(57)【要約】【課題】ＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用及び／又は、ＩＬ−２産生抑制作用及び／又は、Ｂ細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）に基づく、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の新規かつ優れた予防及び／又は治療剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用及び／又は、ＩＬ−２産生抑制作用及び／又は、Ｂ細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）を有する化合物について検討し、下記式（Ｉ）で表される化学構造を有するヘテロ環化合物が、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用及び／又は、ＩＬ−２産生抑制作用及び／又は、Ｂ細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）を有する事を確認し、本発明を完成した。【選択図】なし2012020762.tif 000351
2012020762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１０】
2012020762.tif 000349
（式中、
A1、A2及びA3は、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、但しA1からA3のうち少なくとも2つはNであり、
Bは、同一又は互いに異なって、CR3又はNであり、但し４つのBのうち少なくとも3つはCR3であり、
R1は、-NH-低級アルキレン-C(O)-OH又は-L1-L2-Yであり、
R2は、同一又は互いに異なって、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-CN、又は、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル及び-CNからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
nは、0から8の整数であり、
R3は、同一又は互いに異なって、H、-O-低級アルキル、シアノ、-N(R4)2、-C(O)-OH、-C(O)-O-低級アルキル、-C(O)-N(R4)2、又は、-OH、-O-低級アルキル、-N(R4)2、-C(O)-OH、-C(O)-O-低級アルキル、-C(O)-N(R4)2及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4は、同一又は互いに異なって、H、又は、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
L1は、-低級アルキニレン-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-O-、-S-又は-S(O)m-であり、
ｍは、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
L2は、結合、-ALK-X2-、-ALK-NR6-C(O)-、-ALK-NR6C(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m-X1-又は-ALK-C(O)-X2-であり、
ALKは、同一又は互いに異なって、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
X1は、結合、-NR6-又は-NR6-ALK-であり、
X2は、同一又は互いに異なって、結合、-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C(O)-NR6-又は-NR6-ALK-C(O)-であり、
R5は、同一又は互いに異なって、-R4、低級アルケニル又はシクロアルキルであり、
R6は、同一又は互いに異なって、H、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環、又は、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン、-N(R4)2、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
Yは、-OH、-O-低級アルキル、-N(低級アルキル)2及び-C(O)-N(低級アルキル)2からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環又はD1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、
D1群は、
（１）ハロゲン、
（２）-O-R8、
（３）-S-R8、
（４）-CN、
（５）-NO2、
（６）-NR4R7、ここに、R7は、-R8、-C(O)-R8、-C(O)-C(O)-N(R8)2、-C(O)-O-R8及び-S(O)2-R8であり、
（７）-C(O)-R8、
（８）-S(O)2-R8及び-S(O)2-N(R8)2、
（９）-C(O)-O-R8、
（１０）-C(O)-N(R8)2、
（１１）-C(O)-C(O)-N(R8)2、
（１２）-O-C(O)-R8、-O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2及び-O-C(O)-N(R8)2、
（１３）-L3-シクロアルキル、-L3-アリール、-L3-芳香族ヘテロ環、及び、-L3-非芳香族ヘテロ環であって、ここに、シクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環及び非芳香族ヘテロ環は、それぞれ、-O-R6、-CN、ハロゲン、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、-S(O)2-低級アルキル、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；オキソ；低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環及び非芳香族ヘテロ環；及び前記（１）から（１２）記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
（１４）オキソ、及び、
（１５）上記(１)〜（１４）記載の置換基からなる群から選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及び低級アルケニルであり、
L3は、同一又は互いに異なって、-結合、-O-、-S-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-C(O)-NR5-、-S(O)m-、-ALK-、-O-ALK-、-ALK-O-、-O-ALK-O-、-S-ALK-、-ALK-S-、-ALK-S(O)m-、-S(O)m-ALK-、-NR5-ALK-、-ALK-NR5-、-C(O)-NR5-ALK-、-C(O)-NR5-ALK-C(O)-、-C(O)-NR5-ALK-O-ALK-、-NR5-C(O)-ALK-、-NR5-C(O)-ALK-C(O)-、-NR5-C(O)-ALK-O-ALK-、-ALK-C(O)-NR5-、-ALK-NR5-C(O)-、-C(O)-O-、-ALK-C(O)-O-、-C(O)-O-ALK-、-C(O)-ALK-、-ALK-C(O)-、-NR5-C(O)-ALK-NR5-又は-C(O)-であり、
R8は、同一又は互いに異なって、H；低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、ピリジル又は非芳香族へテロ環；-R9又は-ALK-L4-R9であり、ここに、R9は、-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、-シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
L4は、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-NR5-C(O)-O-、-O-、-S-又は-S(O)m-である、
但しR1が下記式（ＩＩ）であり、Bが全てCHであり、WがNH又はOであり、B1が結合又は低級アルキレンであり、且つ、B2が結合又は低級アルキレンである場合は、
【化１１】
2012020762.tif 000350
R10は、-C(O)-(-NH-C(O)-O-低級アルキルで置換された低級アルキレン)-S-低級アルキル、-C(O)-非芳香族へテロ環、-C(O)-低級アルキレン-NH-低級アルキレン-(-OHで置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-NH-(低級アルキル及び-OHからなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-NH-非芳香族へテロ環、-C(O)-低級アルキレン-NH-(-OHで置換された低級アルキル)又は-C(O)-(-NH2、-N(低級アルキル)2及び-NH-C(O)-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルキル)であるか、
又は、R4及びR10がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜８員の単環ヘテロ環基を形成し、且つ、少なくとも１つのD2群から選択される置換基で置換されており、
ここに、D2群は、
(a)-O-(-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、シクロアルキル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキル)、-O-(低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、ピリジル又は非芳香族へテロ環)、及び、-O-ALK-L4-R9、
(b)-SR8、
(c)-NO2、
(d)-NR11R7、ここに、R7は、-R8、-C(O)-R8、-C(O)-C(O)-N(R8)2、-C(O)-O-R8及び-S(O)2-R8であり、R11は、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキルであり、
(e)-C(O)-R8、
(f)-S(O)2-R8及び-S(O)2-N(R8)2、
(g)-C(O)-O-(-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、シクロアルキル、フェニル、ピリジル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキル)、-C(O)-O-(低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル又は非芳香族へテロ環)、及び、-C(O)O-ALK-L4-R9、
(h)-C(O)-N(R8)2、
(i)-C(O)-C(O)-N(R8)2、
(j)-O-C(O)-(-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、シクロアルキル、フェニル、ピリジル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキル)、-O-C(O)-(低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル又は非芳香族へテロ環)、-O-C(O)-ALK-L4-R9、-O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2及び-O-C(O)-N(R8)2、
(k)-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、-S(O)2-低級アルキル、シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換された低級アルキル、
(l)低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(m)低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール、
(n)低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換された芳香族ヘテロ環、及び
(o)低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換された非芳香族ヘテロ環である。）
【請求項２】
R1が、-NH-低級アルキレン-C(O)-OH又は-L1-L2-Yであり、L1が、-低級アルキニレン-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-O-、-S-又は-S(O)m-であり、ｍが1又は2であり、L2が、結合、-ALK-X2-、-ALK-NR6-C(O)-、-ALK-NR6-C(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m-X1-又は-ALK-C(O)-X2-であり、ALKが、同一又は互いに異なって、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、X1が、結合、-NR6-又は-NR6-ALK-であり、X2が、同一又は互いに異なって、結合、-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C(O)-NR6-又は-NR6-ALK-C(O)-であり、R4が、同一又は互いに異なって、H、又は、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、R5が、同一又は互いに異なって、-R4、低級アルケニル又はシクロアルキルであり、R6が、同一又は互いに異なって、H、シクロアルキル、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環、又は、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン、-N(R4)2、シクロアルキル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、Yが、-OH、-O-低級アルキル、-N(低級アルキル)2及び-C(O)-N(低級アルキル)2からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル又はD1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、但し、L2が、-ALK-X2a-、-ALK-NR6-C(O)-、-ALK-NR6-C(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m-X1-又は-ALK-C(O)-X2-であり、ここに、X2aは、-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C(O)-NR6-又は-NR6-ALK-C(O)-である場合は、Yは、さらに、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール又はD1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であってもよい、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1が、-L1-L2-Yであり、L1が、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-又は-O-であり、ここにR5はH又は低級アルキルであり、L2が、結合、-ALK-、-ALK-S-、-ALK-S(O)m-X1-又は-ALK-C(O)-X2-であり、ここにX1は、結合又は-NR6-、X2は、結合、-NR6-、-NR6-ALK-又は-O-であり、ALKは低級アルキレンであり、R6はH又は低級アルキルであり、Yが、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル又はD1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
-L1-L2-が、-NH-又は-O-である請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Bが全てCH、nが0である請求項４記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
A1及びA3がN、A2がCHである請求項５記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
A2及びA3がN、A1がCHである請求項５記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
化合物が、
メチル{(3S)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバメート、
メチル {(3R)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバメート、
エチル {(3R)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバメート、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル][(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン、
メチル {(3S)-1-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバメート、
メチル {(3R)-1-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバメート、
メチル {(3R)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバメート、
1-[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エタノン、
1-[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノン、
1-[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)アゼチジン-1-イル]-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エタノン、
メチル 4-{[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-イル](テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン、
4-{[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-メチルピロリジン-2-オン、
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]エタノン、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル](テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン、
4-{[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-メチルピロリジン-2-オン、
1-[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン、
(5S)-5-{[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)アゼチジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-2-オン、
(5S)-5-{[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)アゼチジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-2-オン、
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)アゼチジン-1-イル]エタノン、
[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)アゼチジン-1-イル](テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン、
4-{[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)アゼチジン-1-イル]カルボニル}-1-メチルピロリジン-2-オン、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル][シス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メタノン、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル][トランス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メタノンである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び、製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び、製薬学的に許容される賦形剤を含有するを含有する種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患又は血液腫瘍の予防用若しくは治療用医薬組成物。
【請求項１１】
種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患又は血液腫瘍の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１２】
種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防及び／又は治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１３】
種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患又は血液腫瘍の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、又は血液腫瘍の予防若しくは治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、例えばフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）に関与する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用なへテロ環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、植物や酵母からヒトを始めとした哺乳類まで種を超えて普遍的に存在する、リピッドシグナリングキナーゼである。ＰＩ３Ｋは細胞膜リン脂質であるフォスファチジルイノシトール、フォスファチジルイノシトール−４−リン酸及び、フォスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸の３位水酸基をリン酸化する酵素であり、それぞれの基質からフォスファチジルイノシトール−３−リン酸、フォスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸及び、フォスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）が産生される。これらの産生されたリン酸化フォスファチジルイノシトールは細胞内セカンドメッセンジャーとして機能する。特にＰＩＰ３はPleckstrin homology（ＰＨ）ドメインを有する様々な分子を細胞膜近傍に移行させ、これらの分子の活性化を誘導することから、最も重要なリン酸化フォスファチジルイノシトールと考えられている（「The Journal of Biological Chemistry」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．８３４７−８３５０）。【０００３】
