる。【００３８】
続いて、一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物について説明する。【００３９】
一般式（５）中の置換基Ｒ’はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、置換基Ｘは、前記と同じ意味を示す。【００４０】
従って、一般式（５）で表される３，５−ジハロ安息香酸アルキル化合物としては、具体的には例えば、３，５−ジクロロ安息香酸メチル、３，５−ジブロモ安息香酸メチル、３，５−ジフルオロ安息香酸メチル、３，５−ジヨード安息香酸メチル、３，５−ジクロロ安息香酸エチル、３，５−ジブロモ安息香酸エチル、３，５−ジフルオロ安息香酸エチル、３，５−ジヨード安息香酸エチル、３，５−ジクロロ安息香酸ｎ−プロピル、３，５−ジブロモ安息香酸ｎ−ブチル、３，５−ジフルオロ安息香酸ｎ−ペンチル、３，５−ジヨード安息香酸イソプロピル、３，５−ジクロロ安息香酸ｎ−ヘキシル等を挙げることができる。【００４１】
一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物は公知の化合物であるか、或いは、対応する３，５−ジハロゲノ安息香酸を原料としてアルキル化する方法か、又は、対応する３，５−ジハロゲノ安息香酸を原料として慣用の方法（例えばハロゲン化チオニルと反応させる方法）で酸ハライドとした後に、アルキルエステル化する方法等により製造することができる。【００４２】
続いて、一般式（６）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物の製造方法について説明する。【００４３】
一般式（６）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物は、一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物を、塩基存在下にアルキル化剤でアルキル化する（Ａ法）か、又は、一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物を、ニトロ化剤でニトロ化する（Ｂ法）ことにより製造することができる。【００４４】
Ａ法
一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物の当アルキル化反応は、メチル化剤に代表されるアルキル化剤を用いる。当反応に用いるアルキル化剤としては、当反応が可能なアルキル化剤であればいずれでも構わず、アルキル化剤は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。【００４５】
従って、当反応に使用できるアルキル化剤としては、具体的には例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジｎ−プロピル硫酸、ジイソプロピル硫酸に代表されるジアルキル硫酸；メタンスルホン酸メチル、トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、トルエンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ−プロピル、トルエンスルホン酸ｎ−プロピル、メタンスルホン酸イソプロピル、トルエンスルホン酸イソプロピル、メタンスルホン酸ｎ−ブチル、メタンスルホン酸ｎ−ペンチル、メタンスルホン酸ｎ−ヘキシルに代表されるアルキルスルホン酸アルキルやアリールスルホン酸アルキル；ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチル、ヨウ化プロピル、臭化プロピル、塩化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化イソプロピル、塩化イソプロピル、臭化ブチル、臭化ペンチル、臭化ヘキシル等に代表されるハロゲン化アルキル；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールに代表されるアルコール等の、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」を導入できるアルキル化剤を挙げることができる。導入されるアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を例示することができる。尚、入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点からジアルキル硫酸やアルキルスルホン酸アルキルの使用が好ましく、ジメチル硫酸、メタンスルホン酸メチルのようなメチル化剤がより好ましく、ジメチル硫酸の使用が特に好ましい。【００４６】
当反応における、アルキル化剤の使用モル比は、一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸１モルに対して、通常０．１〜１０．０モル、好ましくは０．３３〜３．０モルの範囲を、より好ましくは１．０〜２．０モルの範囲を例示できる。【００４７】
当反応は塩基の存在下で進行する。当反応に用いる塩基としては、具体的には例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムに代表されるアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムに代表されるアルカリ金属炭酸水素塩；、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムに代表されるアルカリ金属水酸化物等の無機塩基；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の三級アミン化合物等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、無機塩基の使用が好ましく、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩の使用がより好ましく、具体的には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムの使用が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの使用が特に好ましい。【００４８】
当反応における、塩基の使用モル比は、一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物１モルに対して、０．１〜１０．０モル、好ましくは０．３３〜３．０モルの範囲を、より好ましくは１．０〜２．５モルの範囲を例示できる。【００４９】
当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；フェニルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくはアセトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類を用いるのがよく、アセトン、メチルイソブチルケトンを溶媒として用いると特に好ましい。【００５０】
溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。【００５１】
溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物１モルに対して通常０〜１０ｌ、好ましくは０．０５〜１０ｌ、より好ましくは０．２〜２ｌの範囲であればよい。【００５２】
当反応の反応温度は、０℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは１０〜１００℃の範囲がよい。【００５３】
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間〜３０時間がよい。【００５４】
Ｂ法
一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物のニトロ化反応は、ニトロ化剤を用いる通常慣用の方法で実施することができる。当反応に用いるニトロ化剤としては、当反応が可能なニトロ化剤であればいずれでも構わず、ニトロ化剤は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。【００５５】
当反応に使用できるニトロ化剤としては、具体的には例えば、硝酸、濃硝酸、発煙硝酸等が挙げられる。これらのニトロ化剤及びその濃度は、例えば「新実験化学講座」第１４巻−ＩＩＩ、１２６１−１２６７頁（昭和５３年２月２０日発行、丸善株式会社）に記載されている濃度にて用いることが可能である。具体的には例えば、２０％硝酸、９８％発煙硝酸等が挙げられ、この他に硝酸ナトリウム、硝酸カリウム等の硝酸アルカリ金属塩や、ニトロニウムトリフルオロメタンスルホナート等を使用してもよい。【００５６】
当反応におけるニトロ化剤の使用モル比は、一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物１モルに対して、通常、０．１〜１０．０モル、好ましくは０．３３〜３．０モルの範囲を、より好ましくは１．０〜２．０モルの範囲を例示できる。【００５７】
当反応は無触媒でも実施可能であるが、触媒を用いることもできる。当反応に用いる触媒としては、具体的には例えば、硫酸、濃硫酸、発煙硫酸等を挙げることができる。これらの濃度は、例えば前記「新実験化学講座」に記載されている濃度でよく、具体的には例えば、９６％硫酸、３０％発煙硫酸（ＳＯ３％）等が挙げられる。これらの触媒は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。【００５８】
当反応における、触媒の使用モル比は、一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物１モルに対して、０．１〜１０．０モル、好ましくは０．３３〜３．０モルの範囲を、より好ましくは０．５〜２．０モルの範囲を例示できる。ただし、後述する溶媒を兼ねて使用する場合は、ここに例示の範囲と関係なく、大過剰量を用いても差し支えない。【００５９】
当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、硫酸、酢酸、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸性溶媒類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等の含ハロゲン溶媒；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類：ニトロメタン等のニトロアルカン類等が挙げられる。好ましくは硫酸、酢酸、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸性溶媒類かジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類を用いるのがよく、ジクロロメタンを溶媒として用いると特に好ましい。【００６０】
溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。【００６１】
溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物１モルに対して通常０〜１０ｌ、好ましくは０．０５〜１０ｌ、より好ましくは０．２〜２ｌの範囲であればよい。【００６２】
当反応の反応温度は、−２０℃〜２５０℃の範囲を例示できるが、好ましくは０〜１００℃の範囲がよい。【００６３】
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１０分〜３０時間がよい。【００６４】
一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物、又は、一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物から上述のごとくして得られる、一般式（６）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物について説明する。【００６５】
一般式（６）中の置換基Ｒ’、Ｘは前記と同じ意味を示すので、一般式（６）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物としては、具体的には例えば、３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸メチル、３，５−ジブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル、３，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸メチル、３，５−ジヨード−２−ニトロ安息香酸メチル、３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸エチル、３，５−ジブロモ−２−ニトロ安息香酸エチル、３，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸エチル、３，５−ジヨード−２−ニトロ安息香酸エチル、３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸ｎ−プロピル、３，５−ジブロモ−２−ニトロ安息香酸ｎ−ブチル、３，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸ｎ−ペンチル、３，５−ジヨード−２−ニトロ安息香酸イソプロピル、３，５−ジクロロ安息香酸ｎ−ヘキシル等を挙げることができる。【００６６】
続いて、一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物の製造方法について説明する。尚、一般式（７）中の置換基Ｘは前記と同じ意味を示す。【００６７】
一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼンは、一般式（６）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキルを還元することにより製造することができる。【００６８】
当反応は還元剤を用いる。当反応に用いる還元剤としては、当反応が可能な還元剤であればいずれでも構わず、還元剤は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。【００６９】
