(57)【要約】  本発明は、不斉還元触媒の存在下で、一般式（１）:【化１】2011118625.tif 000010（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表されるＮ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物と水素ガスとを反応させることを特徴とする、一般式（２）:【化２】2011118625.tif 000011（式中、Ａｒ及びＲは上記に同じであり、＊は不斉炭素原子を示す。）で表されるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法を提供するものである。本発明によれば、光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物を工業的に有利な条件で、安価に、かつ容易に製造できる。
2011118625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不斉還元触媒の存在下で、一般式（１）:
【化１】
2011118625.tif 000008
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表されるＮ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物と水素ガスとを反応させることを特徴とする、一般式（２）:
【化２】
2011118625.tif 000009
（式中、Ａｒ及びＲは上記に同じであり、＊は不斉炭素原子を示す。）
で表されるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法。
【請求項２】
不斉還元触媒が遷移金属錯体である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
更に、塩基の存在下に反応を行う請求項１又は２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物は、種々の医薬等の中間体等として有用な化合物であり、光学活性な化合物の製造方法としては、そのラセミ体を光学活性な有機酸等の分割剤を用いて光学分割する方法が知られている（特許文献１）。しかしながら、この方法は、光学分割法であるため、ラセミ体の半分程度しか利用できず収率の点で不利であり、また、分割剤のリサイクルも必要であるなど種々の問題がある。【０００３】
また、脱アルキル化剤を用いてＮ，Ｎ−ジアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物を脱アルキルする方法も知られている（特許文献２）。しかしながら、この方法は、脱アルキル化剤が基質に対して２倍モル以上必要であり、経済的に不利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−１２３５９６号公報
【特許文献２】特開平５−２１３８３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記した従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物を工業的に有利な条件で、安価に、かつ容易に製造できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、Ｎ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物を原料として用い、不斉還元触媒の存在下に、水素と反応させることによって、不斉還元反応と脱ベンジル化反応が進行して、目的とする光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物を、工業的に有利な方法によって、収率よく安価に製造できることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。【０００７】
即ち、本発明は、下記の光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法を提供するものである。
１．  不斉還元触媒の存在下で、一般式（１）:【０００８】
【化１】
2011118625.tif 000003
【０００９】
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表されるＮ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物と水素ガスとを反応させることを特徴とする、一般式（２）:【００１０】
【化２】
2011118625.tif 000004
【００１１】
（式中、Ａｒ及びＲは上記に同じであり、＊は不斉炭素原子を示す。）
で表されるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法。
２．  不斉還元触媒が遷移金属錯体である上記項１に記載の製造方法。
３．  更に、塩基の存在下に反応を行う上記項１又は２に記載の製造方法。【００１２】
以下、本発明の光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法について具体的に説明する。【００１３】
原料化合物
本発明の製造方法では、原料として、下記一般式（１）：【００１４】
【化３】
2011118625.tif 000005
【００１５】
（式中、Arは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表されるＮ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物を用いる。尚、上記一般式（１）において、炭素−炭素二重結合に対する置換位置は、シス及びトランスのいずれでもよい。【００１６】
該化合物は、公知化合物であり、例えば、Ｎ−アルキル−Ｎ−ベンジルアミン塩酸塩水溶液とβ−オキソ−β−（アリール又はヘテロアリール）プロパナールのアルカリ金属塩とを反応させることによって得ることができる。【００１７】
上記一般式（１）において、Ａｒで示されるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基等を例示できる。ヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、インデニル基等を例示できる。【００１８】
Ｒで表される炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜５のアルキル基を例示できる。【００１９】
上記したアリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は、いずれも一個又は二個以上の置換基を含んでもよく、二個以上の置換基を含む場合には、同一又は異なる置換基を含むことができる。このような置換基としては、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルスルホニルアミノ基、ベンゾイルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。【００２０】
上記一般式（１）で表されるＮ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物の具体例としては、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロペニルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（４−トルイル）プロペニルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（４−メトキシフェニル）プロペニルアミン、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（４−ニトロフェニル）プロペニルアミン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）プロペニルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）プロペニルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（４−クロロフェニル）プロペニルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（４，６−ジメトキシ−９−フェナントリル）プロペニルアミン、（ｎ−ペンチル）−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−［１，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−９−フェナントリル］プロペニルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−クロロ−５−チエニル）プロピルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペニルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペニルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペニルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（３−チエニル）プロペニルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（４−メチル−２−チエニル）プロペニルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−クロロ−６−ピリジル）プロペニルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−ピリジル）プロペニルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−ベンゾフリル）プロペニルアミン等を挙げることができる。【００２１】
Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法
本発明の目的物である一般式（２）：【００２２】
【化４】
2011118625.tif 000006
【００２３】
（式中、Arは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基を示し、＊は、不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物は、不斉還元触媒の存在下に、上記一般式（１）で表されるＮ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物と水素とを反応させることによって得ることができる。【００２４】
この方法によれば、原料化合物を水素ガスと反応させるという簡単な方法によって、不斉還元反応と脱ベンジル化反応が進行して、一般式（２）で表される光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物を高純度且つ安価に得ることができる。このために、本発明方法は光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法としては、工業的に非常に有利な方法である。【００２５】
本発明では、不斉還元触媒としては、特に限定的ではなく、各種の遷移金属錯体を用いることができる。この様な不斉還元触媒の具体例としては、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ,Ｓ）−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ,Ｒ）−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ,Ｓ）−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ,Ｒ）−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ,Ｓ）−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ,Ｒ）−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ,Ｓ）−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ,Ｒ）−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］等を挙げることができる。【００２６】