ＰＩ３Ｋは様々な特徴からＣｌａｓｓ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの３つのクラスに分類されるが、生体内でＰＩＰ３を産生する唯一の酵素はＣｌａｓｓ Ｉ ＰＩ３Ｋであることから、Ｃｌａｓｓ Ｉ ＰＩ３Ｋが最も重要なクラスであると考えられる（「Biochimica et Biophysica Acta」、２００８年、第１７８４巻、ｐ．１５９−１８５）。Ｃｌａｓｓ Ｉ ＰＩ３ＫはさらにＩＡ及びＩＢに分類される。Ｃｌａｓｓ ＩＡ ＰＩ３Ｋは１１０ｋＤａの触媒サブユニット（ｐ１１０α、β、又はδ）と５０〜８５ｋＤａの調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５α、ｐ５５γ、又はｐ５０α）の組み合わせからなるヘテロ２量体で構成され、Ｃｌａｓｓ ＩＢ ＰＩ３Ｋは１１０ｋＤａの触媒サブユニット（ｐ１１０γ）と１０１ｋＤａの調節サブユニット（ｐ１０１）のヘテロ２量体である（「Nature Immunology」、２００３年、第４巻、ｐ．３１３−３１９）。以下、それぞれのＰＩ３Ｋの名称を、それらに含まれる触媒サブユニットに対応してＰＩ３Ｋα、β、δ、及びγと表記する。【０００４】
ＰＩ３Ｋα及びβは生体内に幅広く存在し、これらを欠失させたマウスはいずれも胎性致死になることが報告されている（「The Journal of Biological Chemistry」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．１０９６３−１０９６８；「Mammalian Genome」、２００２年、第１３巻、ｐ．１６９−１７２）。サブタイプ選択的な化合物を用いた研究の結果、ＰＩ３Ｋαはインスリンシグナル伝達において重要な役割を果たし、ＰＩ３Ｋα阻害剤がインスリン抵抗性を惹起することが報告されている（「Cell」、２００６年、第１２５巻、ｐ．７３３−７４７）。またＰＩ３Ｋβは血小板凝集に関与し、ＰＩ３Ｋβ阻害剤が抗血栓作用を有することが報告されている（「Nature Medicine」、２００５年、第１１巻、ｐ．５０７−５１４）。これに対してＰＩ３Ｋδ又はγを欠失させたマウスはいずれも正常に誕生し、成長、寿命、及び繁殖等にも問題は認められなかった（「Science」、２０００年、第２８７巻、ｐ．１０４０−１０４６；「Molecular and Cellular Biology」、２００２年、第２２巻、ｐ．８５８０−８５９１）。特にＰＩ３Ｋδはその発現が血球及びリンパ系組織に非常に限局しており、これを欠失させたマウスにおいてはリンパ球の顕著な活性化障害が認められた。リンパ球の活性化と免疫・炎症との深い関連はよく知られており、選択的にＰＩ３Ｋδを阻害する化合物は強力なリンパ球の活性化阻害作用と安全性を兼ね備えた免疫・炎症抑制剤となる可能性がある。【０００５】
インターロイキン２（ＩＬ−２）は、主に活性化Ｔ細胞より産生されるサイトカインの一種である。ＩＬ−２はその受容体であるＩＬ−２受容体を介し、リンパ球の増殖及び活性化を誘導する。ＩＬ−２は免疫系の活性化シグナル伝達において非常に重要な分子であり、その産生抑制剤（例えばタクロリムス及びシクロスポリンＡ）は免疫抑制剤として臨床的に使用されている。またバシリキシマブ（Basiliximab）及びダクリズマブ（Daclizumab）のような抗ＩＬ−２受容体モノクローナル抗体も免疫抑制剤として臨床的に使用されている。【０００６】
B細胞は、T細胞と並ぶリンパ球の主要サブセットの一つであり、液性免疫の主体をなす細胞である。液性免疫は、病原菌等の感染防御において極めて重要な役割を果たしているが、関節リウマチ等の自己免疫疾患においては、液性免疫の異常な活性化が起こっており、これが病態形成に深く関与していることが知られている。実際に抗CD20抗体であるリツキシマブ（Rituximab）は，関節リウマチに対する治療薬として臨床的に使用されている。【０００７】
ＰＩ３Ｋ阻害作用を有する化合物として例えば、下記式（Ａ−１）（特許文献１）、式（Ａ−２）（特許文献２）、式（Ａ−３）（特許文献３）、式（Ｂ−１）（特許文献４）、式（Ｂ−２）（特許文献５）、式（Ｂ−３）（特許文献６）、式（Ｃ）（特許文献７）、式（Ｄ−１）（特許文献８）、式（Ｄ−２）（特許文献９）、式（Ｅ−１）（特許文献１０）、式（Ｅ−２）（特許文献１１）、式（Ｅ−３）（特許文献１２）、式（Ｆ）（特許文献１３）、式（Ｇ）（特許文献１４）、式（Ｈ）（特許文献１５及び非特許文献１）、式（Ｊ）（特許文献１６）、式（Ｋ）（特許文献１７）の化合物がそれぞれ報告されている。しかし、後記本願発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ−１）から式(Ｅ−３)、式(Ｈ)及び式（Ｋ）の化合物とは、式（Ｉ）の基R1において構造を異にする。式（Ｆ）及び式（Ｇ）の化合物とは、ベンズイミダゾリル-1-イル基を有する点において構造を異にする。式（Ｊ）の基R2としてへテロアリール基が開示されるが、ベンズイミダゾリル-1-イル基の具体的開示は無く、特許文献１６には本願発明の式（Ｉ）の化合物は開示されていない。また、いずれの文献にもＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用に関する記載はない。
【化１】
2012020762.tif 000003
（前記式（Ａ−１）から式（Ｅ−３）中のR2は、ジフルオロメチル基等を示す。式（Ｆ）中のR1とR2は一体となって結合するNと共に、無置換又は置換されたモルホリノ基を形成し、Xは結合等を、R3は無置換又は置換されたインドリル基を示す。式（Ｇ）中のR2は5位又は6位で置換されたインドール-4-イル基を示す。式（Ｈ）中のR3はジフルオロメチル基等を、R6は置換されていてもよいモルホリノ基等を示す。式（Ｊ）中のY1とY2はN、CH等を、XはNR4CR6R7等を、R1はへテロサイクル基等を、R2はヘテロアリール基等を示す。式（Ｋ）中のX、Y及びZはN又はCH、但しX、Y及びZの少なくとも2つはNを示し、R1は、ヘテロアリール等を、R2は、ヘテロサイクル等を、Qは結合又はアゼチジニレン-4-アミノ等を、Tは-C(O)-、-C(=S)-又は-S(O)2-を、R5はハロゲン又は-O-S(O)2-R7を示す。他の記号は該公報参照。）【０００８】
以下の式（Ｌ−１）（特許文献１８）、式（Ｌ−２）（特許文献１９）、式（Ｌ−３）（特許文献２０）、式（Ｌ−４）（特許文献２１）、式（Ｌ−５）（特許文献２２）の化合物が、抗腫瘍活性を有することが報告されている。また、非特許文献２では式（Ｍ）の２級アミン化合物がＬｃｋ阻害作用及びＩＬ−２産生抑制作用を有し、自己免疫疾患及び臓器移植における拒絶反応への応用が示唆されている。しかし、本願発明の式（Ｉ）の化合物はジフルオロメチル基を必須とする点において、式（Ｌ−１）、式（Ｌ−２）及び式（Ｍ）の化合物とは構造を異にする。式(Ｌ−３)及び式（Ｌ−５）の化合物とは、式（Ｉ）の基R1において構造を異にする。また、式（Ｌ−４）の化合物とはベンズイミダゾール環上の置換基において構造を異にする。さらに、いずれの文献にもＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用に関する記載もない。
【化２】
2012020762.tif 000004
（前記式（Ｌ−１）のX、Yは、いずれもN又は、いずれか一方はNで、他方はCR7、R6はH又はC1-6アルキルを示し、式（Ｌ−２）のX、Yは、いずれもN又はいずれか一方はNで、他方はCR3、R1は、モルホリノ基等を示し、式（Ｌ−３）のXはN又はCH、R1は、CHnF3-n(nは１又は２)を、R2は置換されていてもよいモルホリノ等を示し、式（Ｌ−４）のXはN又はCHを、R1はハロゲン又は水酸基を示す。式（Ｌ−５）のXはN又はCHを、R1は1〜４のC1-6アルキルで置換されていてもよいモルホリノ基を、YはC1-6アルキルを示す。式（Ｍ）のR1はモルホリノ基等を示す。他の記号は該公報参照。）【０００９】
また、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤としてはキナゾリン−４−オン誘導体（特許文献２３〜２５）が報告され、炎症、免疫疾患、血液腫瘍（白血病等）への有用性が示されている。別のＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤としてはチアゾリルウレア誘導体（特許文献２６）が報告され、炎症、免疫疾患等への有用性が示されている。【００１０】
さらに、本願発明者らによる先の発明であるＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用を有するトリアジン又はピリミジン誘導体に係る発明が、本願の優先権主張日よりも後に公開されている（特許文献２７）。本願発明の化合物は、当該先願に開示する化合物とは式（Ｉ）の基R1において構造を異にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３２０２７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／０３２０７７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０３２０８６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０３２０２８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／０３２０３６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００８／０３２０４１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００８／０３２０３３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０３２０６０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００８／０３２０６４号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００８／０３２０７２号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００８／０３２０８９号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００８／０３２０９１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００７／０４２８１０号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００８／１２５８３９号パンフレット
【特許文献１５】欧州特許出願公開第１８６４６６５号明細書
【特許文献１６】国際公開第２００９／００７７５１号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００９／１２００９４号パンフレット
【特許文献１８】欧州特許出願公開第１０２０４６２号明細書
【特許文献１９】国際公開第００／４３３８５号パンフレット
【特許文献２０】欧州特許出願公開第１３８９６１７号明細書
【特許文献２１】欧州特許出願公開第１５５７４１５号明細書
【特許文献２２】欧州特許出願公開第１７４１７１４号明細書
【特許文献２３】国際公開第０１／８１３４６号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０３／０３５０７５号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００５／１１３５５６号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００８／０００４２１号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２０１０／０９２９６２号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Journal of the National Cancer Institute、２００６年、第９８巻、ｐ．５４５−５５６
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、２００６年、第１６巻、ｐ．５９７３−５９７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
医薬組成物、例えばＰＩ３Ｋδ阻害作用を有する医薬組成物、特に種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防及び／又は治療用医薬組成物、並びに、該医薬組成物の有効成分として有用なへテロ環化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らはＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用及び／又はＩＬ−２産生抑制作用及び／又はB細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）について鋭意検討した結果、新規なトリアジン又はピリミジン誘導体が優れたＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用及び／又はＩＬ−２産生抑制作用及び／又はB細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）を有し、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防及び／又は治療剤となりうることを知見して本発明を完成した。【００１５】
即ち、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、該化合物又はその塩及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化３】
2012020762.tif 000005
（式中、
A1、A2及びA3は、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、但しA1からA3のうち少なくとも2つはNであり、
Bは、同一又は互いに異なって、CR3又はNであり、但し４つのBのうち少なくとも3つはCR3であり、
R1は、-NH-低級アルキレン-C(O)-OH又は-L1-L2-Yであり、
R2は、同一又は互いに異なって、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-CN、又は、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル及び-CNからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
nは、0から8の整数であり、
R3は、同一又は互いに異なって、H、-O-低級アルキル、シアノ、-N(R4)2、-C(O)-OH、-C(O)-O-低級アルキル、-C(O)-N(R4)2、又は、-OH、-O-低級アルキル、-N(R4)2、-C(O)-OH、-C(O)-O-低級アルキル、-C(O)-N(R4)2及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4は、同一又は互いに異なって、H、又は、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
L1は、-低級アルキニレン-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-O-、-S-又は-S(O)m-であり、
ｍは、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
L2は、結合、-ALK-X2-、-ALK-NR6-C(O)-、-ALK-NR6-C(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m-X1-又は-ALK-C(O)-X2-であり、
ALKは、同一又は互いに異なって、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
X1は、結合、-NR6-又は-NR6-ALK-であり、
X2は、同一又は互いに異なって、結合、-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C(O)-NR6-又は-NR6-ALK-C(O)-であり、
R5は、同一又は互いに異なって、-R4、低級アルケニル又はシクロアルキルであり、
R6は、同一又は互いに異なって、H、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環、又は、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン、-N(R4)2、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
Yは、-OH、-O-低級アルキル、-N(低級アルキル)2及び-C(O)-N(低級アルキル)2からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環又はD1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、
D1群は、
（１）ハロゲン、
（２）-O-R8、
（３）-S-R8、
（４）-CN、
（５）-NO2、
（６）-NR4R7、ここに、R7は、-R8、-C(O)-R8、-C(O)-C(O)-N(R8)2、-C(O)-O-R8及び-S(O)2-R8であり、
（７）-C(O)-R8、
（８）-S(O)2-R8及び-S(O)2-N(R8)2、
（９）-C(O)-O-R8、
（１０）-C(O)-N(R8)2、
（１１）-C(O)-C(O)-N(R8)2、
（１２）-O-C(O)-R8、-O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2及び-O-C(O)-N(R8)2、
（１３）-L3-シクロアルキル、-L3-アリール、-L3-芳香族ヘテロ環、及び、-L3-非芳香族ヘテロ環であって、ここに、シクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環及び非芳香族ヘテロ環は、それぞれ、-O-R6、-CN、ハロゲン、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、-S(O)2-低級アルキル、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；オキソ；低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環及び非芳香族ヘテロ環；及び前記（１）から（１２）記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
（１４）オキソ、及び、
（１５）上記(１)〜（１４）記載の置換基からなる群から選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、-O-低級アルキル及び低級アルケニルであり、
L3は、同一又は互いに異なって、-結合、-O-、-S-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-C(O)-NR5-、-S(O)m-、-ALK-、-O-ALK-、-ALK-O-、-O-ALK-O-、-S-ALK-、-ALK-S-、-ALK-S(O)m-、-S(O)m-ALK-、-NR5-ALK-、-ALK-NR5-、-C(O)-NR5-ALK-、-C(O)-NR5-ALK-C(O)-、-C(O)-NR5-ALK-O-ALK-、-NR5-C(O)-ALK-、-NR5-C(O)-ALK-C(O)-、-NR5-C(O)-ALK-O-ALK-、-ALK-C(O)-NR5-、-ALK-NR5-C(O)-、-C(O)-O-、-ALK-C(O)-O-、-C(O)-O-ALK-、-C(O)-ALK-、-ALK-C(O)-、-NR5-C(O)-ALK-NR5-又は-C(O)-であり、
R8は、同一又は互いに異なって、H；低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、ピリジル又は非芳香族へテロ環；-R9又は-ALK-L4-R9であり、ここに、R9は、-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、-シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、
L4は、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-NR5-C(O)-O-、-O-、-S-又は-S(O)m-である、
但しR1が下記式（ＩＩ）であり、Bが全てCHであり、WがNH又はOであり、B1が結合又は低級アルキレンであり、且つ、B2が結合又は低級アルキレンである場合は、
【化４】
2012020762.tif 000006
R10は、-C(O)-(-NH-C(O)-O-低級アルキルで置換された低級アルキレン)-S-低級アルキル、-C(O)-非芳香族へテロ環、-C(O)-低級アルキレン-NH-低級アルキレン-(-OHで置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-NH-(低級アルキル及び-OHからなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-NH-非芳香族へテロ環、-C(O)-低級アルキレン-NH-(-OHで置換された低級アルキル)又は-C(O)-(-NH2、-N(低級アルキル)2及び-NH-C(O)-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルキル)であるか、
又は、R4及びR10がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜８員の単環ヘテロ環基を形成し、且つ、少なくとも１つのD2群から選択される置換基で置換されており、
ここに、D2群は、
(a)-O-(-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、シクロアルキル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキル)、-O-(低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、ピリジル又は非芳香族へテロ環)、及び、-O-ALK-L4-R9、
(b)-SR8、
(c)-NO2、
(d)-NR11R7、ここに、R7は、-R8、-C(O)-R8、-C(O)-C(O)-N(R8)2、-C(O)-O-R8及び-S(O)2-R8であり、R11は、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキルであり、
(e)-C(O)-R8、
(f)-S(O)2-R8及び-S(O)2-N(R8)2、
(g)-C(O)-O-(-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキル)、-C(O)-O-(低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、ピリジル又は非芳香族へテロ環)、及び、-C(O)O-ALK-L4-R9、
(h)-C(O)-N(R8)2、
(i)-C(O)-C(O)-N(R8)2、
(j)-O-C(O)-(-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキル)、-O-C(O)-(低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、ピリジル又は非芳香族へテロ環)、-O-C(O)-ALK-L4-R9、-O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2及び-O-C(O)-N(R8)2、
(k)-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、-S(O)2-低級アルキル、シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択される１以上の置換基で置換された低級アルキル、
(l)低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(m)低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール、
(n)低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換された芳香族ヘテロ環、及び
(o)低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-CN及びハロゲンからなる群より選択される１以上の置換基で置換された非芳香族ヘテロ環である。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１６】
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を有効成分として含有する、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防用及び／又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防剤及び／又は治療剤を包含する。ある態様としては、腎臓、肝臓及び心臓移植における拒絶反応の予防剤及び／又は治療剤である。別の態様としては慢性拒絶及び急性拒絶の予防剤及び／又は治療剤である。さらに別の態様としては、抗体関連型拒絶の予防剤及び／又は治療剤である。