当反応に使用できる還元剤としては、具体的には例えば、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物等を挙げることができる。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物の使用がより好ましい。【００７０】
当反応における、還元剤の使用モル比は、一般式（６）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（６）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物１モルに対して、通常０．１〜１０．０モル、好ましくは０．３３〜３．０モルの範囲を、より好ましくは０．５〜２．０モルの範囲を例示できる。【００７１】
当反応において、水素化ホウ素化合物を用いる場合にはアルコールを用いることが好ましい。当反応に用いるアルコールとしては、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールに代表されるＣ１〜Ｃ６アルカノール；エチレングリコールに代表されるアルカンジオール等を挙げることができる。これらのアルコールは単独で、又は任意の割合で用いてもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、メタノール、エタノールの使用が好ましく、メタノールの使用がより好ましい。【００７２】
当反応における、アルコールの使用モル比は、一般式（６）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（６）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物１モルに対して、０．２〜２０．０モル、好ましくは０．６６〜６．０モルの範囲を、より好ましくは１．０〜４．０モルの範囲を例示できる。ただし、後述する溶媒を兼ねて使用する場合は、ここに例示の範囲と関係なく、大過剰量を用いても差し支えない。【００７３】
当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセトニトリル、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；フェニルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類：メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類等が挙げられる。好ましくはフェニルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類又はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類を用いるのがよく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はメタノールを溶媒として用いると特に好ましい。【００７４】
溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。【００７５】
溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（６）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸アルキル化合物１モルに対して通常０〜１０ｌ、好ましくは０．０５〜１０ｌ、より好ましくは０．２〜２ｌの範囲であればよい。【００７６】
当反応の反応温度は、０℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは１０〜１００℃の範囲がよい。【００７７】
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間〜３０時間がよい。【００７８】
上述のごとく得られる、一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼンは新規化合物であり、具体的には、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジブロモ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン、２，４−ジヨード−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼンを挙げることができる。【００７９】
続いて一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体の製造方法について説明する。【００８０】
一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、前述のごとくして得られる、一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物をアルキル化することにより製造することができる新規化合物である。【００８１】
当反応はアルキル化剤を用いる。当反応に用いるアルキル化剤としては当反応が可能なアルキル化剤であればいずれでも構わず、アルキル化剤は単独で、又は任意の割合で用いてもよい。具体的には例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジｎ−プロピル硫酸、ジイソプロピル硫酸に代表されるジアルキル硫酸；メタンスルホン酸メチル、トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、トルエンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ−プロピル、トルエンスルホン酸ｎ−プロピル、メタンスルホン酸イソプロピル、トルエンスルホン酸イソプロピル、メタンスルホン酸ｎ−ブチル、メタンスルホン酸ｎ−ペンチル、メタンスルホン酸ｎ−ヘキシルに代表されるアルキルスルホン酸アルキルやアリールスルホン酸アルキル；ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチル、ヨウ化プロピル、臭化プロピル、塩化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化イソプロピル、塩化イソプロピル、臭化ブチル、臭化ペンチル、臭化ヘキシル等に代表されるハロゲン化アルキル；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールに代表されるアルコール等の、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」を導入できるアルキル化剤を挙げることができる。導入されるアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を例示することができる。尚、入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点からはジアルキル硫酸、アルキルスルホン酸アルキル、ハロゲン化アルキルの使用が好ましく、より好ましいものとしてジメチル硫酸、ジエチル硫酸、メタンスルホン酸メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピル、臭化ブチルを挙げることができる。【００８２】