ここで、ＢＩＮＡＰは、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表し、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス−（ジトリルフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表し、ＤＰＥＮは１，２−ジフェニル−エチレンジアミン、ＤＡＩＰＥＮは１，１−ジ（４−アニシル）−２−イソプロピル−１，２−エチレンジアミンを表す。【００２７】
不斉還元触媒の使用量は、一般式（１）で表されるＮ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物１モルに対して０．０００１〜０．１モル程度とすることが好ましく、０．０００５〜０．０２モル程度とすることがより好ましい。【００２８】
上記一般式（１）で表されるＮ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物と水素との反応は、通常、Ｎ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物と不斉炭素触媒を溶解乃至分散させた溶液中に水素ガスを吹き込むか、或いは、上記溶液を収容した反応容器中に水素ガスを充填することによって行うことができる。【００２９】
水素ガスの圧力は、０．００１〜１５０ＭＰａ程度であることが好ましく、０．１〜１００ＭＰａ程度であることがより好ましい。【００３０】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類等を用いることができる。【００３１】
反応溶媒の使用量は、一般式（１）で表されるＮ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物１重量部に対して１〜１０００重量部程度であることが好ましく、５〜１００重量部程度であることがより好ましい。【００３２】
反応温度は、−２０〜１５０℃程度とすることが好ましく、０〜１００℃程度とすることがより好ましい。【００３３】
反応時間は、通常、１〜２４時間程度である。【００３４】
また、必要に応じて、反応溶媒中に塩基を加えても良い。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物等を例示できる。塩基を加えることによって、反応時間が短縮され、また、反応が進行し易くなるために、水素ガスの圧力をより低圧とすることができる。【００３５】
塩基の使用割合は、不斉還元触媒１モルに対して０．１〜１０モル程度とすることが好ましく、０．５〜４モル程度とすることがより好ましい。【００３６】
上記した方法に従って一般式（１）で表されるＮ−ベンジル−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−アリールプロペニルアミン化合物と水素とを反応させることによって、上記一般式（２）で表される光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物を含む反応溶液を得ることができる。【００３７】
反応溶液については、例えば、濃縮し、残った残渣にトルエン、ジエチルエーテル等の水不溶性反応溶媒と水を添加した後、さらにアルカリを加えて水層を塩基性として分液し、有機層を得た後、得られた有機層を濃縮することによって、目的とするＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物を単離することができる。また、得られたＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の方法より精製することもできる。【００３８】
かくして、下記式（２）：【００３９】
【化５】
2011118625.tif 000007
【００４０】
（式中、ＡｒおよびＲは、前記と同じであり、＊は、不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物を得ることができる。該Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の具体例としては、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミン、Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−３−（４−トルイル）プロピルアミン、Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミン、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミン、Ｎ−（ｎ−プロピル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）プロピルアミン、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）プロピルアミン、Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミン、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（４，６−ジメトキシ−９−フェナントリル）プロピルアミン、Ｎ−（ｎ−ペンチル）−３−ヒドロキシ−３−［１，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−９−フェナントリル］プロピルアミン、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−５−チエニル）プロピルアミン、Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）プロピルアミン、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（４−メチル−２−チエニル）プロピルアミン、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−６−ピリジル）プロピルアミン、Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）プロピルアミンおよびＮ−エチル−３−ヒドロキシ−３−（２−ベンゾフリル）プロピルアミン等を挙げることができる。
【発明の効果】
【００４１】
本発明の製造方法によれば、種々の医薬等の中間体等として有用な、光学活性なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物を簡単な製造工程によって、高純度且つ安価に得ることができる。
このために、本発明方法は、光学活性を有するＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法として工業的に非常に有利な方法である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、製造例および実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら製造例および実施例に限定されるものではない。
【００４３】
製造例１
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた容積１Ｌの４つ口フラスコに、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩８８．１ｇ（０．５０モル）、メタノール１６８ｇを仕込み、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン塩酸塩水溶液（０．５０モル）を１０℃で３０分を要して滴下し、滴下終了後３０℃で５時間反応させた。
【００４４】
反応終了後、メタノールを留去した。留去後、３．１重量％水酸化ナトリウム水溶液１２１．４ｇ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｇを添加して分液し、分液により得られた有機層から溶媒を留去し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、エタノール１００ｇで２回洗浄して、乾燥することによりＮ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン１０５．５ｇ（０．４２０モル）を得た。β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩に対する収率は、８４％であった。
【００４５】
製造例２
製造例１において、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン塩酸塩水溶液（０．５０モル）に代えて、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミン塩酸塩水溶液（０．５０モル）を用いた以外は、製造例１と同様にして、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン１１１．３ｇ（０．４１０モル）を得た。β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩に対する収率は、８２％であった。
【００４６】
実施例１
容積２０ｍｌの二つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下で、製造例１において得られたＮ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペニルアミン１２８．７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］錯体５．５ｍｇ（０．００５０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール２ｍｌを仕込み、濃度０．５mol/Lのｔｅｒｔ−ブトキシカリウムの２−プロパノール溶液２０μｌを添加した。次いで、水素を１ＭＰａの圧力で充填し、８０℃にて１６時間反応させた。
【００４７】
反応終了後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン６８．５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペニルアミンに対する収率は、８０％であった。
【００４８】
得られた（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー分析した結果９９％ｅｅであった。
【００４９】
実施例２
実施例１において、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペニルアミン１２８．７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）に代えて、製造例２において得られたＮ−エチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペニルアミン１３５．７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミン７６．０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペニルアミンに対する収率は、８２％であった。
【００５０】
得られた（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー分析した結果９９％ｅｅであった。 
【国際調査報告】
2011118625.tif 000012
2011118625.tif 000013
2011118625.tif 000014
2011118625.tif 000015