また、本発明は種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防用及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、及び、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防用及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防若しくは治療方法に関する。なお「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他のほ乳動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。【００１７】
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤及び／又はＩＬ−２産生抑制剤及び／又はＢ細胞増殖抑制剤に関する。
【発明の効果】
【００１８】
式（Ｉ）の化合物はＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用、及び／又はＩＬ−２産生抑制作用及び／又はB細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）を有することから、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍の予防又は治療剤として使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。【００２０】
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、tert-ブチルであり、またさらに別の態様としてはメチルである。【００２１】
「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としては、C2-4アルケニルであり、さらに別の態様としては、プロペニルである。【００２２】
「低級アルキレン」とは、上記「低級アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基である。従って、「C1-6アルキレン」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１〜６のアルキレンであり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン等であり、別の態様としてはメチレン、エチレンであり、さらに別の態様としてはメチレンである。【００２３】
「低級アルケニレン」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニレン、例えばビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン、1,3-ペンタジエニレン等である。別の態様としては、C2-4アルケニレンであり、さらに別の態様としては、プロペニレンである。【００２４】
「低級アルキニレン」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルキニレン、例えばエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、1,3-ブタジイニレン、1,3-ペンタジイニレン等である。別の態様としては、C2-4アルキニレンであり、さらに別の態様としては、プロピニレンである。【００２５】
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、Iである。別の態様としては、Fであり、さらに別の態様としてはClである。【００２６】
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、非芳香族ヘテロ環基とスピロ環を形成していてもよい。具体的には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、シクロオクチル、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ヘキサヒドロ-1’H-スピロ-1,3-ジオキサン-2,2’-ペンタレン、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、インダニル等である。別の態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチルであり、さらに別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、シクロヘキシルであり、さらに別の態様としては、オクタヒドロペンタレンであり、またさらに別の態様としては、アダマンチルである。【００２７】
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基である。例えば、フェニル、ナフチル等である。別の態様としては、フェニルである。【００２８】
「芳香族へテロ環」とは、O、N及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を環構成原子として含む、環員数5から6の芳香族へテロ環であり、当該芳香族へテロ環はベンゼン環若しくは芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい。例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、チエノピラジル、1,4-ベンゾジオキシン2-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル等が挙げられる。別の態様としては、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルである。【００２９】
「非芳香族へテロ環」とは、O、N及び、Sから選択される1つ以上のヘテロ原子を環構成原子として含む、環員数4から8の非芳香族へテロ環であり、一部の結合が不飽和であっても、架橋を有していてもよく、当該非芳香族へテロ環はベンゼン環若しくは芳香族へテロ環と縮合していてもよい。また、環構成原子である硫黄原子は酸化されていてもよい。例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、4,5-ジヒドロチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、オキサゾリジニル、トロパン、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフタリジル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、クロメニル、1,4-ベンゾチアジニル、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾリル等が挙げられる。別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニルであり、さらに別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニルであり、さらに別の態様としては、ピペリジニルであり、またさらに別の態様としては、ピロリジニルである。【００３０】
「環状アミノ」とは、上記「非芳香族ヘテロ環」のうち、窒素原子を有する基であって、当該窒素原子上に結合手を有する非芳香族ヘテロ環基でありスピロ環を形成していてもよい。例えばピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼパン-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-2-オン、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イル、１-オキサ-３-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン等が挙げられる。別の態様としては、ピロリジン-1-イルである。【００３１】
なお、「R10及びR4がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜８員の単環ヘテロ環基を形成し」における単環ヘテロ環基とは、前記、「芳香族へテロ環」並びに「環状アミノ」における、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜８員の単環基である。【００３２】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換若しくは置換基を1から5個有していることを意味する。ある態様としては、無置換若しくは置換基を1から3個有しており、別の態様としては、無置換若しくは置換基を1個有しており、更に別の態様としては無置換である。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。【００３３】
ある態様としてはD1群は、
（１）ハロゲン、
（２）-OH、
（３）-O-低級アルキル、
（４）-CN、
（５）-NO2、
（６）-NR4aR7、ここに、R4aは、H又は低級アルキルであり、R7は、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル及びアリールからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2、低級アルケニル、-C(O)-低級アルキレン-NH-(シクロアルキルで置換された低級アルキル)、-C(O)-低級アルキレン-NH-(低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)O-低級アルキル又はH、
（７）-C(O)-低級アルキル、
（８）-C(O)-低級アルキレン-N(R4)2、
（９）-C(O)O-低級アルキル、
（１０）-C(O)OH、
（１１）-C(O)-N(R4)2、
（１２）-O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2、
（１３）-L5-シクロアルキル、-L5-アリール、-L5-芳香族ヘテロ環、及び、-L5-非芳香族ヘテロ環であって、ここに、シクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環及び非芳香族ヘテロ環は、それぞれ、-OH、ハロゲン、-O-低級アルキル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-NH2、ハロゲン、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-低級アルキル、オキソ、-NH-S(O)2-低級アルキル、-NH-S(O)2-シクロアルキル、-NH-C(O)-低級アルキル、-NR4-C(O)-O-(-OHで置換されていてもよい低級アルキル)、-S(O)2-低級アルキル、-NH-(-OHで置換されていてもよい低級アルキル)、-OHで置換されていてもよいシクロアルキル並びに非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、L5は、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-低級アルキレン、-O-低級アルキレン、-O-低級アルキレン-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-低級アルキレン-又は-C(O)-であり、
別の態様としては、シクロアルキルは、ハロゲン、-OH及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-NH-低級アルキル-OH、-NH2、-NH-C(O)-O-低級アルキル、-NH-低級アルキル並びに-C(O)-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；アリールは、低級アルキル、ハロゲン、-O-低級アルキル及び-C(O)-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；芳香族ヘテロ環は、低級アルキル及び-NH2からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらに、非芳香族ヘテロ環は、-OH、ハロゲン、-O-低級アルキル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、-NH2、ハロゲン、-C(O)-O-低級アルキル、-C(O)-低級アルキル、オキソ、-NH-S(O)2-低級アルキル、-NH-S(O)2-シクロアルキル、-NH-C(O)-低級アルキル、-NR4-C(O)-O-(-OHで置換されていてもよい低級アルキル)、-S(O)2-低級アルキル、-NH-(-OHで置換された低級アルキル)、-OHで置換されていてもよいシクロアルキル並びに非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
（１４）オキソ、及び、
（１５）上記(１)〜（１４）記載の置換基からなる群から選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及び低級アルケニルである。【００３４】
別の態様としては、D1群は、
（１）ハロゲン、
（２）-OH、
（３）-O-低級アルキル、
（４）-NR4aR7、ここに、R4aは、H又は低級アルキルであり、R7は、-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-C(O)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2、-C(O)-低級アルキレン-NH-(シクロアルキルで置換された低級アルキル)、-C(O)-(-NH2で置換されたシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-NH-テトラヒドロピラン、-C(O)-低級アルキレン-N(低級アルキル)-(低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)又は-C(O)-低級アルキレン-NH-(低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、
（５）-C(O)-低級アルキレン-N(R4)2、
（６）-C(O)O-低級アルキル、
（７）-L5-(低級アルキル、ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール)、
（８）-L5-(低級アルキル、-NH-C(O)-O-低級アルキル、-NH-C(O)-低級アルキル、-C(O)-O-低級アルキル、-C(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、オキソ及び-NH-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環)、
（９）-L5-(ハロゲン及び-OHからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル及び-C(O)O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル)、及び、
（１０）上記(１)〜（９）記載の置換基からなる群から選択される１以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキルである。【００３５】
さらに別の態様としては、D1群は、
（１）-OH、
（２）-O-低級アルキル、
（３）-NR4aR7、ここに、R4aは、H又は低級アルキルであり、R7は、-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-C(O)-(-NH2で置換されたシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-NH-テトラヒドロピラン、-C(O)-低級アルキレン-N(低級アルキル)-(低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)又は-C(O)-低級アルキレン-NH-(低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、
（４）-L5a-(低級アルキル、-NH-C(O)-O-低級アルキル、-NH-C(O)-低級アルキル、-C(O)-O-低級アルキル、-C(O)-低級アルキル及びオキソからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環)、ここに、L5aは、結合、-C(O)-低級アルキレン-又は-C(O)-であり、及び、
（５）-L5b-(-OHで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル)、ここに、L5bは、結合又は-C(O)-である。【００３６】
またさらに別の態様としては、D1群は、
（１）-L5a-(低級アルキル、-NH-C(O)-O-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-低級アルキル及びオキソからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、ここに、L5aは、結合、-C(O)-低級アルキレン-又は-C(O)-であり、及び、
（２）-C(O)-(-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-OH及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル)である。【００３７】
本発明の式（Ｉ）の化合物のある態様を以下に示す。
（１）A1、A2及びA3のある態様としては、A1、A2及びA3のいずれか１つはCHである。別の態様としては、A1及びA3がN、A2がCHである。さらに別の態様としては、A2及びA3がN、A1がCHである。
（２）Bのある態様としては、全てのBがCR3であり、ここに、R3はH、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又は-O-低級アルキルである。別の態様としては、R3はH又は低級アルキルである。さらに別の態様としては、R3は低級アルキルであり、またさらに別の態様としてはR3はHである。さらに別の態様としては、Bの一つがN、その他はCHである。またさらに別の態様としては、全てのBがCHである。
（３）R1のある態様としては、R1は-L1-L2-Yである。
（４）L1のある態様としては、L1は-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-又は-O-である。別の態様としては、L1は、-NH-、-N(低級アルキル)-又は-O-である。さらに別の態様としては、-NH-又は-O-である。さらに別の態様としては-NH-である。またさらに別の態様としては-O-である。
（５）L2のある態様としては、結合、−ALK-、-ALK-S-、-ALK-S(O)m-X1-又は-ALK-C(O)-X2-、であり、ここに、X1は、結合又は-NR6-、X2は、結合、-NR6-、-NR6-ALK-又は-O-であり、ALKは低級アルキレンであり、R6はH又は低級アルキルである。別の態様としては、L2は、結合、低級アルキレン又は-低級アルキレン-C(O)NH-である。さらに別の態様としては、結合又は低級アルキレンである。さらに別の態様としては結合である。さらに別の態様としては低級アルキレンである。またさらに別の態様としては、メチレンである。
（６）Yのある態様としては、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環又はD1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である。別の態様としては、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル又はD1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である。さらに別の態様としては、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルである。さらに別の態様としては、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である。さらに別の態様としては、シクロヘキシル又は環状アミノである。さらに別の態様としては、シクロヘキシルである。さらに別の態様としては、環状アミノである。さらに別の態様としてはピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルである。またさらに別の態様としては、ピロリジニル又はアゼチジニルである。
（７）nのある態様としては、0又は1から2の整数である。別の態様としては、0である。
（８）R2のある態様としては、同一又は互いに異なって、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。
（９）上記（１）から（８）に記載の態様の二以上の組み合わせである化合物又はその塩である。【００３８】
本発明には、上記（９）に記載したように、上記（１）から（８）に記載の態様の二以上の組合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例として以下の態様も挙げられる。
（１０）R1は、-NH-低級アルキレン-C(O)-OH又は-L1-L2-Yであり、L1は、-低級アルキニレン-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-O-、-S-又は-S(O)m-であり、ｍは1又は2であり、L2は、結合、-ALK-X2-、-ALK-NR6-C(O)-、-ALK-NR6-C(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m-X1-又は-ALK-C(O)-X2-であり、ALKは、同一又は互いに異なって、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、X1は、結合、-NR6-又は-NR6-ALK-であり、X2は、同一又は互いに異なって、結合、-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C(O)-NR6-又は-NR6-ALK-C(O)-であり、R4は、同一又は互いに異なって、H、又は、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、R5は、同一又は互いに異なって、-R4、低級アルケニル又はシクロアルキルであり、R6は、同一又は互いに異なって、H、シクロアルキル、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環、又は、-OH、-O-低級アルキル、-CN、ハロゲン、-N(R4)2、シクロアルキル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、Yは、-OH、-O-低級アルキル、-N(低級アルキル)2及び-C(O)-N(低級アルキル)2からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル又はD1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、但し、L2が、-ALK-X2a-、-ALK-NR6-C(O)-、-ALK-NR6-C(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m-X1-又は-ALK-C(O)-X2-であり、ここに、X2aは、-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C(O)-NR6-又は-NR6-ALK-C(O)-である場合は、Yは、さらに、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール又はD1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であってもよい、化合物又はその塩。
（１１）R1が、-L1-L2-Yであり、L1が、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-又は-O-であり、ここにR5はH又は低級アルキルであり、L2が、結合、-ALK-、-ALK-S-、-ALK-S(O)m-X1-又は-ALK-C(O)-X2-であり、ここにX1は、結合又は-NR6-、X2は、結合、-NR6-、-NR6-ALK-又は-O-であり、ALKは低級アルキレンであり、R6はH又は低級アルキルであり、Yが、D1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル又はD1群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である（１０）記載の化合物又はその塩。
（１２）-L1-L2-が、-NH-又は-O-である（１１）記載の化合物又はその塩。
（１３）Bが全てCH、nが0である（１２）記載の化合物又はその塩。
（１４）A1及びA3がN、A2がCHである（１３）記載の化合物又はその塩。