当反応における、アルキル化剤の使用モル比は、一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物１モルに対して、０．１〜１０．０モル、好ましくは０．３３〜３．０モルの範囲を、より好ましくは１．０〜２．０モルの範囲を例示できる。【００８３】
当反応は無触媒でも実施することができるが、反応を円滑に進めるために相間移動触媒を用いることが好ましい。当反応に用いる相間移動触媒としては、具体的には例えば、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）等の四級アンモニウム塩、１８−クラウン−６等の環状エーテル類（クラウンエーテル類）等を挙げることができる。これらの相間移動触媒は単独で、又は任意の割合で用いてもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）等の四級アンモニウム塩の使用が好ましく、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）の使用がより好ましい。【００８４】
当反応における、相間移動触媒の使用モル比は、一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物１モルに対して、通常、０〜１．０モル、好ましくは０．００１〜１．０モル、より好ましくは０．０１〜０．５モルの範囲を、特に好ましくは０．０２〜０．１モルの範囲を例示できる。【００８５】
当反応は塩基の存在下で進行する。当反応に用いる塩基としては、具体的には例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムに代表されるアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムに代表されるアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムに代表されるアルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基及びその水溶液；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の三級アミン化合物等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基は単独で、又は任意の割合で混用してもよい。入手性や取り扱いの簡便さ、反応性等の観点から、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の水溶液の使用が好ましく、水酸化ナトリウム水溶液の使用がより好ましい。【００８６】
当反応における、塩基の使用モル比は、一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物に対して如何なるモル比でも反応が進行するが、通常一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物１モルに対して、０．１〜１０．０モル、好ましくは０．３３〜３．０モルの範囲を、より好ましくは１．０〜２．０モルの範囲を例示することができる。【００８７】
当反応は無溶媒でも実施することができるが、反応を円滑に進行するために溶媒を用いることが好ましい。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等の含ハロゲン溶媒；フェニルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましくはトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素を用いるのがよく、トルエンを溶媒として用いると特に好ましい。【００８８】
溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。【００８９】
溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（７）で表される２，４−ジハロゲノ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼン化合物１モルに対して通常０〜１０ｌ、好ましくは０．０５〜１０ｌ、より好ましくは０．２〜２ｌの範囲であればよい。【００９０】
当反応の反応温度は、０℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは０〜１００℃の範囲がよい。【００９１】
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間〜３０時間がよい。【００９２】
上述の通り得られる、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、入手容易な一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物か、又は、一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物から製造することができる新規化合物である。一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物は、入手容易な原料から簡便に誘導できるので、一般式（１）で表される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン化合物を、式（２）で表される４，６−ジメトキシ−２−シアノメチルピリミジンと反応させることにより、一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体を簡便に製造することが可能となった。【００９３】
本発明によれば、原料として、入手容易な３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物か、又は、３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物を用いて、特別な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で高選択的に目的とするピリミジニルアセトニトリル誘導体を高選択的に効率よく、しかも簡便な操作で製造することができる。又、３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物と３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物は、単純な構造の対称物質である３，５−ジハロゲノ安息香酸から製造可能であることから、本発明方法により、入手容易な原料物質から、選択的に（５−クロロ―３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリルのような非対称なフェニル基を有するピリミジニルアセトニトリル誘導体を収率よく製造することができる。得られる一般式（３）で表されるピリミジニルアセトニトリル誘導体は、除草剤の合成中間体として有用な化合物である。
【実施例】
【００９４】
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。【００９５】