（１５）A2及びA3がN、A1がCHである（１３）記載の化合物又はその塩。【００３９】
式(Ｉ)の化合物又はその塩に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
メチル{(3S)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート、
メチル {(3R)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート、
エチル {(3R)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル][(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン、
メチル {(3S)-1-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート、
メチル {(3R)-1-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート、
メチル {(3R)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート、
1-[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エタノン、
1-[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノン、
1-[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)アゼチジン-1-イル]-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エタノン、
メチル 4-{[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシラート、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-イル](テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン、
4-{[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-メチルピロリジン-2-オン、
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]エタノン、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル](テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン、
4-{[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-メチルピロリジン-2-オン、
1-[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル]-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン、
(5S)-5-{[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)アゼチジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-2-オン、
(5S)-5-{[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)アゼチジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-2-オン、
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)アゼチジン-1-イル]エタノン、
[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)アゼチジン-1-イル](テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン、
4-{[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)アゼチジン-1-イル]カルボニル}-1-メチルピロリジン-2-オン、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル][シス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メタノン、
[(3S)-3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル][トランス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メタノン、及びこれらの塩。【００４０】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明はそれ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。【００４１】
更に、本発明は式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００４２】
また、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合があり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００４３】
さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００４４】
「ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤」とは、ＰＩ３Ｋδの阻害活性が、ＰＩ３Ｋαの阻害活性と比較してIC50値において10倍以上、別の態様としては30倍以上、さらに別の態様としては100倍以上の強力な活性を示す阻害剤を意味する。【００４５】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては、例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、１９９９年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行う事もできる。なお、各発明の製造法は以下に示した例に限定されない。【００４６】
（第１製法）
【化５】
2012020762.tif 000007
（式中、Xは脱離基を、R21は-NH-低級アルキレン-C(O)-OH又は-L1-L2-Yを、L1は-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-O-、-S-又は-S(O)m-を示す。以下同様。）【００４７】
本発明化合物（Ｉ−１）は、化合物（１）と例えば、-L1-L2-Yとのイプソ置換反応により得る事ができる。
脱離基Xとしてハロゲン、メチルスルフィニル又はメチルスルホニル基等が挙げられる。
本反応は、化合物（１）と例えば化合物-L1-L2-Yとを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中又は、無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から100℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基又は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくは、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。反応混合物をマイクロ波照射により加熱するのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第２版、第１巻、Academic Press Inc.、１９９１年
日本化学会編、「第５版  実験化学講座（第１４巻）」、丸善、２００５年【００４８】
（第２製法）
【化６】
2012020762.tif 000008
【００４９】
式（Ｉ−２）の化合物は、化合物（２）と化合物（３）との反応により得ることができる。反応条件は第１製法と同様である。【００５０】
（第３製法）
【化７】
2012020762.tif 000009
（式中、L12は-低級アルキニレンを示す。）【００５１】
本発明化合物（Ｉ−３）は、化合物（４）と末端アルキン誘導体との薗頭カップリング反応により得ることができる。
脱離基Xとしてハロゲン等が挙げられる。
本反応は、化合物（４）と末端アルキン誘導体とを当量、或いは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌する。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び、これらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくは、水酸化カリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。また、反応混合物をマイクロ波照射により加熱するのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)【００５２】
式（Ｉ）の化合物におけるR1上の種々の置換基は、式（Ｉ）の化合物を原料として、後述の実施例記載の反応、当業者にとって自明である反応又は、これらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えば、O-アルキル化、N-アルキル化、酸化、還元、還元的アルキル化、環化、加水分解、アミド化、アシル化、脱保護、エポキシ化等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。【００５３】
（原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。【００５４】
（原料合成１）
【化８】
2012020762.tif 000010
【００５５】
本製法は第一製法の原料化合物である（１）のうち、Xが-S(O)m-メチルである化合物（９）を製造する方法である。【００５６】
化合物（７）は、化合物（５）と化合物（６）との反応により得ることができる。
反応条件は第１製法と同様である。【００５７】
化合物（８）は、化合物（７）と化合物（３）との反応により得ることができる。
反応条件は第１製法と同様である。【００５８】
化合物（９）は、化合物（８）の酸化反応により得ることができる。
本反応は、化合物(９)を当量或いは、一方を過剰量用い、冷却下から加熱下で行うことができる。溶媒としては芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒を単独で、又は２種以上混合して用いることができる。酸化剤として、m-クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水等が挙げられる。【００５９】
（原料合成２）
【化９】
2012020762.tif 000011
【００６０】
本製法は第二製法の原料化合物である（２）のうち、Xが-S(O)m-メチル、R1がR21である化合物（１３）を製造する方法である。【００６１】
化合物（１１）は、化合物（１０）と化合物（６）との反応により得ることができる。
反応条件は第１製法と同様である。【００６２】
化合物（１２）は、化合物（１１）と例えば、-L1-L2-Yとのイプソ置換反応により得る事ができる。
反応条件は第１製法と同様である。【００６３】
化合物（１３）は、化合物（１２）の酸化反応により得ることができる。
反応条件は原料合成１記載の酸化反応と同様である。【００６４】
その他の原料化合物(１)、（２）及び（４）は、例えば以下の文献に記載の方法を参考に製造することができる。WO2002/088112、EP1389617、WO2008/032033、WO2008/032036、WO2008/032041、又はWO2008/032060。【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。【００６６】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
１．ＰＩ３Ｋδ酵素阻害活性
実験にはPI3-Kinase HTRF Assay kit（Millipore社、カタログ番号33-016）とヒトＰＩ３Ｋδ酵素（Millipore社、カタログ番号14-604）を使用した。測定法は添付の説明書に従った。以下に概略を示す。
ＰＩ３Ｋδ（10ng/well）、phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate（10μM）、ATP（30μM）、及び試験化合物を384穴プレートで混和し（total 20μL）、室温で30分間インキュベートした。EDTA及びbiotin化phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphateを添加し、反応を停止させた。その後Europiumラベル化抗GST抗体、GST結合GRP1 PHドメイン、及びstreptavidin-APCを添加し、終夜インキュベートした。HTRFプレートリーダーを用いてHTRF ratioを測定した。酵素未添加時の抑制率を100％、酵素添加で試験化合物未添加時の抑制率を0％とし、logistic法により化合物のIC50値を算出した。【００６７】
２．ＰＩ３Ｋα酵素阻害活性
ヒトＰＩ３Ｋα（12ng/well、Millipore社、カタログ番号14-602）、phosphatidylinositol（0.2μg/well）、及び試験化合物を反応バッファー（50mM Hepes、10mM NaCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、2mM DTT、pH 7.3）中にて384穴プレートで混和し（total 10μL）、37℃で３時間インキュベーションした。反応後、Kinase-Glo Plus試薬（プロメガ社、カタログ番号V3772）を10μL添加し、発光をルミノメーターで測定した。酵素未添加時の抑制率を100％、試験化合物未添加時の抑制率を0％とし、logistic法により化合物のIC50値を算出した。
いくつかの代表的な化合物のIC50値(nM)の結果を表１に示す。表中Exは被験化合物の後記実施例化合物番号を示す。【００６８】
【表１】
2012020762.tif 000012
【００６９】
３．ラット in vivo IL-2産生抑制試験
実験には雄性LEW/CrlCrlj ラット（日本チャールスリバー）（６週齢、体重130-180g）を使用した。試験化合物は0.5％メチルセルロース溶液に懸濁させ、5mL/kgを経口投与した。IL-2産生は、コンカナバリンA（フナコシ株式会社、カタログ番号L-1000）を15mg/kgの用量で尾静注することにより惹起した。
試験は以下に示すプロトコールにて行った。コンカナバリンAを投与する２時間又は16時間前に試験化合物をラットに経口投与した。コンカナバリンAを投与し、３時間後に採血を行った。血中のIL-2濃度をELISAキット（R&D Systems, Inc.、カタログ番号DY502E）を用いて定量した。Vehicleを投与したコントロール群のIL-2産生量に対する試験化合物投与群のIL-2産生量から抑制率を算出した。【００７０】
その結果、いくつかの代表的な化合物、例えばコンカナバリンAを投与する２時間前に試験化合物（10mg/kg）を投与した場合、実施例１０、２９、３３、３４、３７、４３−１及びＡ４の化合物はそれぞれ７７％、５１％、７５％、７２％、８１％、７３％、及び５８％の抑制活性を示し、優れたIL-2産生抑制活性を有することが確認された。【００７１】
４．ラットB細胞増殖抑制試験
雄性LEW/CrlCrlj ラット（日本チャールスリバー）から調製した脾細胞 (1.0 x 105 cells/well)、マウスF(ab')2フラグメント抗-ラットIgM (3μg/well、SouthernBiotech社、カタログ番号 3082-14)及び、DMSOに溶解させた試験化合物（最終DMSO濃度 0.1%）を、10％FCS含有RPMI-1640 培地を用いて96穴プレートで混和した（total 200μL）。CO2インキュベーター内で48時間培養し、培養終了の4時間前に[3H] Thymidine (925GBq/mmol、Moravek Biochemicals社、 カタログ番号 MT6038) を0.037MBq/well添加した。セルハーベスターを用いて、GF/Cガラスフィルターに細胞を回収し、フィルター上の放射能を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。IgM未添加時のdpm (disintegration per minute) を抑制率100 %、試験化合物未添加時のdpmを抑制率0％とし、logistic法により化合物のIC50値を算出した。
いくつかの代表的な化合物の結果を表２に示す。【００７２】
【表２】
2012020762.tif 000013
【００７３】
上記試験に示すように、いくつかの代表的な化合物は優れたＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用及び／又は、ＩＬ−２産生抑制作用及び／又は、B細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）を有することが確認された。したがって式（Ｉ）の化合物は種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び／又は、血液腫瘍の予防又は治療剤として使用しうる。【００７４】
また、式（Ｉ）の化合物はＰＩ３Ｋδ阻害作用がＰＩ３Ｋα阻害作用よりも非常に強い選択的阻害剤であるので、ＰＩ３Ｋα阻害作用に基づくインスリン抵抗性を惹起しないすぐれた免疫抑制剤となりうる。【００７５】
種々の臓器の例として、腎臓、肝臓及び心臓が挙げられる。拒絶反応には、慢性拒絶及び急性拒絶が含まれ、そのメカニズムとしては、大きく抗体関連型拒絶及びT細胞関連拒絶に分類される。式（Ｉ）の化合物又はその塩は、特に抗体関連型拒絶の予防及び／又は治療剤として有用である。【００７６】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００７７】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は２種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００７８】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の溶剤、懸濁剤、又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール若しくはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００７９】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。【００８０】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００８１】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００８２】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物又はその塩を含有する。【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
（実施例）【００８４】
以下、実施例に基づき式（Ｉ）の化合物及びその原料化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００８５】
また製造例、実施例、及び後記表中以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex:実施例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Str:構造式、DAT：物理化学データ、ESI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M+H)+)、ESI-:m/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M-H)-)、NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、s:一重線（スペクトル）、d:二重線（スペクトル）、t:三重線（スペクトル）、q:四重線（スペクトル）、br:幅広線（スペクトル）（例：br-s）、RT:HPLCでの保持時間（分）、製造例及び実施例中の[M]：[mol/L]、SFC分取：分取超臨界流体クロマトグラフィー、DEA:ジエチルアミンを示す。
また、例えば実施例表中のSynにおける"26+44"との記載は、実施例２６と同様の方法で製造し、引き続きその生成物を原料として実施例４４と同様の方法で製造したことを示す。また、製造例表中、例えば製造例１４８のPSynの欄にSyn.87が記載されているが、これは製造例１４８は実施例８７と同様の方法で製造したことを示す。実施例表中、例えば実施例２９５のSyn欄にPSyn.8が記載されているが、これは実施例２９５は製造例８と同様の方法で製造したことを示す。構造式中のHClは塩酸塩であることを示し、HClの前の数字はモル比を示す。例えば2HClは二塩酸塩であることを意味する。また、構造式中のMeはメチル基を、Etはエチル基を、Phはフェニル基を、iBuは、イソブチル基を、tBuは、tert-ブチル基を、Bocは、tert-ブトキシカルボニル基を示す。構造中に＊がある化合物は光学活性体であることを示す。【００８６】
製造例１
4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(5g)のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に炭酸カリウム（5.3g）と2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール（3.9g）を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール（5.49g）を白色粉末として得た。【００８７】
製造例２
1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール（2.2g）のN,N-ジメチルホルムアミド（11mL）溶液に炭酸カリウム（1.4g）とモルホリン（0.88mL）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルファニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（2.1g）を白色粉末として得た。【００８８】
製造例３
2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルファニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（3g）のジクロロメタン（60mL）溶液に、氷冷下m-クロロ過安息香酸（75％、含水）（1.9g）を加え、混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）により精製し、2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルフィニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（2.8ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。【００８９】
製造例４
2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルファニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（2.1g）のジクロロメタン（21mL）溶液に、氷冷下m-クロロ過安息香酸（75％、含水）（2.7g）を加え、混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）により精製し、2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルホニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（2.27g）を淡黄色アモルファスとして得た。【００９０】
製造例５
1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール（1g）とN,N-ジメチルアセトアミド（10mL）の混合物にtert-ブチル  4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルバマート（1g）、及び炭酸セシウム（3g）を加え、混合物を120℃で３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、tert-ブチル  4-[({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル}オキシ)メチル]ピペリジン-1-カルバマート（680mg）を白色アモルファスとして得た。【００９１】
製造例６
N-(2-{[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}-5-メチルフェニル)アセトアミド(270mg)をエタノール(2.8mL)と1,4-ジオキサン(2.8mL)の混合溶媒に溶解し、6M塩酸(9.6mL)を加えて3時間加熱還流した。室温にまで空冷した後に、飽和重曹水を用いてpH 6-7とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、N1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゼン-1,2,ジアミン(230mg)を得た。【００９２】
製造例７
2-(メチルスルファニル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(500mg)、2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼン(1g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(202mg)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(192mg)、炭酸セシウム(1.0g)のトルエン混合物を、マイクロウエーブ反応装置にて140℃で１時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製しN-(2-メチル-6-ニトロフェニル)-2-(メチルスルファニル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(756mg)を黄色粉末として得た。【００９３】
製造例８
N-(2-メチル-6-ニトロフェニル)-2-(メチルスルファニル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(750mg)をエタノール(22.5mL)に溶解し、塩化鉄(III) 六水和物(56mg)と活性炭(75mg)を加え、80℃で攪拌した。ヒドラジン１水和物を滴下し終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過した。母液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)を用いて精製し、3-メチル-N2-[2-(メチルスルファニル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル]ベンゼン-1,2-ジアミン(544mg)を淡黄色粉末として得た。【００９４】
製造例９
tert-ブチル [(2S)-1-{[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]アミノ}-4-(メチルスルファニル)-1-オキソブタン-2-イル]カルバマート(760mg)にヨウ化メチル(3.5mL)を加え、室温で終夜攪拌した。ヨウ化メチルを減圧留去し、目的化合物[(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-{[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]アミノ}-4-オキソブチル](ジメチル)スルホニウム ヨージド(919mg)を得た。【００９５】
製造例１０
4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(50ｍg)とtert-ブチル(2-アミノ-4-メチルフェニル)カルバマート(57mg)をジメチルアセトアミド(250μL)に溶解して、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(69μL)を加えて、100℃で7時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却して水を加えて酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン)にて精製して目的の化合物tert-ブチル(2-{[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}-4-メチルフェニル)カルバマート(50mg)を白色粉末として得た。【００９６】
製造例１１
tert-ブチル(2-{[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}-4-メチルフェニル)カルバマート(8.5g)を1,4-ジオキサン(85mL)に溶解し、4M塩化水素／1,4-ジオキサン溶液(56mL)を加えて室温で8時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水溶液及び4M 水酸化ナトリウム水溶液を加えてクエンチ及びフリー化を行い、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去しN-2-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(6g)を黄色粉末として得た。【００９７】
製造例１２
N-2-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(6g)とジフルオロ酢酸無水物(7.4g)をアセトニトリル(60mL)に溶解して、室温で1時間攪拌した。原料の消失を確認後、4M塩化水素/1,4-ジオキサン(53mL)を加えて100℃で10時間攪拌した。反応を終了して室温に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン)にて精製し1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-6-メチル-1H-ベンズイミダゾール(2.9g)を白色粉末として得た。【００９８】
製造例１３
(3a'R,5's,6a'S)-5,5-ジメチルヘキサヒドロ-1'H-スピロ[1,3-ジオキサン-2,2'-ペンタレン]-5'-オール(1.0g)と1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(780mg)とトリフェニルホスフィン(1.39g) をテトラヒドロフラン(17mL)に溶解して0℃で2.2Mアゾジカルボン酸ジエチルのテトラヒドロフラン溶液(2.41mL)を滴下した。0℃で1時間、室温で4時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)を用いて精製し、2-[(3a'R,5'r,6a'S)-5,5-ジメチルヘキサヒドロ-1'H-スピロ[1,3-ジオキサン-2,2'-ペンタレン]-5'-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.1g)を白色粉末として得た。【００９９】
製造例１４
エチル-4-(4-シアノフェニル)-1-ピペラジンカルボキシラート(10g)、水素化ホウ素ナトリウム(3.4g)とテトラヒドロフラン(50mL)の混合物に氷冷、窒素気流下、ヨウ素(9.8g)とテトラヒドロフラン(50mL)の混合物を加え、同温で1時間攪拌した後、更に3時間加熱還流した。反応液を氷冷し、6M塩酸水を加えpH 1に調整した。反応液を70℃で30分攪拌した。放冷後、水酸化ナトリウムを加えpH 10に調整した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルを用いて粉末化させエチル-4-[4-(アミノメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボキシラート(5.2g)を得た。【０１００】
製造例１５
2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルファニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（2.1ｇ）を塩化メチレン（21ｍL）に溶かし、氷冷下m-クロロ過安息香酸（75％、含水）（2.7ｇ）を加えて0℃で15分攪拌した。飽和重曹水を加えて塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）を用いて精製し、2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルホニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（2.27ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１０１】
製造例１６
2-[(3a'R,5'r,6a'S)-5,5-ジメチルヘキサヒドロ-1'H-スピロ[1,3-ジオキサン-2,2'-ペンタレン]-5'-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.1g)をテトラヒドロフラン(22mL)とエタノール(22mL)の混合物に、ヒドラジン1水和物(0.75mL)を加え2時間加熱還流を行なった。不溶物をセライトろ過をすることにより除き、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、(3a'R,5's,6a'S)-5,5-ジメチルヘキサヒドロ-1'H-スピロ[1,3-ジオキサン-2,2'-ペンタレン]-5'-アミン(0.74g)を白色粉末として得た。【０１０２】
製造例１７
ベンジル9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシラート(230mg)をメタノール(4.5mL)、塩化メチレン(1.5mL)に溶解して酢酸アンモニウム(1.47g)を加え室温で10分攪拌した。続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(323mg)を加え室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、ベンジル9-アミノ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシラート(255mg)を得た。【０１０３】
製造例８０
トランス-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール(200mg)、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(604mg)、粉末水酸化カリウム(179mg)、テトラブチルアンモニウムブロミド(44mg)をキシレン(2mL)に懸濁させ、室温で2時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルと水を加え、有機層を抽出し飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-80:20）にて精製し、トランス-N,N-ジベンジル-4-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロポキシ]シクロヘキサンアミン(174mg)を得た。【０１０４】
製造例８１
トランス-N,N-ジベンジル-4-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロポキシ]シクロヘキサンアミン(170ml)をメタノール(1mL)に溶解し、4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(972μL)を加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して、3-{[トランス-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル]オキシ}プロパン-1-オール（110mg)を得た。【０１０５】
製造例８２
3-{[トランス-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル]オキシ}プロパン-1-オール(110mg)に氷冷下、塩化トシル(60mg)及びピリジン(51μL)を加え室温で1時間攪拌した。反応混合物にN,N-ジメチルホルムアミド(1.1mL)、炭酸カリウム(43mg)及びピロリジン(26μL)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合液に酢酸エチルと水を加え、有機層を抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10-70:30)にて精製し、トランス-N,N-ジベンジル-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]シクロヘキサンアミン(70mg)を得た。【０１０６】
製造例８３
トランス-N,N-ジベンジル-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]シクロヘキサンアミン(115mg)をエタノール(2.3ml)に溶解させ、20%水酸化パラジウム/カーボン 50%wetを加えて水素雰囲気下3気圧で室温で4時間接触還元を行った。窒素置換後触媒をろ去した後、減圧濃縮し、トランス-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]シクロヘキサンアミン(48mg)を得た。【０１０７】
製造例８４
ホスホノ酢酸トリエチル(107mg)をテトラヒドロフラン(１mL)に溶かし、60% 水素化ナトリウム(19mg)を加えて室温で30分撹拌した。tert-ブチル(トランス-4-ホルミルシクロヘキシル)カルバマート(90mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を滴下し、室温で2時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5-50:50)にて精製し、エチル (2E)-3-{トランス-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アクリレート(100mg)を得た。【０１０８】
製造例８５
60% 水素化ナトリウム(394mg)を1,2-ジメトキシエタン(20mL)に懸濁し、tert-ブチル 4-ヒドロキシベンジルカルバマート(1g)、15-クラウン-5-エーテル(1.09g)を加え室温で30分攪拌した。4,6-ジクロロ-2-(メチルスルフォニル)ピリミジンを加え80℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後塩化アンモニウム水溶液(50mL)へ加え酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=95：5-85：15)を用いて精製し、tert-ブチル {4-[(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オキシ]ベンジル}カルバマート(762mg)を得た。【０１０９】
製造例８６
4,6-ジクロロ-2-(メチルスファニル)ピリミジン(700mg)、2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール(761mg)、炭酸カリウム(744mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)との混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100:0-80:20)にて精製し、1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール(464mg)(製造例８６−１)及び1,1'-[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4,6-ジイル]ビス[2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール]を得た。1,1'-[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4,6-ジイル]ビス[2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール]は酢酸エチルに懸濁させ加温した。放冷後、不溶物をろ取し1,1'-[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4,6-ジイル]ビス[2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール](275mg)（製造例８６−２）を得た。【０１１０】
製造例８７
トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキサンアミン(700mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(7.0mL)の混合物にN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-メチオニン(622mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール(319mg)及びN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(452mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10-40:60)にて精製し、tert-ブチル [(2S)-1-{[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]アミノ}-4-(メチルスルファニル)-1-オキソブタン-2-イル]メチルカルバマート(859mg)を得た。【０１１１】
製造例８８
メチル [(2S)-1-({トランス-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)-4-(メチルスルファニル)-1-オキソブタン-2-イル]カルバマート(1.5g)、塩化メチレン(15mL)及びメタノール(15mL)の混合物にヨウ化メチル(11.6mL)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧流去し、残渣とジメチルホルムアミド(7.5mL)の混合物に炭酸セシウム(3.6g)を加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を有飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノール加えて生じた固体ををろ取、減圧乾燥し、メチル [(3S)-1-{トランス-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}-2-オキソピロリジン-3-イル]カルバマート(0.88g)を得た。【０１１２】
製造例８９
1,1'-[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4,6-ジイル]ビス[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール](2g)のN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)溶液にtert-ブチル (3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(965mg)及び炭酸セシウム(2.1g)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に加え、析出した固体をろ取した。乾燥後、ジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10-65:35)にて精製し、tert-ブチル (3S)-3-[({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(2.01g)を得た。【０１１３】
製造例９０
1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール(350mg)、メチル [(3R)-1-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル]カルバマート 塩酸塩(344mg)、炭酸カリウム(178mg)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.1mL)及びN,N-ジメチルアセトアミド(1.75mL)の混合物を60℃で終夜撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えた。不溶物をろ取し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、残渣と不溶物をあわせ、酢酸エチルを加え懸濁撹拌した後、ろ取、水で洗浄及び乾燥することにより、メチル {(3R)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート(446mg)を得た。【０１１４】
実施例１
2-ジフルオロメチル-1-[2-(メチルスルホニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（770mg）、tert-ブチル  (3S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート（525mg）、炭酸カリウム（390mg）、及びN,N-ジメチルアセトアミド（19mL）の混合物をマイクロウェーブ反応装置にて100℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-50:50）により精製し、tert-ブチル  (3S)-3-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（310mg）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１１５】
実施例２２
2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルホニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（100mg）、1-ベンジル-3-(メチルアミノ)ピロリジン（93mg）、炭酸カリウム（50mg）及びN,N-ジメチルアセトアミド（2.5mL）の混合物をマイクロウェーブ反応装置にて100℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-50:50）により精製し、目的物のフラクションを集め減圧濃縮した。残渣を1,4-ジオキサンに溶解し、4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（61μL）を加えた。さらにジイソプロピルエーテル（10mL）を加えた。生じた粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-メチル-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン  塩酸塩（28mg）を淡黄色粉末として得た。【０１１６】
実施例２６
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン  二塩酸塩（58mg）とN,N-ジメチルホルムアミド（1.2mL）の混合物にフェニルアセトアルデヒド（21mg）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（75mg）及び、酢酸（0.29mL）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-50:50、続いてクロロホルム：メタノール=100:0-80:20）により精製し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-[(3S)-1-(2-フェニルエチル)ピロリジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン（30mg）を白色粉末として得た。【０１１７】
実施例４３
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2-アミン（400mg）の1,2-ジクロロエタン（8mL）溶液に4-フルオロシクロヘキサノン（210mg）を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（382mg）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=70:30-40:60）により精製し、下記の２種類の化合物をそれぞれ白色粉末として得た。