実施例１：３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸メチルの製造
メカニカルスターラー、温度計、還流管を備えた１ｌの四つ口フラスコに、３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸１２９．０ｇ（５４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７６ｇ（５５０ｍｍｏｌ）、アセトン５５０ｍｌ、ジメチル硫酸７６．３ｇ（６００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。減圧下にアセトンを回収した後、酢酸エチル４００ｍｌ、水５００ｍｌを加え分液し、酢酸エチル２００ｍｌで再抽出した。酢酸エチル相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、１４８．８ｇの淡黄色オイルを得た。このオイルにジイソプロピルエーテル３００ｍｌ、ｎ−へキサン１５０ｍｌを加え晶析し、得られた結晶をろ過してｎ−へキサン３００ｍｌで洗浄し、１１１．７ｇの白色結晶を得た。ろ液の残渣から更に晶析を２回繰り返し、１９．４ｇの白色結晶として３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸メチルを得た。ＨＰＬＣ純度＞９９．８％、収率９６％。【００９６】
実施例２：３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸メチルの製造
メカニカルスターラー、温度計、還流管を備えた３００ｍｌの四つ口フラスコに、３，５−ジクロロ安息香酸メチル４１．０ｇ（２００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、氷浴下に発煙硝酸１５．４ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を滴下した後、氷浴下に３０％発煙硫酸（ＳＯ３％）２２．４ｇ（含有されるＨ２ＳＯ４は１６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で２時間攪拌した。反応液を、２００ｍｌの氷中に滴下した後に分液し、ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。ジクロロメタン層に溶解した状態で３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸メチルを得た。ＧＣ内部標準法（内部標準物質：ドデカン）から求めた収率は９７．０％であり、ＨＰＬＣ純度は９５．４％であった。【００９７】
融点  ７１〜７２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：１６１．８，１３６．８，１３４．４，１３０．０，１２７．６，１２５．７，５３．９ｐｐｍ
ＧＣ−ＭＳ  Ｍ＋＝２４９【００９８】
実施例３：２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼンの製造
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた１００ｍｌのナス型フラスコに、３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸メチル３．６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム０．６５ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ８ｍｌを加え、還流させながらメタノール０．９２ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した後、３時間攪拌した。減圧下にＴＨＦを回収した後、酢酸エチル５０ｍｌ、２％塩酸５０ｍｌを加え分液した。酢酸エチル相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、３．４ｇの淡褐色粗結晶を得た。ＨＰＬＣ純度９５．２％、粗収率１０７％。この淡褐色粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−へキサン）で精製した後、トルエン−へキサンで再結晶し、２．１ｇの２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼンの白色結晶が得られた。ＨＰＬＣ純度９９．８％、収率６５．７％。【００９９】
融点  １３３〜１３４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ,２Ｈ）ｐｐｍ
ＧＣ−ＭＳ  Ｍ＋＝２２１【０１００】
実施例４：２，４−ジクロロ−６−メトキシメチルニトロベンゼンの製造
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた１００ｍｌのナス型フラスコに、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチルニトロベンゼンの粗結晶２．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トルエン１０ｍｌ、５０％臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）０．６４ｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下に２５％水酸化ナトリウム水溶液２．４ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴下にジメチル硫酸１．８９ｇ（１５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温下で２．５時間攪拌した。系に水７５ｍｌ、トルエン５０ｍｌを加え分液し、トルエン３０ｍｌで再抽出した。トルエン相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にトルエンを留去し、２．３３ｇの赤色オイル状粗生成物として２，４−ジクロロ−６−メトキシメチルニトロベンゼンを得た。ＨＰＬＣ純度９０．３％、粗収率９８．７％。【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ,２Ｈ），３．４０（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ
ＧＣ−ＭＳ  Ｍ＋＝２３５【０１０２】
実施例５：（５−クロロ―３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリルの製造