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[1-(trans-4-フルオロシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン（109mg）
本化合物のアミノシリカゲルＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50）におけるRf値は0.35であった。
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[1-(cis-4-フルオロシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン（87mg）
本化合物のアミノシリカゲルＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50）におけるRf値は0.28であった。
上記で得られた4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[1-(trans-4-フルオロシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン（80mg）をクロロホルム（1.5mL）及びメタノール（0.3mL）の混合溶媒に溶解し、4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液（0.37mL）を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮することにより4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[1-(trans-4-フルオロシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン  二塩酸塩（実施例４３−１、87mg）を白色粉末として得た。
同様にして、上記で得られた4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[1-(cis-4-フルオロシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン（62mg）から4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[1-(cis-4-フルオロシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン  二塩酸塩（実施例４３−２、70mg）を白色粉末として得た。【０１１８】
実施例４４
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)-N-[(1-フェニルピペリジン-4-イル)メチル]ピリミジン-2-アミン（38mg）をクロロホルム（0.75mL）及び、メタノール（0.35mL）の混合物に4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（0.2mL）を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)-N-[(1-フェニルピペリジン-4-イル)メチル]ピリミジン-2-アミン  二塩酸塩（43mg）を白色粉末として得た。【０１１９】
実施例４５
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン  二塩酸塩（75mg）とN,N-ジメチルホルムアミド（1.5mL）の混合物に2-(ジメチルアミノ)エチルブロミド（26mg）及び炭酸カリウム（85mg）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=50:50-0:100、続いてクロロホルム：メタノール=100:0-80:20）により精製し、目的物のフラクションを集め減圧濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン（0.5mL）に溶解し、4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（80μL）を加えた。さらにジイソプロピルエーテル（10mL）を加えた。生じた粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{(3S)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピロリジン-3-イル}-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン  二塩酸塩（10mg）を白色粉末として得た。【０１２０】
実施例５２
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2-アミン（100mg）とエタノール（2mL）の混合物に2-(フルオロメチル)オキシラン（19μL）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（79μL）を加え、混合物をマイクロウェーブ反応装置にて120℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、1-｛4-[(｛4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル｝-3-フルオロプロパン-2-オール（81mg）を白色粉末として得た。【０１２１】
実施例５３
tert-ブチル  (3S)-3-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（300mg）と1,4-ジオキサン（3mL）の混合物に4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（1.5mL）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル（10mL）を加えた。生じた粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン  二塩酸塩（354mg）を淡黄色粉末として得た。【０１２２】
実施例５４
tert-ブチル  4-(｛4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート（42mg）とメタノール（0.84mL）の混合物に4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=50:50）により精製し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-ピペリジン-4-イルピリミジン-2-アミン（27mg）を淡黄色粉末として得た。【０１２３】
実施例６６
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-ピペリジン-4-イルピリミジン-2-アミン（18mg）とN,N-ジメチルホルムアミド（0.36mL）の混合物にN,N-ジメチルグリシン（4.8mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（6.2mg）及びN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（8.8mg）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、続いてクロロホルム：メタノール=96:4）により精製し、目的物のフラクションを集め減圧濃縮した。残渣に少量のジイソプロピルエーテルを加えて固化し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン（9mg）を白色粉末として得た。【０１２４】
実施例７１
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン（50mg）とピリジン（2mL）の混合物に無水酢酸（14μL）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物にトルエンを加えて減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解してシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、続いてクロロホルム：メタノール）により精製し、N-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-アミン（44mg）を白色粉末として得た。【０１２５】
実施例７４
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリミジン-2-アミン（50mg）と1,2-ジメトキシエタン（1mL）の混合物に、ブロモベンゼン（24μL）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（6.5mg）、ジシクロヘキシル（2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル）ホスフィン（11mg）及び、リン酸カリウム(96mg)を加え、混合物をマイクロウェーブ反応装置にて130℃で１時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液にシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)-N-[(1-フェニルピペリジン-4-イル)メチル]ピリミジン-2-アミン（39mg）を白色粉末として得た。【０１２６】
実施例８０
tert-ブチル  4-[({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル}オキシ)メチル]ピペリジン-1-カルバマート（240mg）、モルホリン（0.3mL）、及びN,N-ジメチルアセトアミド（2mL）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=70:30-50:50）により精製し、tert-ブチル  4-[({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)メチル]ピペリジン-1-カルバマート（246mg）を白色粉末として得た。【０１２７】
実施例８２
1-[4-クロロ-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール(100mg)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶解して3-メトキシプロプ-1-イン(45μL)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）(16mg)、ヨウ化銅(I)(1.3mg)、炭酸カリウム(227mg)を加えてマイクロウェーブ反応装置にて80℃で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加えて有機層を抽出、飽和食塩水にて有機層を洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=60:40)で精製した。ジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒を加えて生じた固体をろ取後、更にヘキサンにて洗浄し2-(ジフルオロメチル)-1-[4-(3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール(10mg)を黄色粉末として得た。【０１２８】
実施例８３
メチル トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボキシラート(150mg)をメタノール(750μL)とテトラヒドロフラン(750μL)の混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(899mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で１M塩酸を反応液が弱酸性となるまで加えて、0℃で1時間攪拌した。生じた固体をろ取、ヘキサンで洗浄し、トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(74mg)を白色粉末として得た。【０１２９】
実施例８４
[(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-{[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]アミノ}-4-オキソブチル](ジメチル)スルホニウム ヨージド(919mg)をテトラヒドロフラン(1.4mL)に溶かし、窒素気流下０℃に冷却し、1.6M ヘキサメチルジシラザンリチウムのテトラヒドロフラン溶液(0.7mL)を滴下し、０℃で2時間攪拌した。更に1.6Mヘキサメチルジシラザンリチウムのテトラヒドロフラン溶液(0.7mL)を滴下し、０℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30-0:100)にて精製し、tert-ブチル{(3S)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート(154mg)を得た。【０１３０】
実施例８５
N-[(4-アミノビシクロ[2.2.2]オクト-1-イル)メチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン(150mg)をエタノール(3mL)に溶解してN,N-ジイソプロピルエチルアミン(81μL)、2,2-ジメチルオキシラン(36μL)を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で1時間、140℃で1時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=20:80、続いてクロロホルム：メタノール=98:2)を用いて精製し、1-({4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]ビシクロ[2.2.2]オクト-1-イル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(148mg)を白色アモルファスとして得た。【０１３１】
実施例８６
1-({トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(100mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解してジ-1H-イミダゾール-1-イルメタノン(131mg)とトリエチルアミン(50μL)を加えて、加熱還流下3時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=60:40)を用いて精製し、3-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}-5,5-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(100mg)を白色粉末として得た。【０１３２】
実施例８７
(3S)-3-アミノ-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]ピロリジン-2-オン(75mg)とトリエチルアミン(22μL)、ジクロロメタン(750μL)にメチルクロロカーボネート(12μL)を加え室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール)を用いて精製し、メチル{(3S)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート(55mg)を白色粉末として得た。【０１３３】
実施例８８
(3S)-3-アミノ-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]ピロリジン-2-オン(75mg)とN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(73μL)、1,2-ジクロロエタン(750μL)にメタンスルホニルクロリド(17μL)を加え室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール)を用いて精製し、N-{(3S)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド(82mg)を淡黄色粉末として得た。【０１３４】
実施例８９
2-ブロモ-N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]アセトアミド (100mg)をジメチルホルムアミド(2mL)に懸濁して炭酸カリウム(30mg)及びシクロブチルアミン(60μL)を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60-10：90)を用いて精製し、N~2~-シクロブチル-N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]グリシンアミド（79mg）を得た。【０１３５】
実施例９０
トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキサンアミン(200mg)をエタノール(4mL)に溶かし、アセトアルデヒド(28μL)を加えて室温で5時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(34mg)を加え、更に室温で1時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50-0:100、続いてクロロホルム：メタノール=100:0-98:2)にて精製し、トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)-N-エチルシクロヘキサンアミン(84mg)を得た。【０１３６】
実施例９１
N-[2-(シクロペンチルスルファニル)エチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン(60mg)を塩化メチレン(1.2mL)に溶解して0℃でm-クロロ過安息香酸(75％、含水）(32mg)を加え10分攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=20:80、続いてメタノール：クロロホルム=98:2-90:10)を用いて精製し、N-[2-(シクロペンチルスルフィニル)エチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン(53mg)を白色粉末として得た。【０１３７】
実施例９２
2-(ジフルオロメチル)-1-[6-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルメトキシ)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール(1.3g)をジクロロメタン(20mL)に溶解してm-クロロ過安息香酸(75%、含水)（712mg）を0℃で加え30分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、モルホリン(1.22mL)を加え室温で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=95:5-80:20)で精製し、2-(ジフルオロメチル)-1-[6-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルメトキシ)-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール(1.21g)を白色粉末として得た。【０１３８】
実施例９３
2-(ジフルオロメチル)-1-[6-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルメトキシ)-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール(1.2g)をテトラヒドロフラン(12mL)と水(12mL)の混合溶媒に溶解し、4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物(2.27g)を加え室温で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=80:20-40:60)で精製し、4-[({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)メチル]シクロヘキサノン(941mg)を白色粉末として得た。【０１３９】
実施例９４
N-[2-(シクロペンチルスルファニル)エチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン(60mg)を塩化メチレン(1.2ml)に溶解して0℃でm-クロロ過安息香酸(75％、含水）(73mg)を加え10分攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=50:50-0:100)を用いて精製し、N-[2-(シクロペンチルスルフォニル)エチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-yl)-1,3,5-トリアジン-2-アミン(58mg)を白色粉末として得た。【０１４０】
実施例２３７
[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)アゼチジン-1-イル](シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メタノン(60mg)の塩化メチレン(1.2mL)溶液に、氷冷下デスマーチン試薬(53mg)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-90:10)にて精製し、4-{[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)アゼチジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサノン(20mg)を得た。【０１４１】
実施例２３８
4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド(35mg)をN,N-ジメチルアセトアミド(1.25mL)に溶解して60% 水素化ナトリウム(24mg)を加えて室温で30分攪拌した。反応混合液に1-[6-クロロ-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール(50mg)を加え120℃で1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、飽和塩化ナトリウム水溶液、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを加え、10％硫酸水素カリウム水溶液で中和後、有機層を抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=20：80-0：100続いてクロロホルム：メタノール=100:0-80:20）にて精製し、N-{6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド(13mg)を得た。【０１４２】
実施例２３９
トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(232mg)をテトラヒドロフラン(2.3mL)に溶解し、0℃でクロロギ酸イソブチル(70μL)、4-メチルモルホリン(60μL)を加え0℃で30分、室温で２ｈ攪拌した。続いて0℃で28％アンモニア水(300μL)を加え２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60-0：100及びクロロホルム：メタノール=100：0-95：5)にて精製し、トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(230mg)を得た。【０１４３】
実施例２４０
N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}シクロヘキサン-1,3-ジアミン(70mg)のジメチルアセトアミド（1.4mL）溶液に、トリエチルアミン(56μL)及びビス(2-ブロモメチル)エーテル(31μL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=60：40-20：80)にて精製し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)-N-[3-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]ピリミジン-2-アミン(42mg)を得た。【０１４４】
実施例２４１
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル)-N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン 2塩酸塩(100mg)と塩化メチレン(1mL)の混合物に氷冷下、窒素気流下、トリエチルアミン(0.1mL)、塩化ベンゾイル(28.5μL)を加えて同温で4時間撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100/0-90:10)にて精製した。これを酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで固化させた後、ろ取、乾燥し[(3S)-3-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)ピロリジン-1-イル](フェニル)メタノン(66mg)を白色粉末として得た。【０１４５】
実施例２４２
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン(150mg)のエタノール(3mL)溶液に、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール(59mg)を加えて室温で5時間撹拌した。この混合物にナトリウムボロヒドリド(25mg)を加え、さらに室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50-0:100及びクロロホルム：メタノール=100:0-98:2)にて分割及び精製し、トランス-N'-{4-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(50mg)(実施例２４２−１)及びトランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}-N'-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(100mg)(実施例２４２−２)を得た。【０１４６】
実施例２４３
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン(50mg)の塩化メチレン(1mL)溶液にトリエチルアミン(46μL)及び塩化4-クロロブチリル(16μL)を加えて水浴下で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン(5mL)、60% 水素化ナトリウム(13mg)を加え0℃で30分、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50-0：100及びクロロホルム:メタノール=100:0-90:10)にて精製し、1-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチルl-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]ピロリジン-2-オン(40mg)を得た。【０１４７】
実施例２４４
tert-ブチル N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾ-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}-L-アラニナート(80mg)と塩化メチレン(3mL)の混合物に、4M 塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(0.84mL)を加えて4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去後、乾燥し、N-{4-[2-(ジルフオロメチル)-1H-ベンズイミダゾ-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}-L-アラニン 塩酸塩(83mg)を得た。【０１４８】
実施例２４５
2-(ベンジルオキシ)エチル {(3S)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート(84mg)のメタノール溶液(1mL)に10%パラジウム-炭素（50%wet)(84mg)を加え、水素雰囲気下、3気圧、室温で終夜撹拌した。触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0-92:8）にて精製し、2-ヒドロキシエチル {(3S)-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート(30mg)を得た。【０１４９】
実施例２４６
メチル 2-{4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}シクロペンタンカルボキシラート(50mg)とテトラヒドロフラン(1mL)の混合物に、0℃にて1.06Mメチルリチウムジエチルエーテル溶液を加え、同温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:2-0:100）にて精製し、2-(2-{4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}シクロペンチル)プロパン-2-オール(11.1mg)を得た。【０１５０】
実施例２４７
トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキサノール(100mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に懸濁し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(73mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。さらに1,1'-カルボニルジイミダゾール(182mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。この混合物に室温で炭酸グアニジン(405mg)を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/クロロホルム：クロロホルム=10:90−90:10)で精製し、トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシルカーバミミドイルカルバマート(103mg)を得た。【０１５１】
実施例２４８
2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルホニル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール(200mg)とメチル[(3S)-1-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル]カルバマート塩酸塩(214mg)と炭酸カリウム(135mg)とN-エチル-N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(0.38mL)とN,Nジメチルアセトアミド(3mL)の混合物を100℃で6時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100:0-80:20）にて精製し、メチル {(3S)-1-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-2-オキソピロリジン-3-イル}カルバマート(102mg)を白色粉末として得た。【０１５２】
実施例２４９
N-(アゼチジン-3-イル)-6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(100mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解させ、4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸(43mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート(HATU)(142mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(213μL)を加えて室温で３時間攪拌した。反応混合液に水(100ml)を加え酢酸エチル(100ml)にて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、乾燥剤をろ去後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50-0:100からクロロホルム:メタノール=100:0-80:20)にて分割・精製し、[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)アゼチジン-1-イル](シス-4-メトキシシクロヘキシル)メタノン(26mg)(実施例２４９−１)及び[3-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)アゼチジン-1-イル](トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メタノン(7.1mg)(実施例２４９−２)を得た。【０１５３】
製造例４２２
メチル 2-{4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}シクロペンタンカルボキシラート(50mg)とテトラヒドロフラン(1mL)の混合物に、0℃にて1.01M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(240μL)を加え、同温で6時間攪拌した。反応混合液にメタノール及び硫酸ナトリウム 10水和物を加え、室温で１時間撹拌した。不要物を濾去後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50-0:100)にて精製する事により、目的の(2-{4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}シクロペンチル)メタノール(33mg)を得た。【０１５４】
製造例４３２
ラセミ体のN-{6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イルl]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼパン-4-アミン(300mg)を、超臨界流体クロマトグラフィーを用いて光学分割し光学活性体N-{6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イルl]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼパン-4-アミン(135mg (RT 6.76min), 137mg(RT 8.03min))を各々白色アモルファスとして得た。
SFC分取：AD-H /4.6×250mm /CO2 75%, MeOH(0.1%DEA) 25% /Flow 3ml/min /Conc. 2mg/mL /rt=6.76min, 8.03min【０１５５】
実施例Ａ１
1-メチルピペリジン-4-アミン（4.6mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（200μL）溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（8.7μL）のN,N-ジメチルホルムアミド（50μL）溶液及び1-[4-クロロ-6-(モルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール（9.2mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（300μL）溶液を加え、80℃にて終夜攪拌した。反応混合物に室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え分液操作を行い、有機層を減圧濃縮した。残渣をHPLCにて分取精製を行い、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(モルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン（11.1mg）を得た。【０１５６】
実施例Ｂ１
1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン（5.4mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（200μL）溶液に炭酸カリウム（6.9mg）及び1-[4-クロロ-6-(モルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール（9.2mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（300μL）溶液を加え80℃にて終夜攪拌した。反応液に室温にて水、クロロホルムを加え分液操作を行い、有機層を減圧留去した。残渣をHPLCにて分取精製を行い、1-[4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル}オキシ)フェニル]エタノン（1.4mg）を得た。【０１５７】
実施例Ａ１及びＢ１のRTを求めるために行ったHPLCの条件を以下に示す。
カラム：Wakosil-II 5C18AR（和光純薬）（粒径：5μm、内径：2.0mm、長さ：30mm）
移動相：A液 5mMトリフルオロ酢酸水溶液、B液 メタノール
流速：1.2mL/min；検出波長：254nm；カラム温度：35.0℃；注入量：5μL【０１５８】
【表３】
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【０１５９】
上述の製造例及び実施例と同様にして、後記表に示す製造例及び実施例化合物を製造した。
以下の表４〜表３４に製造例化合物の化学構造式、製造方法及び物理化学的データを示す。また、以下の表３５〜表１３９に実施例化合物の化学構造式を、表１４０〜表１６１には、実施例化合物の製造方法及び物理化学的データを示す。
また、実施例Ａ１の方法と同様にして製造した各実施例化合物の構造及び物理化学的データを表１６２〜３０６に、実施例Ｂ１の方法と同様にして製造した各実施例化合物の構造及び物理化学的データを表３０７〜３３７に示す。
【０１６０】
【表４】
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【０１６１】
【表５】
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【０１６２】
【表６】
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【０１６３】
【表７】
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【０１６４】
【表８】
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【０１６５】
【表９】
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【０１６６】
【表１０】
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【０１６７】
【表１１】
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【０１６８】
【表１２】
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【０１６９】
【表１３】
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【０１７０】
【表１４】
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【０１７１】
【表１５】
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【０１７２】
【表１６】
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【０１７３】
【表１７】
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【０１７４】
【表１８】
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【０１７５】
【表１９】
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【０１７６】
【表２０】
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【０１７７】
【表２１】
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【０１７８】
【表２２】
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【０１７９】
【表２３】
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【０１８０】
【表２４】
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【０１８１】
【表２５】
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【０１８２】
【表２６】
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【０１８３】
【表２７】
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【０１８４】
【表２８】
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【０１８５】
【表２９】
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【０１８６】
【表３０】
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【０１８７】
【表３１】
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【０１８８】
【表３２】
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【０１８９】
【表３３】
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【０１９０】
【表３４】
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【０１９１】
【表３５】
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【０１９２】
【表３６】
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【０１９３】
【表３７】
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【０１９４】
【表３８】
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【０１９５】
【表３９】
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【０１９６】
【表４０】
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【０１９７】
【表４１】
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【０１９８】
【表４２】
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【０１９９】
【表４３】
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【０２００】
【表４４】
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【０２０１】
【表４５】
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【０２０２】
【表４６】
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【０２０３】
【表４７】
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【０２０４】
【表４８】
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【０２０５】
【表４９】
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【０２０６】
【表５０】
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【０２０７】
【表５１】
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【０２０８】
【表５２】
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【０２０９】
【表５３】
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【０２１０】
【表５４】
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【０２１１】
【表５５】
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【０２１２】
【表５６】
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【０２１３】
【表５７】
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【０２１４】
【表５８】
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【０２１５】
【表５９】
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【０２１６】
【表６０】
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【０２１７】
【表６１】
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【０２１８】
【表６２】
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【０２１９】
【表６３】
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【０２２０】
【表６４】
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【０２２１】
【表６５】
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【０２２２】
【表６６】
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【０２２３】
【表６７】
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【０２２４】
【表６８】
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【０２２５】
【表６９】
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【０２２６】
【表７０】
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【０２２７】
【表７１】
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【０２２８】
【表７２】
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【０２２９】
【表７３】
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【０２３０】
【表７４】
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【０２３１】
【表７５】
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【０２３２】
【表７６】
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【０２３３】
【表７７】
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【０２３４】
【表７８】
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【０２３５】
【表７９】
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【０２３６】