メカニカルスターラー、温度計を備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに、粗２，４−ジクロロ−６−メトキシメチルニトロベンゼン７１ｇ（３００ｍｍｏｌ相当）、２−シアノメチル−４，６−ジメトキシピリミジン５３．８ｇ（３００ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１５０ｍｌを加え、均一溶液となるまで攪拌した。氷浴下、ビーズ状の水酸化ナトリウム２６．４ｇ（６６０ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで戻しながら４時間攪拌した。反応系に２％塩酸６４０ｍｌ、酢酸エチル３００ｍｌを加えて分液し、酢酸エチル２００ｍｌで水層を再抽出した。得られた酢酸エチル相を、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、１１５．３ｇの褐色粗結晶を得た。ＨＰＬＣ純度８８．２％、粗収率１０１．５％。この得られた粗結晶のうち、４０ｇをメタノールで再結晶し、２７．５ｇの淡褐色結晶（ＨＰＬＣ純度９９．７％）が得られた。ろ液残渣を更にメタノールで再結晶し、５ｇの淡褐色結晶（ＨＰＬＣ純度９７．０％）として（５−クロロ―３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリルが得られた。収率８０％。【０１０３】
融点  ８５〜８７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，1Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ,１Ｈ），５．７４（ｓ,１Ｈ），４．５１（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ,６Ｈ），３．４２（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ
ＬＣ−ＭＳ  （Ｍ＋１）＋＝３７９．１【０１０４】
（参考例１）：３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸の製造
メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計を備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに、濃硫酸４９０ｇ（５ｍｏｌ）、３，５−ジクロロ安息香酸９５．５ｇ（０．５ｍｏｌ）を加え、濃硝酸３７．８ｇ（ｄ＝１．５２、０．６ｍｏｌ）を系の温度が２０℃以下になるように滴下した後、室温下で２．５時間攪拌した。反応液を、１０００ｇの氷中に投入し、攪拌した後ろ過した。得られた結晶を２ｌの水で洗浄し、乾燥させ、１１２．４ｇの白色結晶として３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸を得た。ＨＰＬＣ純度９６．８％、収率９５．３％。【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：．８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，1Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＧＣ−ＭＳ  Ｍ＋＝２３５【０１０６】
（参考例２）：（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンの製造
メカニカルスターラー、滴下ロート、温度計を備えた２００ｍｌの四つ口フラスコに、粗（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリル２６．５ｇ（７０ｍｏｌ相当）、ＤＭＦ７０ｍｌを加え溶解させた後、２５％水酸化ナトリウム水溶液１１．２ｇ（７０ｍｍｏｌ）を系の温度が１０℃以下になるように加えた。３５％過酸化水素２０．４ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を１０℃以下になるように滴下した後、室温下で２．５時間攪拌した。反応液に、水２００ｍｌ、酢酸エチル２００ｍｌ、３５％塩酸約５０ｇを加え、分液し、更に２００ｍｌの酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル相を併せ、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に酢酸エチルを留去し、２７．５ｇの粗結晶を得た。この粗結晶にジイソプロピルエーテル７０ｍｌを加え、懸濁させた後にろ過し、（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンが淡褐色の結晶として得られた。ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率７７．７％。【０１０７】
融点  １３０〜１３１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ値：７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ
ＬＣ−ＭＳ  （Ｍ＋１）＋＝３６８．０【０１０８】
（参考例３）：（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンの製造
マグネットスターラー、滴下ロートを備えた５０ｍｌのナス型フラスコに、粗２，４−ジクロロ−６−メトキシメチルニトロベンゼン２．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ相当）、２−シアノメチル−４，６−ジメトキシピリミジン１．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１０ｍｌを加え、均一溶液となるまで攪拌した。氷浴下、ビーズ状の水酸化ナトリウム０．８４ｇ（２１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで戻しながら４時間攪拌した。ＨＰＬＣにて（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリルの生成を確認した後、系に３５％過酸化水素２．９２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を１０℃以下になるように滴下した後、室温下で３時間攪拌した。この反応液を、水５０ｍｌに３５％塩酸２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた水溶液に投入し、充分に攪拌した後にろ過し、３０ｍｌの水で洗浄した。得られた結晶を乾燥し、（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンが３．４２ｇの淡褐色結晶として得られた。ＨＰＬＣ純度９５．５％、収率９３．０％。【０１０９】
ＬＣ−ＭＳ  （Ｍ＋１）＋＝３６８．０
【産業上の利用可能性】
【０１１０】
ピリミジニルアセトニトリル誘導体の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易な一般式（４）で表される３，５−ジハロゲノ−２−ニトロ安息香酸化合物又は一般式（５）で表される３，５−ジハロゲノ安息香酸アルキル化合物を用いることが可能で、特殊な反応装置或いは高価な触媒若しくは遷移金属を用いることなく、穏やかな条件下で目的とするピリミジニルアセトニトリル誘導体を高選択的に、しかも簡便な操作で製造できる上、触媒若しくは遷移金属に由来する有害な廃棄物も出ないので、廃棄物処理が容易で環境にも優しく、工業的な利用価値が高い。
【国際調査報告】
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