【表８０】
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【０２３７】
【表８１】
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【０２３８】
【表８２】
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【０２３９】
【表８３】
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【０２４０】
【表８４】
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【０２４１】
【表８５】
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【０２４２】
【表８６】
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【０２４３】
【表８７】
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【０２４４】
【表８８】
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【０２４５】
【表８９】
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【０２４６】
【表９０】
2012020762.tif 000101
【０２４７】
【表９１】
2012020762.tif 000102
【０２４８】
【表９２】
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【０２４９】
【表９３】
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【０２５０】
【表９４】
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【０２５１】
【表９５】
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【０２５２】
【表９６】
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【０２５３】
【表９７】
2012020762.tif 000108
【０２５４】
【表９８】
2012020762.tif 000109
【０２５５】
【表９９】
2012020762.tif 000110
【０２５６】
【表１００】
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【０２５７】
【表１０１】
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【０２５８】
【表１０２】
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【０２５９】
【表１０３】
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【０２６０】
【表１０４】
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【０２６１】
【表１０５】
2012020762.tif 000116
【０２６２】
【表１０６】
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【０２６３】
【表１０７】
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【０２６４】
【表１０８】
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【０２６５】
【表１０９】
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【０２６６】
【表１１０】
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【０２６７】
【表１１１】
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【０２６８】
【表１１２】
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【０２６９】
【表１１３】
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【０２７０】
【表１１４】
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【０２７１】
【表１１５】
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【０２７２】
【表１１６】
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【０２７３】
【表１１７】
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【０２７４】
【表１１８】
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【０２７５】
【表１１９】
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【０２７６】
【表１２０】
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【０２７７】
【表１２１】
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【０２７８】
【表１２２】
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【０２７９】
【表１２３】
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【０２８０】
【表１２４】
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【０２８１】
【表１２５】
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【０２８２】
【表１２６】
2012020762.tif 000137
【０２８３】
【表１２７】
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【０２８４】
【表１２８】
2012020762.tif 000139
【０２８５】
【表１２９】
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【０２８６】
【表１３０】
2012020762.tif 000141
【０２８７】
【表１３１】
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【０２８８】
【表１３２】
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【０２８９】
【表１３３】
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【０２９０】
【表１３４】
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【０２９１】
【表１３５】
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【０２９２】
【表１３６】
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【０２９３】
【表１３７】
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【０２９４】
【表１３８】
2012020762.tif 000149
【０２９５】
【表１３９】
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【０２９６】
【表１４０】
2012020762.tif 000151
【０２９７】
【表１４１】
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【０２９８】
【表１４２】
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【０２９９】
【表１４３】
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【０３００】
【表１４４】
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【０３０１】
【表１４５】
2012020762.tif 000156
【０３０２】
【表１４６】
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【０３０３】
【表１４７】
2012020762.tif 000158
【０３０４】
【表１４８】
2012020762.tif 000159
【０３０５】
【表１４９】
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【０３０６】
【表１５０】
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【０３０７】
【表１５１】
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【０３０８】
【表１５２】
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【０３０９】
【表１５３】
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【０３１０】
【表１５４】
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【０３１１】
【表１５５】
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【０３１２】
【表１５６】
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【０３１３】
【表１５７】
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【０３１４】
【表１５８】
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【表１５９】
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【表１９４】
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【表１９５】
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【表１９６】
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【表１９９】
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【表２２６】
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【表２２８】
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【表２３３】
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【表２３４】
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【表２３５】
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【表２３６】
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【表２３７】
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【表２３８】
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【０３９５】
【表２３９】
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【表２４０】
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【表２４１】
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【表２４２】
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【表２４３】
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【表２４４】
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【表２４５】
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【表２４６】
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【表２４７】
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【表２４８】
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【表２４９】
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【０４０６】
【表２５０】
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【表２５１】
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【０４０８】
【表２５２】
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【表２５３】
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【表２５４】
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【表２５５】
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【０４１２】
【表２５６】
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【表２５７】
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【表２５８】
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【表２５９】
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【０４１６】
【表２６０】
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【表２６１】
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【表２６２】
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【０４１９】
【表２６３】
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【０４２０】
【表２６４】
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【０４２１】
【表２６５】
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【０４２２】
【表２６６】
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【０４２３】
【表２６７】
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【表２６８】
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【０４２５】
【表２６９】
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【０４２６】
【表２７０】
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【０４２７】
【表２７１】
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【０４２８】
【表２７２】
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【０４２９】
【表２７３】
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【０４３０】
【表２７４】
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【０４３１】
【表２７５】
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【０４３２】
【表２７６】
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【０４３３】
【表２７７】
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【０４３４】
【表２７８】
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【０４３５】
【表２７９】
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【０４３６】
【表２８０】
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【０４３７】
【表２８１】
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【０４３８】
【表２８２】
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【０４３９】
【表２８３】
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【０４４０】
【表２８４】
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【０４４１】
【表２８５】
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【０４４２】
【表２８６】
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【０４４３】
【表２８７】
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【０４４４】
【表２８８】
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【０４４５】
【表２８９】
2012020762.tif 000300
【０４４６】
【表２９０】
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【０４４７】
【表２９１】
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【０４４８】
【表２９２】
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【０４４９】
【表２９３】
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【０４５０】
【表２９４】
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【０４５１】
【表２９５】
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【０４５２】
【表２９６】
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【０４５３】
【表２９７】
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【０４５４】
【表２９８】
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【０４５５】
【表２９９】
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【０４５６】
【表３００】
2012020762.tif 000311
【０４５７】
【表３０１】
2012020762.tif 000312
【０４５８】
【表３０２】
2012020762.tif 000313
【０４５９】
【表３０３】
2012020762.tif 000314
【０４６０】
【表３０４】
2012020762.tif 000315
【０４６１】
【表３０５】
2012020762.tif 000316
【０４６２】
【表３０６】
2012020762.tif 000317
【０４６３】
【表３０７】
2012020762.tif 000318
【０４６４】
【表３０８】
2012020762.tif 000319
【０４６５】
【表３０９】
2012020762.tif 000320
【０４６６】
【表３１０】
2012020762.tif 000321
【０４６７】
【表３１１】
2012020762.tif 000322
【０４６８】
【表３１２】
2012020762.tif 000323
【０４６９】
【表３１３】
2012020762.tif 000324
【０４７０】
【表３１４】
2012020762.tif 000325
【０４７１】
【表３１５】
2012020762.tif 000326
【０４７２】
【表３１６】
2012020762.tif 000327
【０４７３】
【表３１７】
2012020762.tif 000328
【０４７４】
【表３１８】
2012020762.tif 000329
【０４７５】
【表３１９】
2012020762.tif 000330
【０４７６】
【表３２０】
2012020762.tif 000331
【０４７７】
【表３２１】
2012020762.tif 000332
【０４７８】
【表３２２】
2012020762.tif 000333
【０４７９】
【表３２３】
2012020762.tif 000334
【０４８０】
【表３２４】
2012020762.tif 000335
【０４８１】
【表３２５】
2012020762.tif 000336
【０４８２】
【表３２６】
2012020762.tif 000337
【０４８３】
【表３２７】
2012020762.tif 000338
【０４８４】
【表３２８】
2012020762.tif 000339
【０４８５】
【表３２９】
2012020762.tif 000340
【０４８６】
【表３３０】
2012020762.tif 000341
【０４８７】
【表３３１】
2012020762.tif 000342
【０４８８】
【表３３２】
2012020762.tif 000343
【０４８９】
【表３３３】
2012020762.tif 000344
【０４９０】
【表３３４】
2012020762.tif 000345
【０４９１】
【表３３５】
2012020762.tif 000346
【０４９２】
【表３３６】
2012020762.tif 000347
【０４９３】
【表３３７】
2012020762.tif 000348
【産業上の利用可能性】
【０４９４】
本発明医薬の有効成分である化合物は、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害作用及び／又は、ＩＬ−２産生抑制作用及び／又は、Ｂ細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）と、これに基づく良好な薬理作用を有することから、本発明の医薬組成物は、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患（喘息、アトピー性皮膚炎等）、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス等）、及び血液腫瘍（白血病等）の予防又は治療剤として使用しうる。
【国際調査報告】
2012020762.tif 000352
2012020762.tif 000353
2012020762.tif 000354
2012020762.tif 000355
2012020762.tif 000356
2012020762.tif 000357
2012020762.tif 000358
2012020762.tif 000359
2012020762.tif 000360
2012020762.tif 000361